Abstrakt
Malnutrice a kachexie spojené s nádorovým onemocněním jsou běžné, klinicky závažné syndromy charakterizované nejen úbytkem hmotnosti, ale také funkčním poklesem, zánětlivou aktivací a metabolickými poruchami, včetně inzulínové rezistence a narušeného zpracování sacharidů[1, 2]. V běžné praxi jsou pacienti v nutričním riziku často podporováni standardními perorálními nutričními doplňky (ONS) a komerčními enterálními formulemi, které dodávají velkou část kalorií ve formě rychle stravitelných sacharidů, často prostřednictvím maltodextrinu, sacharidových směsí obsahujících glukózu a/nebo přidaných cukrů, což se odráží jak v popisu složek, tak v distribuci energie z makroživin na etiketách výrobků a v průzkumech formulí[3–5]. To vytváří klinický paradox: metabolické stavy spojené s horšími výsledky léčby rakoviny – hyperglykémie a hyperinzulinémie – jsou mechanisticky spojeny s tumory podporující signalizací prostřednictvím drah inzulínu/IGF-1 a glykolytickým (Warburgova typu) metabolismem tumoru, zatímco pozorovací důkazy napříč populacemi pacientů s rakovinou spojují vyšší expozici glukóze s kratším přežitím a horšími výsledky[2, 6–10]. Samotná kachexie je přitom poháněna zánětem a inzulínovou rezistencí, což naznačuje, že nutriční podpora s vysokým glykemickým indexem by teoreticky mohla zhoršovat metabolický kontext, který doprovází chřadnutí svalů a funkční pokles[1, 2].
Tento přehled syntetizuje důkazy dostupné v poskytnutém souboru dat o (i) dominanci sacharidů ve složení standardních formulí, (ii) mechanistických a klinických souvislostech mezi hyperglykémií/inzulínovou signalizací a progresí rakoviny a (iii) objevujících se nízkoglykemických a protizánětlivých alternativách zahrnujících modifikované profily enterálních makroživin, formule obsahující vlákninu a intervence v rámci celkové stravy spojené se zlepšenými zánětlivými signály nebo signály přežití[3, 11–17]. Základna důkazů je nejsilnější pro asociace mezi hyperglykémií a prognózou u specifických typů rakoviny a pro mechanistickou věrohodnost, zatímco přímé randomizované studie přežití porovnávající potraviny pro zvláštní lékařské účely s vysokým a nízkým glykemickým indexem v onkologii zůstávají v rámci současného souboru zdrojů omezené[6–8]. Praktickou cestou vpřed je považovat „kalorickou adekvátnost“ a „metabolickou kompatibilitu“ za současné klinické cíle a upřednostnit přísně navržené studie nízkoglykemických formulí s vyšším obsahem tuků (včetně mononenasycených tuků) a vlákniny u metabolicky vulnerabilních onkologických pacientů[11, 12].
Úvod
Nádorová kachexie je klinicky definovaný syndrom vyžadující úbytek hmotnosti >5% za <12 měsíců plus alespoň tři z pěti příznaků: snížená svalová síla, únava, anorexie, nízký index beztukové tělesné hmoty a abnormální biochemické parametry včetně zvýšeného C-reaktivního proteinu (CRP), anémie a nízkého sérového albuminu[1]. Syndrom je běžný – uvádí se, že se vyskytuje až u 80% pacientů – a podílí se na přibližně 20% úmrtí souvisejících s rakovinou[1]. Důležité je, že kachexii nelze redukovat na „příliš málo kalorií“, protože samotný snížený příjem nevysvětluje patogenezi kachexie u přibližně poloviny pacientů s rakovinou a kachexie odráží chronickou negativní energetickou a proteinovou bilanci poháněnou jak sníženým příjmem potravy, tak metabolickými změnami[2].
V rámci této klinické reality jsou standardní perorální nutriční doplňky (ONS) a komerční enterální formule široce používány jako pragmatické nástroje pro doplnění energie a bílkovin, když pacienti nemohou pokrýt potřeby běžnou stravou nebo vyžadují výživu sondou[1, 3]. Problémem, kterým se zde zabýváme, není nutriční podpora jako taková, ale spíše metabolický profil dodávaných kalorií. V průzkumech formulí a popisech složek jsou sacharidy často uváděny jako největší zdroj energie v enterálních produktech a jsou běžně dodávány prostřednictvím maltodextrinu a jiných glukózových polymerů, někdy v kombinaci s kukuřičným sirupem a jinými rychle dostupnými zdroji sacharidů[3, 18]. Příklady etiket pro onkologicky zaměřené ONS podobně ukazují energetické podíly sacharidů kolem ~45–47% celkové energie, přičemž je uváděn značný obsah „celkových cukrů“ na porci nebo na 100 mL[4, 5].
To vytváří pravděpodobný nesoulad mezi metabolickým kontextem mnoha onkologických pacientů – kde může být přítomna inzulínová rezistence, zánětlivá aktivace a hyperglykémie – a strategií výživy, která klade důraz na přísun rychle vstřebatelných sacharidů[1, 6]. Protože hyperglykémie a hyperinzulinémie jsou v mechanistických rámcích i klinických kohortách spojeny s biologií podporující tumory a horšími výsledky, vyvolávají formule s dominancí sacharidů oprávněnou lékařskou obavu, že náhrada kalorií může být v některých prostředích neúmyslně metabolicky pro-onkogenní, i když krátkodobě zlepšuje přísun energie[2, 6–8].
Problém se složením
Standardní produkty lékařské výživy používané v onkologii a při výživě sondou mohou obsahovat sacharidy jako dominantní nebo hlavní makroživinu, často ve formách, u nichž se očekává rychlá dostupnost glukózy. Evropská deskriptivní analýza enterálních formulí uvádí, že sacharidy „představují největší zdroj energie v enterálních formulích“ a že zdroje sacharidů zahrnují maltodextrin plus různá množství kukuřičného sirupu a dalších mono-/oligosacharidů a polyolů, včetně fruktózy, inulinu a maltitolu[3]. Související prohlášení ve stejné analýze uvádí, že „hlavní zdroj energie je poskytován sacharidy ve formě polysacharidů a glukózy“, zatímco obsah lipidů pochází hlavně z triglyceridů s dlouhým řetězcem (LCT) a/nebo směsí zahrnujících triglyceridy se středně dlouhým řetězcem (MCT)[3]. Edukační materiály o nutriční podpoře podobně uvádějí jako běžně používané zdroje sacharidů sušinu kukuřičného sirupu, hydrolyzovaný kukuřičný škrob, maltodextriny a další glukózové polymery a poznamenávají, že jednoduché cukry (sacharóza a glukóza) zvyšují chutnost perorálních doplňků, ale zvyšují osmolalitu[18].
Etikety ONS v poskytnutém souboru dat nabízejí konkrétní kvantitativní příklady. Jeden onkologicky orientovaný ONS uvádí na 100 mL 19,1 g sacharidů, což odpovídá 47% energie, spolu s hodnotou „cukrů“ 13,6 g[4]. Jiný produkt perorální výživy uvádí sacharidy poskytující 45% celkového energetického příjmu (TEI), s kvantifikovanými celkovými cukry (17,0 g na 100 g prášku; 12,6 g na porci) a sacharózou zahrnutou mezi složkami[5]. Tato data nestanovují univerzální podíl sacharidů pro všechny ONS a enterální formule, ale dokumentují, že komerčně dostupné potraviny pro zvláštní lékařské účely mohou být bohaté na sacharidy a obsahovat značné množství cukrů, což je klinicky relevantní vzhledem k mechanismům a výsledkům spojeným s glukózou, které jsou recenzovány později[4, 5].
Distribuce makroživin se liší podle kategorie formule. V evropské analýze bylo u hyperproteických–normokalorických skupin formulí hlášeno vyšší zastoupení bílkovin (20,7–22,9%) s nižším obsahem sacharidů (43,3%), zatímco u malabsorpčních formulí tvořily sacharidy v průměru 51,9% celkové energie a u chirurgických formulí v průměru 50,5%[3]. Tato variabilita naznačuje, že „dominance sacharidů“ není nevyhnutelná, ale je dostatečně častá – a explicitně popsaná jako největší zdroj energie v enterálních formulích – aby si zasloužila pozornost u onkologických pacientů vulnerabilních vůči hyperglykémii a inzulínové rezistenci[3].
Tabulka níže shrnuje klíčové kvantitativní příklady týkající se složení a glykémie dostupné ze souboru dat a ilustruje, jak se mohou lišit standardní etikety a modifikované formule.
Proč je to lékařský problém
Klinické riziko je zvýšené, protože kachexie a malnutrice spojená s rakovinou se vyskytují ve fyziologických kontextech, kde je narušeno zpracování sacharidů, zvýšen zánět a biologie tumoru může být citlivá na prostředí glukózy a inzulínu[1, 6]. V rámci souboru zdrojů podporuje obavy několik linií důkazů:
- metabolické přeprogramování tumoru směrem ke glykolýze a zvýšenému příjmu glukózy,
- signalizační dráhy inzulínu/IGF-1, které podporují proliferaci a růst, a
- pozorovací klinické důkazy, že vyšší expozice glukóze je spojena s horším přežitím v několika onkologických nastaveních[2, 6–9].
Warburgova biologie
Jedna mechanistická syntéza popisuje Warburgův efekt jako posun rakovinných buněk k „neefektivnímu glykolytickému režimu“, který směřuje hlavní tok živin do glykolýzy spíše než do oxidativní fosforylace, aby pokryl nadměrné energetické nároky; toto metabolické přeprogramování je široce považováno za charakteristický znak metabolismu rakoviny[8]. Stejná syntéza uvádí, že rakovinné buňky přijímají více glukózy než normální buňky, což je jev detekovatelný pozitronovou emisní tomografií (PET), a že to může poskytovat selektivní výhodu v prostředí s omezenými živinami[8]. V tomto rámci je hyperglykémie vnímána jako stav, který odstraňuje omezení živin tím, že činí glukózu „hojně dostupnou“, a tím „podporuje glykolýzu v různých rakovinných buňkách“, mimo jiné prostřednictvím zvýšené exprese glykolytických enzymů, jako jsou hexokináza-II a pyruvátkináza M[8].
Další mechanistické rámování naznačuje, že hyperglykémie může zvyšovat riziko rakoviny a podporovat růst rakoviny i nezávisle na inzulínu, „hlavně kvůli závislosti rakoviny na aerobní glykolýze“ (tvorba ATP Warburgova typu)[19]. Preklinická pozorování citovaná v literatuře o glioblastomu dále podporují koncept dostupnosti substrátu: zatímco zdravé myši vykazují po intraperitoneálním podání glukózy pouze minimální zvýšení glukózy v mozku, u myší s gliomy byl hlášen 2,5násobný nárůst intratumorální glukózy po indukci hyperglykémie, přičemž vysoká hladina glukózy v glioblastomu by mohla poskytnout extra substrát pro glykolytický metabolismus a podpořit nekontrolovaný růst tumoru[7].
Zároveň je metabolismus tumoru flexibilní. Mechanistický přehled uvádí, že fruktóza může sloužit jako alternativní zdroj uhlíku využívaný nádorovými buňkami k udržení metabolismu; metabolity fruktózy mohou vstupovat do glykolýzy a obcházet fosfofruktokinázu, což potenciálně usnadňuje tumorigenezi a vývoj[20]. Tato plasticita naznačuje, že pouhé snížení expozice glukóze nemusí zbavit tumory všech využitelných zdrojů uhlíku, ale nevyvrací důkazy, že hyperglykémie a vysoká dostupnost glukózy mohou podporovat glykolýzu a dráhy spojené s tumorem[8, 20].
Signalizace inzulinu a IGF
Jídla bohatá na sacharidy jsou v jednom onkologickém nutričním protokolu spojována se zvýšením hladin inzulínu a IGF-1: vysoké hladiny inzulínu a IGF-1 vyplývající z chronického požívání jídel západní stravy bohatých na sacharidy jsou popsány jako přímo podporující proliferaci nádorových buněk prostřednictvím signalizační dráhy inzulínu/IGF-1[2]. V klinických a mechanistických diskusích o rakovině prsu se předpokládá, že hyperglykémie ovlivňuje progresi a výsledky prostřednictvím drah zprostředkovaných vysokými hladinami inzulínu/IGF, pohlavními hormony a zánětlivými markery, a hyperinzulinémie je explicitně popsána jako faktor zvyšující buněčnou proliferaci a přežití[6].
Samotný inzulín je vnímán jako mitogenní růstový faktor. V syntéze související s glioblastomem je inzulín popsán jako člen rodiny růstových faktorů, který, podobně jako IGF-1/2, může podporovat proliferaci tumoru; jsou citovány studie in vivo, které ukazují, že vysoké hladiny inzulínu zvyšují proliferaci buněk kolorektálního karcinomu a rakoviny prsu prostřednictvím receptorů na tumorech[7]. Metaanalytická syntéza týkající se rakoviny spojené s diabetem dále navrhuje, že zvýšený cirkulující inzulín by mohl podporovat karcinogenezi přímo stimulací signalizace inzulínového receptoru a nepřímo potlačením proteinů vázajících IGF 1 a 3, čímž se zvyšuje biologická dostupnost IGF-1 pro jeho receptory[21].
Na úrovni drah nábor ligandů inzulínu/IGF aktivuje inzulínové receptorové substráty (IRS 1–4) a aktivuje signalizaci PI3K a MAPK; následná aktivace Akt řídí signalizaci mTOR, syntézu proteinů, buněčný růst a přípravu na mitózu – události, které podporují růst tumoru[9]. Signalizace inzulínu a IGF-I také aktivuje Akt, který fosforyluje TSC-2 a uvolňuje inhibici mTOR, zatímco energetický stres může aktivovat AMPK, což brání produkci proteinů pro buněčný růst a proliferaci[9]. Další mechanistickou obavou je koncept hyperglykemické „paměti“: poté, co jsou rakovinné buňky vystaveny hyperglykemickým podmínkám, může podskupina onkogenních drah zůstat trvale aktivována i po normalizaci, s upregulací dráhy Nrg1-HER3 v tumorech pocházejících od hyperglykemických pacientů/hlodavců a rychlejším růstem i za euglykemických podmínek[10].
Soubor dat konečně obsahuje přímý důkaz, že úprava typu sacharidů v ONS může akutně snížit expozici inzulínu. V randomizovaném zkříženém hodnocení ONS, ve kterém tapiokový rezistentní maltodextrin nahradil část tapiokového maltodextrinu, klesl vrchol inzulínu z 61,30 ± 12,14 μIU/mL (původní) na 42,74 ± 10,24 μIU/mL (vyšší obsah rezistentního maltodextrinu) a AUC inzulínu během 180 minut klesla z 3470,12 ± 531,86 na 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, což odpovídá snížení o 33,12% (p = 0,039)[22]. Ačkoli se nejedná o studii onkologických výsledků, demonstruje to, že složení formule může významně změnit dynamiku inzulínu, což je relevantní vzhledem k rolím podporujícím tumory připisovaným signalizaci inzulínu/IGF[2, 6, 7, 9].
Hyperglykémie a prognóza
Napříč několika pozorovacími kohortami v souboru dat je vyšší expozice glukóze spojena s horšími výsledky přežití u rakoviny, i když ne jednotně u všech typů rakoviny nebo kohort. U pacientek s pokročilým karcinomem prsu dostávajících paliativní chemoterapii byla průměrná hladina glukózy >130 mg/dL během léčby spojena s horším celkovým přežitím (27,0 vs 12.0 měsíců; P = 0,023) a průměrná hladina glukózy >130 mg/dL nezávisle predikovala horší přežití (HR 2,8, 95% CI 1,1–7,3; P = 0,034)[6]. Ve výsledcích podskupin ze stejné kohorty měli nediabetičtí pacienti ve srovnání s diabetickými pacienty, kteří měli hyperglykémii (průměrná glukóza nalačno >130 mg/dL), delší celkové přežití (36,0 vs 12,0 měsíců; P = 0,003) a u diabetických pacientů byla „správná metabolická kontrola“ (průměrná glukóza nalačno <130 mg/dL) spojena s lepším celkovým přežitím ve srovnání s hyperglykémií (celkového přežití nebylo dosaženo vs 12,0 měsíců; P = 0,01)[6].
U nově diagnostikovaného glioblastomu byla vyšší časově vážená průměrná hladina glukózy spojena s progresivně kratším mediánem přežití napříč kvartily (14,5 měsíce v nejnižším kvartilu vs 9,1 měsíce v nejvyšším kvartilu) a upravené poměry rizik se zvyšovaly napříč kvartily a dosáhly 1,57 (95% CI 1,02–2,40) v nejvyšším kvartilu (P = 0,041 pro trend)[7]. Navíc s každým zvýšením časově vážené průměrné glukózy o 10 mg/dL se riziko úmrtí zvýšilo (HR 1,05, 95% CI 1,02–1.07; P < 0,0001), přičemž analýzy citlivosti byly s touto asociací v široké shodě[7]. Infekce vykazovala asociaci na úrovni trendu s průměrnou glukózou (OR 1,06 na 10 mg/dL; P = 0,09), přesto úprava na infekci neodstranila asociaci mezi glukózou a přežitím (upravený HR 1,03 na 10 mg/dL; P = 0,035)[7].
Preklinická data u myší s tumory jsou v souladu s těmito klinickými asociacemi. U myší s tumorem colon-26, použitých jako modely hyperglykémie, když glukóza překročila 300 mg/dL, bylo přežití u hyperglykemických myší významně kratší a míra inhibice tumoru u chemoterapie FOLFOX byla při hyperglykémii oslabena (např. 48% vs 28% 7. den; 53% vs 14% 21. den u kontrolních vs hyperglykemických myší)[23]. Širší syntéza citovaná v souboru dat uvádí metaanalýzu osmi studií zahrnujících celkem 4 342 pacientů, ve kterých byla hyperglykémie spojena s nepříznivým přežitím bez onemocnění a celkovým přežitím[8].
Existují však i negativní nálezy. V kohortě s metastatickým kolorektálním karcinomem se medián celkového přežití napříč kvartily průměrné glukózy (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 měsíce) významně nelišil (p = 0,643)[24]. Tento vzorec souhrnně podporuje opatrnou, ale klinicky relevantní interpretaci: hyperglykémie je často, i když ne univerzálně, spojena s horšími výsledky a síla asociace může záviset na typu tumoru, kontextu léčby, komorbidním diabetu a dalších faktorech, které nelze v rámci souboru dat plně rozklíčovat[6–8, 24].
Glykemický index a glykemická nálož
Epidemiologické důkazy vztahující dietní glykemický index (GI) a glykemickou nálož (GL) k riziku rakoviny naznačují mírné asociace závislé na lokalizaci. V metaanalýze byla relativní rizika pro rakovinu prsu blízká nule pro GI i GL (např. GL RR 1,05, 95% CI 0,97–1,13), zatímco rakovina endometria vykazovala hraniční odhady (GL RR 1,12, 95% CI 0,97–1,30)[25]. U kolorektálního karcinomu byl GI spojen se zvýšeným rizikem (RR 1,20, 95% CI 1,07–1,34), zatímco GL nebyla významně spojena (RR 1,09, 95% CI 0,97–1,22) a rakovina slinivky břišní nevykazovala v citované analýze žádnou asociaci pro GL (RR 0,99, 95% CI 0,84–1,17)[25].
Samostatná metaanalýza 36 prospektivních kohortových studií zahrnujících 60 811 případů rakoviny související s diabetem dospěla k závěru, že asociace mezi dietami s vysokou glukózovou odpovědí a rizikem rakoviny související s diabetem byly „mírné až slabé“, s souhrnným RR 1,07 (95% CI 1,04–1,11) pro GI a 1,02 (95% CI 0,96–1,08) pro GL při porovnání nejvyšších vs nejnižších kategorií[21]. Výsledky specifické pro danou lokalitu v této analýze uváděly významné asociace pro GI s rakovinou prsu (RR 1,06) a kolorektálním karcinomem (RR 1,08) a pro GL s rakovinou endometria (RR 1,21), zatímco GL nebyla významně spojena s kolorektálním karcinomem (RR 0,99) a byl zaznamenán důkaz publikační zaujatosti (P < 0,03)[21]. Tato data naznačují, že zatímco GI/GL mohou zachycovat relevantní metabolické expozice na populační úrovni, asociace s incidencí rakoviny jsou obecně malé a liší se podle lokality, což zdůrazňuje potřebu odlišovat epidemiologii prevence rakoviny od metabolického managementu pacientů s již existující rakovinou podstupujících léčbu[21].
Zánět a metabolický stres
Zánět není u nádorové kachexie pouhou komorbiditou; je zahrnut do diagnostických znaků (např. zvýšené CRP) a je mechanisticky zapojen prostřednictvím cytokinů. Kachexie je spojena se zvýšenými zánětlivými cytokiny a je urychlována zánětlivou signalizací, přičemž TNF-α, IL-6, IL-1 a interferon-γ jsou popsány jako schopné vyvolat kachexii[1]. To je klinicky relevantní, protože kachexie je také spojena s inzulínovou rezistencí a změněným metabolismem sacharidů, což naznačuje, že zánětlivý stav a stav glukózy a inzulínu jsou vzájemně propojeny u právě těch pacientů, u nichž je nejpravděpodobnější, že budou dostávat vysokokalorické formule[1].
V rámci souboru dat jsou konstrukty „dietního zánětu“ – zachycující celkový zánětlivý potenciál stravovacích návyků – spojeny s výsledky po diagnóze rakoviny. U kolorektálního karcinomu stadia III byl velmi prozánětlivý dietní vzorec (vysoké skóre EDIP) spojen s o 87% vyšším rizikem úmrtí ve srovnání s velmi protizánětlivým vzorcem, zatímco přežití bez známek onemocnění se významně nelišilo[15]. V analýze indexu dietního zánětu po diagnóze měly ženy konzumující po diagnóze rakoviny více prozánětlivou stravu vyšší celkovou úmrtnost (HR Q4:Q1 = 1,18; P trend = 0,015), a když byla zahrnuta strava plus doplňky, bylo prozánětlivé skóre spojeno s podstatně vyšší celkovou úmrtností (HR Q4:Q1 = 1,63; P trend < 0,0001)[16]. Tyto pozorovací signály neizolují „cukr“ jako kauzální expozici, ale podporují klinický předpoklad, že na kvalitě stravy – konkrétně na jejím zánětlivém profilu – záleží pro výsledky nad rámec samotného počtu kalorií[15, 16].
Užší mechanistický most mezi vysokou expozicí cukru a zánětem se objevuje v preklinickém příkladu: vodný extrakt z Lycium ruthenicum Murray zmírnil neurozánět a kognitivní deficity vyvolané stravou s vysokým obsahem fruktózy, což naznačuje mechanismus osy střevo–játra–mozek v modelech zánětu vyvolaného stravou[20]. Ačkoli se nejedná o onkologicky specifický příklad, ilustruje to, že dietní vzorce s vysokým obsahem fruktózy mohou vyvolat zánětlivé fenotypy, které jsou modifikovatelné dietními bioaktivními látkami v experimentálních systémech, což je relevantní pro koncepty návrhu protizánětlivé stravy v podpůrné onkologické péči[20].
Iatrogenní dysglykémie při enterální výživě
Soubor dat poskytuje přímý důkaz, že distribuce makroživin v enterální formuli ovlivňuje glykemickou odpověď. U potkanů s hyperglykémií vyvolanou dexamethazonem snížil enterální roztok obsahující 50% tuku a 26% sacharidů nárůst glykémie po podání ve srovnání s formulí obsahující 20% tuku a 64% sacharidů[12]. U nediabetických pacientů dostávajících jejunální výživu prostřednictvím jejunostomie snížila formule s omezením sacharidů a vysokým obsahem mononenasycených tuků zátěž reaktivní hypoglykémií (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) a zvýšila minimální hladinu glukózy (78,4 vs 61,8 mg/dL) ve srovnání s kontrolou[11].
Ačkoli reaktivní hypoglykémie není totéž co hyperglykémie, tato zjištění demonstrují klíčový bod s přímým klinickým významem: inženýrství enterálních makroživin může podstatně změnit dynamiku glykémie a výživa s vyšším obsahem sacharidů může pravděpodobně zhoršit dysglykémii v metabolicky stresových situacích[11, 12]. Vzhledem k pozorovacím důkazům, že vyšší průměrná expozice glukóze během léčby rakoviny je spojena s horším přežitím v několika kohortách, se glykemické důsledky složení formule stávají lékařským problémem spíše než čistě nutričním nebo logistickým[6, 7].
Paradox kachexie
Kachexie je klinicky často léčena jako stav kalorického deficitu, ale soubor zdrojů zdůrazňuje, že její patogeneze zahrnuje metabolické a zánětlivé složky. Mezi hlavní změny metabolismu sacharidů u kachexie patří zvýšená glukoneogeneze využívající aminokyseliny a kyselinu mléčnou spolu s inzulínovou rezistencí; zvýšená glukoneogeneze spolu s periferní inzulínovou rezistencí snižuje využití glukózy ve svalech a přispívá k jejich chřadnutí[1]. Kachexie je urychlována zánětlivými cytokiny a specifické cytokiny (TNF-α, IL-6, IL-1, interferon-γ) jsou popsány jako schopné kachexii vyvolat[1]. Metabolický stav kachexie tedy zahrnuje jak poruchu využití glukózy ve svalech, tak zánětlivou aktivaci[1].
To vytváří paradox pro nutriční podporu s vysokým glykemickým indexem. Pokud má kachektický pacient inzulínovou rezistenci a snížené svalové využití glukózy, pak dodávání velkých dávek sacharidů může přednostně pohánět hyperglykémii a hyperinzulinémii namísto efektivního využití anabolického substrátu kosterním svalstvem, přičemž se také protíná s dříve popsanými drahami glukózy/inzulínu podporujícími tumory[1, 2, 6, 8]. Soubor dat neobsahuje přímé studie prokazující, že ONS s vysokým obsahem sacharidů zhoršují výsledky kachexie, takže to zůstává mechanisticky podloženou obavou spíše než prokázaným kauzálním tvrzením[1, 2, 8]. Logika je nicméně klinicky koherentní vzhledem k tomu, že kachexie není u přibližně poloviny pacientů vysvětlena pouze energetickým deficitem a je doprovázena metabolickými změnami a inzulínovou rezistencí[1, 2].
Důkazy o intervencích u kachexie a malnutrice také naznačují, že přínosy nutriční podpory nejsou univerzální pro všechny cílové parametry. V systematickém přehledu 28 studií se indexy zánětu a imunitních funkcí (zejména infekce, komplikace, plazmatické CRP a hladiny cytokinů v séru) zlepšily v 65% vybraných studií, zatímco indexy nutričního stavu, kvalita života a délka hospitalizace se zlepšily v přibližně 40% studií[1]. V 12týdenní randomizované studii porovnávající dva hyperkalorické, hyperproteické perorální doplňky u pacientů s rakovinou a úbytkem hmotnosti byly biochemické změny u všech pacientů omezené: prealbumin se zvýšil (p < 0,05) a CRP se snížilo (p < 0,05), přičemž HDL měl tendenci se zvyšovat (p = 0,06)[26]. Tato data podporují myšlenku, že nutriční intervence mohou v některých kontextech částečně zmírnit markery zánětu, ale také zdůrazňují, že otázka „správných kalorií“ zůstává otevřená – zejména pro metabolicky kompromitované pacienty, u nichž expozice glukóze může hrát roli v biologii hostitele i tumoru[1, 6, 26].
Důkazy o protizánětlivých a nízkoglykemických alternativách
Soubor dat obsahuje několik tříd „alternativ“, od makroživinově modifikovaných enterálních formulí a úprav typu sacharidů až po intervence v rámci celkové stravy a důkazy o stravovacích návycích spojující protizánětlivé diety se zlepšenými signály přežití. Síla důkazů se však liší podle typu intervence: účinky úpravy makroživin na glykémii jsou prokázány přímo, zatímco definitivní onkologické cílové parametry (odpověď tumoru, přežití bez progrese, celkové přežití) pro konkrétní nízkoglykemické potraviny pro zvláštní lékařské účely nejsou v poskytnutých zdrojích přímo stanoveny[6, 8, 11, 12].
Nízkosacharidové a na glykémii cílené návrhy formulí
Praktickým, důkazy podloženým alternativním přístupem v rámci souboru dat je vyvážení makroživin směrem k vyššímu obsahu tuků a nižšímu obsahu sacharidů za účelem otupení dysglykémie. U hyperglykemických potkanů enterální roztok s 50% tuků/26% sacharidů snížil nárůst glukózy po podání ve srovnání s formulí s 20% tuků/64% sacharidů[12]. U nediabetických pacientů vyživovaných jejunálně formule s omezením sacharidů/vysokým obsahem mononenasycených tuků snížila AUC reaktivní hypoglykémie a zvýšila minimální hladinu glukózy ve srovnání s kontrolní výživou[11]. Dohromady to ukazuje, že dysglykémie je alespoň částečně modifikovatelná iatrogenní proměnná prostřednictvím návrhu formule[11, 12].
Druhým konstrukčním nástrojem je kvalita sacharidů namísto celkového množství sacharidů. Ve studii nahrazení rezistentním maltodextrinem byl poměr makroživin napříč formulemi konstantní (sacharidy:bílkoviny:tuky 52:16:32), ale zdroj sacharidů se posunul od tapiokového maltodextrinu plus sacharózy směrem k rostoucímu podílu rezistentního maltodextrinu, a tato změna podstatně snížila inzulínové vrcholy a AUC (např. 33,12% snížení AUC inzulínu u formule s vyšší substitucí)[22]. To naznačuje, že i bez snížení celkových gramů sacharidů může posun k pomaleji stravitelným/funkčním typům sacharidů snížit expozici inzulínu, což je relevantní vzhledem k tumory podporujícím rolím připisovaným signalizaci inzulínu/IGF[6, 7, 9, 22].
Onkologicky specifický protokol také explicitně motivuje k návrhu „vysokoenergetického–nízkosacharidového“ ONS přizpůsobeného podvyživeným onkologickým pacientům, popsaného jako bohatého na imunonutriční složky a s hypotézou, že zlepší adherenci a účinnost oproti obecnějšímu doporučení ONS pro malnutrici související s onemocněním[2]. Ačkoli výňatek neuvádí data o výsledcích, existence tohoto protokolu podporuje klinickou věrohodnost a proveditelnost záměrného snižování obsahu sacharidů v onkologicky zaměřených formulích jako konstrukčního principu vyžadujícího klinické testování[2].
Protizánětlivé stravovací vzorce
Důkazy o stravovacích návycích v souboru dat podporují klinický význam protizánětlivých stravovacích vzorců po diagnóze rakoviny. U kolorektálního karcinomu stadia III byly diety charakterizované jako velmi prozánětlivé spojeny s o 87% vyšším rizikem úmrtí ve srovnání s velmi protizánětlivými dietami, ačkoli přežití bez známek onemocnění nebylo významně odlišné[15]. Analýzy indexu dietního zánětu po diagnóze podobně uvádějí zvýšenou celkovou úmrtnost u více prozánětlivých stravovacích vzorců, včetně HR 1,18 (Q4:Q1) pro hodnocení pouze stravy a 1,63 při zahrnutí stravy plus doplňků[16].
Soubor dat obsahuje také randomizovanou studii celozrnné rostlinné stravy u žen s metastatickým karcinomem prsu (stadium 4), která ukazuje posuny biomarkerů v souladu se sníženým zánětem a signalizací spojenou s tumorem. Účastnice byly randomizovány k intervenci celozrnnou rostlinnou stravou (n = 20) versus běžná péče (n = 10) po dobu 8 týdnů; TNF-α do 8. týdne významně poklesl (P < .05), leptin poklesl v 4. a 8. týdnu (P < .001) a markery související s tumorem CA15-3 a VEGF-C poklesly do 8. týdne (oba P < .05), přičemž autoři dospěli k závěru, že dieta byla spojena se snížením zánětlivých a nádorových markerů, což naznačuje potenciál ke zmírnění zánětu a zpomalení progrese onemocnění[14]. Ačkoli je tato studie krátká a zaměřená na biomarkery, demonstruje, že intervence v oblasti stravovacích vzorců mohou být proveditelné a mohou měřitelně měnit markery zánětu relevantní pro biologii rakoviny[14].
Důkazy u přeživších v delším horizontu představuje souhrn prospektivní kohorty uvádějící, že vyšší dodržování planetární stravy bylo spojeno se sníženou celkovou a na rakovinu specifickou úmrtností u přeživších s rakovinou a korelovalo s nižším systémovým zánětem, s mechanistickým vysvětlením, že zánět může usnadňovat podmínky pro proliferaci maligních buněk a angiogenezi[17]. Tyto pozorovací nálezy a nálezy ze studií společně podporují posun v onkologickém nutričním myšlení od „samotných kalorií“ k „dietnímu zánětlivému potenciálu a metabolickému kontextu“, i když kauzální odvození zůstává u mnoha cílových parametrů omezené[14–16].
Omega-3 mastné kyseliny a polyfenoly
V literatuře o ONS a enterálních formulích shrnuté v souboru dat se omega-3 mastné kyseliny (zejména EPA a DHA) objevují často jako přidané funkční složky. V systematickém přehledu 28 studií 19 studií (68%) používalo ONS obsahující n-3 mastné kyseliny nebo rybí olej a 9 studií indikovalo potlačení zánětlivých reakcí[1]. Protokol klinické studie mechanisticky uvádí, že EPA může snižovat zánět a má potenciál modulovat nutriční stav/složení těla a že strava bohatá na omega-3 mastné kyseliny by negativně modulovala zánětlivou kaskádu[2]. Deskriptivní analýza formulí uvádí, že obsah EPA+DHA byl přítomen v 46% standardních formulí (n = 29) a že 45,5% specializovaných dietních formulí mělo přidané EPA a DHA; pozoruhodné je, že všechny onkologické a chirurgické receptury v této analýze měly přidané EPA a DHA, zatímco žádná pro renální nebo plicní onemocnění ne[3]. Příklad etikety specifického onkologického ONS uvádí množství EPA a DHA na 100 mL (EPA 601 mg; DHA 298 mg), což ilustruje proveditelnost dodávání klinicky významných dávek omega-3 prostřednictvím lékařských potravin[4].
U polyfenolů soubor dat poskytuje převážně mechanistická tvrzení spíše než kvantitativní klinické onkologické výsledky. Mechanistický přehled uvádí, že resveratrol je popsán jako mimetikum kalorické restrikce, které inhibuje buněčnou proliferaci a angiogenezi tumoru zvýšením mechanismů imunitního dozoru a může fungovat jako imunomodulátor a chemosenzitizační činidlo zlepšující imunoterapii založenou na IL-2 u melanomu a neuroblastomu, ale ve výňatku nejsou uvedeny žádné kvantitativní velikosti účinku[8]. Vzhledem k tomuto omezení lze o polyfenolech hovořit jako o biologicky věrohodných doplňcích, ale současný soubor dat nepodporuje tvrzení o klinických cílových parametrech u onkologických pacientů dostávajících lékařskou výživu obohacenou o polyfenoly[8].
Koncept metabolicky kompatibilní onkologické lékařské výživy
Vědecky obhajitelný koncept, omezený na to, co je přímo podpořeno v souboru dat, zdůrazňuje čtyři pilíře návrhu: (i) snížení glykemického dopadu snížením procenta sacharidů a/nebo změnou typu sacharidů, (ii) zvýšení energie odvozené z tuků – zejména mononenasycených tuků alespoň v některých kontextech, (iii) začlenění zdrojů vlákniny, které mohou zpomalit vstřebávání a modulovat glykemickou odpověď, a (iv) zvážení zahrnutí omega-3 jako běžné protizánětlivé funkční složky používané v onkologických recepturách.
Zaprvé, snížení obsahu sacharidů a zvýšení obsahu tuků může otupit glykemické výkyvy v hyperglykemických modelech, jak bylo ukázáno nižším nárůstem glukózy po podání s 50% tuku/26% sacharidů oproti 20% tuku/64% sacharidů u potkanů s hyperglykémií vyvolanou dexamethazonem[12]. Důkazy z jejunální výživy u lidí podobně podporují, že omezení sacharidů s vysokým obsahem mononenasycených tuků může zlepšit glykemickou stabilitu, snížit zátěž reaktivní hypoglykémií a zvýšit minimální hodnoty glukózy ve srovnání s kontrolní výživou[11]. Zadruhé, posun typu sacharidů směrem k rezistentnímu maltodextrinu může snížit inzulínové špičky a celkovou expozici inzulínu beze změny poměru makroživin (52:16:32), což naznačuje, že kvalita sacharidů je proveditelným cílem pro metabolické vyladění[22].
Zatřetí, průzkumy enterálních formulí ukazují, že zdroje sacharidů často zahrnují maltodextrin a kukuřičný sirup spolu se sacharidy prebiotického typu, jako jsou frukto-oligosacharidy a inulin, a že 46% specifických formulí obsahovalo rozpustnou vlákninu z neškrobových polysacharidů (včetně inulinu, guarové gumy, ovsa a FOS), s nerozpustnou vlákninou z rezistentního škrobu a ligninu[3]. Ačkoli to nestanovuje klinický přínos v onkologických výsledcích, ukazuje to, že zahrnutí vlákniny je v návrhu formulí běžné a technicky proveditelné a poskytuje racionální nástroj pro glykemickou a střevní modulaci v rámci omezení formule[3].
Začtvrté, zahrnutí omega-3 je široce využíváno v onkologických formulích a studiích: 68% ONS v přehledu 28 studií obsahovalo n-3 mastné kyseliny nebo rybí olej a onkologické/chirurgické receptury v evropské analýze všechny obsahovaly EPA/DHA, což podporuje omega-3 jako praktickou protizánětlivou volbu v onkologické lékařské výživě[1, 3]. Mechanistické zdůvodnění je explicitně uvedeno v protokolárních prohlášeních, že EPA může snižovat zánět a že diety bohaté na omega-3 negativně modulují zánětlivé kaskády[2].
Protože soubor dat neposkytuje přímé srovnávací onkologické výsledky pro „nízkoglykemické“ versus „standardní vysokoglykemické“ lékařské potraviny, měl by být tento koncept interpretován jako racionální, důkazy podložená konstrukční hypotéza spíše než jako prokázaný standard péče[2, 11, 12]. Nejobhajitelnějším doporučením je považovat tyto volby složení za kandidátní intervence, které mají být testovány, spíše než za zavedenou terapii, zejména u pacientů s dokumentovanou hyperglykémií nebo inzulínovou rezistencí, kde pozorovací důkazy spojují expozici glukóze s horšími výsledky[6–8].
Proč přetrvává status quo
V rámci poskytnutého souboru důkazů nejsou k dispozici přímé analýzy ekonomických pobídek, výrobních nákladů nebo regulační setrvačnosti, takže z těchto zdrojů nelze vyvodit žádná silná tvrzení o tom, „proč“ dominují formule s vysokým obsahem sacharidů[3, 18]. Soubor dat nicméně dokumentuje několik praktických hybatelů, které pravděpodobně formují výběr receptur.
Zaprvé, sacharidy jsou v popisech formulí explicitně uváděny jako největší zdroj energie v enterálních formulích a jako „hlavní zdroj energie“ ve formě polysacharidů a glukózy, což odráží běžnou architekturu receptur spíše než výjimečný niche produktový design[3]. Zadruhé, edukační materiály uvádějí, že jednoduché cukry (sacharóza a glukóza) zvyšují chutnost perorálních doplňků, což je praktický aspekt u pacientů se špatnou chutí k jídlu a změnami chuti, i když to zvyšuje osmolalitu[18]. Zatřetí, široké používání maltodextrinů a dalších glukózových polymerů při získávání sacharidů pro nutriční podporu je popsáno jako běžná praxe, což potvrzuje, že složky s rychlými sacharidy jsou pevně zakotveny ve standardních sadách nástrojů pro tvorbu receptur[18].
Konečně, klinický imperativ rychle dodat kalorie a bílkoviny u kachektických pacientů je značný, vzhledem k prevalenci syndromu a jeho podílu na úmrtnosti a vzhledem k tomu, že kachexie zahrnuje chronickou negativní energetickou/proteinovou bilanci[1, 2]. V tomto nastavení mohou formule s dominancí sacharidů přetrvávat, protože jsou známé, běžně dostupné a navržené tak, aby byly chutné a energeticky vydatné, i když metabolické a onkologické důsledky glykemické nálože zůstávají v studiích zaměřených na výsledky v rámci poskytnutého souboru dat neúplně vyřešeny[1, 2, 8, 18].
Závěry a doporučení
Soubor dat podporuje logickou klinickou obavu: standardní ONS a komerční enterální formule běžně využívají jako hlavní zdroj energie sacharidy, často prostřednictvím maltodextrinu a jiných sacharidů zvyšujících glykémii, a příklady etiket ukazují energetické podíly sacharidů kolem ~45–47% energie s podstatným obsahem cukru na objem porce[3–5]. Současně mechanistické rámce spojují vysokou dostupnost glukózy a hyperglykémii se zvýšenou glykolýzou (Warburgova biologie), vyšší expresí glykolytických enzymů a tumory podporující signalizací, zatímco signalizace inzulínu/IGF-1 je mechanisticky spojena s proliferací, přežitím a růstovými programy řízenými mTOR[2, 6, 8, 9]. Klinicky je hyperglykémie opakovaně spojována s horším přežitím ve specifických onkologických kohortách a nastaveních, včetně pokročilého karcinomu prsu a glioblastomu, což je podpořeno metaanalýzou napříč osmi studiemi, ačkoli v nejméně jedné kohortě s metastatickým kolorektálním karcinomem existují nulové nálezy[6–8, 24].
U kachexie je ústředním paradoxem to, že pacienti, u nichž je nejpravděpodobnější, že obdrží vysokokalorickou podporu formulemi, jsou také ti, kteří se vyznačují inzulínovou rezistencí, zvýšenou glukoneogenezí, aktivací zánětlivých cytokinů a abnormální zánětlivou biochemií (včetně zvýšeného CRP)[1]. U takových pacientů by se na „dodávku kalorií“ a „metabolickou kompatibilitu“ mělo pohlížet jako na duální klinické cíle, nikoli jako na konkurenční filozofie, protože samotný energetický deficit nevysvětluje patogenezi kachexie u přibližně poloviny pacientů a metabolické změny jsou klíčové[2].
Na základě zde dostupných důkazů jsou nejvíce proveditelná a důkazy podložená doporučení následující:
- Klinici by měli aktivně monitorovat dysglykémii (např. průměrnou expozici glukóze) během nutriční podpory u pacientů s rakovinou, vzhledem ke kohortovým asociacím mezi vyšší průměrnou glukózou a horším přežitím u některých typů rakoviny a prokázané schopnosti makroživinového složení formule ovlivňovat glykemickou dynamiku[6, 7, 11, 12].
- Výzkumníci v oblasti klinické výživy by měli upřednostnit randomizované studie porovnávající metabolicky vyladěné formule (nižší obsah sacharidů a/nebo upravený typ sacharidů, vyšší obsah tuků včetně mononenasycených tuků, s proveditelným zahrnutím vlákniny) proti standardním formulím, s cílovými parametry, které zahrnují kontrolu glykémie, markery zánětu (např. CRP, cytokiny), složení těla, funkční výsledky a tam, kde je to proveditelné, i přežití[1, 2, 11, 12, 26].
- Inovace formulí by měla být vnímána jako modifikovatelná terapeutická expozice, nikoli jako neměnná komodita. Soubor dat ukazuje, že nahrazení rezistentním maltodextrinem může snížit expozici inzulínu o ~33% beze změny poměrů makroživin a že enterální roztoky s vyšším obsahem tuku/nižším obsahem sacharidů mohou snížit nárůsty glukózy po krmení v hyperglykemických modelech[12, 22].
- Souběžně se po diagnóze rakoviny jeví jako relevantní protizánětlivé stravovací vzorce: indexy prozánětlivé stravy jsou spojeny s vyšší úmrtností u kolorektálního karcinomu a v kohortách po diagnóze a krátká randomizovaná intervence celozrnnou rostlinnou stravou u metastatického karcinomu prsu prokázala významné snížení zánětlivých a nádorových markerů během 8 týdnů[14–16]. Ačkoli tyto nálezy přímo nenahrazují potřebu lékařské výživy u podvyživených pacientů, posilují myšlenku, že o kalorickou adekvátnost by se nemělo usilovat bez zohlednění metabolického a zánětlivého kontextu, ve kterém jsou tyto kalorie dodávány[14, 16].
