Résumé
Les composés thermolabiles associés à la longévité et les bioactifs polyphénoliques subissent fréquemment des contraintes thermiques, oxydatives, de pH et mécaniques couplées lors de la fabrication (par exemple, mélange à fort taux de cisaillement, homogénéisation à haute pression et séchage par atomisation), ce qui peut accélérer la dégradation chimique et réduire l'efficacité délivrée. Des paramètres de stabilité quantitatifs et pertinents pour le procédé sont donc requis pour définir des espaces de conception exploitables et guider les stratégies de formulation protectrices.[1–3]
Les méthodes de la présente synthèse se concentrent sur des données quantitatives extraites d'études rapportant (i) les transitions thermodynamiques/thermiques par DSC/TGA (fusion, début de décomposition, transitions vitreuses et comportement de perte de masse par étapes) et (ii) la cinétique de dégradation (modèles de pseudo-premier ordre/premier ordre, énergies d'activation d'Arrhenius, dépendances au pH et mesures du temps pour atteindre une fraction décomposée) pour les précurseurs du NAD⁺ (NR/NRH/NMN), les stilbenoids (systèmes apparentés au resveratrol), les flavonoïdes (quercetin, fisetin, rutin/esters) et les curcuminoids.[4–11]
Les résultats montrent que plusieurs composés de longévité représentatifs présentent des fenêtres de traitement thermique étroites dans des états physiques spécifiques. Le Nicotinamide riboside chloride (NRCl) présente un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C avec une décomposition post-fusion rapide (par exemple, 98% de dégradation à 130 °C par qNMR), tandis que la dégradation aqueuse suit une cinétique de pseudo-premier ordre avec des énergies d'activation de 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ selon le pH.[4]
Pour le trans-resveratrol, la cinétique de dégradation dépend fortement du pH et de la température (par exemple, la demi-vie diminuant de 329 days à pH 1.2 à 3.3 minutes à pH 10), et l'extrapolation par tests accélérés peut être non-Arrhenius dans les matrices de comprimés.[7, 12]
Les opérations unitaires à fort cisaillement peuvent induire un échauffement local et des environnements oxydants, comme le démontre l'homogénéisation à fort cisaillement qui augmente la température de sortie avec la vitesse de rotation et coïncide avec une perte d'ascorbic-acid de 42.6% à 20,000 rpm, ainsi que par les mécanismes d'homogénéisation à haute pression impliquant le cisaillement des vannes, la cavitation et la turbulence à >100 MPa.[13, 14]
Les conclusions soulignent l'importance d'intégrer les données de transition thermodynamique (DSC/TGA/Tg) aux modèles cinétiques (méthodes d'Arrhenius, non-Arrhenius et isoconversionnelles) afin de produire des cartes temps–température–cisaillement et de sélectionner de manière rationnelle des stratégies d'atténuation, notamment l'encapsulation, les dispersions solides amorphes, les systèmes de cyclodextrin/nanosponge, le contrôle de l'oxygène et la minimisation du cisaillement/de la température.[15–18]
Mots-clés : bioactifs thermolabiles ; cinétique de dégradation ; Arrhenius ; DSC ; TGA ; homogénéisation à haute pression ; séchage par atomisation ; précurseurs du NAD⁺
1. Introduction
Les composés d'intérêt pour la longévité sont de plus en plus formulés sous forme de nutraceutiques, d'aliments fonctionnels et de systèmes d'administration avancés, ce qui motive des procédés de fabrication exposant les principes actifs à des facteurs de stress combinés, notamment le chauffage, le contact avec l'oxygène, l'activité de l'eau, les variations de pH et l'apport d'énergie mécanique intense.[3, 5, 14, 19]
Pour les chimies des précurseurs du NAD⁺, la stabilité en phase aqueuse et à l'état solide est centrale, car la réactivité peut se produire via l'hydrolyse de motifs glycosidiques ou liés à un phosphate, et car les températures de traitement peuvent franchir des seuils de transition à l'état solide qui précèdent une décomposition rapide.[4, 6]
Pour les polyphénols et les actifs botaniques apparentés, les contraintes de stabilité incluent l'autoxydation, l'épimérisation et l'oxydation enzymatique en quinones, qui sont sensibles à la température, au pH, aux ions métalliques et à la disponibilité de l'oxygène durant le traitement.[17]
Une implication pratique est que la conception des procédés de fabrication ne peut reposer uniquement sur la température nominale de la masse ; elle doit plutôt intégrer (i) des indicateurs thermodynamiques tels que la transition vitreuse, la fusion et le début de la décomposition, et (ii) des modèles cinétiques qui capturent la dépendance de la dégradation vis-à-vis du temps, de la température, du pH, de l'oxygène et (lorsqu'il est mesurable) de l'apport d'énergie mécanique.[4, 9, 10, 14, 15]
Cet article synthétise les données quantitatives sur des composés représentatifs liés à la longévité et des bioactifs apparentés pour lesquels les sources incluses fournissent des transitions thermodynamiques et/ou des paramètres cinétiques explicites, et il associe ces données aux profils de contraintes des opérations unitaires à fort cisaillement, notamment le mélange à fort cisaillement, l'homogénéisation à haute pression/microfluidisation, le broyage mécanochimique et le séchage par atomisation.[1, 14, 15, 20]
2. Cadre thermodynamique
La stabilité thermodynamique en contexte industriel est évaluée de manière opérationnelle à l'aide d'événements thermiques mesurables (DSC/TGA) et de descripteurs d'état (par ex., amorphe vs cristallin ; température de transition vitreuse) indiquant le moment où un composé ou une formulation transite vers des états de plus grande mobilité moléculaire, et donc de taux de réaction plus élevés ou de mécanismes distincts.[4, 9, 15]
2.1 Énergie libre de Gibbs et stabilité de phase
Plusieurs sources incluses calculent explicitement les variations d'énergie libre de Gibbs pour les processus de dégradation ou de destruction thermique, fournissant une mesure thermodynamique de la faisabilité sous des conditions spécifiques.[8, 19]
Pour le NR borate, la spontanéité de la dégradation a été évaluée via un calcul de l'énergie libre de Gibbs, avec une valeur de ΔG rapportée de 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]
Pour la rutin et les esters d'acides gras de rutin sous conditions pyrolytiques, les valeurs de ΔG étaient positives (84–245 kJ·mol⁻¹) parallèlement à des valeurs de ΔH positives (60–242 kJ·mol⁻¹), indiquant un profil de pyrolyse endothermique et non spontané dans l'analyse rapportée.[8]
En termes de formalisme cinétique, plusieurs sources appliquent également des relations d'état de transition et d'énergie libre, par exemple en utilisant pour interpréter l'activation de l'hydrolyse dans un système de complexe de curcumin spiroborate.[21]
2.2 Transition vitreuse, fusion et début de décomposition
La DSC et la TGA fournissent des marqueurs complémentaires des risques de procédé : les événements de fusion ou de ramollissement peuvent augmenter de manière abrupte la diffusion et permettre une conversion chimique rapide, tandis que le début de la perte de masse en TGA peut indiquer le commencement d'une décomposition irréversible, même à l'état solide apparent.[4, 9, 15]
Pour le NRCl, la DSC indique un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C et un pic de fusion à 125.2 ± 0.2 °C, suivi d'un événement exothermique net et immédiat culminant à 130.8 ± 0.3 °C.[4]
En accord avec la séquence d'événements DSC, la quantification par qNMR montre une dégradation limitée à 115 °C (2%) mais une perte rapide dans et au-dessus de la zone de fusion (7% à 120 °C ; 55% à 125 °C ; 98% à 130 °C ; seulement 0.45% de NR restant à 140 °C).[4]
Pour le NMN, une source rapporte que le composé se décompose plutôt que de présenter une transition de fusion claire, la décomposition commençant à 160 °C et se terminant à 165 °C, avec un pic endothermique de DSC à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol⁻¹.[6]
Pour la quercetin, l'interprétation combinée DSC/TGA indique qu'un endotherme DSC intense (maximum à 303 °C) est couramment attribué à tort à la fusion, alors que la TGA indique que la décomposition débute à 230 °C et que l'endotherme se superpose à une perte de masse continue ; la "chaleur de fusion" rapportée pour le pic à 303 °C est de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]
Pour le fisetin, la TGA montre une perte de masse mineure (~5%) attribuée à l'évaporation de l'eau de l'échantillon cristallin et un événement de perte de masse majeur (~30.6%) à 369.6 °C attribué à la décomposition de la molécule.[15]
Pour le curcumin sous azote inerte, une étude rapporte que le curcumin brut présente un processus de décomposition complexe commençant vers 240 °C (5% de perte de masse) avec un pic de DTGA à 347 °C et 37% de résidu restant à 600 °C (à 10 °C·min⁻¹).[18]
2.3 Stabilité amorphe et cristalline
Les formulations amorphes peuvent améliorer la solubilité et la biodisponibilité, mais peuvent altérer le comportement thermique et la stabilité en augmentant la mobilité moléculaire par rapport aux formes cristallines, faisant de la température de transition vitreuse (Tg) un paramètre de stabilité critique.[15, 16]
Les dispersions solides amorphes (ASDs) de fisetin préparées par voie mécanochimique montrent des valeurs de Tg mesurables lors des seconds balayages de chauffage et démontrent des décalages de composition de la Tg cohérents avec la miscibilité : l'Eudragit® L100/EPO brut montre des Tg de 147.1/55.4 °C, tandis que les ASDs de fisetin présentent des valeurs de Tg telles que 144.2/71.8 °C et 145.9/76.7 °C selon le polymère et la charge en principe actif.[15]
Pour les nanosponges de resveratrol et d'oxyresveratrol, la DSC montre que l'endotherme de fusion du resveratrol (266.49 °C) disparaît dans les formulations de nanosponges, ce que les auteurs attribuent à l'encapsulation et à une possible amorphisation des molécules de principe actif au sein de la matrice de nanosponge.[16]
Pour la quercetin, il est suggéré que les liaisons hydrogène restreignent le ramollissement de type fusion tout en facilitant la décomposition par affaiblissement des liaisons, et l'interprétation combinée DSC/TGA conclut que la quercetin ne fond pas simplement mais subit une décomposition et un ramollissement/relaxation structurelle superposés dans la plage de 150–350 °C.[9]
3. Modèles et paramètres cinétiques de dégradation
Les sources incluses utilisent une gamme de modèles cinétiques (formes de premier ordre, de pseudo-premier ordre, d'ordre supérieur ou sigmoïdales) et de traitements de la dépendance à la température (comportement d'Arrhenius et, dans certains cas, non-Arrhenius), souvent motivés par la dépendance au pH et une dégradation complexe par voies multiples.[4, 7, 22]
3.1 Modèles d'ordre de réaction
Une référence largement utilisée pour la dégradation en solution est le modèle de premier ordre intégré, qui apparaît dans plusieurs études incluses comme ajustement principal des données de concentration en fonction du temps sous pH et température contrôlés.[4, 11, 12]
Pour le NRCl en solutions aqueuses tamponnées, la dégradation est décrite comme étant de pseudo-premier ordre, et cette forme de pseudo-premier ordre est justifiée par des systèmes tampons maintenant les concentrations d'OH⁻/H₃O⁺ en grand excès et approximativement constantes par rapport à la concentration en NR.[4, 23]
Pour la fisetin et la quercetin dans un tampon phosphate, les résultats rapportés sont présentés sous forme de constantes de vitesse de dégradation de premier ordre k (h⁻¹) qui augmentent fortement avec le pH et la température.[24]
Pour la quercetin à 90 °C à un pH proche de la neutralité (6.5–7.5), un modèle sigmoïdal a été mis en œuvre et comparé à un modèle de premier ordre, le modèle sigmoïdal donnant des valeurs de k 2.3–2.5× plus élevées que les ajustements de premier ordre et une interprétation de la demi-vie différente à pH 7.5.[22]
Pour les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation, différents ordres de réaction apparents ont été rapportés selon les systèmes d'excipients, y compris des modèles d'ordre zéro et de second ordre pour le kaempferol (à travers des mélanges binaires d'excipients) et un modèle de second ordre pour la quercetin à travers les excipients.[20]
3.2 Traitements d'Arrhenius et d'Eyring
La dépendance à la température est fréquemment modélisée par des expressions de type Arrhenius, et de multiples sources calculent explicitement les énergies d'activation pour paramétrer les prédictions de durée de conservation et l'exposition thermique au cours du procédé.[4, 10, 12]
Pour la dégradation du NRCl en solution aqueuse, les énergies d'activation d'Arrhenius rapportées sont de 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ à pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ à pH 5.0, et 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ à pH 7.4.[4]
Pour le trans-resveratrol à pH 7.4, l'analyse d'Arrhenius rapportée est log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) avec une énergie d'activation calculée de 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]
Pour la curcumin dans un mélange tampon/méthanol à pH 8.0, l'analyse d'Arrhenius entre 37–60 °C donne Ea=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]
Pour la curcumin dans des milieux aqueux d'intérêt gastro-intestinal, les graphiques d'Arrhenius montrent une linéarité élevée entre 37–80 °C (les valeurs de r² rapportées étant de 0.9967, 0.9994, 0.9886 pour différents milieux), avec des énergies d'activation rapportées de 16.46, 12.32 et 9.75 kcal·mol⁻¹ pour le pH 7.4, le pH 6.8 et l'HCl 0.1 N, respectivement.[11]
L'analyse d'Eyring apparaît également dans l'étude de décomposition hydrolytique d'un curcumin spiroborate ester (CBS), où une représentation d'Eyring présenterait une relation linéaire avec une corrélation de 0.9988.[21]
3.3 Méthodes isoconversionnelles et sans modèle
Plusieurs études de dégradation thermique appliquent des méthodes isoconversionnelles (par exemple, KAS, FWO, Friedman) pour calculer les énergies d'activation dépendant de la conversion et ainsi identifier la décomposition en plusieurs étapes et les changements de mécanisme.[8, 18, 25]
Pour la rutin et les esters d'acides gras de rutin, les énergies d'activation varient considérablement avec le degré de conversion sur la plage 0.05 < α < 0.90, avec des plages rapportées allant de 65 à 246 kJ·mol⁻¹ ; les auteurs interprètent cela comme la preuve que la dégradation thermique se déroule selon un processus non simple comportant plusieurs étapes.[8]
Pour les clathrates de resveratrol–β-cyclodextrin, l'énergie d'activation augmente avec le degré de transformation, avec des augmentations rapportées de 110 à 130 kJ·mol⁻¹ (méthode OFW) et de 120 à 170 kJ·mol⁻¹ (méthode de Friedman), ce qui est interprété comme l'indication d'un changement de mécanisme réactionnel au fur et à mesure de la décomposition.[25]
Pour les systèmes polymères chargés en curcumin sous azote, les énergies d'activation obtenues par de multiples approches (Kissinger, KAS, Friedman et ajustement de modèle) montrent des ordres de grandeur globalement cohérents (par exemple, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ par Kissinger ; 77 ± 2 par KAS ; 84 ± 3 par Friedman), et la sélection du modèle indique un modèle cinétique F1 avec des énergies comprises dans la plage 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]
3.4 Dégradation thermo-mécanique et oxydative couplée
Les opérations de fabrication à fort cisaillement peuvent coupler la dissipation d'énergie mécanique à un échauffement local et à un transfert d'oxygène accru, amplifiant ainsi les voies d'oxydation des composés bioactifs sensibles à l'oxygène.[13, 14, 17]
Lors de l'homogénéisation à fort cisaillement d'un système de boisson, la température de sortie augmente de manière marquée avec la vitesse de rotation (par exemple, de 4.1 ± 0.7 °C à 0 rpm à 41 ± 1.2 °C à 20,000 rpm), et à la vitesse la plus élevée, l'ascorbic acid est réduit de 42.6%, ce qui est cohérent avec une dégradation favorisée par une température élevée et l'oxydation.[13]
Dans l'homogénéisation à haute pression (HPH), le mécanisme de traitement est explicitement attribué à la distribution des contraintes de cisaillement au niveau de l'orifice de la vanne, où le mouvement du fluide est perturbé, ainsi qu'à des phénomènes supplémentaires tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact, qui créent ensemble un stress mécanique et potentiellement oxydatif intense.[14]
Le couplage oxydatif est également démontré dans des expériences d'oxydation thermique pour la quercetin : à 150 °C, la dégradation de la quercetin se déroule plus rapidement sous oxygène que sous azote (constantes de vitesse de 0.868 h⁻¹ contre 0.253 h⁻¹) et est fortement accélérée en présence de cholestérol et d'oxygène (constante de vitesse de 7.17 h⁻¹), ce qui est cohérent avec un couplage par réaction radicalaire en chaîne entre la formation d'hydroperoxyde de cholestérol et la dégradation de la quercetin.[26]
Pour le NRH, l'oxygène et la température exercent un contrôle important : à 25 °C dans de l'eau DI, le taux de dégradation rapporté est de 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ sous air (demi-vie de 63 jours) par rapport à 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ sous N₂ (demi-vie de 136 jours), et les auteurs indiquent que le NRH peut s'oxyder en présence d'oxygène et s'hydrolyse rapidement en conditions acides.[5]
4. Évaluation par classe de composés
La synthèse ci-dessous, centrée sur les composés, met l'accent sur les paramètres cinétiques et thermodynamiques quantifiés utilisables directement dans les modèles de fabrication, notamment les énergies d'activation, les constantes de vitesse, les demi-vies, les débuts de décomposition et les contraintes liées à la transition vitreuse ou à la fusion.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Précurseurs du NAD⁺
La stabilité des précurseurs du NAD⁺ est fortement conditionnée par la susceptibilité à l'hydrolyse et par une faible tolérance à certaines transitions thermiques (en particulier pour le NRCl dans la zone de fusion) et à l'oxydation induite par l'oxygène (en particulier pour les formes réduites comme le NRH).[4, 5]
Le NRCl présente une cinétique de dégradation de pseudo-premier ordre en solution aqueuse et affiche des énergies d'activation qui varient selon le pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), ce qui traduit quantitativement à la fois la sensibilité thermique et la dépendance au pH de la principale voie d'hydrolyse.[4]
Une base mécanistique est proposée sous forme d'hydrolyse catalysée par une base dans laquelle le NR diminue tandis que le nicotinamide (Nam) et le sucre s'accumulent, et des preuves de bilan molaire sont présentées, indiquant que pour chaque molécule de NR dégradée, une molécule de Nam et une de sucre sont formées.[4]
Dans des fluides gastro-intestinaux simulés à température et agitation physiologiques (palette USP II à 75 rpm et 37 °C), le NRCl montre une perte à court terme relativement limitée (par ex. ~97–99% restants après 2 h en milieu gastrique) mais une diminution mesurable à plus long terme lors d'une simulation de 24 h (79.18 ± 2.68% restants à 24 h, avec 90.51 ± 0.82% restants à 8 h).[4]
À l'état solide, le NRCl présente une fenêtre de température étroite entre le début de la fusion et une décomposition rapide : la DSC indique un début de fusion à 120.7 ± 0.3 °C et un événement exothermique ultérieur à ~130.8 °C, tandis que la qNMR quantifie une augmentation abrupte de la dégradation, passant de 2% à 115 °C à 98% à 130 °C.[4]
Une source présente explicitement ces données comme fournissant une « limite supérieure de température explicite pour le traitement du NRCl » pouvant affecter la production de suppléments à différentes étapes, soulignant la pertinence des seuils de DSC/qNMR en tant que contraintes strictes lors des opérations à chaud.[4]
Le borate de NR introduit une stratégie de stabilisation motivée par la réactivité du NR : le NR est décrit comme possédant une liaison glycosidique particulièrement instable reliant un hétérocycle pyridinium chargé positivement à un glucide, ce qui le rend difficile à synthétiser, à stocker et à transporter, et la stabilisation par le borate est décrite comme offrant une grande stabilité contre la dégradation thermique et chimique.[19]
Sur le plan quantitatif, la solubilité du borate de NR est fortement dépendante du pH (par ex. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ à pH 1.5 ; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ à pH 7.4), et le modèle d'Arrhenius indique des taux de dégradation plus élevés à pH 7.4 qu'à pH 1.5 ou 5.0, ce qui est cohérent avec l'influence de la concentration en HO⁻.[19]
La même revue fait état d'une énergie libre de Gibbs pour la dégradation du borate de NR de 2.43 kcal·mol⁻¹ et note qu'une augmentation de 10 °C double approximativement la vitesse de dégradation sous toutes les conditions de pH, faisant écho à la sensibilité thermique observée pour le NRCl.[4, 19]
Le NRH présente une sensibilité prononcée au pH et à l'oxygène : une dégradation complète en moins d'un jour à pH 5 est signalée, tandis qu'à pH 9, les échantillons montrent ~42–45% de dégradation après 60 jours, et à 25 °C dans de l'eau désionisée à l'air libre, une dégradation de ~50% est rapportée après 60 jours contre ~27% sous N₂.[5]
Cette sensibilité à l'oxygène est mécanistiquement attribuée à une oxydation en présence d'oxygène et à une hydrolyse accélérée en conditions acides, ce qui est cohérent avec la description du NRH comme une molécule instable en raison de sa liaison N-glycosidique et sujette à la dégradation, à l'hydrolyse et à l'oxydation.[5]
Pour le NMN, les marqueurs thermodynamiques quantitatifs à l'état solide comprennent un début de décomposition signalé à 160 °C se terminant à 165 °C (avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol⁻¹), ainsi que des données de stabilité accélérée signalant un taux de décomposition de 0.8% par mois à 40 °C et 75% RH.[6]
En solution aqueuse, la dégradation du NMN est rapportée comme étant de premier ordre apparent à température ambiante avec une équation cinétique lg(Ct)=0.0057t+4.8172 et des temps rapportés t0.9=95.58 h et t1/2=860.26 h, et l'étude indique que la vitesse de dégradation est principalement influencée par les températures élevées et le pH.[27]
Pour étayer les contraintes pratiques de formulation, une source axée sur le produit recommande une incorporation en dessous de 45 °C pour prévenir la dégradation thermique de la liaison phosphodiester, et rapporte moins de 5% de dégradation lors d'essais accélérés à 40 °C/75% RH sur 3 mois pour des systèmes à faible teneur en eau correctement formulés.[28]
La principale voie de dégradation du NMN est décrite comme l'hydrolyse de la liaison phosphodiester produisant du nicotinamide et du ribose-5-phosphate, avec des dépendances au pH décrites comme une hydrolyse catalysée par un acide en dessous de pH 4.5 et un clivage médié par une base au-dessus de pH 7.5.[28]
4.2 Stilbénoïdes
Les stilbénoïdes incluent le resveratrol et les composés apparentés qui présentent une forte dégradation dépendante du pH et de l'oxygène, et leur stabilité dans les formulations réelles peut s'écarter d'une simple extrapolation d'Arrhenius en raison d'effets de matrice et de voies de réaction multiples.[7, 12, 29]
Dans les systèmes aqueux, le trans-resveratrol est décrit comme stable à pH acide, tandis que la dégradation augmente de manière exponentielle au-dessus de pH 6.8, et la demi-vie diminue de 329 days à pH 1.2 à 3.3 minutes à pH 10.[12]
À pH 7.4, la cinétique de dégradation du trans-resveratrol suit une cinétique de premier ordre sur l'ensemble des températures étudiées, et l'énergie d'activation est rapportée à 84.7 kJ·mol−1.[12]
Une explication mécanistique est proposée, selon laquelle à pH acide, les groupes hydroxyle sont protégés de l'oxydation radicalaire par les ions H₃O⁺ chargés positivement, tandis qu'en conditions alcalines, les ions phénolate augmentent la sensibilité à l'oxydation et la formation de radicaux phénoxy, et l'oxygène présent dans le milieu favorise les réactions radicalaires menant à la dégradation.[12]
Des expériences indépendantes de stabilité thermique en solution aqueuse (19 mg·L−1) ne signalent aucun changement spectral significatif après 30 min jusqu'à 70 °C, tandis que des températures plus élevées entraînent une diminution générale de l'absorbance à 304 nm et une diminution de l'absorbance sur la plage de 270–350 nm, indiquant une destruction induite thermiquement dans des conditions hydrothermales.[30]
L'interprétation mécanistique de ces expériences hydrothermales propose un clivage oxydatif de la double liaison et la formation de produits de dégradation contenant des phénols tels que des hydroxy-aldéhydes, des alcools et des hydroxy-acides, et les bandes FTIR sont interprétées comme étant cohérentes avec la formation d'aldéhydes et d'acides carboxyliques à 100–120 °C.[30]
Dans les matrices de comprimés, il est rapporté que la dégradation du resveratrol suit une cinétique monoexponentielle de premier ordre avec des valeurs de k de 0.07140, 0.1937 et 0.231 months−1 à 25, 30 et 40 °C, respectivement, mais la relation ln(k) par rapport à 1/T est non linéaire et classée comme super-Arrhenius, les auteurs proposant d'éventuelles réactions secondaires, des voies de réaction multiples ou des effets de matrice à des températures plus élevées.[7]
Ce même travail souligne que l'extrapolation d'Arrhenius ne permet pas toujours de déterminer la cinétique de dégradation du resveratrol dans les compléments et que les tests accélérés peuvent conduire à des estimations incorrectes, y compris à une surestimation de la dégradation.[7]
Pour les composés phénoliques de type stilbène dans les systèmes secs, les traitements thermiques tels que la stérilisation à la vapeur à 121 °C pendant 20 min entraînent des pertes mesurables (par exemple, le pinosylvin a diminué de 20.98% en surface de pic), et un séchage à l'étuve pendant 24 h à 105 °C entraîne des baisses de >50% de la surface de pic pour plusieurs composés phénoliques, tandis que la TGA indique des températures de début de décomposition supérieures à ~200 °C pour les systèmes de pinosylvin.[31]
4.3 Flavonoids
Les Flavonoids présentent une sensibilité à la dégradation par des voies multiples, influencée par le pH, la température, l'oxygène et des interactions de formulation telles que la liaison aux protéines, et leur comportement thermique en DSC/TGA peut impliquer une décomposition et un ramollissement qui se chevauchent plutôt qu'une simple fusion.[9, 22, 24]
Dans les solutions tamponnées, l'augmentation du pH du milieu de 6.0 à 7.5 multiplie les constantes de vitesse de dégradation de la fisetin et de la quercetin par un facteur de 24 et 12, respectivement (par exemple, le k de la fisetin passe de 8.30×10−3 à 0.202 h−1 ; le k de la quercetin passe de 2.81×10−2 à 0.375 h−1), et l'élévation de la température au-dessus de 37 °C augmente k de manière substantielle (par exemple, le k de la fisetin atteint 0.490 h−1 à 65 °C ; le k de la quercetin atteint 1.42 h−1 à 65 °C).[24]
Les co-ingrédients protéiques peuvent atténuer la dégradation : avec l'ajout de protéines, les valeurs mesurées de k diminuent, le k de la fisetin passant de 3.58×10−2 à des plages allant jusqu'à 1.76×10−2 h−1 et le k de la quercetin passant de 7.99×10−2 à des plages allant jusqu'à 3.80×10−2 h−1.[24]
Sur le plan mécanistique, l'instabilité chimique des flavonoids est attribuée aux groupes hydroxyl et à une structure pyrone instable, et la stabilisation par les protéines est principalement attribuée à des interactions hydrophobes (le SDS perturbant la stabilisation), les contributions des liaisons hydrogène étant soulignées comme nécessitant de futurs essais quantitatifs.[24]
Pour la quercetin à 90 °C proche de la neutralité, la cinétique de dégradation montre de forts effets du pH : k augmente d'environ cinq fois entre pH 6.5 et 7.5, et des intermédiaires d'oxydation tels que la quercetin quinone sont détectés, avec des produits finaux typiques incluant le protocatechuic acid (PCA) et le phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]
La description mécanistique attribue la première perte mesurable à 370 nm à la conversion de la quercetin en quinone et suggère que le clivage du squelette de la quinone produit des composés phénoliques plus simples ayant une absorbance limitée, tandis que la deprotonation alcaline accélère l'oxydation affectant la structure o-diphenol du C-ring et du B-ring.[22]
Dans les systèmes à haute température (150 °C), la dégradation et l'oxydation de la quercetin se déroulent rapidement, avec des constantes de vitesse rapportées de 0.253 h−1 dans le nitrogen et de 0.868 h−1 dans l'oxygen et une forte accélération (7.17 h−1) dans l'oxygen plus cholesterol ; expérimentalement, la perte de quercetin augmente de 7.9% à 10 min (N₂) à 20.4% à 10 min (O₂), tandis que dans le cholesterol + oxygen, la quercetin diminue pour atteindre 10.9% restants après 10 min.[26]
L'analyse thermique indique en outre que la quercetin présente un petit pic endothermique dans la plage de 90–135 °C associé à une faible perte de masse (0.86 ± 0.33 wt.%), la décomposition commence à 230 °C, et un endotherme DSC proéminent à 303 °C chevauche la décomposition ; il est soutenu que les liaisons hydrogène limitent le comportement de type fusion et facilitent la décomposition en affaiblissant les liaisons chimiques.[9]
Pour la rutin (un quercetin glycoside) et ses esters d'acides gras, la TGA indique que la rutin est thermiquement stable jusqu'à 240 °C, tandis que les esters présentent des températures de dégradation initiale plus basses (217–220 °C) et une perte de masse plus élevée dans une étape majeure, et les énergies d'activation varient avec le degré de conversion de 65 à 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoids
La dégradation du curcumin est fortement dépendante du pH et implique des voies d'oxydation dans de nombreuses conditions aqueuses, tandis que la décomposition thermique et les interactions de formulation peuvent modifier les seuils de dégradation et les paramètres cinétiques apparents.[10, 18, 32]
Dans les mélanges tampon/méthanol à 37 °C, il est rapporté que la dégradation du curcumin suit une cinétique de premier ordre avec une valeur de k_obs augmentant de manière spectaculaire à mesure que le pH s'élève (par exemple, 3.2×10−3 h−1 à pH 7.0 contre 693×10−3 h−1 à pH 12.0), tandis qu'à pH 5.0, le curcumin est stable dans les expériences rapportées.[10]
À pH 8.0, l'analyse d'Arrhenius donne (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, et l'extrapolation à un tampon aqueux suggère une perte rapide dans des conditions oxydantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
Les nanoformulations micellaires ralentissent considérablement la dégradation : dans les micelles polymères et les micelles de Triton X-100 à pH 8.0 et 37 °C, les valeurs de k_obs rapportées diminuent à 0.9×10−3 et 0.6×10−3 h−1, avec des demi-vies de 777 ± 87 h et 1100 ± 95 h, présentées comme étant environ 300–500 fois supérieures à celles du curcumin libre en tampon aqueux.[10]
Sur le plan mécanistique, l'étude incluse soutient que la dégradation du curcumin ne procède pas par scission hydrolytique de chaîne mais par oxydation produisant un bicyclopentadione comme produit final, la dégradation de 1 mol de curcumin étant associée à la consommation de 1 mol d'O₂ et la première étape étant la déprotonation des groupes hydroxyle à un pH supérieur à 7.0.[10]
Une étude de stabilité distincte d'intérêt gastro-intestinal (GI) rapporte une cinétique apparente de premier ordre avec une linéarité élevée (r² > 0.95) et fournit des énergies d'activation (en kcal·mol−1) qui varient selon le milieu (plus élevées à pH 7.4 que dans le 0.1 N HCl), et indique qu'après 12 h à 37 °C, plus de 80% subsistaient dans le 0.1 N HCl contre seulement 57% et 47% dans des tampons phosphate à pH 6.8 et 7.4, respectivement.[11]
À des températures élevées (180 °C), des expériences de torréfaction montrent une thermolabilité extrême, avec seulement 30% du curcumin initial restant après 5 minutes, et l'interprétation mécanistique lie le clivage oxydatif à l'intermédiarité du ferulic acid et à une étape de décarboxylation accélérée par l'exposition à l'air et des températures plus élevées.[33]
Les études de décomposition thermique du curcumin et des systèmes polymères contenant du curcumin sous azote montrent un comportement complexe : la décomposition du curcumin brut commence autour de 240 °C, tandis que l'incorporation de curcumin dans des mélanges PGA/PCL déplace le maximum de dégradation du PGA vers des températures plus basses (par exemple, de 372 °C pour le mélange pur à 327 °C à 5% de curcumin), ce qui implique que l'incorporation de curcumin peut réduire la stabilité thermique de la matrice.[18]
La même étude centrée sur les polymères lie ces résultats à la pertinence industrielle en affirmant que le traitement à l'état fondu exige de garantir à la fois la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des principes actifs incorporés, et que le traitement du PGA ou des mélanges PGA/PCL avec du curcumin doit être effectué à une température aussi basse que possible pour éviter la dégradation du PGA.[18]
La stabilisation du curcumin sous émulsification à fort cisaillement est également quantifiée dans des émulsions de Pickering préparées à l'aide d'un mélangeur à fort cisaillement à 22,000 rpm pendant 2 min : le stockage à 20 °C à l'obscurité montre que dans un mélange huile-curcumin non encapsulé, environ la moitié du curcumin est dégradée après 6 jours et seulement 20% subsistent après 16 jours, alors qu'un système d'émulsion de Pickering en conserve environ 50% après 16 jours et prolonge la demi-vie de 13 jours à 28 jours.[1]
Sous exposition aux UV (6 W, 365 nm), le même système montre environ 50% de dégradation après 9 h et seulement 20% restants après 24 h pour le mélange huileux, tandis que l'émulsion de Pickering conserve environ 70% après 9 h et environ 45% après 24 h, et prolonge la demi-vie d'environ 13 h à environ 27 h pour une perte de 50%.[1]4.5 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous regroupe les paramètres cinétiques et thermodynamiques représentatifs rapportés pour différentes classes de composés, en mettant l'accent sur les valeurs les plus directement utilisables pour la modélisation des procédés.
| Compound or system | Condition | Kinetic or thermodynamic parameter | Notes for processing models |
|---|---|---|---|
| NRCl | Tampons aqueux (pH 2.0, 5.0, 7.4), modèle d'Arrhenius | (E_a)=75.4±2.9 (pH 2.0), 76.9±1.1 (pH 5.0), 82.8±4.4 kJ·mol−1 (pH 7.4)[4] | Permet la modélisation de l'accélération par la température et de l'espace de conception dépendant du pH[4] |
| NRCl | DSC et qNMR (chauffage à sec) | DSC melt onset 120.7 ± 0.3 °C; decomposition exotherm peak 130.8 ± 0.3 °C[4]; degradation 55% at 125 °C and 98% at 130 °C[4] | Indique une fenêtre de sécurité étroite pour les opérations à l'état solide sous chauffage à proximité de la fusion[4] |
| NRH | Eau DI à 25 °C, air vs N₂ | k=1.27×10−7 s−1 (air; t_(1/2)=63 d) vs 5.90×10−8 s−1 (N₂; t_(1/2)=136 d)[5] | Le contrôle de l'oxygène permet de doubler approximativement la demi-vie dans les conditions testées[5] |
| NMN | Solution aqueuse, température ambiante | Apparent first-order: lg(C_t)=0.0057t+4.8172; t_(0.9)=95.58 h; t_(1/2)=860.26 h[27] | Permet d'estimer la perte d'activité lors des étapes de maintien en phase aqueuse[27] |
| trans-Resveratrol | Dépendance au pH | Half-life 329 d at pH 1.2 vs 3.3 min at pH 10[12] | Un contrôle strict du pH est requis lors du traitement en phase aqueuse et des essais de dissolution[12] |
| trans-Resveratrol | Arrhenius à pH 7.4 | (E_a)=84.7 kJ·mol−1[12] | Utilisé pour la modélisation à température modérée ; attention aux comportements non arrhéniens dans les matrices[7, 12] |
| Resveratrol tablets | 25–40 °C, 60–75% RH | k=0.07140, 0.1937, 0.231 months−1 (25, 30, 40 °C)[7] | Dévie d'Arrhenius (super-arrhénien), limitant l'extrapolation des essais accélérés[7] |
| Fisetin, quercetin | Tampon phosphate | pH increase 6.0→7.5 increases k 24× (fisetin) and 12× (quercetin)[24] | Met en évidence la sensibilité au pH lors des opérations unitaires en phase aqueuse[24] |
| Curcumin | pH 8.0, Arrhenius | (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1[10] | Utile pour prédire la sensibilité à la température en milieux neutres à basiques[10] |
| Curcumin in micelles | pH 8.0, 37 °C | t_(1/2)=777±87 h and 1100±95 h (micelles) vs 2.5 h (free aqueous buffer)[10] | Démontre l'ampleur de la stabilisation apportée par la formulation pour les étapes de maintien ou de traitement[10] |
5. Opérations unitaires de fabrication à cisaillement élevé
La fabrication à cisaillement élevé expose les composés thermolabiles à des champs de contraintes mécaniques susceptibles d'augmenter la température, le transfert d'oxygène et l'aire interfaciale, affectant ainsi à la fois la cinétique de réaction et les mécanismes dominants, en particulier pour les substances bioactives sensibles à l'oxygène et au pH.[13, 14, 17]
5.1 Traitement à l'état fondu
Le traitement à l'état fondu est mis en évidence dans les systèmes polymère–médicament comme un scénario où la stabilité du polymère et l'activité du médicament doivent être préservées, et il est explicitement indiqué que le traitement à l'état fondu implique que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des médicaments incorporés doivent être garanties.[18]
Dans le système PGA/PCL–curcumin, l'incorporation de curcumin affecte négativement la stabilité thermique du PGA, et les auteurs recommandent un traitement à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA, liant ainsi la caractérisation de la stabilité thermique à la conception du procédé.[18]
5.2 Homogénéisation à haute pression et microfluidisation
L'homogénéisation à haute pression soumet les fluides à des contraintes mécaniques élevées lorsqu'ils s'écoulent à travers une vanne à fente étroite ; au niveau de l'orifice, le fluide est soumis à une action de cisaillement et d'autres phénomènes tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact contribuent aux effets de cisaillement.[14]
L'HPH fonctionne à des pressions élevées supérieures à 100 MPa et peut générer des pressions allant jusqu'à 400 MPa, et la pression appliquée, le nombre de cycles/passes et la température d'entrée sont décrits comme des facteurs clés affectant l'extractibilité et la stabilité des composés phytochimiques.[14]
Sur le plan quantitatif, la revue sur l'HPH rapporte des exemples de changements de composition tels que des diminutions progressives de l'acide L-ascorbic (1.7%, 4.6%, 10.7%) à 100, 200, 300 MPa et des diminutions de polyphénols (par ex., 10.6%, 6.0%, 1.4%) dans le jus de pomme à 100, 200, 300 MPa, illustrant que le niveau de pression peut être corrélé aux pertes de composés sensibles à l'oxydation en fonction de la matrice et de l'activité enzymatique.[14]
À l'échelle de la formulation, la microfluidisation peut produire des émulsions stables avec une rétention quantifiée des composés phénoliques : pour les émulsions W/O/W, les conditions optimales du microfluidiseur signalées étaient de 148 MPa et sept cycles, donnant des gouttelettes de 105.3 ± 3.2 nm et un PDI de 0.233 ± 0.020, et après 35 jours, la rétention phénolique était de 68.6% avec une rétention d'activité antioxydante de 89.5%.[2]
Une étude d'encapsulation distincte rapporte une approche combinant cisaillement élevé et microfluidisation : des dispersions liposomales ont été homogénéisées à 9500 rpm pendant 10 min, puis passées cinq times dans un microfluidiseur à 25,000 psi avant le séchage par atomisation, démontrant que des séquences industriellement réalistes peuvent combiner le cisaillement et le séchage thermique ultérieur.[3]
Les revues sur l'homogénéisation à ultra-haute pression (UHPH) mettent l'accent sur le cisaillement et les impacts extrêmes au sein de la vanne, avec des conditions rapportées telles que des fluides pompés à plus de 200 MPa (généralement 300 MPa) et un temps de séjour inférieur à 0.2 s dans la vanne à Mach 3, et avec une nanofragmentation des micro-organismes, des colloïdes et des biopolymères jusqu'à 100–500 nm.[34]
5.3 Mélange à cisaillement élevé
Le mélange à cisaillement élevé est souvent utilisé comme étape de pré-émulsification ou de dispersion et peut lui-même générer des hausses de température significatives et des environnements oxydants, influençant ainsi la dégradation avant même les opérations en aval.[13]
Dans un modèle de boisson, l'homogénéisation à cisaillement élevé pendant 10 min à des vitesses de rotation croissantes a augmenté la température de sortie (de 4.1 ± 0.7 °C à 0 rpm à 41 ± 1.2 °C à 20,000 rpm) et a été associée à une perte substantielle d'acide ascorbique (réduction de 42.6% à 20,000 rpm).[13]
Dans un système d'émulsion Pickering de curcumin, un mélange à cisaillement élevé à 22,000 rpm pendant 2 min a été utilisé pour former des émulsions, après quoi les améliorations de stabilité ont été quantifiées via une dégradation plus lente et une demi-vie prolongée sous stockage et stress UV, liant la structuration interfaciale à cisaillement élevé aux résultats de stabilité chimique.[1]
5.4 Broyage mécanochimique
Le traitement mécanochimique (par ex. le broyage à billes) peut produire des dispersions solides amorphes et modifier la stabilité en changeant la forme à l'état solide, en mélangeant à l'échelle moléculaire et en permettant de fortes interactions intermoléculaires telles que les liaisons hydrogène.[15]
Pour les ASDs et les inclusions de fisetin, le broyage a été effectué à température ambiante à une fréquence de 30 Hz pendant une durée de 20 min, et l'analyse TG/DSC ultérieure a été réalisée sous azote pour quantifier la stabilité thermique et le comportement de la Tg.[15]
5.5 Séchage par atomisation
Le séchage par atomisation est décrit comme l'une des techniques les plus couramment utilisées pour produire des extraits végétaux séchés, et il est mentionné que les températures élevées lors du séchage par atomisation ont des effets potentiellement néfastes sur les (poly)phénols thermolabiles.[3, 20]
Dans une étude d'encapsulation de polyphénols, le séchage par atomisation a été effectué avec une température d'air d'entrée de 150 ± 5 °C et une température de sortie de 90 ± 5 °C, tandis que les auteurs indiquent que la quantité de (poly)phénols a diminué en raison de l'exposition à l'oxygène et à la chaleur pendant le séchage par atomisation, motivant l'encapsulation pour préserver les propriétés fonctionnelles.[3]
Dans une étude de préformulation d'extrait, les conditions du procédé de séchage par atomisation (température d'entrée, débit d'alimentation, ratio de dioxyde de silicium colloïdal) ont été évaluées pour leurs effets sur les réponses, et des méthodes d'Arrhenius ont été utilisées pour déterminer les paramètres cinétiques de décomposition, y compris l'ordre de réaction, le temps de fraction décomposée et la constante de vitesse.[20]
5.6 Summary table
Le tableau ci-dessous résume les profils de contrainte et des exemples d'impacts quantitatifs rapportés pour les opérations unitaires imposant un cisaillement élevé et/ou une exposition thermique intense.
| Opération unitaire | Descripteurs de contrainte rapportés | Exemples quantitatifs dans les sources incluses | Implications pour les principes actifs thermolabiles |
|---|---|---|---|
| Mélange à cisaillement élevé | Vitesse de rotation ; élévation de température avec la vitesse[13] | La température de sortie augmente jusqu'à 41 ± 1.2 °C à 20,000 rpm (10 min)[13] ; acide ascorbique réduit de 42.6% à 20,000 rpm[13] | L'échauffement induit par le cisaillement peut co-générer une oxydation et une dégradation thermique même sans chauffage externe[13] |
| Homogénéisation à haute pression | Pression >100 MPa ; cisaillement de vanne ; cavitation/turbulence[14] | Diminutions de polyphénols rapportées sous 100–300 MPa dans les jus (par ex., 10.6% à 100 MPa dans le jus de pomme)[14] | Nécessite le contrôle de la température d'entrée, des passes, de l'oxygène et de l'activité enzymatique pour limiter les pertes par oxydation[14] |
| Microfluidisation | Pression et nombre de cycles[2] | 148 MPa et sept cycles donnent des gouttelettes d'environ 105 nm ; rétention des composés phénoliques de 68.6% après 35 d de stockage[2] | Permet des systèmes d'encapsulation à petites gouttelettes qui peuvent préserver les composés phénoliques pendant le stockage et éventuellement lors des procédés en aval[2] |
| UHPH | >200 MPa (généralement 300 MPa) ; cisaillement/impacts extrêmes ; temps de séjour dans la vanne <0.2 s ; température locale de la vanne souvent >75 °C[34] | Nanofragmentation de 100–500 nm mentionnée[34] | Un temps de séjour extrêmement court peut limiter la dégradation thermique des petites molécules malgré un échauffement local, mais les effets du cisaillement et de l'oxydation doivent être validés pour chaque composé[34] |
| Broyage mécanochimique | Fréquence et temps ; amorphisation et formation d'interactions[15] | 30 Hz pendant 20 min a produit des ASDs de fisetin avec des valeurs de Tg mesurables et des preuves de liaisons hydrogène[15] | Peut créer des états amorphes qui modifient la stabilité ; la Tg devient un paramètre de contrôle clé pour le stockage/traitement[15] |
| Séchage par atomisation | Températures d'entrée/sortie ; exposition à l'oxygène/chaleur[3] | Température d'entrée de 150 ± 5 °C et de sortie de 90 ± 5 °C utilisées pour des poudres d'extraits encapsulés[3] | L'exposition thermique et oxydative peut diminuer les (poly)phénols ; une encapsulation protectrice peut améliorer la rétention et la bioaccessibilité[3] |
6. Modèles intégrés de stabilité-procédé
Les sources incluses fournissent les bases d'un cadre prédictif intégré dans lequel les profils de stabilité sont calculés à partir des historiques thermiques des opérations unitaires et des microenvironnements physicochimiques (pH, oxygène, activité de l'eau), tout en respectant les seuils de transition thermodynamique.[4, 14]
6.1 Cartographie temps-température-cisaillement
Une approche de cartographie pratique peut utiliser la cinétique (k, (E_a), demi-vie) ainsi que les profils temps-température mesurés ou déduits des opérations unitaires pour calculer la conversion attendue, tout en utilisant les seuils de transition d'état (Tg, début de fusion, début de décomposition) comme limites susceptibles de modifier les mécanismes ou d'accélérer les vitesses de réaction.[4, 15]
Par exemple, un modèle de pseudo-premier ordre en solution pour le NRCl peut être paramétré à l'aide des énergies d'activation d'Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) et de l'observation qu'une augmentation de 10 °C double approximativement k_obs, permettant ainsi de transposer les expériences validées en milieu tampon à de brèves excursions thermiques lors de la fabrication.[4]
Pour la curcumin, la sensibilité à la température peut être paramétrée en utilisant (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 à pH 8.0 et la forte dépendance signalée de k_obs vis-à-vis du pH, ce qui permet de prédire les pertes lors des phases de maintien en milieu aqueux ou des étapes d'émulsification à chaud où le pH local est neutre-basique.[10]
Pour le trans-resveratrol, l'effondrement de la demi-vie induit par le pH (passant de plusieurs centaines de jours à quelques minutes à mesure que le pH augmente) implique que les profils de stabilité lors du traitement peuvent être dominés par le pH microenvironnemental plutôt que par la température globale, et la modélisation d'Arrhenius à pH 7.4 peut être utilisée pour des expositions à des températures modérées avec (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD et espace de conception
L'interprétation de la Quality-by-design est étayée par des études qui évaluent explicitement comment les paramètres du procédé et les matrices de formulation altèrent les mécanismes de dégradation, notamment les observations selon lesquelles les essais accélérés peuvent ne pas prédire la durée de conservation en cas de comportement non-Arrhenius ou d'effets de matrice.[7, 29]
Pour les comprimés de resveratrol, la conclusion selon laquelle les approches d'Arrhenius peuvent surestimer la dégradation lors des essais accélérés incite à définir des espaces de conception en utilisant à la fois une compréhension mécaniste et des données multi-températures plutôt qu'une condition accélérée unique.[7, 29]
Pour les systèmes de marqueurs flavonoïdes séchés par atomisation, il est explicitement rapporté que les excipients influencent l'ordre cinétique et les valeurs de temps pour atteindre une décomposition fractionnaire, ce qui indique que la composition de la formulation fait partie de l'espace de conception de la stabilité plutôt que de constituer un paramètre fixe.[20]
6.3 PAT et spécificité analytique
Un suivi précis des procédés exige une spécificité analytique car les produits de dégradation peuvent fausser les analyses spectroscopiques plus simples, en particulier pour les polyphénols.[12]
Pour le trans-resveratrol, la spécificité de l'HPLC et de l'UPLC est présentée comme confirmée, tandis que la spectroscopie UV/VIS a entraîné des concentrations faussement plus élevées de trans-resveratrol dans des conditions où il n'était pas stable (pH alcalin, lumière, température élevée), soulignant la nécessité de méthodes indicatrices de stabilité dans l'analyse des procédés.[12]
7. Stratégies d'atténuation
Les approches d'atténuation présentées dans les sources incluses mettent l'accent sur la limitation de l'exposition aux accélérateurs connus (chaleur, oxygène, pH élevé, UV) et sur l'utilisation d'architectures de formulation qui réduisent la mobilité moléculaire, protègent les interfaces ou placent le principe actif dans des microenvironnements moins réactifs.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation et dispersions
L'encapsulation dans des systèmes micellaires ou particulaires peut stabiliser de manière substantielle les composés thermolabiles en limitant le contact avec l'eau, l'oxygène et les espèces réactives, et en modifiant l'accessibilité acido-basique des groupes fonctionnels clés.[1, 10]
Pour le curcumin, la solubilisation micellaire réduit k_obs à 0.6–0.9×10−3 h−1 et prolonge la demi-vie à 777–1100 h, et cette stabilisation est attribuée à la prévention de la déprotonation de l'hydroxyle au sein d'un cœur de micelle hydrophobe, ce qui est décrit comme la première étape de la dégradation.[10]
Les émulsions de Pickering fournissent une barrière physique : la présence d'une barrière physique dense à l'interface est décrite comme entravant la dégradation du curcumin, et quantitativement, le système formant barrière prolonge la demi-vie de stockage de 13 jours à 28 jours et la demi-vie sous UV de ~13 h à ~27 h.[1]
Les systèmes de transporteurs dérivés de la cyclodextrine constituent une autre stratégie : les clathrates de resveratrol–β-cyclodextrin présentent des événements thermiques, notamment une libération d'eau proche de 50 °C et des événements de dégradation à température plus élevée, et les énergies libres de liaison (par exemple, −86 kJ·mol−1 par MM/PBSA) quantifient des interactions d'inclusion fortes.[25]
L'encapsulation de resveratrol dans des nanosponges élimine son endotherme de fusion en DSC et assure une photoprotection : le resveratrol libre présente une dégradation de 59.7% en l'espace de 15 min sous exposition aux UV, tandis que les nanosponges de resveratrol offrent une protection environ deux fois supérieure, ce qui est cohérent avec le fait que l'encapsulation empêche l'exposition directe aux UV.[16]
Des dispersions solides amorphes peuvent être conçues par broyage mécanochimique, et les liaisons hydrogène entre la fisetin et les groupes ester d'Eudragit® sont explicitement identifiées, fournissant une base mécanistique pour la miscibilité et une Tg modifiée qui peut stabiliser contre les changements du comportement de dissolution dépendants de la cristallisation.[15]
7.2 Sélection des excipients et des supports
Le choix des excipients peut modifier les mécanismes cinétiques et les résultats en matière de stabilité, comme cela a été rapporté dans des systèmes d'extraits de plantes séchés par atomisation où l'ordre de réaction et les temps de fraction décomposée diffèrent selon les mélanges d'excipients, ce qui indique une cinétique de dégradation dépendante des excipients.[20]
Les co-ingrédients protéiques peuvent stabiliser les flavonoids via des interactions hydrophobes, abaissant les valeurs de k pour la fisetin et la quercetin, et la perturbation de ces interactions par le SDS soutient l'interprétation selon laquelle la liaison hydrophobe est un mécanisme de stabilisation clé.[24]
7.3 Contrôles d'ingénierie des procédés
Les contrôles de procédés qui réduisent l'exposition thermique et le contact avec l'oxygène sont directement étayés par de multiples ensembles de données.[5, 18]
Pour le NRCl, les preuves par DSC/qNMR indiquent que le dépassement de la zone de début de fusion (~120–130 °C) peut générer une dégradation extrêmement rapide, ce qui justifie des limites supérieures strictes pour la température et le temps de séjour lors des opérations en phase solide chauffée.[4]
Pour le NRH, la différence de demi-vie entre l'air et le N2 à 25 °C implique que l'inertage et l'exclusion de l'oxygène peuvent être déterminants, et les auteurs rapportent que les échantillons sous couverture de N2 à 4 °C ne présentent aucune dégradation détectable après 60 jours, tandis que les échantillons à 4 °C à l'air libre présentent une dégradation de ~10%.[5]
Pour l'homogénéisation à fort cisaillement, l'observation directe selon laquelle l'augmentation de la vitesse de rotation (rpm) accroît la température de sortie et s'accompagne d'une perte plus élevée d'ascorbic acid sensible à l'oxydation soutient les mesures d'ingénierie qui limitent le chauffage induit par le cisaillement (par exemple, enveloppes de refroidissement, temps de mélange plus courts, ajout fractionné).[13]
Pour le séchage par atomisation, l'assertion selon laquelle l'exposition à l'oxygène et à la chaleur diminue les (poly)phenols et que les températures élevées peuvent être préjudiciables aux composés phénoliques thermolabiles soutient des choix tels que l'abaissement de la température de sortie lorsque cela est possible et l'utilisation de l'encapsulation pour réduire la sensibilité à l'oxydation et à la chaleur.[3]
7.4 Antioxydants et gestion de l'oxygène
Les stratégies de gestion de l'oxygène et des antioxydants sont étayées de manière mécanistique à travers les ensembles de données sur les polyphenols.[12, 22]
Pour la quercetin à 90 °C, les antioxydants tels que la cysteine réduisent k, une concentration de 200 µmol·L−1 de cysteine produisant une réduction de k de ~43% par rapport au témoin, et l'interprétation mécanistique envisage la stabilisation de la quercetin quinone et des effets de piégeage des radicaux.[22]
Pour le trans-resveratrol, il est explicitement rapporté que l'oxygène favorise les réactions radicalaires menant à la dégradation, ce qui justifie des atmosphères de traitement inertes ou des barrières à l'oxygène lorsque cela est possible pour les traitements aqueux alcalins/neutres.[12]
Dans les systèmes liposomaux, il est rapporté que le resveratrol limite l'oxydation du stigmasterol en neutralisant les radicaux libres et s'intègre dans les doubles couches lipidiques en augmentant leur rigidité, réduisant ainsi la perméabilité à l'oxygène et aux agents oxydants, ce qui améliore la stabilité thermique et oxydative du système.[35]
8. Discussion
Sur l'ensemble des données probantes synthétisées ici, la tendance quantitative la plus marquante est que le microenvironnement chimique (pH, oxygène, présence d'eau) peut dicter les résultats de stabilité même à des températures modérées, et que plusieurs composés bioactifs présentent de nettes discontinuités de stabilité à des seuils de transition thermique spécifiques.[4, 5, 12]
Pour les précurseurs de NAD+, le jeu de données du NRCl met en évidence un double régime : en solution aqueuse, l'hydrolyse de pseudo-premier ordre peut être modélisée par des énergies d'activation d'Arrhenius et un doublement approximatif de la vitesse par tranche de 10 °C, tandis qu'à l'état solide, une zone étroite autour de 120–130 °C correspond à la fusion, suivie immédiatement d'une décomposition rapide.[4]
Pour le resveratrol, un risque de procédé dominant émerge de la sensibilité au pH : la demi-vie s'effondre, passant de longues durées à pH acide à quelques minutes à pH élevé, tandis que l'oxygène favorise les réactions radicalaires, ce qui indique que les opérations à fort cisaillement qui augmentent le transfert d'oxygène et l'alcalinité locale pourraient être disproportionnellement préjudiciables, même si la température globale reste modérée.[12]
Pour les flavonoïdes, l'oxydation via des intermédiaires quinones et les mécanismes de déprotonation dépendants du pH (quercetin) se combinent avec l'oxydation à haute température et le couplage en chaîne radicalaire (par ex., oxygène plus cholesterol), suggérant que les formulations contenant des lipides et l'exposition à l'oxygène peuvent fortement amplifier les voies de perte par oxydation.[22, 26]
Pour le curcumin, il existe une tension mécanistique entre les hypothèses basées sur l'hydrolyse (dans certains travaux sur les tampons GI) et celles basées sur l'autoxydation (dans les travaux axés sur les micelles), mais toutes deux convergent vers un fort effet du pH et vers le rôle protecteur des microenvironnements hydrophobes et de la limitation de l'oxygène.[11, 32]
Au niveau des opérations unitaires, les procédés à fort cisaillement peuvent agir principalement comme des accélérateurs indirects en générant de la chaleur et en augmentant la sensibilité à l'oxydation ; cela est directement démontré dans l'homogénéisation à fort cisaillement, où la vitesse de rotation augmente la température de sortie et coïncide avec la perte par oxydation de l'ascorbic acid.[13]
Les technologies HPH/UHPH introduisent une complexité supplémentaire car la zone de la vanne impose un cisaillement, une cavitation et une turbulence extrêmes, et peut générer des températures locales élevées, bien que les temps de séjour puissent être très courts (par ex., <0.2 s dans les descriptions d'UHPH), ce qui implique que les résultats chimiques peuvent dépendre du fait que la dégradation soit contrôlée par des processus radicalaires rapides, des étapes limitées par la diffusion ou des étapes d'activation thermique plus lentes.[14, 34]
Enfin, plusieurs sources soulignent que la modélisation de la stabilité doit être validée de manière mécanistique dans la matrice concernée : les données sur les comprimés de resveratrol montrent un comportement non-Arrhenius et des effets de matrice qui limitent l'extrapolation générale d'Arrhenius à partir d'essais accélérés, et les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation montrent des ordres cinétiques et des temps de fraction décomposée dépendants des excipients.[7, 20]
9. Conclusions
Les marqueurs de transition thermodynamique quantitatifs (DSC/TGA) et la cinétique de dégradation (k, t_(1/2), (E_a), énergies d'activation dépendantes de la conversion) fournissent une base pertinente pour les procédés afin de concevoir des conditions de fabrication qui préservent l'efficacité des composés de longévité thermolabiles et des bioactifs apparentés.[4, 8, 9]
Pour les précurseurs du NAD+, le NRCl présente une étroite fenêtre de traitement thermique proche de la fusion, suivie d'une décomposition rapide, tandis que la cinétique en phase aqueuse montre un comportement de pseudo-premier ordre dépendant du pH avec des énergies d'activation de 75–83 kJ·mol−1 qui permettent de paramétrer les modèles d'exposition thermique.[4]
Pour le resveratrol, le pH et l'oxygène sont des variables dominantes, la demi-vie s'effondrant de plusieurs centaines de jours à pH acide à quelques minutes à pH élevé, et les matrices de formulation peuvent générer un comportement non-Arrhenius qui complique l'extrapolation des essais accélérés.[7, 12]
Pour les flavonoïdes et les curcuminoïdes, les voies d'oxydation (intermédiaires quinoniques pour la quercetin ; auto-oxydation pour le curcumin) motivent le contrôle de l'oxygène et des stratégies d'encapsulation hydrophobe, dont il est quantitativement démontré qu'elles prolongent la demi-vie de plusieurs ordres de grandeur dans les systèmes micellaires et de manière significative dans les émulsions de Pickering produites par mélange à cisaillement élevé.[1, 10, 22, 32]
Pour les opérations unitaires à cisaillement élevé, les données disponibles montrent que le cisaillement peut élever la température et favoriser l'oxydation (mélange à cisaillement élevé) et que les procédés à haute pression à base de vannes génèrent un cisaillement et une cavitation extrêmes, la pression, le nombre de passages et la température d'entrée constituant des variables de contrainte clés ; ces observations soutiennent la mise en œuvre d'une cartographie temps–température–cisaillement et du PAT à l'aide de méthodes analytiques indicatrices de stabilité.[12–14]
Conflits d'intérêts
Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.[20]
