Özet
Kansere bağlı malnütrisyon ve kaşeksi; sadece kilo kaybı ile değil, aynı zamanda fonksiyonel gerileme, inflamatuar aktivasyon ve insülin direnci ile değişen karbonhidrat yönetimi dahil metabolik bozukluklarla karakterize, yaygın ve klinik olarak ciddi sendromlardır[1, 2]. Rutin uygulamada, nutrisyonel risk altındaki hastalar sıklıkla, kalorilerin büyük bir kısmını hızlı sindirilebilir karbonhidratlar olarak (genellikle maltodextrin, glucose içeren karbonhidrat karışımları ve/veya ilave şekerler yoluyla) sunan standart oral nutrisyonel destekler (ONS) ve ticari enteral formüllerle desteklenmektedir; bu durum hem içerik tanımlarında hem de ürün etiketleri ile formül incelemelerindeki makro besin enerji dağılımlarında yansıtılmaktadır[3–5]. Bu durum klinik bir paradoks yaratmaktadır: Kötü kanser sonuçlarıyla ilişkili metabolik durumlar —hiperglisemi ve hiperinsülinemi— mekanistik olarak insulin/IGF-1 yolları ve glikolitik (Warburg benzeri) tümör metabolizması aracılığıyla tümör artırıcı sinyallere bağlıyken, kanser popülasyonlarındaki gözlemsel kanıtlar daha yüksek glucose maruziyetini daha kısa sağkalım ve daha kötü sonuçlarla ilişkilendirmektedir[2, 6–10]. Bu arada, kaşeksinin kendisi inflamasyon ve insülin direnci tarafından yönlendirilir; bu da yüksek glisemik nutrisyonel desteğin, teorik olarak kas yıkımı ve fonksiyonel gerilemeye eşlik eden metabolik bağlamı alevlendirebileceği anlamına gelir[1, 2].
bu derleme, sağlanan veri setinde mevcut olan kanıtları şu başlıklar altında sentezlemektedir: (i) standart formül bileşiminde karbonhidrat baskınlığı, (ii) hiperglisemi/insulin sinyali ile kanser progresyonu arasındaki mekanistik ve klinik bağlantılar ve (iii) modifiye edilmiş enteral makro besin profilleri, lif içeren formüller ve iyileşmiş inflamatuar veya sağkalım sinyalleri ile ilişkili tüm diyet müdahalelerini kapsayan yeni düşük glisemik ve anti-inflamatuar alternatifler[3, 11–17]. Kanıt temeli, belirli kanserlerde hiperglisemi ile prognoz arasındaki ilişkiler ve mekanistik makullük açısından en güçlüdür; ancak onkolojide yüksek ve düşük glisemik tıbbi gıdaları karşılaştıran doğrudan randomize sağkalım çalışmaları mevcut kaynak seti içinde sınırlı kalmaktadır[6–8]. İleriye dönük pratik bir yol, "kalorik yeterlilik" ve "metabolik uyumluluk" kavramlarını eş zamanlı klinik hedefler olarak ele almak ve metabolik olarak savunmasız onkoloji hastalarında daha düşük glisemik, daha yüksek yağlı (tekli doymamış yağlar dahil) ve lif içeren formülasyonların titizlikle tasarlanmış çalışmalarına öncelik vermektir[11, 12].
Giriş
Kanser kaşeksisi, <12 ay içinde >5% kilo kaybı ile birlikte beş özellikten en az üçünü gerektiren, klinik olarak tanımlanmış bir sendromdur: azalmış kas gücü, yorgunluk, anoreksi, düşük yağsız kütle indeksi ve artmış C-reactive protein (CRP), anemi ve düşük serum albumin dahil anormal biyokimya[1]. Sendrom yaygındır —hastaların %80'ine kadarında görüldüğü bildirilmiştir— ve kansere bağlı ölümlerin yaklaşık %20'sinden sorumludur[1]. Önemli olan, kaşeksinin sadece "çok az kalori"ye indirgenememesidir; çünkü tek başına azalmış alım, kanser hastalarının yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve kaşeksi, hem azalmış gıda alımı hem de metabolik değişim tarafından yönlendirilen kronik bir negatif enerji ve protein dengesini yansıtır[2].
Bu klinik gerçeklik içinde, hastalar ihtiyaçlarını normal gıdalarla karşılayamadığında veya tüple beslenme gerektirdiğinde, standart oral nutrisyonel destekler (ONS) ve ticari enteral formüller, enerji ve protein eklemek için pragmatik araçlar olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır[1, 3]. Burada ele alınan sorun, per se nutrisyonel destek değil, sunulan kalorilerin metabolik profilidir. Formül incelemelerinde ve içerik tanımlarında karbonhidratlar, enteral ürünlerdeki en büyük enerji kaynağı olarak tanımlanmakta ve genellikle maltodextrin ve diğer glucose polimerleri yoluyla, bazen mısır şurubu ve diğer hızlı erişilebilir karbonhidrat kaynaklarıyla birleştirilerek sunulmaktadır[3, 18]. Onkoloji odaklı ONS'ler için etiket örnekleri benzer şekilde, toplam enerjinin yaklaşık ~45–47%'sini oluşturan karbonhidrat enerji paylarını ve porsiyon başına veya 100 mL başına bildirilen önemli miktarda "toplam şeker" içeriğini göstermektedir[4, 5].
Bu durum, birçok onkoloji hastasının —insülin direnci, inflamatuar aktivasyon ve hipergliseminin mevcut olabildiği— metabolik bağlamı ile hızla emilen karbonhidrat dağıtımını vurgulayan bir beslenme stratejisi arasında makul bir uyumsuzluk yaratmaktadır. Hiperglisemi ve hiperinsülinemi hem mekanistik çerçevelerde hem de klinik kohortlarda tümör lehine biyoloji ve daha kötü sonuçlarla bağlantılı olduğundan, karbonhidrat baskın formüller, kısa vadeli enerji dağıtımını iyileştirse bile, kalorik replasmanın bazı durumlarda yanlışlıkla metabolik olarak pro-onkojenik olabileceğine dair meşru bir tıbbi endişe uyandırmaktadır[2, 6–8].
Bileşim sorunu
Onkolojide ve tüple beslemede kullanılan standart tıbbi beslenme ürünleri, genellikle hızlı glucose mevcudiyeti sağlaması beklenen formlarda, baskın veya majör bir makro besin bileşeni olarak karbonhidrat içerebilir. Enteral formüllerin Avrupa merkezli betimsel bir analizi, karbonhidratların "enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağını temsil ettiğini" ve karbonhidrat kaynaklarının maltodextrin ile birlikte değişen miktarlarda mısır şurubu ve fruktoz, inülin ve maltitol dahil olmak üzere diğer mono-/oligosakkaritleri ve poliolleri içerdiğini belirtmektedir[3]. Aynı analizdeki ilgili bir ifade, "ana enerji kaynağının polisakkaritler ve glucose formundaki karbonhidratlar tarafından sağlandığını", lipid içeriğinin ise esas olarak uzun zincirli trigliseritlerden (LCT) ve/veya orta zincirli trigliseritleri (MCT) içeren karışımlardan geldiğini kaydetmektedir[3]. Nutrisyonel destek üzerine eğitim materyalleri de benzer şekilde yaygın olarak kullanılan karbonhidrat kaynaklarını mısır şurubu katıları, hidrolize mısır nişastası, maltodextrinler ve diğer glucose polimerleri olarak listelemekte ve basit şekerlerin (sakkaroz ve glucose) oral desteklerin lezzetini artırdığını ancak ozmolaliteyi yükselttiğini not etmektedir[18].
Sağlanan veri setindeki ONS etiketleri somut kantitatif örnekler sunmaktadır. Onkoloji odaklı bir ONS, 100 mL başına, 13.6 g "Şeker" değerinin yanı sıra %47 enerjiye karşılık gelen 19.1 g karbonhidrat bildirmektedir[4]. Başka bir oral nutrisyon ürünü, karbonhidratın toplam enerji alımının (TEI) %45'ini sağladığını, toplam şekerlerin (100 g toz başına 17.0 g; porsiyon başına 12.6 g) miktarının belirlendiğini ve içerikler arasında sakkarozun yer aldığını bildirmektedir[5]. Bu veriler tüm ONS ve enteral formüller için evrensel bir karbonhidrat oranı belirlemez, ancak piyasada bulunan tıbbi gıdaların karbonhidrat ağırlıklı olabileceğini ve önemli miktarda şeker içerebileceğini belgelemektedir; bu da daha sonra incelenen glucose bağlantılı mekanizmalar ve sonuçlar göz önüne alındığında klinik olarak önemlidir[4, 5].
Makro besin dağılımları formül kategorisine göre değişmektedir. Avrupa analizinde, hiperproteik-normokalorik formül gruplarının daha düşük karbonhidrat içeriği (%43.3) ile daha yüksek protein içeriğine (%20.7–22.9) sahip olduğu bildirilirken, malabsorpsiyon formülleri toplam enerjinin ortalama %51.9'unu, cerrahi formülleri ise ortalama %50.5'ini karbonhidratlardan almaktadır[3]. Bu tür bir değişkenlik, "karbonhidrat baskınlığının" kaçınılmaz olmadığını gösterir, ancak hiperglisemi ve insülin direncine karşı savunmasız onkoloji hastalarında incelemeyi hak edecek kadar yaygındır ve enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı olarak açıkça tanımlanmıştır[3].
Aşağıdaki tablo, veri setinden elde edilen temel bileşim ve glisemi ile ilgili kantitatif örnekleri özetleyerek, hem standart etiketlerin hem de modifiye edilmiş formüllerin nasıl farklılık gösterebileceğini göstermektedir.
Bunun neden tıbbi bir sorun olduğu
Klinik riskler yüksektir çünkü kaşeksi ve kansere bağlı malnütrisyon; karbonhidrat yönetiminin bozulduğu, inflamasyonun arttığı ve tümör biyolojisinin glucose–insulin ortamına duyarlı olabildiği fizyolojik bağlamlarda ortaya çıkar[1, 6]. Kaynak seti içinde, birden fazla kanıt hattı endişeyi desteklemektedir:
- tümörün glikoliz ve artmış glucose alımına doğru metabolik yeniden programlanması,
- proliferasyon ve büyümeyi destekleyen insulin/IGF-1 sinyal yolları ve
- daha yüksek glucose maruziyetinin birkaç kanser türünde daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel klinik kanıtlar[2, 6–9].
Warburg biyolojisi
Bir mekanistik sentez, Warburg etkisini, kanser hücrelerinin aşırı enerji taleplerini karşılamak için majör bir besin akışını oksidatif fosforilasyon yerine glikolize yönlendiren "verimsiz bir glikolitik moda" geçişi olarak tanımlar; bu metabolik yeniden programlama, kanser metabolizmasının bir ayırt edici özelliği olarak kabul edilir[8]. Aynı sentez, kanser hücrelerinin normal hücrelerden daha fazla glucose aldığını, bunun pozitron emisyon tomografisi (PET) ile tespit edilebilen bir fenomen olduğunu ve bunun besin kısıtlı bir ortamda seçici bir avantaj sağlayabileceğini belirtmektedir[8]. Bu çerçevede hiperglisemi, glucose'u "bolca mevcut" hale getirerek besin kısıtlamalarını ortadan kaldıran ve böylece hekzokinaz-II ve piruvat kinaz M gibi glikolitik enzimlerin ekspresyonunu artırarak "çeşitli kanser hücrelerinde glikolizi teşvik eden" bir durum olarak konumlandırılır[8].
Ek mekanistik çerçeveler, hipergliseminin insülinden bağımsız olarak bile "esas olarak kanserin aerobik glikolize bağımlılığı nedeniyle" (Warburg tipi ATP üretimi) kanser riskini artırabileceğini ve kanser büyümesini teşvik edebileceğini öne sürmektedir[19]. Glioblastoma literatüründe atıfta bulunulan klinik öncesi gözlemler, substrat mevcudiyeti kavramını daha da desteklemektedir: sağlıklı fareler intraperitoneal glucose sonrası sadece minimal beyin glucose artışı gösterirken, gliomalı farelerin hiperglisemi indüksiyonundan sonra intratümöral glucose'da 2.5 kat artış yaşadığı ve glioblastoma içindeki yüksek glucose'un glikolitik metabolizma için ekstra substrat sağlayarak kontrolsüz tümör büyümesini destekleyebileceği bildirilmiştir[7].
Aynı zamanda, tümör metabolizması esnektir. Mekanistik bir derleme, fruktozun tümör hücreleri tarafından metabolizmayı sürdürmek için kullanılan alternatif bir karbon kaynağı olarak hizmet edebileceğini belirtmektedir; fruktoz metabolitleri glikolize girebilir ve fosfofruktokinazı devre dışı bırakarak potansiyel olarak tümörijenezi ve gelişimi kolaylaştırabilir[20]. Bu plastisite, sadece glucose maruziyetini azaltmanın tümörleri tüm kullanılabilir karbon kaynaklarından mahrum bırakmayabileceği anlamına gelir, ancak hiperglisemi ve yüksek glucose mevcudiyetinin glikolizi ve tümörle ilişkili yolları destekleyebileceğine dair kanıtları geçersiz kılmaz[8, 20].
İnsülin ve IGF sinyali
Karbonhidrat açısından zengin öğünler, bir onkoloji beslenme protokolünde insulin ve IGF-1 yükselmeleri ile ilişkilendirilmektedir: Karbonhidrat açısından zengin Batı tipi diyet öğünlerinin kronik alımından kaynaklanan yüksek insulin ve IGF-1 seviyeleri, insulin/IGF-1 sinyal yolu aracılığıyla tümör hücresi proliferasyonunu doğrudan teşvik eden bir unsur olarak tanımlanmaktadır[2]. Meme kanserinin klinik ve mekanistik tartışmalarında hipergliseminin; yüksek insulin/IGF seviyeleri, seks hormonları ve inflamatuar belirteçler tarafından aracılık edilen yollarla progresyonu ve sonuçları etkilediği öne sürülmekte ve hiperinsülinemi açıkça hücre proliferasyonunu ve sağkalımını artıran bir durum olarak tanımlanmaktadır[6].
İnsülinin kendisi mitojenik bir büyüme faktörü olarak çerçevelenmektedir. Glioblastoma ile ilgili sentezde insulin, IGF-1/2'ye benzer şekilde tümör proliferasyonunu teşvik edebilen bir büyüme faktörü ailesinin üyesi olarak tanımlanmaktadır; in vivo çalışmalar, yüksek insulin seviyelerinin tümörler üzerindeki reseptörler aracılığıyla kolorektal ve meme kanseri hücresi proliferasyonunu artırdığını göstermektedir[7]. Diyabetle ilgili bir kanser meta-analitik sentezi ayrıca, yükselmiş dolaşımdaki insülinin, insulin reseptörü sinyalini doğrudan uyararak ve IGF bağlayıcı proteinler 1 ve 3'ü baskılayarak, IGF-1'in reseptörleri için biyoyararlanımını dolaylı olarak artırarak karsinojenezı teşvik edebileceğini öne sürmektedir[21].
Yolak düzeyinde, insulin/IGF ligand bağlanması, insulin reseptörü substratlarını (IRS 1–4) toplar ve PI3K ve MAPK sinyalini aktive eder; aşağı akış Akt aktivasyonu, mTOR sinyalini, protein sentezini, hücre büyümesini ve mitoz hazırlığını —tümör büyümesini destekleyen olaylar— tetikler[9]. İnsülin ve IGF-I sinyali ayrıca TSC-2'yi fosforile eden ve mTOR inhibisyonunu serbest bırakan Akt'yi aktive ederken, enerji stresi hücre büyümesi ve proliferasyonu için protein üretimini engelleyen AMPK'yi aktive edebilir[9]. Diğer bir mekanistik endişe, hiperglisemik "bellek" kavramıdır: Kanser hücreleri hiperglisemik koşullara maruz kaldıktan sonra, onkojenik yolakların bir alt kümesi normalleşmeden sonra bile kalıcı olarak aktive kalabilir; hiperglisemik hastalardan/kemirgenlerden türetilen tümörlerde Nrg1-HER3 yolağının yukarı regülasyonu ve öglisemik koşullar altında bile daha hızlı büyüme görülebilir[10].
Son olarak, veri seti bir ONS karbonhidrat türünü değiştirmenin insulin maruziyetini akut olarak azaltabileceğine dair doğrudan kanıtlar içermektedir. Tapioca dirençli maltodekstrinin tapioca maltodekstrinin yerini aldığı bir ONS'nin randomize çapraz değerlendirmesinde, insulin zirvesi 61.30 ± 12.14 μIU/mL'den (orijinal) 42.74 ± 10.24 μIU/mL'ye (daha yüksek dirençli maltodekstrin) düşmüş ve 180 dakikalık insulin AUC değeri 3470.12 ± 531.86'dan 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL'ye düşerek %33.12'lik bir azalmaya (p = 0.039) karşılık gelmiştir[22]. Bu bir onkoloji sonuç çalışması olmasa da, formülasyon tasarımının insulin dinamiklerini anlamlı ölçüde değiştirebileceğini göstermektedir ki bu, insulin/IGF sinyaline atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında önemlidir[2, 6, 7, 9].
Hiperglisemi ve prognoz
Veri setindeki birden fazla gözlemsel kohortta, daha yüksek glucose maruziyeti, tüm kanserlerde veya kohortlarda tek tip olmasa da, kanserde daha kötü sağkalım sonuçlarıyla ilişkilendirilmektedir. Palyatif kemoterapi alan ileri evre meme kanseri hastalarında, tedavi sırasında ortalama glucose >130 mg/dL olması daha kötü genel sağkalım (27.0'a karşı 12.0 ay; P = 0.023) ile ilişkiliydi ve ortalama glucose >130 mg/dL olması bağımsız olarak daha kötü sağkalımı öngördü (HR 2.8, %95 CI 1.1–7.3; P = 0.034)[6]. Aynı kohortun alt grup sonuçlarında, hiperglisemisi olan (ortalama açlık kan şekeri >130 mg/dL) diyabetik hastalarla karşılaştırıldığında diyabetik olmayan hastaların genel sağkalımı daha uzundu (36.0'a karşı 12.0 ay; P = 0.003) ve diyabetik hastalar arasında "uygun metabolik kontrol" (ortalama açlık kan şekeri <130 mg/dL), hiperglisemiye kıyasla üstün genel sağkalım ile ilişkiliydi (genel sağkalıma ulaşılamadı karşı 12.0 ay; P = 0.01)[6].
Yeni teşhis edilmiş glioblastomada, zaman ağırlıklı ortalama glucose değeri yükseldikçe, çeyrek dilimler arasında medyan sağkalım kademeli olarak kısalmaktaydı (en düşük çeyrekte 14.5 ay iken en yüksek çeyrekte 9.1 ay) ve düzeltilmiş risk oranları çeyrekler arasında artarak en yüksek çeyrekte 1.57'ye (%95 CI 1.02–2.40) ulaştı (trend için P = 0.041)[7]. Dahası, zaman ağırlıklı ortalama glucose değerindeki her 10 mg/dL artış için ölüm riski arttı (HR 1.05, %95 CI 1.02–1.07; P < 0.0001); duyarlılık analizleri bu ilişkiyle geniş ölçüde tutarlıydı[7]. Enfeksiyon, ortalama glucose ile trend düzeyinde bir ilişki gösterdi (her 10 mg/dL için OR 1.06; P = 0.09), ancak enfeksiyon için düzeltme yapılması glucose-sağkalım ilişkisini ortadan kaldırmadı (her 10 mg/dL için düzeltilmiş HR 1.03; P = 0.035)[7].
Tümör taşıyan farelerdeki klinik öncesi veriler, bu klinik ilişkilerle aynı yönde hizalanmaktadır. Glucose 300 mg/dL'yi aştığında hiperglisemik modeller olarak kullanılan kolon-26 tümör taşıyan farelerde, sağkalım hiperglisemik farelerde önemli ölçüde daha kısaydı ve FOLFOX kemoterapisinin tümör inhibisyon oranı hiperglisemi altında zayıflamıştı (örneğin, kontrol farelerinde 7. gündeki %48'e karşı hiperglisemik farelerde %28; 21. günde ise %53'e karşı %14)[23]. Veri setinde atıfta bulunulan daha geniş bir sentez, toplam 4,342 hastadan oluşan sekiz çalışmanın meta-analizini rapor etmekte olup, burada hiperglisemi olumsuz hastalıksız ve genel sağkalım ile ilişkilendirilmiştir[8].
Bununla birlikte, negatif bulgular da mevcuttur. Metastatik kolorektal kanser kohortunda, ortalama glucose çeyrek dilimleri arasındaki medyan genel sağkalım (22.6, 20.1, 18.9, 17.9 ay) önemli bir farklılık göstermedi (p = 0.643)[24]. Toplu olarak bu model, temkinli ancak klinik olarak ilgili bir yorumu desteklemektedir: Hiperglisemi evrensel olmasa da sıklıkla daha kötü sonuçlarla ilişkilidir ve ilişkinin gücü tümör tipine, tedavi bağlamına, eşlik eden diyabete ve veri seti içinde tam olarak çözülemeyen diğer faktörlere bağlı olabilir[6–8, 24].
Glisemik indeks ve glisemik yük
Diyetsel glisemik indeks (GI) ve glisemik yükü (GL) kanser riski ile ilişkilendiren epidemiyolojik kanıtlar, mütevazı ve bölgeye bağlı ilişkiler öne sürmektedir. Bir meta-analizde, meme kanseri için bağıl riskler hem GI hem de GL için sıfıra yakındı (örneğin, GL RR 1.05, %95 CI 0.97–1.13), endometrial kanser ise sınır değerler gösterdi (GL RR 1.12, %95 CI 0.97–1.30)[25]. Kolorektal kanser için GI artmış risk ile ilişkiliyken (RR 1.20, %95 CI 1.07–1.34), GL anlamlı bir ilişki göstermedi (RR 1.09, %95 CI 0.97–1.22) ve pankreas kanseri atıfta bulunulan analizde GL için hiçbir ilişki göstermedi (RR 0.99, %95 CI 0.84–1.17)[25].
60,811 diyabetle ilgili kanser vakasını içeren 36 prospektif kohort çalışmasının ayrı bir meta-analizi, yüksek glucose yanıtlı diyetler ile diyabetle ilgili kanser riskleri arasındaki ilişkilerin "mütevazı-zayıf" olduğu sonucuna varmıştır; en yüksek ve en düşük kategoriler karşılaştırıldığında GI için birleşik RR 1.07 (%95 CI 1.04–1.11) ve GL için 1.02 (%95 CI 0.96–1.08) bulunmuştur[21]. Bu analizdeki bölgeye özel sonuçlar, meme kanseri (RR 1.06) ve kolorektal kanser (RR 1.08) ile GI arasında ve endometrial kanser (RR 1.21) ile GL arasında anlamlı ilişkiler bildirirken, GL'nin kolorektal kanser ile anlamlı bir ilişkisi olmadığını (RR 0.99) ve yayın yanlılığı kanıtı not edildiğini (P < 0.03) bildirmiştir[21]. Bu veriler, GI/GL popülasyon düzeyinde ilgili metabolik maruziyetleri yakalasa da, kanser insidansı ile olan ilişkilerin genellikle küçük olduğunu ve bölgeye göre değiştiğini göstermekte, bu da kanser önleme epidemiyolojisini tedavi gören yerleşik kanserli hastaların metabolik yönetiminden ayırma ihtiyacını vurgulamaktadır[21].
İnflamasyon ve metabolik stres
İnflamasyon, kanser kaşeksisinde sadece bir komorbidite değildir; tanısal özelliklere (örneğin, artmış CRP) dahil edilmiştir ve sitokinler aracılığıyla mekanistik olarak ilişkilendirilmiştir. Kaşeksi, artmış inflamatuar sitokinlerle ilişkilidir ve inflamatuar sinyallerle hızlanır; TNF-α, IL-6, IL-1 ve interferon-γ'nın kaşeksiyi tetikleyebildiği tanımlanmıştır[1]. Bu klinik olarak önemlidir çünkü kaşeksi aynı zamanda insülin direnci ve değişen karbonhidrat metabolizması ile bağlantılıdır, bu da inflamatuar durumun ve glucose–insulin durumunun, yüksek kalorili formüller alma olasılığı en yüksek olan hastalarda iç içe geçtiği anlamına gelir[1].
Veri seti içinde, diyet modellerinin genel inflamatuar potansiyelini yakalayan "diyetsel inflamasyon" yapıları, kanser teşhisi sonrası sonuçlarla bağlantılıdır. Evre III kolon kanserinde, çok pro-inflamatuar bir diyet modeli (yüksek EDIP skoru), çok anti-inflamatuar bir modele kıyasla %87 daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilirken, hastalıksız sağkalım önemli bir farklılık göstermemiştir[15]. Teşhis sonrası diyetsel inflamatuar indeks analizinde, kanser teşhisinden sonra daha fazla pro-inflamatuar diyet tüketen kadınların tüm nedenlere bağlı mortalitesi daha yüksekti (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015) ve diyet artı takviyeler dahil edildiğinde, pro-inflamatuar skor önemli ölçüde daha yüksek tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkilendirildi (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001)[16]. Bu gözlemsel sinyaller "şeker"i nedensel maruziyet olarak izole etmez, ancak diyet kalitesinin —özellikle inflamatuar profilinin— sonuçlar için sadece kalori sayısının ötesinde önemli olduğu klinik önermesini desteklemektedir[15, 16].
Yüksek şeker maruziyeti ile inflamasyon arasındaki daha dar bir mekanistik köprü klinik öncesi bir örnekte görülmektedir: Lycium ruthenicum Murray'in su özütü, yüksek fruktozlu bir diyetin neden olduğu nöroinflamasyonu ve bilişsel eksiklikleri hafifletmiş, diyetle indüklenen inflamasyon modellerinde bir bağırsak-karaciğer-beyin ekseni mekanizmasını işaret etmiştir[20]. Onkolojiye özgü olmasa da bu, yüksek fruktozlu diyet modellerinin deneysel sistemlerde diyet biyoaktifleri tarafından değiştirilebilen inflamatuar fenotipler indükleyebileceğini göstermektedir; bu da kanser destekleyici bakımındaki anti-inflamatuar diyet tasarım kavramlarıyla ilgilidir[20].
Enteral beslenmede iyatrojenik disglisemi
Veri seti, enteral formül makro besin dağılımının glisemik yanıtları etkilediğine dair doğrudan kanıtlar sağlamaktadır. Deksametazon ile indüklenen hiperglisemik farelerde, %50 yağ ve %26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, %20 yağ ve %64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla uygulama sonrası kan glucose artışını azaltmıştır[12]. Jejunostomi yoluyla jejunal besleme alan diyabetik olmayan hastalarda, karbonhidrat kısıtlı/yüksek tekli doymamış yağlı bir formül, kontrole kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü (AUC <70 mg/dL: 0.63'e karşı 16.7 mg·h/dL) azaltmış ve minimum glucose seviyesini (78.4'e karşı 61.8 mg/dL) artırmıştır[11].
Reaktif hipoglisemi hiperglisemi ile özdeş olmasa da, bu bulgular doğrudan klinik önemi olan temel bir noktayı kanıtlamaktadır: Enteral makro besin mühendisliği glisemik dinamikleri maddi olarak değiştirebilir ve daha yüksek karbonhidratlı besleme, metabolik olarak stres altındaki ortamlarda disglisemiyi makul bir şekilde kötüleştirebilir[11, 12]. Kanser tedavisi sırasında daha yüksek ortalama glucose maruziyetinin birden fazla kohortta daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğuna dair gözlemsel kanıtlar göz önüne alındığında, formül bileşiminin glisemik sonuçları tamamen nutrisyonel veya lojistik bir konudan ziyade tıbbi bir sorun haline gelmektedir[6, 7].
Kaşeksi paradoksu
Kaşeksi klinik olarak genellikle bir kalorik açık durumu olarak tedavi edilir, ancak kaynak seti patogenezinin metabolik ve inflamatuar bileşenler içerdiğini vurgulamaktadır. Kaşeksideki majör karbonhidrat metabolizması değişiklikleri, insülin direnci ile birlikte amino asitler ve laktik asit kullanılarak artan glukoneogenezi içerir ve periferik insülin direnci ile birlikte artan glukoneogenez, kastaki glucose kullanımını azaltarak kas yıkımına katkıda bulunur[1]. Kaşeksi inflamatuar sitokinler tarafından hızlanır ve belirli sitokinlerin (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) kaşeksiyi tetikleyebildiği tanımlanmıştır[1]. Bu nedenle, kaşeksinin metabolik durumu hem kastaki bozulmuş glucose kullanımını hem de inflamatuar aktivasyonu içerir[1].
Bu durum yüksek glisemik nutrisyonel destek için bir paradoks yaratmaktadır. Kaşektik bir hastada insülin direnci ve azalmış kas glucose kullanımı varsa, büyük karbonhidrat yükleri vermek, iskelet kası tarafından etkili anabolik substrat kullanımı yerine hiperglisemi ve hiperinsülinemiyi tercihli olarak tetikleyebilir ve aynı zamanda daha önce açıklanan tümör lehine glucose/insulin yollarıyla kesişebilir[1, 2, 6, 8]. Veri seti, karbonhidrat ağırlıklı ONS'lerin kaşeksi sonuçlarını kötüleştirdiğini gösteren doğrudan çalışmalar içermemektedir, bu nedenle bu kanıtlanmış nedensel bir iddiadan ziyade mekanistik temelli bir endişe olarak kalmaktadır[1, 2, 8]. Bununla birlikte, kaşeksinin hastaların yaklaşık yarısında sadece enerji açığı ile açıklanmadığı ve metabolik değişim ile insülin direncinin eşlik ettiği göz önüne alındığında mantık klinik olarak tutarlıdır[1, 2].
Kaşeksi ve malnütrisyondaki müdahale kanıtları da nutrisyonel destek faydalarının tüm son noktalar arasında evrensel olmadığını göstermektedir. 28 çalışmanın sistematik bir incelemesinde, inflamasyon ve bağışıklık fonksiyonu indeksleri (özellikle enfeksiyonlar, komplikasyonlar, plazma CRP ve serum sitokin seviyeleri) seçilen çalışmaların %65'inde iyileşirken, nutrisyonel durum indeksleri, yaşam kalitesi ve hastanede kalış süresi çalışmaların yaklaşık %40'ında iyileşmiştir[1]. Kilo kaybı olan kanser hastalarında iki hiperkalorik, hiperproteik oral desteği karşılaştıran 12 haftalık randomize bir çalışmada, tüm hastalar genelindeki biyokimyasal değişiklikler sınırlıydı: prealbumin arttı (p < 0.05) ve CRP azaldı (p < 0.05), HDL ise artma eğilimi gösterdi (p = 0.06)[26]. Bu veriler, nutrisyonel müdahalelerin bazı bağlamlarda inflamasyon belirteçlerini kısmen zayıflatabileceği fikrini desteklemekte, ancak aynı zamanda "doğru kalori" sorusunun —özellikle glucose maruziyetinin hem konakçı hem de tümör biyolojisi için önemli olabileceği metabolik olarak tehlike altındaki hastalar için— hala açık olduğunu vurgulamaktadır[1, 6, 26].
Anti-inflamatuar ve düşük glisemik alternatifler üzerine kanıtlar
Veri seti, makro besin modifiyeli enteral formüllerden ve karbonhidrat tipi modifikasyonlarından tam diyet müdahalelerine ve anti-inflamatuar diyetleri iyileşmiş sağkalım sinyalleriyle ilişkilendiren diyet modeli kanıtlarına kadar birkaç "alternatif" sınıfı içermektedir. Ancak kanıtın gücü müdahale tipine göre farklılık göstermektedir: Makro besin modifikasyonunun glisemi etkileri doğrudan gösterilmiştir, ancak belirli düşük glisemik tıbbi gıdalar için kesin onkolojik son noktalar (tümör yanıtı, progresyonsuz sağkalım, genel sağkalım) sağlanan kaynaklarda doğrudan belirlenmemiştir[6, 8, 11, 12].
Düşük karbonhidratlı ve glisemi hedefli formül tasarımları
Veri seti içindeki pratik, kanıta dayalı alternatif bir yaklaşım, disglisemi’yi köreltmek için makro besin dengesini daha yüksek yağ ve daha düşük karbonhidrat yönünde yeniden kurmaktır. Hiperglisemik farelerde, %50 yağ/%26 karbonhidrat içeren bir enteral solüsyon, %20 yağ/%64 karbonhidrat içeren bir formülasyona kıyasla uygulama sonrası glucose yükselmesini düşürmüştür[12]. Diyabetik olmayan jejunal beslenen hastalarda, karbonhidrat kısıtlı/yüksek tekli doymamış yağlı bir formül, kontrol beslemesine kıyasla reaktif hipoglisemi AUC'sini azaltmış ve minimum glucose'u artırmıştır[11]. Bunlar birlikte, disglisemi’nin, en azından kısmen, formül tasarımı yoluyla değiştirilebilir bir iyatrojenik değişken olduğunu göstermektedir[11, 12].
İkinci bir tasarım kaldıracı, toplam karbonhidrat miktarından ziyade karbonhidrat kalitesidir. Dirençli maltodekstrin ikame çalışmasında, formüller arasındaki karbonhidrat makro oranı sabit tutulmuş (karbonhidrat:protein:yağ 52:16:32), ancak karbonhidrat kaynağı tapioca maltodekstrin artı sakkarozdan artan dirençli maltodekstrin oranına kaydırılmıştır; bu değişiklik insulin zirvelerini ve AUC'yi önemli ölçüde azaltmıştır (örneğin, daha yüksek ikame formülü için insulin AUC'sinde %33.12 azalma)[22]. Bu, toplam karbonhidrat gramını azaltmadan bile, daha yavaş sindirilebilir/fonksiyonel karbonhidrat türlerine yönelmenin insulin maruziyetini azaltabileceğini göstermektedir ki bu, insulin/IGF sinyaline atfedilen tümör teşvik edici roller göz önüne alındığında önemlidir[6, 7, 9, 22].
Onkolojiye özgü bir protokol, malnütrisyonlu kanser hastalarına göre uyarlanmış, immünonütrisyonel bileşenler açısından zengin olduğu tanımlanan ve hastalıkla ilişkili malnütrisyon için daha genel bir ONS önerisine kıyasla uyumu ve etkinliği artıracağı varsayılan "yüksek enerjili-düşük karbonhidratlı" bir ONS tasarımını açıkça gerekçelendirmektedir[2]. Alıntıda sonuç verileri sağlanmamış olsa da, bu protokolün varlığı, onkoloji odaklı formüllerde klinik test gerektiren bir tasarım ilkesi olarak karbonhidrat içeriğini kasıtlı olarak düşürmenin klinik makullüğünü ve uygulanabilirliğini desteklemektedir[2].
Anti-inflamatuar diyet modelleri
Veri setindeki diyet modeli kanıtları, kanser teşhisinden sonra anti-inflamatuar beslenme modellerinin klinik önemini desteklemektedir. Evre III kolon kanserinde, çok pro-inflamatuar olarak nitelendirilen diyetler, çok anti-inflamatuar diyetlere kıyasla %87 daha yüksek ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir, ancak hastalıksız sağkalım anlamlı derecede farklı değildi[15]. Teşhis sonrası diyetsel inflamatuar indeks analizleri benzer şekilde, sadece gıda puanlaması için 1.18 (Q4:Q1) ve diyet artı takviyeler dahil edildiğinde 1.63'lük bir HR dahil olmak üzere, daha pro-inflamatuar diyet modelleriyle artan tüm nedenlere bağlı mortalite bildirmektedir[16].
Veri seti ayrıca metastatik meme kanserli (evre 4) kadınlarda tam gıdaya dayalı, bitki bazlı bir diyetin randomize bir çalışmasını içermekte ve inflamasyonun ve tümörle ilişkili sinyallerin azaldığıyla tutarlı biyobelirteç değişimleri göstermektedir. Katılımcılar 8 hafta boyunca tam gıda, bitki bazlı diyet müdahalesi (n = 20) ile alışılagelmiş bakım (n = 10) arasında randomize edilmiştir; TNF-α 8. haftaya kadar önemli ölçüde azalmış (P < .05), leptin 4. ve 8. haftalarda azalmış (P < .001) ve tümörle ilgili belirteçler CA15-3 ve VEGF-C 8. haftaya kadar azalmıştır (her ikisi de P < .05); yazarlar diyetin inflamatuar ve tümör belirteçlerindeki azalmalarla ilişkili olduğu ve inflamasyonu azaltma ve hastalık progresyonunu yavaşlatma potansiyeli taşıdığı sonucuna varmışlardır[14]. Bu çalışma kısa süreli ve biyobelirteç odaklı olsa da, diyet modeli müdahalelerinin uygulanabilir olabileceğini ve kanser biyolojisiyle ilgili inflamatuar belirteçleri ölçülebilir şekilde değiştirebileceğini göstermektedir[14].
Daha uzun vadeli hayatta kalanlara yönelik kanıtlar, gezegensel sağlık diyetine daha yüksek uyumun, kanserden sağ kurtulanlarda tüm nedenlere bağlı ve kansere özgü mortalitenin azalmasıyla ilişkili olduğunu ve düşük sistemik inflamasyonla korelasyon gösterdiğini bildiren prospektif bir kohort özetiyle temsil edilmektedir; burada inflamasyonun malign hücre proliferasyonu ve anjiyojenez için uygun koşulları kolaylaştırabileceği mekanistik olarak çerçevelenmektedir[17]. Birlikte ele alındığında, bu gözlemsel ve çalışma tabanlı parçalar, onkoloji beslenme düşüncesinde "sadece kaloriden", birçok son nokta için nedensel çıkarım sınırlı kalsa bile "diyetsel inflamatuar potansiyel ve metabolik bağlam"a doğru bir kaymayı desteklemektedir[14–16].
Omega-3 yağ asitleri ve polifenoller
Veri setinde özetlenen ONS ve enteral formül literatüründe, omega-3 yağ asitleri (özellikle EPA ve DHA) sıklıkla eklenen fonksiyonel bileşenler olarak görülmektedir. 28 çalışmanın sistematik bir incelemesinde, 19 çalışma (%68) n-3 yağ asitleri veya balık yağı içeren ONS kullanmış ve 9 çalışma inflamatuar yanıtların baskılandığını göstermiştir[1]. Klinik bir çalışma protokolü mekanistik olarak EPA'nın inflamasyonu azaltabildiğini ve nutrisyonel durumu/vücut bileşimini modüle etme potansiyeline sahip olduğunu ve omega-3 yağ asitleri açısından zengin bir diyetin inflamatuar kaskadı negatif yönde modüle edeceğini belirtmektedir[2]. Betimsel bir formül analizi, EPA+DHA içeriğinin standart formüllerin %46'sında (n = 29) mevcut olduğunu ve özel diyet formüllerinin %45.5'ine EPA ve DHA eklendiğini bildirmektedir; dikkate değer bir şekilde, bu analizdeki tüm kanser ve cerrahi formülasyonlarına EPA ve DHA eklenmişken, böbrek veya akciğer hastalığı için olanların hiçbirine eklenmemiştir[3]. Belirli bir onkoloji ONS etiket örneği, 100 mL başına EPA ve DHA miktarlarını bildirmekte (EPA 601 mg; DHA 298 mg), bu da tıbbi gıdalar yoluyla klinik olarak anlamlı omega-3 dozları sağlamanın uygulanabilirliğini göstermektedir[4].
Polifenoller için veri seti kantitatif klinik onkoloji sonuçlarından ziyade çoğunlukla mekanistik ifadeler sağlamaktadır. Mekanistik bir derleme, resveratrolün immunosurveillance mekanizmalarını artırarak hücre proliferasyonunu ve tümör anjiyojenezini inhibe eden bir kalori kısıtlama taklidi olarak tanımlandığını ve melanom ile nöroblastomda IL-2 tabanlı immünoterapiyi geliştiren bir immünomodülatör ve kemosensitize edici ajan olarak işlev görebileceğini belirtmektedir; ancak alıntıda kantitatif etki boyutları sağlanmamıştır[8]. Bu sınırlama göz önüne alındığında, polifenoller biyolojik olarak makul yardımcı maddeler olarak tartışılabilir, ancak mevcut veri seti polifenol ile zenginleştirilmiş tıbbi beslenme alan onkoloji hastalarında klinik son nokta iddialarını desteklememektedir[8].
Metabolik olarak uyumlu bir onkoloji tıbbi gıdası için taslak
Doğrudan veri setinde desteklenenlerle sınırlı, bilimsel olarak savunulabilir bir taslak dört tasarım sütununu vurgulamaktadır: (i) karbonhidrat yüzdesini düşürerek ve/veya karbonhidrat tipini değiştirerek glisemik etkiyi azaltmak, (ii) —en azından bazı bağlamlarda tekli doymamış yağlar başta olmak üzere— yağdan gelen enerjiyi artırmak, (iii) emilimi yavaşlatabilen ve glisemik yanıtı modüle edebilen lif kaynaklarını dahil etmek ve (iv) onkoloji ile ilgili formülasyonlarda kullanılan yaygın bir anti-inflamatuar fonksiyonel bileşen olarak omega-3 dahil edilmesini düşünmek.
İlk olarak, deksametazon ile indüklenen hiperglisemik farelerde %50 yağ/%26 karbonhidrat ile %20 yağ/%64 karbonhidrat karşılaştırıldığında uygulama sonrası daha düşük glucose yükselmeleri ile gösterildiği üzere, karbonhidrat içeriğini düşürmek ve yağ içeriğini artırmak hiperglisemik modellerde glisemik dalgalanmaları köreltebilir[12]. İnsan jejunal besleme kanıtları da benzer şekilde, yüksek tekli doymamış yağlı karbonhidrat kısıtlamasının glisemik stabiliteyi iyileştirebildiğini, kontrol beslemesine kıyasla reaktif hipoglisemi yükünü azalttığını ve minimum glucose değerlerini artırdığını desteklemektedir[11]. İkinci olarak, karbonhidrat tipini dirençli maltodekstrine kaydırmak, makro besin oranını (52:16:32) değiştirmeden insulin zirvelerini ve toplam insulin maruziyetini azaltabilir; bu da karbonhidrat kalitesinin metabolik ayarlama için uygulanabilir bir hedef olduğunu gösterir[22].
Üçüncü olarak, enteral formül incelemeleri, karbonhidrat kaynaklarının frukto-oligosakkaritler ve inülin gibi prebiyotik tipi karbonhidratların yanı sıra sıklıkla maltodextrin ve mısır şurubu içerdiğini ve cihaza özel formüllerin %46'sının nişasta olmayan polisakkaritlerden (inülin, guar gum, yulaf ve FOS dahil) çözünür lifler ile dirençli nişasta ve ligninden çözünmeyen lifler içerdiğini göstermektedir[3]. Bu durum onkoloji sonuçlarında klinik bir fayda sağlamasa da, lif dahil edilmesinin formül tasarımında yaygın ve teknik olarak uygulanabilir olduğunu gösterir ve formül kısıtlamaları dahilinde glisemik ve bağırsakla ilgili modülasyon için rasyonel bir kaldıraç sağlar[3].
Dördüncü olarak, omega-3 dahil edilmesi onkoloji ile ilgili formüllerde ve çalışmalarda yaygın olarak kullanılmaktadır: 28 çalışmalık bir incelemedeki ONS'lerin %68'i n-3 yağ asitleri veya balık yağı içermekteydi ve bir Avrupa analizindeki onkoloji/cerrahi formülasyonlarının tümü EPA/DHA içeriyordu; bu da omega-3'ü onkoloji tıbbi beslenmesinde pratik bir anti-inflamatuar tasarım seçeneği olarak desteklemektedir[1, 3]. Mekanistik gerekçe, EPA'nın inflamasyonu azaltabildiği ve omega-3 açısından zengin diyetlerin inflamatuar kaskadları negatif yönde modüle ettiği yönündeki protokol ifadelerinde açıkça sağlanmaktadır[2].
Veri seti "düşük glisemik" ile "standart yüksek glisemik" tıbbi gıdalar için doğrudan karşılaştırmalı onkoloji sonuçları sağlamadığından, bu taslak kanıtlanmış bir standart bakımdan ziyade rasyonel, kanıta dayalı bir tasarım hipotezi olarak yorumlanmalıdır[2, 11, 12]. En savunulabilir öneri, özellikle glucose maruziyetinin daha kötü sonuçlarla bağlantılı olduğu belgelenmiş hiperglisemi veya insülin direnci olan hastalarda bu bileşim seçimlerini yerleşik bir tedavi yerine test edilecek aday müdahaleler olarak ele almaktır[6–8].
Mevcut durum (status quo) neden devam ediyor
Sağlanan kanıt seti içinde ekonomik teşviklerin, üretim maliyetlerinin veya düzenleyici ataletin doğrudan analizleri mevcut değildir; bu nedenle karbonhidrat ağırlıklı formüllerin neden baskın olduğuna dair herhangi bir güçlü iddia sadece bu kaynaklardan yapılamaz[3, 18]. Bununla birlikte veri seti, formülasyon seçimlerini makul bir şekilde şekillendiren birkaç pratik itici gücü belgelemektedir.
İlk olarak, karbonhidratlar enteral formüllerdeki en büyük enerji kaynağı olarak ve formül tanımlarında polisakkaritler ve glucose formundaki "ana enerji kaynağı" olarak açıkça tanımlanmaktadır; bu durum istisnai bir niş ürün tasarımından ziyade yaygın bir formülasyon mimarisini yansıtmaktadır[3]. İkinci olarak, eğitim materyalleri basit şekerlerin (sakkaroz ve glucose) iştahsızlık ve tat değişiklikleri olan hastalarda oral takviyelerin lezzetini artırdığını, ozmolaliteyi artırsa bile pratik bir düşünce olduğunu not etmektedir[18]. Üçüncü olarak, nutrisyonel destek karbonhidrat tedariğinde maltodextrinlerin ve diğer glucose polimerlerinin geniş kullanımı yaygın bir uygulama olarak tanımlanmakta ve hızlı karbonhidrat içeriklerinin standart formülasyon araç setlerine yerleşmiş olduğunu pekiştirmektedir[18].
Son olarak, sendromun yaygınlığı ve mortaliteye katkısı göz önüne alındığında ve kaşeksinin kronik bir negatif enerji/protein dengesi içerdiği düşünüldüğünde, kaşektik hastalarda hızlıca kalori ve protein sağlama konusundaki klinik zorunluluk büyüktür[1, 2]. Bu ortamda, karbonhidrat baskın formüller; tanıdık oldukları, yaygın olarak bulundukları, lezzetli ve enerji yoğun olacak şekilde tasarlandıkları için devam edebilir; glisemik yükün metabolik ve onkolojik etkileri sağlanan veri seti içindeki sonuç odaklı çalışmalarda hala tam olarak ele alınmamış olsa bile[1, 2, 8, 18].
Sonuçlar ve öneriler
Veri seti tutarlı bir klinik endişeyi desteklemektedir: Standart ONS ve ticari enteral formüller, genellikle maltodextrin ve diğer glucose yükselten karbonhidratlar yoluyla karbonhidratı majör bir enerji kaynağı olarak yaygın şekilde kullanmaktadır ve etiket örnekleri, porsiyon hacmi başına önemli şeker içeriğiyle birlikte karbonhidrat enerji paylarının enerjinin yaklaşık ~45–47%'si civarında olduğunu göstermektedir[3–5]. Eş zamanlı olarak, mekanistik çerçeveler yüksek glucose mevcudiyetini ve hiperglisemi’yi artmış glikolize (Warburg biyolojisi), glikolitik enzimlerin daha yüksek ekspresyonuna ve tümör artırıcı sinyallere bağlarken; insulin/IGF-1 sinyali mekanistik olarak proliferasyon, sağkalım ve mTOR odaklı büyüme programlarıyla bağlantılıdır[2, 6, 8, 9]. Klinik olarak hiperglisemi, ileri evre meme kanseri ve glioblastoma dahil olmak üzere belirli onkoloji kohortlarında ve ortamlarında defalarca daha kötü sağkalım ile ilişkilendirilmiştir ve sekiz çalışma genelindeki bir meta-analizle desteklenmektedir; ancak en az bir metastatik kolorektal kanser kohortunda negatif bulgular mevcuttur[6–8, 24].
Kaşeksi için merkezi paradoks şudur: yüksek kalorili formül desteği alma olasılığı en yüksek olan hastalar aynı zamanda insülin direnci, artmış glukoneogenez, inflamatuar sitokin aktivasyonu ve anormal inflamatuar biyokimya (artmış CRP dahil) ile karakterize edilen hastalardır[1]. Bu tür hastalarda, "kalori dağıtımı" ve "metabolik uyumluluk", birbirine rakip felsefeler olarak değil, ikili klinik hedefler olarak ele alınmalıdır; çünkü tek başına enerji açığı hastaların yaklaşık yarısında kaşeksi patogenezini açıklamaz ve metabolik değişim merkezidir[2].
Burada mevcut olan kanıtlara dayanarak, en uygulanabilir ve kanıta dayalı öneriler şunlardır:
- Klinisyenler, bazı kanserlerde daha yüksek ortalama glucose ile daha kötü sağkalım arasındaki kohort ilişkileri ve formül makro besin bileşiminin glisemik dinamikleri etkileme konusundaki kanıtlanmış yeteneği göz önüne alındığında, kanser hastalarında nutrisyonel destek sırasında disglisemiyi (örneğin, ortalama glucose maruziyeti) aktif olarak izlemelidir[6, 7, 11, 12].
- Klinik beslenme araştırmacıları; glisemik kontrol, inflamasyon belirteçleri (örneğin, CRP, sitokinler), vücut bileşimi, fonksiyonel sonuçlar ve uygulanabildiğinde sağkalımı içeren son noktalarla birlikte, metabolik olarak ayarlanmış formülleri (daha düşük karbonhidrat ve/veya değiştirilmiş karbonhidrat tipi, tekli doymamış yağ dahil daha yüksek yağ, uygulanabilir lif ilavesi ile) standart formüllerle karşılaştıran randomize çalışmalara öncelik vermelidir[1, 2, 11, 12, 26].
- Formül inovasyonu, sabit bir emtia yerine değiştirilebilir bir terapötik maruziyet olarak ele alınmalıdır. Veri seti, dirençli maltodekstrin ikamesinin makro besin oranlarını değiştirmeden insulin maruziyetini yaklaşık %33 oranında azaltabildiğini ve daha yüksek yağlı/daha düşük karbonhidratlı enteral solüsyonların hiperglisemik modellerde beslenme sonrası glucose artışlarını düşürebildiğini kanıtlamaktadır[12, 22].
- Paralel olarak, anti-inflamatuar diyet modelleri kanser teşhisinden sonra ilgili görünmektedir: pro-inflamatuar diyet indeksleri kolorektal kanserde ve teşhis sonrası kohortlarda daha yüksek mortalite ile ilişkilidir ve metastatik meme kanserinde kısa süreli randomize tam gıda, bitki bazlı bir müdahale 8 hafta içinde inflamatuar ve tümör belirteçlerinde önemli azalmalar göstermiştir[14–16]. Bu bulgular malnütrisyonlu hastalarda tıbbi gıda ihtiyacının yerini doğrudan almasa da, kalorik yeterliliğin, o kalorilerin sunulduğu metabolik ve inflamatuar bağlam dikkate alınmadan takip edilmemesi gerektiğini pekiştirmektedir[14, 16].
