Abstract
يعد سوء التغذية و cachexia المرتبطان بالسرطان من المتلازمات الشائعة والخطيرة سريريًا، والتي لا تتميز فقط بـ weight loss، بل أيضًا بـ functional decline، والتنشيط الالتهابي، والاختلالات الأيضية بما في ذلك insulin resistance واضطراب التعامل مع carbohydrate [1, 2]. في الممارسة الروتينية، غالبًا ما يتم دعم المرضى المعرضين لمخاطر تغذوية باستخدام ONS القياسية والتركيبات enteral التجارية التي تقدم جزءًا كبيرًا من السعرات الحرارية في شكل carbohydrate سريعة الهضم، وغالبًا عبر maltodextrin، ومزيج carbohydrate المحتوي على glucose، و/أو السكريات المضافة، كما ينعكس ذلك في توصيف المكونات وتوزيعات طاقة المغذيات الكبرى على ملصقات المنتجات ومسوح التركيبات [3–5]. يؤدي هذا إلى مفارقة سريرية: فالحالات الأيضية المرتبطة بنتائج أسوأ للسرطان — hyperglycemia و hyperinsulinemia — ترتبط ميكانيكيًا بمسارات الإشارات المحفزة للأورام من خلال مسارات insulin/IGF-1 و metabolism الورم التحللي السكري (Warburg-like)، بينما تربط الأدلة الرصدية عبر مجموعات مرضى السرطان بين التعرض العالي لـ glucose وقصر مدة بقاء على قيد الحياة ونتائج أسوأ [2, 6–10]. وفي الوقت نفسه، يتم تحفيز cachexia نفسها عن طريق الالتهاب و insulin resistance، مما يعني أن الدعم الغذائي مرتفع glycemic قد يؤدي نظريًا إلى تفاقم السياق الأيضي الذي يصاحب ضمور العضلات والتدهور الوظيفي [1, 2].
تلخص هذه المراجعة الأدلة المتاحة في مجموعة البيانات المقدمة حول (i) هيمنة carbohydrate في تركيبات formulas القياسية، (ii) الروابط الميكانيكية والسريرية بين hyperglycemia وإشارات insulin وتطور السرطان، و (iii) البدائل الناشئة منخفضة glycemic والمضادة للالتهابات التي تشمل ملفات enteral للمغذيات الكبرى المعدلة، والتركيبات المحتوية على الألياف، وتدخلات النظام الغذائي الكامل المرتبطة بتحسين إشارات الالتهاب أو البقاء على قيد الحياة [3, 11–17]. وتعتبر قاعدة الأدلة هي الأقوى بالنسبة للارتباطات بين hyperglycemia وتوقعات سير المرض في أنواع معينة من السرطان وللمعقولية الميكانيكية، بينما تظل تجارب البقاء العشوائية المباشرة التي تقارن بين الأغذية الطبية مرتفعة مقابل منخفضة glycemic في مجال الأورام محدودة ضمن مجموعة المصادر الحالية [6–8]. ويتمثل المسار العملي للمضي قدمًا في التعامل مع "الكفاية السعراتية" و"التوافق الأيضي" كأهداف سريرية متزامنة، وإعطاء الأولوية للتجارب المصممة بدقة للتركيبات منخفضة glycemic، والمرتفعة في fat (بما في ذلك monounsaturated fat) والمحتوية على الألياف لمرضى الأورام المعرضين للمخاطر الأيضية [11, 12].
Introduction
تعد cancer cachexia متلازمة محددة سريريًا تتطلب فقدان وزن بنسبة >5% في أقل من <12 شهرًا، بالإضافة إلى ثلاث ميزات على الأقل من أصل خمس: انخفاض قوة العضلات، والتعب، وفقدان الشهية، وانخفاض مؤشر الكتلة الخالية من الدهون، والكيمياء الحيوية غير الطبيعية بما في ذلك زيادة CRP، وفقر الدم، وانخفاض serum albumin [1]. هذه المتلازمة شائعة — حيث يُذكر أنها تحدث في ما يصل إلى 80% من المرضى — وتتسبب في حوالي 20% من الوفيات المرتبطة بالسرطان [1]. والأهم من ذلك، لا يمكن اختزال cachexia في "نقص السعرات الحرارية"، لأن نقص المأكول وحده لا يفسر مسببات cachexia في حوالي نصف مرضى السرطان، وتعكس cachexia توازنًا سلبيًا مزمنًا في الطاقة والبروتين مدفوعًا بكل من تقليل تناول الطعام والتغير الأيضي [2].
ضمن هذا الواقع السريري، تُستخدم ONS القياسية وتركيبات enteral التجارية على نطاق واسع كأدوات عملية لإضافة الطاقة والبروتين عندما لا يتمكن المرضى من تلبية احتياجاتهم من خلال الأطعمة العادية أو يحتاجون إلى التغذية بالأنبوب [1, 3]. المشكلة التي يتم تناولها هنا ليست الدعم الغذائي في حد ذاته، بل الملف الأيضي للسعرات الحرارية التي يتم تقديمها. في مسوح التركيبات وتوصيف المكونات، غالبًا ما يتم وصف carbohydrate بأنها أكبر مصدر للطاقة في منتجات enteral ويتم تقديمها عادةً عبر maltodextrin وبوليمرات glucose الأخرى، والتي تُدمج أحيانًا مع corn syrup ومصادر carbohydrate الأخرى سريعة الامتصاص [3, 18]. تظهر أمثلة الملصقات لـ ONS المخصصة لمرضى الأورام بشكل مشابه حصص طاقة carbohydrate تبلغ حوالي ~45–47% من إجمالي الطاقة، مع الإبلاغ عن محتوى كبير من "إجمالي السكريات" لكل حصة أو لكل 100 mL [4, 5].
يؤدي هذا إلى عدم تطابق محتمل بين السياق الأيضي للعديد من مرضى الأورام — حيث يمكن أن يتواجد insulin resistance، والتنشيط الالتهابي، و hyperglycemia — واستراتيجية تغذية تركز على تقديم carbohydrate سريعة الامتصاص [1, 6]. نظرًا لأن hyperglycemia و hyperinsulinemia مرتبطان في كل من الأطر الميكانيكية والمجموعات السريرية ببيولوجيا محفزة للأورام ونتائج أسوأ، فإن التركيبات المهيمن عليها carbohydrate تثير قلقًا طبيًا مشروعًا من أن استبدال السعرات الحرارية قد يكون عن غير قصد معززًا للأورام أيضيًا في بعض الحالات، حتى عندما يحسن تقديم الطاقة على المدى القصير [2, 6–8].
The composition problem
يمكن أن تحتوي منتجات التغذية الطبية القياسية المستخدمة في علاج الأورام وفي التغذية بالأنبوب على carbohydrate كمساهم رئيسي أو مهيمن في المغذيات الكبرى، وغالبًا في أشكال يُتوقع أن تنتج توفرًا سريعًا لـ glucose. يشير تحليل وصفي أوروبي لتركيبات enteral إلى أن carbohydrate "تمثل أكبر مصدر للطاقة في تركيبات enteral"، وأن مصادر carbohydrate تشمل maltodextrin بالإضافة إلى كميات متفاوتة من corn syrup و mono-/oligosaccharides و polyols الأخرى، بما في ذلك fructose، و inulin، و maltitol [3]. ويشير بيان ذو صلة في التحليل نفسه إلى أن "مصدر الطاقة الرئيسي يتم توفيره بواسطة carbohydrate في شكل polysaccharides و glucose"، بينما يأتي محتوى lipid بشكل أساسي من LCT و/أو مخاليط تشمل MCT [3]. تدرج المواد التعليمية حول الدعم الغذائي بشكل مشابه مصادر carbohydrate الشائعة الاستخدام مثل corn syrup solids، و hydrolyzed cornstarch، و maltodextrins، وبوليمرات glucose الأخرى، وتلاحظ أن السكريات البسيطة (sucrose و glucose) تعزز استساغة المكملات الفموية ولكنها تزيد من osmolality [18].
تقدم ملصقات ONS في مجموعة البيانات المقدمة أمثلة كمية ملموسة. أبلغ أحد مكملات ONS الموجهة لمرضى الأورام عن وجود 19.1 g من carbohydrate لكل 100 mL، وهو ما يعادل 47% من الطاقة، إلى جانب قيمة "Sugars" تبلغ 13.6 g [4]. وأبلغ منتج تغذية فموي آخر أن carbohydrate توفر 45% من TEI، مع تحديد كمية السكريات الكلية (17.0 g لكل 100 g من المسحوق؛ 12.6 g لكل حصة) وإدراج sucrose ضمن المكونات [5]. لا تحدد هذه البيانات نسبة carbohydrate عالمية لجميع ONS وتركيبات enteral، ولكنها توثق أن الأغذية الطبية المتاحة تجاريًا يمكن أن تكون ثقيلة بـ carbohydrate وتحتوي على سكريات كبيرة، وهو أمر وثيق الصلة سريريًا نظرًا للآليات والنتائج المرتبطة بـ glucose التي تمت مراجعتها لاحقًا [4, 5].
تختلف توزيعات المغذيات الكبرى حسب فئة التركيبة. في التحليل الأوروبي، أُفيد بأن مجموعات التركيبات hyperproteic–normocaloric تحتوي على محتوى بروتين أعلى (20.7–22.9%) مع محتوى carbohydrate أقل (43.3%)، بينما بلغ متوسط تركيبات سوء الامتصاص 51.9% من إجمالي الطاقة من carbohydrate وبلغ متوسط تركيبات الجراحة 50.5% [3]. هذا التباين يعني أن "هيمنة carbohydrate" ليست حتمية، ولكنها شائعة بما يكفي — وتوصف صراحةً بأنها أكبر مصدر للطاقة في تركيبات enteral — لتستحق التدقيق في مرضى الأورام المعرضين لـ hyperglycemia و insulin resistance [3].
يلخص الجدول أدناه الأمثلة الكمية الرئيسية للتركيبة والمتعلقة بـ glycemia والمتاحة من مجموعة البيانات، مما يوضح كيف يمكن أن تختلف كل من الملصقات القياسية والتركيبات المعدلة.
Why this is a medical problem
تتزايد المخاطر السريرية لأن cachexia وسوء التغذية المرتبط بالسرطان يحدثان في سياقات فسيولوجية يختل فيها التعامل مع carbohydrate، ويزداد الالتهاب، وقد تكون بيولوجيا الورم حساسة لبيئة glucose–insulin [1, 6]. ضمن مجموعة المصادر، تدعم خطوط أدلة متعددة هذا القلق:
- إعادة البرمجة الأيضية للورم نحو glycolysis وزيادة امتصاص glucose،
- مسارات إشارات insulin/IGF-1 التي تفضل التكاثر والنمو، و
- الأدلة السريرية الرصدية على أن التعرض العالي لـ glucose يرتبط ببقاء أسوأ في العديد من حالات السرطان [2, 6–9].
Warburg biology
يصف أحد التوليفات الميكانيكية تأثير Warburg بأنه تحول في الخلايا السرطانية نحو "نمط تحلل سكري غير فعال" يوجه تدفقًا رئيسيًا للمغذيات إلى glycolysis بدلاً من oxidative phosphorylation لتلبية طلبات الطاقة الزائدة، وهو إعادة برمجة أيضية تعتبر على نطاق واسع سمة مميزة لاستقلاب السرطان [8]. ويشير التوليف نفسه إلى أن الخلايا السرطانية تمتص glucose أكثر من الخلايا الطبيعية، وهي ظاهرة يمكن كشفها عن طريق PET، وأن هذا قد يوفر ميزة انتقائية في بيئة محدودة المغذيات [8]. ضمن هذا الإطار، يتم وضع hyperglycemia كحالة تزيل قيود المغذيات من خلال جعل glucose "متاحًا بكثرة"، وبالتالي "تعزز glycolysis في مختلف الخلايا السرطانية"، بما في ذلك من خلال زيادة تعبير إنزيمات التحلل السكري مثل hexokinase-II و pyruvate kinase M [8].
يقترح تأطير ميكانيكي إضافي أن hyperglycemia قد تزيد من خطر السرطان وتعزز نموه حتى بشكل مستقل عن insulin، "بشكل أساسي بسبب اعتماد السرطان على aerobic glycolysis" (توليد ATP من نوع Warburg) [19]. تدعم الملاحظات قبل السريرية المستشهد بها في أدبيات glioblastoma مفهوم توفر الركيزة: فبينما تظهر الفئران السليمة حدًا أدنى فقط من زيادات glucose في الدماغ بعد حقن glucose في الصفاق، أُفيد بأن الفئران المصابة بـ gliomas عانت من زيادة قدرها 2.5 ضعف في glucose داخل الورم بعد استحثاث hyperglycemia، ويمكن أن يوفر ارتفاع glucose داخل glioblastoma ركيزة إضافية لـ glycolytic metabolism ويدعم نمو الورم دون رادع [7].
في الوقت نفسه، يتسم استقلاب الورم بالمرونة. تذكر مراجعة ميكانيكية أن fructose يمكن أن يعمل كمصدر بديل للكربون تستخدمه الخلايا الورمية للحفاظ على الاستقلاب؛ ويمكن لنواتج fructose الأيضية أن تدخل في glycolysis وتتجاوز phosphofructokinase، مما قد يسهل نشوء الأورام وتطورها [20]. تعني هذه اللدونة أن مجرد تقليل التعرض لـ glucose قد لا يحرم الأورام من جميع مصادر الكربون القابلة للاستخدام، لكنه لا ينفي الأدلة على أن hyperglycemia وتوفر glucose العالي يمكن أن يفضلا glycolysis والمسارات المرتبطة بالأورام [8, 20].
Insulin and IGF signaling
ترتبط الوجبات الغنية بـ carbohydrate في أحد بروتوكولات تغذية الأورام بارتفاعات في insulin و IGF-1: حيث يوصف ارتفاع مستويات insulin و IGF-1 الناتج عن التناول المزمن لوجبات النظام الغذائي الغربي الغنية بـ carbohydrate بأنه يعزز بشكل مباشر تكاثر الخلايا الورمية عبر مسار إشارات insulin/IGF-1 [2]. في المناقشات السريرية والميكانيكية لسرطان الثدي، يُقترح أن hyperglycemia تؤثر على التقدم والنتائج من خلال مسارات تتوسطها مستويات عالية من insulin/IGF، وهرمونات الجنس، وعلامات الالتهاب، ويوصف hyperinsulinemia صراحةً بأنه يزيد من تكاثر الخلايا وبقائها [6].
يتم تأطير insulin نفسه كعامل نمو mitogenic. في التوليف المتعلق بـ glioblastoma، يوصف insulin بأنه عضو في عائلة عوامل النمو التي قد تعزز تكاثر الأورام بشكل مشابه لـ IGF-1/2؛ ويتم الاستشهاد بالدراسات الحيوية التي تظهر أن مستويات insulin العالية تعزز تكاثر خلايا سرطان القولون والمستقيم وسرطان الثدي عبر مستقبلات على الأورام [7]. ويقترح توليف تحليل تلو لسرطان مرتبط بمرض السكري أن ارتفاع insulin في الدورة الدموية قد يعزز التسرطن بشكل مباشر عن طريق تحفيز إشارات مستقبلات insulin وبشكل غير مباشر عن طريق تثبيط IGF-binding proteins 1 و 3، مما يزيد من التوافر البيولوجي لـ IGF-1 لمستقبلاته [21].
على مستوى المسار، يؤدي ارتباط ربيطة insulin/IGF إلى تجنيد insulin receptor substrates (IRS 1–4) وتنشيط إشارات PI3K و MAPK؛ ويوجه تنشيط Akt اللاحق إشارات mTOR، وتصنيع البروتين، ونمو الخلايا، والاستعداد للانقسام الفتيلي — وهي أحداث تفضل نمو الورم [9]. كما تعمل إشارات insulin و IGF-I على تنشيط Akt، الذي يفسفر TSC-2 ويحرر تثبيط mTOR، بينما يمكن لإجهاد الطاقة أن ينشط AMPK، مما يمنع إنتاج البروتين لنمو الخلايا وتكاثرها [9]. وهناك قلق ميكانيكي إضافي يتمثل في مفهوم "الذاكرة" لـ hyperglycemia: بعد تعرض الخلايا السرطانية لظروف hyperglycemia، قد تظل مجموعة فرعية من المسارات المسرطنة نشطة بشكل دائم حتى بعد العودة للحالة الطبيعية، مع زيادة تنظيم مسار Nrg1-HER3 في الأورام المشتقة من مرضى/قوارض عانوا من hyperglycemia ونمو أسرع حتى في ظل ظروف euglycemic [10].
أخيرًا، تتضمن مجموعة البيانات أدلة مباشرة على أن تعديل نوع carbohydrate في ONS يمكن أن يقلل من التعرض لـ insulin بشكل حاد. في تقييم عشوائي متقاطع لـ ONS تم فيه استبدال جزء من tapioca maltodextrin بـ tapioca resistant maltodextrin، انخفضت ذروة insulin من 61.30 ± 12.14 μIU/mL (الأصلي) إلى 42.74 ± 10.24 μIU/mL (الذي يحتوي على نسبة أعلى من resistant maltodextrin)، وانخفض AUC لـ insulin على مدار 180 دقيقة من 3470.12 ± 531.86 إلى 2320.71 ± 570.76 μIU·min/mL، وهو ما يعادل انخفاضًا بنسبة 33.12% (p = 0.039) [22]. ورغم أن هذه ليست دراسة نتائج أورام، إلا أنها تثبت أن تصميم التركيبة يمكن أن يغير ديناميكيات insulin بشكل ملموس، وهو أمر ذو صلة نظرًا للأدوار المعززة للأورام المنسوبة لإشارات insulin/IGF [2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
عبر مجموعات رصدية متعددة في مجموعة البيانات، يرتبط التعرض العالي لـ glucose بنتائج بقاء أسوأ في السرطان، وإن لم يكن ذلك بشكل موحد عبر جميع أنواع السرطان أو المجموعات. في مرضى سرطان الثدي المتقدم الذين يتلقون العلاج الكيميائي التلطيفي، ارتبط متوسط glucose >130 mg/dL أثناء العلاج بضعف البقاء الإجمالي (27.0 مقابل 12.0 شهرًا؛ P = 0.023)، وكان متوسط glucose >130 mg/dL متوقعًا مستقلًا لسوء البقاء (HR 2.8, 95% CI 1.1–7.3; P = 0.034) [6]. في نتائج المجموعات الفرعية من نفس الفئة، حظي المرضى غير المصابين بالسكري مقارنة بمرضى السكري الذين يعانون من hyperglycemia (متوسط fasting glucose >130 mg/dL) ببقاء إجمالي أطول (36.0 مقابل 12.0 شهرًا؛ P = 0.003)، وبين مرضى السكري، ارتبط "التحكم الأيضي السليم" (متوسط fasting glucose <130 mg/dL) ببقاء إجمالي متفوق مقارنة بـ hyperglycemia (لم يتم الوصول لمتوسط البقاء مقابل 12.0 شهرًا؛ P = 0.01) [6].
في حالات glioblastoma المشخصة حديثًا، ارتبط ارتفاع متوسط glucose المرجح زمنياً بقصر تدريجي في متوسط البقاء عبر الأرباع (14.5 شهرًا في الربع الأدنى مقابل 9.1 شهرًا في الربع الأعلى)، وزادت hazard ratios المعدلة عبر الأرباع، لتصل إلى 1.57 (95% CI 1.02–2.40) في الربع الأعلى (P = 0.041 للاتجاه) [7]. علاوة على ذلك، مقابل كل زيادة قدرها 10 mg/dL في متوسط glucose المرجح زمنياً، زاد خطر الوفاة (HR 1.05, 95% CI 1.02–1.07; P < 0.0001)، مع تحليلات حساسية متوافقة بشكل عام مع هذا الارتباط [7]. وأظهرت العدوى ارتباطًا على مستوى الاتجاه مع متوسط glucose (OR 1.06 لكل 10 mg/dL; P = 0.09)، ومع ذلك لم يؤدِ التعديل وفقًا للعدوى إلى إزالة الارتباط بين glucose والبقاء (HR المعدل 1.03 لكل 10 mg/dL; P = 0.035) [7].
تتماشى البيانات قبل السريرية في الفئران الحاملة للأورام في اتجاهها مع هذه الارتباطات السريرية. في الفئران الحاملة لأورام colon-26 والمستخدمة كنماذج hyperglycemia عندما يتجاوز glucose مستوى 300 mg/dL، كان البقاء أقصر بشكل ملحوظ في الفئران التي تعاني من hyperglycemia، وتم إضعاف معدل تثبيط الورم للعلاج الكيميائي FOLFOX تحت ظروف hyperglycemia (على سبيل المثال، 48% مقابل 28% في اليوم 7؛ 53% مقابل 14% في اليوم 21 في الفئران الضابطة مقابل الفئران المصابة بـ hyperglycemia) [23]. ويشير توليف أوسع مستشهد به في مجموعة البيانات إلى تحليل تلو لثماني دراسات شملت 4,342 مريضًا ارتبطت فيها hyperglycemia بضعف البقاء الخالي من المرض والبقاء الإجمالي [8].
ومع ذلك، توجد أيضًا نتائج سلبية. في مجموعة سرطان القولون والمستقيم النقيلي، لم يختلف متوسط البقاء الإجمالي عبر أرباع متوسط glucose بشكل ملحوظ (22.6، 20.1، 18.9، 17.9 شهرًا) (p = 0.643) [24]. بشكل جماعي، يدعم هذا النمط تفسيرًا حذرًا ولكنه ذو صلة سريرية: غالبًا ما ترتبط hyperglycemia، وإن لم يكن عالميًا، بنتائج أسوأ، وقد تعتمد قوة الارتباط على نوع الورم، وسياق العلاج، والسكري المصاحب، وعوامل أخرى لا يمكن حسمها بالكامل ضمن مجموعة البيانات [6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
تشير الأدلة الوبائية التي تربط بين dietary glycemic index (GI) و glycemic load (GL) وخطر الإصابة بالسرطان إلى ارتباطات متواضعة وتعتمد على الموقع. في تحليل تلو، كانت المخاطر النسبية لسرطان الثدي قريبة من الصفر لكل من GI و GL (على سبيل المثال، GL RR 1.05, 95% CI 0.97–1.13)، بينما أظهر سرطان بطانة الرحم تقديرات حدودية (GL RR 1.12, 95% CI 0.97–1.30) [25]. بالنسبة لسرطان القولون والمستقيم، ارتبط GI بزيادة الخطر (RR 1.20, 95% CI 1.07–1.34) بينما لم يرتبط GL بشكل معنوي (RR 1.09, 95% CI 0.97–1.22)، ولم يظهر سرطان البنكرياس أي ارتباط لـ GL (RR 0.99, 95% CI 0.84–1.17) في التحليل المستشهد به [25].
وخلص تحليل تلو منفصل لـ 36 دراسة أترابية مستقبلية شملت 60,811 حالة سرطان مرتبطة بالسكري إلى أن الارتباطات بين الوجبات الغذائية ذات الاستجابة العالية لـ glucose ومخاطر السرطان المرتبطة بالسكري كانت "متواضعة إلى ضعيفة"، مع RR مجمع قدره 1.07 (95% CI 1.04–1.11) لـ GI و 1.02 (95% CI 0.96–1.08) لـ GL عند مقارنة الفئات الأعلى مقابل الأدنى [21]. وأبلغت النتائج الخاصة بالمواقع في هذا التحليل عن ارتباطات معنوية لـ GI مع سرطان الثدي (RR 1.06) وسرطان القولون والمستقيم (RR 1.08)، ولـ GL مع سرطان بطانة الرحم (RR 1.21)، بينما لم يرتبط GL بشكل معنوي مع سرطان القولون والمستقيم (RR 0.99) ولوحظت أدلة على وجود تحيز في النشر (P < 0.03) [21]. تشير هذه البيانات إلى أنه بينما قد يلتقط GI/GL التعرضات الأيضية ذات الصلة على مستوى السكان، فإن الارتباطات مع حدوث السرطان صغيرة بشكل عام وتختلف حسب الموقع، مما يؤكد الحاجة إلى التمييز بين وبائيات الوقاية من السرطان والإدارة الأيضية للمرضى المصابين بسرطان قائم ويخضعون للعلاج [21].
Inflammation and metabolic stress
الالتهاب ليس مجرد مرض مصاحب في cancer cachexia؛ بل هو مدمج في الميزات التشخيصية (مثل زيادة CRP) ومرتبط ميكانيكيًا من خلال cytokines. ترتبط cachexia بزيادة cytokines الالتهابية وتتسارع عن طريق الإشارات الالتهابية، حيث تم وصف TNF-α و IL-6 و IL-1 و interferon-γ بأنها قادرة على استحثاث cachexia [1]. وهذا أمر ذو صلة سريرية لأن cachexia مرتبطة أيضًا بـ insulin resistance واضطراب metabolism الـ carbohydrate، مما يعني أن الحالة الالتهابية وحالة glucose–insulin مترابطتان في نفس المرضى الأكثر عرضة لتلقي تركيبات عالية السعرات الحرارية [1].
ضمن مجموعة البيانات، ترتبط مفاهيم "الالتهاب الغذائي" — التي تلتقط القدرة الالتهابية الشاملة لأنماط النظام الغذائي — بالنتائج بعد تشخيص السرطان. في المرحلة الثالثة من سرطان القولون، ارتبط نمط غذائي مؤيد للالتهاب بشدة (درجة EDIP عالية) بخطر وفاة أعلى بنسبة 87% مقارنة بنمط مضاد للالتهاب بشدة، بينما لم يختلف البقاء الخالي من المرض بشكل معنوي [15]. في تحليل مؤشر الالتهاب الغذائي بعد التشخيص، كانت النساء اللواتي يتناولن نظامًا غذائيًا أكثر تأييدًا للالتهاب بعد تشخيص السرطان لديهن وفيات أعلى من جميع الأسباب (HR Q4:Q1 = 1.18; P trend = 0.015)، وعند تضمين النظام الغذائي بالإضافة إلى المكملات، ارتبطت درجة التأييد للالتهاب بوفيات أعلى بكثير من جميع الأسباب (HR Q4:Q1 = 1.63; P trend < 0.0001) [16]. هذه الإشارات الرصدية لا تعزل "السكر" كسبب وحيد، لكنها تدعم الفرضية السريرية بأن جودة النظام الغذائي — وتحديداً ملفه الالتهابي — تهم النتائج بما يتجاوز مجرد عدد السعرات الحرارية [15, 16].
يظهر جسر ميكانيكي أضيق بين التعرض العالي للسكر والالتهاب في مثال قبل سريري: حيث أدى مستخلص مائي لـ Lycium ruthenicum Murray إلى تحسين الالتهاب العصبي والعجز المعرفي الناتج عن نظام غذائي مرتفع fructose، مما يشير إلى آلية محور الأمعاء والكبد والدماغ في نماذج الالتهاب المستحث بالنظام الغذائي [20]. ورغم أنها ليست خاصة بالأورام، إلا أنها توضح أن أنماط الغذاء مرتفعة fructose يمكن أن تحفز أنماطًا ظاهرية التهابية قابلة للتعديل بواسطة المواد الحيوية الغذائية في الأنظمة التجريبية، وهو أمر ذو صلة بمفاهيم تصميم النظام الغذائي المضاد للالتهابات في الرعاية الداعمة للسرطان [20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
تقدم مجموعة البيانات أدلة مباشرة على أن توزيع المغذيات الكبرى في تركيبات enteral يؤثر على الاستجابات glycemic. في الفئران المصابة بـ hyperglycemia المستحثة بواسطة dexamethasone، قلل محلول enteral يحتوي على 50% fat و 26% carbohydrate من زيادة blood glucose بعد الإعطاء مقارنة بتركيبة تحتوي على 20% fat و 64% carbohydrate [12]. في المرضى غير المصابين بالسكري الذين يتلقون تغذية معوية عبر jejunostomy، قللت تركيبة مقيدة carbohydrate/مرتفعة monounsaturated fat من عبء reactive hypoglycemia (AUC <70 mg/dL: 0.63 مقابل 16.7 mg·h/dL) وزادت من مستوى glucose الأدنى (78.4 مقابل 61.8 mg/dL) مقارنة بالمجموعة الضابطة [11].
على الرغم من أن reactive hypoglycemia ليست مطابقة لـ hyperglycemia، إلا أن هذه النتائج تثبت نقطة جوهرية ذات صلة سريرية مباشرة: هندسة المغذيات الكبرى في enteral يمكن أن تغير ماديًا ديناميكيات glycemia، ويمكن للتغذية مرتفعة carbohydrate أن تفاقم بشكل معقول خلل سكر الدم في الحالات المجهدة أيضيًا [11, 12]. وبالنظر إلى الأدلة الرصدية على أن ارتفاع متوسط التعرض لـ glucose أثناء علاج السرطان يرتبط ببقاء أسوأ في مجموعات متعددة، تصبح العواقب glycemic لتركيبة formula مشكلة طبية وليست مجرد مشكلة تغذوية أو لوجستية بحتة [6, 7].
The cachexia paradox
غالبًا ما يتم التعامل مع cachexia سريريًا كحالة نقص سعرات حرارية، لكن مجموعة المصادر تؤكد أن مسبباتها تشمل مكونات أيضية والتهابية. تشمل التغيرات الرئيسية في metabolism الـ carbohydrate في cachexia زيادة gluconeogenesis باستخدام amino acids و lactic acid إلى جانب insulin resistance، وتؤدي زيادة gluconeogenesis جنبًا إلى جنب مع peripheral insulin resistance إلى تقليل استخدام glucose في العضلات وتساهم في ضمور العضلات [1]. وتتسارع cachexia بفعل cytokines الالتهابية، وتوصف cytokines معينة (TNF-α و IL-6 و IL-1 و interferon-γ) بأنها تستحث cachexia [1]. وبالتالي، تشمل الحالة الأيضية لـ cachexia كلاً من ضعف استخدام glucose في العضلات والتنشيط الالتهابي [1].
يخلق هذا مفارقة للدعم الغذائي مرتفع glycemic. فإذا كان المريض المصاب بـ cachexia يعاني من insulin resistance وانخفاض في استخدام glucose العضلي، فإن تقديم أحمال كبيرة من carbohydrate قد يؤدي بشكل تفضيلي إلى hyperglycemia و hyperinsulinemia بدلاً من الاستخدام الفعال لركيزة anabolic بواسطة skeletal muscle، بينما يتقاطع أيضًا مع مسارات glucose/insulin المحفزة للأورام الموصوفة سابقًا [1, 2, 6, 8]. لا تحتوي مجموعة البيانات على تجارب مباشرة تظهر أن ONS الثقيلة بـ carbohydrate تزيد من سوء نتائج cachexia، لذا يظل هذا مصدر قلق قائم ميكانيكيًا وليس ادعاءً سببيًا مثبتًا [1, 2, 8]. ومع ذلك، فإن المنطق متسق سريريًا نظرًا لأن cachexia لا تُفسر بنقص الطاقة وحده في حوالي نصف المرضى وتصاحبها تغيرات أيضية و insulin resistance [1, 2].
تشير أدلة التدخل في cachexia وسوء التغذية أيضًا إلى أن فوائد الدعم الغذائي ليست عالمية عبر جميع نقاط النهاية. في مراجعة منهجية لـ 28 دراسة، تحسنت مؤشرات الالتهاب والوظيفة المناعية (خاصة الالتهابات والمضاعفات و plasma CRP ومستويات serum cytokine) في 65% من الدراسات المختارة، بينما تحسنت مؤشرات الحالة التغذوية وجودة الحياة ومدة الإقامة في المستشفى في حوالي 40% من الدراسات [1]. في تجربة عشوائية استمرت 12 أسبوعًا قارنت بين مكملين فمويين hypercaloric و hyperproteic في مرضى السرطان الذين يعانون من فقدان الوزن، كانت التغيرات البيوكيميائية محدودة لدى جميع المرضى: زاد prealbumin (p < 0.05) وانخفض CRP (p < 0.05)، مع ميل HDL للزيادة (p = 0.06) [26]. تدعم هذه البيانات فكرة أن التدخلات الغذائية يمكن أن تخفف جزئيًا من علامات الالتهاب في بعض السياقات، لكنها تؤكد أيضًا أن سؤال "السعرات الحرارية الصحيحة" لا يزال مفتوحًا — خاصة للمرضى الذين يعانون من تدهور أيضي حيث قد يهم التعرض لـ glucose بيولوجيا كل من المضيف والورم [1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
تحتوي مجموعة البيانات على عدة فئات من "البدائل"، بدءًا من تركيبات enteral المعدلة للمغذيات الكبرى وتعديلات نوع carbohydrate إلى تدخلات النظام الغذائي الكامل وأدلة أنماط النظام الغذائي التي تربط الأنظمة المضادة للالتهابات بتحسين إشارات البقاء. ومع ذلك، تختلف قوة الأدلة حسب نوع التدخل: حيث يتم إثبات تأثيرات glycemia لتعديل المغذيات الكبرى بشكل مباشر، بينما لم يتم إثبات نقاط النهاية المتعلقة بالأورام بشكل قطعي (استجابة الورم، البقاء الخالي من تقدم المرض، البقاء الإجمالي) لأغذية طبية محددة منخفضة glycemic بشكل مباشر في المصادر المقدمة [6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
يتمثل النهج البديل العملي والمدعوم بالأدلة ضمن مجموعة البيانات في إعادة توازن المغذيات الكبرى نحو fat أعلى و carbohydrate أقل لتخفيف dysglycemia. في الفئران المصابة بـ hyperglycemia، أدى محلول enteral يحتوي على 50% fat / 26% carbohydrate إلى خفض ارتفاع glucose بعد الإعطاء مقارنة بتركيبة تحتوي على 20% fat / 64% carbohydrate [12]. في المرضى غير المصابين بالسكري والذين يتلقون تغذية معوية، قللت تركيبة مقيدة carbohydrate / مرتفعة monounsaturated fat من AUC لـ reactive hypoglycemia وزادت من الحد الأدنى لـ glucose مقارنة بالتغذية الضابطة [11]. تثبت هذه النتائج مجتمعة أن dysglycemia هي، جزئيًا على الأقل، متغير علاجي المنشأ يمكن تعديله من خلال تصميم التركيبة [11, 12].
تتمثل وسيلة التصميم الثانية في جودة carbohydrate وليس الكمية الإجمالية لـ carbohydrate. في دراسة استبدال resistant maltodextrin، ظلت نسبة المغذيات الكبرى لـ carbohydrate ثابتة عبر التركيبات (carbohydrate:protein:fat 52:16:32)، ولكن تحول مصدر carbohydrate من tapioca maltodextrin بالإضافة إلى sucrose نحو زيادة نسبة resistant maltodextrin، وأدى هذا التغيير إلى تقليل ذروات insulin و AUC بشكل كبير (على سبيل المثال، انخفاض بنسبة 33.12% في AUC لـ insulin للتركيبة ذات الاستبدال الأعلى) [22]. يشير هذا إلى أنه حتى بدون تقليل إجمالي جرامات carbohydrate، فإن التحول نحو أنواع carbohydrate أكثر بطئًا في الهضم/وظيفية يمكن أن يقلل من التعرض لـ insulin، وهو أمر ذو صلة نظرًا للأدوار المعززة للأورام المنسوبة لإشارات insulin/IGF [6, 7, 9, 22].
كما يحفز بروتوكول خاص بالأورام صراحةً تصميم ONS "عالي الطاقة–منخفض carbohydrate" مصمم خصيصًا لمرضى السرطان الذين يعانون من سوء التغذية، ويوصف بأنه غني بمكونات immunonutrient ويُفترض أنه يحسن الامتثال والفعالية مقابل توصية ONS العامة لسوء التغذية المرتبط بالمرض [2]. وبينما لا تتوفر بيانات النتائج في المقتطف، فإن وجود هذا البروتوكول يدعم المعقولية السريرية والجدوى لخفض محتوى carbohydrate عمدًا في التركيبات المركزة على الأورام كمبدأ تصميم يستحق الاختبار السريري [2].
Anti-inflammatory dietary patterns
تدعم أدلة أنماط النظام الغذائي في مجموعة البيانات الأهمية السريرية لأنماط الأكل المضادة للالتهابات بعد تشخيص السرطان. في المرحلة الثالثة من سرطان القولون، ارتبطت الوجبات الغذائية الموصوفة بأنها مؤيدة للالتهاب بشدة بخطر وفاة أعلى بنسبة 87% مقارنة بالوجبات المضادة للالتهاب بشدة، على الرغم من أن البقاء الخالي من المرض لم يختلف بشكل معنوي [15]. وبالمثل، تشير تحليلات مؤشر الالتهاب الغذائي بعد التشخيص إلى زيادة الوفيات من جميع الأسباب مع أنماط غذائية أكثر تأييدًا للالتهاب، بما في ذلك HR قدره 1.18 (Q4:Q1) لتسجيل الغذاء فقط و 1.63 عند دمج النظام الغذائي والمكملات [16].
تتضمن مجموعة البيانات أيضًا تجربة عشوائية لنظام غذائي يعتمد على الأطعمة الكاملة والنباتية لدى النساء المصابات بسرطان الثدي النقيلي (المرحلة 4)، مما أظهر تحولات في المؤشرات الحيوية تتفق مع تقليل الالتهاب والإشارات المرتبطة بالورم. تم تقسيم المشاركات عشوائياً إلى تدخل بنظام غذائي يعتمد على الأطعمة الكاملة والنباتية (n = 20) مقابل الرعاية المعتادة (n = 10) لمدة 8 أسابيع؛ وانخفض TNF-α بشكل معنوي بحلول الأسبوع 8 (P < .05)، وانخفض leptin في الأسبوعين 4 و 8 (P < .001)، وانخفضت العلامات المرتبطة بالورم CA15-3 و VEGF-C بحلول الأسبوع 8 (كلاهما P < .05)، وخلص المؤلفون إلى أن النظام الغذائي ارتبط بانخفاض في علامات الالتهاب والورم مما يشير إلى إمكانية تقليل الالتهاب وإبطاء تقدم المرض [14]. ورغم أن هذه التجربة قصيرة وتركز على المؤشرات الحيوية، إلا أنها تثبت أن تدخلات أنماط النظام الغذائي يمكن أن تكون مجدية ويمكن أن تغير بشكل ملموس علامات الالتهاب ذات الصلة ببيولوجيا السرطان [14].
تتمثل أدلة الناجين على المدى الأطول في ملخص دراسة أترابية مستقبلية تشير إلى أن الالتزام العالي بنظام غذائي صحي عالمي كان مرتبطًا بانخفاض الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب والوفيات الخاصة بالسرطان لدى الناجين من السرطان، ومرتبطًا بانخفاض الالتهاب الجهازي، مع تأطير ميكانيكي بأن الالتهاب قد يسهل الظروف لتكاثر الخلايا الخبيثة وتكون الأوعية الدموية [17]. مجتمعة، تدعم هذه القطع الرصدية والقائمة على التجارب تحولًا في تفكير تغذية الأورام من "السعرات الحرارية وحدها" إلى "القدرة الالتهابية الغذائية والسياق الأيضي"، حتى مع بقاء الاستنتاج السببي محدودًا للعديد من نقاط النهاية [14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
ضمن أدبيات ONS وتركيبات enteral الملخصة في مجموعة البيانات، تظهر omega-3 fatty acids (لا سيما EPA و DHA) بشكل متكرر كمكونات وظيفية مضافة. في مراجعة منهجية لـ 28 دراسة، استخدمت 19 دراسة (68%) مكملات ONS تحتوي على n-3 fatty acids أو fish oil، وأشارت 9 دراسات إلى تثبيط الاستجابات الالتهابية [1]. ينص بروتوكول تجربة سريرية ميكانيكيًا على أن EPA يمكن أن يقلل من الالتهاب ولديه القدرة على تعديل الحالة التغذوية/تكوين الجسم، وأن النظام الغذائي الغني بـ omega-3 fatty acids سيعدل سلسلة الالتهاب بشكل سلبي [2]. ويشير تحليل وصفي للتركيبات إلى أن محتوى EPA+DHA كان حاضرًا في 46% من التركيبات القياسية (n = 29) وأن 45.5% من تركيبات الأنظمة الغذائية المتخصصة أضافت EPA و DHA؛ ومن الجدير بالذكر أن جميع تركيبات السرطان والجراحة في ذلك التحليل تمت إضافة EPA و DHA إليها، بينما لم تُضف لأي من تركيبات أمراض الكلى أو الرئة [3]. ويُظهر مثال لملصق ONS خاص بالأورام كميات EPA و DHA لكل 100 mL (EPA 601 mg؛ DHA 298 mg)، مما يوضح جدوى تقديم جرعات omega-3 ذات مغزى سريري من خلال الأغذية الطبية [4].
بالنسبة لـ polyphenols، تقدم مجموعة البيانات في الغالب بيانات ميكانيكية بدلاً من نتائج سريرية كمية في مجال الأورام. تشير مراجعة ميكانيكية إلى أن resveratrol يوصف بأنه محاكي لتقييد السعرات الحرارية يثبط تكاثر الخلايا وتكون الأوعية الدموية في الورم عن طريق زيادة آليات المراقبة المناعية، ويمكن أن يعمل كعامل معدل للمناعة ومحسس للعلاج الكيميائي يحسن العلاج المناعي القائم على IL-2 في melanoma و neuroblastoma، ولكن لم يتم تقديم أحجام تأثير كمية في المقتطف [8]. ونظرًا لهذا القيد، يمكن مناقشة polyphenols كإضافات معقولة بيولوجيًا، لكن مجموعة البيانات الحالية لا تدعم ادعاءات نقاط النهاية السريرية لدى مرضى الأورام الذين يتلقون تغذية طبية معززة بـ polyphenol [8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
يؤكد مخطط مدعوم علميًا، مقتصر على ما تدعمه مجموعة البيانات مباشرة، على أربع ركائز للتصميم: (i) خفض التأثير glycemic عن طريق تقليل نسبة carbohydrate و/أو تغيير نوع carbohydrate، (ii) زيادة الطاقة المشتقة من fat — وخاصة monounsaturated fat في بعض السياقات على الأقل، (iii) دمج مصادر الألياف التي قد تبطئ الامتصاص وتعدل الاستجابة glycemic، و (iv) النظر في إدراج omega-3 كمكون وظيفي شائع مضاد للالتهاب يستخدم في التركيبات المرتبطة بالأورام.
أولاً، يمكن لخفض محتوى carbohydrate وزيادة محتوى fat أن يخفف من الارتفاعات glycemic في نماذج hyperglycemia، كما يتضح من انخفاض ارتفاعات glucose بعد الإعطاء مع 50% fat / 26% carbohydrate مقابل 20% fat / 64% carbohydrate في الفئران المصابة بـ hyperglycemia المستحثة بـ dexamethasone [12]. وتدعم أدلة التغذية المعوية البشرية بالمثل أن تقييد carbohydrate مع ارتفاع monounsaturated fat يمكن أن يحسن الاستقرار glycemic، مما يقلل من عبء reactive hypoglycemia ويزيد من قيم glucose الدنيا مقارنة بالتغذية الضابطة [11]. ثانياً، يمكن أن يؤدي تحويل نوع carbohydrate نحو resistant maltodextrin إلى تقليل ذروات insulin وإجمالي التعرض لـ insulin دون تغيير نسبة المغذيات الكبرى (52:16:32)، مما يشير إلى أن جودة carbohydrate هي هدف مجدٍ للضبط الأيضي [22].
ثالثاً، تظهر مسوح تركيبات enteral أن مصادر carbohydrate تشمل بشكل متكرر maltodextrin و corn syrup جنبًا إلى جنب مع carbohydrate من نوع prebiotic مثل fructo-oligosaccharides و inulin، وأن 46% من التركيبات الخاصة بأجهزة معينة تحتوي على ألياف قابلة للذوبان من non-starch polysaccharides (بما في ذلك inulin و guar gum و oats و FOS)، مع ألياف غير قابلة للذوبان من resistant starch و lignin [3]. ورغم أن هذا لا يثبت فائدة سريرية في نتائج الأورام، إلا أنه يظهر أن إدراج الألياف أمر شائع وممكن تقنيًا في تصميم التركيبات ويوفر وسيلة منطقية للتعديل glycemic والمتعلق بالأمعاء ضمن قيود التركيبة [3].
رابعاً، يستخدم إدراج omega-3 على نطاق واسع في التركيبات والتجارب المتعلقة بالأورام: حيث احتوت 68% من ONS في مراجعة لـ 28 دراسة على n-3 fatty acids أو fish oil، وجميع تركيبات الأورام/الجراحة في تحليل أوروبي احتوت على EPA/DHA، مما يدعم omega-3 كخيار تصميم عملي مضاد للالتهابات في التغذية الطبية للأورام [1, 3]. ويتم تقديم المنطق الميكانيكي صراحةً في بيانات البروتوكول التي تفيد بأن EPA يمكن أن يقلل الالتهاب وأن الوجبات الغنية بـ omega-3 تعدل سلسلة الالتهاب بشكل سلبي [2].
نظرًا لأن مجموعة البيانات لا توفر نتائج مقارنة مباشرة للأورام للأغذية الطبية "منخفضة glycemic" مقابل "القياسية مرتفعة glycemic"، يجب تفسير المخطط كفرضية تصميم عقلانية قائمة على الأدلة بدلاً من كونه معيار رعاية مثبتًا [2, 11, 12]. والتوصية الأكثر قابلية للدفاع هي التعامل مع خيارات التركيب هذه كتدخلات مرشحة للاختبار، بدلاً من كونها علاجًا ثابتًا، لا سيما في المرضى الذين يعانون من hyperglycemia أو insulin resistance موثقة حيث تربط الأدلة الرصدية بين التعرض لـ glucose والنتائج الأسوأ [6–8].
Why the status quo persists
ضمن مجموعة الأدلة المقدمة، لا تتوفر تحليلات مباشرة للحوافز الاقتصادية أو تكاليف التصنيع أو الجمود التنظيمي، لذا لا يمكن تقديم أي ادعاءات قوية حول "سبب" هيمنة التركيبات الثقيلة بـ carbohydrate من هذه المصادر وحدها [3, 18]. ومع ذلك، توثق مجموعة البيانات العديد من الدوافع العملية التي تشكل بشكل معقول خيارات التركيب.
أولاً، توصف carbohydrate صراحةً بأنها أكبر مصدر للطاقة في تركيبات enteral وبأنها "مصدر الطاقة الرئيسي" في شكل polysaccharides و glucose في توصيفات التركيبات، مما يعكس بنية تركيب شائعة بدلاً من تصميم منتج استثنائي [3]. ثانياً، تشير المواد التعليمية إلى أن السكريات البسيطة (sucrose و glucose) تعزز استساغة المكملات الفموية، وهو اعتبار عملي لدى المرضى الذين يعانون من ضعف الشهية وتغيرات التذوق، على الرغم من أنها تزيد من osmolality [18]. ثالثاً، يوصف الاستخدام الواسع لـ maltodextrins وبوليمرات glucose الأخرى في مصادر carbohydrate للدعم الغذائي كممارسة شائعة، مما يعزز فكرة أن مكونات carbohydrate سريعة الامتصاص متجذرة في أدوات التركيب القياسية [18].
أخيرًا، يعتبر الدافع السريري لتقديم السعرات الحرارية والبروتين بسرعة لمرضى cachexia أمرًا جوهريًا، نظرًا لانتشار المتلازمة ومساهمتها في الوفيات، ونظرًا لأن cachexia تنطوي على توازن سلبي مزمن في الطاقة/البروتين [1, 2]. في هذا السياق، قد تستمر التركيبات المهيمن عليها carbohydrate لأنها مألوفة ومتاحة بشكل شائع ومصممة لتكون مستساغة وكثيفة الطاقة، حتى مع بقاء الآثار الأيضية والمتعلقة بالأورام لـ glycemic load دون معالجة كاملة في التجارب المدفوعة بالنتائج ضمن مجموعة البيانات المقدمة [1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
تدعم مجموعة البيانات قلقًا سريريًا متسقًا: فالمكملات ONS القياسية وتركيبات enteral التجارية تستخدم عادةً carbohydrate كمصدر رئيسي للطاقة، غالبًا عبر maltodextrin وغيرها من carbohydrate الرافعة لـ glucose، وتظهر أمثلة الملصقات حصص طاقة carbohydrate تبلغ حوالي ~45–47% من الطاقة مع محتوى كبير من السكر لكل حجم حصة [3–5]. في الوقت نفسه، تربط الأطر الميكانيكية بين توفر glucose العالي و hyperglycemia وزيادة glycolysis (Warburg biology)، وارتفاع تعبير إنزيمات التحلل السكري، وإشارات تعزيز الورم، بينما ترتبط إشارات insulin/IGF-1 ميكانيكيًا بالتكاثر والبقاء وبرامج النمو المدفوعة بـ mTOR [2, 6, 8, 9]. سريريًا، ترتبط hyperglycemia بشكل متكرر بسوء البقاء في مجموعات وسياقات أورام معينة، بما في ذلك سرطان الثدي المتقدم و glioblastoma، وهو ما يدعمه تحليل تلو عبر ثماني دراسات، على الرغم من وجود نتائج سلبية في مجموعة واحدة على الأقل من سرطان القولون والمستقيم النقيلي [6–8, 24].
بالنسبة لـ cachexia، تتمثل المفارقة المركزية في أن المرضى الأكثر عرضة لتلقي دعم التركيبات عالية السعرات الحرارية هم أيضًا أولئك الذين يتميزون بـ insulin resistance، وزيادة gluconeogenesis، وتنشيط cytokine الالتهابي، والكيمياء الحيوية الالتهابية غير الطبيعية (بما في ذلك زيادة CRP) [1]. في هؤلاء المرضى، يجب التعامل مع "تقديم السعرات الحرارية" و"التوافق الأيضي" كهدفين سريريين مزدوجين، وليس كفلسفتين متنافستين، لأن نقص الطاقة وحده لا يفسر مسببات cachexia في حوالي نصف المرضى كما أن التغير الأيضي هو أمر مركزي [2].
بناءً على الأدلة المتاحة هنا، فإن التوصيات الأكثر قابلية للتنفيذ والمدعومة بالأدلة هي:
- يجب على الأطباء مراقبة dysglycemia بنشاط (مثل متوسط التعرض لـ glucose) أثناء الدعم الغذائي لمرضى السرطان، نظرًا لارتباطات المجموعات الأترابية بين ارتفاع متوسط glucose وسوء البقاء في بعض أنواع السرطان والقدرة المثبتة لتكوين المغذيات الكبرى في التركيبة على التأثير في ديناميكيات glycemic [6, 7, 11, 12].
- يجب على باحثي التغذية السريرية إعطاء الأولوية للتجارب العشوائية التي تقارن التركيبات المضبوطة أيضيًا (carbohydrate أقل و/أو نوع carbohydrate معدل، fat أعلى بما في ذلك monounsaturated fat، مع إدراج مجدٍ للألياف) مقابل التركيبات القياسية، مع نقاط نهاية تشمل التحكم glycemic، وعلامات الالتهاب (مثل CRP و cytokines)، وتكوين الجسم، والنتائج الوظيفية، والبقاء حيثما أمكن [1, 2, 11, 12, 26].
- يجب التعامل مع ابتكار التركيبات كتعرض علاجي قابل للتعديل وليس كسلعة ثابتة. تثبت مجموعة البيانات أن استبدال resistant maltodextrin يمكن أن يقلل من التعرض لـ insulin بنسبة ~33% دون تغيير نسب المغذيات الكبرى، وأن محاليل enteral المرتفعة fat / المنخفضة carbohydrate يمكن أن تخفض زيادات glucose بعد التغذية في نماذج hyperglycemia [12, 22].
- بالتوازي مع ذلك، تبدو أنماط النظام الغذائي المضادة للالتهابات ذات صلة بعد تشخيص السرطان: حيث ترتبط مؤشرات النظام الغذائي المؤيد للالتهاب بارتفاع معدلات الوفيات في سرطان القولون والمستقيم وفي المجموعات الأترابية بعد التشخيص، كما أظهر تدخل قصير عشوائي بنظام غذائي يعتمد على الأطعمة الكاملة والنباتية في سرطان الثدي النقيلي انخفاضات معنوية في علامات الالتهاب والورم على مدار 8 أسابيع [14–16]. وبينما لا تحل هذه النتائج مباشرة محل الحاجة للأغذية الطبية في المرضى الذين يعانون من سوء التغذية، إلا أنها تؤكد أن الكفاية السعراتية لا ينبغي السعي وراءها دون مراعاة السياق الأيضي والالتهابي الذي تُقدم فيه تلك السعرات الحرارية [14, 16].
