Tiivistelmä
Lämpölabiilit pitkäikäisyyteen liitetyt yhdisteet ja polyfenoliset bioaktiiviset aineet altistuvat valmistuksen aikana (esim. suuren leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi ja sumukuivaus) usein samanaikaiselle termiselle, oksidatiiviselle, pH- ja mekaaniselle stressille, mikä voi nopeuttaa kemiallista hajoamista ja heikentää lopputuotteen tehoa. Kvantitatiivisia, prosessirelevantteja stabiilisuusparametreja tarvitaan siksi määrittelemään valmistuskelpoiset suunnittelualueet ja ohjaamaan suojaavia formulointistrategioita.[1–3]
Tämän synteesin menetelmät keskittyvät kvantitatiiviseen näyttöön, joka on koottu tutkimuksista, joissa raportoidaan (i) DSC/TGA-menetelmillä määritettyjä termodynaamisia/termisiä transitioita (sulaminen, hajoamisen alkamislämpötila, lasisiirtymät ja vaiheittainen massahävikki) ja (ii) hajoamiskinetiikkaa (näennäisen ensimmäisen kertaluvun / ensimmäisen kertaluvun mallit, Arrhenius-aktivointienergiat, pH-riippuvuudet ja hajoamisosuuden aikamääreet) NAD⁺-prekursoreille (NR/NRH/NMN), stilbenoideille (resveratrolisukuiset systeemit), flavonoideille (kversetiini, fisetiini, rutiini/esterit) ja kurkuminoideille.[4–11]
Tulokset osoittavat, että useilla edustavilla pitkäikäisyysyhdisteillä on kapeat termisen prosessoinnin ikkunat tietyissä fysikaalisissa tiloissa. Nikotiiniamidiribosidikloridin (NRCl) sulaminen alkaa lämpötilassa 120.7 ± 0.3 °C, ja sitä seuraa nopea sulamisen jälkeinen hajoaminen (esim. 98% hajoaminen lämpötilassa 130 °C qNMR-menetelmällä mitattuna), kun taas hajoaminen vesiliuoksessa noudattaa näennäisen ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa aktivointienergioiden ollessa pH-arvosta riippuen 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹.[4]
trans-Resveratrolin hajoamiskinetiikka on erittäin pH- ja lämpötilariippuvaista (esim. puoliintumisajan lyhentyessä 329 päivästä pH-arvossa 1.2 aina 3.3 minuuttiin pH-arvossa 10), ja kiihdytettyjen kokeiden ekstrapolointi tablettimatriiseissa voi olla ei-Arrhenius-muotoista.[7, 12]
Suuren leikkausvoiman yksikköprosessit voivat aiheuttaa paikallista kuumenemista ja oksidatiivisia olosuhteita, kuten osoittaa suuren leikkausvoiman homogenointi, joka nostaa ulostulolämpötilaa pyörimisnopeuden kasvaessa ja johtaa 42.6% askorbiinihappohävikkiin nopeudella 20,000 rpm, sekä korkeapainehomogenoinnin mekanismit, joihin liittyy venttiilileikkaus, kavitaatio ja turbulenssi paineessa >100 MPa.[13, 14]
Johtopäätöksissä korostetaan termodynaamisen transitiotiedon (DSC/TGA/Tg) integroimista kineettisiin malleihin (Arrhenius-, ei-Arrhenius- ja isokonversionaaliset menetelmät) aika–lämpötila–leikkausvoima-karttojen laatimiseksi sekä lieventämisstrategioiden rationaaliseksi valitsemiseksi, mukaan lukien kapselointi, amorfiset kiinteät dispersiot, syklodekstriini-/nanosienijärjestelmät, hapen hallinta ja leikkausvoiman/lämpötilan minimointi.[15–18]
Avainsanat: lämpölabiilit bioaktiiviset aineet; hajoamiskinetiikka; Arrhenius; DSC; TGA; korkeapainehomogenointi; sumukuivaus; NAD⁺-prekursorit
1. Johdanto
Pitkäikäisyyden kannalta merkittäviä yhdisteitä formuloidaan yhä useammin nutraseuteiksi, funktionaalisiksi elintarvikkeiksi ja kehittyneiksi annostelujärjestelmiksi, mikä johtaa valmistusmenetelmiin, joissa aktiiviaineet altistuvat yhdistetyille stressitekijöille, kuten kuumennukselle, happikontaktille, vesiaktiivisuudelle, pH-vaihteluille ja voimakkaalle mekaanisen energian syötölle.[3, 5, 14, 19]
NAD⁺-esiasteiden kemiassa stabiilius vesiliuoksessa ja kiinteässä olomuodossa on keskeistä, sillä reaktiivisuutta voi ilmetä glykosidisten tai fosfaattisidonnaisten rakenneryhmien hydrolyysin kautta ja prosessointilämpötilat voivat ylittää kiinteän olomuodon muutoskynnykset, jotka edeltävät nopeaa hajoamista.[4, 6]
Polyfenolien ja vastaavien kasviperäisten aktiiviaineiden kohdalla stabiiliutta rajoittaviin tekijöihin kuuluvat autoksidaatio, epimerisoituminen ja entsymaattinen hapettuminen kinoneiksi, jotka ovat herkkiä lämpötilalle, pH:lle, metalli-ioneille ja hapen saatavuudelle prosessoinnin aikana.[17]
Käytännön seurauksena on, että valmistusprosessin suunnittelu ei voi perustua pelkästään nimelliseen massalämpötilaan; sen sijaan siinä on yhdistettävä (i) termodynaamiset indikaattorit, kuten lasisiirtymä, sulaminen ja hajoamisen alkamislämpötila, sekä (ii) kineettiset mallit, jotka kuvaavat hajoamisen riippuvuutta ajasta, lämpötilasta, pH:sta, hapesta ja (mikäli mitattavissa) mekaanisen energian syötöstä.[4, 9, 10, 14, 15]
Tämä artikkeli kokoaa yhteen kvantitatiivista näyttöä edustavista pitkäikäisyyteen vaikuttavista yhdisteistä ja niihin liittyvistä bioaktiivisista aineista, joille käytetyt lähteet tarjoavat eksplisiittiset termodynaamiset siirtymät ja/tai kineettiset parametrit, ja yhdistää nämä tiedot suuren leikkausvoiman yksikköprosessien rasitusprofiileihin, mukaan lukien suuren leikkausvoiman sekoitus, korkeapainehomogenointi/mikrofluidisointi, mekanokemiallinen jauhatus ja sumutuskuivaus.[1, 14, 15, 20]
2. Termodynaaminen viitekehys
Termodynaaminen stabiilius valmistusyhteyksissä arvioidaan käytännössä käyttämällä mitattavia termisiä tapahtumia (DSC/TGA) ja tilankuvaimia (esim. amorfinen vs. kiteinen; lasisiirtymälämpötila), jotka osoittavat, milloin yhdiste tai koostumus siirtyy tiloihin, joissa molekyylien liikkuvuus on suurempi ja siten reaktionopeudet ovat korkeampia tai mekanismit erilaisia.[4, 9, 15]
2.1 Gibbsin vapaa-energia ja faasistabiilius
Useat mukana olevat lähteet laskevat eksplisiittisesti Gibbsin vapaa-energian muutokset hajoamisprosesseille tai termiselle tuhoutumiselle, mikä tarjoaa termodynaamisen mitan prosessin toteutettavuudelle tietyissä olosuhteissa.[8, 19]
NR borate -yhdisteen osalta hajoamisen spontaanisuutta arvioitiin Gibbsin vapaa-energian laskennan avulla, ja raportoitu ΔG oli 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]
Rutin-yhdisteen ja rasvahappo-rutinestereiden osalta pyrolyyttisissä olosuhteissa ΔG-arvot olivat positiivisia (84–245 kJ·mol⁻¹) samoin kuin positiiviset ΔH-arvot (60–242 kJ·mol⁻¹), mikä osoittaa endotermistä ja ei-spontaania pyrolyysiprofiilia raportoidussa analyysissä.[8]
Kineettisen formalismin osalta useissa lähteissä sovelletaan myös siirtymätila- ja vapaa-energiasuhteita, kuten käyttämällä hydrolyysiaktivaation tulkitsemiseen curcumin-spiroboraattikompleksijärjestelmässä.[21]
2.2 Lasisiirtymä, sulaminen ja hajoamisen alkaminen
DSC ja TGA tarjoavat toisiaan täydentäviä indikaattoreita prosessiriskeistä: sulamis- tai pehmenemistapahtumat voivat lisätä diffuusiota voimakkaasti ja mahdollistaa nopean kemiallisen muuntumisen, ja TGA-massahäviön alkaminen voi osoittaa peruuttamattoman hajoamisen alkamisen jopa näennäisessä kiinteässä tilassa.[4, 9, 15]
NRCl-yhdisteen osalta DSC osoittaa sulamisen alkavan lämpötilassa 120.7 ± 0.3 °C ja sulamispiikin lämpötilassa 125.2 ± 0.2 °C, mitä seuraa välitön voimakas eksoterminen tapahtuma, joka saavuttaa huippunsa lämpötilassa 130.8 ± 0.3 °C.[4]
Yhdenmukaisesti DSC-tapahtumasarjan kanssa qNMR-määritys osoittaa vähäistä hajoamista lämpötilassa 115 °C (2%) mutta nopeaa hävikkiä sulamisalueella ja sen yläpuolella (7% lämpötilassa 120 °C; 55% lämpötilassa 125 °C; 98% lämpötilassa 130 °C; vain 0.45% NR-yhdistettä jäljellä lämpötilassa 140 °C).[4]
NMN-yhdisteen osalta yksi lähde raportoi, että yhdiste hajoaa sen sijaan, että sillä olisi selkeä sulamisvaihe, jolloin hajoaminen alkaa 160 °C:ssa ja päättyy 165 °C:seen, ja endoterminen DSC-huippu havaitaan 162 °C:ssa hajoamisentalpian ollessa 184 kJ·mol⁻¹.[6]
Quercetin-yhdisteen osalta yhdistetty DSC/TGA-tulkinta osoittaa, että voimakas endoterminen DSC-huippu (maksimi 303 °C:ssa) luetaan usein virheellisesti sulamiseksi, kun taas TGA osoittaa hajoamisen alkavan 230 °C:ssa ja endotermisen huipun menevän päällekkäin jatkuvan massahäviön kanssa; raportoitu "sulamislämpö" 303 °C:n huipulle on 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]
Fisetin-yhdisteen osalta TGA osoittaa pienen massahäviön (~5%) olevan peräisin veden haihtumisesta kiteisestä näytteestä ja merkittävän massahäviötapahtuman (~30.6%) lämpötilassa 369.6 °C johtuvan molekyylin hajoamisesta.[15]
Inertissä typpikaasussa analysoidun curcumin-yhdisteen osalta yksi tutkimus raportoi, että raaka curcumin käy läpi monimutkaisen hajoamisprosessin, joka alkaa noin 240 °C:ssa (5% massahäviö), ja sen DTGA-huippu on 347 °C:ssa ja jäännöstä on jäljellä 37% lämpötilassa 600 °C (nopeudella 10 °C·min⁻¹).[18]
2.3 Amorfinen ja kiteinen stabiilius
Amorfiset koostumukset voivat parantaa liukoisuutta ja biologista hyötyosuutta, mutta ne voivat muuttaa termistä käyttäytymistä ja stabiiliutta lisäämällä molekyylien liikkuvuutta suhteessa kiteisiin muotoihin, mikä tekee lasisiirtymälämpötilasta (Tg) kriittisen stabiiliusparametrin.[15, 16]
Mekaaniskemiallisesti valmistetut amorfiset fisetin-kiinteädispersiot (ASDs) osoittavat mitattavia Tg-arvoja toisissa lämmityssykleissä ja osoittavat sekoittuvuuden kanssa yhdenmukaisia, koostumuksesta johtuvia muutoksia Tg-arvoissa: raaka Eudragit® L100/EPO osoittaa Tg-arvoja 147.1/55.4 °C, kun taas fisetin-ASDs osoittavat Tg-arvoja kuten 144.2/71.8 °C ja 145.9/76.7 °C polymeeristä ja lääkeainekuormituksesta riippuen.[15]
Resveratrol- ja oxyresveratrol-nanosienten osalta DSC osoittaa, että resveratrol-yhdisteen sulamisendotermi (266.49 °C) häviää nanosienikoostumuksissa, minkä kirjoittajat katsovat johtuvan lääkemolekyylien kapseloitumisesta ja mahdollisesta amorfisoitumisesta nanosienimatriisiin.[16]
Quercetin-yhdisteen osalta vetysidosten ehdotetaan sekä rajoittavan sulamisen kaltaista pehmenemistä että edistävän hajoamista sidosten heikkenemisen kautta, ja yhdistetty DSC/TGA-tulkinta päätyy siihen, että quercetin ei pelkästään sula, vaan käy läpi päällekkäistä hajoamista ja rakenteellista relaksaatiota/pehmenemistä lämpötila-alueella 150–350 °C.[9]
3. Hajoamiskinetiikan mallit ja parametrit
Mukaan otetuissa lähteissä käytetään useita kineettisiä malleja (ensimmäisen kertaluvun, näennäisen ensimmäisen kertaluvun, korkeamman kertaluvun tai sigmoidiset muodot) ja lämpötilariippuvuuden käsittelyjä (Arrhenius-käyttäytyminen ja joissakin tapauksissa ei-Arrhenius-käyttäytyminen), mikä on usein perusteltua pH-riippuvuudella ja monimutkaisella monireittisellä hajoamisella.[4, 7, 22]
3.1 Reaktiokertalukumallit
Laajalti käytetty perusoletus nestefaasin hajoamiselle on integroitu ensimmäisen kertaluvun malli, jota käytetään useissa mukana olevissa tutkimuksissa ensisijaisena sovitteena pitoisuus-aika-dataan kontrolloidussa pH:ssa ja lämpötilassa.[4, 11, 12]
Puskuroitujen vesiliuosten NRCl:n hajoamista kuvataan näennäisen ensimmäisen kertaluvun reaktiona, ja tätä näennäisen ensimmäisen kertaluvun muotoa perustellaan puskurijärjestelmillä, jotka pitävät OH⁻/H₃O⁺-pitoisuudet suurena ylimääränä ja likimäärin vakiona suhteessa NR-pitoisuuteen.[4, 23]
Fisetinin ja quercetinin osalta fosfaattipuskurissa raportoidut tulokset esitetään ensimmäisen kertaluvun hajoamisnopeusvakioina k (h⁻¹), jotka kasvavat voimakkaasti pH:n ja lämpötilan noustessa.[24]
Quercetinin osalta 90 °C:n lämpötilassa lähellä neutraalia pH-arvoa (6.5–7.5) otettiin käyttöön sigmoidinen malli ja sitä verrattiin ensimmäisen kertaluvun malliin, jolloin sigmoidinen malli antoi 2.3–2.5× suurempia k-arvoja kuin ensimmäisen kertaluvun sovitteet sekä erilaisen puoliintumisajan tulkinnan pH-arvossa 7.5.[22]
Suihkukuivattujen kasviuutemarkkereiden osalta raportoitiin erilaisia näennäisiä reaktiokertalukuja riippuen apuainejärjestelmistä, mukaan lukien nollannen kertaluvun ja toisen kertaluvun mallit kaempferolille (apuaineiden binaariseoksissa) ja toisen kertaluvun malli quercetinille eri apuaineissa.[20]
3.2 Arrhenius- ja Eyring-käsittelyt
Lämpötilariippuvuutta mallinnetaan usein Arrhenius-tyyppisillä yhtälöillä, ja useat lähteet laskevat eksplisiittisesti aktivointienergioita säilyvyysaikojen ennustamisen ja prosessin lämpöaltistuksen parametroimiseksi.[4, 10, 12]
NRCl:n hajoamiselle vesiliuoksessa raportoidut Arrheniuksen aktivointienergiat ovat 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ pH-arvossa 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ pH-arvossa 5.0 ja 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ pH-arvossa 7.4.[4]
Aineelle trans-resveratrol pH-arvossa 7.4 Arrhenius-analyysin raportoidaan olevan log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) lasketun aktivointienergian ollessa 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]
Curcuminille puskuri-metanoliseoksessa pH-arvossa 8.0 Arrhenius-analyysi välillä 37–60 °C antaa tulokseksi Ea=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]
Curcuminille GI-relevantissa vesiväliaineessa Arrhenius-kuvaajat osoittavat korkeaa lineaarisuutta välillä 37–80 °C (raportoidut r²-arvot ovat 0.9967, 0.9994 ja 0.9886 eri väliaineille), ja aktivointienergioiksi ilmoitetaan 16.46, 12.32 ja 9.75 kcal·mol⁻¹ vastaavasti pH-arvoille 7.4, pH 6.8 ja 0.1 N HCl.[11]
Eyring-analyysi esiintyy myös curcumin-spiroboraattiesterin (CBS) hydrolyyttistä hajoamista käsittelevässä tutkimuksessa, jossa Eyring-kuvaajan raportoidaan osoittavan lineaarista suhdetta korrelaatiolla 0.9988.[21]
3.3 Isokonversionaaliset ja mallivapaat menetelmät
Useissa termistä hajoamista käsittelevissä tutkimuksissa käytetään isokonversionaalisia menetelmiä (esim. KAS, FWO, Friedman) konversioasteesta riippuvien aktivointienergioiden laskemiseen, jotta voidaan tunnistaa monivaiheinen hajoaminen ja mekanismin muutokset.[8, 18, 25]
Rutinin ja rutin-rasvahappoestereiden osalta aktivointienergiat vaihtelevat merkittävästi konversioasteen mukaan välillä 0.05 < α < 0.90, ja raportoidut vaihteluvälit ovat 65:stä 246 kJ·mol⁻¹:iin; kirjoittajat tulkitsevat tämän osoitukseksi siitä, että terminen hajoaminen etenee monivaiheisen, ei-yksinkertaisen prosessin kautta.[8]
Resveratrol–β-cyclodextrin-klatraattien osalta aktivointienergia kasvaa muutosasteen myötä, ja raportoidut lisäykset ovat 110:stä 130 kJ·mol⁻¹:iin (OFW-menetelmä) ja 120:stä 170:een kJ·mol⁻¹ (Friedman-menetelmä), minkä tulkitaan viittaavan reaktiomekanismin muutokseen hajoamisen edetessä.[25]
Curcuminia sisältävien polymeerijärjestelmien osalta typpikaasussa useilla eri lähestymistavoilla (Kissinger, KAS, Friedman ja mallisovitus) johdetut aktivointienergiat osoittavat suurin piirtein yhdenmukaisia suuruusluokkia (esim. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ Kissingerillä; 77 ± 2 KAS-menetelmällä; 84 ± 3 Friedmanilla), ja mallin valinta viittaa kineettiseen F1-malliin, jonka energiat ovat alueella 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]
3.4 Kytkeytynyt termomekaaninen ja oksidatiivinen hajoaminen
Suuren leikkausvoiman valmistusprosessit voivat kytkeä mekaanisen energian häviämisen paikalliseen kuumenemiseen ja tehostettuun hapen siirtymiseen, mikä voimistaa hapettumisesta johtuvia reittejä happiherkissä bioaktiivisissa aineissa.[13, 14, 17]
Juomajärjestelmän suuren leikkausvoiman homogenoinnissa ulostulolämpötila nousee huomattavasti pyörimisnopeuden myötä (esim. 4.1 ± 0.7 °C:sta nopeudella 0 rpm arvoon 41 ± 1.2 °C nopeudella 20,000 rpm), ja suurimmalla nopeudella ascorbic acid vähenee 42.6 %, mikä on linjassa sen kanssa, että korkea lämpötila ja hapettuminen edistävät hajoamista.[13]
Korkeapainehomogenoinnissa (HPH) prosessointimekanismin katsotaan nimenomaisesti johtuvan leikkausjännityksen jakautumisesta venttiilin aukossa, jossa nesteen virtaus häiriintyy, sekä muista ilmiöistä, kuten kavitaatiosta, turbulenssista, törmäyksistä ja iskuista, jotka yhdessä aiheuttavat voimakasta mekaanista ja mahdollisesti oksidatiivista stressiä.[14]
Oksidatiivinen kytkeytyminen osoitetaan myös quercetinin termisissä hapetuskokeissa: 150 °C:ssa quercetinin hajoaminen etenee nopeammin hapessa kuin typessä (nopeusvakiot 0.868 h⁻¹ vs 0.253 h⁻¹) ja kiihtyy voimakkaasti, kun cholesterol ja happi ovat läsnä (nopeusvakio 7.17 h⁻¹), mikä on linjassa cholesterol hydroperoxide -muodostuksen ja quercetin-hajoamisen välisen radikaaliketjukytkennän kanssa.[26]
NRH:n osalta happi ja lämpötila vaikuttavat voimakkaasti: 25 °C:ssa DI-vedessä raportoitu hajoamisnopeus on 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ ilmassa (puoliintumisaika 63 päivää) verrattuna arvoon 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ typpikaasussa (N₂) (puoliintumisaika 136 päivää), ja kirjoittajat toteavat, että NRH voi hapettua hapen läsnä ollessa ja hydrolysoituu nopeasti happamissa olosuhteissa.[5]
4. Yhdisteluokkien katsaus
Seuraava yhdistekeskeinen synteesi korostaa kvantifioituja kineettisiä ja termodynaamisia parametreja, joita voidaan käyttää suoraan valmistusmalleissa, mukaan lukien aktivointienergiat, nopeusvakiot, puoliintumisajat, hajoamisen alkamislämpötilat sekä lasisiirtymään tai sulamiseen liittyvät rajoitteet.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 NAD⁺-prekursorit
NAD⁺-prekursorien stabiilisuuteen vaikuttavat voimakkaasti alttius hydrolyysille sekä heikko sietokyky tietyille termisille transitioille (erityisesti NRCl:n sula-alueella) ja happijohtoiselle oksidaatiolle (erityisesti pelkistyneillä muodoilla, kuten NRH).[4, 5]
NRCl noudattaa näennäisen ensimmäisen kertaluvun hajoamiskinetiikkaa vesiliuoksissa, ja sen aktivointienergiat vaihtelevat pH-arvon mukaan (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), mikä ilmentää kvantitatiivisesti sekä lämpöherkkyyttä että vallitsevan hydrolyysireitin pH-riippuvuutta.[4]
Mekaaniseksi perustaksi ehdotetaan emäskatalysoitua hydrolyysiä, jossa NR-pitoisuus laskee samalla kun nikotiiniamidi (Nam) ja sokeri kertyvät, ja moolitaseeseen perustuva näyttö osoittaa, että jokaista hajoavaa NR-molekyyliä kohden muodostuu yksi Nam-molekyyli ja yksi sokerimolekyyli.[4]
Simuloiduissa GI-nesteissä fysiologisessa lämpötilassa ja sekoituksessa (USP II -lapa, 75 rpm ja 37 °C) NRCl osoittaa suhteellisen vähäistä lyhytaikaista hävikkiä (esim. ~97–99 % jäljellä 2 h jälkeen mahalaukun simulointiaineessa), mutta mitattavaa pitkäaikaisempaa laskua 24 h simulaatiossa (79.18 ± 2.68 % jäljellä kohdassa 24 h ja 90.51 ± 0.82 % jäljellä kohdassa 8 h).[4]
Kiinteässä tilassa NRCl osoittaa kapean lämpötilaikkunan sulamisen alkamisen ja nopean hajoamisen välillä: DSC raportoi sulamisen alkavan lämpötilassa 120.7 ± 0.3 °C ja sitä seuraavan eksotermisen tapahtuman kohdassa ~130.8 °C, kun taas qNMR kvantifioi hajoamisen jyrkän nousun arvosta 2 % lämpötilassa 115 °C arvoon 98 % lämpötilassa 130 °C.[4]
Yksi lähde esittää nämä tiedot nimenomaisena "NRCl:n prosessoinnin ylälämpötilarajana", joka voi vaikuttaa ravintolisien tuotantoon sen eri vaiheissa, korostaen DSC/qNMR-kynnysarvojen merkitystä ehdottomina rajoitteina lämpökäsitellyissä prosesseissa.[4]
NR-boraatti edustaa stabilointistrategiaa, joka perustuu NR:n reaktiivisuuteen: NR:llä kuvataan olevan erityisen epästabiili glykosidisidos, joka yhdistää positiivisesti varautuneen pyridiniumheterosyklin hiilihydraattiin, mikä tekee sen syntetisoinnista, varastoinnista ja kuljetuksesta vaikeaa, ja boraattistabiloinnilla kuvataan olevan erinomainen stabiilisuus termistä ja kemiallista hajoamista vastaan.[19]
Kvantitatiivisesti NR-boraatin liukoisuus on erittäin pH-riippuvaista (esim. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ pH-arvossa 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ pH-arvossa 7.4), ja Arrhenius-mallin raportoidaan osoittavan korkeampia hajoamisnopeuksia pH-arvossa 7.4 kuin pH-arvoissa 1.5 tai 5.0, mikä on yhdenmukaista HO⁻-pitoisuuden vaikutuksen kanssa.[19]
Sama katsaus raportoi NR-boraatin hajoamisen Gibbsin vapaaksi energiaksi 2.43 kcal·mol⁻¹ ja toteaa, että 10 °C:n nousu suunnilleen kaksinkertaistaa hajoamisnopeuden kaikissa pH-olosuhteissa, mikä heijastaa NRCl:llä havaittua lämpötilaherkkyyttä.[4, 19]
NRH osoittaa huomattavaa herkkyyttä pH-arvolle ja hapelle: raporttien mukaan hajoaminen on täydellistä alle yhdessä päivässä pH-arvossa 5, kun taas pH-arvossa 9 näytteet osoittavat ~42–45 % hajoamista 60 päivän jälkeen, ja 25 °C:ssa deionisoidussa vedessä ilmassa raportoidaan ~50 % hajoaminen 60 päivän jälkeen verrattuna ~27 % hajoamiseen N₂-kehässä.[5]
Tämä happiherkkyys selittyy mekanistisesti hapen läsnäollessa tapahtuvalla hapettumisella sekä happamissa olosuhteissa kiihtyvällä hydrolyysillä, mikä on linjassa sen kanssa, että NRH kuvataan epästabiiliksi molekyyliksi N-glykosidisidoksensa vuoksi ja alttiiksi hajoamiselle, hydrolyysille ja hapettumiselle.[5]
NMN:n kvantitatiivisia kiinteän tilan termodynaamisia indikaattoreita ovat raportoitu hajoamisen alkaminen lämpötilassa 160 °C ja päättyminen lämpötilaan 165 °C (endotermisen DSC-huipun ollessa 162 °C:ssa ja hajoamisentalpian ollessa 184 kJ·mol⁻¹) sekä nopeutetut stabiilisuustiedot, jotka osoittavat hajoamisnopeudeksi 0.8 % kuukaudessa olosuhteissa 40 °C ja 75% RH.[6]
Vesiliuoksessa NMN:n hajoamisen raportoidaan noudattavan näennäistä ensimmäistä kertalukua huoneenlämpötilassa kineettisellä yhtälöllä lg(Ct)=0.0057t+4.8172, raportoitujen aikojen ollessa t0.9=95.58 h ja t1/2=860.26 h, ja tutkimuksessa todetaan, että hajoamisnopeuteen vaikuttavat ensisijaisesti korkea lämpötila ja pH.[27]
Käytännön formulointirajoitusten tukemiseksi yksi tuotekeskeinen lähde suosittelee sekoittamista alle 45 °C:n lämpötilassa fosfodiesterisidoksen termisen hajoamisen estämiseksi, ja raportoi alle 5 % hajoamisen nopeutetussa testauksessa olosuhteissa 40 °C / 75% RH 3 kuukauden aikana asianmukaisesti formuloiduissa vähävesisissä järjestelmissä.[28]
NMN:n pääasialliseksi hajoamisreitiksi kuvataan fosfodiesterisidoksen hydrolyysi, joka tuottaa nikotiiniamidia ja riboosi-5-fosfaattia, ja pH-riippuvuuksiksi kuvataan happokatalysoitu hydrolyysi alle pH-arvon 4.5 ja emäsperusteinen pilkkoutuminen yli pH-arvon 7.5.[28]
4.2 Stilbenoidit
Stilbenoideihin kuuluvat resveratrol ja sen sukulaisyhdisteet, joiden hajoaminen on voimakkaasti pH- ja happiriippuvaista, ja joiden stabiilius todellisissa formulaatioissa voi poiketa yksinkertaisesta Arrhenius-ekstrapolaatiosta matriisivaikutusten ja useiden reittien vuoksi.[7, 12, 29]
Vesipitoisissa järjestelmissä trans-resveratrolin on raportoitu olevan stabiili happamassa pH-arvossa, kun taas hajoaminen kiihtyy eksponentiaalisesti pH-arvon 6.8 yläpuolella, ja puoliintumisaika lyhenee 329 päivästä pH-arvossa 1.2 aina 3.3 minuuttiin pH-arvossa 10.[12]
pH-arvossa 7.4 trans-resveratrolin hajoamiskinetiikka noudattaa ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa kaikissa tutkituissa lämpötiloissa, ja aktivointienergiaksi ilmoitetaan 84.7 kJ·mol−1.[12]
Mekanistisena perusteluna esitetään, että happamassa pH-arvossa positiivisesti varautunut H₃O⁺ suojaa hydroxyl-ryhmiä radikaalihapetukselta, kun taas emäksisissä olosuhteissa phenate-ionit lisäävät alttiutta hapettumiselle ja phenoxy-radikaalien muodostumiselle, ja väliaineessa oleva happi edistää hajoamiseen johtavia radikaalireaktioita.[12]
Itsenäisissä lämpöstabiiliuskokeissa vesiliuoksessa (19 mg·L−1) ei raportoida merkittäviä spektraalisia muutoksia 30 minuutin jälkeen aina 70 °C:seen saakka, kun taas korkeammat lämpötilat johtavat absorbanssin yleiseen pienenemiseen aallonpituudella 304 nm ja absorbanssin vähenemiseen alueella 270–350 nm, mikä osoittaa termisesti indusoitunutta tuhoutumista hydrotermisissä olosuhteissa.[30]
Näiden hydrotermisten kokeiden mekanistinen tulkinta ehdottaa kaksoissidoksen oksidatiivista halkeamista ja phenol-pitoisten hajoamistuotteiden, kuten hydroxy-aldehydien, alkoholien ja hydroxy-happojen, muodostumista, ja FTIR-kaistojen tulkitaan olevan yhteneväisiä aldehyde- ja carboxylic acid -muodostuksen kanssa 100–120 °C:ssa.[30]
Tablettimatriiseissa resveratrol-hajoamisen raportoidaan noudattavan ensimmäisen kertaluvun monoeksponentiaalista kinetiikkaa k-arvoilla 0.07140, 0.1937 ja 0.231 months−1 vastaavasti 25, 30 ja 40 °C:ssa, mutta ln(k) vs 1/T -suhde on epälineaarinen ja luokitellaan super-Arrhenius-tyyppiseksi, jolloin kirjoittajat ehdottavat mahdollisia toisia reaktioita, useita reaktioreittejä tai matriisivaikutuksia korkeammissa lämpötiloissa.[7]
Sama tutkimus korostaa, että Arrhenius-ekstrapolaatio ei aina salli resveratrol-hajoamiskinetiikan määrittämistä ravintolisissä ja että nopeutetut testit voivat johtaa virheellisiin arvioihin, mukaan lukien hajoamisen yliarviointiin.[7]
Kuivissa järjestelmissä oleville stilbene-tyyppisille fenolisille yhdisteille lämpökäsittelyt, kuten höyrysterilointi 121 °C:ssa 20 minuutin ajan, aiheuttavat mitattavia häviöitä (esim. pinosylvin väheni 20.98 % piikin pinta-alasta), ja 24 tunnin uunikuivaus 105 °C:ssa aiheuttaa yli 50 %:n laskun piikin pinta-alassa useilla fenolisilla yhdisteillä, kun taas TGA osoittaa hajoamisen alkamislämpötilojen olevan yli ~200 °C pinosylvin-järjestelmille.[31]
4.3 Flavonoidit
Flavonoidit osoittavat monireittistä hajoamisherkkyyttä, johon vaikuttavat pH, lämpötila, happi ja formulaation vuorovaikutukset, kuten proteiiniin sitoutuminen, ja niiden terminen käyttäytyminen DSC/TGA-analyyseissä voi sisältää päällekkäistä hajoamista ja pehmenemistä yksinkertaisen sulamisen sijaan.[9, 22, 24]
Puskuroiduissa liuoksissa elatusaineen pH:n nostaminen arvosta 6.0 arvoon 7.5 kasvattaa fisetinin ja quercetinin hajoamisnopeusvakioita vastaavasti 24-kertaisesti ja 12-kertaisesti (esim. fisetinin k-arvoa arvosta 8.30×10−3 arvoon 0.202 h−1; quercetinin k-arvoa arvosta 2.81×10−2 arvoon 0.375 h−1), ja lämpötilan nostaminen yli 37 °C:en kasvattaa k-arvoa merkittävästi (esim. fisetinin k-arvoa arvoon 0.490 h−1 65 °C:ssa; quercetinin k-arvoa arvoon 1.42 h−1 65 °C:ssa).[24]
Proteiinikoostisosat voivat lieventää hajoamista: proteiinin lisäämisen myötä mitatut k-arvot alenevat, mukaan lukien fisetinin k-arvon aleneminen arvosta 3.58×10−2 alimmillaan tasolle 1.76×10−2 h−1 ja quercetinin k-arvon aleneminen arvosta 7.99×10−2 alimmillaan tasolle 3.80×10−2 h−1.[24]
Mekanistisesti flavonoidien kemiallisen epästabiiliuden katsotaan johtuvan hydroksyyliryhmistä ja epästabiilista pyronirakenteesta, ja proteiinien tarjoaman stabiloinnin katsotaan johtuvan pääasiassa hydrofobisista vuorovaikutuksista (SDS:n häiritessä stabilointia), kun taas vetysidosten osuuden on korostettu vaativan tulevia kvantitatiivisia määrityksiä.[24]
Käsiteltäessä quercetin-yhdistettä 90 °C:ssa lähellä neutraalia hajoamiskinetiikka osoittaa voimakkaita pH-vaikutuksia: k-arvo nousee noin viisinkertaiseksi pH-arvosta 6.5 arvoon 7.5, ja hapettumisen välituotteita, kuten quercetin quinone, havaitaan, jolloin tyypillisiin lopputuotteisiin kuuluvat protocatechuic acid (PCA) ja phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]
Mekanistinen selitys lukee ensimmäisen mitattavan hävikin aallonpituudella 370 nm quercetinin muuttumiseksi quinone-muotoon ja viittaa siihen, että quinone-rungon pilkkoutuminen tuottaa yksinkertaisempia fenolisia yhdisteitä, joilla on rajallinen absorbanssi, kun taas emäksinen deprotonaatio nopeuttaa hapettumista vaikuttaen C-renkaan ja B-renkaan o-difenolirakenteeseen.[22]
Korkean lämpötilan järjestelmissä (150 °C) quercetinin hajoaminen ja hapettuminen etenevät nopeasti; raportoidut nopeusvakiot ovat 0.253 h−1 nitrogenissa ja 0.868 h−1 oxygenissa, ja voimakasta kiihtymistä (7.17 h−1) havaitaan oxygen- ja cholesterol-ympäristössä. Kokeellisesti quercetinin hävikki kasvaa 7.9%:sta 10 minuutin kohdalla (N₂) 20.4%:iin 10 minuutin kohdalla (O₂), kun taas cholesterol + oxygen -ympäristössä quercetinin määrä vähenee siten, että 10.9% on jäljellä 10 minuutin jälkeen.[26]
Termoanalyysi osoittaa edelleen, että quercetin-yhdisteellä on pieni endoterminen piikki alueella 90–135 °C, mikä liittyy pieneen massahäviöön (0.86 ± 0.33 wt.%), hajoaminen alkaa lämpötilassa 230 °C, ja huomattava DSC-endotermi lämpötilassa 303 °C menee päällekkäin hajoamisen kanssa; vetysidosten väitetään sekä rajoittavan sulamisen kaltaista käyttäytymistä että helpottavan hajoamista heikentämällä kemiallisia sidoksia.[9]
Rutin-yhdisteen (quercetin glycoside) ja sen rasvahappoestereiden osalta TGA osoittaa, että rutin on termisesti stabiili 240 °C:en saakka, kun taas estereillä on alhaisemmat alkuhajoamislämpötilat (217–220 °C) ja suurempi massahäviö päävaiheessa, ja aktivointienergiat vaihtelevat konversioasteen mukaan välillä 65–246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoids
Curcuminin hajoaminen on voimakkaasti pH-riippuvaista ja siihen liittyy hapettumisreittejä useissa vesiolosuhteissa, kun taas terminen hajoaminen ja formulaatiovuorovaikutukset voivat siirtää hajoamisen alkamispisteitä ja näennäisiä kineettisiä parametreja.[10, 18, 32]
Puskuri/metanoliseoksissa 37 °C:ssa curcuminin hajoamisen raportoidaan noudattavan ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, jossa k_obs kasvaa dramaattisesti pH:n noustessa (esim. 3.2×10−3 h−1 pH-arvossa 7.0 vs. 693×10−3 h−1 pH-arvossa 12.0), kun taas pH-arvossa 5.0 curcumin on stabiili raportoiduissa kokeissa.[10]
pH-arvossa 8.0 Arrhenius-analyysi antaa tulokseksi (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, ja ekstrapolointi vesipuskuriin viittaa nopeaan hävikkiin hapettavissa olosuhteissa (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Misellaariset nanoformulaatiot hidastavat hajoamista dramaattisesti: polymeerisissä miselleissä ja Triton X-100 -miselleissä pH-arvossa 8.0 ja 37 °C:ssa raportoidut k_obs-arvot laskevat arvoihin 0.9×10−3 ja 0.6×10−3 h−1 puoliintumisaikojen ollessa 777 ± 87 h ja 1100 ± 95 h, joiden todetaan olevan ~300–500 kertaa pidempiä kuin vapaalla curcuminilla vesipuskurissa.[10]
Mekanistisesti tarkasteltuna mukana oleva työ esittää, että curcuminin hajoaminen ei tapahdu hydrolyyttisen ketjunpilkkoutumisen kautta vaan hapettumalla, joka tuottaa lopputuotteena bicyclopentadionea, jolloin 1 mol curcuminin hajoamiseen liittyy 1 mol O₂ -kulutus ja ensimmäisenä vaiheena on hydroksyyliryhmien deprotonoituminen pH-arvon ollessa yli 7.0.[10]
Erillinen GI-relevantti stabiilisuustutkimus raportoi näennäistä ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa korkealla lineaarisudella (r² > 0.95) ja ilmoittaa aktivointienergiat (yksikössä kcal·mol−1), jotka vaihtelevat väliaineen mukaan (korkeampi pH-arvossa 7.4 kuin 0.1 N HCl -liuoksessa), ja se raportoi, että 12 h jälkeen 37 °C:ssa yli 80 % oli jäljellä 0.1 N HCl -liuoksessa, mutta vain 57 % ja 47 % oli jäljellä pH-arvojen 6.8 ja 7.4 fosfaattipuskureissa.[11]
Korkeissa lämpötiloissa (180 °C) paahtokokeet osoittavat äärimmäistä termolabiiliutta, jolloin vain 30 % alkuperäisestä curcuminista on jäljellä 5 minuutin jälkeen, ja mekanistinen tulkinta yhdistää hapettavan lohkeamisen ferulic acid -välituotteen muodostumiseen ja dekarboksylointivaiheeseen, jota ilma-altistus ja korkeammat lämpötilat nopeuttavat.[33]
Curcuminin ja curcuminia sisältävien polymeerijärjestelmien termisen hajoamisen tutkimukset typpiatmosfäärissä osoittavat monimutkaista käyttäytymistä: raa'an curcuminin hajoaminen alkaa noin 240 °C:ssa, kun taas curcuminin sisällyttäminen PGA/PCL-seoksiin siirtää PGA-hajoamisen maksimilämpötilaa alemmas (esim. 372 °C:sta puhtaalle seokselle 327 °C:eseen 5 % curcumin-pitoisuudella), mikä viittaa siihen, että curcuminin sisällyttäminen voi heikentää matriisin termistä stabiilisuutta.[18]
Sama polymeerikeskeinen tutkimus kytkee nämä tulokset valmistukselliseen merkitykseen toteamalla, että sulatetyöstö edellyttää sekä polymeerimatriisin kemiallisen stabiilisuuden että siihen sisällytettyjen lääkeaineiden biologisen aktiivisuuden takaamista ja että PGA- tai PGA/PCL-seosten työstö curcuminin kanssa tulisi suorittaa mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa PGA-hajoamisen estämiseksi.[18]
Curcuminin stabiiliutta high-shear-emulgoinnissa on myös kvantifioitu Pickering-emulsioissa, jotka on valmistettu käyttämällä high-shear-sekoitinta nopeudella 22,000 rpm 2 min ajan: säilytys 20 °C:ssa pimeässä osoittaa, että kapseloimattomassa curcumin-öljyseoksessa noin puolet curcuminista on hajonnut 6 päivän jälkeen ja vain 20 % on jäljellä 16 päivän jälkeen, kun taas Pickering-emulsiojärjestelmä säilyttää ~50 % 16 päivän jälkeen ja pidentää puoliintumisajan 13 päivästä 28 päivään.[1]
UV-altistuksessa (6 W, 365 nm) sama järjestelmä osoittaa öljyseokselle ~50 % hajoamista 9 h jälkeen ja vain 20 %:n jäännöspitoisuutta 24 h jälkeen, kun taas Pickering-emulsio säilyttää ~70 % 9 h jälkeen ja ~45 % 24 h jälkeen pidentäen puoliintumisaikaa ~13 h:sta ~27 h:iin 50 %:n hävikille.[1]
4.5 Yhteenvetotaulukko
Alla olevaan taulukkoon on koottu edustavia kineettisiä ja termodynaamisia parametreja eri yhdisteluokista painottaen arvoja, joita voidaan hyödyntää suorimmin prosessimallinnuksessa.
| Compound or system | Condition | Kinetic or thermodynamic parameter | Notes for processing models |
|---|---|---|---|
| NRCl | Vesipuskurit (pH 2.0, 5.0, 7.4), Arrhenius-malli | (E_a)=75.4±2.9 (pH 2.0), 76.9±1.1 (pH 5.0), 82.8±4.4 kJ·mol−1 (pH 7.4)[4] | Tukee lämpötilakiihdytyksen mallinnusta ja pH-riippuvaista suunnittelualuetta[4] |
| NRCl | DSC ja qNMR (kuivalämmitys) | DSC-sulamisen alkulämpötila 120.7 ± 0.3 °C; hajoamisen eksoterminen huippu 130.8 ± 0.3 °C[4]; hajoaminen 55% lämpötilassa 125 °C ja 98% lämpötilassa 130 °C[4] | Osoittaa kapean turvallisen toimintaikkunan kuumennetuille kiinteän olomuodon operaatioille lähellä sulamispistettä[4] |
| NRH | DI-vesi lämpötilassa 25 °C, ilma vs N₂ | k=1.27×10−7 s−1 (ilma; t_(1/2)=63 d) vs 5.90×10−8 s−1 (N₂; t_(1/2)=136 d)[5] | Happitason hallinta voi suurin piirtein kaksinkertaistaa puoliintumisajan testatuissa olosuhteissa[5] |
| NMN | Vesiliuos, huoneenlämpötila | Näennäinen ensimmäinen kertaluku: lg(C_t)=0.0057t+4.8172; t_(0.9)=95.58 h; t_(1/2)=860.26 h[27] | Mahdollistaa tehon alenemisen arvioinnin vesipohjaisten välisäilytysvaiheiden aikana[27] |
| trans-Resveratrol | pH-riippuvuus | Puoliintumisaika 329 d pH-arvossa 1.2 vs 3.3 min pH-arvossa 10[12] | Tiukkaa pH-hallintaa vaaditaan vesipohjaisen prosessoinnin ja liukenemistestauksen aikana[12] |
| trans-Resveratrol | pH 7.4 Arrhenius | (E_a)=84.7 kJ·mol−1[12] | Käytetään maltillisten lämpötilojen mallinnukseen; varovaisuutta noudatettava matrikseissa, joissa esiintyy ei-Arrhenius-käyttäytymistä[7, 12] |
| Resveratrol-tabletit | 25–40 °C, 60–75% RH | k=0.07140, 0.1937, 0.231 months−1 (25, 30, 40 °C)[7] | Poikkeaa Arrhenius-mallista (super-Arrhenius), mikä rajoittaa ekstrapolointia kiihdytetyistä kokeista[7] |
| Fisetin, quercetin | Fosfaattipuskuri | pH-arvon nousu 6.0→7.5 kasvattaa k-arvoa 24× (fisetin) ja 12× (quercetin)[24] | Korostaa pH-herkkyyttä vesipohjaisten yksikköoperaatioiden aikana[24] |
| Curcumin | pH 8.0, Arrhenius | (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1[10] | Hyödyllinen lämpötilaherkkyyden ennustamisessa neutraaleissa ja emäksisissä väliaineissa[10] |
| Curcumin miselleissä | pH 8.0, 37 °C | t_(1/2)=777±87 h ja 1100±95 h (misellit) vs 2.5 h (vapaa vesipuskuri)[10] | Osoittaa formulaatioon perustuvan stabiloinnin suuruusluokan välisäilytys- ja prosessointivaiheissa[10] |
5. Suuren leikkausvoiman yksikköoperaatiot
Suuren leikkausvoiman valmistus altistaa lämpöherkät yhdisteet mekaanisille rasituskentille, mikä voi nostaa lämpötilaa, lisätä hapen siirtymistä ja rajapinta-alaa, ja siten vaikuttaa sekä reaktiokinetiikkaan että vallitseviin mekanismeihin, erityisesti happi- ja pH-herkkien bioaktiivisten aineiden kohdalla.[13, 14, 17]
5.1 Sulateprosessointi
Sulateprosessointi korostuu polymeeri–lääke-systeemeissä skenaariona, jossa on säilytettävä sekä polymeerin stabiilius että lääkeaineen aktiivisuus, ja siinä todetaan nimenomaisesti, että sulateprosessointi edellyttää polymeerimatriisin kemiallisen stabiiliuden ja siihen sisällytettyjen lääkeaineiden biologisen aktiivisuuden takaamista.[18]
In the PGA/PCL–kurkumiini-systeemissä kurkumiinin sisällyttäminen vaikuttaa haitallisesti PGA:n lämpöstabiiliuteen, ja kirjoittajat suosittelevat prosessointia mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa PGA:n hajoamisen estämiseksi, mikä yhdistää lämpöstabiiliuden karakterisoinnin prosessisuunnitteluun.[18]
5.2 Korkeapainehomogenointi ja mikrofluidisointi
Korkeapainehomogenointi altistaa nesteet suurelle mekaaniselle rasitukselle niiden virratessa kapean rakoventtiilin läpi; suuttimen kohdalla nesteeseen kohdistuu leikkausvoimaa, ja lisäksi ilmiöt kuten kavitaatio, turbulenssi, törmäykset ja iskeytyminen voimistavat leikkausvaikutuksia.[14]
HPH toimii korkeissa, yli 100 MPa paineissa ja voi tuottaa jopa 400 MPa paineita. Käytetyn paineen, syklien/ajokertojen määrän ja sisäänmenolämpötilan kuvataan olevan avaintekijöitä, jotka vaikuttavat fytokemikaalien uuttuvuuteen ja stabiiliuteen.[14]
Määrällisesti HPH-katsauksessa raportoidaan esimerkkejä koostumusmuutoksista, kuten L-askorbiinihapon asteittainen väheneminen (1.7%, 4.6%, 10.7%) paineissa 100, 200, 300 MPa ja polyfenolien väheneminen (esim. 10.6%, 6.0%, 1.4%) omenamehussa paineissa 100, 200, 300 MPa, mikä osoittaa, että painetaso voi korreloida hapettumisherkkien yhdisteiden hävikkien kanssa riippuen matriisista ja entsyymiaktiivisuudesta.[14]
Formulointivaiheessa mikrofluidisoinnilla voidaan tuottaa stabiileja emulsioita, joiden fenolisten yhdisteiden säilyvyys on määritetty: W/O/W-emulsioille optimaalisiksi mikrofluidisaattorin olosuhteiksi raportoitiin 148 MPa ja seitsemän sykliä, mikä tuotti pisaroita, joiden koko oli 105.3 ± 3.2 nm ja PDI 0.233 ± 0.020, ja 35 päivän jälkeen fenolisten yhdisteiden säilyvyys oli 68.6% ja antioksidanttiaktiivisuuden säilyvyys 89.5%.[2]
Erillisessä kapselointitutkimuksessa raportoidaan suuren leikkausvoiman ja mikrofluidisoinnin yhdistävä menetelmä: liposomidispersioita homogenoitiin nopeudella 9500 rpm 10 min ajan ja ajettiin sitten viisi kertaa mikrofluidisaattorin läpi paineessa 25,000 psi ennen sumutuskuivausta, mikä osoittaa, että teollisesti realistisissa prosessiketjuissa voidaan yhdistää leikkausvoima ja sitä seuraava lämpökuivaus.[3]
Ultrakorkeapainehomogenoinnin (UHPH) katsauksissa korostetaan äärimmäistä leikkausvoimaa ja iskuja venttiilin sisällä; raportoiduissa olosuhteissa nesteitä pumpataan yli 200 MPa (tyypillisesti 300 MPa) paineella viipymäajan venttiilissä ollessa alle 0.2 s nopeudella Mach 3, mikä johtaa mikro-organismien, kolloidien ja biopolymeerien nanofragmentaatioon kokoon 100–500 nm.[34]
5.3 Suuren leikkausvoiman sekoitus
Suuren leikkausvoiman sekoitusta käytetään usein esiemulgointi- tai dispergointivaiheena, ja se voi itsessään aiheuttaa merkittävää lämpötilan nousua ja hapettavia ympäristöjä, vaikuttaen siten hajoamiseen jo ennen jatkoprosesseja.[13]
Juomamallissa suuren leikkausvoiman homogenointi 10 min ajan kasvavilla pyörimisnopeuksilla nosti ulostulolämpötilaa (arvosta 4.1 ± 0.7 °C nopeudella 0 rpm arvoon 41 ± 1.2 °C nopeudella 20,000 rpm) ja siihen liittyi huomattava askorbiinihapon hävikki (42.6% väheneminen nopeudella 20,000 rpm).[13]
Kurkumiinin Pickering-emulsiosysteemissä emulsioiden muodostamiseen käytettiin suuren leikkausvoiman sekoitusta nopeudella 22,000 rpm 2 min ajan, minkä jälkeen stabiiliuden paranemista mitattiin hitaampana hajoamisena ja pidentyneenä puoliintumisaikana sekä varastoinnissa että UV-stressissä, mikä yhdistää suuren leikkausvoiman rajapintarakenneratkaisut kemiallisen stabiiliuden tuloksiin.[1]
5.4 Mekanokemiallinen jauhatus
Mekanokemiallinen prosessointi (esim. kuulamyllyjauhatus) voi tuottaa amorfisia kiinteitä dispersioita ja muuttaa stabiiliutta muuttamalla kiinteän olomuodon muotoa, sekoittamalla molekyylitasolla ja mahdollistamalla vahvat molekyylien väliset vuorovaikutukset, kuten vetysidokset.[15]
Fisetiinin ASD-valmisteille ja inkluusiokomplekseille jauhatus suoritettiin huoneenlämpötilassa taajuudella 30 Hz ja ajalla 20 min, ja sitä seuraava TG/DSC-analyysi tehtiin typpikehässä lämpöstabiiliuden ja Tg-käyttäytymisen kvantifioimiseksi.[15]
5.5 Sumutuskuivaus
Sumutuskuivausta kuvaillaan yhdeksi yleisimmin käytetyistä menetelmistä kuivattujen kasvieuutteiden tuottamiseen, ja korkeiden lämpötilojen sumutuskuivauksen aikana todetaan mahdollisesti vaikuttavan haitallisesti lämpöherkkiin (poly)fenoleihin.[3, 20]
Eräässä polyfenolien kapselointitutkimuksessa sumutuskuivaus suoritettiin sisäänmenoilman lämpötilassa 150 ± 5 °C ja ulostulolämpötilassa 90 ± 5 °C, ja kirjoittajat toteavat (poly)fenolien määrän vähentyneen hapelle ja lämmölle altistumisen vuoksi sumutuskuivauksen aikana, mikä motivoi kapselointia toiminnallisten ominaisuuksien säilyttämiseksi.[3]
Uutteen esiformulointitutkimuksessa arvioitiin sumutuskuivaimen prosessiolosuhteiden (sisäänmenolämpötila, syöttövirtausnopeus, kolloidisen piidioksidin suhde) vaikutuksia vasteisiin, ja Arrhenius-menetelmiä käytettiin hajoamisen kineettisten parametrien määrittämiseen, mukaan lukien reation kertaluku, hajonneen osuuden aika ja nopeusvakio.[20]
5.6 Yhteenvetotaulukko
Alla oleva taulukko vetää yhteen raportoidut rasitusprofiilit ja esimerkit määrällisistä vaikutuksista yksikköoperaatioille, jotka aiheuttavat suurta leikkausvoimaa ja/tai voimakasta lämpöaltistusta.
| Yksikköoperaatio | Raportoidut rasitusparametrit | Määrällisiä esimerkkejä mukana olevissa lähteissä | Vaikutukset lämpöherkille aktiiviaineille |
|---|---|---|---|
| Suuren leikkausvoiman sekoitus | Pyörimisnopeus; lämpötilan nousu nopeuden myötä[13] | Ulostulolämpötila nousee arvoon 41 ± 1.2 °C nopeudella 20,000 rpm (10 min)[13]; askorbiinihappo vähentynyt 42.6% nopeudella 20,000 rpm[13] | Leikkausvoiman aiheuttama kuumeneminen voi myötävaikuttaa hapettumiseen ja lämpöhajoamiseen jopa ilman ulkoista lämmitystä[13] |
| Korkeapainehomogenointi | Paine >100 MPa; venttiilin leikkausvoima; kavitaatio/turbulenssi[14] | Polyfenolien vähenemistä raportoitu paineissa 100–300 MPa mehuissa (esim. 10.6% paineessa 100 MPa omenamehussa)[14] | Vaatii sisäänmenolämpötilan, ajokertojen, hapen ja entsyymiaktiivisuuden hallintaa hapettumisesta johtuvan hävikin rajoittamiseksi[14] |
| Mikrofluidisointi | Paine ja syklien määrä[2] | 148 MPa ja seitsemän sykliä tuottavat ~105 nm pisaroita; fenolisten yhdisteiden säilyvyys 68.6% 35 d varastoinnin jälkeen[2] | Mahdollistaa pienipisaraiset kapselointisysteemit, jotka voivat säilyttää fenoliset yhdisteet varastoinnin ja mahdollisesti jatkoprosessoinnin aikana[2] |
| UHPH | >200 MPa (tyypillisesti 300 MPa); äärimmäinen leikkausvoima/iskut; <0.2 s viipymäaika venttiilissä; venttiilin paikallinen lämpötila usein >75 °C[34] | Nanofragmentaatio kokoon 100–500 nm todettu[34] | Erittäin lyhyt viipymäaika voi rajoittaa pienten molekyylien lämpöhajoamista paikallisesta kuumenemisesta huolimatta, mutta leikkaus- ja hapettumisvaikutukset on validoitava yhdistekohtaisesti[34] |
| Mekanokemiallinen jauhatus | Taajuus ja aika; amorfisoituminen ja vuorovaikutusten muodostuminen[15] | 30 Hz 20 min ajan tuotti fisetiinin ASD-valmisteita, joilla oli mitattavissa olevat Tg-arvot ja osoituksia vetysidoksista[15] | Voi luoda amorfisia tiloja, jotka muuttavat stabiiliutta; Tg:stä tulee avainohjausparametri varastoinnissa/prosessoinnissa[15] |
| Sumutuskuivaus | Sisäänmeno-/ulostulolämpötilat; altistuminen hapelle/lämmölle[3] | Sisäänmeno 150 ± 5 °C ja ulostulo 90 ± 5 °C käytetty kapseloiduille uutejauheille[3] | Lämpö- ja hapettumisaltistus voi vähentää (poly)fenoleita; suojaava kapselointi voi parantaa säilyvyyttä ja biosatavuutta[3] |
6. Integroidut stabiilisuus–prosessimallit
Mukana olevat lähteet tarjoavat rakennuspalikoita integroidulle ennustavalle viitekehykselle, jossa stabiilisuustulokset lasketaan yksikköprosessien lämpöhistorioiden ja fysikaaliskemiallisten mikroympäristöjen (pH, happi, vesiaktiivisuus) perusteella, ottaen huomioon termodynaamiset siirtymäkynnykset.[4, 14]
6.1 Aika–lämpötila–leikkaus-kartoitus
Käytännön kartoitusmenetelmässä voidaan käyttää kinetiikkaa (k, (E_a), puoliintumisaika) yhdessä mitattujen tai johdettujen yksikköprosessien aika–lämpötilaprofiilien kanssa odotetun konversion laskemiseksi, samalla kun tilasiirtymäkynnyksiä (Tg, sulamisen alkamislämpötila, hajoamisen alkamislämpötila) käytetään rajoina, jotka voivat muuttaa mekanismeja tai kasvattaa reaktionopeuksia.[4, 15]
Esimerkiksi NRCl-yhdisteen näennäisen ensimmäisen kertaluvun liuofaasimalli voidaan parametroida käyttämällä Arrheniuksen aktivaatioenergioita (75.4–82.8 kJ·mol−1) ja havaintoa, että 10 °C:een lämpötilan nousu noin kaksinkertaistaa k_obs-arvon, mikä mahdollistaa validoitujen puskurikokeiden tulosten siirtämisen lyhytaikaisiin lämpötilapoikkeamiin valmistuksessa.[4]
For curcumin -yhdisteen lämpötilaherkkyys voidaan parametroida käyttämällä arvoa (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 pH-arvossa 8.0 sekä raportoitua k_obs-arvon voimakasta pH-riippuvuutta, jotka yhdessä mahdollistavat hävikin ennustamisen vesipitoisten säilytysvaiheiden tai lämmitettyjen emulgointivaiheiden aikana, joissa paikallinen pH on neutraali tai emäksinen.[10]
For trans-resveratrol -yhdisteen kohdalla pH-johtoinen puoliintumisajan romahdus (sadoista päivistä minuutteihin pH-arvon noustessa) viittaa siihen, että prosessoinnin aikaiset stabiilisuustulokset voivat määräytyä ensisijaisesti mikroympäristön pH-arvon eikä niinkään bulkkilämpötilan perusteella, ja Arrhenius-mallinnusta pH-arvossa 7.4 voidaan käyttää maltillisen lämpötilan altistuksille arvolla (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD ja suunnittelualue
Quality-by-design-tulkintaa tukevat tutkimukset, joissa arvioidaan nimenomaisesti, miten prosessiparametrit ja formulaatiomatriisit muuttavat hajoamismekanismeja, mukaan lukien havainnot, joiden mukaan nopeutetut kokeet eivät välttämättä ennusta säilyvyysaikaa, jos esiintyy ei-Arrheniuksen mukaista käyttäytymistä tai matriisivaikutuksia.[7, 29]
For resveratrol -tablettien kohdalla johtopäätös, että Arrhenius-menetelmät voivat yliarvioida hajoamista nopeutetuissa kokeissa, motivoi määrittelemään suunnittelualueet käyttämällä sekä mekanistista ymmärrystä että useissa lämpötiloissa saatua dataa yhden nopeutetun olosuhteen sijaan.[7, 29]
Sumutekuivattujen flavonoidi-merkkiainejärjestelmien kohdalla apuaineiden raportoidaan nimenomaisesti vaikuttavan kineettiseen kertalukuun ja time-to-fraction-decomposed-arvoihin, mikä osoittaa, että formulaation koostumus on osa stabiilisuuden suunnittelualuetta eikä vain kiinteä taustatekijä.[20]
6.3 PAT ja analyyttinen spesifisyys
Tarkka prosessinseuranta edellyttää analyyttistä spesifisyyttä, koska hajoamistuotteet voivat sekoittaa yksinkertaisempia spektroskooppisia määrityksiä, erityisesti polyfenolien kohdalla.[12]
For trans-resveratrol -yhdisteen osalta HPLC- ja UPLC-spesifisyyden raportoidaan olevan vahvistettu, kun taas UV/VIS-spektroskopia johti virheellisen korkeisiin trans-resveratrol-pitoisuuksiin olosuhteissa, joissa aine ei ollut stabiili (emäksinen pH, valo, kohonnut lämpötila), mikä korostaa stabiilisuuden osoittavien menetelmien tarvetta prosessianalytiikassa.[12]
7. Lieventämisstrategiat
Mukana olevissa lähteissä esitetyt lieventämiskeinot painottavat altistumisen rajoittamista tunnetuille kiihdyttimille (lämpö, happi, korkea pH, UV) sekä sellaisten formulaatiorakenteiden käyttöä, jotka vähentävät molekyylien liikkuvuutta, suojaavat rajapintoja tai sijoittavat vaikuttavan aineen vähemmän reaktiivisiin mikroympäristöihin.[10, 13, 17]
7.1 Enkapsulointi ja dispersiot
Enkapsulointi miselli- tai hiukkasjärjestelmiin voi merkittävästi stabiloida termolabiileja yhdisteitä rajoittamalla kosketusta veteen, happeen ja reaktiivisiin aineisiin sekä muuttamalla keskeisten funktionaalisten ryhmien happo-emäs-saatavuutta.[1, 10]
curcumin-yhdisteen kohdalla misellisolubilisointi vähentää k_obs-arvon tasolle 0.6–0.9×10−3 h−1 ja pidentää puoliintumisaikaa arvoon 777–1100 h, ja tämän stabiloitumisen katsotaan johtuvan hydroksyylideprotonaation estymisestä hydrofobisessa miselliytimessä, mitä kuvataan hajoamisen ensimmäiseksi vaiheeksi.[10]
Pickering-emulsiot muodostavat fysikaalisen esteen: tiheän fysikaalisen esteen läsnäolon rajapinnassa todetaan estävän curcumin-yhdisteen hajoamista, ja kvantitatiivisesti esteen muodostava järjestelmä pidentää varastoinnin puoliintumisaikaa 13 days:stä 28 days:iin ja UV-puoliintumisaikaa ~13 h:sta ~27 h:iin.[1]
Syklodekstriinipohjaiset kantajajärjestelmät tarjoavat toisen strategian: resveratrol–β-cyclodextrin-klatraatit osoittavat termisiä tapahtumia, mukaan lukien veden vapautuminen lähellä 50 °C lämpötilaa ja korkeamman lämpötilan hajoamistapahtumia, ja vapaat sitoutumisenergiat (esim. −86 kJ·mol−1 MM/PBSA-menetelmällä) kvantifioivat voimakkaat inkluusiovuorovaikutukset.[25]
resveratrol-yhdisteen nanosponge-enkapsulointi eliminoi sen DSC-sulamisendotermin ja tarjoaa valosuojan: vapaa resveratrol osoittaa 59.7% hajoamista 15 min kuluessa UV-altistuksessa, kun taas resveratrol-nanosponget tarjoavat noin kaksinkertaisen suojan, mikä on linjassa sen kanssa, että enkapsulointi estää suoran UV-altistuksen.[16]
Amorfisia kiinteitä dispersioita voidaan suunnitella mekaaniskemiallisen jauhatuksen avulla, ja vetysidoksen muodostuminen fisetin-yhdisteen ja Eudragit®-esteriryhmien välillä on nimenomaisesti osoitettu, mikä tarjoaa mekanistisen perustan sekoittuvuudelle ja muuttuneelle Tg-arvolle, mikä voi stabiloida liukenemiskäyttäytymisen kiteytymisestä riippuvaisia muutoksia vastaan.[15]
7.2 Apuaineiden ja kantajien valinta
Apuaineiden valinta voi muuttaa kineettisiä mekanismeja ja stabiilisuustuloksia, kuten on raportoitu sumutuskuivatuissa kasviuutejärjestelmissä, joissa reaktiojärjestys ja hajonneen jakeen ajat vaihtelevat apuaineseosten mukaan, mikä viittaa apuaineesta riippuvaiseen hajoamiskinetiikkaan.[20]
Proteiini-apuaineet voivat stabiloida flavonoideja hydrofobisten vuorovaikutusten kautta alentaen fisetin- ja quercetin-yhdisteiden k-arvoja, ja näiden vuorovaikutusten SDS-häiriintyminen tukee tulkintaa, jonka mukaan hydrofobinen sitoutuminen on keskeinen stabilointimekanismi.[24]
7.3 Prosessitekniset hallintakeinot
Prosessinhallintakeinot, jotka vähentävät lämpöaltistusta ja happikosketusta, saavat suoraa tukea useista tietoaineistoista.[5, 18]
NRCl-yhdisteen osalta DSC/qNMR-näyttö osoittaa, että sulamisen alkamisalueen (~120–130 °C) ylittäminen voi johtaa erittäin nopeaan hajoamiseen, mikä tukee tiukkoja ylärajoja lämpötilalle ja viipymäajalle kuumennetuissa kiinteän olomuodon prosesseissa.[4]
NRH-yhdisteen kohdalla ilman ja N2-ilmakehän puoliintumisaikojen ero 25 °C lämpötilassa viittaa siihen, että inertointi ja hapen poissulkeminen voivat olla merkittäviä tekijöitä, ja kirjoittajat raportoivat, että N2-suojakaasussa 4 °C lämpötilassa säilytetyissä näytteissä ei havaita hajoamista 60 days jälkeen, kun taas näytteet ilmassa 4 °C lämpötilassa osoittavat ~10% hajoamista.[5]
Suurileikkaushomogenoinnin osalta suora havainto siitä, että kierrosluvun (rpm) nostaminen nostaa ulostulolämpötilaa ja liittyy hapettumisherkän ascorbic acid -yhdisteen suurempaan hävikkiin, tukee teknisiä toimenpiteitä, jotka rajoittavat leikkauksen aiheuttamaa kuumenemista (esim. jäähdytysvaipat, lyhyemmät sekoitusajat, vaiheittainen lisäys).[13]
Sumutuskuivauksen osalta väite, että altistuminen hapelle ja lämmölle vähentää (poly)phenoleja ja että korkeat lämpötilat voivat olla haitallisia termolabiileille phenoleille, tukee sellaisia valintoja kuin ulostulolämpötilan alentaminen mahdollisuuksien mukaan ja enkapsuloinnin käyttö hapettumis- ja lämpöherkkyyden vähentämiseksi.[3]
7.4 Antioksidantit ja hapenhallinta
Antioksidantti- ja hapenhallintastrategiat saavat mekanistista tukea useista polyphenol-tietoaineistoista.[12, 22]
quercetin-yhdisteen osalta 90 °C lämpötilassa antioksidantit, kuten cysteine, pienentävät k-arvoa, jolloin 200 µmol·L−1 cysteine saa aikaan noin ~43% k-arvon aleneman vertailuryhmään verrattuna, ja mekanistisessa tulkinnassa otetaan huomioon quercetin quinone -yhdisteen stabilointi ja radikaaleja sammuttavat vaikutukset.[22]
trans-resveratrol-yhdisteen kohdalla hapen raportoidaan nimenomaisesti edistävän radikaalireaktioita, jotka johtavat hajoamiseen, mikä tukee inerttien prosessointiolosuhteiden tai happisulkujen käyttöä mahdollisuuksien mukaan emäksisessä/neutraalissa vesipohjaisessa prosessoinnissa.[12]
Liposomaalisissa järjestelmissä resveratrol-yhdisteen raportoidaan rajoittavan stigmasterol-yhdisteen hapettumista neutraloimalla vapaita radikaaleja ja integroituvan lipidikaksoiskerroksiin lisäten jäykkyyttä sekä vähentäen läpäisevyyttä hapelle ja hapettaville aineille, mikä parantaa järjestelmän termistä ja oksidatiivista stabiilisuutta.[35]
8. Pohdinta
Tässä syntetisoidun näyttöpohjan perusteella vahvin kvantitatiivinen kaava on se, että kemiallinen mikroympäristö (pH, happi, veden läsnäolo) voi hallita stabiilisuustuloksia jopa maltillisissa lämpötiloissa, ja että useat bioaktiiviset aineet osoittavat jyrkkiä stabiilisuuden epäjatkuvuuskohtia tietyissä termisen siirtymän kynnyksissä.[4, 5, 12]
NAD+-prekursoreille NRCl-tietoaineisto korostaa kaksoisregiimiä: vesiliuoksessa pseudo-ensimmäisen kertaluvun hydrolyysiä voidaan mallintaa Arrheniuksen aktivointienergioilla ja karkeasti kaksinkertaisella nopeuden kasvulla per 10 °C, kun taas kiinteässä tilassa kapea alue noin 120–130 °C vastaa sulamista, jota seuraa välittömästi nopea hajoaminen.[4]
resveratrol-yhdisteelle hallitseva prosessiriski johtuu pH-herkkyydestä: puoliintumisaika romahtaa pitkistä ajoista happamassa pH-arvossa minuutteihin korkeassa pH-arvossa, samalla kun happi edistää radikaalireaktioita, mikä osoittaa, että high-shear-operaatiot, jotka lisäävät hapen siirtoa ja paikallista emäksisyyttä, voivat olla suhteettoman vahingollisia, vaikka massalämpötila pysyisi maltillisena.[12]
Flavonoideilla kinonivälituotteiden kautta tapahtuva hapettuminen ja pH-riippuvaiset deprotonaatiomekanismit (quercetin) yhdistyvät korkean lämpötilan hapettumiseen ja radikaaliketjukytkentään (esim. happi plus cholesterol), mikä viittaa siihen, että lipidejä sisältävät formulaatiot ja happialtistus voivat voimakkaasti vahvistaa oksidatiivisen hävikin reittejä.[22, 26]
curcumin-yhdisteen kohdalla vallitsee mekanistinen ristiriita hydrolyysivetoisten narratiivien (joissakin GI-puskuritöissä) ja autoksidaatiovetoisten narratiivien (miselleihin keskittyvissä töissä) välillä, mutta molemmat konvergoituvat vahvaan pH-vaikutukseen sekä hydrofobisten mikroympäristöjen ja hapen rajoittamisen suojaavaan rooliin.[11, 32]
Yksikköoperaatiotasolla high-shear-prosessit voivat toimia ensisijaisesti epäsuorina kiihdyttiminä generoimalla lämpöä ja lisäämällä hapettumisherkkyyttä; tämä osoitetaan suoraan high-shear-homogenoinnissa, jossa pyörimisnopeus nostaa ulostulolämpötilaa ja ajoittuu samanaikaisesti ascorbic acid -yhdisteen oksidatiivisen hävikin kanssa.[13]
HPH/UHPH tuovat mukanaan lisämonimutkaisuutta, koska venttiilialue aiheuttaa äärimmäistä leikkausta, kavitaatiota ja turbulenssia ja saattaa generoida korkeita paikallisia lämpötiloja, vaikka viipymäajat voivat olla erittäin lyhyitä (esim. <0.2 s UHPH-kuvauksissa), mikä viittaa siihen, että kemialliset tulokset voivat riippua siitä, hallitsevatko hajoamista nopeat radikaaliprosessit, diffuusion rajoittamat vaiheet vai hitaammat termisen aktivaation vaiheet.[14, 34]
Lopuksi useat lähteet korostavat, että stabiilisuusmallinnus on validoitava mekanistisesti asiaankuuluvassa matriisissa: resveratrol-tablettitiedot osoittavat ei-Arrhenius-käyttäytymistä ja matriisivaikutuksia, jotka rajoittavat yleistä Arrhenius-ekstrapolointia kiihdytetyistä kokeista, ja sumutuskuivattujen kasvinuutemarkkerien tiedot osoittavat apuaineriippuvaisia kineettisiä kertalukuja ja hajoamisosuusaikoja.[7, 20]
9. Johtopäätökset
Kvantitatiiviset termodynaamiset transitiomarkkerit (DSC/TGA) ja hajoamiskinetiikka (k, t_(1/2), (E_a), konversiosta riippuvat aktivointienergiat) tarjoavat prosessin kannalta merkityksellisen perustan sellaisten valmistusolosuhteiden suunnittelulle, joilla säilytetään lämpöherkkien longevity-yhdisteiden ja niihin liittyvien bioaktiivisten aineiden teho.[4, 8, 9]
NAD+-prekursoreiden osalta NRCl osoittaa kapeaa termisen prosessoinnin ikkunaa sulamispisteen lähellä, mitä seuraa nopea hajoaminen, kun taas vesiliuosten kinetiikka osoittaa pH-riippuvaista pseudonensimmäisen kertaluvun käyttäytymistä aktivointienergioilla 75–83 kJ·mol−1, joilla voidaan parametroida termisen altistuksen malleja.[4]
resveratrol-yhdisteen osalta pH ja happi ovat hallitsevia muuttujia, ja sen puoliintumisaika romahtaa sadoista päivistä happamassa pH-arvossa minuuteihin korkeassa pH-arvossa, ja formulaatiomatriisit voivat aiheuttaa ei-Arrhenius-käyttäytymistä, mikä vaikeuttaa nopeutetun testauksen ekstrapolointia.[7, 12]
flavonoids- ja curcuminoids-yhdisteiden osalta hapettumisreitit (kinonivälituotteet quercetin-osalta; autoksidaatio curcumin-osalta) puoltavat hapen hallintaa ja hydrofobisia kapselointistrategioita, joiden on osoitettu kvantitatiivisesti pidentävän puoliintumisaikaa useilla kertaluokilla misellisissä järjestelmissä ja merkittävästi Pickering-emulsioissa, jotka on valmistettu korkean leikkausvoiman sekoituksessa.[1, 10, 22, 32]
Korkean leikkausvoiman yksikköprosessien osalta käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että leikkausvoima voi nostaa lämpötilaa ja edistää hapettumista (korkean leikkausvoiman sekoitus) ja että venttiilipohjaiset korkeapaineprosessit synnyttävät äärimmäistä leikkausvoimaa ja kavitaatiota, joissa paine, ajokertojen määrä ja tulolämpötila ovat keskeisiä stressimuuttujia; nämä havainnot tukevat aika-lämpötila-leikkausvoima-kartoituksen ja PAT-menetelmien käyttöönottoa stabiiliutta osoittavaa analytiikkaa hyödyntäen.[12–14]
Eturistiriidat
Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.[20]
