Rezumat
Malnutriția și cașexia asociate cancerului sunt sindroame frecvente, grave din punct de vedere clinic, caracterizate nu numai prin pierderea în greutate, ci și prin declin funcțional, activare inflamatorie și dereglări metabolice, inclusiv rezistență la insulină și manipularea alterată a carbohidraților[1, 2]. În practica de rutină, pacienții cu risc nutrițional sunt frecvent susținuți cu suplimente nutriționale orale (ONS) standard și formule enterale comerciale care furnizează o fracțiune mare de calorii sub formă de carbohidrați rapid digerabili, adesea prin maltodextrină, amestecuri de carbohidrați care conțin glucoză și/sau zaharuri adăugate, așa cum se reflectă atât în descrierile ingredientelor, cât și în distribuțiile energetice ale macronutrienților de pe etichetele produselor și din studiile de piață ale formulelor[3–5]. Acest lucru creează un paradox clinic: stările metabolice asociate cu rezultate oncologice mai slabe — hiperglicemia și hiperinsulinemia — sunt legate mecanistic de semnalizarea care promovează tumora prin căile insulină/IGF-1 și metabolismul tumoral glicolitic (de tip Warburg), în timp ce dovezile observaționale din rândul populațiilor cu cancer leagă expunerea mai mare la glucoză de o supraviețuire mai scurtă și rezultate mai slabe[2, 6–10]. Între timp, cașexia în sine este stimulată de inflamație și rezistență la insulină, ceea ce sugerează că suportul nutrițional cu indice glicemic ridicat ar putea, teoretic, exacerba contextul metabolic care însoțește atrofia musculară și declinul funcțional[1, 2].
Această recenzie sintetizează dovezile disponibile în setul de date furnizat cu privire la (i) dominanța carbohidraților în compoziția formulelor standard, (ii) legăturile mecanistice și clinice între hiperglicemie/semnalizarea insulinei și progresia cancerului și (iii) alternativele emergente cu indice glicemic scăzut și antiinflamatorii care cuprind profiluri modificate de macronutrienți enterale, formule care conțin fibre și intervenții bazate pe dieta integrală asociate cu semnale inflamatorii sau de supraviețuire îmbunătățite[3, 11–17]. Baza de dovezi este cea mai solidă pentru asocierile dintre hiperglicemie și prognostic în tipuri specifice de cancer și pentru plauzibilitatea mecanistică, în timp ce studiile directe de supraviețuire randomizate care compară alimentele medicale cu indice glicemic ridicat față de cele cu indice scăzut în oncologie rămân limitate în cadrul actualului set de surse[6–8]. O cale practică de urmat este tratarea „adecvării calorice” și a „compatibilității metabolice” ca obiective clinice simultane și prioritizarea studiilor riguros concepute ale formulărilor cu indice glicemic mai scăzut, conținut mai mare de grăsimi (inclusiv grăsimi mononesaturate) și care conțin fibre la pacienții oncologici vulnerabili din punct de vedere metabolic[11, 12].
Introducere
Cașexia canceroasă este un sindrom definit clinic care necesită o pierdere în greutate de >5% în <12 luni, plus cel puțin trei din cinci caracteristici: scăderea forței musculare, oboseală, anorexie, indice scăzut al masei slabe (fat-free mass index) și biochimie anormală, inclusiv creșterea proteinei C-reactive (CRP), anemie și albumină serică scăzută[1]. Sindromul este frecvent — raportat la până la 80% dintre pacienți — și este implicat în aproximativ 20% din decesele legate de cancer[1]. Important este faptul că cașexia nu poate fi redusă la „prea puține calorii”, deoarece aportul redus singur nu explică patogeneza cașexiei la aproximativ jumătate dintre pacienții cu cancer, iar cașexia reflectă un echilibru negativ cronic de energie și proteine determinat atât de aportul redus de alimente, cât și de schimbările metabolice[2].
În cadrul acestei realități clinice, suplimentele nutriționale orale (ONS) standard și formulele enterale comerciale sunt utilizate pe scară largă ca instrumente pragmatice pentru a adăuga energie și proteine atunci când pacienții nu pot satisface nevoile prin alimente obișnuite sau necesită hrănire prin sondă[1, 3]. Problema abordată aici nu este suportul nutrițional per se, ci mai degrabă profilul metabolic al caloriilor furnizate. În sondajele de formule și descrierile ingredientelor, carbohidrații sunt adesea descriși ca fiind cea mai mare sursă de energie în produsele enterale și sunt furnizați în mod obișnuit prin maltodextrină și alți polimeri de glucoză, uneori combinați cu sirop de porumb și alte surse de carbohidrați rapid disponibile[3, 18]. Exemplele de etichete pentru ONS orientate spre oncologie arată în mod similar cote de energie din carbohidrați de aproximativ ~45–47% din energia totală, cu un conținut substanțial de „zaharuri totale” raportat per porție sau per 100 mL[4, 5].
Acest lucru creează o neconcordanță plauzibilă între contextul metabolic al multor pacienți oncologici — unde pot fi prezente rezistența la insulină, activarea inflamatorie și hiperglicemia — și o strategie de hrănire care pune accent pe furnizarea de carbohidrați absorbiți rapid[1, 6]. Deoarece hiperglicemia și hiperinsulinemia sunt legate atât în cadrele mecanistice, cât și în cohorte clinice de o biologie care favorizează tumora și rezultate mai slabe, formulele cu dominanță de carbohidrați ridică o îngrijorare medicală legitimă că înlocuirea calorică poate fi, în mod neintenționat, pro-oncogenă din punct de vedere metabolic în unele contexte, chiar și atunci când îmbunătățește furnizarea de energie pe termen scurt[2, 6–8].
Problema compoziției
Produsele standard de nutriție medicală utilizate în oncologie și în hrănirea prin sondă pot conține carbohidrați ca și contributor macronutrient dominant sau major, adesea în forme de la care se așteaptă să producă o disponibilitate rapidă a glucozei. O analiză descriptivă europeană a formulelor enterale afirmă că carbohidrații „reprezintă cea mai mare sursă de energie în formulele enterale” și că sursele de carbohidrați includ maltodextrină plus cantități variabile de sirop de porumb și alte mono-/oligozaharide și polioli, inclusiv fructoză, inulină și maltitol[3]. O declarație conexă în aceeași analiză notează că „sursa majoră de energie este furnizată de carbohidrați sub formă de polizaharide și glucoză”, în timp ce conținutul de lipide provine în principal din trigliceride cu lanț lung (LCT) și/sau amestecuri care includ trigliceride cu lanț mediu (MCT)[3]. Materialul educațional privind suportul nutrițional enumeră în mod similar sursele de carbohidrați utilizate în mod obișnuit ca fiind solide din sirop de porumb, amidon de porumb hidrolizat, maltodextrine și alți polimeri de glucoză și notează că zaharurile simple (zaharoză și glucoză) îmbunătățesc palatabilitatea suplimentelor orale, dar cresc osmolalitatea[18].
Etichetele ONS din setul de date furnizat oferă exemple cantitative concrete. Un ONS orientat spre oncologie raportează, per 100 mL, 19,1 g carbohidrați corespunzând la 47% din energie, alături de o valoare de „Zaharuri” de 13,6 g[4]. Un alt produs de nutriție orală raportează carbohidrații furnizând 45% din aportul total de energie (TEI), cu zaharurile totale cuantificate (17,0 g per 100 g pulbere; 12,6 g per porție) și zaharoza inclusă printre ingrediente[5]. Aceste date nu stabilesc o fracțiune universală de carbohidrați pentru toate ONS și formulele enterale, dar documentează faptul că alimentele medicale disponibile comercial pot fi bogate în carbohidrați și pot conține zaharuri substanțiale, ceea ce este relevant clinic având în vedere mecanismele legate de glucoză și rezultatele revizuite ulterior[4, 5].
Distribuțiile macronutrienților variază în funcție de categoria formulei. În analiza europeană, s-a raportat că grupurile de formule hiperproteice-normocalorice au un conținut mai mare de proteine (20,7–22,9%) cu un conținut mai mic de carbohidrați (43,3%), în timp ce formulele pentru malabsorbție au avut în medie 51,9% din energia totală din carbohidrați, iar formulele pentru chirurgie au avut în medie 50,5%[3]. O astfel de variabilitate sugerează că „dominanța carbohidraților” nu este inevitabilă, dar este suficient de comună — și descrisă explicit ca fiind cea mai mare sursă de energie în formulele enterale — pentru a merita examinare la pacienții oncologici vulnerabili la hiperglicemie și rezistență la insulină[3].
Tabelul de mai jos rezumă exemplele cantitative cheie legate de compoziție și glicemie disponibile din setul de date, ilustrând modul în care atât etichetele standard, cât și formulele modificate pot diferi.
De ce aceasta este o problemă medicală
Mizele clinice sunt ridicate deoarece cașexia și malnutriția asociată cancerului apar în contexte fiziologice în care manipularea carbohidraților este perturbată, inflamația este crescută, iar biologia tumorală poate fi sensibilă la mediul glucoză-insulină[1, 6]. În cadrul setului de surse, mai multe linii de dovezi susțin această îngrijorare:
- reprogramarea metabolică tumorală către glicoliză și creșterea absorbției de glucoză,
- căile de semnalizare insulină/IGF-1 care favorizează proliferarea și creșterea, și
- dovezi clinice observaționale conform cărora expunerea mai mare la glucoză este asociată cu o supraviețuire mai slabă în mai multe contexte canceroase[2, 6–9].
Biologia Warburg
O sinteză mecanistică descrie efectul Warburg ca pe o schimbare a celulelor canceroase către un „mod glicolitic ineficient” care direcționează un flux major de nutrienți în glicoliză mai degrabă decât în fosforilarea oxidativă pentru a satisface cerințele energetice excesive, o reprogramare metabolică considerată pe scară largă ca o marcă distinctivă a metabolismului cancerului[8]. Aceeași sinteză notează că celulele canceroase absorb mai multă glucoză decât celulele normale, un fenomen detectabil prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET), și că acest lucru poate oferi un avantaj selectiv într-un mediu cu nutrienți limitanți[8]. În acest cadru, hiperglicemia este poziționată ca o condiție care elimină restricțiile de nutrienți făcând glucoza „abundent disponibilă” și, astfel, „promovează glicoliza în diverse celule canceroase”, inclusiv prin creșterea expresiei enzimelor glicolitice, cum ar fi hexokinase-II și pyruvate kinase M[8].
Cadrul mecanistic suplimentar sugerează că hiperglicemia poate crește riscul de cancer și poate promova creșterea cancerului chiar independent de insulină, „în principal datorită dependenței cancerului de glicoliza aerobă” (generarea de ATP de tip Warburg)[19]. Observațiile preclinice citate în literatura despre glioblastom susțin în continuare un concept de disponibilitate a substratului: în timp ce șoarecii sănătoși prezintă doar creșteri minime ale glucozei cerebrale după glucoză intraperitoneală, s-a raportat că șoarecii cu glioame au experimentat o creștere de 2,5 ori a glucozei intratumorale după inducerea hiperglicemiei, iar glucoza ridicată în interiorul glioblastomului ar putea oferi substrat suplimentar pentru metabolismul glicolitic și ar putea susține creșterea tumorală necontrolată[7].
În același timp, metabolismul tumoral este flexibil. O recenzie mecanistică afirmă că fructoza poate servi ca o sursă alternativă de carbon utilizată de celulele tumorale pentru a menține metabolismul; metaboliții fructozei pot intra în glicoliză și pot ocoli fosfofructokinaza, facilitând potențial tumorigeneza și dezvoltarea[20]. Această plasticitate sugerează că simpla reducere a expunerii la glucoză poate să nu priveze tumorile de toate sursele de carbon utilizabile, dar nu anulează dovezile conform cărora hiperglicemia și disponibilitatea ridicată a glucozei pot favoriza glicoliza și căile asociate tumorii[8, 20].
Semnalizarea insulinei și IGF
Mesele bogate în carbohidrați sunt legate într-un protocol de nutriție oncologică de creșteri ale insulinei și IGF-1: nivelurile ridicate de insulină și IGF-1 rezultate din ingestia cronică de mese bogate în carbohidrați din dieta occidentală sunt descrise ca promovând direct proliferarea celulelor tumorale prin calea de semnalizare insulină/IGF-1[2]. În discuțiile clinice și mecanistice despre cancerul de sân, se propune că hiperglicemia influențează progresia și rezultatele prin căi mediate de niveluri ridicate de insulină/IGF, hormoni sexuali și markeri inflamatori, iar hiperinsulinemia este descrisă explicit ca augmentând proliferarea și supraviețuirea celulelor[6].
Insulina în sine este încadrată ca un factor de creștere mitogenic. În sinteza legată de glioblastom, insulina este descrisă ca membru al unei familii de factori de creștere care, similar cu IGF-1/2, poate promova proliferarea tumorală; studiile in vivo sunt citate ca arătând că nivelurile ridicate de insulină sporesc proliferarea celulelor de cancer colorectal și mamar prin receptorii de pe tumori[7]. O sinteză meta-analitică despre cancerul legat de diabet propune în continuare că insulina circulantă ridicată ar putea promova tumorigeneza direct prin stimularea semnalizării receptorului de insulină și indirect prin suprimarea proteinelor de legare a IGF 1 și 3, crescând biodisponibilitatea IGF-1 pentru receptorii săi[21].
La nivel de cale, legarea ligandului insulină/IGF recrutează substrate ale receptorului de insulină (IRS 1–4) și activează semnalizarea PI3K și MAPK; activarea Akt în aval conduce semnalizarea mTOR, sinteza proteinelor, creșterea celulelor și pregătirea pentru mitoză — evenimente care favorizează creșterea tumorală[9]. Semnalizarea insulinei și IGF-I activează, de asemenea, Akt, care fosforilează TSC-2 și eliberează inhibarea mTOR, în timp ce stresul energetic poate activa AMPK, care previne producția de proteine pentru creșterea și proliferarea celulelor[9]. O preocupare mecanistică suplimentară este conceptul de „memorie” hiperglicemică: după ce celulele canceroase sunt expuse la condiții hiperglicemice, un subset de căi oncogene poate rămâne activat permanent chiar și după normalizare, cu reglarea pozitivă a căii Nrg1-HER3 în tumorile derivate de la pacienți/rozătoare hiperglicemice și o creștere mai rapidă chiar și în condiții euglicemice[10].
În cele din urmă, setul de date include dovezi directe că modificarea tipului de carbohidrați dintr-un ONS poate reduce acut expunerea la insulină. Într-o evaluare randomizată de tip crossover a unui ONS în care maltodextrina rezistentă din tapioca a înlocuit o parte din maltodextrina din tapioca, vârful insulinei a scăzut de la 61,30 ± 12,14 μIU/mL (original) la 42,74 ± 10,24 μIU/mL (maltodextrină rezistentă mai mare), iar AUC pentru insulină pe parcursul a 180 minute a scăzut de la 3470,12 ± 531,86 la 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, corespunzând unei reduceri de 33,12% (p = 0,039)[22]. Deși acesta nu este un studiu de rezultat oncologic, demonstrează că proiectarea formulării poate altera semnificativ dinamica insulinei, ceea ce este relevant având în vedere rolurile de promovare a tumorii atribuite semnalizării insulină/IGF[2, 6, 7, 9].
Hiperglicemia și prognosticul
În mai multe cohorte observaționale din setul de date, expunerea mai mare la glucoză este asociată cu rezultate de supraviețuire mai slabe în cancer, deși nu în mod uniform pentru toate tipurile de cancer sau cohorte. La pacientele cu cancer mamar avansat care primesc chimioterapie paliativă, glicemia medie >130 mg/dL în timpul tratamentului a fost asociată cu o supraviețuire globală mai slabă (27,0 vs 12,0 luni; P = 0,023), iar glicemia medie >130 mg/dL a prezis independent o supraviețuire mai slabă (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3; P = 0,034)[6]. În rezultatele subgrupurilor din aceeași cohortă, pacienții nediabetici, comparativ cu pacienții diabetici care aveau hiperglicemie (glicemia medie a jeun >130 mg/dL), au avut o supraviețuire globală mai lungă (36,0 vs 12,0 luni; P = 0,003), iar printre pacienții diabetici, „controlul metabolic adecvat” (glicemia medie a jeun <130 mg/dL) a fost asociat cu o supraviețuire globală superioară față de hiperglicemie (supraviețuirea globală neatinsă vs 12,0 luni; P = 0,01)[6].
În glioblastomul nou diagnosticat, glucoza medie ponderată în timp mai mare a fost asociată cu o supraviețuire mediană progresiv mai scurtă între quartile (14,5 luni în quartila cea mai joasă vs 9,1 luni în quartila cea mai înaltă), iar rapoartele de risc (hazard ratios) ajustate au crescut între quartile, ajungând la 1,57 (95% CI 1,02–2,40) în quartila cea mai înaltă (P = 0,041 pentru tendință)[7]. Mai mult, pentru fiecare creștere de 10 mg/dL a glucozei medii ponderate în timp, riscul de mortalitate a crescut (HR 1,05, 95% CI 1,02–1,07; P < 0,0001), analizele de sensibilitate fiind în general consistente cu această asociere[7]. Infecția a arătat o asociere la nivel de tendință cu glucoza medie (OR 1,06 per 10 mg/dL; P = 0,09), totuși ajustarea pentru infecție nu a eliminat asocierea glucoză-supraviețuire (HR ajustat 1,03 per 10 mg/dL; P = 0,035)[7].
Datele preclinice la șoarecii purtători de tumori se aliniază direcțional cu aceste asocieri clinice. La șoarecii purtători de tumori colon-26 utilizați ca modele hiperglicemice când glucoza a depășit 300 mg/dL, supraviețuirea a fost semnificativ mai scurtă la șoarecii hiperglicemici, iar rata de inhibare tumorală a chimioterapiei FOLFOX a fost atenuată în condiții de hiperglicemie (de exemplu, 48% vs 28% în ziua 7; 53% vs 14% în ziua 21 la șoarecii de control față de cei hiperglicemici)[23]. O sinteză mai largă citată în setul de date raportează o meta-analiză a opt studii care au cuprins 4.342 de pacienți, în care hiperglicemia a fost asociată cu o supraviețuire globală și o supraviețuire fără boală nefavorabile[8].
Cu toate acestea, există și constatări negative. Într-o cohortă de cancer colorectal metastatic, supraviețuirea globală mediană între quartilele de glucoză medie (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 luni) nu a diferit semnificativ (p = 0,643)[24]. Colectiv, acest model susține o interpretare prudentă, dar relevantă din punct de vedere clinic: hiperglicemia este adesea, deși nu universal, asociată cu rezultate mai slabe, iar puterea asocierii poate depinde de tipul de tumoră, contextul tratamentului, diabetul comorbid și alți factori care nu pot fi rezolvați complet în cadrul setului de date[6–8, 24].
Indicele glicemic și încărcătura glicemică
Dovezile epidemiologice care corelează indicele glicemic (GI) și încărcătura glicemică (GL) dietetice cu riscul de cancer sugerează asocieri modeste și dependente de localizare. Într-o meta-analiză, riscurile relative pentru cancerul de sân au fost aproape nule atât pentru GI, cât și pentru GL (de exemplu, GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), în timp ce cancerul endometrial a arătat estimări la limită (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30)[25]. Pentru cancerul colorectal, GI a fost asociat cu un risc crescut (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34), în timp ce GL nu a fost asociat semnificativ (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22), iar cancerul pancreatic nu a prezentat nicio asociere pentru GL (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17) în analiza citată[25].
O meta-analiză separată a 36 de studii de cohortă prospective, incluzând 60.811 cazuri de cancer legate de diabet, a concluzionat că asocierile între dietele cu răspuns glicemic ridicat și riscurile de cancer legate de diabet au fost „modeste până la slabe”, cu RR cumulat de 1,07 (95% CI 1,04–1,11) pentru GI și 1,02 (95% CI 0,96–1,08) for GL atunci când se compară categoriile cele mai înalte față de cele mai joase[21]. Rezultatele specifice pe localizări în această analiză au raportat asocieri semnificative pentru GI cu cancerul de sân (RR 1,06) și cancerul colorectal (RR 1,08), și pentru GL cu cancerul endometrial (RR 1,21), în timp ce GL nu a fost asociat semnificativ cu cancerul colorectal (RR 0,99) și s-au observat dovezi de părtinire a publicării (P < 0,03)[21]. Aceste date sugerează că, deși GI/GL pot capta expuneri metabolice relevante la nivel de populație, asocierile cu incidența cancerului sunt în general mici și variază în funcție de localizare, subliniind necesitatea de a distinge epidemiologia prevenirii cancerului de managementul metabolic al pacienților cu cancer stabilit aflați sub tratament[21].
Inflamația și stresul metabolic
Inflamația nu este doar o comorbiditate în cașexia canceroasă; ea este încorporată în caracteristicile de diagnostic (de exemplu, CRP crescută) și este implicată mecanistic prin citokine. Cașexia este asociată cu citokine inflamatorii crescute și este accelerată de semnalizarea inflamatorie, cu TNF-α, IL-6, IL-1 și interferon-γ descriși ca fiind capabili să provoace cașexia[1]. Acest lucru este relevant clinic deoarece cașexia este, de asemenea, legată de rezistența la insulină și de metabolismul alterat al carbohidraților, sugerând că starea inflamatorie și starea glucoză-insulină sunt interconectate tocmai la pacienții cei mai susceptibili de a primi formule bogate în calorii[1].
În cadrul setului de date, constructele de „inflamație dietetică” — care captează potențialul inflamator general al modelelor dietetice — sunt legate de rezultatele după diagnosticul de cancer. În cancerul de colon în stadiul III, un model dietetic foarte pro-inflamator (scor EDIP ridicat) a fost asociat cu un risc de deces cu 87% mai mare comparativ cu un model foarte antiinflamator, în timp ce supraviețuirea fără boală nu a diferit semnificativ[15]. Într-o analiză a indicelui inflamator dietetic post-diagnostic, femeile care au consumat o dietă mai pro-inflamatorie după diagnosticul de cancer au avut o mortalitate de toate cauzele mai mare (HR Q4:Q1 = 1,18; tendința P = 0,015), iar când s-au inclus dieta plus suplimentele, un scor pro-inflamator a fost asociat cu o mortalitate de toate cauzele substanțial mai mare (HR Q4:Q1 = 1,63; tendința P < 0,0001)[16]. Aceste semnale observaționale nu izolează „zahărul” ca expunere cauzală, dar susțin premisa clinică conform căreia calitatea dietei — în special profilul său inflamator — contează pentru rezultate dincolo de simplul număr de calorii[15, 16].
O punte mecanistică mai restrânsă între expunerea ridicată la zahăr și inflamație apare într-un exemplu preclinic: un extract apos de Lycium ruthenicum Murray a ameliorat neuroinflamația și deficitele cognitive induse de o dietă bogată în fructoză, implicând un mecanism de axă intestin-ficat-creier în modelele de inflamație induse de dietă[20]. Deși nu este specific oncologiei, acesta ilustrează faptul că modelele dietetice bogate în fructoză pot induce fenotipuri inflamatorii care sunt modificabile prin bioactive dietetice în sisteme experimentale, ceea ce este relevant pentru conceptele de design al dietei antiinflamatorii în îngrijirea de susținere a cancerului[20].
Disglicemia iatrogenă în hrănirea enterală
Setul de date oferă dovezi directe că distribuția macronutrienților în formulele enterale afectează răspunsurile glicemice. La șobolanii cu hiperglicemie indusă de dexametazonă, o soluție enterală conținând 50% grăsimi și 26% carbohidrați a redus creșterea glicemiei post-administrare comparativ cu o formulare conținând 20% grăsimi și 64% carbohidrați[12]. La pacienții nediabetici care primesc hrănire jejunală prin jejunostomie, o formulă cu restricție de carbohidrați/bogată în grăsimi mononesaturate a redus povara hipoglicemiei reactive (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) și a crescut nivelul minim de glucoză (78,4 vs 61,8 mg/dL) față de control[11].
Deși hipoglicemia reactivă nu este identică cu hiperglicemia, aceste constatări demonstrează un punct central cu relevanță clinică directă: ingineria macronutrienților enterale poate schimba în mod material dinamica glicemică, iar hrănirea cu un conținut mai mare de carbohidrați poate înrăutăți plauzibil disglicemia în setări cu stres metabolic[11, 12]. Având în vedere dovezile observaționale conform cărora expunerea mai mare la glucoza medie în timpul tratamentului cancerului este asociată cu o supraviețuire mai slabă în mai multe cohorte, consecințele glicemice ale compoziției formulei devin o problemă medicală mai degrabă decât una pur nutrițională sau logistică[6, 7].
Paradoxul cașexiei
Cașexia este adesea tratată clinic ca o stare de deficit caloric, dar setul de surse subliniază că patogeneza sa implică componente metabolice și inflamatorii. Modificările majore ale metabolismului carbohidraților în cașexie includ creșterea gluconeogenezei utilizând aminoacizi și acid lactic împreună cu rezistența la insulină, iar creșterea gluconeogenezei împreună cu rezistența periferică la insulină scade utilizarea glucozei în mușchi și contribuie la atrofia musculară[1]. Cașexia este accelerată de citokinele inflamatorii, iar citokine specifice (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) sunt descrise ca provocând cașexie[1]. Astfel, starea metabolică a cașexiei include atât utilizarea deficitară a glucozei în mușchi, cât și activarea inflamatorie[1].
Acest lucru creează un paradox pentru suportul nutrițional cu indice glicemic ridicat. Dacă un pacient cașectic are rezistență la insulină și scăderea utilizării musculare a glucozei, atunci livrarea unor încărcături mari de carbohidrați poate favoriza hiperglicemia și hiperinsulinemia, mai degrabă decât utilizarea eficientă a substratului anabolic de către mușchiul scheletic, interferând în același timp cu căile de glucoză/insulină care favorizează tumora descrise anterior[1, 2, 6, 8]. Setul de date nu conține studii directe care să arate că ONS bogate în carbohidrați înrăutățesc rezultatele cașexiei, deci aceasta rămâne o îngrijorare bazată pe mecanisme mai degrabă decât o afirmație cauzală dovedită[1, 2, 8]. Cu toate acestea, logica este coerentă din punct de vedere clinic, având în vedere că cașexia nu este explicată doar prin deficitul de energie la aproximativ jumătate dintre pacienți și este însoțită de schimbări metabolice și rezistență la insulină[1, 2].
Dovezile intervenționale în cașexie și malnutriție sugerează, de asemenea, că beneficiile suportului nutrițional nu sunt universale pentru toate obiectivele finale (endpoints). Într-o recenzie sistematică a 28 de studii, indicii inflamației și funcției imunitare (în special infecțiile, complicațiile, CRP plasmatică și nivelurile serice de citokine) s-au îmbunătățit în 65% din studiile selectate, în timp ce indicii stării nutriționale, calitatea vieții și durata spitalizării s-au îmbunătățit în aproximativ 40% din studii[1]. Într-un studiu randomizat de 12 săptămâni care a comparat două suplimente orale hipercalorice, hiperproteice la pacienții cu cancer cu pierdere în greutate, schimbările biochimice la toți pacienții au fost limitate: prealbumina a crescut (p < 0,05) și CRP a scăzut (p < 0,05), HDL având tendința de a crește (p = 0,06)[26]. Aceste date susțin ideea că intervențiile nutriționale pot atenua parțial markerii inflamației în unele contexte, dar subliniază și faptul că întrebarea referitoare la „caloriile potrivite” rămâne deschisă — în special pentru pacienții compromiși metabolic la care expunerea la glucoză poate conta atât pentru biologia gazdei, cât și pentru cea a tumorii[1, 6, 26].
Dovezi privind alternativele antiinflamatorii și cu indice glicemic scăzut
Setul de date conține mai multe clase de „alternative”, variind de la formule enterale cu macronutrienți modificați și modificări ale tipului de carbohidrați până la intervenții bazate pe dieta integrală și dovezi ale modelelor dietetice care leagă dietele antiinflamatorii de semnale de supraviețuire îmbunătățite. Cu toate acestea, puterea dovezilor diferă în funcție de tipul de intervenție: efectele asupra glicemiei ale modificării macronutrienților sunt demonstrate direct, în timp ce obiectivele oncologice definitive (răspunsul tumoral, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală) pentru alimente medicale specifice cu indice glicemic scăzut nu sunt stabilite direct în sursele furnizate[6, 8, 11, 12].
Modele de formule cu conținut scăzut de carbohidrați și axate pe glicemie
O abordare alternativă practică, susținută de dovezi, în cadrul setului de date, este reechilibrarea macronutrienților către mai multe grăsimi și mai puțini carbohidrați pentru a atenua disglicemia. La șobolanii hiperglicemici, o soluție enterală cu 50% grăsimi/26% carbohidrați a scăzut creșterea glucozei post-administrare comparativ cu o formulare cu 20% grăsimi/64% carbohidrați[12]. La pacienții nediabetici hrăniți jejunal, o formulă cu restricție de carbohidrați/bogată în grăsimi mononesaturate a redus AUC pentru hipoglicemia reactivă și a crescut nivelul minim de glucoză comparativ cu hrănirea de control[11]. Împreună, acestea demonstrează că disglicemia este, cel puțin parțial, o variabilă iatrogenă modidificabilă prin proiectarea formulei[11, 12].
O a doua pârghie de design este calitatea carbohidraților, mai degrabă decât cantitatea totală de carbohidrați. În studiul de substituție cu maltodextrină rezistentă, raportul macro de carbohidrați a fost menținut constant între formule (carbohidrați:proteine:grăsimi 52:16:32), dar sursa de carbohidrați s-a mutat de la maltodextrină din tapioca plus zaharoză către o proporție tot mai mare de maltodextrină rezistentă, iar această schimbare a redus semnificativ vârfurile de insulină și AUC (de exemplu, o reducere de 33,12% a AUC pentru insulină pentru formula cu substituție mai mare)[22]. Acest lucru indică faptul că, chiar și fără a reduce gramele totale de carbohidrați, trecerea către tipuri de carbohidrați cu digestie mai lentă/funcționali poate reduce expunerea la insulină, ceea ce este relevant având în vedere rolurile de promovare a tumorii atribuite semnalizării insulină/IGF[6, 7, 9, 22].
Un protocol specific oncologiei motivează, de asemenea, în mod explicit un design de ONS „bogat în energie–sărac în carbohidrați”, adaptat pacienților cu cancer malnutriți, descris ca fiind bogat în componente imunonutriente și ipotetizat pentru a îmbunătăți aderența și eficacitatea față de o recomandare ONS mai generală pentru malnutriția legată de boală[2]. Deși datele despre rezultate nu sunt furnizate în extras, existența acestui protocol susține plauzibilitatea clinică și fezabilitatea scăderii deliberate a conținutului de carbohidrați în formulele axate pe oncologie ca principiu de design care necesită testare clinică[2].
Modele dietetice antiinflamatorii
Dovezile referitoare la modelele dietetice din setul de date susțin relevanța clinică a modelelor alimentare antiinflamatorii după diagnosticul de cancer. În cancerul de colon în stadiul III, dietele caracterizate ca fiind foarte pro-inflamatorii au fost asociate cu un risc de deces cu 87% mai mare comparativ cu dietele foarte antiinflamatorii, deși supraviețuirea fără boală nu a fost semnificativ diferită[15]. Analizele indicelui inflamator dietetic post-diagnostic raportează în mod similar creșterea mortalității de toate cauzele cu modele dietetice mai pro-inflamatorii, inclusiv un HR de 1,18 (Q4:Q1) pentru scorul bazat doar pe alimente și 1,63 atunci când se încorporează dieta plus suplimentele[16].
Setul de date include, de asemenea, un studiu randomizat al unei diete bazate pe alimente integrale de origine vegetală la femeile cu cancer de sân metastatic (stadiul 4), care arată schimbări ale biomarkerilor consistente cu reducerea inflamației și a semnalizării asociate tumorii. Participantele au fost randomizate la o intervenție dietetică bazată pe alimente integrale de origine vegetală (n = 20) versus îngrijire uzuală (n = 10) timp de 8 săptămâni; TNF-α a scăzut semnificativ până în săptămâna 8 (P < .05), leptina a scăzut în săptămânile 4 și 8 (P < .001), iar markerii legați de tumori CA15-3 și VEGF-C au scăzut până în săptămâna 8 (ambii P < .05), autorii concluzionând că dieta a fost asociată cu reduceri ale markerilor inflamatori și tumorali, sugerând potențialul de a reduce inflamația și de a încetini progresia bolii[14]. Deși acest studiu este scurt și axat pe biomarkeri, demonstrează că intervențiile asupra modelului dietetic pot fi fezabile și pot schimba în mod măsurabil markerii inflamatori relevanți pentru biologia cancerului[14].
Dovezile referitoare la supraviețuitorii pe termen mai lung sunt reprezentate de un rezumat al unei cohorte prospective care raportează că o aderență mai mare la o dietă de sănătate planetară a fost asociată cu reducerea mortalității de toate cauzele și a mortalității specifice prin cancer la supraviețuitorii de cancer și a corelat cu o inflamație sistemică mai scăzută, cu un cadru mecanistic conform căruia inflamația poate facilita condițiile pentru proliferarea celulelor maligne și angiogeneză[17]. Împreună, aceste elemente observaționale și bazate pe studii susțin o schimbare în gândirea nutrițională oncologică de la „doar calorii” la „potențialul inflamator dietetic și contextul metabolic”, chiar dacă inferența cauzală rămâne limitată pentru multe obiective finale[14–16].
Acizi grași omega-3 și polifenoli
În cadrul literaturii despre ONS și formulele enterale rezumată în setul de date, acizii grași omega-3 (în special EPA și DHA) apar frecvent ca ingrediente funcționale adăugate. Într-o recenzie sistematică a 28 de studii, 19 studii (68%) au utilizat ONS care conțineau acizi grași n-3 sau ulei de pește, iar 9 studii au indicat suprimarea răspunsurilor inflamatorii[1]. Un protocol de studiu clinic afirmă mecanistic că EPA poate reduce inflamația și are potențialul de a modula starea nutrițională/compoziția corporală și că o dietă bogată în acizi grași omega-3 ar modula negativ cascada inflamatorie[2]. O analiză descriptivă a formulelor raportează că conținutul de EPA+DHA a fost prezent în 46% din formulele standard (n = 29) și că 45,5% din formulele de dietă specializate aveau adăugate EPA și DHA; de remarcat, toate formulările pentru cancer și chirurgie din acea analiză aveau EPA și DHA adăugate, în timp ce niciuna pentru boli renale sau pulmonare nu avea[3]. Un exemplu specific de etichetă ONS pentru oncologie raportează cantitățile de EPA și DHA per 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), ilustrând fezabilitatea furnizării unor doze de omega-3 relevante clinic prin alimente medicale[4].
Pentru polifenoli, setul de date oferă în principal afirmații mecanistice mai degrabă decât rezultate clinice oncologice cantitative. O recenzie mecanistică notează că resveratrolul este descris ca un mimetic al restricției calorice care inhibă proliferarea celulelor și angiogeneza tumorală prin creșterea mecanismelor de imunosupraveghere și poate funcționa ca un imunomodulator și agent de chemosensibilizare îmbunătățind imunoterapia bazată pe IL-2 în melanom și neuroblastom, dar nu sunt furnizate dimensiuni ale efectului cantitative în extras[8]. Având în vedere această limitare, polifenolii pot fi discutați ca adjuvanți plauzibili din punct de vedere biologic, dar setul de date actual nu susține afirmațiile privind obiectivele clinice la pacienții oncologici care primesc nutriție medicală îmbogățită cu polifenoli[8].
Proiect pentru un aliment medical oncologic compatibil metabolic
Un proiect sustenabil din punct de vedere științific, limitat la ceea ce este susținut direct în setul de date, pune accent pe patru piloni de design: (i) scăderea impactului glicemic prin reducerea procentului de carbohidrați și/sau schimbarea tipului de carbohidrați, (ii) creșterea energiei derivate din grăsimi — în special grăsimi mononesaturate în cel puțin unele contexte, (iii) încorporarea surselor de fibre care pot încetini absorbția și modula răspunsul glicemic și (iv) luarea în considerare a includerii omega-3 ca o componentă funcțională antiinflamatorie comună utilizată în formulările legate de oncologie.
În primul rând, scăderea conținutului de carbohidrați și creșterea conținutului de grăsimi pot atenua excursiile glicemice în modelele hiperglicemice, așa cum s-a demonstrat prin creșterea mai mică a glucozei post-administrare cu 50% grăsimi/26% carbohidrați față de 20% grăsimi/64% carbohidrați la șobolanii cu hiperglicemie indusă de dexametazonă[12]. Dovezile privind hrănirea jejunală la om susțin în mod similar faptul că restricția de carbohidrați cu conținut ridicat de grăsimi mononesaturate poate îmbunătăți stabilitatea glicemică, reducând povara hipoglicemiei reactive și crescând valorile minime ale glucozei comparativ cu hrănirea de control[11]. În al doilea rând, schimbarea tipului de carbohidrați către maltodextrină rezistentă poate reduce vârfurile de insulină și expunerea totală la insulină fără a schimba raportul de macronutrienți (52:16:32), indicând faptul că calitatea carbohidraților este o țintă fezabilă pentru reglarea metabolică[22].
În al treilea rând, studiile de piață ale formulelor enterale arată că sursele de carbohidrați includ frecvent maltodextrină și sirop de porumb alături de carbohidrați de tip prebiotic, cum ar fi fructo-oligozaharidele și inulina, și că 46% din formulele specifice dispozitivelor conțineau fibre solubile din polizaharide non-amidon (inclusiv inulină, gumă guar, ovăz și FOS), cu fibre insolubile din amidon rezistent și lignină[3]. Deși acest lucru nu stabilește un beneficiu clinic în rezultatele oncologice, arată că includerea fibrelor este comună și fezabilă din punct de vedere tehnic în designul formulelor și oferă o pârghie rațională pentru modularea glicemică și intestinală în cadrul constrângerilor formulei[3].
În al patrulea rând, includerea omega-3 este utilizată pe scară largă în formulele și studiile legate de oncologie: 68% din ONS dintr-o recenzie de 28 de studii conțineau acizi grași n-3 sau ulei de pește, iar formulările pentru oncologie/chirurgie dintr-o analiză europeană conțineau toate EPA/DHA, susținând omega-3 ca o alegere practică de design antiinflamator în nutriția medicală oncologică[1, 3]. Argumentul mecanistic este furnizat explicit în declarațiile protocolului care arată că EPA poate reduce inflamația și că dietele bogate în omega-3 modulează negativ cascadele inflamatorii[2].
Deoarece setul de date nu oferă rezultate oncologice comparative directe pentru alimentele medicale „cu indice glicemic scăzut” față de cele „standard cu indice glicemic ridicat”, proiectul ar trebui interpretat ca o ipoteză de design rațională, bazată pe dovezi, mai degrabă decât ca un standard de îngrijire dovedit[2, 11, 12]. Recomandarea cea mai sustenabilă este tratarea acestor alegeri de compoziție ca intervenții candidate care trebuie testate, mai degrabă decât ca terapie stabilită, în special la pacienții cu hiperglicemie sau rezistență la insulină documentată, unde dovezile observaționale leagă expunerea la glucoză de rezultate mai slabe[6–8].
De ce persistă status quo-ul
În cadrul setului de dovezi furnizat, nu sunt disponibile analize directe ale stimulentelor economice, costurilor de producție sau inerției de reglementare, astfel încât orice afirmație puternică despre „de ce” domină formulele bogate în carbohidrați nu poate fi făcută doar pe baza acestor surse[3, 18]. Cu toate acestea, setul de date documentează câțiva factori pragmatici care modelează plauzibil alegerile de formulare.
În primul rând, carbohidrații sunt descriși explicit ca fiind cea mai mare sursă de energie în formulele enterale și ca „sursă majoră de energie” sub formă de polizaharide și glucoză în descrierile formulelor, reflectând o arhitectură comună de formulare mai degrabă decât un design de produs excepțional, de nișă[3]. În al doilea rând, materialul educațional notează că zaharurile simple (zaharoză și glucoză) îmbunătățesc palatabilitatea suplimentelor orale, un aspect practic la pacienții cu apetit scăzut și modificări ale gustului, chiar dacă acest lucru crește osmolalitatea[18]. În al treilea rând, utilizarea pe scară largă a maltodextrinelor și a altor polimeri de glucoză în aprovizionarea cu carbohidrați pentru suport nutrițional este descrisă ca o practică obișnuită, întărind faptul că ingredientele cu carbohidrați rapizi sunt integrate în seturile de instrumente standard de formulare[18].
În cele din urmă, imperativul clinic de a furniza calorii și proteine rapid pacienților cașectici este substanțial, având în vedere prevalența sindromului și contribuția la mortalitate și având în vedere că cașexia implică un echilibru negativ cronic de energie/proteine[1, 2]. În acest context, formulele cu dominanță de carbohidrați pot persista deoarece sunt familiare, disponibile în mod obișnuit și concepute pentru a fi palatabile și dense energetic, chiar dacă implicațiile metabolice și oncologice ale încărcăturii glicemice rămân incomplet abordate în studii bazate pe rezultate în cadrul setului de date furnizat[1, 2, 8, 18].
Concluzii și recomandări
Setul de date susține o îngrijorare clinică coerentă: ONS standard și formulele enterale comerciale utilizează în mod obișnuit carbohidrații ca sursă majoră de energie, adesea prin maltodextrină și alți carbohidrați care cresc glicemia, iar exemplele de etichete arată cote de energie din carbohidrați de aproximativ ~45–47% din energie, cu un conținut substanțial de zahăr per volum de porție[3–5]. Simultan, cadrele mecanistice leagă disponibilitatea ridicată a glucozei și hiperglicemia de glicoliza sporită (biologia Warburg), expresia mai mare a enzimelor glicolitice și semnalizarea care promovează tumora, în timp ce semnalizarea insulină/IGF-1 este conectată mecanistic la proliferare, supraviețuire și programe de creștere conduse de mTOR[2, 6, 8, 9]. Din punct de vedere clinic, hiperglicemia este asociată în mod repetat cu o supraviețuire mai slabă în cohorte și contexte oncologice specifice, inclusiv cancerul de sân avansat și glioblastomul, și este susținută de o meta-analiză cuprinzând opt studii, deși există constatări nule în cel puțin o cohortă de cancer colorectal metastatic[6–8, 24].
Pentru cașexie, paradoxul central este că pacienții cei mai susceptibili să primească suport cu formule bogate în calorii sunt și cei caracterizați prin rezistență la insulină, creșterea gluconeogenezei, activarea citokinelor inflamatorii și biochimie inflamatorie anormală (inclusiv CRP crescută)[1]. La astfel de pacienți, „furnizarea de calorii” și „compatibilitatea metabolică” ar trebui tratate ca obiective clinice duale, nu ca filozofii concurente, deoarece deficitul de energie singur nu explică patogeneza cașexiei la aproximativ jumătate dintre pacienți, iar alterarea metabolică este centrală[2].
Pe baza dovezilor disponibile aici, recomandările cele mai aplicabile și susținute de dovezi sunt:
- Clinicienii ar trebui să monitorizeze activ disglicemia (de exemplu, expunerea la glucoza medie) în timpul suportului nutrițional la pacienții cu cancer, având în vedere asocierile de cohortă între glucoza medie mai mare și supraviețuirea mai slabă în unele tipuri de cancer și capacitatea demonstrată a compoziției de macronutrienți a formulei de a afecta dinamica glicemică[6, 7, 11, 12].
- Cercetătorii în nutriție clinică ar trebui să prioritizeze studiile randomizate care compară formulele reglate metabolic (carbohidrați mai puțini și/sau tip de carbohidrați alterat, grăsimi mai multe, inclusiv grăsimi mononesaturate, cu includerea fezabilă a fibrelor) față de formulele standard, cu obiective finale care includ controlul glicemic, markerii de inflamație (de exemplu, CRP, citokine), compoziția corporală, rezultatele funcționale și supraviețuirea, unde este fezabil[1, 2, 11, 12, 26].
- Inovația formulelor ar trebui tratată ca o expunere terapeutică modidificabilă, mai degrabă decât ca o marfă fixă. Setul de date demonstrează că substituirea cu maltodextrină rezistentă poate reduce expunerea la insulină cu ~33% fără a schimba raporturile de macronutrienți și că soluțiile enterale cu conținut mai mare de grăsimi/mai scăzut de carbohidrați pot reduce creșterile de glucoză post-alimentare în modelele hiperglicemice[12, 22].
- În paralel, modelele dietetice antiinflamatorii par relevante după diagnosticul de cancer: indicii de dietă pro-inflamatorie sunt asociați cu o mortalitate mai mare în cancerul colorectal și în cohortele post-diagnostic, iar o intervenție scurtă randomizată bazată pe alimente integrale de origine vegetală în cancerul de sân metastatic a demonstrat reduceri semnificative ale markerilor inflamatori și tumorali pe parcursul a 8 săptămâni[14–16]. Deși aceste constatări nu înlocuiesc direct necesitatea alimentelor medicale la pacienții malnutriți, ele întăresc faptul că adecvarea calorică nu ar trebui urmărită fără a lua în considerare contextul metabolic și inflamator în care sunt furnizate acele calorii[14, 16].
