Termodynamisk stabilitet og nedbrytningskinetikk for termolabile longevity-forbindelser under produksjonsstress

Sammendrag

Termolabile levetidsassosierte forbindelser og polyfenoliske bioaktive stoffer utsettes ofte for koplede termiske, oksidative, pH-relaterte og mekaniske belastninger under produksjon (f.eks. høyskjærblanding, høytrykkshomogenisering og spraytørking), noe som kan akselerere kjemisk nedbrytning og redusere levert potens. Kvantitative, prosessrelevante stabilitetsparametere er derfor nødvendige for å definere produserbare designrom og veilede beskyttende formuleringsstrategier.[1–3]

Metodene i denne syntesen fokuserer på kvantitative data hentet fra studier som rapporterer om (i) termodynamiske/termiske overganger ved DSC/TGA (smelting, begynnende dekomponering, glassoverganger og trinnvis vekttapsadferd) og (ii) nedbrytningskinetikk (pseudo-førsteordens/førsteordens modeller, Arrhenius-aktiveringsenergier, pH-avhengigheter og målinger av tid til en viss andel er nedbrutt) for NAD⁺-prekursorer (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrol-relaterte systemer), flavonoider (quercetin, fisetin, rutin/estere) og kurkuminoider.[4–11]

Resultatene viser at flere representative levetidsforbindelser har smale termiske prosesseringsvinduer i spesifikke fysiske tilstander. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) oppviser begynnende smelting ved 120.7 ± 0.3 °C med rask dekomponering etter smelting (f.eks. 98% nedbrytning ved 130 °C målt med qNMR), mens vandig nedbrytning følger pseudo-førsteordens kinetikk med aktiveringsenergier på 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ avhengig av pH.[4]

For trans-resveratrol er nedbrytningskinetikken sterkt pH- og temperaturavhengig (f.eks. avtar halveringstiden fra 329 dager ved pH 1.2 til 3.3 minutter ved pH 10), og ekstrapolering fra akselererte tester kan være ikke-Arrhenius i tablettmatriser.[7, 12]

Enhetsoperasjoner med høy skjærkraft kan indusere lokal oppvarming og oksidative miljøer, som demonstrert ved at høyskjærshomogenisering øker utløpstemperaturen med rotasjonshastigheten og faller sammen med et tap på 42.6% askorbinsyre ved 20,000 rpm, og ved høytrykkshomogeniseringsmekanismer som involverer ventilskjær, kavitasjon og turbulens ved >100 MPa.[13, 14]

Konklusjonene understreker betydningen av å integrere termodynamiske overgangsdata (DSC/TGA/Tg) med kinetiske modeller (Arrhenius, ikke-Arrhenius og isokonversjonelle metoder) for å generere tid–temperatur–skjær-kart og for rasjonelt å velge avbøtende strategier, inkludert innkapsling, amorfe faste dispersjoner, cyklodekstrin-/nanosvampsystemer, oksygenkontroll samt minimering av skjærkraft/temperatur.[15–18]

Nøkkelord: termolabile bioaktive stoffer; nedbrytningskinetikk; Arrhenius; DSC; TGA; høytrykkshomogenisering; spraytørking; NAD⁺-prekursorer

1. Introduksjon

Longevity-relevante forbindelser formuleres i økende grad som nutrasøytika, funksjonelle næringsmidler og avanserte leveringssystemer, noe som driver utviklingen av produksjonsprosesser som eksponerer aktive virkestoffer for kombinerte stressfaktorer, inkludert oppvarming, oksygenkontakt, vannaktivitet, pH-svingninger og intens mekanisk energitilførsel.[3, 5, 14, 19]

For NAD⁺-prekursorforbindelser er stabilitet i vandig løsning og i fast fase helt sentralt, ettersom reaktivitet kan oppstå via hydrolyse av glykosidiske eller fosfatbundne motiver, og fordi prosesseringstemperaturer kan krysse terskelverdier for fastfaseoverganger som går forut for rask dekomponering.[4, 6]

For polyfenoler og relaterte botaniske virkestoffer inkluderer stabilitetsbegrensningene autoksidasjon, epimerisering og enzymatisk oksidasjon til kinoner, som er sensitive for temperatur, pH, metallioner og oksygentilgjengelighet under prosessering.[17]

En praktisk implikasjon er at prosessdesign ikke utelukkende kan basere seg på nominell bulktemperatur; i stedet må det integrere (i) termodynamiske indikatorer som glassovergang, smelting og starttemperatur for dekomponering, og (ii) kinetiske modeller som fanger opp hvordan nedbrytningen avhenger av tid, temperatur, pH, oksygen og (der det er målbart) mekanisk energitilførsel.[4, 9, 10, 14, 15]

Denne artikkelen sammenstiller kvantitativ dokumentasjon om representative longevity-forbindelser og relaterte bioaktive stoffer som de inkluderte kildene oppgir eksplisitte termodynamiske overganger og/eller kinetiske parametere for, og kobler disse dataene til stressprofiler for enhetsoperasjoner med høy skjærkraft, inkludert høyskjærsblanding, høytrykkshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokjemisk maling og spraytørking.[1, 14, 15, 20]

2. Termodynamisk rammeverk

Termodynamisk stabilitet i produksjonssammenheng vurderes operasjonelt ved bruk av målbare termiske hendelser (DSC/TGA) og tilstandsdeskriptorer (f.eks. amorf vs. krystallinsk; glassovergangstemperatur) som indikerer når en forbindelse eller formulering går over i tilstander med høyere molekylær mobilitet, og dermed høyere reaksjonshastigheter eller andre mekanismer.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs fri energi og fasestabilitet

Flere av de inkluderte kildene beregner eksplisitt endringer i Gibbs fri energi for nedbrytningsprosesser eller termisk destruksjon, noe som gir et termodynamisk mål på gjennomførbarhet under spesifikke betingelser.[8, 19]

For NR-borat ble nedbrytningsspontanitet evaluert via en Gibbs fri energi-beregning, med ΔG rapportert som 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]

For rutin og fettsyre-rutinestere under pyrolytiske forhold var ΔG-verdiene positive (84–245 kJ·mol⁻¹) sammen med positiv ΔH (60–242 kJ·mol⁻¹), noe som indikerer en endoterm og ikke-spontan pyrolyseprofil i den rapporterte analysen.[8]

I kinetisk-formelle termer anvender flere kilder også overgangstilstands- og fri energirelasjoner, som for eksempel å bruke til å tolke hydrolyseaktivering i et curcumin-spiroborat-komplekssystem.[21]

2.2 Glassovergang, smelting og begynnende dekomponering

DSC og TGA gir komplementære markører for prosessrisiko: smelte- eller mykningshendelser kan øke diffusjonen kraftig og muliggjøre rask kjemisk omdannelse, og TGA-vekttapsstart kan indikere begynnelsen på irreversibel dekomponering selv i den tilsynelatende faste tilstanden.[4, 9, 15]

For NRCl indikerer DSC en begynnende smelting ved 120.7 ± 0.3 °C og en smeltetopp ved 125.2 ± 0.2 °C, etterfulgt av en umiddelbar, skarp eksoterm hendelse med toppunkt ved 130.8 ± 0.3 °C.[4]

I samsvar med DSC-hendelsesforløpet viser qNMR-kvantifisering begrenset nedbrytning ved 115 °C (2%) men raskt tap i og over smelteområdet (7% ved 120 °C; 55% ved 125 °C; 98% ved 130 °C; kun 0.45% NR gjenværende ved 140 °C).[4]

For NMN rapporterer én kilde at forbindelsen dekomponerer i stedet for å utvise en tydelig smelteovergang, der dekomponeringen begynner ved 160 °C og fullføres innen 165 °C, med en endoterm DSC-topp ved 162 °C og en dekomponeringsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹.[6]

For quercetin indikerer kombinert DSC/TGA-tolkning at en intens DSC-endoterm (maksimum ved 303 °C) ofte feilaktig tilskrives smelting, mens TGA indikerer at dekomponering starter ved 230 °C og at endotermen overlapper med kontinuerlig vekttap; den rapporterte "smeltevarmen" for 303 °C-toppen er 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

For fisetin viser TGA et mindre vekttap (~5%) tilskrevet fordampning av vann fra den krystallinske prøven, og en større vekttapshendelse (~30.6%) ved 369.6 °C tilskrevet dekomponering av molekylet.[15]

For curcumin under inert nitrogen rapporterer en studie at rå curcumin utviser en kompleks dekomponeringsprosess som starter rundt 240 °C (5% vekttap) med en DTGA-topp ved 347 °C og 37% gjenværende rest ved 600 °C (ved 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorf og krystallinsk stabilitet

Amorfe formuleringer kan forbedre løselighet og biotilgjengelighet, men kan endre termisk oppførsel og stabilitet ved å øke den molekylære mobiliteten sammenlignet med krystallinske former, noe som gjør glassovergangstemperatur (Tg) til en kritisk stabilitetsparameter.[15, 16]

Mekanokjemisk fremstilte fisetin amorfe faste dispersjoner (ASDs) viser målbare Tg-verdier i andre oppvarmingskjøringer og demonstrerer sammensetningsmessige skift i Tg i samsvar med blandbarhet: rå Eudragit® L100/EPO viser Tg 147.1/55.4 °C, mens fisetin ASDs viser Tg-verdier som 144.2/71.8 °C og 145.9/76.7 °C avhengig av polymer- og virkestoffbelastning.[15]

For resveratrol- og oksyresveratrol-nanosvamper viser DSC at smelteendotermen for resveratrol (266.49 °C) forsvinner i nanosvampformuleringene, noe forfatterne tilskriver innkapsling og mulig amorfisering av virkestoffmolekyler i nanosvampmatrisen.[16]

For quercetin foreslås det at hydrogenbindinger både begrenser smeltelignende mykning og letter dekomponering gjennom bindingssvekkelse, og kombinert DSC/TGA-tolkning konkluderer med at quercetin ikke bare smelter, men gjennomgår overlappende dekomponering og strukturell avslapning/mykning i området 150–350 °C.[9]

3. Modeller og parametere for nedbrytningskinetikk

De inkluderte kildene anvender et spekter av kinetiske modeller (førsteordens, pseudo-førsteordens, høyereordens eller sigmoidale former) og behandlinger av temperaturavhengighet (Arrhenius- og, i enkelte tilfeller, ikke-Arrhenius-oppførsel), ofte motivert av pH-avhengighet og kompleks flerveisnedbrytning.[4, 7, 22]

3.1 Reaksjonsordensmodeller

Et utbredt utgangspunkt for nedbrytning i løsningsfase er den integrerte førsteordensmodellen, som fremstår i flere inkluderte studier som en primær tilpasning til konsentrasjon-tid-data under kontrollert pH og temperatur.[4, 11, 12]

For NRCl i bufrede vandige løsninger beskrives nedbrytningen som pseudo-førsteordens, og denne pseudo-førsteordensformen begrunnes med at buffersystemene opprettholder OH⁻/H₃O⁺-konsentrasjoner i stort overskudd og tilnærmet konstant relativt til NR-konsentrasjonen.[4, 23]

For fisetin og quercetin i fosfatbuffer presenteres de rapporterte resultatene som førsteordens nedbrytningshastighetskonstanter k (h⁻¹) som øker sterkt med pH og temperatur.[24]

For quercetin ved 90 °C nær nøytral pH (6.5–7.5) ble en sigmoidal modell implementert og sammenlignet med en førsteordensmodell, der den sigmoidale modellen ga k-verdier som var 2.3–2.5× høyere enn førsteordenstilpasninger, samt en annen tolkning av halveringstid ved pH 7.5.[22]

For spraytørkede planteekstraktmarkører ble ulike tilsynelatende reaksjonsordener rapportert avhengig av hjelpestoffsystemer, inkludert nullte- og andreordensmodeller for kaempferol (på tvers av binære hjelpestoffblandinger) og en andreordensmodell for quercetin på tvers av hjelpestoffer.[20]

3.2 Arrhenius- og Eyring-behandlinger

Temperaturavhengighet modelleres hyppig med uttrykk av Arrhenius-type, og flere kilder beregner eksplisitt aktiveringsenergier for å parametrisere holdbarhetsprediksjoner og termisk eksponering i prosessen.[4, 10, 12]

For NRCl-nedbrytning i vandig løsning rapporteres Arrhenius-aktiveringsenergier som 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ ved pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ ved pH 5.0, og 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ ved pH 7.4.[4]

For trans-resveratrol ved pH 7.4 rapporteres Arrhenius-analysen som log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) med en beregnet aktiveringsenergi på 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]

For curcumin i buffer/metanol-blanding ved pH 8.0 gir Arrhenius-analyse mellom 37–60 °C E_a=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]

For curcumin i GI-relevante vandige medier viser Arrhenius-plott høy linearitet over 37–80 °C (r²-verdier rapportert som 0.9967, 0.9994, 0.9886 for ulike medier), med aktiveringsenergier rapportert som henholdsvis 16.46, 12.32 og 9.75 kcal·mol⁻¹ for pH 7.4, pH 6.8 og 0.1 N HCl.[11]

Eyring-analyse forekommer også i studien av den hydrolytiske nedbrytningen av en curcumin-spiroboratester (CBS), der et Eyring-plott rapporteres å vise et lineært forhold med en korrelasjon på 0.9988.[21]

3.3 Isokonversjonelle og modellfrie metoder

Flere studier av termisk nedbrytning anvender isokonversjonelle metoder (f.eks. KAS, FWO, Friedman) for å beregne konversjonsavhengige aktiveringsenergier og dermed identifisere flertrinns dekomponering og mekanistiske endringer.[8, 18, 25]

For rutin og rutinfettsyreestere varierer aktiveringsenergiene betydelig med konversjonsgraden over 0.05 < α < 0.90, med rapporterte områder fra 65 til 246 kJ·mol⁻¹; forfatterne tolker dette som bevis på at termisk nedbrytning forløper via en ikke-enkel prosess med flere stadier.[8]

For resveratrol–β-cyklodekstrin-klatrater øker aktiveringsenergien med transformasjonsgraden, med rapporterte økninger fra 110 til 130 kJ·mol⁻¹ (OFW-metoden) og fra 120 to 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman-metoden), noe som tolkes som en indikasjon på endring i reaksjonsmekanisme etter hvert som dekomponeringen skrider frem.[25]

For curcumin-ladede polymersystemer under nitrogen viser aktiveringsenergier utledet ved flere tilnærminger (Kissinger, KAS, Friedman og modell-tilpasning) i stor grad samsvarende størrelsesordener (f.eks. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ ved Kissinger; 77 ± 2 ved KAS; 84 ± 3 ved Friedman), og modellvalg indikerer en F1 kinetisk modell med energier i området 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Koblet termomekanisk og oksidativ nedbrytning

Produksjonsprosesser med høy skjærkraft kan koble mekanisk energidissipasjon til lokal oppvarming og økt oksygenoverføring, og dermed forsterke oksidasjonsdrevne reaksjonsveier i oksygensensitive bioaktive forbindelser.[13, 14, 17]

Ved høyskjærshomogenisering av et drikkesystem øker utløpstemperaturen markant med rotasjonshastigheten (f.eks. fra 4.1 ± 0.7 °C ved 0 rpm to 41 ± 1.2 °C ved 20,000 rpm), og ved den høyeste hastigheten reduseres askorbinsyre med 42.6%, noe som er i samsvar med at nedbrytningen fremmes av høy temperatur og oksidasjon.[13]

Ved høytrykkshomogenisering (HPH) tilskrives prosesseringsmekanismen eksplisitt skjærspenningsfordelingen ved ventilåpningen, der væskebevegelsen forstyrres, og til ytterligere fenomener som kavitasjon, turbulens, kollisjon og sammenstøt, som til sammen skaper intenst mekanisk og potensielt oksidativt stress.[14]

Oksidativ kobling er også påvist i termiske oksidasjonsforsøk for quercetin: ved 150 °C forløper quercetin-nedbrytning raskere under oksygen enn nitrogen (hastighetskonstanter 0.868 h⁻¹ vs 0.253 h⁻¹) og akselereres sterkt når kolesterol og oksygen er til stede (hastighetskonstant 7.17 h⁻¹), i samsvar med radikal-kjede-kobling mellom dannelse av kolesterolhydroperoksid og quercetin-nedbrytning.[26]

For NRH utøver oksygen og temperatur sterk kontroll: ved 25 °C i DI-vann er den rapporterte nedbrytningshastigheten 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ under luft (halveringstid 63 dager) sammenlignet med 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ under N₂ (halveringstid 136 dager), og forfatterne fastslår at NRH kan oksideres i nærvær av oksygen og hydrolyserer raskt under sure forhold.[5]

4. Gjennomgang av forbindelsesklasser

Den forbindelsesfokuserte syntesen nedenfor vektlegger kvantifiserte kinetiske og termodynamiske parametere som kan brukes direkte i produksjonsmodeller, inkludert aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, dekomponeringsstart samt glassovergangs- eller smeltingsrelaterte begrensninger.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-prekursorer

Stabiliteten til NAD⁺-prekursorer er sterkt betinget av hydrolysesensitivitet og lav toleranse for visse termiske overganger (særlig for NRCl i smelteområdet) og oksygendrevet oksidasjon (særlig for reduserte former som NRH).[4, 5]

NRCl utviser pseudo-førsteordens nedbrytningskinetikk i vannløsninger og har aktiveringsenergier som varierer med pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹), noe som kvantitativt koder for både termisk sensitivitet og pH-avhengighet for den dominerende hydrolyseveien.[4]

Det foreslås et mekanistisk grunnlag i form av basekatalysert hydrolyse der NR reduseres mens nicotinamide (Nam) og sukker akkumuleres, og det presenteres bevis for molarbalanse som indikerer at for hvert NR-molekyl som brytes ned, dannes det ett molekyl nicotinamide og ett molekyl sukker.[4]

I simulerte GI-væsker ved fysiologisk temperatur og agitering (USP II-padle ved 75 rpm og 37 °C), viser NRCl et relativt begrenset kortsiktig tap (f.eks. ~97–99% gjenværende etter 2 h i gastriske medier), som har en målbar langsiktig reduksjon i en 24 h-simulering (79.18 ± 2.68% gjenværende etter 24 h, med 90.51 ± 0.82% gjenværende etter 8 h).[4]

I fast tilstand utviser NRCl et smalt temperaturvindu mellom smeltingsstart og rask dekomponering: DSC rapporterer begynnende smelting ved 120.7 ± 0.3 °C og en påfølgende eksoterm hendelse ved ~130.8 °C, mens qNMR kvantifiserer en bratt økning i nedbrytning fra 2% ved 115 °C til 98% ved 130 °C.[4]

Én kilde rammer eksplisitt inn disse dataene som en "eksplisitt øvre temperaturgrense for prosessering av NRCl" som kan påvirke kosttilskuddsproduksjonen på tvers av stadier, noe som understreker relevansen av DSC/qNMR-terskler som absolutte begrensninger i oppvarmede prosesser.[4]

NR-borat introduserer en stabiliseringsstrategi motivert av NR-reaktivitet: NR beskrives som å ha en spesielt ustabil glykosidbinding som forbinder et positivt ladet pyridinium-heterosyklus med et karbohydrat, noe som gjør det vanskelig å syntetisere, lagre og transportere, og boratstabilisering beskrives som å ha høy stabilitet mot termisk og kjemisk nedbrytning.[19]

Kvantitativt er løseligheten til NR-borat sterkt pH-avhengig (f.eks. 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ ved pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ ved pH 7.4), og det rapporteres at Arrhenius-modellen viser høyere nedbrytningshastigheter ved pH 7.4 enn ved pH 1.5 eller 5.0, i samsvar med påvirkningen fra HO⁻-konsentrasjonen.[19]

Den samme oversikten rapporterer en Gibbs fri energi for nedbrytning av NR-borat på 2.43 kcal·mol⁻¹ og bemerker at en økning på 10 °C omtrent fordobler nedbrytningshastigheten under alle pH-betingelser, noe som gjenspeiler temperatursensitiviteten observert for NRCl.[4, 19]

NRH utviser en markant sensitivitet for pH og oksygen: det rapporteres fullstendig nedbrytning på mindre enn én dag ved pH 5, mens prøver ved pH 9 viser ~42–45% nedbrytning etter 60 dager, og ved 25 °C i DI-vann i luft rapporteres det ~50% nedbrytning etter 60 dager mot ~27% under N₂.[5]

Denne oksygensensitiviteten tilskrives mekanistisk oksidasjon i nærvær av oksygen og hydrolyse akselerert under sure forhold, i samsvar med at NRH beskrives som et ustabilt molekyl på grunn av sin N-glykosidbinding og i stand til nedbrytning, hydrolyse og oksidasjon.[5]

For NMN inkluderer kvantitative termodynamiske markører i fast tilstand rapportert dekomponering som starter ved 160 °C og fullføres innen 165 °C (med en endoterm DSC-topp ved 162 °C og dekomponeringsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹), og akselererte stabilitetsdata som rapporterer en nedbrytningshastighet på 0.8% per måned ved 40 °C og 75% RH.[6]

I vannløsning rapporteres NMN-nedbrytning som tilsynelatende førsteordens ved romtemperatur med een kinetisk ligning lg(C_t)=0.0057t+4.8172 og rapporterte tider t_0.9=95.58 h og t_1/2=860.26 h, og studien fastslår at nedbrytningshastigheten primært påvirkes av høy temperatur og pH.[27]

For å støtte praktiske formuleringsbegrensninger anbefaler én produktfokusert kilde inkorporering under 45 °C for å forhindre termisk nedbrytning av fosfodiesterbindingen, og rapporterer mindre enn 5% nedbrytning i akselerert testing ved 40 °C/75% RH over 3 måneder for riktig formulerte systemer med lavt vanninnhold.[28]

Den primære NMN-nedbrytningsveien beskrives som hydrolyse av fosfodiesterbindingen, noe som gir nicotinamide og ribose-5-phosphate, med pH-avhengigheter beskrevet som syrekatalysert hydrolyse under pH 4.5 og basemediert spalting over pH 7.5.[28]

4.2 Stilbenoider

Stilbenoider inkluderer resveratrol og relaterte forbindelser som utviser sterk pH- og oksygenavhengig nedbrytning, og deres stabilitet i reelle formuleringer kan avvike fra enkel Arrhenius-ekstrapolasjon på grunn av matriseeffekter og multiple reaksjonsveier.[7, 12, 29]

I vandige systemer rapporteres trans-resveratrol å være stabilt ved sur pH, mens nedbrytningen øker eksponensielt over pH 6.8, og halveringstiden reduseres fra 329 dager ved pH 1.2 til 3.3 minutter ved pH 10.[12]

Ved pH 7.4 følger kinetikken for trans-resveratrol-nedbrytning førsteordens kinetikk over de undersøkte temperaturene, og aktiveringsenergien er rapportert som 84.7 kJ·mol−1.[12]

En mekanistisk forklaring er at hydroksylgruppene ved sur pH er beskyttet mot radikaloksidasjon av positivt ladet H₃O⁺, mens fenationer under alkaliske forhold øker mottakeligheten for oksidasjon og dannelse av fenoksyradikaler, og oksygen i mediet fremmer radikalreaksjoner som fører til nedbrytning.[12]

Uavhengige termiske stabilitetseksperimenter i vandig løsning (19 mg·L−1) rapporterer ingen signifikante spektrale endringer etter 30 min opp til 70 °C, mens ytterligere forhøyede temperaturer fører til en generell reduksjon i absorbans ved 304 nm og redusert absorbans over 270–350 nm, noe som indikerer termisk indusert destruksjon under hydrotermiske forhold.[30]

Mekanistisk tolkning av disse hydrotermiske eksperimentene antyder oksidativ spalting av dobbeltbindingen og dannelse av fenolholdige nedbrytningsprodukter som hydroksyaldehyder, alkoholer og hydroksysyrer, og FTIR-bånd tolkes som konsistente med dannelse av aldehyd og karboksylsyre ved 100–120 °C.[30]

I tablettmatriser rapporteres resveratrol-nedbrytning å følge førsteordens monoeksponensiell kinetikk med k-verdier på henholdsvis 0.07140, 0.1937 og 0.231 måneder−1 ved 25, 30 og 40 °C, men forholdet ln(k) vs 1/T er ulineært og klassifisert som super-Arrhenius, og forfatterne foreslår mulige sekundærreaksjoner, multiple reaksjonsveier eller matriseeffekter ved høyere temperaturer.[7]

Det samme arbeidet understreker at Arrhenius-ekstrapolasjon ikke alltid tillater bestemmelse av nedbrytningskinetikk for resveratrol i kosttilskudd, og at akselererte tester kan føre til feilaktige estimater, inkludert overestimering av nedbrytning.[7]

For stilbenlignende fenoler i tørre systemer fører termiske behandlinger som dampsterilisering ved 121 °C i 20 min til målbare tap (f.eks. ble pinosylvin redusert med 20.98% i toppareal), og 24 t tørking i ovn ved 105 °C gir >50% reduksjon i toppareal for flere fenoler, mens TGA indikerer starttemperaturer for dekomponering over ~200 °C for pinosylvinsystemer.[31]

4.3 Flavonoids

Flavonoider utviser sensitivitet for nedbrytning via flere reaksjonsveier påvirket av pH, temperatur, oksygen og formuleringsinteraksjoner som proteinbinding, og deres termiske oppførsel i DSC/TGA kan involvere overlappende dekomponering og mykning snarere enn ren smelting.[9, 22, 24]

I bufrede løsninger vil en økning i mediets pH fra 6.0 til 7.5 øke nedbrytningshastighetskonstantene for fisetin og quercetin med henholdsvis 24 ganger og 12 ganger (f.eks. fisetin k fra 8.30×10−3 til 0.202 h−1; quercetin k fra 2.81×10−2 til 0.375 h−1), og en økning av temperaturen over 37 °C øker k betydelig (f.eks. fisetin k til 0.490 h−1 ved 65 °C; quercetin k til 1.42 h−1 ved 65 °C).[24]

Protein-koingredienser kan motvirke nedbrytning: ved tilsetning av protein reduseres de målte k-verdiene, inkludert at fisetin k reduseres fra 3.58×10−2 til intervaller ned til 1.76×10−2 h−1, og quercetin k reduseres fra 7.99×10−2 til intervaller ned til 3.80×10−2 h−1.[24]

Mekanistisk tilskrives flavonoiders kjemiske ustabilitet hydroksylgrupper og en ustabil pyronstruktur, og stabilisering med proteiner tilskrives hovedsakelig hydrofobe interaksjoner (med SDS som bryter stabiliseringen), mens bidrag fra hydrogenbindinger trekkes frem som et område som krever fremtidige kvantitative analyser.[24]

For quercetin ved 90 °C nær nøytralitet viser nedbrytningskinetikken sterke pH-effekter: k øker omtrent fem ganger fra pH 6.5 til 7.5, og oksidasjonsmellomprodukter som quercetin quinone påvises, med typiske sluttprodukter inkludert protocatechuic acid (PCA) og phloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]

Den mekanistiske forklaringen tilskriver det første målbare tapet ved 370 nm til omdannelse av quercetin til quinone, og antyder at spalting av quinone-skjelettet gir enklere fenolforbindelser med begrenset absorbans, mens alkalisk deprotonering akselererer oksidasjon som påvirker C-ringen og B-ringens o-diphenol-struktur.[22]

I høytemperatursystemer (150 °C) forløper nedbrytning og oksidasjon av quercetin raskt, med rapporterte hastighetskonstanter på 0.253 h−1 i nitrogen og 0.868 h−1 i oksygen, og en kraftig akselerasjon (7.17 h−1) i oksygen pluss cholesterol; eksperimentelt øker tapet av quercetin fra 7.9% ved 10 min (N₂) til 20.4% ved 10 min (O₂), mens quercetin i cholesterol + oksygen reduseres til 10.9% gjenværende etter 10 min.[26]

Termisk analyse indikerer videre at quercetin viser en liten endoterm topp i området 90–135 °C assosiert med et lite massetap (0.86 ± 0.33 wt.%), dekomponering starter ved 230 °C, og en fremtredende DSC-endoterm ved 303 °C overlapper med dekomponering; det argumenteres for at hydrogenbindinger både begrenser smelte-lignende oppførsel og letter dekomponering ved å svekke kjemiske bindinger.[9]

For rutin (et quercetin glycoside) og dets fettsyreestere indikerer TGA at rutin er termisk stabilt opptil 240 °C, mens estere utviser lavere innledende nedbrytningstemperaturer (217–220 °C) og høyere massetap i en hovedfase, og aktiveringsenergier varierer med konverteringsgrad fra 65 til 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoider

Nedbrytningen av curcumin er sterkt pH-avhengig og involverer oksidative reaksjonsveier under mange vandige forhold, mens termisk dekomponering og formuleringsinteraksjoner kan forskyve starten på nedbrytningen og tilsynelatende kinetiske parametere.[10, 18, 32]

I buffer/metanol-blandinger ved 37 °C er det rapportert at nedbrytningen av curcumin følger førsteordens kinetikk, der k_obs øker dramatisk når pH øker (f.eks. 3.2×10−3 h−1 ved pH 7.0 vs 693×10−3 h−1 ved pH 12.0), mens curcumin er stabilt ved pH 5.0 i de rapporterte eksperimentene.[10]

Ved pH 8.0 gir Arrhenius-analyse (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1, og ekstrapolering til vandig buffer antyder raskt tap under oksiderende forhold (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]

Micellære nanoformuleringer forsinker nedbrytningen dramatisk: i polymere miceller og Triton X-100-miceller ved pH 8.0 og 37 °C synker de rapporterte k_obs-verdiene til 0.9×10−3 og 0.6×10−3 h−1, med halveringstider på 777 ± 87 h og 1100 ± 95 h, noe som oppgis å være ~300–500 ganger høyere enn for fritt curcumin i vandig buffer.[10]

Mekanistisk argumenterer det inkluderte arbeidet for at nedbrytningen av curcumin ikke skjer via hydrolytisk kjedespalting, men via oksidasjon som gir en bisyklopentadion som sluttprodukt, der nedbrytningen av 1 mol curcumin er assosiert med forbruk av 1 mol O₂ og der det første trinnet er deprotonering av hydroksylgrupper ved pH over 7.0.[10]

En separat GI-relevant stabilitetsstudie rapporterer om tilsynelatende førsteordens kinetikk med høy linearitet (r² > 0.95) og oppgir aktiveringsenergier (i kcal·mol−1) som varierer med medium (høyere ved pH 7.4 enn i 0.1 N HCl), og den rapporterer at etter 12 h ved 37 °C gjensto over 80% i 0.1 N HCl, mens henholdsvis kun 57% og 47% gjensto i fosfatbuffere med pH 6.8 og 7.4.[11]

Ved høye temperaturer (180 °C) viser ristingseksperimenter ekstrem termolabilitet, der kun 30% av det opprinnelige curcuminet gjenstår etter 5 minutter, og en mekanistisk tolkning knytter oksidativ kløyving til dannelse av ferulinsyre som mellomprodukt og et dekarboksyleringstrinn som akselereres av lufteksponering og høyere temperaturer.[33]

Studier av termisk dekomponering av curcumin og curcuminholdige polymersystemer under nitrogen viser en kompleks atferd: dekomponering av rått curcumin begynner rundt 240 °C, mens inkorporering av curcumin i PGA/PCL-blandinger forskyver det maksimale nedbrytningspunktet for PGA til lavere temperaturer (f.eks. fra 372 °C for ren blanding til 327 °C ved 5% curcumin), noe som innebærer at inkorporering av curcumin kan redusere matrisens termiske stabilitet.[18]

Den samme polymerfokuserte studien knytter disse resultatene til produksjonsrelevans ved å slå fast at prosessering i smeltet tilstand krever at både den kjemiske stabiliteten til polymermatrisen og den biologiske aktiviteten til inkorporerte legemidler garanteres, og at prosessering av PGA- eller PGA/PCL-blandinger med curcumin bør utføres ved en så lav temperatur som mulig for å forhindre PGA-nedbrytning.[18]

Curcuminstabilisering under høyskjærsemulgering er også kvantifisert i Pickering-emulsjoner fremstilt ved bruk av en høyskjærsmikser ved 22,000 rpm i 2 min: lagring ved 20 °C i mørket viser at i en uinnkapslet curcumin-oljeblanding er omtrent halvparten av curcuminet nedbrutt etter 6 dager og kun 20% gjenstår etter 16 dager, mens et Pickering-emulsjonssystem opprettholder ~50% etter 16 dager og forlenger halveringstiden fra 13 dager til 28 dager.[1]

Under UV-eksponering (6 W, 365 nm) viser det samme systemet ~50% nedbrytning etter 9 h og kun 20% gjenstående etter 24 h for oljeblandingen, mens Pickering-emulsjonen opprettholder ~70% etter 9 h og ~45% etter 24 h og forlenger halveringstiden fra ~13 h til ~27 h for 50% tap.[1]4.5 Oppsummeringstabell

Tabellen nedenfor oppsummerer representative kinetiske og termodynamiske parametere rapportert på tvers av forbindelsesklasser, med vekt på verdier som er mest direkte anvendelige for prosessmodellering.

5. Enhetsoperasjoner for produksjon med høy skjærkraft

Produksjon med høy skjærkraft eksponerer termolabile forbindelser for mekaniske spenningsfelt som kan øke temperatur, oksygenoverføring og grenseflateareal, og dermed påvirke både reaksjonskinetikk og dominerende mekanismer, spesielt for oksygen- og pH-sensitive bioaktive forbindelser.[13, 14, 17]

5.1 Smelteprosessering

Prosessering i smeltetilstand fremheves i polymer–legemiddel-systemer som et scenario der både polymerstabilitet og legemiddelaktivitet må bevares, og det fastslås eksplisitt at prosessering i smeltetilstand innebærer at den kjemiske stabiliteten til polymermatrisen og den biologiske aktiviteten til inkorporerte legemidler må garanteres.[18]

I PGA/PCL–curcumin-systemet påvirker inkorporering av curcumin den termiske stabiliteten til PGA negativt, og forfatterne anbefaler prosessering ved så lav temperatur som mulig for å forhindre PGA-nedbrytning, noe som kobler karakterisering av termisk stabilitet til prosessdesign.[18]

5.2 Høytrykkshomogenisering og mikrofluidisering

Høytrykkshomogenisering utsetter væsker for høy mekanisk belastning når de strømmer gjennom en ventil med smal spalte; ved åpningen utsettes væsken for skjærvirkning, og ytterligere fenomener som kavitasjon, turbulens, kollisjon og sammenstøt bidrar til skjæreffektene.[14]

HPH opererer ved forhøyede trykk på mer enn 100 MPa og kan generere trykk opptil 400 MPa, og det påførte trykket, antall sykluser/passasjer samt innløpstemperaturen beskrives som nøkkelfaktorer som påvirker ekstraherbarheten og stabiliteten til fytokjemikalier.[14]

Kvantitativt rapporterer HPH-oversikten eksempler på sammensetningsendringer som gradvise reduksjoner i L-ascorbic acid (1.7%, 4.6%, 10.7%) ved 100, 200, 300 MPa og polyfenolreduksjoner (f.eks. 10.6%, 6.0%, 1.4%) i eplejuice ved 100, 200, 300 MPa, noe som illustrerer at trykknivået kan korrelere med tap av oksidasjonsfølsomme forbindelser avhengig av matriks og enzymaktivitet.[14]

På formuleringsskala kan mikrofluidisering produsere stabile emulsjoner med kvantifisert retensjon av fenolforbindelser: for W/O/W-emulsjoner ble optimale mikrofluidiseringsbetingelser rapportert som 148 MPa og syv sykluser, noe som ga dråper på 105.3 ± 3.2 nm og PDI 0.233 ± 0.020, og etter 35 dager var fenolretensjonen 68.6% med en retensjon av antioksidantaktivitet på 89.5%.[2]

En separat enkapsuleringsstudie rapporterer en kombinert tilnærming med høy skjærkraft og mikrofluidisering: liposomale dispersjoner ble homogenisert ved 9500 rpm i 10 min og deretter kjørt fem ganger gjennom en mikrofluidisator ved 25,000 psi før spraytørking, noe som demonstrerer at industrielt realistiske sekvenser kan kombinere skjærkraft og påfølgende termisk tørking.[3]

Oversiktsartikler om ultrahøytrykkshomogenisering (UHPH) fremhever ekstrem skjærkraft og støt i ventilen, med rapporterte betingelser som væsker pumpet ved mer enn 200 MPa (typisk 300 MPa) og mindre enn 0.2 s oppholdstid i ventilen ved Mach 3, samt med nanofragmentering av mikroorganismer, kolloider og biopolymerer til 100–500 nm.[34]

5.3 Blandingsprosesser med høy skjærkraft

Blandingsprosesser med høy skjærkraft brukes ofte som et pre-emulgerings- eller dispersjonstrinn, og kan i seg selv generere betydelige temperaturstigninger og oksidative miljøer, noe som dermed påvirker nedbrytningen selv før nedstrømsoperasjoner.[13]

I en drikkevaremodell økte homogenisering med høy skjærkraft i 10 min ved økende rotasjonshastigheter utløpstemperaturen (fra 4.1 ± 0.7 °C ved 0 rpm to 41 ± 1.2 °C ved 20,000 rpm) og var assosiert med et betydelig tap av ascorbic acid (42.6% reduksjon ved 20,000 rpm).[13]

I et curcumin Pickering-emulsjonssystem ble blanding med høy skjærkraft ved 22,000 rpm i 2 min brukt til å danne emulsjoner, hvorpå stabilitetsforbedringer ble kvantifisert via langsommere nedbrytning og forlenget halveringstid under både lagring og UV-stress, noe som kobler grenseflatestrukturering med høy skjærkraft til kjemiske stabilitetsresultater.[1]

5.4 Mekanokjemisk maling

Mekanokjemisk prosessering (f.eks. kulemaling) kan produsere amorfe faste dispersjoner og endre stabiliteten ved å endre faststoff-formen, blande på molekylært nivå og muliggjøre sterke intermolekylære interaksjoner som hydrogenbinding.[15]

For fisetin-ASD-er og -inklusjoner ble maling utført ved romtemperatur med en frekvens på 30 Hz og tid på 20 min, og etterfølgende TG/DSC-analyse ble utført under nitrogen for å kvantifisere termisk stabilitet og Tg-atferd.[15]

5.5 Spraytørking

Spraytørking beskrives som en av de mest brukte teknikkene for å produsere tørkede planteekstrakter, og høye temperaturer under spraytørking oppgis å ha potensielt skadelige effekter på termolabile (poly)fenoler.[3, 20]

I en studie av polyfenolenkapsulering ble spraytørking utført med en innløpslufttemperatur på 150 ± 5 °C og utløpstemperatur på 90 ± 5 °C, mens forfatterne oppgitte at mengden (poly)fenoler avtok på grunn av eksponering for oksygen og varme under spraytørking, noe som motiverer til enkapsulering for å bevare funksjonelle egenskaper.[3]

I en preformuleringsstudie av ekstrakter ble prosessbetingelsene for spraytørkeren (innløpstemperatur, matehastighet, andel kolloidalt silisiumdioksid) evaluert for sine effekter på responser, og Arrhenius-metoder ble brukt til å bestemme dekomponeringskinetiske parametere, inkludert reaksjonsorden, tid for dekomponert fraksjon samt hastighetskonstant.[20]

5.6 Oppsummeringstabell

Tabellen nedenfor oppsummerer belastningsprofiler og eksempler på kvantitative effekter rapportert for enhetsoperasjoner som medfører høy skjærkraft og/eller intens termisk eksponering.

6. Integrerte stabilitets–prosessmodeller

De inkluderte kildene gir byggesteiner for et integrert prediktivt rammeverk der stabilitetsresultater beregnes ut fra termiske historikker fra enhetsoperasjoner og fysiokjemiske mikromiljøer (pH, oksygen, vannaktivitet), samtidig som termodynamiske overgangsterskler respekteres.[4, 14]

6.1 Tid–temperatur–skjær-kartlegging

En praktisk kartleggingsmetode kan bruke kinetikk (k, (E_a), halveringstid) sammen med målte eller avledede tid–temperatur-profiler for enhetsoperasjoner for å beregne forventet konvertering, samtidig som tilstandsovergangsterskler (Tg, smeltestart, dekomponeringsstart) brukes som grenser som kan endre mekanismer eller øke hastigheter.[4, 15]

For eksempel kan en pseudo-førsteordens løsningsfasemodell for NRCl parametriseres ved bruk av Arrhenius-aktiveringsenergier (75.4–82.8 kJ·mol−1) og observasjonen av at en økning på 10 °C tilnærmet fordobler k_obs, noe som muliggjør overføring fra validerte buffereksperimenter til korte termiske ekskursjoner i produksjonen.[4]

For curcumin kan temperatursensitivitet parametriseres ved bruk av (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 ved pH 8.0 og den rapporterte sterke pH-avhengigheten for k_obs, som til sammen muliggjør prediksjon av tap under opphold i vandig fase eller oppvarmede emulgeringstrinn der den lokale pH-verdien er nøytral-basisk.[10]

For trans-resveratrol innebærer pH-drevet kollaps i halveringstid (fra hundrevis av dager til minutter når pH øker) at stabilitetsresultater under prosessering kan være dominert av mikromiljøets pH i stedet for bulk-temperaturen, og Arrhenius-modellering ved pH 7.4 kan brukes for eksponeringer ved moderate temperaturer med (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD og designrom

Quality-by-design-tolkning støttes av studier som eksplisitt evaluerer hvordan prosessparametere og formuleringsmatriser endrer nedbrytningsmekanismer, inkludert funn som viser at akselerert testing kan mislykkes i å forutsi holdbarhet når ikke-Arrhenius-oppførsel eller matriseeffekter oppstår.[7, 29]

For resveratrol-tabletter motiverer konklusjonen om at Arrhenius-metoder kan overestimere nedbrytning i akselererte tester, til å definere designrom ved bruk av både mekanistisk forståelse og multi-temperaturdata fremfor en enkelt akselerert betingelse.[7, 29]

For spraytørkede flavonoid-markørsystemer rapporteres hjelpestoffer eksplisitt å påvirke kinetisk orden og verdier for tid til fraksjonell nedbrytning, noe som indikerer at formuleringssammensetningen er en del av designrommet for stabilitet snarere enn en fast bakgrunn.[20]

6.3 PAT og analytisk spesifisitet

Nøyaktig prosessovervåking krever analytisk spesifisitet fordi nedbrytningsprodukter kan forstyrre enklere spektroskopiske analyser, spesielt for polyfenoler.[12]

For trans-resveratrol rapporteres spesifisiteten for HPLC og UPLC som bekreftet, mens UV/VIS-spektroskopi resulterte i falskt høye trans-resveratrol-konsentrasjoner under forhold der det ikke var stabilt (alkalisk pH, lys, økt temperatur), noe som understreker behovet for stabilitetsindikerende metoder i prosessanalytikk.[12]

7. Mitigeringsstrategier

Mitigeringstilnærminger i de inkluderte kildene betoner viktigheten av å begrense eksponering for kjente akseleratorer (varme, oksygen, høy pH, UV), samt å bruke formuleringsarkiturer som reduserer molekylær mobilitet, skjermer grensesnitt eller plasserer den aktive substansen i mindre reaktive mikromiljøer.[10, 13, 17]

7.1 Innkapsling og dispersjoner

Innkapsling i micellære eller partikulære systemer kan i betydelig grad stabilisere termolabile forbindelser ved å begrense kontakt med vann, oksygen og reaktive forbindelser, samt ved å endre syre-base-tilgjengeligheten til viktige funksjonelle grupper.[1, 10]

For curcumin reduserer micellær solubilisering k_obs til 0.6–0.9×10−3 h−1 og forlenger halveringstiden til 777–1100 h, og denne stabiliseringen tilskrives forhindring av hydroksyldeprotonering i en hydrofob micellekjerne, som beskrives som det første trinnet i degraderingen.[10]

Pickering-emulsjoner utgjør en fysisk barriere: tilstedeværelsen av en tett fysisk barriere i grensesnittet angis å hindre degradering av curcumin, og kvantitativt forlenger det barrieredannende systemet lagringshalveringstiden fra 13 days til 28 days og UV-halveringstiden fra ~13 h til ~27 h.[1]

Bærersystemer avledet av cyclodextrin utgjør en annen strategi: resveratrol–β-cyclodextrin-klatrater utviser termiske hendelser, inkludert vannfrigjøring nær 50 °C og degraderingshendelser ved høyere temperaturer, og frie bindingsenergier (f.eks. −86 kJ·mol−1 ved MM/PBSA) kvantifiserer sterke inklusjonsinteraksjoner.[25]

Nanosponge-innkapsling av resveratrol eliminerer dens DSC-smelteendoterm og gir fotobeskyttelse: fritt resveratrol utviser 59.7% degradering innen 15 min under UV-eksponering, mens resveratrol-nanosponges gir omtrent tofoldig beskyttelse, i samsvar med at innkapsling forhindrer direkte UV-eksponering.[16]

Amorfe faste dispersjoner kan fremstilles via mekanokjemisk maling, og hydrogenbinding mellom fisetin og estergrupper i Eudragit® er eksplisitt identifisert, noe som gir et mekanistisk grunnlag for blandbarhet og endret Tg som kan stabilisere mot krystallisasjonsavhengige endringer i oppløsningsadferd.[15]

7.2 Valg av hjelpestoffer og bærere

Valg av hjelpestoff kan endre kinetiske mekanismer og stabilitetsutfall, som rapportert for spraytørkede planteekstraktsystemer der reaksjonsorden og tider for dekomponert fraksjon varierer med hjelpestoffblandinger, noe som indikerer hjelpestoffavhengig degraderingskinetikk.[20]

Protein-koingredienser kan stabilisere flavonoider via hydrofobe interaksjoner, noe som senker k-verdiene for fisetin og quercetin, og SDS-disrupsjon av disse interaksjonene støtter tolkningen om at hydrofob binding er en viktig stabiliseringsmekanisme.[24]

7.3 Prosesstekniske kontroller

Prosesskontroller som reduserer termisk eksponering og oksygenkontakt, støttes direkte av flere datasett.[5, 18]

For NRCl indikerer DSC/qNMR-data at overskridelse av smelte-onset-området (~120–130 °C) kan føre til ekstremt rask degradering, noe som støtter strenge øvre grenser for temperatur og oppholdstid i oppvarmede faststoffoperasjoner.[4]

For NRH innebærer forskjellen mellom halveringstid i luft og N2 ved 25 °C at inertisering og utelukking av oksygen kan være vesentlig, og forfatterne rapporterer at prøver under en N2-blankett ved 4 °C ikke viser påvisbar degradering etter 60 days, mens prøver ved 4 °C i luft viser ~10% degradering.[5]

For høyskjærs-homogenisering støtter den direkte observasjonen av at økt rpm øker utløpstemperaturen og er forbundet med større tap av oksidasjonsfølsom ascorbic acid, tekniske tiltak som begrenser skjærdrevet oppvarming (f.eks. kjølekapper, kortere blandetider, trinnvis tilsetning).[13]

For spraytørking støtter påstanden om at eksponering for oksygen og varme reduserer (poly)phenols, og at høye temperaturer kan være skadelige for termolabile phenolics, valg som å senke utløpstemperaturen når det er praktisk mulig, samt å bruke innkapsling for å redusere oksidasjons- og varmefølsomhet.[3]

7.4 Antioksidanter og oksygenhåndtering

Strategier for antioksidant- og oksygenhåndtering støttes mekanistisk på tvers av datasett for polyfenoler.[12, 22]

For quercetin ved 90 °C reduserer antioksidanter som cysteine k, der 200 µmol·L−1 cysteine gir en k-reduksjon på ~43% sammenlignet med kontrollen, og den mekanistiske tolkningen tar hensyn til stabilisering av quercetin quinone og radikalslukkende effekter.[22]

For trans-resveratrol er det eksplisitt rapportert at oksygen fremmer radikalreaksjoner som fører til degradering, noe som støtter inerte prosessatmosfærer eller oksygenbarrierer der det er praktisk mulig for alkalisk/nøytral vandig prosessering.[12]

I liposomale systemer er det rapportert at resveratrol begrenser oksidasjon av stigmasterol ved å nøytralisere frie radikaler og integreres i lipid-dobbeltlag, noe som øker rigiditeten, reduserer permeabiliteten for oksygen og oksidasjonsmidler, og dermed forbedrer den termiske og oksidative stabiliteten til systemet.[35]

8. Diskusjon

På tvers av det her syntetiserte evidensgrunnlaget er det sterkeste kvantitative mønsteret at det kjemiske mikromiljøet (pH, oksygen, tilstedeværelse av vann) kan dominere stabilitetsresultatene selv ved moderate temperaturer, og at flere bioaktive forbindelser oppviser skarpe stabilitetsdiskontinuiteter ved spesifikke termiske transisjonsterskler.[4, 5, 12]

For NAD+-prekursorer belyser NRCl-datasettet et todelt regime: i vannløsning kan pseudo-førsteordens hydrolyse modelleres med Arrhenius-aktiveringsenergier og en omtrent tofoldig hastighetsøkning per 10 °C, mens det i fast tilstand er et snevert område rundt 120–130 °C som tilsvarer smelting umiddelbart etterfulgt av rask dekomponering.[4]

For resveratrol oppstår en dominant prosessrisiko fra pH-sensitivitet: halveringstiden kollapser fra lang varighet ved sur pH til minutter ved høy pH, mens oksygen fremmer radikalreaksjoner, noe som indikerer at prosesser med høy skjærkraft som øker oksygenoverføring og lokal alkalitet, kan være uforholdsmessig skadelige selv om bulktemperaturen forblir moderat.[12]

For flavonoider kombineres oksidasjon via kinonintermediater og pH-avhengige deprotoneringsmekanismer (quercetin) med høytemperaturoksidasjon og radikal-kjede-kobling (f.eks. oksygen pluss kolesterol), noe som antyder at lipidholdige formuleringer og oksygeneksponering sterkt kan forsterke oksidative tapsveier.[22, 26]

For curcumin er det en mekanistisk spenning mellom hydrolysedrevne forklaringer (i enkelte studier på GI-buffer) og autoksidasjonsdrevne forklaringer (i micelle-fokuserte studier), men begge konvergerer om en sterk pH-effekt og om den beskyttende rollen til hydrofobe mikromiljøer og oksygenbegrensning.[11, 32]

På enhetsoperasjonsnivå kan prosesser med høy skjærkraft primært fungere som indirekte akseleratorer ved å generere varme og øke oksidativ følsomhet; dette er direkte demonstrert ved homogenisering med høy skjærkraft, der rotasjonshastigheten øker utløpstemperaturen og sammenfaller med oksidativt tap av askorbinsyre.[13]

HPH/UHPH introduserer ytterligere kompleksitet fordi ventilområdet påfører ekstrem skjærkraft, kavitasjon og turbulens, og kan generere høye lokale temperaturer, selv om oppholdstidene kan være svært korte (f.eks. <0.2 s i UHPH-beskrivelser), noe som innebærer at de kjemiske resultatene kan avhenge av om nedbrytningen kontrolleres av raske radikalprosesser, diffusjonsbegrensede trinn eller langsommere termiske aktiveringstrinn.[14, 34]

Avslutningsvis fremhever flere kilder at stabilitetsmodellering må valideres mekanistisk i den relevante matriksen: tablettdata for resveratrol viser ikke-Arrhenius-atferd og matrikseffekter som begrenser generell Arrhenius-ekstrapolering fra akselererte tester, og spraytørkede planteekstraktmarkører viser hjelpestoffavhengige kinetiske ordener og tider for dekomponert fraksjon.[7, 20]

9. Konklusjoner

Kvantitative termodynamiske transisjonsmarkører (DSC/TGA) og nedbrytningskinetikk (k, t_(1/2), (E_a), konversjonsavhengige aktiveringsenergier) gir et prosessrelevant grunnlag for å utforme produksjonsbetingelser som bevarer potensen til termolabile longevity-forbindelser og relaterte bioaktive stoffer.[4, 8, 9]

For NAD+-prekursorer oppviser NRCl et smalt termisk prosesseringsvindu nær smelting etterfulgt av rask nedbrytning, mens vandig kinetikk viser pH-avhengig pseudo-førsteordens adferd med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol−1 som kan parametrisere termiske eksponeringsmodeller.[4]

For resveratrol er pH og oksygen de dominerende variablene, der halveringstiden kollapser fra hundrevis av dager ved sur pH til minutter ved høy pH, og formuleringsmatriser kan gi ikke-Arrhenius-adferd som kompliserer ekstrapolering ved akselerert testing.[7, 12]

For flavonoider og kurkuminoider motiverer oksidasjonsveier (kinon-mellomprodukter for quercetin; autoksidasjon for curcumin) til oksygenkontroll og hydrofobe innkapslingsstrategier, som kvantitativt har vist seg å forlenge halveringstiden med flere størrelsesordener i micellære systemer, og vesentlig i Pickering-emulsjoner fremstilt under høyskjærsblanding.[1, 10, 22, 32]

For høyskjærs enhetsoperasjoner viser tilgjengelige data at skjærkrefter kan øke temperaturen og fremme oksidasjon (høyskjærsblanding), og at ventilbaserte høytrykksprosesser genererer ekstremt skjær og kavitasjon med trykk, antall passeringer og innløpstemperatur som sentrale stressvariabler; denne innsikten støtter implementering av tid–temperatur–skjær-kartlegging og PAT ved bruk av stabilitetsindikerende analysemetodikk.[12–14]

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.[20]