Özet
Kansere bağlı malnütrisyon ve kaşeksi; sadece kilo kaybıyla değil, aynı zamanda fonksiyonel gerileme, inflamatuar aktivasyon ve insülin direnci ile değişmiş karbonhidrat işleme dahil metabolik bozukluklarla karakterize, yaygın ve klinik olarak ciddi sendromlardır[1, 2]. Rutin uygulamada, nutrisyonel risk altındaki hastalar; içerik tanımlarında ve ürün etiketleri ile formül anketlerindeki makro besin öğesi enerji dağılımlarında yansıtıldığı üzere, genellikle maltodekstrin, glikoz içeren karbonhidrat karışımları ve/veya ilave şekerler aracılığıyla kalorilerin büyük bir kısmını hızlı sindirilebilir karbonhidratlar olarak sunan standart oral nutrisyonel destekler (ONS) ve ticari enteral formüllerle sıklıkla desteklenmektedir[3–5]. Bu durum klinik bir paradoks yaratmaktadır: Daha kötü kanser sonuçlarıyla ilişkili metabolik durumlar olan hiperglisemi ve hiperinsülinemi; insülin/IGF-1 yolakları ve glikolitik (Warburg benzeri) tümör metabolizması aracılığıyla mekanistik olarak tümörü teşvik eden sinyallere bağlıyken, kanser popülasyonlarındaki gözlemsel kanıtlar daha yüksek glikoz maruziyetini daha kısa sağkalım ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirmektedir[2, 6–10]. Bu arada, kaşeksinin kendisi inflamasyon ve insülin direnci tarafından yönlendirilir; bu da yüksek glisemik nutrisyonel desteğin, kas kaybı ve fonksiyonel gerilemeye eşlik eden metabolik bağlamı teorik olarak alevlendirebileceği anlamına gelir[1, 2].
Bu inceleme, sağlanan veri setinde mevcut olan kanıtları şu başlıklar altında sentezlemektedir: (i) standart formül bileşiminde karbonhidrat baskınlığı, (ii) hiperglisemi/insülin sinyali ile kanser progresyonu arasındaki mekanistik ve klinik bağlantılar ve (iii) modifiye edilmiş enteral makro besin öğesi profilleri, lif içeren formüller ve iyileşmiş inflamatuar veya sağkalım sinyalleriyle ilişkili tam diyet müdahalelerini kapsayan gelişmekte olan düşük glisemik ve anti-inflamatuar alternatifler[3, 11–17]. Kanıt temeli, spesifik kanserlerde hiperglisemi ve prognoz arasındaki ilişkiler ve mekanistik makuliyet açısından en güçlüdür; onkolojide yüksek ve düşük glisemik tıbbi gıdaları karşılaştıran doğrudan randomize sağkalım çalışmaları ise mevcut kaynak seti içinde sınırlı kalmaktadır[6–8]. İleriye dönük pratik bir yol, "kalorik yeterlilik" ve "metabolik uyumluluğu" eş zamanlı klinik hedefler olarak ele almak ve metabolik olarak savunmasız onkoloji hastalarında daha düşük glisemik, daha yüksek yağlı (tekli doymamış yağ dahil) ve lif içeren formülasyonların titizlikle tasarlanmış çalışmalarına öncelik vermektir[11, 12].
Giriş
Kanser kaşeksisi; <12 ay içinde >%5 kilo kaybı ile birlikte şu beş özellikten en az üçünü gerektiren, klinik olarak tanımlanmış bir sendromdur: azalmış kas gücü, yorgunluk, anoreksi, düşük yağsız kütle indeksi ve artmış C-reaktif protein (CRP), anemi ve düşük serum albümini dahil anormal biyokimya[1]. Sendrom yaygındır —hastaların %80'ine kadarında görüldüğü bildirilmiştir— ve kansere bağlı ölümlerin yaklaşık %20'sinden sorumludur[1]. Önemli olan, kaşeksinin "çok az kaloriye" indirgenememesidir; çünkü tek başına azalmış alım, kanser hastalarının yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve kaşeksi, hem azalmış gıda alımı hem de metabolik değişim tarafından yönlendirilen kronik bir negatif enerji ve protein dengesini yansıtır[2].
Bu klinik gerçeklik içinde, standart oral nutrisyonel destekler (ONS) ve ticari enteral formüller; hastalar normal gıdalarla ihtiyaçlarını karşılayamadıklarında veya tüple beslenmeye ihtiyaç duyduklarında enerji ve protein eklemek için pragmatik araçlar olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır[1, 3]. Burada ele alınan sorun, nutrisyonel desteğin kendisi değil, sağlanan kalorilerin metabolik profilidir. Formül anketlerinde ve içerik tanımlarında, karbonhidratlar genellikle enteral ürünlerdeki en büyük enerji kaynağı olarak tanımlanır ve yaygın olarak maltodekstrin ve diğer glikoz polimerleri yoluyla, bazen mısır şurubu ve diğer hızlı erişilebilir karbonhidrat kaynaklarıyla birleştirilerek sunulur[3, 18]. Onkoloji odaklı ONS'ler için etiket örnekleri benzer şekilde, toplam enerjinin yaklaşık ~%45–47'sini oluşturan karbonhidrat enerji paylarını ve porsiyon başına veya 100 mL başına bildirilen önemli miktarda "toplam şeker" içeriğini göstermektedir[4, 5].
Bu durum, birçok onkoloji hastasının —insülin direnci, inflamatuar aktivasyon ve hipergliseminin mevcut olabildiği— metabolik bağlamı ile hızlı emilen karbonhidrat sunumunu vurgulayan bir beslenme stratejisi arasında olası bir uyumsuzluk yaratmaktadır[1, 6]. Hiperglisemi ve hiperinsülinemi, hem mekanistik çerçevelerde hem de klinik kohortlarda tümör lehine biyoloji ve daha kötü sonuçlarla bağlantılı olduğundan, karbonhidrat ağırlıklı formüller; kalorik ikamenin, kısa vadeli enerji sunumunu iyileştirse bile bazı durumlarda yanlışlıkla metabolik olarak pro-onkojenik olabileceğine dair meşru bir tıbbi endişe uyandırmaktadır[2, 6–8].
Bileşim sorunu
Onkolojide ve tüple beslemede kullanılan standart tıbbi beslenme ürünleri, genellikle hızlı glikoz mevcudiyeti sağlaması beklenen formlarda, baskın veya majör bir makro besin öğesi katkısı olarak karbonhidrat içerebilir. Enteral formüllerin Avrupa merkezli bir tanımlayıcı analizi, karbonhidratların "enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağını temsil ettiğini" ve karbonhidrat kaynaklarının maltodekstrin ile birlikte fruktoz, inülin ve maltitol dahil olmak üzere değişen miktarlarda mısır şurubu ve diğer mono-/oligosakkaritleri ve poliolleri içerdiğini belirtmektedir[3]. Aynı analizdeki ilgili bir ifade, "ana enerji kaynağının polisakkaritler ve glikoz formundaki karbonhidratlar tarafından sağlandığını", lipid içeriğinin ise esas olarak uzun zincirli trigliseritlerden (LCT) ve/veya orta zincirli trigliseritleri (MCT) içeren karışımlardan geldiğini kaydetmektedir[3]. Nutrisyonel destekle ilgili eğitim materyalleri benzer şekilde yaygın olarak kullanılan karbonhidrat kaynaklarını mısır şurubu katıları, hidrolize mısır nişastası, maltodekstrinler ve diğer glikoz polimerleri olarak listelemekte ve basit şekerlerin (sakkaroz ve glikoz) oral desteklerin lezzetini artırdığını ancak osmolaliteyi yükselttiğini belirtmektedir[18].
Sağlanan veri setindeki ONS etiketleri somut kantitatif örnekler sunmaktadır. Onkoloji odaklı bir ONS, 100 mL başına, enerjinin %47'sine karşılık gelen 19.1 g karbonhidratın yanı sıra 13.6 g "Şekerler" değeri bildirmektedir[4]. Başka bir oral nutrisyon ürünü, toplam enerji alımının (TEI) %45'ini sağlayan karbonhidrat bildirmekte, toplam şeker miktarı belirlenmiş (100 g toz başına 17.0 g; porsiyon başına 12.6 g) ve içerikler arasında sakkaroz yer almaktadır[5]. Bu veriler tüm ONS ve enteral formüller için evrensel bir karbonhidrat oranı oluşturmaz, ancak ticari olarak mevcut tıbbi gıdaların karbonhidrat açısından ağır olabileceğini ve önemli ölçüde şeker içerebileceğini belgelemektedir; bu durum, daha sonra incelenen glikoz bağlantılı mekanizmalar ve sonuçlar göz önüne alındığında klinik olarak önemlidir[4, 5].
Makro besin öğesi dağılımları formül kategorisine göre değişmektedir. Avrupa analizinde, hiperproteik-normokalorik formül gruplarının daha yüksek protein içeriğine (%20.7–22.9) ve daha düşük karbonhidrat içeriğine (%43.3) sahip olduğu bildirilirken, malabsorpsiyon formüllerinin toplam enerjisinin ortalama %51.9'u, cerrahi formüllerinin ise ortalama %50.5'i karbonhidratlardan gelmektedir[3]. Bu değişkenlik, "karbonhidrat baskınlığının" kaçınılmaz olmadığını ancak hiperglisemi ve insülin direncine karşı savunmasız onkoloji hastalarında incelemeyi gerektirecek kadar yaygın olduğunu —ve enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı olarak açıkça tanımlandığını— ima etmektedir[3].
Aşağıdaki tablo, veri setinde mevcut olan temel bileşim ve glisemi ile ilgili kantitatif örnekleri özetlemekte, hem standart etiketlerin hem de modifiye edilmiş formüllerin nasıl farklılık gösterebileceğini göstermektedir.
Neden bu tıbbi bir sorundur
Klinik riskler yüksektir çünkü kaşeksi ve kansere bağlı malnütrisyon; karbonhidrat işlemenin bozulduğu, inflamasyonun arttığı ve tümör biyolojisinin glikoz-insülin ortamına duyarlı olabildiği fizyolojik bağlamlarda ortaya çıkar[1, 6]. Kaynak seti içinde, birden fazla kanıt hattı endişeyi desteklemektedir:
- tümörün glikolize ve artmış glikoz alımına doğru metabolik yeniden programlanması,
- proliferasyonu ve büyümeyi destekleyen insülin/IGF-1 sinyal yolakları ve
- daha yüksek glikoz maruziyetinin çeşitli kanser ortamlarında daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel klinik kanıtlar[2, 6–9].
Warburg biyolojisi
Mekanistik bir sentez, Warburg etkisini, kanser hücrelerinin aşırı enerji taleplerini karşılamak için majör bir besin akışını oksidatif fosforilasyon yerine glikolize yönlendiren "verimsiz bir glikolitik moda" geçişi olarak tanımlar; bu metabolik yeniden programlama kanser metabolizmasının bir işareti olarak kabul edilir[8]. Aynı sentez, kanser hücrelerinin normal hücrelerden daha fazla glikoz aldığını, bunun pozitron emisyon tomografisi (PET) ile tespit edilebilen bir fenomen olduğunu ve bunun besin sınırlayıcı bir ortamda seçici bir avantaj sağlayabileceğini belirtmektedir[8]. Bu çerçevede hiperglisemi, glikozu "bolca bulunur" hale getirerek besin kısıtlamalarını ortadan kaldıran ve böylece heksokinaz-II ve piruvat kinaz M gibi glikolitik enzimlerin artan ekspresyonu yoluyla "çeşitli kanser hücrelerinde glikolizi teşvik eden" bir durum olarak konumlandırılır[8].
Ek mekanistik çerçeveleme, hipergliseminin "esas olarak kanserin aerobik glikolize (Warburg tipi ATP üretimi) bağımlılığı nedeniyle" insülinden bağımsız olarak bile kanser riskini artırabileceğini ve kanser büyümesini teşvik edebileceğini öne sürmektedir[19]. Glioblastoma literatüründe atıfta bulunulan preklinik gözlemler, bir substrat mevcudiyeti kavramını daha da desteklemektedir: Sağlıklı fareler intraperitoneal glikozdan sonra sadece minimal beyin glikozu artışı gösterirken, gliomalı farelerin hiperglisemi indüksiyonundan sonra intratümöral glikozda 2.5 kat artış yaşadığı bildirilmiştir ve glioblastoma içindeki yüksek glikoz, glikolitik metabolizma için ekstra substrat sağlayabilir ve kontrolsüz tümör büyümesini destekleyebilir[7].
Aynı zamanda, tümör metabolizması esnektir. Mekanistik bir inceleme, fruktozun tümör hücreleri tarafından metabolizmayı sürdürmek için kullanılan alternatif bir karbon kaynağı olarak hizmet edebileceğini belirtmektedir; fruktoz metabolitleri glikolize girebilir ve fosfofruktokinazı devre dışı bırakarak potansiyel olarak tümörijenezi ve gelişimi kolaylaştırabilir[20]. Bu plastisite, sadece glikoz maruziyetini azaltmanın tümörleri tüm kullanılabilir karbon kaynaklarından mahrum bırakmayabileceğini ima eder, ancak hiperglisemi ve yüksek glikoz mevcudiyetinin glikolizi ve tümörle ilişkili yolakları destekleyebileceğine dair kanıtları geçersiz kılmaz[8, 20].
İnsülin ve IGF sinyalleri
Karbonhidrat açısından zengin öğünler, bir onkoloji beslenme protokolünde insülin ve IGF-1 yükselmeleriyle ilişkilendirilmektedir: Karbonhidrat açısından zengin Batı tipi diyet öğünlerinin kronik olarak tüketilmesinden kaynaklanan yüksek insülin ve IGF-1 seviyeleri, insülin/IGF-1 sinyal yolu aracılığıyla doğrudan tümör hücresi proliferasyonunu teşvik eden unsurlar olarak tanımlanmaktadır[2]. Meme kanserinin klinik ve mekanistik tartışmalarında, hipergliseminin; yüksek insülin/IGF seviyeleri, seks hormonları ve inflamatuar belirteçler tarafından aracılık edilen yolaklar yoluyla progresyonu ve sonuçları etkilediği öne sürülmekte ve hiperinsülinemi açıkça hücre proliferasyonunu ve sağkalımını artıran bir durum olarak tanımlanmaktadır[6].
İnsülinin kendisi mitojenik bir büyüme faktörü olarak çerçevelenmiştir. Glioblastoma ile ilgili sentezde insülin, IGF-1/2'ye benzer şekilde tümör proliferasyonunu teşvik edebilecek bir büyüme faktörü ailesinin üyesi olarak tanımlanır; in vivo çalışmaların, yüksek insülin seviyelerinin tümörler üzerindeki reseptörler aracılığıyla kolorektal ve meme kanseri hücresi proliferasyonunu artırdığını gösterdiği aktarılmaktadır[7]. Diyabetle ilgili bir kanser meta-analitik sentezi ayrıca, yüksek dolaşımdaki insülinin, insülin reseptörü sinyalini uyararak doğrudan ve IGF bağlayıcı protein 1 ve 3'ü baskılayarak reseptörleri için IGF-1 biyoyararlanımını artırarak dolaylı yoldan karsinojenez teşvik edebileceğini öne sürmektedir[21].
Yolak düzeyinde, insülin/IGF ligand bağlanması insülin reseptör substratlarını (IRS 1–4) toplar ve PI3K ve MAPK sinyallerini aktive eder; aşağı akış Akt aktivasyonu mTOR sinyalini, protein sentezini, hücre büyümesini ve mitoza hazırlığı tetikler —tümör büyümesini destekleyen olaylar bunlardır[9]. İnsülin ve IGF-I sinyalleri ayrıca Akt'yi aktive eder, bu da TSC-2'yi fosforile eder ve mTOR inhibisyonunu serbest bırakır; enerji stresi ise hücre büyümesi ve proliferasyonu için protein üretimini engelleyen AMPK'yi aktive edebilir[9]. Diğer bir mekanistik endişe, hiperglisemik "bellek" kavramıdır: Kanser hücreleri hiperglisemik koşullara maruz kaldıktan sonra, onkojenik yolakların bir alt kümesi normalleşmeden sonra bile kalıcı olarak aktif kalabilir; hiperglisemik hastalardan/kemirgenlerden türetilen tümörlerde Nrg1-HER3 yolağının yukarı regülasyonu ve öglisemik koşullar altında bile daha hızlı büyüme görülebilir[10].
Son olarak, veri seti, bir ONS karbonhidrat türünü değiştirmenin insülin maruziyetini akut olarak azaltabileceğine dair doğrudan kanıtlar içermektedir. Tapioka dirençli maltodekstrinin tapioka maltodekstrinin bir kısmının yerini aldığı bir ONS'nin randomize çapraz değerlendirmesinde, insülin piki 61.30 ± 12.14 μIU/mL'den (orijinal) 42.74 ± 10.24 μIU/mL'ye (daha yüksek dirençli maltodekstrin) düşmüş ve 180 dakika üzerindeki insülin AUC değeri 3470.12 ± 531.86'dan 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL'ye düşerek %33.12'lik bir azalmaya (p = 0.039) karşılık gelmiştir[22]. Bu bir onkoloji sonuç çalışması olmasa da, formülasyon tasarımının insülin dinamiklerini anlamlı şekilde değiştirebileceğini göstermektedir; bu durum insülin/IGF sinyaline atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında önemlidir[2, 6, 7, 9, 22].
Hiperglisemi ve prognoz
Veri setindeki çok sayıda gözlemsel kohortta, daha yüksek glikoz maruziyeti, tüm kanserlerde veya kohortlarda tek tip olmasa da, kanserde daha kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkilendirilmiştir. Palyatif kemoterapi alan ileri evre meme kanseri hastalarında, tedavi sırasında ortalama glikoz >130 mg/dL olması daha zayıf genel sağkalım (27.0'a karşı 12.0 ay; P = 0.023) ile ilişkiliydi ve ortalama glikoz >130 mg/dL bağımsız olarak daha kötü sağkalımı öngörmüştü (HR 2.8, %95 CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Aynı kohortun alt grup sonuçlarında, diyabetik olmayan hastalar, hiperglisemisi olan (ortalama açlık glikozu >130 mg/dL) diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında daha uzun genel sağkalıma sahipti (36.0'a karşı 12.0 ay; P = 0.003) ve diyabetik hastalar arasında "uygun metabolik kontrol" (ortalama açlık glikozu <130 mg/dL), hiperglisemiye kıyasla üstün genel sağkalım ile ilişkiliydi (genel sağkalıma ulaşılamadı karşı 12.0 ay; P = 0.01)[6].
Yeni teşhis edilmiş glioblastomada, daha yüksek zaman ağırlıklı ortalama glikoz, çeyrekler (kuartiller) genelinde giderek kısalan medyan sağkalım ile ilişkilendirildi (en düşük çeyrekte 14.5 ay karşı en yüksek çeyrekte 9.1 ay) ve düzeltilmiş risk oranları çeyrekler genelinde artarak en yüksek çeyrekte 1.57'ye ulaştı (%95 CI 1.02–2.40) (trend için P = 0.041)[7]. Dahası, zaman ağırlıklı ortalama glikozdaki her 10 mg/dL'lik artış için mortalite riski arttı (HR 1.05, %95 CI 1.02–1.07; P < 0.0001); duyarlılık analizleri bu ilişkiyle geniş ölçüde tutarlıydı[7]. Enfeksiyon, ortalama glikoz ile trend düzeyinde bir ilişki gösterdi (her 10 mg/dL için OR 1.06; P = 0.09), ancak enfeksiyon için düzeltme yapılması glikoz-sağkalım ilişkisini ortadan kaldırmadı (her 10 mg/dL için düzeltilmiş HR 1.03; P = 0.035)[7].
Tümör taşıyan farelerdeki preklinik veriler bu klinik ilişkilerle yönsel olarak örtüşmektedir. Glikoz 300 mg/dL'yi aştığında hiperglisemik model olarak kullanılan kolon-26 tümör taşıyan farelerde, sağkalım hiperglisemik farelerde önemli ölçüde daha kısaydı ve FOLFOX kemoterapisinin tümör inhibisyon oranı hiperglisemi altında zayıflamıştı (örneğin kontrol ve hiperglisemik farelerde 7. günde %48'e karşı %28; 21. günde %53'e karşı %14)[23]. Veri setinde atıfta bulunulan daha geniş bir sentez, toplam 4,342 hastadan oluşan sekiz çalışmanın meta-analizini rapor etmektedir; burada hiperglisemi advers hastalıksız ve genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir[8].
Bununla birlikte, negatif bulgular da mevcuttur. Metastatik kolorektal kanser kohortunda, ortalama glikoz çeyrekleri arasındaki medyan genel sağkalım (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 ay) anlamlı bir fark göstermedi (p = 0.643)[24]. Toplu olarak bu model, temkinli ancak klinik olarak ilgili bir yorumu desteklemektedir: Hiperglisemi evrensel olmasa da sıklıkla daha kötü sonuçlarla ilişkilidir ve ilişkinin gücü tümör tipine, tedavi bağlamına, eşlik eden diyabete ve veri seti içinde tam olarak çözülemeyen diğer faktörlere bağlı olabilir[6–8, 24].
Glisemik indeks ve glisemik yük
Diyetsel glisemik indeks (GI) ve glisemik yükü (GL) kanser riskiyle ilişkilendiren epidemiyolojik kanıtlar, mütevazı ve bölgeye bağlı ilişkiler öne sürmektedir. Bir meta-analizde, meme kanseri için rölatif riskler hem GI hem de GL için sıfıra yakındı (örneğin GL RR 1.05, %95 CI 0.97–1.13), oysa endometrial kanser sınırda tahminler gösterdi (GL RR 1.12, %95 CI 0.97–1.30)[25]. Kolorektal kanser için GI artmış risk ile ilişkilendirilirken (RR 1.20, %95 CI 1.07–1.34) GL anlamlı bir ilişki göstermedi (RR 1.09, %95 CI 0.97–1.22) ve pankreas kanseri, atıfta bulunulan analizde GL için hiçbir ilişki göstermedi (RR 0.99, %95 CI 0.84–1.17)[25].
60,811 diyabetle ilişkili kanser vakasını içeren 36 prospektif kohort çalışmasının ayrı bir meta-analizi, yüksek glikoz yanıtlı diyetler ile diyabetle ilgili kanser riskleri arasındaki ilişkilerin "mütevazı ile zayıf" olduğu sonucuna vardı; en yüksek ve en düşük kategoriler karşılaştırıldığında GI için birleşik RR 1.07 (%95 CI 1.04–1.11) ve GL için 1.02 (%95 CI 0.96–1.08) bulundu[21]. Bu analizdeki bölgeye özgü sonuçlar, GI ile meme kanseri (RR 1.06) ve kolorektal kanser (RR 1.08) arasında, GL ile endometrial kanser (RR 1.21) arasında anlamlı ilişkiler bildirirken, GL'nin kolorektal kanser ile anlamlı bir ilişkisi olmadığını (RR 0.99) ve yayın yanlılığı kanıtlarının not edildiğini (P < 0.03) belirtti[21]. Bu veriler, GI/GL'nin popülasyon düzeyinde ilgili metabolik maruziyetleri yakalayabilmesine rağmen, kanser insidansı ile ilişkilerin genellikle küçük olduğunu ve bölgeye göre değiştiğini düşündürmektedir; bu da kanser önleme epidemiyolojisini, tedavi gören yerleşik kanserli hastaların metabolik yönetiminden ayırma gereğini vurgulamaktadır[21].
İnflamasyon ve metabolik stres
İnflamasyon, kanser kaşeksisinde sadece bir komorbidite değildir; tanısal özelliklere (örneğin artmış CRP) dahil edilmiştir ve sitokinler aracılığıyla mekanistik olarak suçlanmaktadır. Kaşeksi, artmış inflamatuar sitokinlerle ilişkilidir ve kaşeksi uyandırabildiği belirtilen TNF-α, IL-6, IL-1 ve interferon-γ ile inflamatuar sinyaller tarafından hızlandırılır[1]. Bu durum klinik olarak önemlidir çünkü kaşeksi aynı zamanda insülin direnci ve değişmiş karbonhidrat metabolizmasıyla bağlantılıdır; bu da inflamatuar durumun ve glikoz-insülin durumunun, yüksek kalorili formülleri alma olasılığı en yüksek olan hastalarda iç içe geçtiği anlamına gelir[1].
Veri seti içinde, diyet modellerinin genel inflamatuar potansiyelini yakalayan "diyetsel inflamasyon" yapıları, kanser teşhisi sonrasındaki sonuçlarla bağlantılıdır. Evre III kolon kanserinde, çok pro-inflamatuar bir diyet modeli (yüksek EDIP skoru), çok anti-inflamatuar bir modele kıyasla %87 daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilirken, hastalıksız sağkalım anlamlı bir farklılık göstermemiştir[15]. Teşhis sonrası diyetsel inflamatuar indeks analizinde, kanser teşhisinden sonra daha pro-inflamatuar bir diyet tüketen kadınlar daha yüksek tüm nedenlere bağlı mortaliteye sahipti (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015) ve diyet artı takviyeler dahil edildiğinde, pro-inflamatuar skor çok daha yüksek tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilendirildi (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Bu gözlemsel sinyaller "şekeri" nedensel maruziyet olarak izole etmez, ancak diyet kalitesinin —özellikle inflamatuar profilinin— tek başına kalori sayısının ötesinde sonuçlar için önemli olduğu klinik önermesini destekler[15, 16].
Yüksek şeker maruziyeti ile inflamasyon arasındaki daha dar bir mekanistik köprü preklinik bir örnekte görülmektedir: Lycium ruthenicum Murray'in su özütü, yüksek fruktozlu bir diyetin neden olduğu nöroinflamasyonu ve bilişsel eksiklikleri hafifletmiş; bu da diyetle indüklenen inflamasyon modellerinde bir bağırsak-karaciğer-beyin ekseni mekanizmasına işaret etmiştir[20]. Onkolojiye özgü olmasa da, yüksek fruktozlu diyet modellerinin deneysel sistemlerde diyet biyoaktifleri tarafından değiştirilebilen inflamatuar fenotipleri indükleyebileceğini göstermektedir; bu da kanser destekleyici bakımındaki anti-inflamatuar diyet tasarım kavramları ile ilgilidir[20].
Enteral beslenmede iatrojenik disglisemi
Veri seti, enteral formül makro besin öğesi dağılımının glisemik yanıtları etkilediğine dair doğrudan kanıtlar sunmaktadır. Deksametazonla indüklenen hiperglisemik farelerde, %50 yağ ve %26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, %20 yağ ve %64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla uygulama sonrası kan glikozu artışını azaltmıştır[12]. Jejunostomi yoluyla jejunal beslenme alan diyabetik olmayan hastalarda, karbonhidrat kısıtlı/yüksek tekli doymamış yağ içeren bir formül, kontrole kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü azaltmış (AUC <70 mg/dL: 0.63'e karşı 16.7 mg·saat/dL) ve minimum glikoz seviyesini (78.4'e karşı 61.8 mg/dL) artırmıştır[11].
Reaktif hipoglisemi hiperglisemi ile özdeş olmasa da, bu bulgular doğrudan klinik önemi olan temel bir noktayı ortaya koymaktadır: Enteral makro besin öğesi mühendisliği glisemik dinamikleri maddi olarak değiştirebilir ve yüksek karbonhidratlı beslenme, metabolik olarak stres altındaki ortamlarda disglisemiyi makul bir şekilde kötüleştirebilir[11, 12]. Kanser tedavisi sırasında daha yüksek ortalama glikoz maruziyetinin çok sayıda kohortta daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel kanıtlar göz önüne alındığında, formül bileşiminin glisemik sonuçları tamamen nutrisyonel veya lojistik bir mesele olmaktan çıkıp tıbbi bir sorun haline gelmektedir[6, 7].
Kaşeksi paradoksu
Kaşeksi klinik olarak sıklıkla bir kalorik açık durumu olarak ele alınır, ancak kaynak seti patogenezinin metabolik ve inflamatuar bileşenler içerdiğini vurgulamaktadır. Kaşeksidaki majör karbonhidrat metabolizması değişiklikleri, insülin direnci ile birlikte amino asitler ve laktik asit kullanılarak artan glukoneogenezi içerir; artan glukoneogenez, periferik insülin direnci ile birlikte kastaki glikoz kullanımını azaltır ve kas kaybına katkıda bulunur[1]. Kaşeksi inflamatuar sitokinler tarafından hızlandırılır ve spesifik sitokinlerin (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) kaşeksi uyandırdığı tanımlanmaktadır[1]. Bu nedenle, kaşeksinin metabolik durumu hem kasta bozulmuş glikoz kullanımını hem de inflamatuar aktivasyonu içerir[1].
Bu durum yüksek glisemik nutrisyonel destek için bir paradoks yaratmaktadır. Kaşektik bir hastada insülin direnci ve azalmış kas glikoz kullanımı varsa, büyük karbonhidrat yükleri sunmak, iskelet kası tarafından etkili anabolik substrat kullanımı sağlamak yerine hiperglisemi ve hiperinsülinemiyi tercihli olarak tetikleyebilir ve aynı zamanda daha önce açıklanan tümör lehine glikoz/insülin yolaklarıyla kesişebilir[1, 2, 6, 8]. Veri seti, karbonhidrat ağırlıklı ONS'lerin kaşeksi sonuçlarını kötüleştirdiğini gösteren doğrudan çalışmalar içermemektedir, bu nedenle bu durum kanıtlanmış nedensel bir iddiadan ziyade mekanistik temelli bir endişe olarak kalmaktadır[1, 2, 8]. Yine de, kaşeksinin hastaların yaklaşık yarısında sadece enerji açığı ile açıklanmadığı ve metabolik değişim ile insülin direncinin eşlik ettiği göz önüne alındığında, mantık klinik olarak tutarlıdır[1, 2].
Kaşeksi ve malnütrisyondaki müdahale kanıtları da nutrisyonel destek faydalarının tüm uç noktalar genelinde evrensel olmadığını göstermektedir. 28 çalışmanın sistematik bir incelemesinde, inflamasyon ve bağışıklık fonksiyonu indeksleri (özellikle enfeksiyonlar, komplikasyonlar, plazma CRP ve serum sitokin seviyeleri) seçilen çalışmaların %65'inde iyileşirken; nutrisyonel durum indeksleri, yaşam kalitesi ve hastanede kalış süresi çalışmaların yaklaşık %40'ında iyileşmiştir[1]. Kilo kaybı olan kanser hastalarında iki hiperkalorik, hiperproteik oral desteği karşılaştıran 12 haftalık randomize bir çalışmada, tüm hastalar genelindeki biyokimyasal değişiklikler sınırlı kalmıştır: Prealbümin artmış (p < 0.05), CRP azalmış (p < 0.05) ve HDL artma eğilimi göstermiştir (p = 0.06)[26]. Bu veriler, nutrisyonel müdahalelerin bazı bağlamlarda inflamasyon belirteçlerini kısmen zayıflatabileceği fikrini desteklemekte, ancak aynı zamanda "doğru kaloriler" sorusunun —özellikle glikoz maruziyetinin hem konakçı hem de tümör biyolojisi için önemli olabildiği metabolik olarak risk altındaki hastalar için— hala açık olduğunu vurgulamaktadır[1, 6, 26].
Anti-inflamatuar ve düşük glisemik alternatifler üzerine kanıtlar
Veri seti; makro besin öğesi modifiyeli enteral formüller ve karbonhidrat türü modifikasyonlarından, anti-inflamatuar diyetleri iyileşmiş sağkalım sinyalleriyle ilişkilendiren tam diyet müdahalelerine ve diyet modeli kanıtlarına kadar çeşitli "alternatifler" içermektedir. Ancak kanıtın gücü müdahale türüne göre değişmektedir: Makro besin öğesi modifikasyonunun glisemi etkileri doğrudan gösterilmişken, spesifik düşük glisemik tıbbi gıdalar için kesin onkolojik uç noktalar (tümör yanıtı, progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım) sağlanan kaynaklarda doğrudan belirlenmemiştir[6, 8, 11, 12].
Düşük karbonhidratlı ve glisemi hedefli formül tasarımları
Veri seti içinde pratik ve kanıta dayalı alternatif bir yaklaşım, disglisemiyi köreltmek için makro besin öğelerinin daha yüksek yağ ve daha düşük karbonhidrat yönünde yeniden dengelenmesidir. Hiperglisemik farelerde, %50 yağ/%26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, %20 yağ/%64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla uygulama sonrası glikoz artışını düşürmüştür[12]. Diyabetik olmayan jejunal beslenen hastalarda, karbonhidrat kısıtlı/yüksek tekli doymamış yağlı bir formül, kontrol beslenmesine kıyasla reaktif hipoglisemi AUC değerini azaltmış ve minimum glikozu artırmıştır[11]. Bunlar birlikte, disgliseminin formül tasarımı yoluyla en azından kısmen değiştirilebilir iatrojenik bir değişken olduğunu göstermektedir[11, 12].
İkinci bir tasarım kaldıracı, toplam karbonhidrat miktarından ziyade karbonhidrat kalitesidir. Dirençli maltodekstrin ikame çalışmasında, formüller arasındaki makro karbonhidrat oranı sabit tutulmuş (karbonhidrat:protein:yağ 52:16:32), ancak karbonhidrat kaynağı tapioka maltodekstrin artı sakkarozdan artan dirençli maltodekstrin oranına kaydırılmıştır; bu değişiklik insülin piklerini ve AUC'yi önemli ölçüde azaltmıştır (örneğin daha yüksek ikame formülü için insülin AUC'sinde %33.12 azalma)[22]. Bu durum, toplam karbonhidrat gramını azaltmadan bile daha yavaş sindirilebilir/fonksiyonel karbonhidrat türlerine geçmenin insülin maruziyetini azaltabileceğini göstermektedir ki bu, insülin/IGF sinyaline atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında önemlidir[6, 7, 9, 22].
Onkolojiye özgü bir protokol ayrıca, malnütrisyonlu kanser hastalarına uyarlanmış "yüksek enerjili-düşük karbonhidratlı" bir ONS tasarımını açıkça teşvik etmektedir; bu tasarım immünonutrisyonel bileşenler açısından zengin olarak tanımlanmış ve hastalığa bağlı malnütrisyon için daha genel bir ONS önerisine kıyasla uyumu ve etkinliği artıracağı varsayılmıştır[2]. Alıntıda sonuç verileri sağlanmamış olsa da, bu protokolün varlığı, klinik test gerektiren bir tasarım ilkesi olarak onkoloji odaklı formüllerde karbonhidrat içeriğinin bilinçli olarak düşürülmesinin klinik makuliyetini ve uygulanabilirliğini desteklemektedir[2].
Anti-inflamatuar diyet modelleri
Veri setindeki diyet modeli kanıtları, kanser teşhisinden sonra anti-inflamatuar beslenme modellerinin klinik önemini desteklemektedir. Evre III kolon kanserinde, çok pro-inflamatuar olarak karakterize edilen diyetler, çok anti-inflamatuar diyetlere kıyasla %87 daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilmiş, ancak hastalıksız sağkalım anlamlı derecede farklılık göstermemiştir[15]. Teşhis sonrası diyetsel inflamatuar indeks analizleri benzer şekilde, sadece gıda puanlaması için 1.18 (Q4:Q1) ve diyet artı takviyeler dahil edildiğinde 1.63 olan bir HR dahil olmak üzere, daha pro-inflamatuar diyet modelleriyle tüm nedenlere bağlı mortalitenin arttığını bildirmektedir[16].
Veri seti ayrıca metastatik meme kanserli (evre 4) kadınlarda tam gıdaya dayalı, bitkisel bir diyetin randomize bir çalışmasını içermektedir; bu çalışma inflamasyon ve tümörle ilişkili sinyallerin azaldığıyla tutarlı biyobelirteç değişimleri göstermiştir. Katılımcılar 8 hafta boyunca tam gıdaya dayalı, bitkisel diyet müdahalesi (n = 20) ile alışılagelmiş bakım (n = 10) arasında randomize edilmiştir; TNF-α 8. haftaya kadar anlamlı şekilde azalmış (P < .05), leptin 4. ve 8. haftalarda azalmış (P < .001) ve tümörle ilgili belirteçler CA15-3 ve VEGF-C 8. haftaya kadar azalmıştır (her ikisi de P < .05). Yazarlar diyetin, inflamasyonu azaltma ve hastalık ilerlemesini yavaşlatma potansiyeli düşündüren inflamatuar ve tümör belirteçlerindeki azalmalarla ilişkili olduğu sonucuna varmışlardır[14]. Bu çalışma kısa süreli ve biyobelirteç odaklı olsa da, diyet modeli müdahalelerinin uygulanabilir olabileceğini ve kanser biyolojisiyle ilgili inflamatuar belirteçleri ölçülebilir şekilde değiştirebileceğini göstermektedir[14].
Daha uzun vadeli sağkalım kanıtları, gezegen sağlığı diyetine (planetary health diet) daha yüksek bağlılığın kanser mağdurlarında azalmış tüm nedenlere bağlı ve kansere özgü mortalite ile ilişkili olduğunu ve daha düşük sistemik inflamasyonla korele olduğunu bildiren prospektif bir kohort özetiyle temsil edilmektedir; burada inflamasyonun malign hücre proliferasyonu ve anjiyogenez için koşulları kolaylaştırabileceğine dair mekanistik bir çerçeveleme sunulmuştur[17]. Bu gözlemsel ve çalışma temelli parçalar birlikte, onkoloji beslenme düşüncesinde "sadece kalori"den "diyetsel inflamatuar potansiyel ve metabolik bağlam"a doğru bir kaymayı desteklemektedir, ancak birçok uç nokta için nedensel çıkarım sınırlı kalmaktadır[14–16].
Omega-3 yağ asitleri ve polifenoller
Veri setinde özetlenen ONS ve enteral formül literatüründe, omega-3 yağ asitleri (özellikle EPA ve DHA) sıklıkla eklenen fonksiyonel bileşenler olarak görülmektedir. 28 çalışmanın sistematik bir incelemesinde, 19 çalışma (%68) n-3 yağ asitleri veya balık yağı içeren ONS kullanmış ve 9 çalışma inflamatuar yanıtların baskılandığını belirtmiştir[1]. Bir klinik çalışma protokolü mekanistik olarak EPA'nın inflamasyonu azaltabileceğini ve nutrisyonel durumu/vücut kompozisyonunu modüle etme potansiyeline sahip olduğunu ve omega-3 yağ asitleri açısından zengin bir diyetin inflamatuar kaskadı negatif olarak modüle edeceğini belirtmektedir[2]. Tanımlayıcı bir formül analizi, EPA+DHA içeriğinin standart formüllerin %46'sında (n = 29) mevcut olduğunu ve uzmanlaşmış diyet formüllerinin %45.5'ine EPA ve DHA eklendiğini bildirmektedir; dikkat çekici bir şekilde, bu analizdeki tüm kanser ve cerrahi formülasyonlarına EPA ve DHA eklenmişken, böbrek veya akciğer hastalıkları için olanların hiçbirinde eklenmemiştir[3]. Spesifik bir onkoloji ONS etiketi örneği, 100 mL başına EPA ve DHA miktarlarını (EPA 601 mg; DHA 298 mg) rapor ederek, tıbbi gıdalar yoluyla klinik olarak anlamlı omega-3 dozları sunmanın uygulanabilirliğini göstermektedir[4].
Polifenoller için veri seti kantitatif klinik onkoloji sonuçlarından ziyade çoğunlukla mekanistik ifadeler sunmaktadır. Mekanistik bir inceleme, resveratrolün bağışıklık gözetimi mekanizmalarını artırarak hücre proliferasyonunu ve tümör anjiyogenezini inhibe eden bir kalori kısıtlama taklidi olarak tanımlandığını ve melanom ile nöroblastomada IL-2 temelli immünoterapiyi iyileştiren bir immünomodülatör ve kemosensitize edici ajan olarak işlev görebileceğini not etmektedir; ancak alıntıda kantitatif etki boyutları sağlanmamıştır[8]. Bu sınırlama göz önüne alındığında, polifenoller biyolojik olarak makul yardımcılar olarak tartışılabilir, ancak mevcut veri seti polifenol ile zenginleştirilmiş tıbbi beslenme alan onkoloji hastalarında klinik uç nokta iddialarını desteklememektedir[8].
Metabolik olarak uyumlu bir onkoloji tıbbi gıdası için taslak
Doğrudan veri setinde desteklenenlerle sınırlı, bilimsel olarak savunulabilir bir taslak dört tasarım sütununu vurgular: (i) karbonhidrat yüzdesini azaltarak ve/veya karbonhidrat türünü değiştirerek glisemik etkiyi düşürmek, (ii) yağdan türetilen enerjiyi —özellikle en azından bazı bağlamlarda tekli doymamış yağı— artırmak, (iii) emilimi yavaşlatabilecek ve glisemik yanıtı modüle edebilecek lif kaynaklarını dahil etmek ve (iv) onkoloji ile ilgili formülasyonlarda kullanılan yaygın bir anti-inflamatuar fonksiyonel bileşen olarak omega-3 dahil edilmesini düşünmek.
İlk olarak, karbonhidrat içeriğini düşürmek ve yağ içeriğini artırmak, deksametazonla indüklenen hiperglisemik farelerde %20 yağ/%64 karbonhidrat formülasyonuna kıyasla %50 yağ/%26 karbonhidrat ile daha düşük uygulama sonrası glikoz artışlarının gösterdiği gibi, hiperglisemik modellerde glisemik atakları köreltebilir[12]. İnsan jejunal besleme kanıtları benzer şekilde, yüksek tekli doymamış yağ ile karbonhidrat kısıtlamasının, kontrol beslenmesine kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü azaltarak ve minimum glikoz değerlerini artırarak glisemik stabiliteyi iyileştirebileceğini desteklemektedir[11]. İkinci olarak, karbonhidrat türünü dirençli maltodekstrine doğru kaydırmak, makro besin oranını (52:16:32) değiştirmeden insülin piklerini ve toplam insülin maruziyetini azaltabilir; bu da karbonhidrat kalitesinin metabolik ayarlama için uygulanabilir bir hedef olduğunu göstermektedir[22].
Üçüncü olarak, enteral formül anketleri, karbonhidrat kaynaklarının frukto-oligosakkaritler ve inülin gibi prebiyotik tipi karbonhidratların yanı sıra sıklıkla maltodekstrin ve mısır şurubu içerdiğini; cihaza özgü formüllerin %46'sının nişasta olmayan polisakkaritlerden (inülin, guar sakızı, yulaf ve FOS dahil) çözünür lifler ve dirençli nişasta ile ligninden çözünmeyen lif içerdiğini göstermektedir[3]. Bu durum onkoloji sonuçlarında klinik fayda sağlamasa da, lif dahil edilmesinin formül tasarımında yaygın ve teknik olarak uygulanabilir olduğunu gösterir ve formül kısıtlamaları dahilinde glisemik ve bağırsakla ilgili modülasyon için rasyonel bir kaldıraç sağlar[3].
Dördüncü olarak, omega-3 dahil edilmesi onkolojiyle ilgili formüllerde ve çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır: 28 çalışmalık bir incelemede ONS'lerin %68'i n-3 yağ asitleri veya balık yağı içermekteydi ve bir Avrupa analizindeki onkoloji/cerrahi formülasyonlarının tümü EPA/DHA içermekteydi; bu da omega-3'ün onkoloji tıbbi beslenmesinde pratik bir anti-inflamatuar tasarım seçeneği olduğunu desteklemektedir[1, 3]. Mekanistik gerekçe, EPA'nın inflamasyonu azaltabileceği ve omega-3 açısından zengin diyetlerin inflamatuar kaskadları negatif olarak modüle edeceği yönündeki protokol ifadelerinde açıkça sunulmaktadır[2].
Veri seti "düşük glisemik" ve "standart yüksek glisemik" tıbbi gıdalar için doğrudan karşılaştırmalı onkoloji sonuçları sağlamadığından, bu taslak kanıtlanmış bir standart bakım yerine rasyonel, kanıta dayalı bir tasarım hipotezi olarak yorumlanmalıdır[2, 11, 12]. En savunulabilir öneri, özellikle gözlemsel kanıtların glikoz maruziyetini daha kötü sonuçlarla ilişkilendirdiği belgelenmiş hiperglisemi veya insülin direnci olan hastalarda, bu bileşim seçimlerini yerleşik bir tedaviden ziyade test edilecek aday müdahaleler olarak ele almaktır[6–8].
Neden mevcut durum (statüko) devam ediyor?
Sağlanan kanıt seti içinde, ekonomik teşviklerin, üretim maliyetlerinin veya düzenleyici ataletin doğrudan analizleri mevcut değildir; bu nedenle neden karbonhidrat ağırlıklı formüllerin baskın olduğuna dair herhangi bir güçlü iddia sadece bu kaynaklardan yapılamaz[3, 18]. Bununla birlikte, veri seti formülasyon seçimlerini makul bir şekilde şekillendiren birkaç pratik itici gücü belgelemektedir.
İlk olarak, karbonhidratlar enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı ve formül tanımlarında polisakkaritler ve glikoz formundaki "majör enerji kaynağı" olarak açıkça tanımlanmaktadır; bu durum istisnai bir niş ürün tasarımından ziyade yaygın bir formülasyon mimarisini yansıtmaktadır[3]. İkinci olarak, eğitim materyalleri basit şekerlerin (sakkaroz ve glikoz) oral desteklerin lezzetini artırdığını belirtmektedir; bu, iştahı zayıf ve tat değişiklikleri olan hastalarda, osmolaliteyi artırsa bile pratik bir düşüncedir[18]. Üçüncü olarak, nutrisyonel destek karbonhidrat tedarikinde maltodekstrinlerin ve diğer glikoz polimerlerinin yaygın kullanımı genel bir uygulama olarak tanımlanmaktadır; bu da hızlı karbonhidrat içeriklerinin standart formülasyon araç setlerine yerleşmiş olduğunu pekiştirmektedir[18].
Son olarak, sendromun yaygınlığı ve mortalite katkısı göz önüne alındığında ve kaşeksinin kronik negatif enerji/protein dengesini içerdiği düşünüldüğünde, kaşektik hastalarda hızlı bir şekilde kalori ve protein sağlama klinik zorunluluğu büyüktür[1, 2]. Bu ortamda, karbonhidrat ağırlıklı formüller; glisemik yükün metabolik ve onkolojik etkileri sağlanan veri seti içindeki sonuç odaklı çalışmalarda henüz tam olarak ele alınmamış olsa bile tanıdık, yaygın olarak bulunan ve lezzetli ve enerji yoğun olacak şekilde tasarlandıkları için varlığını sürdürebilir[1, 2, 8, 18].
Sonuçlar ve öneriler
Veri seti tutarlı bir klinik endişeyi desteklemektedir: Standart ONS ve ticari enteral formüller, genellikle maltodekstrin ve diğer glikoz yükseltici karbonhidratlar aracılığıyla karbonhidratı majör bir enerji kaynağı olarak yaygın şekilde kullanmaktadır ve etiket örnekleri, servis hacmi başına önemli şeker içeriğiyle birlikte enerjinin yaklaşık ~%45–47'sini oluşturan karbonhidrat enerji paylarını göstermektedir[3–5]. Eş zamanlı olarak, mekanistik çerçeveler yüksek glikoz mevcudiyetini ve hiperglisemiyi artmış glikoliz (Warburg biyolojisi), glikolitik enzimlerin daha yüksek ekspresyonu ve tümörü teşvik eden sinyallerle ilişkilendirirken; insülin/IGF-1 sinyali mekanistik olarak proliferasyon, sağkalım ve mTOR odaklı büyüme programlarına bağlıdır[2, 6, 8, 9]. Klinik olarak hiperglisemi; ileri evre meme kanseri ve glioblastoma dahil olmak üzere spesifik onkoloji kohortlarında ve ortamlarında defalarca daha kötü sağkalım ile ilişkilendirilmiş ve sekiz çalışmayı kapsayan bir meta-analiz ile desteklenmiştir, ancak en az bir metastatik kolorektal kanser kohortunda boş bulgular mevcuttur[6–8, 24].
Kaşeksi için temel paradoks, yüksek kalorili formül desteği alma olasılığı en yüksek olan hastaların aynı zamanda insülin direnci, artmış glukoneogenez, inflamatuar sitokin aktivasyonu ve anormal inflamatuar biyokimya (artmış CRP dahil) ile karakterize edilen hastalar olmasıdır[1]. Bu tür hastalarda "kalori sunumu" ve "metabolik uyumluluk", birbiriyle yarışan felsefeler olarak değil, ikili klinik hedefler olarak ele alınmalıdır; çünkü enerji açığı tek başına hastaların yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve metabolik değişim merkezidir[2].
Buradaki mevcut kanıtlara dayanarak, en uygulanabilir ve kanıta dayalı öneriler şunlardır:
- Klinisyenler, bazı kanserlerde daha yüksek ortalama glikoz ile daha kötü sağkalım arasındaki kohort ilişkileri ve formül makro besin öğesi bileşiminin glisemik dinamikleri etkileme konusundaki kanıtlanmış yeteneği göz önüne alındığında, kanser hastalarında nutrisyonel destek sırasında disglisemiyi (örneğin ortalama glikoz maruziyeti) aktif olarak izlemelidir[6, 7, 11, 12].
- Klinik beslenme araştırmacıları; metabolik olarak ayarlanmış formülleri (daha düşük karbonhidrat ve/veya değiştirilmiş karbonhidrat türü, tekli doymamış yağ dahil daha yüksek yağ, uygulanabilir lif dahil edilmesi) standart formüllerle karşılaştıran randomize çalışmalara öncelik vermelidir; uç noktalar glisemik kontrol, inflamasyon belirteçleri (örneğin CRP, sitokinler), vücut kompozisyonu, fonksiyonel sonuçlar ve mümkün olduğunda sağkalımı içermelidir[1, 2, 11, 12, 26].
- Formül inovasyonu, sabit bir meta değil, değiştirilebilir terapötik bir maruziyet olarak ele alınmalıdır. Veri seti, dirençli maltodekstrin ikamesinin makro besin oranlarını değiştirmeden insülin maruziyetini ~%33 oranında azaltabileceğini ve daha yüksek yağlı/daha düşük karbonhidratlı enteral solüsyonların hiperglisemik modellerde beslenme sonrası glikoz artışlarını düşürebileceğini göstermektedir[12, 22].
- Paralel olarak, kanser teşhisinden sonra anti-inflamatuar diyet modelleri ilgili görünmektedir: Pro-inflamatuar diyet indeksleri, kolorektal kanserde ve teşhis sonrası kohortlarda daha yüksek mortalite ile ilişkilidir ve metastatik meme kanserinde kısa süreli randomize bir tam gıdaya dayalı, bitkisel müdahale 8 hafta boyunca inflamatuar ve tümör belirteçlerinde anlamlı azalmalar göstermiştir[14–16]. Bu bulgular malnütrisyonlu hastalarda tıbbi gıdalara olan ihtiyacı doğrudan ortadan kaldırmasa da, o kalorilerin sunulduğu metabolik ve inflamatuar bağlam dikkate alınmadan kalorik yeterliliğin peşinde koşulmaması gerektiğini pekiştirmektedir[14, 16].
