Résumé
Les composés thermolabiles associés à la longévité et les bioactifs polyphénoliques subissent fréquemment des contraintes thermiques, oxydatives, de pH et mécaniques couplées lors de la fabrication (par exemple, mélange à haut cisaillement, homogénéisation à haute pression et séchage par atomisation), ce qui peut accélérer la dégradation chimique et réduire la puissance administrée. Des paramètres de stabilité quantitatifs et pertinents pour les procédés sont par conséquent nécessaires pour définir les espaces de conception industrialisables et pour guider les stratégies de formulation protectrices.[1–3]
Les méthodes de la présente synthèse se concentrent sur les preuves quantitatives extraites d'études rapportant (i) les transitions thermodynamiques/thermiques par DSC/TGA (fusion, début de décomposition, transitions vitreuses et comportement de perte de masse étagée) et (ii) la cinétique de dégradation (modèles de pseudo-premier ordre/premier ordre, énergies d'activation d'Arrhenius, dépendances au pH et mesures du temps de dégradation fractionnaire) pour les précurseurs de NAD⁺ (NR/NRH/NMN), les stilbénoïdes (systèmes apparentés au resvératrol), les flavonoïdes (quercétine, fisétine, rutine/esters) et les curcuminoïdes.[4–11]
Les résultats montrent que plusieurs composés représentatifs de la longévité possèdent des fenêtres de traitement thermique étroites dans des états physiques spécifiques. Le chlorure de nicotinamide riboside (NRCl) présente un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C avec une décomposition post-fusion rapide (par exemple, 98 % de dégradation à 130 °C par qNMR), tandis que la dégradation aqueuse suit une cinétique de pseudo-premier ordre avec des énergies d'activation de 75,4–82,8 kJ·mol⁻¹ selon le pH.[4]
Pour le trans-resvératrol, la cinétique de dégradation dépend fortement du pH et de la température (par exemple, une demi-vie passant de 329 jours à pH 1,2 à 3,3 minutes à pH 10), et l'extrapolation des tests accélérés peut s'avérer non-Arrhenius dans les matrices de comprimés.[7, 12]
Les opérations unitaires à haut cisaillement peuvent induire un chauffage local et des environnements oxydatifs, comme le démontrent l'homogénéisation à haut cisaillement qui augmente la température de sortie avec la vitesse de rotation et coïncide avec une perte d'acide ascorbique de 42,6 % à 20 000 tr/min, ainsi que les mécanismes d'homogénéisation à haute pression impliquant le cisaillement de vanne, la cavitation et la turbulence à >100 MPa.[13, 14]
Les conclusions soulignent l'intégration des données de transition thermodynamique (DSC/TGA/Tg) avec des modèles cinétiques (Arrhenius, non-Arrhenius et méthodes isoconversionnelles) pour produire des cartes temps–température–cisaillement et pour sélectionner rationnellement des stratégies d'atténuation comprenant l'encapsulation, les dispersions solides amorphes, les systèmes de cyclodextrine/nanosponge, le contrôle de l'oxygène et la minimisation du cisaillement/de la température.[15–18]
Mots-clés : bioactifs thermolabiles ; cinétique de dégradation ; Arrhenius ; DSC ; TGA ; homogénéisation à haute pression ; séchage par atomisation ; précurseurs de NAD⁺
1. Introduction
Les composés pertinents pour la longévité sont de plus en plus formulés en tant que nutraceutiques, aliments fonctionnels et systèmes d'administration avancés, ce qui motive des voies de fabrication exposant les principes actifs à des facteurs de stress combinés, notamment le chauffage, le contact avec l'oxygène, l'activité de l'eau, les excursions de pH et un apport d'énergie mécanique intense.[3, 5, 14, 19]
Pour les chimies des précurseurs de NAD⁺, la stabilité en milieu aqueux et à l'état solide est primordiale car la réactivité peut se produire via l'hydrolyse de motifs glycosidiques ou liés par des phosphates, et parce que les températures de traitement peuvent franchir des seuils de transition à l'état solide qui précèdent une décomposition rapide.[4, 6]
Pour les polyphénols et les actifs botaniques apparentés, les contraintes de stabilité incluent l'auto-oxydation, l'épimérisation et l'oxydation enzymatique en quinones, qui sont sensibles à la température, au pH, aux ions métalliques et à la disponibilité en oxygène pendant le traitement.[17]
Une implication pratique est que la conception de la fabrication ne peut pas reposer uniquement sur la température nominale en vrac ; au lieu de cela, elle doit intégrer (i) des indicateurs thermodynamiques tels que la transition vitreuse, la fusion et le début de décomposition, et (ii) des modèles cinétiques qui capturent la dépendance de la dégradation par rapport au temps, à la température, au pH, à l'oxygène et (lorsqu'ils sont mesurables) à l'apport d'énergie mécanique.[4, 9, 10, 14, 15]
Cet article synthétise les données quantitatives sur des composés de longévité représentatifs et des bioactifs apparentés pour lesquels les sources incluses fournissent des transitions thermodynamiques explicites et/ou des paramètres cinétiques, et il relie ces données aux profils de contrainte des opérations unitaires à haut cisaillement, notamment le mélange à haut cisaillement, l'homogénéisation à haute pression/microfluidisation, le broyage mécanochimique et le séchage par atomisation.[1, 14, 15, 20]
2. Cadre thermodynamique
La stabilité thermodynamique dans les contextes de fabrication est évaluée de manière opérationnelle à l'aide d'événements thermiques mesurables (DSC/TGA) et de descripteurs d'état (par exemple, amorphe vs cristallin ; température de transition vitreuse) qui indiquent lorsqu'un composé ou une formulation passe à des états présentant une mobilité moléculaire plus élevée et par conséquent des vitesses de réaction plus élevées ou des mécanismes différents.[4, 9, 15]
2.1 Énergie libre de Gibbs et stabilité de phase
Plusieurs sources incluses calculent explicitement les variations d'énergie libre de Gibbs pour les processus de dégradation ou la destruction thermique, fournissant une mesure thermodynamique de la faisabilité dans des conditions spécifiques.[8, 19]
Pour le borate de NR, la spontanéité de la dégradation a été évaluée par un calcul d'énergie libre de Gibbs, avec un ΔG rapporté à 2,43 kcal·mol⁻¹.[19]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine dans des conditions pyrolytiques, les valeurs de ΔG étaient positives (84–245 kJ·mol⁻¹) aux côtés d'un ΔH positif (60–242 kJ·mol⁻¹), indiquant un profil de pyrolyse endothermique et non spontané dans l'analyse rapportée.[8]
En termes de formalisme cinétique, plusieurs sources appliquent également des relations d'état de transition et d'énergie libre, telles que l'utilisation de relations pour interpréter l'activation de l'hydrolyse dans un système complexe de spiroborate de curcumine.[21]
2.2 Transition vitreuse, fusion et début de décomposition
La DSC et la TGA fournissent des marqueurs complémentaires du risque de procédé : les événements de fusion ou de ramollissement peuvent augmenter fortement la diffusion et permettre une conversion chimique rapide, et le début de perte de masse par TGA peut indiquer le début d'une décomposition irréversible, même à l'état solide apparent.[4, 9, 15]
Pour le NRCl, la DSC indique un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C et un pic de fusion à 125,2 ± 0,2 °C, suivi d'un événement exothermique net immédiat atteignant un pic à 130,8 ± 0,3 °C.[4]
Conformément à la séquence d'événements DSC, la quantification par qNMR montre une dégradation limitée à 115 °C (2 %) mais une perte rapide à la région de fusion et au-dessus (7 % à 120 °C ; 55 % à 125 °C ; 98 % à 130 °C ; il ne reste que 0,45 % de NR à 140 °C).[4]
Pour le NMN, une source rapporte que le composé se décompose plutôt que de présenter une transition de fusion claire, la décomposition débutant à 160 °C et s'achevant à 165 °C, avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol⁻¹.[6]
Pour la quercétine, l'interprétation combinée DSC/TGA indique qu'un endotherme DSC intense (maximum à 303 °C) est communément attribué par erreur à la fusion, tandis que la TGA indique que la décomposition s'amorce à 230 °C et que l'endotherme chevauche une perte de masse continue ; la "chaleur de fusion" rapportée pour le pic à 303 °C est de 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]
Pour la fisétine, la TGA montre une perte de masse mineure (~5 %) attribuée à l'évaporation de l'eau de l'échantillon cristallin et un événement majeur de perte de masse (~30,6 %) à 369,6 °C attribué à la décomposition de la molécule.[15]
Pour la curcumine sous azote inerte, une étude rapporte que la curcumine brute présente un processus de décomposition complexe débutant autour de 240 °C (perte de masse de 5 %) avec un pic DTGA à 347 °C et 37 % de résidu restant à 600 °C (à 10 °C·min⁻¹).[18]
2.3 Stabilité amorphe et cristalline
Les formulations amorphes peuvent améliorer la solubilité et la biodisponibilité mais peuvent altérer le comportement thermique et la stabilité en augmentant la mobilité moléculaire par rapport aux formes cristallines, faisant de la température de transition vitreuse (Tg) un paramètre de stabilité critique.[15, 16]
Les dispersions solides amorphes (ASD) de fisétine préparées par voie mécanochimique affichent des valeurs de Tg mesurables lors des seconds balayages de chauffage et démontrent des décalages de composition de la Tg cohérents avec la miscibilité : les Eudragit® L100/EPO bruts affichent des Tg de 147,1/55,4 °C, tandis que les ASD de fisétine affichent des valeurs de Tg telles que 144,2/71,8 °C et 145,9/76.7 °C selon le polymère et la charge en principe actif.[15]
Pour les nanosponges de resvératrol et d'oxyresvératrol, la DSC montre que l'endotherme de fusion du resvératrol (266,49 °C) disparaît dans les formulations de nanosponges, ce que les auteurs attribuent à l'encapsulation et à l'amorphisation possible des molécules de principe actif au sein de la matrice de la nanosponge.[16]
Pour la quercétine, il est suggéré que la liaison hydrogène à la fois restreint le ramollissement de type fusion et facilite la décomposition par l'affaiblissement des liaisons, et l'interprétation combinée DSC/TGA conclut que la quercétine ne fond pas simplement mais subit une décomposition et une relaxation/un ramollissement structurel qui se chevauchent dans la plage de 150–350 °C.[9]
3. Modèles et paramètres de cinétique de dégradation
Les sources incluses utilisent une gamme de modèles cinétiques (premier ordre, pseudo-premier ordre, d'ordre supérieur ou formes sigmoïdales) et de traitements de la dépendance à la température (Arrhenius et, dans certains cas, comportement non-Arrhenius), souvent motivés par la dépendance au pH et une dégradation complexe à voies multiples.[4, 7, 22]
3.1 Modèles d'ordre de réaction
Une référence largement utilisée pour la dégradation en phase solution est le modèle intégré de premier ordre qui apparaît dans de multiples études incluses comme un ajustement primaire aux données de concentration en fonction du temps à pH et température contrôlés.[4, 11, 12]
Pour le NRCl en solutions aqueuses tamponnées, la dégradation est décrite comme étant de pseudo-premier ordre, et cette forme de pseudo-premier ordre est justifiée par les systèmes tampons maintenant les concentrations d'OH⁻/H₃O⁺ en grand excès et approximativement constantes par rapport à la concentration de NR.[4, 23]
Pour la fisétine et la quercétine dans un tampon phosphate, les résultats rapportés sont présentés sous forme de constantes de vitesse de dégradation de premier ordre k (h⁻¹) qui augmentent fortement avec le pH et la température.[24]
Pour la quercétine à 90 °C près de la neutralité (6,5–7,5), un modèle sigmoïdal a été mis en œuvre et comparé à un modèle de premier ordre, le modèle sigmoïdal donnant des valeurs de k 2,3–2,5 fois plus élevées que les ajustements de premier ordre et une interprétation de la demi-vie différente à pH 7,5.[22]
Pour les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation, différents ordres de réaction apparents ont été rapportés selon les systèmes d'excipients, incluant des modèles d'ordre zéro et de second ordre pour le kaempférol (à travers les binaires d'excipients) et un modèle de second ordre pour la quercétine à travers les excipients.[20]
3.2 Traitements d'Arrhenius et d'Eyring
La dépendance à la température est fréquemment modélisée par des expressions de type Arrhenius, et de multiples sources calculent explicitement les énergies d'activation pour paramétrer les prédictions de durée de conservation et l'exposition thermique du procédé.[4, 10, 12]
Pour la dégradation du NRCl en solution aqueuse, les énergies d'activation d'Arrhenius sont rapportées à 75,4 (±2,9) kJ·mol⁻¹ à pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol⁻¹ à pH 5,0 et 82,8 (±4,4) kJ·mol⁻¹ à pH 7,4.[4]
Pour le trans-resvératrol à pH 7,4, l'analyse d'Arrhenius est rapportée sous la forme log(kobs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) avec une énergie d'activation calculée de 84,7 kJ·mol⁻¹.[12]
Pour la curcumine dans un mélange tampon/méthanol à pH 8,0, l'analyse d'Arrhenius entre 37 et 60 °C donne une Ea=79,6±2,2 kJ·mol⁻¹.[10]
Pour la curcumine dans des milieux aqueux pertinents pour le tractus gastro-intestinal, les graphiques d'Arrhenius montrent une grande linéarité sur la plage de 37–80 °C (valeurs de r² rapportées à 0,9967, 0,9994, 0,9886 pour différents milieux), avec des énergies d'activation rapportées à 16,46, 12,32 et 9,75 kcal·mol⁻¹ pour le pH 7,4, le pH 6,8 et HCl 0,1 N, respectivement.[11]
L'analyse d'Eyring apparaît également dans l'étude de décomposition hydrolytique d'un ester de spiroborate de curcumine (CBS), où il est rapporté qu'un graphique d'Eyring montre une relation linéaire avec une corrélation de 0,9988.[21]
3.3 Méthodes isoconversionnelles et sans modèle
Plusieurs études de dégradation thermique appliquent des méthodes isoconversionnelles (par exemple, KAS, FWO, Friedman) pour calculer les énergies d'activation dépendant de la conversion et ainsi identifier une décomposition en plusieurs étapes et des changements de mécanisme.[8, 18, 25]
Pour la rutine et les esters d'acides gras de rutine, les énergies d'activation varient considérablement avec le degré de conversion entre 0,05 < α < 0,90, avec des plages signalées de 65 à 246 kJ·mol⁻¹ ; les auteurs interprètent cela comme la preuve que la dégradation thermique procède par un processus non simple comportant de multiples étapes.[8]
Pour les clathrates de resvératrol–β-cyclodextrine, l'énergie d'activation augmente avec le degré de transformation, avec des augmentations rapportées de 110 à 130 kJ·mol⁻¹ (méthode OFW) et de 120 à 170 kJ·mol⁻¹ (méthode de Friedman), ce qui est interprété comme indiquant un changement de mécanisme réactionnel au fur et à mesure que la décomposition progresse.[25]
Pour les systèmes polymères chargés en curcumine sous azote, les énergies d'activation dérivées par de multiples approches (Kissinger, KAS, Friedman et ajustement de modèle) montrent des amplitudes globalement cohérentes (par exemple, 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ par Kissinger ; 77 ± 2 par KAS ; 84 ± 3 par Friedman), et la sélection du modèle indique un modèle cinétique F1 avec des énergies comprises entre 73 et 91 kJ·mol⁻¹.[18]
3.4 Dégradation thermo-mécanique et oxydative couplée
Les opérations de fabrication à haut cisaillement peuvent coupler la dissipation d'énergie mécanique à un chauffage local et à un transfert d'oxygène accru, amplifiant ainsi les voies de dégradation induites par l'oxydation dans les bioactifs sensibles à l'oxygène.[13, 14, 17]
Lors de l'homogénéisation à haut cisaillement d'un système de boisson, la température de sortie augmente nettement avec la vitesse de rotation (par exemple, de 4,1 ± 0,7 °C à 0 tr/min à 41 ± 1,2 °C à 20 000 tr/min), et à la vitesse la plus élevée, l'acide ascorbique est réduit de 42,6 %, ce qui est cohérent avec une dégradation favorisée par une température élevée et l'oxydation.[13]
Dans l'homogénéisation à haute pression (HPH), le mécanisme de traitement est explicitement attribué à la distribution des contraintes de cisaillement à l'orifice de la valve, où le mouvement du fluide est perturbé, ainsi qu'à des phénomènes supplémentaires tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact, qui créent ensemble un stress mécanique intense et potentiellement oxydatif.[14]
Le couplage oxydatif est également démontré dans des expériences d'oxydation thermique pour la quercétine : à 150 °C, la dégradation de la quercétine progresse plus rapidement sous oxygène que sous azote (constantes de vitesse de 0,868 h⁻¹ contre 0,253 h⁻¹) et est fortement accélérée en présence de cholestérol et d'oxygène (constante de vitesse de 7,17 h⁻¹), ce qui est cohérent avec un couplage par chaîne radicalaire entre la formation d'hydroperoxyde de cholestérol et la dégradation de la quercétine.[26]
Pour le NRH, l'oxygène et la température exercent un contrôle strict : à 25 °C dans de l'eau déminéralisée, le taux de dégradation rapporté est de 1,27×10⁻⁷ s⁻¹ sous air (demi-vie de 63 jours) contre 5,90×10⁻⁸ s⁻¹ sous N₂ (demi-vie de 136 jours), et les auteurs affirment que le NRH peut être oxydé en présence d'oxygène et s'hydrolyse rapidement en conditions acides.[5]
4. Revue par classe de composés
La synthèse axée sur les composés ci-dessous met l'accent sur les paramètres cinétiques et thermodynamiques quantifiés qui peuvent être directement utilisés dans les modèles de fabrication, notamment les énergies d'activation, les constantes de vitesse, les demi-vies, les débuts de décomposition et les contraintes liées à la transition vitreuse ou à la fusion.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 Précurseurs du NAD⁺
La stabilité des précurseurs du NAD⁺ est fortement conditionnée par la sensibilité à l'hydrolyse et par une faible tolérance à certaines transitions thermiques (en particulier pour le chlorure de nicotinamide riboside dans la région de fusion) et à l'oxydation induite par l'oxygène (en particulier pour les formes réduites comme le NRH).[4, 5]
Le chlorure de nicotinamide riboside présente une cinétique de dégradation de pseudo-premier ordre dans les solutions aqueuses et affiche des énergies d'activation qui varient avec le pH (75,4–82,8 kJ·mol⁻¹), ce qui code quantitativement à la fois la sensibilité thermique et la dépendance au pH de la voie d'hydrolyse dominante.[4]
Une base mécanistique est proposée comme étant une hydrolyse catalysée par une base dans laquelle le nicotinamide riboside diminue tandis que la nicotinamide (Nam) et le sucre s'accumulent, et des preuves de bilan molaire sont présentées indiquant que pour chaque molécule de nicotinamide riboside qui se dégrade, une molécule de Nam et une molécule de sucre sont formées.[4]
Dans des fluides gastro-intestinaux simulés à température et agitation physiologiques (palette USP II à 75 tr/min et 37 °C), le chlorure de nicotinamide riboside montre une perte à court terme relativement limitée (par exemple, ~97–99 % restants après 2 h dans les milieux gastriques), mais une diminution mesurable à plus long terme lors d'une simulation de 24 h (79,18 ± 2,68 % restants à 24 h, avec 90,51 ± 0,82 % restants à 8 h).[4]
À l'état solide, le chlorure de nicotinamide riboside présente une fenêtre de température étroite entre le début de la fusion et la décomposition rapide : la DSC rapporte un début de fusion à 120,7 ± 0,3 °C et un événement exothermique ultérieur à ~130,8 °C, tandis que la qNMR quantifie une augmentation prononcée de la dégradation de 2 % à 115 °C à 98 % à 130 °C.[4]
Une source formule explicitement ces données comme fournissant une « limite supérieure de température explicite pour le traitement du chlorure de nicotinamide riboside » qui peut affecter la production de suppléments à travers les étapes, soulignant la pertinence des seuils DSC/qNMR en tant que contraintes strictes lors des opérations chauffées.[4]
Le borate de nicotinamide riboside introduit une stratégie de stabilisation motivée par la réactivité du nicotinamide riboside : celui-ci est décrit comme possédant une liaison glycosidique particulièrement instable joignant un hétérocycle pyridinium chargé positivement à un glucide, ce qui rend sa synthèse, son stockage et son transport difficiles, et la stabilisation par le borate est décrite comme conférant une haute stabilité contre la dégradation thermique et chimique.[19]
Quantitativement, la solubilité du borate de nicotinamide riboside dépend fortement du pH (par exemple, 1972,7 ± 15,4 mg·mL⁻¹ à pH 1,5 ; 926,0 ± 34,4 mg·mL⁻¹ à pH 7,4), et le modèle d'Arrhenius montre des taux de dégradation plus élevés à pH 7,4 qu'à pH 1,5 ou 5,0, ce qui est cohérent avec l'influence de la concentration en HO⁻.[19]
La même revue rapporte une énergie libre de Gibbs de dégradation du borate de nicotinamide riboside de 2,43 kcal·mol⁻¹ et note qu'une augmentation de 10 °C double approximativement le taux de dégradation dans n'importe quelle condition de pH, faisant écho à une sensibilité à la température observée pour le chlorure de nicotinamide riboside.[4, 19]
Le NRH présente une sensibilité prononcée au pH et à l'oxygène : une dégradation complète en moins d'un jour à pH 5 est rapportée, tandis qu'à pH 9, les échantillons montrent une dégradation d'environ 42 à 45 % après 60 jours, et à 25 °C dans de l'eau déminéralisée sous air, une dégradation d'environ 50 % est rapportée après 60 jours contre environ 27 % sous N₂.[5]
Cette sensibilité à l'oxygène est attribuée mécanistiquement à l'oxydation en présence d'oxygène et à une hydrolyse accélérée en conditions acides, ce qui concorde avec la description du NRH comme une molécule instable en raison de sa liaison N-glycosidique et capable de subir dégradation, hydrolyse et oxydation.[5]
Pour le NMN, les marqueurs thermodynamiques quantitatifs à l'état solide comprennent un début de décomposition rapporté à 160 °C et s'achevant à 165 °C (avec un pic DSC endothermique à 162 °C et une enthalpie de décomposition de 184 kJ·mol⁻¹), ainsi que des données de stabilité accélérée rapportant un taux de décomposition de 0,8 % par mois à 40 °C et 75 % d'humidité relative.[6]
En solution aqueuse, la dégradation du NMN est rapportée comme étant d'ordre apparent un à température ambiante avec une équation cinétique lg(Ct)=0,0057t+4,8172 et des temps rapportés t0,9=95,58 h et t1/2=860,26 h, et l'étude indique que le taux de dégradation est principalement influencé par une température élevée et le pH.[27]
Pour prendre en charge les contraintes pratiques de formulation, une source axée sur les produits recommande une incorporation en dessous de 45 °C pour prévenir la dégradation thermique de la liaison phosphodiester et rapporte moins de 5 % de dégradation lors d'essais accélérés à 40 °C/75 % d'humidité relative sur 3 mois pour des systèmes à faible teneur en eau correctement formulés.[28]
La principale voie de dégradation du NMN est décrite comme l'hydrolyse de la liaison phosphodiester produisant de la nicotinamide et du ribose-5-phosphate, avec des dépendances au pH décrites comme une hydrolyse acidocatalysée en dessous de pH 4,5 et un clivage médié par les bases au-dessus de pH 7,5.[28]
4.2 Stilbénoïdes
Les stilbénoïdes comprennent le résvératrol et des composés apparentés qui présentent une forte dégradation dépendante du pH et de l'oxygène, et leur stabilité dans des formulations réelles peut s'écarter de la simple extrapolation d'Arrhenius en raison d'effets de matrice et de voies multiples.[7, 12, 29]
Dans les systèmes aqueux, le trans-resvératrol est rapporté comme étant stable à pH acide, tandis que la dégradation augmente de manière exponentielle au-dessus de pH 6,8, et la demi-vie diminue de 329 jours à pH 1,2 à 3,3 minutes à pH 10.[12]
À pH 7,4, la cinétique de dégradation du trans-resvératrol suit une cinétique de premier ordre à travers les températures étudiées, et l'énergie d'activation est rapportée à 84,7 kJ·mol−1.[12]
Une justification mécanistique est avancée selon laquelle, à pH acide, les groupes hydroxyle sont protégés de l'oxydation radicalaire par des ions H₃O⁺ chargés positivement, tandis qu'en conditions alcalines, les ions phénate augmentent la sensibilité à l'oxydation et à la formation de radicaux phénoxy, et l'oxygène présent dans le milieu favorise les réactions radicalaires conduisant à la dégradation.[12]
Des expériences indépendantes de stabilité thermique en solution aqueuse (19 mg·L−1) ne rapportent aucun changement spectral significatif après 30 min jusqu'à 70 °C, tandis que des températures plus élevées conduisent à une diminution générale de l'absorbance à 304 nm et à une diminution de l'absorbance entre 270 et 350 nm, indiquant une destruction induite thermiquement dans des conditions hydrothermales.[30]
L'interprétation mécanistique de ces expériences hydrothermales suggère une scission oxydative de la double liaison et la formation de produits de dégradation contenant des groupes phénol, tels que des hydroxyaldéhydes, des alcools et des hydroxyacides, et les bandes FTIR sont interprétées comme cohérentes avec la formation d'aldéhydes et d'acides carboxyliques à 100–120 °C.[30]
Dans les matrices de comprimés, la dégradation du résvératrol est rapportée comme suivant une cinétique mono-exponentielle de premier ordre avec des valeurs de k de 0,07140, 0,1937 et 0,231 mois−1 à 25, 30 et 40 °C respectivement, mais la relation ln(k) en fonction de 1/T est non linéaire et classée comme super-Arrhenius, les auteurs suggérant d'éventuelles réactions secondaires, de multiples voies réactionnelles ou des effets de matrice à des températures plus élevées.[7]
Le même travail souligne que l'extrapolation d'Arrhenius ne permet pas toujours de déterminer la cinétique de dégradation du résvératrol dans les suppléments et que les tests accélérés peuvent conduire à des estimations incorrectes, notamment à une surestimation de la dégradation.[7]
Pour les phénoliques de type stilbène dans les systèmes secs, les traitements thermiques tels que la stérilisation à la vapeur à 121 °C pendant 20 min entraînent des pertes mesurables (par exemple, le pinosylvin a diminué de 20,98 % en surface de pic), et un séchage en étuve à 105 °C pendant 24 h produit des diminutions de >50 % de la surface de pic pour plusieurs composés phénoliques, tandis que la TGA indique des températures de début de décomposition supérieures à ~200 °C pour les systèmes à base de pinosylvin.[31]
4.3 Flavonoïdes
Les flavonoïdes présentent une sensibilité à la dégradation impliquant de multiples voies, influencée par le pH, la température, l'oxygène et les interactions de formulation telles que la liaison aux protéines, et leur comportement thermique en DSC/TGA peut impliquer une décomposition et un ramollissement chevauchants plutôt qu'une simple fusion.[9, 22, 24]
Dans les solutions tamponnées, l'augmentation du pH du milieu de 6,0 à 7,5 accroît les constantes de vitesse de dégradation de la fisétine et de la quercétine respectivement d'un facteur 24 et d'un facteur 12 (par exemple, k de la fisétine de 8,30×10−3 à 0,202 h−1 ; k de la quercétine de 2,81×10−2 à 0,375 h−1), et l'élévation de la température au-dessus de 37 °C augmente considérablement k (par exemple, k de la fisétine à 0,490 h−1 à 65 °C ; k de la quercétine à 1,42 h−1 à 65 °C).[24]
Les co-ingrédients protéiques peuvent atténuer la dégradation : avec l'ajout de protéines, les valeurs de k mesurées diminuent, notamment le k de la fisétine qui passe de 3,58×10−2 à des plages descendant jusqu'à 1,76×10−2 h−1 et le k de la quercétine qui passe de 7,99×10−2 à des plages descendant jusqu'à 3,80×10−2 h−1.[24]
Sur le plan mécanistique, l'instabilité chimique des flavonoïdes est attribuée à des groupes hydroxyle et à une structure pyrone instable, et la stabilisation par les protéines est principalement attribuée à des interactions hydrophobes (le SDS perturbant cette stabilisation), les contributions des liaisons hydrogène étant soulignées comme nécessitant de futurs dosages quantitatifs.[24]
Pour la quercétine à 90 °C près de la neutralité, la cinétique de dégradation montre de forts effets de pH : k augmente d'environ cinq fois entre pH 6,5 et 7,5, et des intermédiaires d'oxydation tels que la quercétinequinone sont détectés, les produits finaux typiques comprenant l'acide protocatéchique (PCA) et l'acide phloroglucinol carboxylique (PGCA).[22]
Le récit mécanistique attribue la première perte mesurable à 370 nm à la conversion de la quercétine en quinone et suggère que le clivage du squelette quinonique produit des phénols plus simples dotés d'une absorbance limitée, tandis que la déprotonation alcaline accélère l'oxydation affectant la structure o-diphénol du cycle C et du cycle B.[22]
Dans les systèmes à haute température (150 °C), la dégradation et l'oxydation de la quercétine se déroulent rapidement, avec des constantes de vitesse rapportées de 0,253 h−1 dans l'azote et de 0,868 h−1 dans l'oxygène, ainsi qu'une forte accélération (7,17 h−1) dans l'oxygène additionné de cholestérol ; expérimentalement, la perte de quercétine passe de 7,9 % à 10 min (N₂) à 20,4 % à 10 min (O₂), tandis qu'en présence de cholestérol et d'oxygène, la quercétine résiduelle diminue à 10,9 % après 10 min.[26]
L'analyse thermique indique en outre que la quercétine présente un petit pic endothermique dans la plage de 90 à 135 °C associé à une faible perte de masse (0,86 ± 0,33 % en poids), que la décomposition s'amorce à 230 °C, et qu'un endotherme DSC prononcé à 303 °C se superpose à la décomposition ; il est avancé que les liaisons hydrogène contraignent le comportement de type fusion et facilitent la décomposition en affaiblissant les liaisons chimiques.[9]
Pour la rutine (un glycoside de quercétine) et ses esters d'acides gras, l'ATD indique que la rutine est thermiquement stable jusqu'à 240 °C, tandis que les esters présentent des températures de dégradation initiale plus basses (217–220 °C) et une perte de masse plus importante lors d'une étape majeure, et les énergies d'activation varient avec le degré de conversion de 65 à 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoïdes
La dégradation de la curcumine est fortement dépendante du pH et implique des voies oxydatives dans de nombreuses conditions aqueuses, tandis que la décomposition thermique et les interactions de formulation peuvent déplacer les seuils de dégradation et les paramètres cinétiques apparents.[10, 18, 32]
Dans les mélanges tampon/méthanol à 37 °C, il est rapporté que la dégradation de la curcumine suit une cinétique de premier ordre, avec un k_obs augmentant de manière spectaculaire à mesure que le pH s'élève (par exemple, 3,2×10−3 h−1 à pH 7,0 contre 693×10−3 h−1 à pH 12,0), tandis qu'à pH 5,0 la curcumine est stable dans les expériences rapportées.[10]
À pH 8,0, l'analyse d'Arrhenius donne (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, et l'extrapolation au tampon aqueux suggère une perte rapide dans des conditions oxydantes (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]
Les nanoformulations micellaires ralentissent considérablement la dégradation : dans les micelles polymères et les micelles de Triton X-100 à pH 8,0 et 37 °C, les valeurs de k_obs rapportées diminuent à 0,9×10−3 et 0,6×10−3 h−1, avec des demi-vies de 777 ± 87 h et 1100 ± 95 h, ce qui est indiqué comme étant environ 300 à 500 fois supérieur à celui de la curcumine libre en tampon aqueux.[10]
Sur le plan mécanistique, l'étude incluse soutient que la dégradation de la curcumine ne procède pas par scission de chaîne hydrolytique mais par oxydation produisant une bicyclopentadione comme produit final, la dégradation de 1 mol de curcumine étant associée à la consommation de 1 mol d'O₂ et la première étape étant la déprotonation des groupes hydroxyle à un pH supérieur à 7,0.[10]
Une étude de stabilité distincte pertinente pour le tractus gastro-intestinal rapporte une cinétique apparente de premier ordre avec une linéarité élevée (r² > 0,95) et fournit des énergies d'activation (en kcal·mol−1) qui varient selon le milieu (plus élevées à pH 7,4 qu'en HCl 0,1 N), et elle rapporte qu'après 12 h à 37 °C, plus de 80 % restaient dans le HCl 0,1 N mais seulement 57 % et 47 % restaient dans les tampons phosphate à pH 6,8 et 7,4, respectivement.[11]
À des températures élevées (180 °C), les expériences de torréfaction montrent une thermolabilité extrême, avec seulement 30 % de la curcumine initiale restante après 5 minutes, et l'interprétation mécanistique relie le clivage oxydatif à un intermédiaire d'acide férulique et à une étape de décarboxylation accélérée par l'exposition à l'air et des températures plus élevées.[33]
Les études de décomposition thermique de la curcumine et de systèmes polymères contenant de la curcumine sous azote montrent un comportement complexe : la décomposition de la curcumine brute commence autour de 240 °C, tandis que l'incorporation de curcumine dans des mélanges PGA/PCL déplace le maximum de dégradation du PGA vers des températures plus basses (par exemple, de 372 °C pour le mélange pur à 327 °C avec 5 % de curcumine), ce qui implique que l'incorporation de curcumine peut réduire la stabilité thermique de la matrice.[18]
La même étude axée sur les polymères relie ces résultats à la pertinence industrielle en affirmant que la transformation à l'état fondu exige que la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des principes actifs incorporés soient garanties, et que la transformation du PGA ou des mélanges PGA/PCL avec de la curcumine doit être effectuée à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA.[18]
La stabilisation de la curcumine sous émulsification à fort cisaillement est également quantifiée dans des émulsions de Pickering préparées à l'aide d'un mélangeur à fort cisaillement à 22 000 tr/min pendant 2 min : le stockage à 20 °C à l'obscurité montre que dans un mélange non encapsulé de curcumine et d'huile, environ la moitié de la curcumine est dégradée après 6 jours et seulement 20 % subsistent après 16 jours, tandis qu'un système d'émulsion de Pickering retient ~50 % après 16 jours et prolonge la demi-vie de 13 jours à 28 jours.[1]
Sous exposition aux UV (6 W, 365 nm), le même système montre une dégradation d'environ 50 % après 9 h et seulement 20 % restants après 24 h pour le mélange d'huile, tandis que l'émulsion de Pickering retient environ 70 % après 9 h et environ 45 % après 24 h, et prolonge la demi-vie d'environ 13 h à environ 27 h pour une perte de 50 %.[1]
4.5 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous regroupe les paramètres cinétiques et thermodynamiques représentatifs rapportés pour l'ensemble des classes de composés, en mettant l'accent sur les valeurs les plus directement exploitables pour la modélisation des procédés.
| Composé ou système | Condition | Paramètre cinétique ou thermodynamique | Notes pour les modèles de transformation |
|---|---|---|---|
| NRCl | Tampons aqueux (pH 2,0, 5,0, 7,4), modèle d'Arrhenius | (E_a)=75,4±2,9 (pH 2,0), 76,9±1,1 (pH 5,0), 82,8±4,4 kJ·mol−1 (pH 7,4)[4] | Prend en charge la modélisation de l'accélération thermique et l'espace de conception dépendant du pH[4] |
| NRCl | DSC et RMN q (chauffage à sec) | Début de fusion DSC 120,7 ± 0,3 °C ; pic exothermique de décomposition 130,8 ± 0,3 °C[4] ; dégradation de 55 % à 125 °C et de 98 % à 130 °C[4] | Indique une fenêtre de sécurité étroite pour les opérations à l'état solide chauffé à proximité du point de fusion[4] |
| NRH | Eau ultrapure à 25 °C, air vs N₂ | k=1,27×10−7 s−1 (air ; t_(1/2)=63 d) vs 5,90×10−8 s−1 (N₂ ; t_(1/2)=136 d)[5] | Le contrôle de l'oxygène peut approximativement doubler la demi-vie dans les conditions testées[5] |
| NMN | Solution aqueuse, température ambiante | Premier ordre apparent : lg(C_t)=0,0057t+4,8172 ; t_(0,9)=95,58 h ; t_(1/2)=860,26 h[27] | Permet l'estimation de la perte de puissance lors des étapes de maintien en phase aqueuse[27] |
| trans-Resvératrol | Dépendance au pH | Demi-vie de 329 d à pH 1,2 vs 3,3 min à pH 10[12] | Contrôle strict du pH requis pendant le traitement aqueux et les tests de dissolution[12] |
| trans-Resvératrol | Arrhenius à pH 7,4 | (E_a)=84,7 kJ·mol−1[12] | Utilisé pour la modélisation à température modérée ; prudence en présence d'un comportement non arrhénien dans les matrices[7, 12] |
| Comprimés de resvératrol | 25–40 °C, 60–75 % d'HR | k=0,07140, 0,1937, 0,231 mois−1 (25, 30, 40 °C)[7] | S'écarte de la loi d'Arrhenius (super-arrhénien), ce qui limite l'extrapolation des tests accélérés[7] |
| Fisétine, quercétine | Tampon phosphate | Une augmentation du pH de 6,0 à 7,5 multiplie k par 24 (fisétine) et par 12 (quercétine)[24] | Met en évidence la sensibilité au pH lors des opérations unitaires en milieu aqueux[24] |
| Curcumine | pH 8,0, Arrhenius | (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1[10] | Utile pour prédire la sensibilité à la température dans les milieux neutres à basiques[10] |
| Curcumine en micelles | pH 8,0, 37 °C | t_(1/2)=777±87 h et 1100±95 h (micelles) vs 2,5 h (tampon aqueux libre)[10] | Démontre l'ampleur de la stabilisation par formulation pour les étapes de maintien ou de transformation[10] |
5. Opérations unitaires de fabrication à fort cisaillement
La fabrication à fort cisaillement expose les composés thermolabiles à des champs de contraintes mécaniques susceptibles d'accroître la température, le transfert d'oxygène et la surface interfaciale, affectant ainsi à la fois la cinétique réactionnelle et les mécanismes prédominants, en particulier pour les substances bioactives sensibles à l'oxygène et au pH.[13, 14, 17]
5.1 Transformation à l'état fondu
La transformation à l'état fondu est mise en avant dans les systèmes polymère-principe actif comme un scénario où la stabilité du polymère et l'activité du principe actif doivent toutes deux être préservées, et il est explicitement indiqué que la transformation à l'état fondu implique de garantir la stabilité chimique de la matrice polymère et l'activité biologique des substances incorporées.[18]
Dans le système PGA/PCL–curcumine, l'incorporation de curcumine nuit à la stabilité thermique du PGA, et les auteurs recommandent de procéder à la transformation à une température aussi basse que possible pour prévenir la dégradation du PGA, reliant ainsi la caractérisation de la stabilité thermique à la conception du procédé.[18]
5.2 Homogénéisation à haute pression et microfluidisation
L'homogénéisation à haute pression soumet les fluides à de fortes contraintes mécaniques lorsqu'ils s'écoulent à travers une vanne à passage étroit ; au niveau de l'orifice, le fluide est soumis à une action de cisaillement et des phénomènes additionnels tels que la cavitation, la turbulence, la collision et l'impact contribuent aux effets de cisaillement.[14]
L'HPH fonctionne à des pressions élevées supérieures à 100 MPa et peut générer des pressions allant jusqu'à 400 MPa, et la pression appliquée, le nombre de cycles/passages et la température d'entrée sont décrits comme des facteurs clés influençant l'extractibilité et la stabilité des phytochimiques.[14]
Sur le plan quantitatif, la revue sur l'HPH rapporte des exemples de modifications de composition, tels que des diminutions progressives de l'acide L-ascorbique (1,7 %, 4,6 %, 10,7 %) à 100, 200, 300 MPa et des diminutions des polyphénols (par exemple, 10,6 %, 6,0 %, 1,4 %) dans le jus de pomme à 100, 200, 300 MPa, illustrant que le niveau de pression peut être corrélé à des pertes de composés sensibles à l'oxydation en fonction de la matrice et de l'activité enzymatique.[14]
À l'échelle de la formulation, la microfluidisation peut produire des émulsions stables avec une rétention quantifiée des composés phénoliques : pour les émulsions W/O/W, les conditions optimales de microfluidisation ont été rapportées à 148 MPa et sept cycles, donnant des gouttelettes de 105,3 ± 3,2 nm et un IPD de 0,233 ± 0,020, et après 35 jours, la rétention des composés phénoliques était de 68,6 % avec une rétention de l'activité antioxydante de 89,5 %.[2]
Une étude d'encapsulation distincte rapporte une approche combinant cisaillement élevé et microfluidisation : des dispersions liposomales ont été homogénéisées à 9 500 tr/min pendant 10 min, puis passées cinq fois à travers un microfluidiseur à 25 000 psi avant le séchage par atomisation, démontrant que des séquences réalistes à l'échelle industrielle peuvent combiner le cisaillement et un séchage thermique ultérieur.[3]
Les revues sur l'homogénéisation à ultra-haute pression (UHPH) soulignent le cisaillement extrême et les impacts au sein de la vanne, avec des conditions rapportées telles que des fluides pompés à plus de 200 MPa (généralement 300 MPa) et un temps de séjour inférieur à 0,2 s dans la vanne à Mach 3, entraînant une nanofragmentation des micro-organismes, des colloïdes et des biopolymères à 100–500 nm.[34]
5.3 Mélange à fort cisaillement
Le mélange à fort cisaillement est souvent utilisé comme étape de pré-émulsification ou de dispersion et peut lui-même générer des élévations de température et des environnements oxydatifs significatifs, influençant ainsi la dégradation avant même les opérations en aval.[13]
Dans un modèle de boisson, l'homogénéisation à fort cisaillement pendant 10 min à des vitesses de rotation croissantes a entraîné une augmentation de la température de sortie (passant de 4,1 ± 0,7 °C à 0 tr/min à 41 ± 1,2 °C à 20 000 tr/min) et a été associée à une perte substantielle d'acide ascorbique (réduction de 42,6 % à 20 000 tr/min).[13]
Dans un système d'émulsion de Pickering à base de curcumine, un mélange à fort cisaillement à 22 000 tr/min pendant 2 min a été utilisé pour former les émulsions, après quoi les améliorations de stabilité ont été quantifiées par une dégradation plus lente et une demi-vie prolongée à la fois lors du stockage et sous stress UV, reliant la structuration interfaciale par fort cisaillement aux résultats de stabilité chimique.[1]
5.4 Broyage mécanochimique
La transformation mécanochimique (par exemple, le broyage à boulets) peut produire des dispersions solides amorphes et modifier la stabilité en changeant la forme à l'état solide, en effectuant un mélange au niveau moléculaire et en permettant de fortes interactions intermoléculaires telles que la liaison hydrogène.[15]
Pour les ASD de fisétine et les inclusions, le broyage a été effectué à température ambiante avec une fréquence de 30 Hz et une durée de 20 min, et l'analyse TG/DSC ultérieure a été réalisée sous azote pour quantifier la stabilité thermique et le comportement de la Tg.[15]
5.5 Séchage par atomisation
Le séchage par atomisation est décrit comme l'une des techniques les plus couramment utilisées pour la production d'extraits végétaux séchés, et il est indiqué que des températures élevées lors de ce séchage ont des effets potentiellement préjudiciables sur les (poly)phénols thermolabiles.[3, 20]
Dans une étude sur l'encapsulation des polyphénols, le séchage par atomisation a été réalisé avec une température d'air à l'entrée de 150 ± 5 °C et une température à la sortie de 90 ± 5 °C, tandis que les auteurs indiquent que la quantité de (poly)phénols a diminué en raison de l'exposition à l'oxygène et à la chaleur pendant le séchage par atomisation, ce qui motive l'encapsulation pour préserver les propriétés fonctionnelles.[3]
Dans une étude de préformulation d'extrait, les conditions du procédé de séchage par atomisation (température d'entrée, débit d'alimentation, rapport de dioxyde de silicium colloïdal) ont été évaluées pour leurs effets sur les réponses, et des méthodes d'Arrhénius ont été utilisées pour déterminer les paramètres cinétiques de décomposition, notamment l'ordre de réaction, le temps de fraction décomposée et la constante de vitesse.[20]
5.6 Tableau récapitulatif
Le tableau ci-dessous résume les profils de contrainte et les impacts quantitatifs d'exemple signalés pour les opérations unitaires qui imposent un cisaillement élevé et/ou une exposition thermique intense.
| Opération unitaire | Descripteurs de contrainte rapportés | Exemples quantitatifs dans les sources incluses | Implications pour les principes actifs thermolabiles |
|---|---|---|---|
| Mélange à haut cisaillement | Vitesse de rotation ; élévation de température avec la vitesse[13] | La température de sortie augmente à 41 ± 1,2 °C à 20 000 tr/min (10 min)[13] ; acide ascorbique réduit de 42,6 % à 20 000 tr/min[13] | Le chauffage induit par le cisaillement peut co-entraîner l'oxydation et la dégradation thermique même sans chauffage externe[13] |
| Homogénétisation à haute pression | Pression >100 MPa ; cisaillement de vanne ; cavitation/turbulence[14] | Diminutions de polyphénols rapportées sous 100–300 MPa dans les jus (par ex., 10,6 % à 100 MPa dans le jus de pomme)[14] | Nécessite le contrôle de la température d'entrée, des passes, de l'oxygène et de l'activité enzymatique pour limiter la perte induite par l'oxydation[14] |
| Microfluidisation | Pression et nombre de cycles[2] | 148 MPa et sept cycles donnent des gouttelettes d'environ 105 nm ; rétention phénolique de 68,6 % après 35 j de stockage[2] | Permet des systèmes d'encapsulation à petites gouttelettes qui peuvent préserver les phénols pendant le stockage et éventuellement le traitement en aval[2] |
| UHPH | >200 MPa (typique 300 MPa) ; cisaillement/impacts extrêmes ; <0,2 s de temps de séjour dans la vanne ; température locale de la vanne souvent >75 °C[34] | Nanofragmentation à 100–500 nm indiquée[34] | Un temps de séjour extrêmement court peut limiter la dégradation thermique des petites molécules malgré le chauffage local, mais les effets de cisaillement/d'oxydation doivent être validés par composé[34] |
| Broyage mécanochimique | Fréquence et temps ; amorphisation et formation d'interactions[15] | 30 Hz pendant 20 min ont produit des ASD de fisétine avec des valeurs de Tg mesurables et des preuves de liaison hydrogène[15] | Peut créer des états amorphes qui modifient la stabilité ; la Tg devient un paramètre de contrôle clé pour le stockage/traitement[15] |
| Séchage par atomisation | Températures d'entrée/sortie ; exposition à l'oxygène/chaleur[3] | Entrée 150 ± 5 °C et sortie 90 ± 5 °C utilisées pour les poudres d'extrait encapsulé[3] | L'exposition thermique et oxydative peut diminuer les (poly)phénols ; l'encapsulation protectrice peut améliorer la rétention et la bioaccessibilité[3] |
6. Modèles intégrés de stabilité et de procédé
Les sources incluses fournissent des éléments constitutifs pour un cadre prédictif intégré dans lequel les résultats de stabilité sont calculés à partir des historiques thermiques des opérations unitaires et des microenvironnements physico-chimiques (pH, oxygène, activité de l'eau) tout en respectant les seuils de transition thermodynamique.[4, 14]
6.1 Cartographie du temps, de la température et du cisaillement
Une approche de cartographie pratique peut utiliser la cinétique (k, (E_a), demi-vie) ainsi que les profils temps-température des opérations unitaires mesurés ou déduits pour calculer la conversion attendue, tout en utilisant les seuils de transition d'état (Tg, début de fusion, début de décomposition) comme limites susceptibles de modifier les mécanismes ou d'augmenter les vitesses.[4, 15]
Par exemple, un modèle en phase solution de pseudo-premier ordre pour le NRCl peut être paramétré à l'aide des énergies d'activation d'Arrhénius (75,4–82,8 kJ·mol−1) et de l'observation qu'une augmentation de 10 °C double approximativement k_obs, permettant la transposition d'expériences validées en tampon à de courtes excursions thermiques lors de la fabrication.[4]
Pour la curcumine, la sensibilité à la température peut être paramétrée à l'aide de (E_a)=79,6 ± 2,2 kJ·mol−1 à pH 8,0 et de la forte dépendance signalée de k_obs vis-à-vis du pH, qui permettent ensemble de prédire les pertes lors de séjours aqueux ou d'étapes d'émulsification chauffées où le pH local est neutre-basique.[10]
Pour le trans-resvératrol, l'effondrement de la demi-vie induit par le pH (passant de centaines de jours à quelques minutes à mesure que le pH augmente) implique que les résultats de stabilité pendant le traitement peuvent être dominés par le pH microenvironnemental plutôt que par la température globale, et la modélisation d'Arrhénius à pH 7,4 peut être utilisée pour des expositions à température modérée avec (E_a)=84,7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD et espace de conception
L'interprétation axée sur la qualité par la conception (QbD) est soutenue par des études qui évaluent explicitement comment les paramètres de procédé et les matrices de formulation altèrent les mécanismes de dégradation, y compris des observations selon lesquelles les tests accélérés peuvent ne pas prédire la durée de conservation en présence d'un comportement non conforme à Arrhénius ou d'effets de matrice.[7, 29]
Pour les comprimés de resvératrol, la conclusion selon laquelle les approches d'Arrhénius peuvent surestimer la dégradation lors de tests accélérés motive la définition d'espaces de conception utilisant à la fois une compréhension mécanistique et des données multi-températures plutôt qu'une seule condition accélérée.[7, 29]
Pour les systèmes de marqueurs flavonoïdes séchés par atomisation, il est explicitement indiqué que les excipients influencent l'ordre cinétique et les valeurs de temps de fraction décomposée, ce qui indique que la composition de la formulation fait partie de l'espace de conception de la stabilité plutôt que de constituer un arrière-plan fixe.[20]
6.3 PAT et spécificité analytique
Un suivi précis des procédés nécessite une spécificité analytique, car les produits de dégradation peuvent perturber les dosages spectroscopiques plus simples, en particulier pour les polyphénols.[12]
Pour le trans-resvératrol, la spécificité de la CLHP (HPLC) et de la CUMP (UPLC) est signalée comme confirmée, tandis que la spectroscopie UV/VIS a entraîné des concentrations de trans-resvératrol faussement plus élevées dans des conditions où il n'était pas stable (pH alcalin, lumière, température accrue), soulignant la nécessité de méthodes indicatrices de stabilité dans l'analytique des procédés.[12]
7. Stratégies d'atténuation
Les approches d'atténuation dans les sources incluses mettent l'accent sur la restriction de l'exposition aux accélérateurs connus (chaleur, oxygène, pH élevé, UV) et sur l'utilisation d'architectures de formulation qui réduisent la mobilité moléculaire, protègent les interfaces ou placent le principe actif dans des microenvironnements moins réactifs.[10, 13, 17]
7.1 Encapsulation et dispersions
L'encapsulation dans des systèmes micellaires ou particulaires peut stabiliser substantiellement les composés thermolabiles en limitant le contact avec l'eau, l'oxygène et les espèces réactives, ainsi qu'en modifiant l'accessibilité acido-basique des groupes fonctionnels clés.[1, 10]
Pour la curcumine, la solubilisation micellaire réduit k_obs à 0,6–0,9×10−3 h−1 et prolonge la demi-vie à 777–1100 h ; cette stabilisation est attribuée à la prévention de la déprotonation des groupes hydroxyle au sein d'un cœur micellaire hydrophobe, qui est décrit comme la première étape de la dégradation.[10]
Les émulsions de Pickering fournissent une barrière physique : la présence d'une barrière physique dense à l'interface est déclarée entraver la dégradation de la curcumine, et sur le plan quantitatif, le système formant une barrière prolonge la demi-vie de stockage de 13 jours à 28 jours et la demi-vie aux UV d'environ 13 h à environ 27 h.[1]
Les systèmes vecteurs dérivés de cyclodextrines offrent une autre stratégie : les clathrates de resvératrol et de bêta-cyclodextrine présentent des événements thermiques, notamment le dégagement d'eau près de 50 °C et des événements de dégradation à plus haute température, et les énergies libres de liaison (par ex., −86 kJ·mol−1 par MM/PBSA) quantifient de fortes interactions d'inclusion.[25]
L'encapsulation en nano-éponge du resvératrol élimine son endotherme de fusion en DSC et offre une photoprotection : le resvératrol libre présente une dégradation de 59,7 % en 15 min sous exposition aux UV, tandis que les nano-éponges de resvératrol offrent une protection d'environ deux fois supérieure, ce qui concorde avec le fait que l'encapsulation empêche l'exposition directe aux UV.[16]
Les dispersions solides amorphes peuvent être conçues par broyage mécanochimique, et la liaison hydrogène entre la fisétine et les groupes ester d'Eudragit® est explicitement identifiée, fournissant une base mécanistique pour la miscibilité et une Tg modifiée qui peut stabiliser contre les modifications du comportement de dissolution dépendantes de la cristallisation.[15]
7.2 Sélection des excipients et des vecteurs
La sélection des excipients peut modifier les mécanismes cinétiques et les résultats de stabilité, tel que rapporté dans les systèmes d'extraits de plantes séchés par atomisation où l'ordre de réaction et les temps de fraction décomposée diffèrent selon les mélanges d'excipients, ce qui indique une cinétique de dégradation dépendante des excipients.[20]
Les co-ingrédients protéiques peuvent stabiliser les flavonoïdes par des interactions hydrophobes, en abaissant les valeurs de k pour la fisétine et la quercétine, et la perturbation par le SDS de ces interactions conforte l'interprétation selon laquelle la liaison hydrophobe constitue un mécanisme stabilisant clé.[24]
7.3 Contrôles d'ingénierie des procédés
Les contrôles de procédé qui réduisent l'exposition thermique et le contact avec l'oxygène sont directement étayés par de multiples jeux de données.[5, 18]
Pour le NRCl, les données DSC/qNMR indiquent que le dépassement de la région du début de fusion (environ 120–130 °C) peut entraîner une dégradation extrêmement rapide, ce qui étaye des limites supérieures strictes pour la température et le temps de séjour lors d'opérations à l'état solide chauffées.[4]
Pour le NRH, la différence de demi-vie entre l'air et le N2 à 25 °C implique que la mise sous atmosphère inerte et l'exclusion de l'oxygène peuvent être matérielles, et les auteurs signalent que les échantillons sous couverture de N2 à 4 °C ne présentent aucune dégradation détectable après 60 jours, tandis que les échantillons à 4 °C dans l'air présentent une dégradation d'environ 10 %.[5]
Pour l'homogénéisation à haut cisaillement, l'observation directe selon laquelle l'augmentation de la vitesse de rotation élève la température de sortie et est associée à une perte plus importante d'acide ascorbique sensible à l'oxydation étaye les mesures d'ingénierie qui limitent le chauffage induit par le cisaillement (par ex., enveloppes de refroidissement, temps de mélange plus courts, ajout étagé).[13]
Pour le séchage par atomisation, l'affirmation selon laquelle l'exposition à l'oxygène et à la chaleur diminue les (poly)phénols et que des températures élevées peuvent être préjudiciables aux phénols thermolabiles étaye des choix tels que l'abaissement de la température de sortie lorsque cela est possible et le recours à l'encapsulation pour réduire la sensibilité à l'oxydation et à la chaleur.[3]
7.4 Antioxydants et gestion de l'oxygène
Les stratégies d'antioxydants et de gestion de l'oxygène sont étayées sur le plan mécanistique par l'ensemble des jeux de données sur les polyphénols.[12, 22]
Pour la quercétine à 90 °C, les antioxydants tels que la cystéine réduisent k, avec 200 µmol·L−1 de cystéine produisant une réduction de k d'environ 43 % par rapport au témoin, et l'interprétation mécanistique prend en compte la stabilisation de la quinone de quercétine et les effets de piégeage des radicaux.[22]
Pour le trans-resvératrol, il est explicitement rapporté que l'oxygène favorise les réactions radicalaires conduisant à la dégradation, ce qui justifie des atmosphères de traitement inertes ou des barrières à l'oxygène lorsque cela est possible pour le traitement aqueux alcalin/neutre.[12]
Dans les systèmes liposomaux, il est rapporté que le resvératrol limite l'oxydation du stigmastérol en neutralisant les radicaux libres et qu'il s'intègre dans les bicouches lipidiques pour en augmenter la rigidité, réduisant ainsi la perméabilité à l'oxygène et aux agents oxydants, ce qui améliore la stabilité thermique et oxydative du système.[35]
8. Discussion
Dans l'ensemble des données probantes synthétisées ici, le profil quantitatif le plus net est que le microenvironnement chimique (pH, oxygène, présence d'eau) peut dominer les résultats de stabilité même à des températures modérées, et que plusieurs substances bioactives présentent de nettes discontinuités de stabilité à des seuils de transition thermique spécifiques.[4, 5, 12]
Pour les précurseurs du NAD+, l'ensemble de données NRCl met en évidence un double régime : en solution aqueuse, l'hydrolyse de pseudo-premier ordre peut être modélisée avec des énergies d'activation d'Arrhenius et une augmentation de vitesse d'environ deux fois par tranche de 10 °C, tandis qu'à l'état solide, une région étroite autour de 120–130 °C correspond à une fusion suivie immédiatement d'une décomposition rapide.[4]
Pour le resvératrol, un risque de processus dominant émerge de la sensibilité au pH : la demi-vie chute, passant de longues durées à pH acide à quelques minutes à pH élevé, tandis que l'oxygène favorise les réactions radicalaires, ce qui indique que les opérations à haut cisaillement qui augmentent le transfert d'oxygène et l'alcalinité locale pourraient être disproportionnellement dommageables même si la température globale reste modérée.[12]
Pour les flavonoïdes, l'oxydation via des intermédiaires quinoniques et des mécanismes de déprotonation dépendants du pH (quercétine) se combinent à l'oxydation à haute température et au couplage de chaînes radicalaires (par exemple, oxygène plus cholestérol), ce qui suggère que les formulations contenant des lipides et l'exposition à l'oxygène peuvent amplifier fortement les voies de perte oxydative.[22, 26]
Pour la curcumine, il existe une tension mécanistique entre les récits axés sur l'hydrolyse (dans certains travaux sur les tampons gastro-intestinaux) et les récits axés sur l'auto-oxydation (dans les travaux axés sur les micelles), mais les deux convergent vers un fort effet du pH et sur le rôle protecteur des microenvironnements hydrophobes et de la limitation de l'oxygène.[11, 32]
Au niveau de l'opération unitaire, les processus à haut cisaillement peuvent agir principalement comme des accélérateurs indirects en générant de la chaleur et en augmentant la sensibilité oxydative ; cela est directement démontré dans l'homogénéisation à haut cisaillement où la vitesse de rotation augmente la température de sortie et coïncide avec la perte oxydative de l'acide ascorbique.[13]
Les technologies HPH/UHPH introduisent une complexité supplémentaire car la région de la valve impose un cisaillement extrême, une cavitation et une turbulence, et peuvent générer des températures locales élevées, bien que les temps de séjour puissent être très courts (par exemple, <0,2 s dans les descriptions UHPH), ce qui implique que les résultats chimiques peuvent dépendre du fait que la dégradation soit contrôlée par des processus radicalaires rapides, des étapes limitées par la diffusion ou des étapes d'activation thermique plus lentes.[14, 34]
Enfin, plusieurs sources soulignent que la modélisation de la stabilité doit être validée de manière mécanistique dans la matrice pertinente : les données sur les comprimés de resvératrol montrent un comportement non-Arrhenius et des effets de matrice qui limitent l'extrapolation générale d'Arrhenius à partir de tests accélérés, et les marqueurs d'extraits de plantes séchés par atomisation montrent des ordres cinétiques dépendants des excipients et des temps de fraction décomposée.[7, 20]
9. Conclusions
Les marqueurs de transition thermodynamique quantitative (DSC/TGA) et la cinétique de dégradation (k, t_(1/2), (E_a), énergies d'activation dépendantes de la conversion) fournissent une base pertinente pour la conception de conditions de fabrication qui préservent la puissance des composés de longévité thermolabiles et des bioactifs apparentés.[4, 8, 9]
Pour les précurseurs du NAD+, le NRCl présente une étroite fenêtre de traitement thermique proche de la fusion suivie d'une décomposition rapide, tandis que la cinétique aqueuse montre un comportement de pseudo-premier ordre dépendant du pH avec des énergies d'activation de 75–83 kJ·mol−1 qui peuvent paramétrer les modèles d'exposition thermique.[4]
Pour le resvératrol, le pH et l'oxygène sont des variables dominantes, la demi-vie passant de centaines de jours à pH acide à quelques minutes à pH élevé, et les matrices de formulation peuvent produire un comportement non-Arrhenius qui complique l'extrapolation des tests accélérés.[7, 12]
Pour les flavonoïdes et les curcuminoïdes, les voies d'oxydation (intermédiaires quinoniques pour la quercétine ; auto-oxydation pour la curcumine) motivent le contrôle de l'oxygène et les stratégies d'encapsulation hydrophobe, dont il est démontré quantitativement qu'elles prolongent la demi-vie de plusieurs ordres de grandeur dans les systèmes micellaires et de manière significative dans les émulsions de Pickering produites par mélange à haut cisaillement.[1, 10, 22, 32]
Pour les opérations unitaires à haut cisaillement, les données disponibles montrent que le cisaillement peut élever la température et favoriser l'oxydation (mélange à haut cisaillement) et que les processus à haute pression basés sur les valves génèrent un cisaillement extrême et une cavitation avec la pression, le nombre de passages et la température d'entrée comme variables de contrainte clés ; ces perspectives soutiennent la mise en œuvre de la cartographie temps–température–cisaillement et de la PAT en utilisant des analyses indiquant la stabilité.[12–14]
Conflit d'intérêts
Les auteurs déclarent aucun conflit d'intérêts.[20]
