要旨
がん関連の栄養不良およびカヘキシアは一般的かつ臨床的に深刻な症候群であり、体重減少だけでなく、機能低下、炎症の活性化、ならびにインスリン抵抗性や糖代謝能の変容を含む代謝異常を特徴とする[1, 2]。日常的な臨床現場において、栄養リスクのある患者は多くの場合、標準的な経口栄養補助食品（ONS）や市販の経腸栄養剤によってサポートされている。これらの製品は、製品ラベルや成分調査に示される原材料表記や主要栄養素のエネルギー配分に反映されている通り、マルトデキストリン、グルコース含有糖類ミックス、および/または添加糖類を介して、多くの場合カロリーの大部分を速効性炭水化物として供給している[3–5]。これが臨床的なパラドックスを生じさせている。すなわち、がんの転帰悪化に関連する代謝状態（高血糖および高インスリン血症）は、メカニズム的にインスリン/IGF-1経路を介した腫瘍促進シグナル伝達や解糖系（ワーブルク様）腫瘍代謝と結びついている一方で、がん患者集団における観察研究のエビデンスは、高いグルコース曝露と生存期間の短縮および転帰の悪化を関連付けている[2, 6–10]。同時に、カヘキシア自体が炎症やインスリン抵抗性によって進行するため、高GI（グリセミック・インデックス）の栄養サポートは、筋肉減少や機能低下に伴う代謝環境を理論的に悪化させる可能性がある[1, 2]。
本レビューは、提供されたデータセットから得られた以下のエビデンスを統合する。（i）標準的な栄養剤組成における炭水化物の優位性、（ii）高血糖/インスリンシグナル伝達とがんの進行との間のメカニズム的および臨床的関連性、ならびに（iii）修正された経腸栄養の主要栄養素プロファイル、食物繊維含有栄養剤、および炎症や生存シグナルの改善に関連する食事介入全般にわたる、新たな低GIかつ抗炎症の代替案[3, 11–17]。特定のがんにおける高血糖と予後との関連性、およびメカニズム的な妥当性については強固なエビデンス基盤が存在するが、腫瘍学において高GI対低GIの医療用食品を比較した直接的な生存率ランダム化比較試験は、現在のソースセット内では依然として限定的である[6–8]。今後の現実的な進むべき道は、「カロリーの適切性」と「代謝の適合性」を同時に臨床目標として扱い、代謝的に脆弱な癌患者において、より低GIで、高脂肪（一価不飽和脂肪を含む）かつ食物繊維を含有する製剤の厳格に設計された臨床試験を優先することである[11, 12]。
はじめに
がんカヘキシアは臨床的に定義された症候群であり、12ヶ月未満で5%を超える体重減少に加えて、筋力低下、疲労、食欲不振、低除脂肪体重指数、およびC反応性タンパク（CRP）の上昇、貧血、低セラムアルブミンを含む異常な生化学的特徴の5つのうち少なくとも3つを必要とする[1]。この症候群は一般的であり、患者の最大80%に発生すると報告されており、がん関連死の約20%に関与している[1]。重要なのは、カヘキシアを単なる「摂取カロリー不足」に帰すことはできないという点である。なぜなら、摂取量の減少だけではがん患者の約半数におけるカヘキシアの病態を説明できず、カヘキシアは食事摂取量の減少と代謝変化の両方によって引き起こされる慢性的な負のエネルギーおよびタンパク質バランスを反映しているからである[2]。
このような臨床上の現実において、標準的な経口栄養補助食品（ONS）や市販の経腸栄養剤は、患者が通常の食事から必要量を摂取できない場合や経管栄養を必要とする場合に、エネルギーとタンパク質を補給するための実用的なツールとして広く使用されている[1, 3]。ここで取り上げる問題は、栄養サポートそのものではなく、供給されるカロリーの代謝プロファイルである。栄養剤の調査や成分説明において、炭水化物は経腸製品における最大のエネルギー源として記載されることが多く、通常はマルトデキストリンやその他のグルコースポリマーを介して供給され、時にはコーンシロップやその他の速効性炭水化物源と組み合わされることもある[3, 18]。がん患者向けONSのラベル例でも、総エネルギーの約45–47%を炭水化物が占めており、1食あたりまたは100 mLあたりに相当量の「総糖類」が含まれていることが報告されている[4, 5]。
これにより、インスリン抵抗性、炎症の活性化、および高血糖が存在しうる多くのがん患者の代謝環境と、速やかに吸収される炭水化物の供給を重視する給餌戦略との間に、妥当なミスマッチが生じている[1, 6]。高血糖および高インスリン血症は、メカニズム的な枠組みと臨床コホートの両方において腫瘍に有利な生物学および転帰の悪化に関連しているため、炭水化物優位の栄養剤は、短期的にはエネルギー供給を改善するものの、一部の状況下ではカロリー補給が意図せず代謝的にプロ・オンコジェニック（腫瘍形成促進的）に働く可能性があるという正当な医学的懸念を提起している[2, 6–8]。
組成の問題
腫瘍学および経管栄養で使用される標準的な医療用栄養製品には、支配的または主要な主要栄養素成分として炭水化物が含まれていることが多く、その多くは急速なグルコース利用能をもたらすと予想される形態である。欧州の経腸栄養剤に関する記述的分析では、炭水化物は「経腸栄養剤における最大のエネルギー源を代表する」と述べられており、炭水化物源にはマルトデキストリンに加え、変動する量のコーンシロップ、その他の単糖/オリゴ糖、および果糖、イヌリン、マルチトールを含むポリオールが含まれるとしている[3]。同分析内の関連する記述では、「主要なエネルギー源は多糖類およびグルコースの形態の炭水化物によって提供される」一方で、脂質含有量は主に長鎖トリグリセリド（LCT）および/または中鎖トリグリセリド（MCT）を含む混合物に由来すると指摘している[3]。栄養サポートに関する教育資料でも、一般的に使用される炭水化物源としてコーンシロップ固形物、加水分解コーンスターチ、マルトデキストリン、およびその他のグルコースポリマーを挙げており、単純糖質（ショ糖およびグルコース）は経口補助食品の嗜好性を高めるものの、浸透圧を上昇させると指摘している[18]。
提供されたデータセット内のONSラベルは、具体的な定量的例を示している。あるがん患者向けONSは、100 mLあたり19.1 gの炭水化物（エネルギーの47%に相当）を報告しており、併せて13.6 gの「糖類」値を報告している[4]。別の経口栄養製品は、炭水化物が総エネルギー摂取量（TEI）の45%を提供していると報告しており、総糖類が定量化（粉末100 gあたり17.0 g、1回分あたり12.6 g）され、成分にショ糖が含まれている[5]。これらのデータは、すべてのONSおよび経腸栄養剤に共通の炭水化物比率を規定するものではないが、市販の医療用食品が炭水化物過多になり、相当量の糖類を含む可能性があることを文書化しており、これは後述するグルコース関連のメカニズムおよび転帰を考慮すると臨床的に重要である[4, 5]。
主要栄養素の分布は栄養剤のカテゴリーによって異なる。欧州の分析では、高タンパク・等カロリーの栄養剤グループはタンパク質含有量が高く（20.7–22.9%）、炭水化物含有量が低い（43.3%）と報告されている一方、吸収不良用栄養剤は総エネルギーの平均51.9%が炭水化物であり、術後用栄養剤は平均50.5%であった[3]。このような変動は、「炭水化物優位」が不可避ではないことを示唆しているが、高血糖やインスリン抵抗性に対して脆弱ながん患者においては、精査に値するほど一般的であり、かつ経腸栄養剤における最大のエネルギー源として明示的に記述されている[3]。
以下の表は、データセットから入手可能な主要な組成および血糖関連の定量的例をまとめたものであり、標準的なラベルと修正された栄養剤がどのように異なり得るかを示している。
なぜこれが医学的問題なのか
カヘキシアやがん関連の栄養不良は、糖代謝能が破壊され、炎症が亢進し、腫瘍生物学がグルコース–インスリン環境に敏感になりうる生理的状況下で発生するため、臨床的なリスクが高まる[1, 6]。ソースセット内では、複数のエビデンスが懸念を支持している：
- 解糖およびグルコース取り込みの増加への腫瘍代謝の再プログラミング、
- 増殖と成長を促進するインスリン/IGF-1シグナル伝達経路、および
- 高いグルコース曝露がいくつかのがん環境において生存率の悪化と関連しているという観察的な臨床エビデンス[2, 6–9]。
ワーブルク生物学
あるメカニズム的統合は、ワーブルク効果を、がん細胞が過剰なエネルギー需要を満たすために、主要な栄養素のフラックスを酸化的リン酸化ではなく解糖系に向ける「非効率な解糖モード」へのシフトとして説明しており、この代謝の再プログラミングはがん代謝の特徴として広く認識されている[8]。同統合では、がん細胞は正常細胞よりも多くのグルコースを取り込み、この現象は陽電子放出断層撮影（PET）で検出可能であり、栄養が制限された環境において選択的な優位性を提供する可能性があると述べている[8]。この枠組みの中で、高血糖はグルコースを「豊富に利用可能」にすることで栄養制限を取り除く条件と位置づけられ、ヘキソキナーゼ-IIやピルビン酸キナーゼMなどの解糖系酵素の発現増加などを介して「様々ながん細胞における解糖を促進する」[8]。
追加のメカニズム的枠組みは、高血糖がインスリンとは無関係に「主にがんの好気的解糖への依存」（ワーブルク型ATP生成）により、がんリスクを増加させ、がんの成長を促進する可能性があることを示唆している[19]。膠芽腫の文献で引用された前臨床観察は、基質の利用可能性という概念をさらに裏付けている。健康なマウスでは腹腔内グルコース投与後に脳内グルコースの増加はわずかであったが、神経膠腫（グリオーマ）のマウスでは高血糖の誘導後に腫瘍内グルコースが2.5倍に増加したと報告されており、膠芽腫内の高グルコースは解糖系代謝に追加の基質を提供し、抑制のきかない腫瘍成長を支える可能性がある[7]。
同時に、腫瘍の代謝は柔軟である。メカニズム的レビューでは、果糖（フルクトース）が腫瘍細胞によって代謝を維持するために使用される代替炭素源として機能しうることが述べられている。果糖の代謝物は解糖系に入り、ホスホフルクトキナーゼを迂回することができ、腫瘍形成と発生を促進する可能性がある[20]。この可塑性は、単にグルコース曝露を減らすだけでは腫瘍からすべての利用可能な炭素源を奪うことはできないかもしれないことを意味するが、高血糖と高いグルコース利用能が解糖および腫瘍関連経路を有利にしうるというエビデンスを否定するものではない[8, 20]。
インスリンおよびIGFシグナル伝達
ある腫瘍学の栄養プロトコルでは、炭水化物の豊富な食事はインスリンおよびIGF-1の上昇に関連付けられている。炭水化物の豊富な欧米型の食事を慢性的に摂取することによって生じる高インスリンおよび高IGF-1レベルは、インスリン/IGF-1シグナル伝達経路を介して腫瘍細胞の増殖を直接促進すると説明されている[2]。乳がんの臨床的およびメカニズム的な議論において、高血糖は高いインスリン/IGFレベル、性ホルモン、および炎症マーカーによって媒介される経路を通じて進行および転帰に影響を及ぼすと提案されており、高インスリン血症は細胞増殖および生存を増強すると明示的に記述されている[6]。
インスリン自体が有糸分裂を誘発する成長因子として位置づけられている。膠芽腫に関連する統合において、インスリンはIGF-1/2と同様に、腫瘍の増殖を促進する可能性のある成長因子ファミリーの一員として説明されている。in vivo研究では、高インスリンレベルが腫瘍上の受容体を介して大腸がんおよび乳がん細胞の増殖を増強することが引用されている[7]。糖尿病関連がんのメタ解析統合はさらに、血中インスリン値の上昇がインスリン受容体シグナル伝達を刺激することで直接的に、またIGF結合タンパク質1および3を抑制して受容体に対するIGF-1のバイオアベイラビリティを高めることで間接的に、発がんを促進する可能性があると提案している[21]。
経路レベルでは、インスリン/IGFリガンド結合がインスリン受容体基質（IRS 1–4）を動員し、PI3KおよびMAPKシグナル伝達を活性化する。下流のAkt活性化はmTORシグナル伝達、タンパク質合成、細胞成長、および有糸分裂の準備を促進し、これらは腫瘍の成長に有利な事象である[9]。インスリンおよびIGF-Iシグナル伝達はまたAktを活性化し、AktはTSC-2をリン酸化してmTORの抑制を解除する一方、エネルギー不足状態はAMPKを活性化し、細胞の成長と増殖のためのタンパク質産生を阻止する[9]。さらなるメカニズム的懸念は、高血糖の「記憶」という概念である。がん細胞が高血糖条件に曝露された後、一部の腫瘍形成経路は正常化後も永久に活性化されたままになる可能性があり、高血糖患者/げっ歯類由来の腫瘍におけるNrg1-HER3経路の上昇や、正常血糖条件下であっても急速な成長が見られることが報告されている[10]。
最後に、本データセットには、ONSの炭水化物タイプを変更することでインスリン曝露を急激に減少させることができるという直接的なエビデンスが含まれている。タピオカマルトデキストリンの一部をタピオカ由来難消化性マルトデキストリンに置き換えたONSのランダム化クロスオーバー評価において、インスリンピーク値は61.30 ± 12.14 μIU/mL（オリジナル）から42.74 ± 10.24 μIU/mL（難消化性マルトデキストリン高含有）へと減少し、180分間のインスリンAUCは3470.12 ± 531.86から2320.71 ± 570.76 μIU·min/mLへと、33.12%の減少（p = 0.039）に相当する減少を示した[22]。これはがんのアウトカム研究ではないが、製剤設計がインスリン動態を有意に変化させうることを示しており、インスリン/IGFシグナル伝達に起因する腫瘍促進的役割を考慮すると重要である[2, 6, 7, 9]。
高血糖と予後
データセット内の複数の観察コホートにおいて、高いグルコース曝露はがんにおける生存率の悪化と関連しているが、すべてのがんやコホートにおいて一様ではない。緩和化学療法を受けている進行乳がん患者において、治療中の平均血糖値 >130 mg/dLは全生存期間の短縮（27.0ヶ月 vs 12.0ヶ月; P = 0.023）に関連しており、平均血糖値 >130 mg/dLは生存率悪化の独立した予測因子であった（HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034）[6]。同コホートのサブグループ結果では、非糖尿病患者は高血糖（平均空腹時血糖値 >130 mg/dL）を伴う糖尿病患者と比較して全生存期間が長く（36.0ヶ月 vs 12.0ヶ月; P = 0.003）、糖尿病患者の間でも「適切な代謝制御」（平均空腹時血糖値 <130 mg/dL）は高血糖と比較して優れた全生存期間に関連していた（全生存期間未到達 vs 12.0ヶ月; P = 0.01）[6]。
新規に診断された膠芽腫において、時間加重平均血糖値が高いほど、四分位層にわたって段階的に生存期間中央値が短縮し（第1四分位で14.5ヶ月 vs 第4四分位で9.1ヶ月）、調整ハザード比は四分位層にわたって上昇し、第4四分位では1.57（95% CI 1.02–2.40）に達した（トレンドのP = 0.041）[7]。さらに、時間加重平均血糖値が10 mg/dL上昇するごとに、死亡リスクが増加した（HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001）。感度分析もこの関連性と広く一致していた[7]。感染症は平均血糖値とトレンドレベルの関連を示したが（10 mg/dLあたりOR 1.06; P = 0.09）、感染症で調整しても血糖と生存の関連性は消失しなかった（調整HR 10 mg/dLあたり1.03; P = 0.035）[7]。
担がんマウスにおける前臨床データは、これらの臨床的関連性と方向性が一致している。グルコースが300 mg/dLを超えた場合に高血糖モデルとして使用されたcolon-26担がんマウスにおいて、生存期間は高血糖マウスで有意に短く、高血糖下ではFOLFOX化学療法の腫瘍抑制率が減弱した（例：対照マウス vs 高血糖マウスで、7日目で48% vs 28%、21日目で53% vs 14%）[23]。データセットで引用されたより広範な統合では、合計4,342人の患者を対象とした8つの研究のメタ解析において、高血糖が無病生存期間および全生存期間の悪化と関連していたことが報告されている[8]。
しかし、否定的な知見も存在する。転移性大腸がんのコホートでは、平均血糖値の四分位層間（22.6、20.1、18.9、17.9ヶ月）で生存期間中央値に有意な差は認められなかった（p = 0.643）[24]。総じて、このパターンは慎重ながらも臨床的に重要な解釈を支持している。すなわち、高血糖は常にではないが多くの場合、転帰の悪化と関連しており、その関連の強さはがんの種類、治療の背景、併存する糖尿病、およびデータセット内では完全には解決できないその他の要因に依存する可能性がある[6–8, 24]。
グリセミック・インデックスおよびグリセミック・ロード
食事のグリセミック・インデックス（GI）およびグリセミック・ロード（GL）とがんリスクを関連付ける疫学的エビデンスは、控えめで部位依存的な関連を示唆している。あるメタ解析では、乳がんの相対リスクはGIとGLの両方においてほぼヌル（有意差なし）であった（例：GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13）。一方、子宮内膜がんは境界域の推定値を示した（GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30）[25]。大腸がんについては、GIはリスク増加と関連していたが（RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34）、GLは有意な関連を示さず（RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22）、引用された分析において膵臓がんはGLとの関連を示さなかった（RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17）[25]。
60,811件の糖尿病関連がん症例を含む36件のプロスペクティブ・コホート研究の別のメタ解析では、高血糖反応食と糖尿病関連がんリスクとの関連は「控えめから弱い」と結論付けられており、最高カテゴリーと最低カテゴリーを比較した場合のプールされたRRは、GIで1.07（95% CI 1.04–1.11）、GLで1.02（95% CI 0.96–1.08）であった[21]。この分析における部位別の結果では、GIと乳がん（RR 1.06）および大腸がん（RR 1.08）、GLと子宮内膜がん（RR 1.21）との間に有意な関連が報告されたが、GLと大腸がんとの間には有意な関連は認められず（RR 0.99）、出版バイアスの形跡が認められた（P < 0.03）[21]。これらのデータは、GI/GLが人口レベルで関連する代謝曝露を捉える可能性がある一方で、がん発生率との関連は概して小さく部位によって異なることを示唆しており、がん予防の疫学と、治療を受けている既知のがん患者の代謝管理とを区別する必要性を強調している[21]。
炎症と代謝ストレス
炎症はがんカヘキシアにおける単なる併存疾患ではない。それは診断的特徴（例：CRPの上昇）に組み込まれており、サイトカインを介してメカニズム的に関与している。カヘキシアは炎症性サイトカインの上昇と関連し、炎症性シグナル伝達によって加速される。TNF-α、IL-6、IL-1、およびインターフェロン-γはカヘキシアを引き起こす可能性があると説明されている[1]。これは臨床的に重要である。なぜなら、カヘキシアはインスリン抵抗性や糖代謝の変容とも関連しており、高カロリー栄養剤を摂取する可能性が最も高い患者において、炎症状態とグルコース–インスリン状態が密接に絡み合っていることを意味するからである[1]。
データセット内では、食事パターンの全体的な炎症誘発の可能性を捉える「食事性炎症」という概念が、がん診断後の転帰と関連付けられている。ステージIIIの大腸がんにおいて、非常に炎症性の高い食事パターン（高いEDIPスコア）は、非常に抗炎症的なパターンと比較して死亡リスクが87%高いことに関連していたが、無病生存期間に有意な差は認められなかった[15]。診断後の食事炎症指数分析において、がん診断後により炎症性の高い食事を摂取していた女性は、全死亡率が高かった（HR Q4:Q1 = 1.18; トレンドのP = 0.015）。食事にサプリメントを含めた場合、炎症性のスコアは全死亡率の実質的な上昇と関連していた（HR Q4:Q1 = 1.63; トレンドのP < 0.0001）[16]。これらの観察的なシグナルは「糖」を原因となる曝露として特定するものではないが、食事の質、特にその炎症プロファイルが、カロリー量単独を超えて転帰に重要であるという臨床的根拠を支持している[15, 16]。
高い糖分曝露と炎症との間のより直接的なメカニズム的橋渡しは、前臨床の例に見られる。*Lycium ruthenicum Murray*（黒クコ）の水抽出物は、高果糖食によって誘発された神経炎症と認知機能低下を改善し、食事誘発性炎症モデルにおける腸–肝–脳軸のメカニズムを示唆した[20]。これはがん特有のものではないが、高果糖の食事パターンが、実験系において食事由来のバイオアクティブ成分によって修正可能な炎症表現型を誘発しうることを示しており、がんサポーティブケアにおける抗炎症食事設計のコンセプトに関連している[20]。
経腸栄養における医原性血糖異常
データセットは、経腸栄養剤の主要栄養素分布が血糖反応に影響を及ぼすという直接的なエビデンスを提供している。デキサメタゾン誘発性高血糖ラットにおいて、脂肪50%・炭水化物26%を含む経腸溶液は、脂肪20%・炭水化物64%を含む製剤と比較して、投与後の血糖上昇を抑制した[12]。空腸瘻を介して空腸栄養を受けている非糖尿病患者において、炭水化物を制限し一価不飽和脂肪を多く含む栄養剤は、対照群と比較して反応性低血糖の負担を軽減し（AUC <70 mg/dL: 0.63 vs 16.7 mg·h/dL）、最低血糖値を上昇させた（78.4 vs 61.8 mg/dL）[11]。
反応性低血糖は高血糖と同一ではないが、これらの知見は臨床的に直接関連する核心的な点を実証している。すなわち、経腸栄養の主要栄養素のエンジニアリングは血糖動態を実質的に変化させることができ、高炭水化物の給餌は代謝的ストレス下において血糖異常を悪化させる可能性があるということである[11, 12]。がん治療中の平均血糖曝露が高いほど、複数のコホートで生存率の悪化と関連しているという観察エビデンスを考慮すると、栄養剤組成による血糖への影響は、純粋に栄養学的またはロジスティックな問題ではなく、医学的問題となる[6, 7]。
カヘキシアのパラドックス
カヘキシアは臨床的にカロリー不足状態として扱われることが多いが、ソースセットは、その病態には代謝的および炎症的要素が含まれることを強調している。カヘキシアにおける主要な糖代謝の変化には、アミノ酸や乳酸を用いた糖新生の増加とインスリン抵抗性が含まれ、糖新生の増加は末梢のインスリン抵抗性と相まって、筋肉でのグルコース利用を減少させ、筋肉の減少に寄与する[1]。カヘキシアは炎症性サイトカインによって加速され、特定のサイトカイン（TNF-α、IL-6、IL-1、インターフェロン-γ）はカヘキシアを引き起こすと説明されている[1]。したがって、カヘキシアの代謝状態には、筋肉におけるグルコース利用障害と炎症の活性化の両方が含まれる[1]。
これが、高GIの栄養サポートに対するパラドックスを生じさせている。もしカヘキシア患者にインスリン抵抗性と筋肉のグルコース利用低下があるならば、大量の炭水化物を投与することは、骨格筋による効果的な同化基質の利用を促進するのではなく、優先的に高血糖と高インスリン血症を引き起こし、同時に前述の腫瘍に有利なグルコース/インスリン経路とも交差することになる[1, 2, 6, 8]。本データセットには、炭水化物過多のONSがカヘキシアの転帰を悪化させることを示す直接的な試験は含まれていないため、これは証明された因果関係ではなく、メカニズムに基づいた懸念に留まっている[1, 2, 8]。それにもかかわらず、カヘキシアが約半数の患者においてエネルギー不足だけでは説明できず、代謝変化とインスリン抵抗性を伴うことを考慮すると、この論理は臨床的に一貫性がある[1, 2]。
カヘキシアおよび栄養不良における介入エビデンスも、栄養サポートの利益がすべてのエンドポイントにおいて普遍的ではないことを示唆している。28の研究を対象とした系統的レビューにおいて、炎症および免疫機能の指標（特に感染症、合併症、血漿CRP、および血清サイトカインレベル）は、選択された研究の65%で改善したが、栄養状態の指標、生活の質（QOL）、および入院期間は約40%の研究で改善するにとどまった[1]。体重減少を伴うがん患者において2種類の高カロリー・高タンパク経口補助食品を比較した12週間のランダム化試験では、全患者における生化学的変化は限定的であった。プレアルブミンは増加し（p < 0.05）、CRPは減少（p < 0.05）、HDLは増加傾向（p = 0.06）を示した[26]。これらのデータは、栄養介入が一部の状況において炎症マーカーを部分的に減弱させうるという考えを支持しているが、同時に「適切なカロリー」という問いが、特にホスト（宿主）と腫瘍の生物学の両方にとってグルコース曝露が重要となりうる代謝的に妥協された患者において、未解決であることを強調している[1, 6, 26]。
抗炎症および低GI代替案に関するエビデンス
本データセットには、主要栄養素を修正した経腸栄養剤や炭水化物タイプの変更から、食事介入全般、および抗炎症食と生存シグナルの改善を関連付ける食事パターンのエビデンスに至るまで、いくつかのクラスの「代替案」が含まれている。しかし、エビデンスの強さは介入の種類によって異なる。主要栄養素の修正による血糖への影響は直接実証されているが、特定の低GI医療用食品に関する決定的な腫瘍学的エンドポイント（腫瘍反応、無増悪生存期間、全生存期間）は、提供されたソース内では直接確立されていない[6, 8, 11, 12]。
低炭水化物および血糖標的型栄養剤設計
データセット内でエビデンスによって裏付けられた実用的な代替アプローチは、血糖異常を抑えるために、主要栄養素をより高脂肪・低炭水化物へとリバランスすることである。高血糖ラットにおいて、脂肪50%・炭水化物26%の経腸溶液は、脂肪20%・炭水化物64%の製剤と比較して、投与後のグルコース上昇を低下させた[12]。非糖尿病の空腸栄養患者において、炭水化物を制限し一価不飽和脂肪を多く含む栄養剤は、対照の栄養補給と比較して反応性低血糖のAUCを減少させ、最低血糖値を上昇させた[11]。これらを合わせると、血糖異常は、少なくとも部分的には、栄養剤設計を通じて修正可能な医原性の変数であることを示している[11, 12]。
第二のデザインレバーは、炭水化物の総量ではなく、炭水化物の質である。難消化性マルトデキストリンの置換研究では、栄養剤全体の主要栄養素比率（炭水化物:タンパク質:脂質 = 52:16:32）は一定に保たれたが、炭水化物源がタピオカマルトデキストリン＋ショ糖から、難消化性マルトデキストリンの割合を増やす方向へシフトした。この変更により、インスリンのピーク値とAUCが実質的に減少した（例：高置換製剤でインスリンAUCが33.12%減少）[22]。これは、総炭水化物量を減らさなくても、よりゆっくりと消化される/機能的な炭水化物タイプへシフトすることで、インスリン曝露を減らすことができることを示しており、インスリン/IGFシグナル伝達に起因する腫瘍促進的役割を考慮すると重要である[6, 7, 9, 22]。
がん特有のプロトコルも、栄養不良のがん患者に合わせて調整された「高エネルギー・低炭水化物」ONS設計を明示的に動機づけている。これは免疫栄養成分が豊富であると説明され、疾患関連栄養不良に対するより一般的なONSの推奨と比較して、コンプライアンスと有効性を改善すると仮定されている[2]。抜粋にアウトカムデータは示されていないが、このプロトコルの存在は、臨床試験に値する設計原則として、がん治療に特化した製剤において炭水化物含有量を意図的に下げることの臨床的な妥当性と実行可能性を裏付けている[2]。
抗炎症食事パターン
データセットにおける食事パターンのエビデンスは、がん診断後の抗炎症的な食習慣の臨床的重要性を支持している。ステージIIIの大腸がんにおいて、非常に炎症性が高いとされる食事は、非常に抗炎症的な食事と比較して死亡リスクが87%高いことに関連していたが、無病生存期間に有意な差は認められなかった[15]。診断後の食事炎症指数分析でも同様に、食品のみのスコアリングでHR 1.18（Q4:Q1）、食事にサプリメントを組み込んだ場合に1.63という、より炎症性の高い食事パターンによる全死亡率の上昇が報告されている[16]。
データセットには、転移性乳がん（ステージ4）の女性を対象とした、植物性食品中心のホールフード食（ホールフード・プラントベース・ダイエット）のランダム化試験も含まれており、炎症および腫瘍関連シグナルの減少と一致するバイオマーカーの変化が示されている。参加者は、ホールフード・プラントベースの食事介入（n = 20）または通常のケア（n = 10）に8週間ランダム化された。第8週までにTNF-αが有意に減少し（P < .05）、レプチンが第4週と第8週で減少し（P < .001）、腫瘍関連マーカーであるCA15-3とVEGF-Cが第8週までに減少した（ともにP < .05）。著者は、この食事が炎症および腫瘍マーカーの減少と関連しており、炎症を抑え疾患の進行を遅らせる可能性を示唆していると結論付けた[14]。この試験は短期間でバイオマーカーに焦点を当てたものであるが、食事パターンの介入が実行可能であり、がん生物学に関連する炎症マーカーを測定可能な形で変化させうることを実証している[14]。
より長期的なサバイバーのエビデンスとして、惑星健康食（プラネタリー・ヘルス・ダイエット）への遵守が高いほど、がんサバイバーにおける全死亡およびがん特有の死亡の減少と関連し、全身性炎症の低下と相関していたというプロスペクティブ・コホートの要約が示されている。メカニズム的には、炎症が悪性細胞の増殖や血管新生の条件を促進する可能性があるとしている[17]。これらの観察研究および試験に基づく知見を合わせると、多くのエンドポイントにおいて因果関係の推論は依然として限定的であるものの、がん栄養学の考え方を「カロリー単独」から「食事の炎症誘発の可能性と代謝環境」へとシフトさせることを支持している[14–16]。
オメガ-3脂肪酸およびポリフェノール
データセットにまとめられたONSおよび経腸栄養剤の文献において、オメガ-3脂肪酸（特にEPAおよびDHA）は添加機能性成分として頻繁に登場する。28件の研究の系統的レビューにおいて、19件（68%）の研究でn-3脂肪酸または魚油を含有するONSが使用されており、9件の研究で炎症反応の抑制が示された[1]。臨床試験プロトコルには、メカニズムとしてEPAが炎症を軽減し、栄養状態/身体組成を調節する可能性があり、オメガ-3脂肪酸が豊富な食事は炎症カスケードを負に調節すると述べられている[2]。記述的な栄養剤分析では、標準的な栄養剤（n = 29）の46%にEPA+DHAが含まれており、特殊療法用栄養剤の45.5%にEPAおよびDHAが添加されていたことが報告されている。特に、同分析におけるすべてのがんおよび外科用製剤にはEPAとDHAが添加されていたが、腎疾患や肺疾患用には添加されていなかった[3]。特定のがん用ONSのラベル例では、100 mLあたりのEPAおよびDHA量（EPA 601 mg、DHA 298 mg）が報告されており、医療用食品を通じて臨床的に意味のある用量のオメガ-3を供給することが可能であることを示している[4]。
ポリフェノールについては、データセットには定量的な臨床がんアウトカムではなく、主にメカニズム的な記述が含まれている。メカニズム的レビューでは、レスベラトロールが、免疫監視機構を強化することで細胞増殖と腫瘍血管新生を抑制するカロリー制限模倣体として説明されており、免疫調節剤および化学療法感受性増強剤として、黒色腫や神経芽細胞腫におけるIL-2ベースの免疫療法を改善しうるとされているが、抜粋には定量的な効果量は示されていない[8]。この制限を考慮すると、ポリフェノールは生物学的に妥当な補助成分として議論しうるが、現在のデータセットはポリフェノールを強化した医療用栄養剤を摂取したがん患者における臨床エンドポイントの主張を裏付けるものではない[8]。
代謝適合性がん医療用食品の設計図
データセット内で直接裏付けられている内容に限定した、科学的に妥当な設計図は、4つの設計の柱を強調している。（i）炭水化物の割合を減らす、および/または炭水化物のタイプを変更することによる血糖への影響の低減、（ii）脂肪由来エネルギーの増加（少なくとも一部の状況下では特に一価不飽和脂肪）、（iii）吸収を遅らせ血糖反応を調節しうる食物繊維源の組み込み、および（iv）がん関連製剤で一般的に使用される抗炎症機能成分としてのオメガ-3の含有の検討である。
第一に、炭水化物含有量を減らし脂肪含有量を増やすことは、デキサメタゾン誘発性高血糖ラットにおいて、脂肪20%・炭水化物64%と比較して脂肪50%・炭水化物26%で投与後の血糖上昇が低下したことに示されるように、高血糖モデルにおける血糖の変動を抑えることができる[12]。ヒトの空腸栄養のエビデンスも同様に、一価不飽和脂肪を多く含む炭水化物制限食が血糖の安定性を改善し、対照の給餌と比較して反応性低血糖の負担を減らし最低血糖値を上昇させることを支持している[11]。第二に、炭水化物タイプを難消化性マルトデキストリンへシフトさせることは、主要栄養素比率（52:16:32）を変えることなく、インスリンピークと総インスリン曝露を減らすことができ、炭水化物の質が代謝調節の実行可能な標的であることを示している[22]。
第三に、経腸栄養剤の調査では、炭水化物源にマルトデキストリンやコーンシロップと並んで、フラクトオリゴ糖やイヌリンなどのプレバイオティクス型炭水化物が頻繁に含まれていることが示されている。また、デバイス特有の製剤の46%に非デンプン性多糖類（イヌリン、グアーガム、オーツ麦、FOSを含む）由来の水溶性食物繊維が含まれており、難消化性デンプンやリグニン由来の不溶性食物繊維も含まれていた[3]。これはがんのアウトカムにおける臨床的利益を確立するものではないが、食物繊維の組み込みが栄養剤設計において一般的かつ技術的に可能であることを示しており、栄養剤の制約内での血糖および腸関連の調節のための合理的な手段を提供している[3]。
第四に、オメガ-3の含有はがん関連の栄養剤や試験で広く用いられている。28研究のレビューにおけるONSの68%にn-3脂肪酸または魚油が含まれており、欧州の分析におけるがん/外科用製剤にはすべてEPA/DHAが含まれていた。これは、がん医療栄養における実用的な抗炎症設計の選択肢としてオメガ-3を支持している[1, 3]。メカニズム的な根拠は、EPAが炎症を軽減しうること、およびオメガ-3が豊富な食事が炎症カスケードを負に調節するというプロトコルの記述によって明示的に提供されている[2]。
データセットは「低GI」対「標準的な高GI」医療用食品に関する直接的な比較がんアウトカムを提供していないため、この設計図は、証明された標準治療ではなく、合理的でエビデンスに基づいた設計仮説として解釈されるべきである[2, 11, 12]。最も妥当な推奨事項は、これらの組成の選択を、確立された療法としてではなく、特に高いグルコース曝露と転帰の悪化が関連付けられている高血糖やインスリン抵抗性が記録されている患者において、テストされるべき候補介入として扱うことである[6–8]。
なぜ現状が維持されているのか
提供されたエビデンスセット内には、経済的インセンティブ、製造コスト、または規制の慣性に関する直接的な分析は存在しない。そのため、なぜ炭水化物過多の栄養剤が主流なのかという問いに対して、これらのソースのみから強い主張を行うことはできない[3, 18]。
しかしながら、データセットは、製剤の選択を形成している可能性が高い実用的な要因をいくつか記録している。第一に、炭水化物は栄養剤の説明において経腸栄養剤における最大のエネルギー源、および多糖類やグルコースの形態の「主要なエネルギー源」として明示的に記述されており、例外的なニッチ製品のデザインではなく、一般的な製剤アーキテクチャを反映している[3]。第二に、教育資料では、単純糖質（ショ糖およびグルコース）が経口補助食品の嗜好性を高めると指摘している。これは、浸透圧を上昇させるものの、食欲不振や味覚変化のある患者においては実用的な考慮事項である[18]。第三に、栄養サポートの炭水化物調達においてマルトデキストリンやその他のグルコースポリマーが広く使用されていることは一般的な慣行として記述されており、速効性炭水化物成分が標準的な製剤ツールキットに組み込まれていることを裏付けている[18]。
最後に、カヘキシアの有病率と死亡への寄与、およびカヘキシアが慢性的な負のエネルギー/タンパク質バランスを伴うことを考慮すると、カヘキシア患者にカロリーとタンパク質を迅速に届けるという臨床的な至上命令は重大である[1, 2]。そのような状況において、炭水化物優位の栄養剤が使い続けられているのは、それらが馴染み深く、一般的に入手可能であり、嗜好性が高くエネルギー密度が高くなるように設計されているためと考えられる。提供されたデータセット内のアウトカム重視の試験において、グリセミック・ロードの代謝的および腫瘍学的な影響が依然として不完全にしか対処されていない間は、この傾向が続く可能性がある[1, 2, 8, 18]。
結論および推奨事項
本データセットは、一貫した臨床的懸念を支持している。標準的なONSおよび市販の経腸栄養剤は、多くの場合マルトデキストリンやその他の血糖を上昇させる炭水化物を介して、一般的に炭水化物を主要なエネルギー源として使用しており、ラベル例ではエネルギーの約45–47%を炭水化物が占め、1食分あたり相当量の糖分が含まれていることが示されている[3–5]。同時に、メカニズム的な枠組みは、高いグルコース利用能および高血糖を、解糖の増強（ワーブルク生物学）、解糖系酵素の発現上昇、および腫瘍促進シグナル伝達と結びつけており、一方でインスリン/IGF-1シグナル伝達は増殖、生存、およびmTOR主導の成長プログラムとメカニズム的に接続されている[2, 6, 8, 9]。臨床的には、高血糖は、進行乳がんや膠芽腫を含む特定の腫瘍学コホートおよび設定において生存率の悪化と繰り返し関連付けられており、8つの研究にわたるメタ解析によって裏付けられているが、少なくとも1つの転移性大腸がんコホートではヌルの知見が存在する[6–8, 24]。
カヘキシアにおける中心的なパラドックスは、高カロリー栄養剤によるサポートを受ける可能性が最も高い患者が、インスリン抵抗性、糖新生の亢進、炎症性サイトカインの活性化、および異常な炎症生化学（CRPの上昇を含む）によって特徴付けられる患者でもあるという点である[1]。このような患者において、「カロリー供給」と「代謝適合性」は対立する理念ではなく、二重の臨床目標として扱われるべきである。なぜなら、患者の約半数においてエネルギー不足だけではカヘキシアの病態を説明できず、代謝の変化がその中心にあるからである[2]。
ここで得られたエビデンスに基づき、最も実行可能でエビデンスに裏付けられた推奨事項は以下の通りである：
- 臨床医は、がん患者の栄養サポート中、血糖異常（例：平均血糖曝露）を積極的に監視すべきである。これは、一部のがんにおいて平均血糖値の高さと生存率の悪化との間にコホート上の関連があること、および栄養剤の主要栄養素組成が血糖動態に影響を及ぼしうることが実証されているためである[6, 7, 11, 12]。
- 臨床栄養研究者は、代謝的に調整された栄養剤（低炭水化物および/または炭水化物タイプの変更、一価不飽和脂肪を含む高脂肪、実行可能な食物繊維の組み込み）と標準的な栄養剤を比較するランダム化試験を優先すべきである。エンドポイントには、血糖コントロール、炎症マーカー（例：CRP、サイトカイン）、身体組成、機能的アウトカム、および可能な場合は生存率を含めるべきである[1, 2, 11, 12, 26]。
- 製剤のイノベーションは、固定された商品ではなく、修正可能な治療的曝露として扱われるべきである。データセットは、主要栄養素の比率を変えることなく、難消化性マルトデキストリンに置き換えることでインスリン曝露を約33%減少させうること、および高脂肪・低炭水化物の経腸溶液が高血糖モデルにおいて給餌後の血糖上昇を抑制しうることを実証している[12, 22]。
- 並行して、がん診断後の抗炎症的な食事パターンも重要であると考えられる。炎症性食事指数は、大腸がんおよび診断後のコホートにおいて高い死亡率と関連しており、転移性乳がんにおける短期間のランダム化されたホールフード・プラントベース介入は、8週間で炎症および腫瘍マーカーの有意な減少を示した[14–16]。これらの知見は、栄養不良患者における医療用食品の必要性を直接置き換えるものではないが、カロリーが供給される代謝および炎症の背景を考慮せずにカロリーの適切性だけを追求すべきではないという考えを強化するものである[14, 16]。
