Abstract
がん関連の栄養不良および cachexia は一般的かつ臨床的に深刻な症候群であり、体重減少だけでなく、機能低下、炎症活性化、ならびに insulin 抵抗性や炭水化物処理の異常を含む代謝障害を特徴とする[1, 2]。日常的な診療において、栄養リスクのある患者は、標準的な経口栄養補助食品（ONS）や市販の経腸栄養剤によってサポートされることが多い。これらの製品は、成分表示や製品ラベル、処方調査の三大栄養素エネルギー配分に反映されているように、maltodextrin、glucose 含有炭水化物ブレンド、および/または添加糖類を介して、総カロリーの大部分を急速に消化される炭水化物として提供している[3–5]。これは臨床的なパラドックスを生じさせている。すなわち、がんの転帰悪化に関連する代謝状態（高血糖および hyperinsulinemia）は、insulin/IGF-1 パスウェイや糖代謝（Warburg-like）的な腫瘍代謝を介したがん促進シグナル伝達と機序的に結びついており、一方で、がん集団全体にわたる観察的エビデンスは、高い glucose 曝露を生存期間の短縮や転帰の悪化に結びつけている[2, 6–10]。同時に、cachexia 自体が炎症と insulin 抵抗性によって引き起こされることを踏まえると、高 glycemic な栄養サポートは、筋肉の消耗や機能低下に伴う代謝環境を理論的に悪化させる可能性がある[1, 2]。
本レビューは、提供されたデータセットにおいて利用可能な、(i) 標準的な処方組成における炭水化物優位性、(ii) 高血糖/insulin シグナル伝達とがん進行の間の機序的および臨床的関連、そして (iii) 修正された経腸栄養の三大栄養素プロファイル、食物繊維含有処方、および炎症や生存シグナルの改善に関連する全食事介入にわたる、新たな低 glycemic かつ抗炎症的な代替案に関するエビデンスを統合するものである[3, 11–17]。エビデンスベースは、特定の癌における高血糖と予後の関連性、および機序的な妥当性において最も強力であるが、腫瘍学において高 glycemic 医療用食品と低 glycemic 医療用食品を直接比較したランダム化生存期間試験は、現在のソースセット内では依然として限定的である[6–8]。今後の現実的な進むべき道は、「カロリーの妥当性」と「代謝的適合性」を同時に臨床目標として扱い、代謝的に脆弱な腫瘍患者において、より低 glycemic で高脂肪（一価不飽和脂肪を含む）かつ食物繊維を含有する製剤の厳格に設計された試験を優先することである[11, 12]。
Introduction
がん cachexia は、12ヶ月以内に 5% を超える体重減少に加え、筋力低下、疲労、食欲不振、低い除脂肪体重指数、および上昇した C-reactive protein（CRP）、貧血、低い serum albumin を含む生化学的異常の 5 つの特徴のうち少なくとも 3 つを必要とする、臨床的に定義された症候群である[1]。この症候群は一般的であり、患者の最大 80% に発生すると報告されており、がん関連死の約 20% に関与している[1]。重要なことに、cachexia は単なる「摂取カロリー不足」に還元することはできない。なぜなら、がん患者の約半数において摂取量の減少だけでは cachexia の発症機序を説明できず、cachexia は食物摂取の減少と代謝変化の両方によって引き起こされる慢性的な負のエネルギーおよびタンパク質バランスを反映しているからである[2]。
このような臨床的現実の中で、患者が通常の食品を通じて必要量を満たせない場合や経管栄養を必要とする場合に、エネルギーとタンパク質を補給するための実用的なツールとして、標準的な経口栄養補助食品（ONS）や市販の経腸栄養剤が広く使用されている[1, 3]。ここで対処すべき問題は、栄養サポートそのものではなく、提供されるカロリーの代謝プロファイルである。処方調査や成分表示において、炭水化物は経腸製品における最大のエネルギー源として記載されることが多く、通常は maltodextrin やその他の glucose ポリマーを介して提供され、時には corn syrup やその他の急速に利用可能な炭水化物源と組み合わされる[3, 18]。がん患者向けの ONS のラベル例でも同様に、炭水化物のエネルギー比率は全エネルギーの約 45–47% であり、1 回分または 100 mL あたりに相当量の「総糖類」が含まれていることが報告されている[4, 5]。
これにより、insulin 抵抗性、炎症の活性化、および高血糖が存在し得る多くのがん患者の代謝環境と、急速に吸収される炭水化物の供給を強調する給餌戦略との間に、妥当なミスマッチが生じている[1, 6]。高血糖および hyperinsulinemia は、機序的な枠組みと臨床コホートの両方において、腫瘍に有利な生物学および転帰の悪化に関連しているため、炭水化物優位の処方は、たとえ短期的にはエネルギー供給を改善したとしても、一部の設定においてはカロリー補給が意図せず代謝的にがんを促進する可能性があるという、正当な医学的懸念を提起している[2, 6–8]。
The composition problem
腫瘍学や経管栄養で使用される標準的な経腸栄養製品は、炭水化物を支配的または主要な三大栄養素寄与因子として含有することがあり、多くの場合、急速な glucose 利用能をもたらすと予想される形態をとっている。経腸栄養剤に関する欧州の記述的分析によれば、炭水化物は「経腸栄養剤における最大のエネルギー源を代表」しており、炭水化物源には maltodextrin に加え、様々な量の corn syrup や、fructose、inulin、maltitol を含むその他の単糖類/オリゴ糖類およびポリオールが含まれるとしている[3]。同分析内の関連する記述では、「主要なエネルギー源は、多糖類および glucose の形態の炭水化物によって提供される」と述べられている一方で、脂質含有量は主に長鎖トリグリセリド（LCT）および/または中鎖トリグリセリド（MCT）を含む混合物に由来している[3]。栄養サポートに関する教育資料でも同様に、一般的に使用される炭水化物源として corn syrup 固形物、加水分解コーンスターチ、maltodextrin、およびその他の glucose ポリマーを挙げており、単純糖類（sucrose および glucose）は経口補助食品の嗜好性を高めるものの、浸透圧を上昇させると指摘している[18]。
提供されたデータセット内の ONS ラベルは、具体的な定量的例を示している。あるがん向けの ONS では、100 mL あたり 19.1 g の炭水化物が含まれており、これはエネルギーの 47% に相当し、併せて 13.6 g の「糖類」の値が報告されている[4]。別の経口栄養製品では、炭水化物が総エネルギー摂取量（TEI）の 45% を提供しており、総糖類が定量化され（粉末 100 g あたり 17.0 g、1 回分あたり 12.6 g）、原材料に sucrose が含まれていることが報告されている[5]。これらのデータは、すべての ONS および経腸栄養剤に共通の炭水化物比率を規定するものではないが、市販の医療用食品が炭水化物過多で相当量の糖類を含み得ることを実証しており、これは後に詳述する glucose 関連の機序および転帰を考慮すると臨床的に重要である[4, 5]。
三大栄養素の分布は、処方のカテゴリーによって異なる。欧州の分析では、高タンパク・等カロリー処方群は、炭水化物含有量が低く（43.3%）、タンパク質含有量が高い（20.7–22.9%）と報告されている一方で、吸収不全用処方では総エネルギーの平均 51.9% が炭水化物由来であり、手術用処方では平均 50.5% であった[3]。このような変動性は、「炭水化物優位性」が不可避ではないことを示唆しているが、高血糖や insulin 抵抗性に対して脆弱ながん患者において精査を要するほど、経腸栄養剤において最大のエネルギー源として明示的に記載される程度には一般的である[3]。
以下の表は、データセットから得られた主要な組成および血糖関連の定量的例をまとめたものであり、標準的なラベルと修正された処方の両方がどのように異なり得るかを示している。
Why this is a medical problem
cachexia やがん関連の栄養不良は、炭水化物処理が乱れ、炎症が増加し、腫瘍生物学が glucose–insulin 環境に敏感であり得る生理学的背景において発生するため、臨床的な重要性が高まっている[1, 6]。ソースセット内では、複数の証拠の系統がこの懸念を裏付けている：
- 糖代謝（glycolysis）および glucose 取り込みの増加への腫瘍代謝の再プログラミング、
- 増殖と成長を促進する insulin/IGF-1 シグナル伝達経路、および
- 高い glucose 曝露が、いくつかのがん設定において生存期間の悪化と関連しているという観察的な臨床エビデンス[2, 6–9]。
Warburg biology
ある機序的な統合によれば、Warburg effect は、がん細胞が過剰なエネルギー需要を満たすために、主要な栄養素の流入を酸化リン酸化ではなく糖代謝（glycolysis）へと向ける「非効率な糖代謝モード」へのシフトとして説明されており、この代謝の再プログラミングはがん代謝の際立った特徴として広く認識されている[8]。同統合では、がん細胞は正常細胞よりも多くの glucose を取り込み、この現象は陽電子放出断層撮影（PET）によって検出可能であり、これが栄養制限環境において選択的な優位性をもたらす可能性があると指摘している[8]。この枠組みにおいて、高血糖は glucose を「豊富に利用可能」にすることで栄養制限を取り払う条件として位置づけられており、それによって hexokinase-II や pyruvate kinase M などの糖代謝酵素の発現増加などを通じて、「様々ながん細胞における糖代謝を促進する」[8]。
さらなる機序的な枠組みは、高血糖が insulin とは無関係にさえ、がんリスクを増加させがんの成長を促進する可能性を示唆しており、これは「主にがんの好気的糖代謝（Warburg 型 ATP 産生）への依存によるもの」である[19]。膠芽腫（glioblastoma）の文献で引用されている前臨床観察は、基質の利用可能性という概念をさらに裏付けている。健康なマウスでは腹腔内 glucose 投与後の脳内 glucose 上昇は最小限にとどまるが、glioma を有するマウスでは高血糖の誘発後に腫瘍内 glucose が 2.5 倍に増加したと報告されており、glioblastoma 内の高い glucose は、糖代謝（glycolysis）のための余分な基質を提供し、腫瘍の歯止めの利かない成長をサポートする可能性がある[7]。
同時に、腫瘍代謝は柔軟である。ある機序的なレビューでは、fructose が腫瘍細胞によって代謝を維持するために使用される代替炭素源として機能し得ると述べている。fructose 代謝物は phosphofructokinase をバイパスして糖代謝（glycolysis）に入ることができ、潜在的に腫瘍の発生と進展を促進する可能性がある[20]。この可塑性は、単に glucose 曝露を減らすだけでは腫瘍からすべての利用可能な炭素源を奪うことはできないかもしれないことを示唆しているが、高血糖および高い glucose 利用能が糖代謝（glycolysis）や腫瘍関連パスウェイを促進し得るというエビデンスを否定するものではない[8, 20]。
Insulin and IGF signaling
ある腫瘍栄養プロトコルにおいて、炭水化物が豊富な食事は insulin および IGF-1 の上昇と結びつけられている。炭水化物が豊富な欧米型食事の慢性的な摂取によって生じる高い insulin および IGF-1 レベルは、insulin/IGF-1 シグナル伝達経路を介して腫瘍細胞の増殖を直接促進すると説明されている[2]。乳がんに関する臨床的および機序的な議論において、高血糖は高い insulin/IGF レベル、性ホルモン、および炎症マーカーによって媒介される経路を通じて進行や転帰に影響を及ぼすと提案されており、hyperinsulinemia は細胞増殖と生存を増強すると明示的に記載されている[6]。
insulin 自体は、有糸分裂誘発（mitogenic）増殖因子として位置づけられている。glioblastoma 関連の統合において、insulin は IGF-1/2 と同様に腫瘍増殖を促進し得る増殖因子ファミリーの一員として記載されている。in vivo 研究では、高い insulin レベルが腫瘍上の受容体を介して大腸がんおよび乳がん細胞の増殖を増強することが示されている[7]。糖尿病関連のがんに関するメタ解析的な統合は、循環 insulin の上昇が、直接的には insulin 受容体シグナル伝達を刺激することによって、間接的には IGF 結合タンパク質 1 および 3 を抑制して受容体に対する IGF-1 のバイオアベイラビリティを高めることによって、発がんを促進する可能性があるとさらに提案している[21]。
パスウェイのレベルでは、insulin/IGF リガンドの結合が insulin 受容体基質（IRS 1–4）を動員し、PI3K および MAPK シグナル伝達を活性化する。下流の Akt 活性化は mTOR シグナル伝達、タンパク質合成、細胞成長、および有糸分裂への準備を駆動し、これらは腫瘍の成長に有利なイベントである[9]。insulin および IGF-I シグナル伝達も Akt を活性化し、Akt は TSC-2 をリン酸化して mTOR の抑制を解除する一方で、エネルギー不足は AMPK を活性化し、細胞の成長と増殖のためのタンパク質産生を阻止する[9]。さらなる機序的な懸念は、高血糖の「記憶」という概念である。がん細胞が高血糖条件に曝露された後、一部のがん抑制経路は正常化後も永久に活性化されたままになる可能性があり、高血糖の患者/げっ歯類に由来する腫瘍では Nrg1-HER3 パスウェイの上方制御が見られ、正常血糖条件下でも成長が早まることが示されている[10]。
最後に、データセットには、ONS の炭水化物タイプを変更することで、急性的に insulin 曝露を低減できるという直接的な証拠が含まれている。tapioca resistant maltodextrin が tapioca maltodextrin の一部を置き換えた ONS のランダム化クロスオーバー評価において、insulin のピーク値は 61.30 ± 12.14 μIU/mL（オリジナル）から 42.74 ± 10.24 μIU/mL（高含有 resistant maltodextrin）に減少し、180 分間の insulin AUC は 3470.12 ± 531.86 から 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL へと、33.12% の減少（p = 0.039）を示した[22]。これはがんの転帰に関する研究ではないが、製剤設計が insulin 動態を大幅に変化させ得ることを示しており、これは insulin/IGF シグナル伝達に起因する腫瘍促進的な役割を考慮すると重要である[2, 6, 7, 9]。
Hyperglycemia and prognosis
データセット内の複数の観察コホート全体において、高い glucose 曝露は、すべてのがんやコホートで一様ではないものの、がんにおける生存転帰の悪化と関連している。緩和的化学療法を受けている進行乳がん患者において、治療中の平均 glucose ＞130 mg/dL は、全生存期間の短縮（27.0ヶ月対12.0ヶ月；P = 0.023）に関連しており、平均 glucose ＞130 mg/dL は生存悪化の独立した予測因子であった（HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034）[6]。同コホートのサブグループ結果では、高血糖（平均空腹時 glucose ＞130 mg/dL）を有する糖尿病患者と比較して、非糖尿病患者は全生存期間が長く（36.0ヶ月対12.0ヶ月；P = 0.003）、糖尿病患者の間でも、「適切な代謝コントロール」（平均空腹時 glucose ＜130 mg/dL）は高血糖と比較して優れた全生存期間と関連していた（全生存期間未到達対12.0ヶ月；P = 0.01）[6]。
新規診断の glioblastoma において、より高い時間加重平均 glucose は、四分位数全体で段階的に短い生存期間中央値と関連しており（最低四分位数の 14.5 ヶ月に対し、最高四分位数は 9.1 ヶ月）、調整済みハザード比は四分位数全体で上昇し、最高四分位では 1.57（95% CI 1.02–2.40）に達した（傾向の P = 0.041）[7]。さらに、時間加重平均 glucose が 10 mg/dL 上昇するごとに、死亡リスクが増加し（HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001）、感度分析もこの関連性と広く一致していた[7]。感染症は平均 glucose と傾向レベルの関連を示したが（10 mg/dL あたり OR 1.06; P = 0.09）、感染症で調整しても glucose と生存の関連は消失しなかった（調整済み HR 1.03 per 10 mg/dL; P = 0.035）[7]。
腫瘍を有するマウスの前臨床データも、これらの臨床的関連性と方向性が一致している。glucose が 300 mg/dL を超えた場合に高血糖モデルとして使用された colon-26 担がんマウスにおいて、高血糖マウスでは生存期間が有意に短く、FOLFOX 化学療法の腫瘍抑制率は高血糖下で減弱した（例：対照マウス対高血糖マウスで 7 日目に 48% 対 28%、21 日目に 53% 対 14%）[23]。データセットで引用されたより広範な統合では、合計 4,342 人の患者を対象とした 8 つの研究のメタ解析において、高血糖が無病生存期間および全生存期間の悪化と関連していたことが報告されている[8]。
しかし、否定的な知見も存在する。転移性大腸がんのコホートでは、平均 glucose の四分位数間（22.6、20.1、18.9、17.9 ヶ月）で全生存期間中央値に有意な差は認められなかった（p = 0.643）[24]。総じて、このパターンは慎重ながらも臨床的に重要な解釈を支持している。すなわち、高血糖は、普遍的ではないものの、多くの場合において転帰の悪化と関連しており、その関連の強さは、腫瘍の種類、治療環境、併存する糖尿病、およびデータセット内では完全には解決できないその他の要因に依存する可能性がある[6–8, 24]。
Glycemic index and glycemic load
食事の glycemic index (GI) および glycemic load (GL) とがんリスクを関連付ける疫学的エビデンスは、中程度かつ部位依存的な関連を示唆している。あるメタ解析では、乳がんの相対リスクは GI と GL の両方でほぼヌル（無効）であったが（例：GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13）、子宮体がんでは境界線上の推定値を示した（GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30）[25]。大腸がんについては、GI はリスク増加と関連していたが（RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34）、GL は有意な関連を示さず（RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22）、膵臓がんについては引用された分析において GL との関連は認められなかった（RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17）[25]。
60,811 例の糖尿病関連がん症例を含む 36 の前向きコホート研究を対象とした別のメタ解析では、高 glucose 反応食と糖尿病関連がんリスクの関連は「中程度から弱い」と結論付けられ、最高カテゴリーと最低カテゴリーを比較した場合、プールされた RR は GI で 1.07（95% CI 1.04–1.11）、GL で 1.02（95% CI 0.96–1.08）であった[21]。この分析における部位別の結果では、乳がん（RR 1.06）および大腸がん（RR 1.08）において GI との有意な関連が、子宮体がん（RR 1.21）において GL との有意な関連が報告された一方、大腸がんと GL の間に有意な関連はなく、出版バイアスの証拠も認められた（P < 0.03）[21]。これらのデータは、GI/GL が集団レベルで関連する代謝曝露を捉える可能性がある一方で、がん発生率との関連は一般に小さく部位によって異なることを示唆しており、がん予防の疫学と、治療を受けている確立したがん患者の代謝管理とを区別する必要性を強調している[21]。
Inflammation and metabolic stress
炎症はがん cachexia における単なる併存症ではない。炎症は診断基準（例：CRP の上昇）に組み込まれており、サイトカインを介して機序的に関与している。cachexia は炎症性サイトカインの増加と関連しており、炎症シグナルによって加速され、TNF-α、IL-6、IL-1、および interferon-γ が cachexia を誘発し得ると説明されている[1]。これは臨床的に重要である。なぜなら cachexia は insulin 抵抗性や炭水化物代謝の変化とも結びついており、炎症状態と glucose–insulin 状態が、高カロリー処方を受ける可能性が最も高い患者において互いに絡み合っていることを意味するからである[1]。
データセット内では、食事パターンの全体的な炎症誘発の可能性を捉える「食事性炎症」の構成概念が、がん診断後の転帰と関連している。ステージ III の大腸がんにおいて、非常に炎症促進的な食事パターン（高い EDIP スコア）は、非常に抗炎症的なパターンと比較して、死亡リスクが 87% 高いことに関連していたが、無病生存期間に有意な差はなかった[15]。診断後の食事性炎症指数の分析では、がん診断後により炎症促進的な食事を摂取している女性は全生存率が低く（HR Q4:Q1 = 1.18; 傾向の P = 0.015）、食事にサプリメントを含めた場合、炎症促進スコアは大幅に高い全死因死亡率と関連していた（HR Q4:Q1 = 1.63; 傾向の P < 0.0001）[16]。これらの観察的なシグナルは、「糖」を原因となる曝露として孤立させているわけではないが、食事の質、特にその炎症プロファイルが、カロリー量単独を超えて転帰にとって重要であるという臨床的前提を裏付けている[15, 16]。
高い糖曝露と炎症の間のより狭い機序的な橋渡しは、前臨床の例に見られる。*Lycium ruthenicum Murray* の水抽出物は、高 fructose 食によって誘発された神経炎症と認知機能低下を改善し、食事誘発性の炎症モデルにおける腸-肝-脳相関のメカニズムを示唆している[20]。これはがん特異的ではないが、高 fructose の食事パターンが、実験系において食事性の生理活性物質によって修飾可能な炎症性表現型を誘発し得ることを示しており、がんサポーティブケアにおける抗炎症食の設計コンセプトに関連している[20]。
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
データセットは、経腸栄養剤の三大栄養素分布が血糖反応に影響を与えるという直接的な証拠を提供している。dexamethasone 誘発性の高血糖ラットにおいて、50% の脂肪と 26% の炭水化物を含む経腸溶液は、20% の脂肪と 64% の炭水化物を含む製剤と比較して、投与後の血糖上昇を抑制した[12]。空腸瘻を介して空腸栄養を受けている非糖尿病患者において、炭水化物制限/高一価不飽和脂肪処方は、対照と比較して、反応性低血糖の負担を軽減し（AUC <70 mg/dL：0.63 対 16.7 mg·h/dL）、最低血糖値を上昇させた（78.4 対 61.8 mg/dL）[11]。
反応性低血糖は高血糖と同一ではないが、これらの知見は直接的な臨床的関連性を持つ核心的な点を示している。すなわち、経腸栄養の三大栄養素の設計によって血糖動態を実質的に変化させることができ、高炭水化物の給餌は、代謝的にストレスがかかった環境において dysglycemia を悪化させる可能性があるということである[11, 12]。がん治療中のより高い平均 glucose 曝露が複数のコホートで生存期間の悪化と関連しているという観察エビデンスを考慮すると、処方組成の血糖への影響は、単なる栄養上またはロジスティクス上の問題ではなく、医学的な問題となる[6, 7]。
The cachexia paradox
cachexia は臨床的にはカロリー不足状態として扱われることが多いが、ソースセットはその発症機序に代謝的および炎症的要素が含まれていることを強調している。cachexia における主要な炭水化物代謝の変化には、アミノ酸や乳酸を使用した糖新生（gluconeogenesis）の増加と insulin 抵抗性が含まれ、gluconeogenesis の増加と末梢の insulin 抵抗性が相まって、筋肉での glucose 利用を低下させ、筋肉の消耗に寄与する[1]。cachexia は炎症性サイトカインによって加速され、特定のサイトカイン（TNF-α、IL-6、IL-1、interferon-γ）が cachexia を誘発するものとして記載されている[1]。したがって、cachexia の代謝状態には、筋肉における glucose 利用の障害と炎症の活性化の両方が含まれる[1]。
これが、高 glycemic な栄養サポートにとってのパラドックスを生じさせている。もし cachexia 患者に insulin 抵抗性と筋肉の glucose 利用低下があるならば、大量の炭水化物負荷を供給することは、骨格筋による効果的な同化基質の利用を促進するのではなく、優先的に高血糖と hyperinsulinemia を引き起こし、同時に前述の腫瘍に有利な glucose/insulin 経路とも交差する可能性がある[1, 2, 6, 8]。データセットには、高炭水化物 ONS が cachexia の転帰を悪化させることを直接示す試験は含まれていないため、これは証明された因果関係というよりも、機序に基づいた懸念にとどまっている[1, 2, 8]。それにもかかわらず、患者の約半数において cachexia がエネルギー不足だけでは説明できず、代謝変化と insulin 抵抗性を伴うことを踏まえれば、この論理は臨床的に一貫性がある[1, 2]。
cachexia および栄養不良における介入のエビデンスも、栄養サポートの利益がすべてのエンドポイントにおいて普遍的ではないことを示唆している。28 の研究を対象とした系統的レビューでは、選択された研究の 65% で炎症および免疫機能の指標（特に感染症、合併症、血漿 CRP、および血清サイトカインレベル）が改善したのに対し、栄養状態の指標、生活の質（QOL）、および入院期間が改善したのは約 40% の研究であった[1]。体重減少を伴うがん患者において 2 種類の高カロリー・高タンパク経口補助食品を比較した 12 週間のランダム化試験では、全患者における生化学的変化は限定的であった。prealbumin は増加し（p < 0.05）、CRP は減少したが（p < 0.05）、HDL は増加傾向にあった（p = 0.06）[26]。これらのデータは、栄養介入が一部の状況において炎症マーカーを部分的に減衰させ得るという考えを支持しているが、同時に、特に宿主と腫瘍の両方の生物学にとって glucose 曝露が重要となり得る代謝的に損なわれた患者において、「正しいカロリー」という問いが依然として未解決であることを浮き彫りにしている[1, 6, 26]。
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
データセットには、三大栄養素を修正した経腸栄養剤や炭水化物タイプの変更から、全食事介入、および抗炎症食を生存シグナルの改善に結びつける食事パターンのエビデンスに至るまで、いくつかのクラスの「代替案」が含まれている。しかし、エビデンスの強さは介入の種類によって異なる。三大栄養素の修正による血糖への影響は直接示されているが、特定の低 glycemic 医療用食品に関する決定的な腫瘍学的エンドポイント（腫瘍反応、無増悪生存期間、全生存期間）は、提供されたソース内では直接確立されていない[6, 8, 11, 12]。
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
データセット内でエビデンスに裏付けられた実用的な代替アプローチは、dysglycemia を鈍らせるために、脂質を増やし炭水化物を減らす方向へ三大栄養素を再調整することである。高血糖ラットにおいて、50% 脂肪/26% 炭水化物の経腸溶液は、20% 脂肪/64% 炭水化物の製剤と比較して、投与後の glucose 上昇を抑制した[12]。非糖尿病の空腸栄養患者において、炭水化物制限/高一価不飽和脂肪処方は、対照の給餌と比較して、反応性低血糖の AUC を減少させ、最低血糖値を上昇させた[11]。これらを合わせると、dysglycemia は、少なくとも部分的には、処方設計を通じて変更可能な医原性の変数であることが示されている[11, 12]。
第二の設計レバーは、炭水化物の総量ではなく、炭水化物の質である。resistant maltodextrin 置換研究では、処方間の三大栄養素比率は一定に保たれたが（炭水化物:タンパク質:脂質 = 52:16:32）、炭水化物源が tapioca maltodextrin ＋ sucrose から、resistant maltodextrin の割合を増やす方向へとシフトした。この変更により、insulin ピーク値と AUC が大幅に減少した（例：高置換処方で insulin AUC が 33.12% 減少）[22]。これは、総炭水化物量を減らさなくても、よりゆっくりと消化される/機能的な炭水化物タイプへとシフトすることで、insulin 曝露を低減できることを示しており、これは insulin/IGF シグナル伝達に起因する腫瘍促進的役割を考慮すると重要である[6, 7, 9, 22]。
腫瘍特異的なプロトコルも、栄養不良のがん患者に合わせて調整された「高エネルギー・低炭水化物」ONS 設計の動機を明示的に示しており、これは免疫栄養成分が豊富であると記載され、疾患関連の栄養不良に対するより一般的な ONS 推奨と比較して、アドヒアランスと有効性を向上させると仮説立てられている[2]。抜粋に転帰データは提供されていないが、このプロトコルの存在は、臨床試験を要する設計原則として、がん特化型の処方において意図的に炭水化物含有量を下げることの臨床的妥当性と実現可能性を裏付けている[2]。
Anti-inflammatory dietary patterns
データセット内の食事パターンのエビデンスは、がん診断後の抗炎症的な食事パターンの臨床的重要性を支持している。ステージ III の大腸がんにおいて、非常に炎症促進的であると特徴づけられる食事は、非常に抗炎症的な食事と比較して、死亡リスクが 87% 高いことに関連していたが、無病生存期間に有意な差はなかった[15]。診断後の食事性炎症指数の分析でも同様に、食品のみのスコアリングで HR 1.18（Q4:Q1）、食事にサプリメントを組み込んだ場合に 1.63 と、より炎症促進的な食事パターンにおいて全死因死亡率の増加が報告されている[16]。
データセットには、転移性乳がん（ステージ 4）の女性を対象としたホールフード・植物ベース食のランダム化試験も含まれており、炎症や腫瘍関連シグナルの減少と一致するバイオマーカーの推移が示されている。参加者はホールフード・植物ベースの食事介入群（n = 20）または通常ケア群（n = 10）に 8 週間ランダム化された。8 週目までに TNF-α が有意に減少し（P < .05）、4 週目と 8 週目に leptin が減少し（P < .001）、腫瘍関連マーカーである CA15-3 と VEGF-C が 8 週目までに減少した（ともに P < .05）。著者は、この食事が炎症および腫瘍マーカーの減少と関連しており、炎症を抑え疾患の進行を遅らせる可能性を示唆していると結論づけた[14]。この試験は短期間でバイオマーカーに焦点を当てたものであるが、食事パターンの介入が実現可能であり、がん生物学に関連する炎症マーカーを測定可能な形で変化させ得ることを示している[14]。
より長期の生存者に関するエビデンスは、planetary health diet への遵守が高いほど、がん生存者における全死因死亡率およびがん特異的死亡率が低下し、全身性炎症の低下と相関していたことを報告する前向きコホートの要約によって示されている。機序的な枠組みとして、炎症が悪性細胞の増殖や血管新生の条件を促進する可能性が挙げられている[17]。これらの観察および試験に基づく断片は、多くの方策において因果推論は依然として限定的であるものの、腫瘍栄養学の考え方を「カロリー単独」から「食事の炎症誘発性と代謝環境」へとシフトさせることを支持している[14–16]。
Omega-3 fatty acids and polyphenols
データセットに要約されている ONS および経腸栄養剤の文献において、omega-3 脂肪酸（特に EPA および DHA）は、添加される機能性成分として頻繁に登場する。28 の研究を対象とした系統的レビューでは、19 の研究（68%）が n-3 脂肪酸または魚油を含む ONS を使用しており、9 つの研究が炎症反応の抑制を示した[1]。臨床試験プロトコルでは機序的に、EPA は炎症を抑えることができ、栄養状態/身体組成を調整する可能性があり、omega-3 脂肪酸が豊富な食事は炎症カスケードを負に調節すると述べられている[2]。記述的な処方分析では、標準的な処方（n = 29）の 46% に EPA+DHA が含まれており、特殊栄養処方の 45.5% に EPA および DHA が添加されていたことが報告されている。特筆すべきことに、その分析におけるすべてのがんおよび手術用製剤には EPA と DHA が添加されていたが、腎疾患用や肺疾患用の製剤には添加されていなかった[3]。特定のがん用 ONS のラベル例では、100 mL あたりの EPA および DHA 量（EPA 601 mg、DHA 298 mg）が報告されており、医療用食品を通じて臨床的に意味のある omega-3 用量を供給することの実現可能性が示されている[4]。
polyphenol に関しては、データセットは定量的な臨床腫瘍学の転帰ではなく、主に機序的な記述を提供している。ある機序的レビューでは、resveratrol は免疫監視機構を強化することで細胞増殖と腫瘍血管新生を抑制するカロリー制限模倣物として記載されており、免疫調節剤や、メラノーマや神経芽細胞腫における IL-2 ベースの免疫療法を改善する化学療法感作剤として機能し得るとされているが、抜粋には定量的な効果量は提供されていない[8]。この制限を踏まえると、polyphenol は生物学的に妥当な補助成分として議論できるが、現在のデータセットは、polyphenol を強化した医療栄養を受けているがん患者における臨床エンドポイントの主張を裏付けるものではない[8]。
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
データセットで直接裏付けられている内容に限定した、科学的に弁護可能なブループリントは、4 つの設計の柱を強調している：(i) 炭水化物の割合を減らす、および/または炭水化物タイプを変更することによる glycemic インパクトの低減、(ii) 脂肪由来エネルギーの増加（少なくとも一部の状況では特に一価不飽和脂肪）、(iii) 吸収を遅らせ glycemic 反応を調節し得る食物繊維源の組み込み、および (iv) がん関連製剤で使用される一般的な抗炎症機能成分としての omega-3 含有の検討である。
第一に、炭水化物含有量を減らし脂肪含有量を増やすことは、高血糖モデルにおける血糖値の急上昇を鈍らせることができる。これは、dexamethasone 誘発性の高血糖ラットにおいて、50% 脂肪/26% 炭水化物の方が 20% 脂肪/64% 炭水化物製剤よりも投与後の glucose 上昇が低かったことで示されている[12]。ヒトの空腸栄養のエビデンスも同様に、高一価不飽和脂肪を伴う炭水化物制限が、対照の給餌と比較して、反応性低血糖の負担を軽減し最低血糖値を上昇させるなど、血糖の安定性を改善できることを支持している[11]。第二に、炭水化物タイプを resistant maltodextrin へとシフトさせることで、三大栄養素比率（52:16:32）を変えることなく insulin ピーク値と総 insulin 曝露を低減できる。これは、炭水化物の質が代謝調整のための実行可能なターゲットであることを示している[22]。
第三に、経腸栄養剤の調査によれば、炭水化物源には maltodextrin や corn syrup と並んで、fructo-oligosaccharides や inulin などのプレバイオティクス型炭水化物が含まれることが多く、デバイス特異的な処方の 46% には非デンプン多糖類（inulin、guar gum、oats、FOS を含む）由来の水溶性食物繊維が含まれ、不溶性食物繊維は resistant starch や lignin 由来であった[3]。これはがんの転帰における臨床的利益を確立するものではないが、処方設計において食物繊維の含有が一般的かつ技術的に可能であることを示しており、処方の制約内での血糖および腸関連の調整のための合理的なレバーを提供する[3]。
第四に、omega-3 の含有はがん関連の処方や試験で広く利用されている。28 研究のレビューにおける ONS の 68% に n-3 脂肪酸または魚油が含まれており、欧州の分析におけるがん/手術用製剤にはすべて EPA/DHA が含まれていた。これは、がん医療栄養における omega-3 が実用的な抗炎症設計の選択肢であることを裏付けている[1, 3]。機序的な根拠は、EPA が炎症を抑制できること、および omega-3 が豊富な食事は炎症カスケードを負に調節するというプロトコル内の記述によって明示的に提供されている[2]。
データセットは「低 glycemic」医療用食品と「標準的な高 glycemic」医療用食品の直接的な比較によるがん転帰を提供していないため、このブループリントは、確立された標準治療ではなく、合理的でエビデンスに基づいた設計仮説として解釈されるべきである[2, 11, 12]。最も弁護可能な推奨は、これらの組成の選択を、特に glucose 曝露が転帰の悪化と結びついている観察エビデンスがある、高血糖や insulin 抵抗性が確認されている患者において、確立された治療法としてではなく、検証されるべき介入候補として扱うことである[6–8]。
Why the status quo persists
提供されたエビデンスセット内では、経済的インセンティブ、製造コスト、または規制上の慣性に関する直接的な分析は利用できないため、なぜ高炭水化物処方が支配的なのかという点について、これらのソースのみから強力な主張を行うことはできない[3, 18]。それにもかかわらず、データセットは、処方の選択を形成していると思われるいくつかの実際的な要因を記録している。
第一に、炭水化物は経腸栄養剤における最大のエネルギー源として、また処方記述において多糖類および glucose の形態をとる「主要なエネルギー源」として明示的に記載されており、これは例外的なニッチ製品の設計ではなく、一般的な処方体系を反映している[3]。第二に、教育資料は、単純糖類（sucrose および glucose）が、浸透圧を上昇させるものの、食欲不振や味覚変化のある患者における経口補助食品の嗜好性を高めるという実際的な考慮事項を指摘している[18]。第三に、栄養サポートの炭水化物調達における maltodextrin やその他の glucose ポリマーの幅広い使用は一般的な慣行として記載されており、急速に吸収される炭水化物成分が標準的な処方ツールキットに組み込まれていることを裏付けている[18]。
最後に、cachexia の有病率と死亡への寄与、および cachexia が慢性的な負のエネルギー/タンパク質バランスを伴うことを考慮すると、cachectic 患者にカロリーとタンパク質を迅速に届けるという臨床的緊急性は非常に高い[1, 2]。そのような状況において、炭水化物優位の処方が存続しているのは、それらが馴染み深く、一般的に入手可能であり、嗜好性が高くエネルギー密度が高くなるよう設計されているためであると考えられる。たとえ glycemic load の代謝的および腫瘍学的な影響が、提供されたデータセット内の転帰主導の試験において未だ不十分にしか対処されていないとしてもである[1, 2, 8, 18]。
Conclusions and recommendations
データセットは一貫した臨床的懸念を裏付けている。標準的な ONS および市販の経腸栄養剤は、一般的に炭水化物を主要なエネルギー源として使用しており、多くの場合 maltodextrin やその他の血糖値を上昇させる炭水化物を介している。ラベル例では、炭水化物のエネルギー比率はエネルギーの約 45–47% であり、提供量あたりに相当量の糖分が含まれている[3–5]。同時に、機序的な枠組みは、高い glucose 利用能および高血糖を、糖代謝（glycolysis）の増強（Warburg biology）、糖代謝酵素の発現上昇、および腫瘍促進シグナル伝達に結びつけている一方で、insulin/IGF-1 シグナル伝達は増殖、生存、および mTOR 駆動の成長プログラムと機序的に関連している[2, 6, 8, 9]。臨床的には、高血糖は、進行乳がんや glioblastoma を含む特定の腫瘍コホートおよび設定において生存期間の悪化と繰り返し関連しており、8 つの研究にわたるメタ解析によっても裏付けられているが、少なくとも 1 つの転移性大腸がんコホートではヌルの結果が存在する[6–8, 24]。
cachexia に関して中心的なパラドックスは、高カロリー処方によるサポートを受ける可能性が最も高い患者が、同時に insulin 抵抗性、糖新生の増加、炎症性サイトカインの活性化、および異常な炎症生化学（CRP の上昇を含む）を特徴とする患者でもあるということである[1]。このような患者においては、エネルギー不足だけでは約半数の患者の cachexia 発症機序を説明できず、代謝変化が核心であることを踏まえ、「カロリー供給」と「代謝適合性」は対立する哲学ではなく、二重の臨床目標として扱われるべきである[2]。
ここで利用可能なエビデンスに基づき、最も実行可能でエビデンスに裏付けられた推奨事項は以下の通りである：
- 臨床医は、がん患者の栄養サポート中、dysglycemia（例：平均 glucose 曝露）を積極的に監視すべきである。これは、一部のがんにおいて高い平均 glucose と生存悪化の間にコホート上の関連があること、および処方の三大栄養素組成が血糖動態に影響を与える能力が実証されていることを考慮したものである[6, 7, 11, 12]。
- 臨床栄養学の研究者は、代謝的に調整された処方（より低い炭水化物および/または変更された炭水化物タイプ、一価不飽和脂肪を含むより高い脂肪、実現可能な食物繊維の組み込み）を標準的な処方と比較するランダム化試験を優先すべきである。エンドポイントには、血糖コントロール、炎症マーカー（例：CRP、サイトカイン）、身体組成、機能的転帰、および可能であれば生存期間を含めるべきである[1, 2, 11, 12, 26]。
- 処方の革新は、固定されたコモディティではなく、変更可能な治療的曝露として扱われるべきである。データセットは、resistant maltodextrin を置換することで、三大栄養素比率を変えることなく insulin 曝露を約 33% 低減できること、および高脂肪/低炭水化物の経腸溶液が高血糖モデルにおいて投与後の glucose 上昇を抑えられることを実証している[12, 22]。
- 並行して、抗炎症的な食事パターンはがん診断後において重要であると考えられる。炎症促進的な食事指数は大腸がんおよび診断後のコホートにおける高い死亡率と関連しており、転移性乳がんにおける短期間のランダム化されたホールフード・植物ベース介入は、8 週間で炎症および腫瘍マーカーの有意な減少を示した[14–16]。これらの知見は、栄養不良の患者における医療用食品の必要性を直接的に置き換えるものではないが、提供されるカロリーの代謝的および炎症的環境を考慮せずにカロリーの妥当性を追求すべきではないことを再確認させるものである[14, 16]。
