Abstract
Syöpään liittyvä vajaaravitsemus ja kakeksia ovat yleisiä, kliinisesti vakavia oireyhtymiä, joille on tunnusomaista painon laskun lisäksi toimintakyvyn heikkeneminen, tulehdusaktivaatio sekä metaboliset häiriöt, mukaan lukien insuliiniresistenssi ja muuttunut hiilihydraattien käsittely[1, 2]. Kliinisessä käytännössä ravitsemusriskissä olevia potilaita tuetaan usein tavanomaisilla täydennysravintojuomilla (ONS) ja kaupallisilla enteraalisilla ravintoliuoksilla, jotka toimittavat suuren osan kaloreista nopeasti sulavina hiilihydraatteina, usein maltodekstriinin, glukoosipitoisten hiilihydraattiseosten ja/tai lisätyn sokerin muodossa, mikä ilmenee sekä ainesosaluetteloista että tuoteselosteiden ja valmisteiden energian jakautumista koskevien selvitysten perusteella[3–5]. Tämä luo kliinisen paradoksin: huonompiin syöpätuloksiin liittyvät metaboliset tilat — hyperglykemia ja hyperinsulinemia — ovat mekanistisesti kytköksissä kasvainta edistävään signalointiin insuliini/IGF-1-reittien ja glykolyyttisen (Warburgin kaltaisen) kasvainmetabolian kautta, kun taas havainnointiaineisto syöpäpotilaspopulaatioissa yhdistää korkeamman glukoosialtistuksen lyhyempään eloonjäämiseen ja huonompiin hoitotuloksiin[2, 6–10]. Samaan aikaan itse kakeksiaa ajavat tulehdus ja insuliiniresistenssi, mikä viittaa siihen, että korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuki voisi teoreettisesti pahentaa metabolista kontekstia, joka liittyy lihaskatoon ja toimintakyvyn heikkenemiseen[1, 2].
Tämä katsaus syntetisoi käytettävissä olevassa aineistossa olevaa näyttöä koskien (i) hiilihydraattien hallitsevaa asemaa tavanomaisten valmisteiden koostumuksessa, (ii) mekanistisia ja kliinisiä yhteyksiä hyperglykemian/insuliinisignaloinnin ja syövän etenemisen välillä sekä (iii) nousevia matalan glykeemisen indeksin ja anti-inflammatorisia vaihtoehtoja, jotka kattavat muokatut enteraaliset makroravintoaineprofiilit, kuitupitoiset valmisteet ja kokonaisvaltaiset ruokavaliotoimenpiteet, joihin liittyy parantuneita tulehdus- tai eloonjäämissignaaleja[3, 11–17]. Näyttöpohja on vahvinta hyperglykemian ja ennusteen välisissä yhteyksissä tietyissä syövissä sekä mekanistisessa uskottavuudessa, kun taas suorat satunnaistetut eloonjäämistutkimukset, joissa verrataan korkean ja matalan glykeemisen indeksin lääkinnällisiä ravintovalmisteita onkologiassa, ovat nykyisessä lähdeaineistossa edelleen rajallisia[6–8]. Käytännön tie eteenpäin on käsitellä ”kaloreiden riittävyyttä” ja ”metabolista yhteensopivuutta” samanaikaisina kliinisinä tavoitteina ja priorisoida tiukasti suunniteltuja tutkimuksia matalamman glykeemisen indeksin, korkeamman rasvapitoisuuden (mukaan lukien kertatyydyttymättömät rasvat) ja kuitupitoisten koostumusten käytöstä metabolisesti haavoittuvilla onkologisilla potilailla[11, 12].
Introduction
Syöpäkakeksia on kliinisesti määritelty oireyhtymä, joka edellyttää >5 % painon laskua <12 kuukauden aikana sekä vähintään kolmea viidestä piirteestä: heikentynyt lihasvoima, uupumus, anoreksia, matala rasvaton massa -indeksi ja poikkeava biokemia, mukaan lukien kohonnut C-reaktiivinen proteiini (CRP), anemia ja matala seerumin albumiini[1]. Oireyhtymä on yleinen — sen on raportoitu esiintyvän jopa 80 %:lla potilaista — ja se on osallisena noin 20 %:ssa syöpään liittyvistä kuolemantapauksista[1]. On tärkeää huomata, että kakeksiaa ei voida pelkistää ”liian vähäisiksi kaloreiksi”, koska pelkkä vähentynyt saanti ei selitä kakeksian patogeneesia noin puolella syöpäpotilaista, ja kakeksia heijastaa kroonista negatiivista energia- ja proteiinitasapainoa, jota ajavat sekä vähentynyt ruoan saanti että metaboliset muutokset[2].
Tässä kliinisessä todellisuudessa tavanomaisia täydennysravintojuomia (ONS) ja kaupallisia enteraalisia ravintoliuoksia käytetään laajalti käytännöllisinä työkaluina energian ja proteiinin lisäämiseksi, kun potilaat eivät pysty tyydyttämään tarpeitaan tavallisella ruoalla tai tarvitsevat letkuruokintaa[1, 3]. Tässä käsiteltävä ongelma ei ole ravitsemustuki sinänsä, vaan annettujen kaloreiden metabolinen profiili. Valmisteselvityksissä ja ainesosaluetteloissa hiilihydraatit kuvataan usein enteraalisten tuotteiden suurimmaksi energianlähteeksi, ja ne toimitetaan yleensä maltodekstriinin ja muiden glukoosipolymeerien kautta, joihin on joskus yhdistetty maissisiirappia ja muita nopeasti saatavilla olevia hiilihydraattilähteitä[3, 18]. Onkologiaan suunnattujen ONS-valmisteiden tuoteselosteet osoittavat vastaavasti hiilihydraattien osuuden olevan noin ~45–47 % kokonaisenergiasta, ja ”sokereiden kokonaismäärän” raportoidaan olevan huomattava annosta tai 100 mL kohti[4, 5].
Tämä luo todennäköisen ristiriidan monien onkologisten potilaiden metabolisen kontekstin — jossa insuliiniresistenssi, tulehdusaktivaatio ja hyperglykemia voivat olla läsnä — ja nopeasti imeytyvien hiilihydraattien toimitusta korostavan ruokintastrategian välille[1, 6]. Koska hyperglykemia ja hyperinsulinemia on kytketty sekä mekanistisissa malleissa että kliinisissä kohorteissa kasvainta suosivaan biologiaan ja huonompiin tuloksiin, hiilihydraattivaltaiset valmisteet herättävät aiheellisen lääketieteellisen huolen siitä, että kalorien korvaaminen voi joissakin tilanteissa olla tahattomasti metabolisesti pro-onkogeenista, vaikka se parantaisikin lyhyen aikavälin energiansaantia[2, 6–8].
The composition problem
Onkologiassa ja letkuruokinnassa käytettävät tavanomaiset kliiniset ravintovalmisteet voivat sisältää hiilihydraatteja hallitsevana tai merkittävänä makroravintoaineena, usein muodoissa, joiden odotetaan tuottavan nopeaa glukoosin saatavuutta. Eurooppalainen enteraalisten ravintoliuosten deskriptiivinen analyysi toteaa, että hiilihydraatit ”edustavat suurinta energianlähdettä enteraalisissa valmisteissa” ja että hiilihydraattilähteisiin kuuluu maltodekstriini sekä vaihtelevia määriä maissisiirappia ja muita mono-/oligosakkarideja ja polyoleja, mukaan lukien fruktoosi, inuliini ja maltitoli[3]. Samassa analyysissä todetaan vastaavasti, että ”tärkein energianlähde saadaan hiilihydraateista polysakkaridien ja glukoosin muodossa”, kun taas lipidipitoisuus on peräisin pääasiassa pitkäketjuisista triglyserideistä (LCT) ja/tai seoksista, jotka sisältävät keskipitkäketjuisia triglyseridejä (MCT)[3]. Ravitsemustuen koulutusmateriaali listaa vastaavasti yleisesti käytettyinä hiilihydraattilähteinä maissisiirappikuiva-aineet, hydrolysoidun maissitärkkelyksen, maltodekstriinit ja muut glukoosipolymeerit, ja huomauttaa, että yksinkertaiset sokerit (sakkaroosi ja glukoosi) parantavat täydennysravintojuomien maistuvuutta mutta lisäävät osmolaliteettia[18].
Aineistossa olevat ONS-tuoteselosteet tarjoavat konkreettisia kvantitatiivisia esimerkkejä. Eräs onkologiaan suunnattu ONS raportoi 100 mL kohti 19,1 g hiilihydraatteja, mikä vastaa 47 % energiasta, sekä ”Sokereita” 13,6 g[4]. Toinen täydennysravintovalmiste raportoi hiilihydraattien osuudeksi 45 % kokonaisenergiasta (TEI), sokerien kokonaismäärän ollessa mitattu (17,0 g per 100 g jauhetta; 12,6 g per annos) ja sakkaroosin kuuluessa ainesosiin[5]. Nämä tiedot eivät määritä universaalia hiilihydraattiosuutta kaikille ONS-valmisteille ja enteraalisille ravintoliuoksille, mutta ne osoittavat, että kaupallisesti saatavilla olevat lääkinnälliset ravintovalmisteet voivat olla hiilihydraattipitoisia ja sisältää merkittävästi sokereita, mikä on kliinisesti merkittävää ottaen huomioon myöhemmin tarkasteltavat glukoosiin kytkeytyvät mekanismit ja tulokset[4, 5].
Makroravintoaineiden jakautuminen vaihtelee valmisteryhmittäin. Eurooppalaisessa analyysissä hyperproteiiniset–normokaloriset valmisteryhmät raportoitiin sisältävän enemmän proteiinia (20,7–22,9 %) ja vähemmän hiilihydraatteja (43,3 %), kun taas imeytymishäiriövalmisteissa keskimäärin 51,9 % kokonaisenergiasta tuli hiilihydraateista ja kirurgisissa valmisteissa keskimäärin 50,5 %[3]. Tällainen vaihtelu viittaa siihen, että ”hiilihydraattivaltaisuus” ei ole välttämätöntä, mutta se on tarpeeksi yleistä — ja nimenomaisesti kuvattu suurimmaksi energianlähteeksi enteraalisissa valmisteissa — ansaitakseen tarkempaa tarkastelua onkologisilla potilailla, jotka ovat alttiita hyperglykemialle ja insuliiniresistenssille[3].
Alla oleva taulukko tiivistää aineistosta saatavilla olevat keskeiset koostumusta ja glykemiaa koskevat kvantitatiiviset esimerkit kuvaten, miten sekä tavanomaiset merkinnät että muokatut valmisteet voivat poiketa toisistaan.
Why this is a medical problem
Kliiniset panokset ovat korkeat, koska kakeksia ja syöpään liittyvä vajaaravitsemus esiintyvät fysiologisissa konteksteissa, joissa hiilihydraattien käsittely on häiriintynyt, tulehdus on lisääntynyt ja kasvaimen biologia voi olla herkkä glukoosi–insuliini-ympäristölle[1, 6]. Lähdeaineistossa useat todistusketjut tukevat huolta:
- kasvaimen metabolinen uudelleenohjelmointi kohti glykolyysia ja lisääntynyttä glukoosin ottoa,
- insuliini/IGF-1-signaalireitit, jotka suosivat proliferaatiota ja kasvua, ja
- havainnoiva kliininen näyttö siitä, että korkeampi glukoosialtistus on yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen useissa syöpätilanteissa[2, 6–9].
Warburg biology
Eräs mekanistinen synteesi kuvaa Warburg-ilmiötä syöpäsolujen siirtymisenä ”tehottomaan glykolyyttiseen tilaan”, joka ohjaa suuren ravintoainevirran glykolyysiin oksidatiivisen fosforylaation sijasta vastaamaan liialliseen energiantarpeeseen; tätä metabolista uudelleenohjelmointia pidetään laajalti syöpämetabolian tunnusmerkkinä[8]. Sama synteesi toteaa, että syöpäsolut ottavat enemmän glukoosia kuin normaalit solut, ilmiö, joka on havaittavissa positroniemissiotomografialla (PET), ja että tämä voi tarjota valintaedun ravinnerajoitteisessa ympäristössä[8]. Tässä viitekehyksessä hyperglykemia nähdään tilana, joka poistaa ravinnerajoitteet tekemällä glukoosista ”runsaasti saatavilla olevaa” ja siten ”edistää glykolyysia erilaisissa syöpäsoluissa”, mukaan lukien glykolyyttisten entsyymien, kuten heksokinaasi-II:n ja pyruvaattikinaasi M:n, lisääntynyt ekspressio[8].
Lisäksi mekanistinen tarkastelu viittaa siihen, että hyperglykemia voi lisätä syöpäriskiä ja edistää syövän kasvua jopa insuliinista riippumatta, ”pääasiassa syövän riippuvuuden vuoksi aerobisesta glykolyysista” (Warburg-tyyppinen ATP:n tuotanto)[19]. Glioblastoomakirjallisuudessa viitatut prekliiniset havainnot tukevat edelleen substraatin saatavuuden käsitettä: kun terveillä hiirillä aivojen glukoosi nousee vain minimaalisesti vatsakalvonsisäisen glukoosin jälkeen, glioblastoomahiirillä raportoitiin glukoosin 2,5-kertainen nousu kasvaimen sisällä hyperglykemian induktion jälkeen, ja korkea glukoosipitoisuus glioblastoomassa voisi tarjota ylimääräistä substraattia glykolyyttiselle metabolialle ja tukea kasvaimen hallitsematonta kasvua[7].
Samaan aikaan kasvaimen metabolia on joustava. Mekanistinen katsaus toteaa, että fruktoosi voi toimia vaihtoehtoisena hiilenlähteenä, jota kasvainvsolut käyttävät metabolian ylläpitämiseen; fruktoosin metaboliitit voivat siirtyä glykolyysiin ja ohittaa fosfofruktokinaasin, mahdollisesti edistäen tumorigeneesia ja kehitystä[20]. Tämä plastisuus viittaa siihen, että pelkkä glukoosialtistuksen vähentäminen ei välttämättä poista kasvaimilta kaikkia käyttökelpoisia hiilenlähteitä, mutta se ei kumoa näyttöä siitä, että hyperglykemia ja glukoosin korkea saatavuus voivat suosia glykolyysia ja kasvaimeen liittyviä reittejä[8, 20].
Insulin and IGF signaling
Hiilihydraattipitoiset ateriat on yhdistetty eräässä onkologian ravitsemusprotokollassa insuliinin ja IGF-1:n nousuun: hiilihydraattipitoisen länsimaisen ruokavalion kroonisesta nauttimisesta johtuvien korkeiden insuliini- ja IGF-1-tasojen kuvataan suoraan edistävän syöpäsolujen proliferaatiota insuliini/IGF-1-signaalireitin kautta[2]. Rintasyövän kliinisissä ja mekanistisissa keskusteluissa hyperglykemian ehdotetaan vaikuttavan etenemiseen ja tuloksiin korkeiden insuliini/IGF-tasojen, sukupuolihormonien ja tulehdusmarkkereiden välittämien reittien kautta, ja hyperinsulinemia kuvataan nimenomaisesti solujen proliferaatiota ja selviytymistä lisääväksi tekijäksi[6].
Insuliini itsessään nähdään mitogeenisena kasvutekijänä. Glioblastoomaan liittyvässä synteesissä insuliinia kuvataan kasvutekijäperheen jäseneksi, joka IGF-1/2:n tavoin saattaa edistää kasvaimen proliferaatiota; in vivo -tutkimusten mainitaan osoittavan, että korkeat insuliinitasot tehostavat kolorektaali- ja rintasyöpäsolujen proliferaatiota kasvaimissa olevien reseptorien kautta[7]. Diabetekseen liittyvä syövän metaanalyyttinen synteesi ehdottaa edelleen, että kohonnut verenkierron insuliini voisi edistää karsinogeneesia suoraan stimuloimalla insuliinireskeptorisignalointia ja epäsuorasti estämällä IGF-proteiineja 1 ja 3 sitovia proteiineja, mikä lisää IGF-1:n biosaatavuutta sen reseptoreille[21].
Reittitasolla insuliini/IGF-ligandin sitoutuminen rekrytoi insuliinireseptorin substraatteja (IRS 1–4) ja aktivoi PI3K- ja MAPK-signaalit; Akt:n alavirran aktivaatio ajaa mTOR-signaalointia, proteiinisynteesiä, solujen kasvua ja valmistautumista mitoosiin — tapahtumia, jotka suosivat kasvaimen kasvua[9]. Insuliini- ja IGF-I-signaalit aktivoivat myös Akt:n, joka fosforyloi TSC-2:n ja vapauttaa mTOR:n eston, kun taas energiastressi voi aktivoida AMPK:n, mikä estää solujen kasvuun ja proliferaatioon tarvittavaa proteiinituotantoa[9]. Lisäksi mekanistisena huolena on ”hyperglykeemisen muistin” käsite: kun syöpäsolut altistuvat hyperglykeemisille olosuhteille, osa onkogeenisistä reiteistä voi jäädä pysyvästi aktivoituneeksi jopa normalisoitumisen jälkeen, jolloin Nrg1-HER3-reitti ylöskonfiguroituu hyperglykeemisistä potilaista/jyrsijöistä peräisin olevissa kasvaimissa ja kasvu on nopeampaa jopa euglykeemisissä olosuhteissa[10].
Lopuksi aineisto sisältää suoraa näyttöä siitä, että ONS-valmisteen hiilihydraattityypin muuttaminen voi vähentää insuliinialtistusta akuutisti. Satunnaistetussa crossover-arvioinnissa ONS-valmisteesta, jossa tapiokan resistentti maltodekstriini korvasi osan tapiokan maltodekstriinistä, insuliinihuippu laski arvosta 61,30 ± 12,14 μIU/mL (alkuperäinen) arvoon 42,74 ± 10,24 μIU/mL (enemmän resistenttiä maltodekstriiniä), ja insuliinin AUC 180 minuutin aikana laski arvosta 3470,12 ± 531,86 arvoon 2320,71 ± 570,76 μIU·min/mL, mikä vastaa 33,12 %:n vähennystä (p = 0,039)[22]. Vaikka tämä ei ole onkologinen tulostutkimus, se osoittaa, että formulaation suunnittelulla voidaan merkittävästi muuttaa insuliinidynamiikkaa, mikä on merkityksellistä insuliini/IGF-signaaloinnille annettujen kasvainta edistävien roolien vuoksi[2, 6, 7, 9].
Hyperglycemia and prognosis
Useissa aineiston havainnointikohorteissa korkeampi glukoosialtistus on yhteydessä huonompiin eloonjäämistuloksiin syövässä, vaikkakaan ei yhtenäisesti kaikissa syövissä tai kohorteissa. Levinnyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat palliatiivista kemoterapiaa, hoidon aikainen keskimääräinen glukoosi >130 mg/dL oli yhteydessä huonompaan kokonaiseloonjäämiseen (27,0 vs 12,0 kuukautta; P = 0,023), ja keskimääräinen glukoosi >130 mg/dL ennusti itsenäisesti huonompaa eloonjäämistä (HR 2,8, 95 % CI 1,1–7,3; P = 0,034)[6]. Saman kohortin alaryhmätuloksissa ei-diabeettisilla potilailla oli diabeettisiin potilaisiin verrattuna, joilla oli hyperglykemia (keskimääräinen paastoglukoosi >130 mg/dL), pidempi kokonaiseloonjääminen (36,0 vs 12,0 kuukautta; P = 0,003), ja diabeetikoiden joukossa ”asianmukainen metabolinen kontrolli” (keskimääräinen paastoglukoosi <130 mg/dL) oli yhteydessä parempaan kokonaiseloonjäämiseen verrattuna hyperglykemiaan (kokonaiseloonjäämistä ei saavutettu vs 12,0 kuukautta; P = 0,01)[6].
Vastadiagnosoidussa glioblastoomassa korkeampi aikapainotettu keskimääräinen glukoosi oli yhteydessä asteittain lyhyempään mediaanieloonjäämiseen kvartiileittain (14,5 kuukautta alimmassa kvartiilissa vs 9,1 kuukautta ylimmässä kvartiilissa), ja oikaistut riskisuhteet nousivat kvartiileittain saavuttaen arvon 1,57 (95 % CI 1,02–2,40) ylimmässä kvartiilissa (P = 0,041 trendille)[7]. Lisäksi jokaista aikapainotetun keskimääräisen glukoosin 10 mg/dL nousua kohden kuolemanriski kasvoi (HR 1,05, 95 % CI 1,02–1,07; P < 0,0001), ja herkkyysanalyysit olivat laajalti yhdenmukaisia tämän yhteyden kanssa[7]. Infektioilla oli trenditason yhteys keskimääräiseen glukoosiin (OR 1,06 per 10 mg/dL; P = 0,09), mutta infektion huomioiminen ei poistanut glukoosi–eloonjääminen-yhteyttä (oikaistu HR 1,03 per 10 mg/dL; P = 0,035)[7].
Kasvainta kantavilla hiirillä saadut prekliiniset tiedot ovat linjassa näiden kliinisissä yhteyksien kanssa. Colon-26-kasvainta kantavilla hiirillä, joita käytettiin hyperglykeemisinä malleina, kun glukoosi ylitti 300 mg/dL, eloonjääminen oli merkittävästi lyhyempi hyperglykeemisillä hiirillä, ja FOLFOX-kemoterapian kasvainta estävä teho heikkeni hyperglykemiassa (esim. 48 % vs 28 % päivänä 7; 53 % vs 14 % päivänä 21 kontrolli- vs hyperglykeemisillä hiirillä)[23]. Aineistossa viitattu laajempi synteesi raportoi kahdeksan tutkimuksen metaanalyysin, jossa oli yhteensä 4 342 potilasta ja jossa hyperglykemia oli yhteydessä haitalliseen taudittomaan ja kokonaiseloonjäämiseen[8].
Kuitenkin myös negatiivisia tuloksia on. Levinnyttä paksusuolen syöpää koskevassa kohortissa mediaanieloonjääminen keskimääräisissä glukoosikvartiileissa (22,6, 20,1, 18,9, 17,9 kuukautta) ei eronnut merkittävästi (p = 0,643)[24]. Kaiken kaikkiaan tämä kuvio tukee varovaista mutta kliinisesti merkittävää tulkintaa: hyperglykemia on usein, vaikkakaan ei yleispätevästi, yhteydessä huonompiin tuloksiin, ja yhteyden voimakkuus saattaa riippua kasvaimen tyypistä, hoidon kontekstista, samanaikaisesta diabeteksesta ja muista tekijöistä, joita ei voida täysin ratkaista tämän aineiston perusteella[6–8, 24].
Glycemic index and glycemic load
Epidemiologinen näyttö, joka yhdistää ruokavalion glykeemisen indeksin (GI) ja glykeemisen kuorman (GL) syöpäriskiin, viittaa vaatimattomiin ja sijainnista riippuviin yhteyksiin. Metaanalyysissä rintasyövän suhteelliset riskit olivat lähellä nollaa sekä GI:n että GL:n osalta (esim. GL RR 1.05, 95 % CI 0,97–1,13), kun taas kohdunrunkosyöpä osoitti rajatapauksellisia arvioita (GL RR 1,12, 95 % CI 0,97–1,30)[25]. Paksusuolen syövän osalta GI oli yhteydessä kohonneeseen riskiin (RR 1,20, 95 % CI 1,07–1,34), kun taas GL ei ollut merkittävästi yhteydessä (RR 1,09, 95 % CI 0,97–1,22), ja haiman syöpä ei osoittanut yhteyttä GL:n osalta (RR 0,99, 95 % CI 0,84–1,17) kyseisessä analyysissä[25].
Erillinen metaanalyysi 36 prospektiivisesta kohorttitutkimuksesta, joihin sisältyi 60 811 diabetekseen liittyvää syöpätapausta, päätyi siihen, että yhteydet korkean glukoosivasteen ruokavalioiden ja diabetekseen liittyvien syöpäriskien välillä olivat ”vaatimattomasta heikkoon”; yhdistetty RR oli 1,07 (95 % CI 1,04–1,11) GI:lle ja 1,02 (95 % CI 0,96–1,08) GL:lle verrattaessa korkeinta ja alinta kategoriaa[21]. Tämän analyysin sijaintikohtaiset tulokset raportoivat merkittäviä yhteyksiä GI:n ja rintasyövän (RR 1,06) sekä paksusuolen syövän (RR 1,08) välillä, ja GL:n ja kohdunrunkosyövän välillä (RR 1,21), kun taas GL ei ollut merkittävästi yhteydessä paksusuolen syöpään (RR 0,99) ja julkaisuharhasta havaittiin näyttöä (P < 0,03)[21]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että vaikka GI/GL saattavat tavoittaa merkityksellisiä metabolisia altistuksia väestötasolla, yhteydet syövän ilmaantuvuuteen ovat yleensä pieniä ja vaihtelevat sijainnin mukaan, mikä korostaa tarvetta erottaa syövän ehkäisyn epidemiologia jo diagnosoidun ja hoidossa olevan syöpäpotilaan metabolisesta hoidosta[21].
Inflammation and metabolic stress
Tulehdus ei ole pelkkä liitännäissairaus syöpäkakeksiassa; se on osa diagnostisia piirteitä (esim. kohonnut CRP) ja se on mekanistisesti osallisena sytokiinien kautta. Kakeksia on yhteydessä lisääntyneisiin tulehdussytokiineihin ja sitä kiihdyttää tulehdussignaalointi, ja TNF-α, IL-6, IL-1 ja interferoni-γ on kuvattu kykeneviksi aiheuttamaan kakeksiaa[1]. Tämä on kliinisesti merkittävää, koska kakeksia on kytketty myös insuliiniresistenssiin ja muuttuneeseen hiilihydraattimetaboliaan, mikä viittaa siihen, että tulehdustila ja glukoosi–insuliini-tila ovat kietoutuneet toisiinsa juuri niillä potilailla, jotka todennäköisimmin saavat korkeakalorisia valmisteita[1].
Aineistossa ”ruokavalion tulehdusarvot” — jotka kuvaavat ruokavaliomallien yleistä tulehduspotentiaalia — on yhdistetty tuloksiin syöpädiagnoosin jälkeen. Tyypin III paksusuolen syövässä erittäin pro-inflammatorinen ruokavaliomalli (korkea EDIP-pisteet) oli yhteydessä 87 % korkeampaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatoriseen malliin, vaikka tauditonta eloonjäämistä ei todettu merkittävästi erilaiseksi[15]. Diagnoosin jälkeisessä ruokavalion tulehdusindeksin analyysissä naisilla, jotka noudattivat pro-inflammatorisempaa ruokavaliota syöpädiagnoosin jälkeen, oli korkeampi kokonaiskuolleisuus (HR Q4:Q1 = 1,18; P trendi = 0,015), ja kun ruokavalioon sisällytettiin lisäravinteet, pro-inflammatorinen pistemäärä oli yhteydessä huomattavasti korkeampaan kokonaiskuolleisuuteen (HR Q4:Q1 = 1,63; P trendi < 0,0001)[16]. Nämä havainnointisignaalit eivät eristä ”sokeria” syy-seuraussuhteiseksi altistukseksi, mutta ne tukevat kliinistä oletusta, että ruokavalion laadulla — erityisesti sen tulehdusprofiililla — on merkitystä tulosten kannalta pelkän kalorimäärän lisäksi[15, 16].
Kapeampi mekanistinen silta korkean sokerialtistuksen ja tulehduksen välillä ilmenee prekliinisessä esimerkissä: Lycium ruthenicum Murray -vesiuute lievitti neuroinflammaatiota ja kognitiivisia puutteita, joita korkea fruktoosiruokavalio aiheutti, viitaten suoli-maksa-aivot-akselin mekanismiin ruokavalion aiheuttamissa tulehdusmalleissa[20]. Vaikka tämä ei ole syöpäspesifiä, se havainnollistaa, että korkean fruktoosin ruokavaliomallit voivat aiheuttaa tulehdusfenotyyppejä, joita voidaan muokata ruokavalion bioaktiivisilla aineilla kokeellisissa järjestelmissä, mikä on merkityksellistä syövän tukihoitoon tarkoitettujen anti-inflammatoristen ruokavaliosuunnitelmien kannalta[20].
Iatrogenic dysglycemia in enteral feeding
Aineisto tarjoaa suoraa näyttöä siitä, että enteraalisen ravintoliuoksen makroravintoaineiden jakautuminen vaikuttaa glykeemisiin vasteisiin. Deksametasonilla indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla enteraalinen laitos, joka sisälsi 50 % rasvaa ja 26 % hiilihydraatteja, vähensi annon jälkeistä verensokerin nousua verrattuna koostumukseen, jossa oli 20 % rasvaa ja 64 % hiilihydraatteja[12]. Ei-diabeettisilla potilailla, jotka saivat jejunaalista ruokintaa jejunostooman kautta, hiilihydraattirajoitteinen/runsaasti kertatyydyttymätöntä rasvaa sisältävä valmiste vähensi reaktiivisen hypoglykemian taakkaa (AUC <70 mg/dL: 0,63 vs 16,7 mg·h/dL) ja nosti glukoosin minimitasoa (78,4 vs 61,8 mg/dL) kontrolliin verrattuna[11].
Vaikka reaktiivinen hypoglykemia ei ole identtinen hyperglykemian kanssa, nämä havainnot osoittavat keskeisen asian, jolla on suora kliininen merkitys: enteraalinen makroravintoaineiden muokkaus voi olennaisesti muuttaa glykeemistä dynamiikkaa, ja korkeampi hiilihydraattiruokinta voi uskottavasti pahentaa dysglykemiaa metabolisesti stressaantuneissa tilanteissa[11, 12]. Kun otetaan huomioon havainnointinäyttö siitä, että korkeampi keskimääräinen glukoosialtistus syöpähoidon aikana on yhteydessä huonompaan eloonjäämiseen useissa kohorteissa, ravintoliuoksen koostumuksen glykeemisistä seurauksista tulee lääketieteellinen kysymys pelkän ravitsemuksellisen tai logistisen kysymyksen sijaan[6, 7].
The cachexia paradox
Kakeksiaa hoidetaan kliinisesti usein kalorivajetilana, mutta lähdeaineisto korostaa, että sen patogeneesi sisältää metabolisia ja tulehduksellisia komponentteja. Tärkeimpiä hiilihydraattimetabolian muutoksia kakeksiassa ovat lisääntynyt glukoneogeneesi aminohappoja ja maitohappoa käyttäen yhdessä insuliiniresistenssin kanssa; lisääntynyt glukoneogeneesi yhdessä perifeerisen insuliiniresistenssin kanssa vähentää glukoosin käyttöä lihaksissa ja edistää lihaskatoa[1]. Kakeksiaa kiihdyttävät tulehdussytokiinit, ja tiettyjen sytokiinien (TNF-α, IL-6, IL-1, interferoni-γ) kuvataan aiheuttavan kakeksiaa[1]. Siten kakeksian metaboliseen tilaan kuuluu sekä heikentynyt glukoosin hyödyntäminen lihaksissa että tulehdusaktivaatio[1].
Tämä luo paradoksin korkean glykeemisen indeksin ravitsemustuelle. Jos kakektisella potilaalla on insuliiniresistenssi ja heikentynyt lihasten glukoosin käyttö, suuret hiilihydraattikuormat saattavat ensisijaisesti ajaa hyperglykemiaa ja hyperinsulinemiaa tehokkaan anabolisen substraatin käytön sijasta luustolihaksissa, samalla kun ne risteävät aiemmin kuvattujen kasvainta suosivien glukoosi/insuliini-reittien kanssa[1, 2, 6, 8]. Aineisto ei sisällä suoria tutkimuksia, jotka osoittaisivat, että hiilihydraattivaltaiset ONS-valmisteet huonontaisivat kakeksian tuloksia, joten tämä on edelleen mekanistisesti perusteltu huoli eikä todistettu syy-seurausväite[1, 2, 8]. Siitä huolimatta logiikka on kliinisesti johdonmukainen, ottaen huomioon, ettei energiavaje yksin selitä kakeksian patogeneesia noin puolella potilaista ja että siihen liittyy metabolisia muutoksia ja insuliiniresistenssiä[1, 2].
Interventionäyttö kakeksiassa ja vajaaravitsemuksessa viittaa myös siihen, että ravitsemustuen hyödyt eivät ole yleispäteviä kaikkien päätetapahtumien osalta. Systemaattisessa katsauksessa, jossa oli 28 tutkimusta, tulehdusindeksit ja immuunitoiminta (erityisesti infektiot, komplikaatiot, plasman CRP ja seerumin sytokiinitasot) paranivat 65 %:ssa valituista tutkimuksista, kun taas ravitsemustilaa kuvaavat indeksit, elämänlaatu ja sairaalassaoloaika paranivat noin 40 %:ssa tutkimuksista[1]. 12 viikon satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin kahta hyperkalorista ja hyperproteiinista täydennysravintojuomaa painoa menettäneillä syöpäpotilailla, biokemialliset muutokset kaikilla potilailla olivat vähäisiä: prealbumiini nousi (p < 0,05) ja CRP laski (p < 0,05), ja HDL:llä oli taipumus nousta (p = 0,06)[26]. Nämä tiedot tukevat ajatusta, että ravitsemustoimenpiteet voivat osittain lieventää tulehdusmarkkereita joissakin yhteyksissä, mutta ne korostavat myös sitä, että kysymys ”oikeista kaloreista” on edelleen avoin — erityisesti metabolisesti heikentyneillä potilailla, joilla glukoosialtistuksella voi olla merkitystä sekä isännän että kasvaimen biologian kannalta[1, 6, 26].
Evidence on anti-inflammatory and low-glycemic alternatives
Aineisto sisältää useita ”vaihtoehtojen” luokkia, jotka vaihtelevat makroravintoaineiltaan muokatuista enteraalisista valmisteista ja hiilihydraattityypin muutoksista kokonaisvaltaisiin ruokavaliotoimenpiteisiin ja ruokavaliomallien näyttöön, joka yhdistää anti-inflammatoriset ruokavaliot parantuneisiin eloonjäämissignaaleihin. Näytön vahvuus kuitenkin vaihtelee intervention tyypin mukaan: makroravintoaineiden muokkauksen vaikutukset glykemiaan on osoitettu suoraan, kun taas lopullisia onkologisia päätetapahtumia (kasvainvaste, etenemisvapaa eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen) tietyille matalan glykeemisen indeksin kliinisille ravintovalmisteille ei ole suoraan vahvistettu toimitetuissa lähteissä[6, 8, 11, 12].
Low-carbohydrate and glycemia-targeted formula designs
Käytännöllinen, näyttöön perustuva vaihtoehtoinen lähestymistapa aineistossa on makroravintoaineiden tasapainottaminen uudelleen kohti korkeampaa rasva- ja matalampaa hiilihydraattipitoisuutta dysglykemian lieventämiseksi. Hyperglykeemisillä rotilla enteraalinen liuos, jossa oli 50 % rasvaa ja 26 % hiilihydraatteja, laski annon jälkeistä glukoosin nousua verrattuna koostumukseen, jossa oli 20 % rasvaa ja 64 % hiilihydraatteja[12]. Ei-diabeettisilla jejunaalisesti ruokituilla potilailla hiilihydraattirajoitteinen/runsaasti kertatyydyttymätöntä rasvaa sisältävä valmiste vähensi reaktiivisen hypoglykemian AUC-arvoa ja nosti minimiglukoosia kontrolliruokintaan verrattuna[11]. Yhdessä nämä osoittavat, että dysglykemia on ainakin osittain muokattavissa oleva iatrogeeninen muuttuja valmisteen suunnittelun kautta[11, 12].
Toinen suunnittelun väline on hiilihydraattien laatu pikemminkin kuin hiilihydraattien kokonaismäärä. Resistentin maltodekstriinin korvaustutkimuksessa hiilihydraattien makrosuhde pidettiin vakiona (hiilihydraatti:proteiini:rasva 52:16:32), mutta hiilihydraattilähde siirtyi tapiokan maltodekstriinistä ja sakkaroosista kohti kasvavaa resistentin maltodekstriinin osuutta, ja tämä muutos vähensi insuliinihuippuja ja AUC:ta merkittävästi (esim. 33,12 % vähennys insuliinin AUC:ssa korkeamman korvausasteen valmisteella)[22]. Tämä osoittaa, että jopa ilman hiilihydraattien kokonaisgrammamäärän vähentämistä, siirtyminen kohti hitaammin sulavia/funktionaalisia hiilihydraattityyppejä voi vähentää insuliinialtistusta, mikä on merkityksellistä insuliini/IGF-signaaloinnille annettujen kasvainta edistävien roolien vuoksi[6, 7, 9, 22].
Onkologiakohtainen protokolla perustelee myös nimenomaisesti ”korkeaenergia–vähähiilihydraattisen” ONS-valmisteen suunnittelun, joka on räätälöity vajaaravituille syöpäpotilaille. Sen kuvataan olevan rikas immunoravintoaineiden osalta ja sen oletetaan parantavan hoitoon sitoutumista ja tehokkuutta verrattuna yleisempään ONS-suositukseen sairauteen liittyvässä vajaaravitsemuksessa[2]. Vaikka tulostietoja ei ole esitetty katkelmassa, tämän protokollan olemassaolo tukee kliinistä uskottavuutta ja toteutettavuutta hiilihydraattipitoisuuden tietoisessa vähentämisessä onkologiaan keskittyvissä valmisteissa suunnitteluperiaatteena, joka vaatii kliinistä testausta[2].
Anti-inflammatory dietary patterns
Aineiston ruokavaliomallien näyttö tukee anti-inflammatoristen syömistapojen kliinistä merkitystä syöpädiagnoosin jälkeen. Tyypin III paksusuolen syövässä ruokavaliot, jotka luokiteltiin erittäin pro-inflammatorisiksi, olivat yhteydessä 87 % korkeampaan kuolemanriskiin verrattuna erittäin anti-inflammatorisiin ruokavalioihin, vaikka tauditonta eloonjäämistä ei havaittu merkittävästi erilaiseksi[15]. Diagnoosin jälkeiset ruokavalion tulehdusindeksin analyysit raportoivat vastaavasti kohonneesta kokonaiskuolleisuudesta pro-inflammatorisempien ruokavaliomallien yhteydessä, mukaan lukien HR 1,18 (Q4:Q1) pelkän ruoan pisteytyksessä ja 1,63, kun mukaan luettiin ruokavalio ja lisäravinteet[16].
Aineisto sisältää myös satunnaistetun tutkimuksen kokonaisilla kasviperäisillä elintarvikkeilla toteutetusta ruokavaliosta naisilla, joilla on levinnyt rintasyöpä (vaihe 4). Tutkimus osoitti biomarkkerimuutoksia, jotka olivat linjassa vähentyneen tulehduksen ja kasvaimeen liittyvän signaloinnin kanssa. Osallistujat satunnaistettiin kokonaisia kasviperäisiä elintarvikkeita sisältävään ruokavaliointerventioon (n = 20) tai tavanomaiseen hoitoon (n = 10) 8 viikon ajaksi; TNF-α laski merkittävästi viikkoon 8 mennessä (P < 0,05), leptiini laski viikoilla 4 ja 8 (P < 0,001) ja kasvainmarkkerit CA15-3 ja VEGF-C laskivat viikkoon 8 mennessä (molemmat P < 0,05). Kirjoittajat päättelivät ruokavalion olevan yhteydessä tulehdus- ja kasvainmarkkereiden vähenemiseen, mikä viittaa mahdollisuuteen vähentää tulehdusta ja hidastaa taudin etenemistä[14]. Vaikka tämä tutkimus on lyhyt ja biomarkkerikeskeinen, se osoittaa, että ruokavaliomalli-interventiot voivat olla toteutettavissa ja voivat mitattavasti muuttaa syöpäbiologian kannalta merkityksellisiä tulehdusmarkkereita[14].
Pidemmän aikavälin näyttöä syövästä selviytyneistä edustaa prospektiivinen kohorttiyhteenveto, jossa raportoidaan, että parempi sitoutuminen planetaariseen ruokavalioon oli yhteydessä pienempään kokonais- ja syöpäkohtaiseen kuolleisuuteen syövästä selviytyneillä ja korreloi vähäisemmän systeemisen tulehduksen kanssa. Mekanistisena perusteluna esitettiin, että tulehdus voi helpottaa pahanlaatuisten solujen proliferaatiota ja angiogeneesia[17]. Yhdessä nämä havainnointi- ja tutkimuspohjaiset tiedot tukevat siirtymää onkologisen ravitsemuksen ajattelussa ”pelkistä kaloreista” kohti ”ruokavalion tulehduspotentiaalia ja metabolista kontekstia”, vaikka kausaalinen päättely on edelleen rajallista monien päätetapahtumien osalta[14–16].
Omega-3 fatty acids and polyphenols
Aineistossa tiivistetyssä ONS- ja enteraalisessa kirjallisuudessa omega-3-rasvahapot (erityisesti EPA ja DHA) esiintyvät usein lisättyinä toiminnallisina ainesosina. 28 tutkimuksen systemaattisessa katsauksessa 19 tutkimusta (68 %) käytti ONS-valmisteita, jotka sisälsivät n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä, ja 9 tutkimusta osoitti tulehdusvasteiden vaimenemista[1]. Kliinisen tutkimuksen protokollassa todetaan mekanistisesti, että EPA voi vähentää tulehdusta ja sillä on potentiaalia muokata ravitsemustilaa/kehon koostumusta, ja että runsaasti omega-3-rasvahappoja sisältävä ruokavalio muokkaisi negatiivisesti tulehduskaskadia[2]. Deskriptiivinen valmisteanalyysi raportoi, että EPA+DHA-pitoisuus oli läsnä 46 %:ssa tavanomaisista valmisteista (n = 29) ja että 45,5 %:ssa erikoisruokavaliovalmisteista oli lisättyä EPA:a ja DHA:ta; huomionarvoista on, että kaikissa kyseisen analyysin syöpä- ja kirurgisissa koostumuksissa oli lisättyä EPA:a ja DHA:ta, kun taas munuais- tai keuhkosairausvalmisteissa niitä ei ollut[3]. Eräs onkologisen ONS-valmisteen tuoteseloste raportoi EPA- ja DHA-määrät 100 mL kohti (EPA 601 mg; DHA 298 mg), mikä osoittaa mahdollisuuden toimittaa kliinisesti merkityksellisiä omega-3-annoksia lääkinnällisten ravintovalmisteiden kautta[4].
Polyfenolien osalta aineisto tarjoaa pääasiassa mekanistisia lausuntoja eikä niinkään kvantitatiivisia kliinisiä onkologisia tuloksia. Mekanistinen katsaus huomauttaa, että resveratrolia kuvataan kalorirajoituksen matkijaksi, joka estää solujen proliferaatiota ja kasvaimen angiogeneesia lisäämällä immuunivalvontamekanismeja, ja se voi toimia immunomodulaattorina ja kemosensitoivana aineena, joka parantaa IL-2-pohjaista immunoterapiaa melanoomassa ja neuroblastoomassa, mutta katkelmassa ei anneta kvantitatiivisia vaikutuskokoja[8]. Tämän rajoituksen vuoksi polyfenoleja voidaan käsitellä biologisesti uskottavina lisäaineina, mutta nykyinen aineisto ei tue kliinisiä päätetapahtumaväitteitä onkologisilla potilailla, jotka saavat polyfenoleilla rikastettua kliinistä ravitsemusta[8].
Blueprint for a metabolically compatible oncology medical food
Tieteellisesti perusteltu suunnitelma, joka rajoittuu aineiston suoraan tukemiin seikkoihin, korostaa neljää suunnittelun pilaria: (i) glykeemisen vaikutuksen alentaminen vähentämällä hiilihydraattien prosenttiosuutta ja/tai muuttamalla hiilihydraattityyppiä, (ii) rasvasta saatavan energian lisääminen — erityisesti kertatyydyttymättömän rasvan ainakin joissakin yhteyksissä, (iii) sellaisten kuitulähteiden sisällyttäminen, jotka voivat hidastaa imeytymistä ja muokata glykeemistä vastetta, sekä (iv) omega-3-lisäyksen harkitseminen yleisenä anti-inflammatorisena funktionaalisena komponenttina onkologiaan liittyvissä koostumuksissa.
Ensinnäkin hiilihydraattipitoisuuden alentaminen ja rasvapitoisuuden lisääminen voi hillitä glykeemisiä poikkeamia hyperglykeemisissä malleissa, kuten osoitettiin matalammilla annon jälkeisillä glukoosin nousuilla 50 % rasvaa / 26 % hiilihydraatteja sisältävällä liuoksella verrattuna 20 % rasvaa / 64 % hiilihydraatteja sisältävään liuokseen deksametasonilla indusoiduilla hyperglykeemisillä rotilla[12]. Ihmisillä tehty näyttö jejunaalisesta ruokinnasta tukee samalla tavoin sitä, että hiilihydraattirajoitus ja runsas kertatyydyttymätön rasva voivat parantaa glykeemistä stabiiliutta, vähentäen reaktiivisen hypoglykemian taakkaa ja nostaen glukoosin minimiarvoja verrattuna kontrolliruokintaan[11]. Toiseksi hiilihydraattityypin siirtäminen kohti resistenttiä maltodekstriiniä voi vähentää insuliinihuippuja ja kokonaisinsuliinialtistusta muuttamatta makroravintoaineiden suhdetta (52:16:32), mikä osoittaa, että hiilihydraattien laatu on toteutettavissa oleva kohde metaboliselle hienosäädölle[22].
Kolmanneksi enteraalisten ravintoliuosten selvitykset osoittavat, että hiilihydraattilähteisiin kuuluu usein maltodekstriiniä ja maissisiirappia prebioottityyppisten hiilihydraattien, kuten frukto-oligosakkaridien ja inuliinin ohella, ja että 46 %:ssa laiteryhmäkohtaisista valmisteista oli liukoisia kuituja muista kuin tärkkelyspolysakkarideista (mukaan lukien inuliini, guarkumi, kaura ja FOS) sekä liukenematonta kuitua resistentistä tärkkelyksestä ja ligniinistä[3]. Vaikka tämä ei vahvista kliinistä hyötyä onkologisissa tuloksissa, se osoittaa, että kuidun sisällyttäminen on yleistä ja teknisesti mahdollista valmisteiden suunnittelussa, ja se tarjoaa rationaalisen välineen glykeemiseen ja suolistoon liittyvään muokkaukseen valmisteen asettamissa rajoissa[3].
Neljänneksi omega-3-lisäys on laajasti käytössä onkologiaan liittyvissä valmisteissa ja tutkimuksissa: 68 % ONS-valmisteista 28 tutkimuksen katsauksessa sisälsi n-3-rasvahappoja tai kalaöljyä, ja syöpä-/kirurgiset koostumukset eurooppalaisessa analyysissä sisälsivät kaikki EPA/DHA:ta, mikä tukee omega-3:a käytännöllisenä anti-inflammatorisena suunnitteluvaihtoehtona onkologisessa kliinisessä ravitsemuksessa[1, 3]. Mekanistinen perustelu esitetään nimenomaisesti protokollalausunnoissa, joiden mukaan EPA voi vähentää tulehdusta ja omega-3-rikkaat ruokavaliot muokkaavat negatiivisesti tulehduskaskadeja[2].
Koska aineisto ei tarjoa suoria vertailevia onkologisia tuloksia ”matalan glykeemisen indeksin” ja ”tavanomaisten korkean glykeemisen indeksin” lääkinnällisten ravintovalmisteiden välillä, suunnitelmaa tulisi tulkita rationaalisena, näyttöön perustuvana suunnitteluhypoteesina eikä todistettuna hoitostandardina[2, 11, 12]. Perustelluin suositus on käsitellä näitä koostumusvalintoja testattavina interventioehdokkaina eikä vakiintuneena terapiana, erityisesti potilailla, joilla on todettu hyperglykemia tai insuliiniresistenssi, joissa havainnointinäyttö yhdistää glukoosialtistuksen huonompiin tuloksiin[6–8].
Why the status quo persists
Toimitetussa aineistossa ei ole saatavilla suoria analyyseja taloudellisista kannustimista, valmistuskustannuksista tai lainsäädännöllisestä hitaudesta, joten pelkästään näiden lähteiden perusteella ei voida esittää vahvoja väitteitä siitä, ”miksi” hiilihydraattivaltaiset valmisteet hallitsevat[3, 18]. Siitä huolimatta aineisto dokumentoi useita käytännön tekijöitä, jotka uskottavasti muokkaavat koostumusvalintoja.
Ensinnäkin hiilihydraatit kuvataan nimenomaisesti enteraalisten valmisteiden suurimmaksi energianlähteeksi ja ”tärkeimmäksi energianlähteeksi” polysakkaridien ja glukoosin muodossa valmisteiden kuvauksissa, mikä heijastaa yleistä koostumusarkkitehtuuria pikemminkin kuin poikkeuksellista kapean sektorin tuotesuunnittelua[3]. Toiseksi koulutusmateriaali huomauttaa, että yksinkertaiset sokerit (sakkaroosi ja glukoosi) parantavat täydennysravintojuomien maistuvuutta, mikä on käytännön huomio potilailla, joilla on huono ruokahalu ja makumuutoksia, vaikka se lisääkin osmolaliteettia[18]. Kolmanneksi maltodekstriinien ja muiden glukoosipolymeerien laajaa käyttöä ravitsemustuen hiilihydraattilähteinä kuvataan yleiseksi käytännöksi, mikä vahvistaa, että nopeasti imeytyvät hiilihydraattiainesosat ovat kiinteä osa tavanomaisia koostumustyökaluja[18].
Lopuksi kliininen tarve toimittaa kaloreita ja proteiinia nopeasti kakektisille potilaille on huomattava, ottaen huomioon oireyhtymän yleisyyden ja osuuden kuolleisuuteen sekä sen, että kakeksiaan liittyy krooninen negatiivinen energia-/proteiinitasapaino[1, 2]. Tässä tilanteessa hiilihydraattivaltaiset valmisteet saattavat säilyä, koska ne ovat tuttuja, yleisesti saatavilla ja suunniteltu maistuviksi ja energiatiheiksi, vaikka glykeemisen kuorman metaboliset ja onkologiset vaikutukset jäävätkin aineiston tulosperusteisissa tutkimuksissa vielä puutteellisesti käsitellyiksi[1, 2, 8, 18].
Conclusions and recommendations
Aineisto tukee johdonmukaista kliinistä huolta: tavanomaiset ONS-valmisteet ja kaupalliset enteraaliset ravintoliuokset käyttävät yleisesti hiilihydraatteja merkittävänä energianlähteenä, usein maltodekstriinin ja muiden verensokeria nostavien hiilihydraattien muodossa. Tuoteseloste-esimerkit osoittavat hiilihydraattien osuuden olevan ~45–47 % energiasta ja sokeripitoisuuden olevan huomattava annostilavuutta kohti[3–5]. Samaan aikaan mekanistiset mallit yhdistävät korkean glukoosin saatavuuden ja hyperglykemian tehostuneeseen glykolyysiin (Warburg-biologia), glykolyyttisten entsyymien korkeampaan ekspressioon ja kasvainta edistävään signalointiin, kun taas insuliini/IGF-1-signaalointi on mekanistisesti kytketty proliferaatioon, selviytymiseen ja mTOR-vetoisiin kasvuohjelmiin[2, 6, 8, 9]. Kliinisesti hyperglykemia on toistuvasti yhdistetty huonompaan eloonjäämiseen tietyissä onkologisissa kohorteissa ja tilanteissa, mukaan lukien levinnyt rintasyöpä ja glioblastooma, ja tätä tukee kahdeksan tutkimuksen metaanalyysi, vaikka negatiivisia tuloksia onkin vähintään yhdessä levinnyttä paksusuolen syöpää koskevassa kohortissa[6–8, 24].
Kakeksian osalta keskeinen paradoksi on se, että potilaat, jotka todennäköisimmin saavat korkeakalorista tukea, ovat myös niitä, joille on ominaista insuliiniresistenssi, lisääntynyt glukoneogeneesi, tulehdussytokiinien aktivaatio ja poikkeava tulehdusbiokemia (mukaan lukien kohonnut CRP)[1]. Tällaisilla potilailla ”kaloreiden toimitusta” ja ”metabolista yhteensopivuutta” tulisi käsitellä kahtena kliinisenä tavoitteena, ei toisilleen vastakkaisina filosofioina, koska pelkkä energiavaje ei selitä kakeksian patogeneesia noin puolella potilaista ja metaboliset muutokset ovat keskeisessä asemassa[2].
Tässä saatavilla olevan näytön perusteella toteutettavissa olevat ja näyttöön perustuvat suositukset ovat:
- Kliinikkojen tulisi aktiivisesti seurata dysglykemiaa (esim. keskimääräistä glukoosialtistusta) syöpäpotilaiden ravitsemustuen aikana, ottaen huomioon kohorttiyhteydet korkeamman keskimääräisen glukoosin ja huonomman eloonjäämisen välillä joissakin syövissä sekä osoitettu kyky vaikuttaa glykeemiseen dynamiikkaan ravintoliuoksen makroravintoainekoostumuksella[6, 7, 11, 12].
- Kliinisen ravitsemuksen tutkijoiden tulisi priorisoida satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrataan metabolisesti säädettyjä valmisteita (matalampi hiilihydraattipitoisuus ja/tai muokattu hiilihydraattityyppi, korkeampi rasvapitoisuus mukaan lukien kertatyydyttymätön rasva, mahdollinen kuidun lisäys) tavanomaisiin valmisteisiin. Päätetapahtumina tulisi olla verensokerin hallinta, tulehdusmarkkerit (esim. CRP, sytokiinit), kehon koostumus, toiminnalliset tulokset ja mahdollisuuksien mukaan eloonjääminen[1, 2, 11, 12, 26].
- Valmisteinnovaatioita tulisi käsitellä muokattavissa olevana terapeuttisena altistuksena eikä kiinteänä hyödykkeenä. Aineisto osoittaa, että resistentin maltodekstriinin vaihtaminen voi vähentää insuliinialtistusta ~33 % muuttamatta makroravintoaineiden suhteita ja että rasvavoittoisemmat/vähähiilihydraattisemmat enteraaliset liuokset voivat alentaa ruokinnan jälkeistä glukoosin nousua hyperglykeemisissä malleissa[12, 22].
- Samanaikaisesti anti-inflammatoriset ruokavaliomallit vaikuttavat merkityksellisiltä syöpädiagnoosin jälkeen: pro-inflammatoriset ruokavalioindeksit ovat yhteydessä korkeampaan kuolleisuuteen paksusuolen syövässä ja diagnoosin jälkeisissä kohorteissa, ja lyhyt satunnaistettu kokonaisvaltainen kasviperäinen interventio levinneessä rintasyövässä osoitti merkittäviä vähennyksiä tulehdus- ja kasvainmarkkereissa 8 viikon aikana[14–16]. Vaikka nämä havainnot eivät suoraan korvaa lääkinnällisten ravintovalmisteiden tarvetta vajaaravituilla potilailla, ne vahvistavat, ettei kaloreiden riittävyyttä tulisi tavoitella huomioimatta metabolista ja tulehduksellista kontekstia, jossa kalorit toimitetaan[14, 16].
