บทคัดย่อ
สารประกอบที่เกี่ยวข้องกับอายุขัยและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพกลุ่ม polyphenolic ที่ไวต่อความร้อน (thermolabile) มักเผชิญกับความเค้นร่วมทั้งทางความร้อน ออกซิเดชัน pH และเชิงกลในระหว่างกระบวนการผลิต (เช่น high-shear mixing, high-pressure homogenization และ spray drying) ซึ่งสามารถเร่งการเสื่อมสลายทางเคมีและลดประสิทธิภาพการออกฤทธิ์ที่ส่งมอบลงได้ ดังนั้น จึงจำเป็นต้องระบุพารามิเตอร์ความเสถียรเชิงปริมาณที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการผลิต เพื่อกำหนดขอบเขตการออกแบบที่สามารถผลิตได้จริง (manufacturable design spaces) และเพื่อเป็นแนวทางสำหรับกลยุทธ์การพัฒนาสูตรตำรับเพื่อการปกป้องสารสำคัญ [1–3]
วิธีการในการประมวลข้อมูลครั้งนี้มุ่งเน้นไปที่หลักฐานเชิงปริมาณที่รวบรวมจากการศึกษาที่รายงานเกี่ยวกับ (i) การเปลี่ยนสถานะทางอุณหพลศาสตร์/ความร้อนโดย DSC/TGA (การหลอมเหลว, การเริ่มต้นสลายตัว, การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว และพฤติกรรมการสูญเสียมวลแบบเป็นลำดับขั้น) และ (ii) จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลาย (แบบจำลอง pseudo-first-order/first-order, พลังงานกระตุ้นของ Arrhenius, การขึ้นกับค่า pH และการวัดระยะเวลาจนถึงสัดส่วนการสลายตัวที่กำหนด) สำหรับ NAD⁺ precursors (NR/NRH/NMN), stilbenoids (ระบบที่เกี่ยวข้องกับ resveratrol), flavonoids (quercetin, fisetin, rutin/esters) และ curcuminoids [4–11]
ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับอายุขัยที่เป็นตัวแทนหลายชนิดมีช่วงอุณหภูมิสำหรับกระบวนการแปรรูปด้วยความร้อนที่แคบในสถานะทางกายภาพเฉพาะ nicotinamide riboside chloride (NRCl) แสดงอุณหภูมิเริ่มต้นของการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C ร่วมกับการสลายตัวอย่างรวดเร็วหลังการหลอมเหลว (เช่น เกิดการเสื่อมสลาย 98% ที่อุณหภูมิ 130 °C เมื่อวัดด้วย qNMR) ในขณะที่การเสื่อมสลายในสารละลายน้ำเป็นไปตามจลนพลศาสตร์แบบ pseudo-first-order โดยมีพลังงานกระตุ้นที่ 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ ขึ้นอยู่กับค่า pH [4]
สำหรับ trans-resveratrol จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลายขึ้นอยู่กับค่า pH และอุณหภูมิเป็นอย่างมาก (เช่น ค่าครึ่งชีวิตลดลงจาก 329 วัน ที่ pH 1.2 เหลือเพียง 3.3 นาที ที่ pH 10) และการประมาณค่านอกขอบเขตจากการทดสอบสภาวะเร่ง (accelerated-test extrapolation) อาจไม่เป็นไปตามแบบจำลอง Arrhenius (non-Arrhenius) ในเมทริกซ์ยาเม็ด [7, 12]
กระบวนการหน่วยที่ใช้แรงเฉือนสูงสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดความร้อนเฉพาะจุดและสภาวะออกซิเดชัน ดังที่เห็นได้จากการทำ high-shear homogenization ที่ทำให้อุณหภูมิขาออกสูงขึ้นตามความเร็วรอบการหมุน ซึ่งสอดคล้องกับการสูญเสีย ascorbic-acid ไปถึง 42.6% ที่ความเร็ว 20,000 rpm และจากกลไกของ high-pressure homogenization ที่เกี่ยวข้องกับแรงเฉือนที่วาล์ว การเกิดโพรงอากาศ (cavitation) และความปั่นป่วนที่ความดัน >100 MPa [13, 14]
บทสรุปเน้นย้ำถึงการบูรณาการข้อมูลการเปลี่ยนสถานะทางอุณหพลศาสตร์ (DSC/TGA/Tg) เข้ากับแบบจำลองจลนพลศาสตร์ (แบบจำลอง Arrhenius, non-Arrhenius และวิธี isoconversional) เพื่อสร้างแผนภูมิความสัมพันธ์ระหว่างเวลา–อุณหภูมิ–แรงเฉือน (time–temperature–shear maps) และเพื่อเลือกกลยุทธ์การบรรเทาผลกระทบอย่างมีหลักการทางวิทยาศาสตร์ ซึ่งรวมถึงการทำ encapsulation, การเตรียม amorphous solid dispersions, ระบบ cyclodextrin/nanosponge, การควบคุมออกซิเจน และการลดแรงเฉือนและอุณหภูมิให้เหลือน้อยที่สุด [15–18]
คำสำคัญ: สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ไวต่อความร้อน; จลนพลศาสตร์การเสื่อมสลาย; Arrhenius; DSC; TGA; high-pressure homogenization; spray drying; NAD⁺ precursors
1. บทนำ
สารประกอบที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาวได้รับการพัฒนาสูตรตำรับเป็นผลิตภัณฑ์นิวทราซูติคอล อาหารฟังก์ชัน และระบบนำส่งสารขั้นสูงเพิ่มมากขึ้น ซึ่งส่งผลให้กระบวนการผลิตต้องนำสารออกฤทธิ์ไปสัมผัสกับปัจจัยความเค้นร่วมหลายประการ ได้แก่ การให้ความร้อน การสัมผัสกับออกซิเจน กัมมันตภาพของน้ำ การผันผวนของค่า pH และการป้อนพลังงานกลระดับสูง [3, 5, 14, 19]
สำหรับเคมีของสารตั้งต้น NAD⁺ ความเสถียรในสภาวะสารละลายและในสถานะของแข็งถือเป็นหัวใจสำคัญ เนื่องจากปฏิกิริยาเคมีสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านกระบวนการไฮโดรไลซิสของโครงสร้างที่เชื่อมด้วยพันธะไกลโคซิดิกหรือพันธะฟอสเฟต และเนื่องจากอุณหภูมิในกระบวนการผลิตสามารถสูงเกินขีดจำกัดการเปลี่ยนสถานะของแข็ง ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นก่อนเกิดการสลายตัวอย่างรวดเร็ว [4, 6]
สำหรับโพลีฟีนอลและสารออกฤทธิ์จากพืชที่เกี่ยวข้อง ข้อจำกัดด้านความเสถียรประกอบด้วยออโตออกซิเดชัน อีพิเมอไรเซชัน และการเกิดออกซิเดชันโดยเอนไซม์ไปเป็นสารกลุ่มควิโนน ซึ่งมีความไวต่ออุณหภูมิ ค่า pH ไอออนของโลหะ และการมีอยู่ของออกซิเจนในระหว่างกระบวนการผลิต [17]
นัยสำคัญในทางปฏิบัติคือ การออกแบบกระบวนการผลิตไม่สามารถพึ่งพาเพียงอุณหภูมิเฉลี่ยโดยรวมตามเกณฑ์ระบุเท่านั้น แต่ต้องบูรณาการ (i) ตัวบ่งชี้ทางอุณหพลศาสตร์ เช่น การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว การหลอมเหลว และจุดเริ่มต้นการสลายตัว และ (ii) แบบจำลองทางจลนพลศาสตร์ที่แสดงความสัมพันธ์ของการเสื่อมสลายที่มีต่อเวลา อุณหภูมิ ค่า pH ออกซิเจน และการป้อนพลังงานกล (ในกรณีที่สามารถวัดได้) [4, 9, 10, 14, 15]
เอกสารวิชาการฉบับนี้ทำการสังเคราะห์หลักฐานเชิงปริมาณเกี่ยวกับสารประกอบเพื่อการยืดอายุขัยที่เป็นตัวแทนและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง ซึ่งมีแหล่งข้อมูลที่ระบุค่าการเปลี่ยนสถานะทางอุณหพลศาสตร์และ/หรือพารามิเตอร์ทางจลนพลศาสตร์ไว้อย่างชัดเจน และเชื่อมโยงข้อมูลเหล่านั้นเข้ากับโปรไฟล์ความเค้นของหน่วยปฏิบัติการที่มีแรงเฉือนสูง ได้แก่ การผสมแบบใช้แรงเฉือนสูง การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันภายใต้ความดันสูง/ไมโครฟลูอิดิเซชัน การบดทางกลเคมี และการทำแห้งแบบพ่นฝอย [1, 14, 15, 20]
2. กรอบแนวคิดทางอุณหพลศาสตร์
ความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ในบริบทของการผลิตนั้น ประเมินในเชิงปฏิบัติการโดยใช้ปรากฏการณ์ทางความร้อนที่วัดค่าได้ (DSC/TGA) และตัวบ่งชี้สถานะ (เช่น อสัณฐาน เทียบกับ ผลึก; อุณหภูมิการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว) ซึ่งระบุว่าเมื่อใดที่สารประกอบหรือสูตรตำรับเกิดการเปลี่ยนผ่านไปสู่สถานะที่มีการเคลื่อนไหวของโมเลกุลที่สูงขึ้น และส่งผลให้อัตราการเกิดปฏิกิริยาสูงขึ้นหรือเกิดกลไกที่แตกต่างกันออกไป[4, 9, 15]
2.1 พลังงานอิสระของกิบบ์สและความเสถียรของเฟส
แหล่งข้อมูลหลายแหล่งที่รวมอยู่ในการศึกษานี้ได้คำนวณการเปลี่ยนแปลงของ Gibbs free energy สำหรับกระบวนการย่อยสลายหรือการสลายตัวด้วยความร้อนอย่างชัดเจน ซึ่งเป็นการวัดทางอุณหพลศาสตร์เพื่อประเมินความเป็นไปได้ในการเกิดปฏิกิริยาภายใต้เงื่อนไขเฉพาะ[8, 19]
สำหรับ NR borate มีการประเมินการเกิดขึ้นได้เองของการย่อยสลายผ่านการคำนวณ Gibbs free energy โดยมีรายงานค่า ΔG เท่ากับ 2.43 kcal·mol⁻¹[19]
สำหรับ rutin และ fatty-acid rutin esters ภายใต้สภาวะไพโรไลซิส พบว่าค่า ΔG เป็นบวก (84–245 kJ·mol⁻¹) ควบคู่ไปกับค่า ΔH ที่เป็นบวก (60–242 kJ·mol⁻¹) ซึ่งบ่งชี้ถึงรูปแบบการเกิดไพโรไลซิสแบบดูดความร้อนและไม่สามารถเกิดขึ้นได้เองในการวิเคราะห์ที่มีการรายงานไว้[8]
ในแง่ของรูปแบบจลนพลศาสตร์ แหล่งข้อมูลหลายแห่งยังได้ประยุกต์ใช้ความสัมพันธ์ระหว่างสถานะแทรนซิชันและพลังงานอิสระ เช่น การใช้ เพื่อแปลผลการกระตุ้นปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสในระบบสารประกอบเชิงซ้อน curcumin spiroborate[21]
2.2 การเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว การหลอมเหลว และจุดเริ่มต้นของการสลายตัว
DSC และ TGA ให้ตัวบ่งชี้ความเสถียรและความเสี่ยงในกระบวนการผลิตที่เสริมซึ่งกันและกัน โดยปรากฏการณ์การหลอมเหลวหรือการอ่อนตัวสามารถเพิ่มการแพร่กระจายของโมเลกุลอย่างรวดเร็วและเอื้อให้เกิดการเปลี่ยนรูปทางเคมีอย่างรวดเร็ว และจุดเริ่มต้นของการสูญเสียมวลจาก TGA สามารถบ่งชี้ถึงจุดเริ่มต้นของการสลายตัวที่ผันกลับไม่ได้ แม้ในสถานะที่มองเห็นเป็นของแข็งก็ตาม[4, 9, 15]
สำหรับ NRCl ผล DSC แสดงจุดเริ่มต้นของการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C และพีคการหลอมเหลวที่ 125.2 ± 0.2 °C ตามด้วยปรากฏการณ์คายความร้อนอย่างรวดเร็วในทันทีซึ่งมีพีคสูงสุดที่ 130.8 ± 0.3 °C[4]
สอดคล้องกับลำดับปรากฏการณ์ของ DSC ผลการวิเคราะห์หาปริมาณด้วย qNMR แสดงให้เห็นว่ามีการย่อยสลายที่จำกัดที่อุณหภูมิ 115 °C (2%) แต่เกิดการสูญเสียอย่างรวดเร็ว ณ บริเวณจุดหลอมเหลวและสูงกว่านั้น (7% ที่ 120 °C; 55% ที่ 125 °C; 98% ที่ 130 °C; เหลือ NR เพียง 0.45% ที่ 140 °C)[4]
สำหรับ NMN มีแหล่งข้อมูลหนึ่งรายงานว่าสารประกอบนี้เกิดการสลายตัวแทนที่จะแสดงการเปลี่ยนผ่านของการหลอมเหลวที่ชัดเจน โดยการสลายตัวเริ่มต้นที่ 160 °C และสิ้นสุดสมบูรณ์ที่ 165 °C และมีพีค DSC แบบดูดความร้อนที่ 162 °C พร้อมค่าเอนทัลปีของการสลายตัวเท่ากับ 184 kJ·mol⁻¹[6]
สำหรับ quercetin การแปลผลร่วมกันของ DSC/TGA บ่งชี้ว่า พีคดูดความร้อนของ DSC ที่มีความเข้มสูง (สูงสุดที่ 303 °C) มักถูกเข้าใจผิดว่าเกิดจากการหลอมเหลว ในขณะที่ TGA บ่งชี้ว่าการสลายตัวเริ่มต้นที่ 230 °C และพีคดูดความร้อนดังกล่าวเกิดซ้อนทับกับการสูญเสียมวลอย่างต่อเนื่อง โดยมีรายงาน "ความร้อนของการหลอมเหลว" สำหรับพีคที่ 303 °C อยู่ที่ 69–75 kJ·mol⁻¹[9]
สำหรับ fisetin ผล TGA แสดงให้เห็นการสูญเสียมวลเล็กน้อย (~5%) เนื่องจากการระเหยของน้ำออกจากตัวอย่างที่เป็นผลึก และปรากฏการณ์การสูญเสียมวลครั้งใหญ่ (~30.6%) ที่อุณหภูมิ 369.6 °C เนื่องจากการสลายตัวของโมเลกุล[15]
สำหรับ curcumin ภายใต้บรรยากาศไนโตรเจนเฉื่อย การศึกษาหนึ่งรายงานว่า curcumin เริ่มต้นมีกระบวนการสลายตัวที่ซับซ้อนโดยเริ่มต้นที่อุณหภูมิประมาณ 240 °C (สูญเสียมวล 5%) ร่วมกับมีพีค DTGA ที่ 347 °C และมีสารเหลือค้างอยู่ 37% ที่อุณหภูมิ 600 °C (ที่อัตรา 10 °C·min⁻¹)[18]
2.3 ความเสถียรของสถานะอสัณฐานและผลึก
สูตรตำรับอสัณฐานอาจช่วยเพิ่มการละลายและการดูดซึมทางชีวภาพ แต่สามารถเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมทางความร้อนและความเสถียรได้ เนื่องจากไปเพิ่มการเคลื่อนไหวของโมเลกุลเมื่อเทียบกับรูปแบบผลึก ส่งผลให้อุณหภูมิการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้ว (Tg) เป็นพารามิเตอร์ด้านความเสถียรที่สำคัญ[15, 16]
ระบบกระจายตัวของแข็งแบบอสัณฐาน (ASDs) ของ fisetin ที่เตรียมด้วยวิธีกลเคมี แสดงค่า Tg ที่วัดได้ในการสแกนความร้อนรอบที่สอง และแสดงการเลื่อนของค่า Tg ตามองค์ประกอบที่สอดคล้องกับความสามารถในการเข้ากันได้ทางกายภาพ โดย Eudragit® L100/EPO เริ่มต้น แสดงค่า Tg อยู่ที่ 147.1/55.4 °C ในขณะที่ ASDs ของ fisetin แสดงค่า Tg เช่น 144.2/71.8 °C และ 145.9/76.7 °C ขึ้นอยู่กับโพลิเมอร์และปริมาณการบรรจุยา[15]
สำหรับนาโนสปอนจ์ของ resveratrol และ oxyresveratrol ผล DSC แสดงให้เห็นว่าพีคดูดความร้อนของการหลอมเหลวของ resveratrol (266.49 °C) นั้นหายไปในสูตรตำรับนาโนสปอนจ์ ซึ่งคณะผู้เขียนระบุว่าเป็นผลมาจากกระบวนการห่อหุ้มและการเกิดสถานะอสัณฐานที่เป็นไปได้ของโมเลกุลยาภายในเมทริกซ์ของนาโนสปอนจ์[16]
สำหรับ quercetin มีข้อเสนอว่า พันธะไฮโดรเจนช่วยยับยั้งการอ่อนตัวที่มีลักษณะคล้ายการหลอมเหลว และในขณะเดียวกันก็ส่งเสริมการสลายตัวผ่านการอ่อนกำลังลงของพันธะ ซึ่งการแปลผลร่วมกันของ DSC/TGA สรุปว่า quercetin ไม่ได้เกิดการหลอมเหลวเพียงอย่างเดียว แต่เกิดการสลายตัวและการคลายตัวของโครงสร้าง/การอ่อนตัวที่เหลื่อมซ้อนกันในช่วงอุณหภูมิ 150–350 °C[9]
3. แบบจำลองและพารามิเตอร์จลนพลศาสตร์ของการเสื่อมสลาย
แหล่งข้อมูลที่รวบรวมในการศึกษานี้ใช้แบบจำลองจลนพลศาสตร์ที่หลากหลาย (รูปแบบ first-order, pseudo-first-order, อันดับที่สูงกว่า หรือแบบ sigmoidal) และการประเมินการขึ้นกับอุณหภูมิ (พฤติกรรมแบบ Arrhenius และในบางกรณี แบบ non-Arrhenius) ซึ่งมักมีปัจจัยผลักดันจากการขึ้นกับค่า pH และวิถีการเสื่อมสลายที่ซับซ้อนแบบหลายเส้นทาง [4, 7, 22]
3.1 แบบจำลองอันดับปฏิกิริยา
เกณฑ์อ้างอิงพื้นฐานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการเสื่อมสลายในสถานะสารละลายคือแบบจำลอง integrated first-order ซึ่งปรากฏในการศึกษาหลายฉบับที่นำมารวมไว้ โดยใช้เป็นตัวแบบหลักในการปรับให้เข้ากับข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและเวลาภายใต้สภาวะที่ควบคุมค่า pH และอุณหภูมิ [4, 11, 12]
สำหรับ NRCl ในสารละลายน้ำที่ควบคุมด้วยบัฟเฟอร์ การเสื่อมสลายจะถูกอธิบายในรูปแบบ pseudo-first-order และการใช้รูปแบบ pseudo-first-order นี้มีความสมเหตุสมผลเนื่องจากระบบบัฟเฟอร์ช่วยรักษาความเข้มข้นของ OH⁻/H₃O⁺ ให้มีปริมาณมากเกินพอและคงที่โดยประมาณเมื่อเทียบกับความเข้มข้นของ NR [4, 23]
สำหรับ fisetin และ quercetin ในบัฟเฟอร์ฟอสเฟต ผลลัพธ์ที่มีการรายงานระบุในรูปของค่าคงที่อัตราการเสื่อมสลายแบบ first-order k (h⁻¹) ซึ่งมีค่าเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญตามค่า pH และอุณหภูมิ [24]
สำหรับ quercetin ที่อุณหภูมิ 90 °C ในสภาวะใกล้เคียงกับ pH ที่เป็นกลาง (6.5–7.5) ได้มีการประยุกต์ใช้แบบจำลอง sigmoidal และเปรียบเทียบกับแบบจำลอง first-order โดยแบบจำลอง sigmoidal ให้ค่า k สูงกว่าค่าที่ได้จากแบบจำลอง first-order อยู่ 2.3–2.5× เท่า และนำไปสู่การตีความค่าครึ่งชีวิตที่แตกต่างกันที่ pH 7.5 [22]
สำหรับสารบ่งชี้ในสารสกัดจากพืชที่ผ่านกระบวนการทำแห้งแบบพ่นฝอย มีรายงานเกี่ยวกับอันดับปฏิกิริยาปรากฏที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับระบบสารช่วยปรุงแต่ง (excipient systems) ซึ่งรวมถึงแบบจำลอง zero-order และ second-order สำหรับ kaempferol (ในระบบสารช่วยปรุงแต่งแบบสองส่วนผสม) และแบบจำลอง second-order สำหรับ quercetin ในระบบสารช่วยปรุงแต่งประเภทต่างๆ [20]
3.2 การวิเคราะห์แบบ Arrhenius และ Eyring
การขึ้นกับอุณหภูมิมักถูกสร้างแบบจำลองโดยใช้สมการรูปแบบ Arrhenius และมีแหล่งข้อมูลหลายแห่งที่คำนวณค่าพลังงานก่อกัมมันต์อย่างชัดเจน เพื่อระบุพารามิเตอร์สำหรับการทำนายอายุการเก็บรักษา (shelf-life) และการสัมผัสความร้อนในกระบวนการผลิต [4, 10, 12]
สำหรับการเสื่อมสลายของ NRCl ในสารละลายน้ำ มีรายงานค่าพลังงานก่อกัมมันต์ของ Arrhenius เท่ากับ 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 2.0, 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 5.0 และ 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ ที่ pH 7.4 [4]
สำหรับ trans-resveratrol ที่ pH 7.4 มีรายงานผลการวิเคราะห์แบบ Arrhenius ในรูปสมการ log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) โดยมีค่าพลังงานก่อกัมมันต์จากการคำนวณเท่ากับ 84.7 kJ·mol⁻¹ [12]
สำหรับ curcumin ในของผสมบัฟเฟอร์/เมทานอลที่ pH 8.0 การวิเคราะห์แบบ Arrhenius ในช่วงอุณหภูมิ 37–60 °C ให้ค่า Ea=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹ [10]
สำหรับ curcumin ในตัวกลางชนิดน้ำที่เกี่ยวข้องกับระบบทางเดินอาหาร กราฟพล็อตแบบ Arrhenius แสดงความเป็นเส้นตรงระดับสูงในช่วงอุณหภูมิ 37–80 °C (โดยรายงานค่า r² เท่ากับ 0.9967, 0.9994, 0.9886 สำหรับตัวกลางที่แตกต่างกัน) และมีรายงานค่าพลังงานก่อกัมมันต์เท่ากับ 16.46, 12.32 และ 9.75 kcal·mol⁻¹ สำหรับ pH 7.4, pH 6.8 และ 0.1 N HCl ตามลำดับ [11]
การวิเคราะห์แบบ Eyring ยังมีปรากฏในการศึกษาการสลายตัวด้วยน้ำของ curcumin spiroborate ester (CBS) ซึ่งรายงานระบุว่ากราฟพล็อตแบบ Eyring แสดงความสัมพันธ์เชิงเส้นด้วยค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์เท่ากับ 0.9988 [21]
3.3 วิธีการแบบ Isoconversional และ Model-free
การศึกษาเกี่ยวกับการเสื่อมสลายด้วยความร้อนหลายฉบับได้ประยุกต์ใช้วิธีการแบบ isoconversional (เช่น KAS, FWO, Friedman) เพื่อคำนวณค่าพลังงานก่อกัมมันต์ที่ขึ้นอยู่กับระดับการเปลี่ยนรูป (conversion) ซึ่งทำให้สามารถระบุขั้นตอนการสลายตัวที่มีหลายขั้นตอนและการเปลี่ยนแปลงในกลไกของปฏิกิริยาได้ [8, 18, 25]
สำหรับ rutin และ rutin fatty-acid esters ค่าพลังงานก่อกัมมันต์มีความแปรผันอย่างมากตามระดับการเปลี่ยนรูปในช่วง 0.05 < α < 0.90 โดยมีช่วงของค่าที่รายงานตั้งแต่ 65 ถึง 246 kJ·mol⁻¹ คณะผู้เขียนจึงตีความว่านี่เป็นหลักฐานที่แสดงว่าการเสื่อมสลายด้วยความร้อนดำเนินไปผ่านกระบวนการที่ไม่ใช่แบบขั้นตอนเดียว แต่มีขั้นตอนการทำงานที่หลากหลาย [8]
สำหรับสารประกอบคลาเทรต resveratrol–β-cyclodextrin ค่าพลังงานก่อกัมมันต์จะเพิ่มขึ้นตามระดับการเปลี่ยนรูป โดยมีรายงานการเพิ่มขึ้นจาก 110 เป็น 130 kJ·mol⁻¹ (เมื่อใช้วิธี OFW) และจาก 120 เป็น 170 kJ·mol⁻¹ (เมื่อใช้วิธี Friedman) ซึ่งได้รับการตีความว่าเป็นการบ่งชี้ถึงการเปลี่ยนแปลงในกลไกของปฏิกิริยาในระหว่างที่กระบวนการสลายตัวดำเนินไป [25]
สำหรับระบบพอลิเมอร์ที่กักเก็บ curcumin ภายใต้สภาวะไนโตรเจน พลังงานก่อกัมมันต์ที่ได้จากหลายแนวทาง (Kissinger, KAS, Friedman และการปรับแบบจำลอง) แสดงค่าที่สอดคล้องกันในภาพรวม (เช่น 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ โดยวิธี Kissinger; 77 ± 2 โดยวิธี KAS; 84 ± 3 โดยวิธี Friedman) และการคัดเลือกแบบจำลองระบุถึงแบบจำลองจลนพลศาสตร์แบบ F1 โดยมีระดับพลังงานอยู่ในช่วง 73–91 kJ·mol⁻¹ [18]
3.4 การเสื่อมสลายร่วมกันแบบเทอร์โม-เมคานิกส์และออกซิเดชัน
กระบวนการผลิตที่ใช้แรงเฉือนสูงสามารถเชื่อมโยงการกระจายพลังงานกลเข้ากับการเกิดความร้อนเฉพาะจุดและการถ่ายโอนออกซิเจนที่เพิ่มขึ้น ซึ่งส่งผลให้วิถีการเสื่อมสลายที่ขับเคลื่อนด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชันในสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ไวต่อออกซิเจนมีความรุนแรงยิ่งขึ้น [13, 14, 17]
ในการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูงของระบบเครื่องดื่ม อุณหภูมิที่ทางออกจะเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนตามความเร็วรอบในการหมุน (เช่น จาก 4.1 ± 0.7 °C ที่ 0 rpm เป็น 41 ± 1.2 °C ที่ 20,000 rpm) และที่ระดับความเร็วรอบสูงสุด ปริมาณกรดแอสคอร์บิกจะลดลงไปถึง 42.6% ซึ่งสอดคล้องกับการที่การเสื่อมสลายนั้นถูกเร่งด้วยอุณหภูมิที่สูงและปฏิกิริยาออกซิเดชัน [13]
ในกระบวนการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง (HPH) กลไกการประมวลผลได้รับการระบุอย่างชัดเจนว่าเกิดจากการกระจายตัวของแรงเค้นเฉือนที่ช่องเปิดของวาล์ว ซึ่งเป็นจุดที่การเคลื่อนที่ของของไหลถูกรบกวน รวมถึงปรากฏการณ์เสริมอื่นๆ เช่น การเกิดโพรงไอ (cavitation) ความปั่นป่วน (turbulence) การชนกัน และการปะทะ ซึ่งปัจจัยร่วมเหล่านี้ก่อให้เกิดแรงเค้นเชิงกลที่รุนแรงและอาจนำไปสู่แรงเค้นจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [14]
ความเชื่อมโยงกับปฏิกิริยาออกซิเดชันยังได้รับการแสดงให้เห็นในการทดลองออกซิเดชันด้วยความร้อนของ quercetin โดยที่อุณหภูมิ 150 °C การเสื่อมสลายของ quercetin จะดำเนินไปได้เร็วกว่าภายใต้สภาวะออกซิเจนเมื่อเทียบกับไนโตรเจน (ค่าคงที่อัตราความเร็ว 0.868 h⁻¹ เทียบกับ 0.253 h⁻¹) และจะถูกเร่งอย่างรุนแรงเมื่อมี cholesterol และออกซิเจนอยู่ด้วย (ค่าคงที่อัตราความเร็ว 7.17 h⁻¹) ซึ่งสอดคล้องกับการเชื่อมโยงแบบปฏิกิริยาโซ่อนุมูลอิสระระหว่างการเกิด cholesterol hydroperoxide และการเสื่อมสลายของ quercetin [26]
สำหรับ NRH ออกซิเจนและอุณหภูมิมีบทบาทควบคุมอย่างมาก โดยที่อุณหภูมิ 25 °C ใน DI water อัตราการเสื่อมสลายที่มีรายงานคือ 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ ภายใต้บรรยากาศอากาศ (ครึ่งชีวิต 63 วัน) เทียบกับ 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ ภายใต้สภาวะ N₂ (ครึ่งชีวิต 136 วัน) และคณะผู้เขียนระบุว่า NRH สามารถถูกออกซิไดซ์ได้เมื่อมีออกซิเจน และเกิดการไฮโดรไลซิสอย่างรวดเร็วภายใต้สภาวะที่เป็นกรด [5]
4. การทบทวนข้อมูลตามกลุ่มสารประกอบ
การสังเคราะห์ข้อมูลโดยมุ่งเน้นที่สารประกอบด้านล่างนี้ ให้ความสำคัญกับพารามิเตอร์ทางจลนศาสตร์และอุณหพลศาสตร์เชิงปริมาณ ซึ่งสามารถนำไปประยุกต์ใช้ในแบบจำลองกระบวนการผลิตได้โดยตรง รวมถึงพลังงานกระตุ้น, ค่าคงที่อัตราปฏิกิริยา, ครึ่งชีวิต, จุดเริ่มต้นการสลายตัว และข้อจำกัดที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนสถานะคล้ายแก้วหรือการหลอมเหลว[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 สารตั้งต้นของ NAD⁺
เสถียรภาพของสารตั้งต้น NAD⁺ ขึ้นอยู่กับความไวต่อปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสอย่างมาก ตลอดจนความทนทานที่ต่ำต่อการเปลี่ยนผ่านทางความร้อนบางประเภท (โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ NRCl ในช่วงอุณหภูมิหลอมเหลว) และปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ถูกขับเคลื่อนด้วยออกซิเจน (โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับรูปแบบรีดิวซ์ เช่น NRH)[4, 5]
NRCl แสดงจลนศาสตร์การสลายตัวแบบอันดับหนึ่งเทียม (pseudo-first-order) ในสารละลายที่เป็นน้ำ และมีพลังงานกระตุ้นที่แปรผันตาม pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹) ซึ่งระบุถึงความไวต่อความร้อนและการขึ้นกับ pH ของวิถีการไฮโดรไลซิสหลักในเชิงปริมาณ[4]
กลไกพื้นฐานที่นำเสนอคือ ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสโดยมีเบสเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา ซึ่งปริมาณ NR จะลดลงในขณะที่ nicotinamide (Nam) และน้ำตาลเกิดการสะสม และมีหลักฐานสมดุลโมลาร์ที่แสดงให้เห็นว่า สำหรับทุกๆ หนึ่งโมเลกุลของ NR ที่สลายตัว จะเกิด Nam หนึ่งโมเลกุลและน้ำตาลหนึ่งโมเลกุล[4]
ในของเหลวจำลองระบบทางเดินอาหาร (simulated GI fluids) ที่อุณหภูมิและการกวนในสภาวะสรีรวิทยา (ใบพัด USP II ที่ 75 rpm และ 37 °C) NRCl แสดงการสูญเสียในระยะสั้นที่ค่อนข้างจำกัด (เช่น เหลืออยู่ประมาณ ~97–99% หลังผ่านไป 2 h ในสารตัวกลางในกระเพาะอาหาร) แต่มีแนวโน้มลดลงในระยะยาวอย่างเห็นได้ชัดในการจำลองจำลอง 24 h (เหลืออยู่ 79.18 ± 2.68% ที่ 24 h และเหลืออยู่ 90.51 ± 0.82% ที่ 8 h)[4]
ในสถานะของแข็ง NRCl มีช่วงอุณหภูมิที่แคบมากระหว่างจุดเริ่มหลอมเหลวและการสลายตัวอย่างรวดเร็ว โดย DSC รายงานจุดเริ่มต้นการหลอมเหลวที่ 120.7 ± 0.3 °C และเกิดปฏิกิริยาคายความร้อนตามมาที่ประมาณ ~130.8 °C ในขณะที่ qNMR วัดปริมาณการเพิ่มขึ้นอย่างก้าวกระโดดของการสลายตัวจาก 2% ที่ 115 °C เป็น 98% ที่ 130 °C[4]
แหล่งข้อมูลหนึ่งระบุอย่างชัดเจนว่าข้อมูลเหล่านี้เป็น "ขีดจำกัดอุณหภูมิสูงสุดที่ชัดเจนสำหรับการแปรรูป NRCl" ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อขั้นตอนการผลิตผลิตภัณฑ์เสริมอาหารในแต่ละระยะ โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของเกณฑ์ค่าขีดเริ่มเปลี่ยนจาก DSC/qNMR ว่าเป็นข้อจำกัดที่เข้มงวด (hard constraints) ในกระบวนการผลิตที่ต้องใช้ความร้อน[4]
NR borate นำเสนอกลยุทธ์การปรับปรุงเสถียรภาพที่มีแนวคิดมาจากความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาของ NR โดยมีการอธิบายว่า NR มีพันธะไกลโคซิดิกที่ขาดความเสถียรเป็นพิเศษในการเชื่อมต่อโครงสร้างไพรีดีเนียมเฮเทอโรไซเคิล (pyridinium heterocycle) ที่มีประจุบวกเข้ากับคาร์โบไฮเดรต ส่งผลให้ยากต่อการสังเคราะห์ การจัดเก็บ และการขนส่ง ซึ่งการปรับปรุงเสถียรภาพด้วยบอเรตได้รับการระบุว่าให้เสถียรภาพระดับสูงต่อการสลายตัวทางความร้อนและทางเคมี[19]
ในเชิงปริมาณ ความสามารถในการละลายของ NR borate ขึ้นอยู่กับค่า pH อย่างมาก (เช่น 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ ที่ pH 1.5; 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ ที่ pH 7.4) และแบบจำลอง Arrhenius แสดงให้เห็นว่าอัตราการสลายตัวที่ pH 7.4 มีค่าสูงกว่าที่ pH 1.5 หรือ 5.0 ซึ่งสอดคล้องกับอิทธิพลของความเข้มข้นของ HO⁻[19]
งานวิจัยทบทวนวรรณกรรมฉบับเดียวกันนี้รายงานพลังงานอิสระของกิ๊บส์ (Gibbs free energy) ของการสลายตัวของ NR borate ไว้ที่ 2.43 kcal·mol⁻¹ และระบุว่าอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นทุกๆ 10 °C จะทำให้อัตราการสลายตัวเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่าในทุกสภาวะ pH ซึ่งสะท้อนถึงความไวต่ออุณหภูมิในลักษณะเดียวกันกับที่พบใน NRCl[4, 19]
NRH แสดงความไวต่อ pH และออกซิเจนอย่างเด่นชัด โดยมีรายงานการสลายตัวอย่างสมบูรณ์ในเวลาน้อยกว่าหนึ่งวัน ณ pH 5 ในขณะที่ ณ pH 9 ตัวอย่างแสดงการสลายตัวประมาณ ~42–45% หลังผ่านไป 60 วัน และที่อุณหภูมิ 25 °C ในน้ำปราศจากไอออน (DI water) ภายใต้บรรยากาศปกติ มีรายงานการสลายตัวประมาณ ~50% หลังผ่านไป 60 วัน เทียบกับประมาณ ~27% ภายใต้บรรยากาศ N₂[5]
ในเชิงกลไก ความไวต่อออกซิเจนนี้มีสาเหตุมาจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเมื่อมีออกซิเจนร่วมด้วย และปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสที่ถูกเร่งปฏิกิริยาในสภาวะที่เป็นกรด ซึ่งสอดคล้องกับการจำกัดความว่า NRH เป็นโมเลกุลที่ไม่เสถียรอันเนื่องมาจากพันธะ N-glycosidic และเกิดการเสื่อมสภาพ ไฮโดรไลซิส และออกซิเดชันได้ง่าย[5]
สำหรับ NMN ตัวบ่งชี้ทางอุณหพลศาสตร์เชิงปริมาณในสถานะของแข็ง ได้แก่ มีรายงานการสลายตัวที่เริ่มต้นที่อุณหภูมิ 160 °C และเสร็จสิ้นสมบูรณ์ที่ 165 °C (โดยปรากฏพีคดูดความร้อนจาก DSC ที่ 162 °C และมีค่าเอนทาลปีของการสลายตัวอยู่ที่ 184 kJ·mol⁻¹) ตลอดจนข้อมูลการทดสอบเสถียรภาพแบบเร่งที่ระบุอัตราการสลายตัวอยู่ที่ 0.8% ต่อเดือนที่อุณหภูมิ 40 °C และ 75% RH[6]
ในสารละลายน้ำ มีรายงานว่าการสลายตัวของ NMN เป็นปฏิกิริยาอันดับหนึ่งเสมือน (apparent first-order) ที่อุณหภูมิห้อง โดยมีสมการจลนศาสตร์คือ lg(Ct)=0.0057t+4.8172 และมีรายงานค่า t0.9=95.58 h และ t1/2=860.26 h ซึ่งผลการศึกษาระบุว่าอัตราการสลายตัวได้รับอิทธิพลหลักจากอุณหภูมิสูงและ pH[27]
เพื่อสนับสนุนข้อจำกัดในทางปฏิบัติสำหรับการพัฒนาสูตรตำรับ แหล่งข้อมูลที่เน้นด้านผลิตภัณฑ์รายหนึ่งแนะนำให้จำกัดอุณหภูมิในการผสมไว้ต่ำกว่า 45 °C เพื่อป้องกันการเสื่อมสลายจากความร้อนของพันธะฟอสโฟไดเอสเทอร์ (phosphodiester bond) โดยรายงานการสลายตัวน้อยกว่า 5% ในการทดสอบเสถียรภาพแบบเร่งที่ 40 °C/75% RH เป็นเวลา 3 เดือน สำหรับระบบที่มีปริมาณน้ำต่ำที่ได้รับการพัฒนาสูตรตำรับอย่างเหมาะสม[28]
วิถีการสลายตัวหลักของ NMN ถูกระบุว่าเป็นปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของพันธะเชื่อมต่อฟอสโฟไดเอสเทอร์ (phosphodiester linkage) ซึ่งได้ผลผลิตเป็น nicotinamide และ ribose-5-phosphate โดยมีพฤติกรรมการขึ้นกับค่า pH คือ ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสโดยมีกรดเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา (acid-catalyzed hydrolysis) ที่ค่า pH ต่ำกว่า 4.5 และการแตกตัวโดยมีเบสเป็นสื่อกลาง (base-mediated cleavage) ที่ค่า pH สูงกว่า 7.5[28]
4.2 Stilbenoids
Stilbenoids รวมถึง resveratrol และสารประกอบที่เกี่ยวข้องซึ่งแสดงการสลายตัวที่ขึ้นกับค่า pH และออกซิเจนอย่างเด่นชัด โดยความเสถียรในตำรับจริงอาจเบี่ยงเบนไปจากการคาดการณ์ด้วยสมการ Arrhenius แบบธรรมดา เนื่องจาก matrix effects และเส้นทางการสลายตัวที่หลากหลาย [7, 12, 29]
ในระบบสารละลายที่มีน้ำเป็นตัวทำละลาย (aqueous systems) มีรายงานว่า trans-resveratrol มีความเสถียรในสภาวะ pH ที่เป็นกรด ในขณะที่การสลายตัวจะเพิ่มขึ้นแบบเอกซ์โพเนนเชียลเมื่อค่า pH สูงกว่า 6.8 และค่าครึ่งชีวิตลดลงจาก 329 days ที่ pH 1.2 เหลือเพียง 3.3 minutes ที่ pH 10 [12]
ที่ pH 7.4 จลนศาสตร์ของการสลายตัวของ trans-resveratrol เป็นไปตามจลนศาสตร์อันดับหนึ่ง (first-order kinetics) ในทุกช่วงอุณหภูมิที่ทำการศึกษา และมีรายงานพลังงานกระตุ้นอยู่ที่ 84.7 kJ·mol−1 [12]
คำอธิบายเชิงกลไกแสดงให้เห็นว่าในสภาวะ pH ที่เป็นกรด hydroxyl groups จะได้รับการปกป้องจากปฏิกิริยา radical oxidation ด้วยประจุบวกของ H₃O⁺ ในขณะที่ในสภาวะด่าง phenate ions จะเพิ่มความไวต่อการเกิด oxidation และการก่อตัวของ phenoxy radical และออกซิเจนในตัวกลางจะส่งเสริมปฏิกิริยาอนุมูลอิสระที่นำไปสู่การสลายตัว [12]
การทดลองความเสถียรทางความร้อนแบบอิสระในสารละลายน้ำ (19 mg·L−1) รายงานว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางสเปกตรัมที่สำคัญหลังผ่านไป 30 min ที่อุณหภูมิสูงถึง 70 °C ในขณะที่อุณหภูมิที่สูงขึ้นส่งผลให้ค่าการดูดกลืนแสงลดลงโดยทั่วไปที่ 304 nm และลดลงในช่วง 270–350 nm ซึ่งบ่งชี้ถึงการสลายตัวที่ถูกกระตุ้นด้วยความร้อนภายใต้ hydrothermal conditions [30]
การตีความเชิงกลไกของการทดลองภายใต้ hydrothermal conditions เหล่านั้นเสนอว่า เกิดการแตกออกด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชัน (oxidative splitting) ของพันธะคู่ และการก่อตัวของผลิตภัณฑ์จากการสลายตัวที่มีฟีนอลเป็นองค์ประกอบ เช่น hydroxy aldehydes, alcohols และ hydroxy acids โดยแถบสเปกตรัม FTIR ได้รับการตีความว่าสอดคล้องกับการก่อตัวของ aldehyde และ carboxylic acid ที่อุณหภูมิ 100–120 °C [30]
ใน tablet matrices มีรายงานว่าการสลายตัวของ resveratrol เป็นไปตามจลนศาสตร์แบบ first-order monoexponential โดยมีค่า k เท่ากับ 0.07140, 0.1937 และ 0.231 months−1 ที่อุณหภูมิ 25, 30 และ 40 °C ตามลำดับ ทว่าความสัมพันธ์ระหว่าง ln(k) กับ 1/T นั้นไม่เป็นเส้นตรงและถูกจัดอยู่ในประเภท super-Arrhenius โดยคณะผู้เขียนได้เสนอความเป็นไปได้ของการเกิดปฏิกิริยาลำดับที่สอง (second reactions) เส้นทางการสลายตัวที่หลากหลาย หรือ matrix effects ที่อุณหภูมิสูงขึ้น [7]
งานวิจัยเดียวกันนี้เน้นย้ำว่า การคาดการณ์ด้วยสมการ Arrhenius extrapolation ไม่สามารถใช้กำหนดจลนศาสตร์การสลายตัวของ resveratrol ในผลิตภัณฑ์เสริมอาหารได้เสมอไป และการทดสอบเร่งสภาวะ (accelerated tests) อาจนำไปสู่การประมาณการที่คลาดเคลื่อน รวมถึงการประเมินการสลายตัวที่สูงเกินจริง [7]
สำหรับ stilbene-like phenolics ในระบบแห้ง การปรับปรุงด้วยความร้อน เช่น การฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ (steam sterilization) ที่อุณหภูมิ 121 °C เป็นเวลา 20 min ส่งผลให้เกิดความสูญเสียที่วัดค่าได้ (เช่น pinosylvin ลดลง 20.98% เมื่อวัดจากพื้นที่ใต้พีค) และการอบแห้งในตู้อบเป็นเวลา 24 h ที่อุณหภูมิ 105 °C ส่งผลให้พื้นที่ใต้พีคลดลง >50% สำหรับสารประกอบฟีนอลิกหลายชนิด ในขณะที่ TGA บ่งชี้ว่าอุณหภูมิเริ่มต้นของการสลายตัวอยู่สูงกว่า ~200 °C สำหรับระบบของ pinosylvin [31]
4.3 Flavonoids
Flavonoids แสดงความไวต่อการสลายตัวผ่านหลายเส้นทาง (multi-pathway degradation sensitivity) โดยได้รับอิทธิพลจาก pH, อุณหภูมิ, oxygen และอันตรกิริยาในสูตรตำรับ เช่น การจับกับโปรตีน และพฤติกรรมทางความร้อนในการวิเคราะห์ด้วย DSC/TGA อาจเกี่ยวข้องกับการสลายตัวและการอ่อนตัวที่ทับซ้อนกันมากกว่าการหลอมเหลวแบบปกติ [9, 22, 24]
ในสารละลายบัฟเฟอร์ การเพิ่ม pH ของตัวกลางจาก 6.0 เป็น 7.5 ส่งผลให้ค่าคงที่อัตราการสลายตัวของ fisetin และ quercetin เพิ่มขึ้น 24 เท่า และ 12 เท่า ตามลำดับ (เช่น ค่า k ของ fisetin จาก 8.30×10−3 เป็น 0.202 h−1 และค่า k ของ quercetin จาก 2.81×10−2 เป็น 0.375 h−1) และการเพิ่มอุณหภูมิให้สูงกว่า 37 °C จะทำให้ค่า k เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (เช่น ค่า k ของ fisetin เพิ่มเป็น 0.490 h−1 ที่ 65 °C และค่า k ของ quercetin เพิ่มเป็น 1.42 h−1 ที่ 65 °C) [24]
ส่วนผสมร่วมประเภทโปรตีนสามารถช่วยบรรเทาการสลายตัวได้ โดยเมื่อมีการเติมโปรตีน ค่า k ที่วัดได้จะมีแนวโน้มลดลง ซึ่งรวมถึงค่า k ของ fisetin ที่ลดลงจาก 3.58×10−2 ลงมาอยู่ในช่วงต่ำสุดที่ 1.76×10−2 h−1 และค่า k ของ quercetin ที่ลดลงจาก 7.99×10−2 ลงมาอยู่ในช่วงต่ำสุดที่ 3.80×10−2 h−1 [24]
ในเชิงกลไก ความไม่เสถียรทางเคมีของ flavonoid มีสาเหตุมาจากหมู่ hydroxyl และโครงสร้าง pyrone ที่ไม่เสถียร ขณะที่การเพิ่มความเสถียรด้วยโปรตีนมีสาเหตุหลักมาจากอันตรกิริยา hydrophobic (โดยมี SDS เป็นตัวขัดขวางความเสถียรดังกล่าว) ทั้งนี้ บทบาทของพันธะไฮโดรเจนได้รับการระบุว่ายังคงต้องมีการวิเคราะห์เชิงปริมาณเพิ่มเติมในอนาคต [24]
สำหรับ quercetin ที่อุณหภูมิ 90 °C ในสภาวะใกล้เป็นกลาง จลนศาสตร์การสลายตัวจะแสดงอิทธิพลของ pH อย่างเด่นชัด โดยค่า k เพิ่มขึ้นประมาณ 5 เท่าเมื่อ pH เปลี่ยนจาก 6.5 เป็น 7.5 และมีการตรวจพบสารตัวกลางในการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชัน เช่น quercetin quinone โดยมีผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่พบบ่อย ได้แก่ protocatechuic acid (PCA) และ phloroglucinol carboxylic acid (PGCA) [22]
คำอธิบายเชิงกลไกระบุว่า การสูญเสียแรกที่สามารถวัดได้ที่ความยาวคลื่น 370 nm นั้นเกิดจากการเปลี่ยนรูปของ quercetin ไปเป็น quinone และบ่งชี้ว่าการแตกตัวของโครงสร้าง skeleton ของ quinone จะให้สารกลุ่ม phenolic ที่มีโครงสร้างง่ายขึ้นและมีความสามารถในการดูดกลืนแสงจำกัด ในขณะที่ปฏิกิริยา alkaline deprotonation จะช่วยเร่งการเกิดออกซิเดชันซึ่งส่งผลกระทบต่อโครงสร้าง o-diphenol ของ C-ring และ B-ring [22]
ในระบบที่ใช้อุณหภูมิสูง (150 °C) การสลายตัวและปฏิกิริยาออกซิเดชันของ quercetin จะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว โดยมีรายงานค่าคงที่อัตราการเกิดปฏิกิริยาที่ 0.253 h−1 ใน nitrogen และ 0.868 h−1 ใน oxygen และจะเกิดการเร่งปฏิกิริยาอย่างรุนแรง (7.17 h−1) เมื่อมี oxygen ร่วมกับ cholesterol โดยในทางปฏิบัติ การสูญเสียของ quercetin จะเพิ่มขึ้นจาก 7.9% ที่ 10 min (N₂) เป็น 20.4% ที่ 10 min (O₂) ในขณะที่การทดสอบในสภาวะที่มี cholesterol + oxygen จะพบว่า quercetin ลดลงเหลือ 10.9% หลังผ่านไป 10 min [26]
การวิเคราะห์ทางความร้อนระบุเพิ่มเติมว่า quercetin แสดงพีคดูดความร้อน (endothermic peak) ขนาดเล็กในช่วงอุณหภูมิ 90–135 °C ซึ่งสัมพันธ์กับการสูญเสียมวลเล็กน้อย (0.86 ± 0.33 wt.%) โดยการสลายตัวจะเริ่มต้นขึ้นที่ 230 °C และเกิด DSC endotherm ที่เด่นชัดที่อุณหภูมิ 303 °C ซึ่งทับซ้อนกับการสลายตัว ทั้งนี้ มีการอภิปรายว่าพันธะไฮโดรเจนมีบทบาททั้งในการจำกัดพฤติกรรมที่คล้ายกับการหลอมเหลว และส่งเสริมให้เกิดการสลายตัวได้ง่ายขึ้นผ่านการทำให้พันธะเคมีอ่อนแอลง [9]
สำหรับ rutin (ซึ่งเป็น quercetin glycoside) และ fatty-acid esters ของสารดังกล่าว ผลวิเคราะห์จาก TGA บ่งชี้ว่า rutin มีความเสถียรทางความร้อนสูงถึงอุณหภูมิ 240 °C ในขณะที่ esters จะมีอุณหภูมิเริ่มต้นการสลายตัวที่ต่ำกว่า (217–220 °C) และเกิดการสูญเสียมวลที่สูงกว่าในขั้นตอนหลัก โดยค่าพลังงานกระตุ้น (activation energies) จะแปรผันตามระดับการเปลี่ยนรูป (conversion degree) ตั้งแต่ 65 ถึง 246 kJ·mol−1 [8]
4.4 Curcuminoids
การสลายตัวของ curcumin ขึ้นอยู่กับค่า pH อย่างมาก และเกี่ยวข้องกับวิถีการเกิดออกซิเดชันภายใต้สภาวะสารละลายน้ำหลายชนิด ในขณะที่การสลายตัวด้วยความร้อนและอันตรกิริยาของสูตรตำรับสามารถส่งผลให้จุดเริ่มต้นของการสลายตัว (degradation onsets) และพารามิเตอร์ทางจลนศาสตร์ที่ปรากฏ (apparent kinetic parameters) เปลี่ยนแปลงไป[10, 18, 32]
ในสารละลายผสมบัฟเฟอร์/เมทานอลที่อุณหภูมิ 37 °C มีรายงานว่าการสลายตัวของ curcumin เป็นไปตามจลนศาสตร์อันดับหนึ่ง (first-order kinetics) โดยมีค่า k_obs เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อ pH เพิ่มขึ้น (เช่น 3.2×10−3 h−1 ที่ pH 7.0 เทียบกับ 693×10−3 h−1 ที่ pH 12.0) ในขณะที่ในการทดลองที่รายงานพบว่า curcumin มีความเสถียรที่ pH 5.0[10]
ที่ pH 8.0 การวิเคราะห์ตามสมการ Arrhenius ให้ค่า (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 และการประมาณค่านอกช่วง (extrapolation) ไปยังบัฟเฟอร์ที่เป็นสารละลายน้ำบ่งชี้ว่าเกิดการสูญเสียอย่างรวดเร็วภายใต้สภาวะออกซิไดซ์ (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h)[10, 32]
สูตรตำรับนาโนชนิดไมเซลล์ช่วยชะลอการสลายตัวได้อย่างมาก โดยใน polymeric micelles และ Triton X-100 micelles ที่ pH 8.0 และ 37 °C มีรายงานว่าค่า k_obs ลดลงเหลือ 0.9×10−3 และ 0.6×10−3 h−1 ตามลำดับ โดยมีครึ่งชีวิตอยู่ที่ 777 ± 87 h และ 1100 ± 95 h ซึ่งระบุว่าสูงกว่า curcumin อิสระในบัฟเฟอร์ที่เป็นสารละลายน้ำประมาณ ~300–500 เท่า[10]
ในเชิงกลไก งานวิจัยที่อ้างถึงระบุว่าการสลายตัวของ curcumin ไม่ได้ดำเนินผ่านการตัดสายโซ่ด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส (hydrolytic chain scission) แต่ดำเนินผ่านปฏิกิริยาออกซิเดชันซึ่งได้ bicyclopentadione เป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย โดยการสลายตัวของ curcumin 1 mol จะเกี่ยวข้องกับการใช้ O₂ ปริมาณ 1 mol และมีขั้นตอนแรกคือการขจัดโปรตอน (deprotonation) ของกลุ่มไฮดรอกซิลที่ค่า pH สูงกว่า 7.0[10]
การศึกษาความเสถียรที่เกี่ยวข้องกับระบบ GI อีกการศึกษาหนึ่งรายงานจลนศาสตร์อันดับหนึ่งที่ปรากฏซึ่งมีความเป็นเส้นตรงสูง (r² > 0.95) และให้ค่าพลังงานกระตุ้น (ในหน่วย kcal·mol−1) ที่แปรผันตามตัวกลาง (โดยมีค่าสูงกว่าที่ pH 7.4 เมื่อเทียบกับใน 0.1 N HCl) พร้อมทั้งรายงานว่าหลังจากผ่านไป 12 h ที่อุณหภูมิ 37 °C ยังคงเหลือสารอยู่มากกว่า 80% ใน 0.1 N HCl แต่เหลือเพียง 57% และ 47% ในฟอสเฟตบัฟเฟอร์ pH 6.8 และ pH 7.4 ตามลำดับ[11]
ที่อุณหภูมิสูง (180 °C) การทดลองคั่ว (roasting) แสดงให้เห็นถึงความไม่เสถียรต่อความร้อนอย่างยิ่ง โดยเหลือ curcumin เริ่มต้นเพียง 30% หลังจากผ่านไป 5 minutes และการตีความเชิงกลไกเชื่อมโยงการตัดสายโซ่ด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชัน (oxidative cleavage) เข้ากับการเกิดสารตัวกลาง ferulic acid และขั้นตอน decarboxylation ที่ถูกเร่งปฏิกิริยาโดยการสัมผัสอากาศและอุณหภูมิที่สูงขึ้น[33]
การศึกษาการสลายตัวด้วยความร้อนของ curcumin และระบบโพลิเมอร์ที่มีส่วนผสมของ curcumin ภายใต้ก๊าซไนโตรเจนแสดงให้เห็นถึงพฤติกรรมที่ซับซ้อน โดยการสลายตัวของ curcumin ดิบเริ่มต้นที่ประมาณ 240 °C ในขณะที่การรวม curcumin เข้ากับส่วนผสม PGA/PCL จะทำให้จุดสลายตัวสูงสุดของ PGA เลื่อนไปสู่อุณหภูมิที่ต่ำกว่า (เช่น จาก 372 °C สำหรับโพลิเมอร์ผสมบริสุทธิ์ เป็น 327 °C เมื่อผสม curcumin 5%) ซึ่งบ่งชี้ว่าการผสม curcumin สามารถลดความเสถียรทางความร้อนของเมทริกซ์ได้[18]
การศึกษาที่เน้นเรื่องโพลิเมอร์ฉบับเดียวกันนี้ได้เชื่อมโยงผลลัพธ์ดังกล่าวกับความเกี่ยวข้องในกระบวนการผลิต โดยระบุว่าการแปรรูปในสถานะหลอมเหลว (melt state processing) จำเป็นต้องรับประกันทั้งความเสถียรทางเคมีของเมทริกซ์โพลิเมอร์และฤทธิ์ทางชีวภาพของยาที่ผสมเข้าไป และการแปรรูป PGA หรือสารผสม PGA/PCL ร่วมกับ curcumin ควรดำเนินการที่อุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เพื่อป้องกันการสลายตัวของ PGA[18]
นอกจากนี้ยังมีการวัดปริมาณความเสถียรของ curcumin ภายใต้สภาวะกระบวนการอิมัลชันแรงเฉือนสูง (high-shear emulsification) ในอิมัลชันชนิด Pickering (Pickering emulsions) ที่เตรียมโดยใช้เครื่องผสมแรงเฉือนสูงที่ความเร็ว 22,000 rpm เป็นเวลา 2 min ซึ่งผลการจัดเก็บที่อุณหภูมิ 20 °C ในที่มืดแสดงให้เห็นว่า ในสารผสมน้ำมัน-curcumin ที่ไม่ได้ผ่านการห่อหุ้ม (unencapsulated) นั้น curcumin ประมาณครึ่งหนึ่งจะสลายตัวหลังจากผ่านไป 6 days และเหลือเพียง 20% หลังจากผ่านไป 16 days ในขณะที่ระบบอิมัลชันชนิด Pickering สามารถรักษาปริมาณสารไว้ได้ประมาณ ~50% หลังจากผ่านไป 16 days และช่วยยืดครึ่งชีวิตจาก 13 days เป็น 28 days[1]
ภายใต้การสัมผัสแสง UV (6 W, 365 nm) ระบบเดียวกันนี้พบการสลายตัวประมาณ ~50% หลังจากผ่านไป 9 h และเหลือเพียง 20% หลังจากผ่านไป 24 h สำหรับสารผสมน้ำมัน ในขณะที่อิมัลชันชนิด Pickering สามารถรักษาปริมาณสารไว้ได้ประมาณ ~70% หลังจากผ่านไป 9 h และประมาณ ~45% หลังจากผ่านไป 24 h และช่วยยืดครึ่งชีวิตสำหรับการสูญเสีย 50% จากประมาณ ~13 h เป็นประมาณ ~27 h[1]
4.5 ตารางสรุป
ตารางด้านล่างนี้รวบรวมพารามิเตอร์ทางจลนพลศาสตร์และอุณหพลศาสตร์ที่เป็นตัวแทนซึ่งมีรายงานในกลุ่มสารประกอบต่างๆ โดยเน้นย้ำถึงค่าที่สามารถนำไปใช้สำหรับการสร้างแบบจำลองกระบวนการได้โดยตรงที่สุด
| Compound or system | Condition | Kinetic or thermodynamic parameter | Notes for processing models |
|---|---|---|---|
| NRCl | บัฟเฟอร์ในสารละลายน้ำ (pH 2.0, 5.0, 7.4), แบบจำลอง Arrhenius | (E_a)=75.4±2.9 (pH 2.0), 76.9±1.1 (pH 5.0), 82.8±4.4 kJ·mol−1 (pH 7.4)[4] | สนับสนุนการสร้างแบบจำลองการเร่งด้วยอุณหภูมิและพื้นที่การออกแบบที่ขึ้นกับ pH[4] |
| NRCl | DSC และ qNMR (การให้ความร้อนแบบแห้ง) | DSC melt onset 120.7 ± 0.3 °C; decomposition exotherm peak 130.8 ± 0.3 °C[4]; degradation 55% at 125 °C and 98% at 130 °C[4] | บ่งชี้ถึงช่วงการทำงานที่ปลอดภัยที่แคบสำหรับการดำเนินการในสถานะของแข็งที่ใช้ความร้อนใกล้จุดหลอมเหลว[4] |
| NRH | DI water ที่ 25 °C, อากาศเทียบกับ N₂ | k=1.27×10−7 s−1 (อากาศ; t_(1/2)=63 d) vs 5.90×10−8 s−1 (N₂; t_(1/2)=136 d)[5] | การควบคุมออกซิเจนสามารถเพิ่มครึ่งชีวิตได้ประมาณสองเท่าภายใต้สภาวะที่ทำการทดสอบ[5] |
| NMN | สารละลายน้ำ, อุณหภูมิห้อง | Apparent first-order: lg(C_t)=0.0057t+4.8172; t_(0.9)=95.58 h; t_(1/2)=860.26 h[27] | ช่วยให้สามารถประเมินการสูญเสียความแรงในระหว่างขั้นตอนการพักในสารละลายน้ำ[27] |
| trans-Resveratrol | การขึ้นกับ pH | Half-life 329 d at pH 1.2 vs 3.3 min at pH 10[12] | จำเป็นต้องมีการควบคุม pH อย่างเข้มงวดในระหว่างกระบวนการแปรรูปในสารละลายน้ำและการทดสอบการละลาย[12] |
| trans-Resveratrol | pH 7.4 Arrhenius | (E_a)=84.7 kJ·mol−1[12] | ใช้สำหรับการสร้างแบบจำลองที่อุณหภูมิปานกลาง พึงระวังในกรณีที่เกิดพฤติกรรมที่ไม่เป็นไปตามแบบจำลอง Arrhenius ในแมทริกซ์[7, 12] |
| ยาเม็ด Resveratrol | 25–40 °C, 60–75% RH | k=0.07140, 0.1937, 0.231 months−1 (25, 30, 40 °C)[7] | เบี่ยงเบนไปจากแบบจำลอง Arrhenius (super-Arrhenius) ซึ่งจำกัดการคาดคะเนจากการทดสอบแบบเร่ง[7] |
| Fisetin, quercetin | ฟอสเฟตบัฟเฟอร์ | pH increase 6.0→7.5 increases k 24× (fisetin) and 12× (quercetin)[24] | เน้นย้ำถึงความไวต่อ pH ในระหว่างปฏิบัติการหน่วยในสารละลายน้ำ[24] |
| Curcumin | pH 8.0, Arrhenius | (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1[10] | มีประโยชน์สำหรับการทำนายความไวต่ออุณหภูมิในตัวกลางที่เป็นกลางถึงเบส[10] |
| Curcumin ในไมเซลล์ | pH 8.0, 37 °C | t_(1/2)=777±87 h and 1100±95 h (micelles) vs 2.5 h (free aqueous buffer)[10] | แสดงให้เห็นถึงระดับการเพิ่มความคงตัวด้วยสูตรตำรับสำหรับขั้นตอนการพักและการแปรรูป[10] |
5. หน่วยปฏิบัติการในการผลิตที่ใช้แรงเฉือนสูง
การผลิตที่ใช้แรงเฉือนสูงทำให้สารประกอบที่ไวต่อความร้อนสัมผัสกับสนามความเค้นเชิงกล ซึ่งสามารถเพิ่มอุณหภูมิ การถ่ายเทออกซิเจน และพื้นที่ส่วนต่อประสาน ส่งผลกระทบต่อทั้งจลนพลศาสตร์ของปฏิกิริยาและกลไกหลัก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ไวต่อออกซิเจนและ pH [13, 14, 17]
5.1 กระบวนการแปรรูปในสภาวะหลอมเหลว
กระบวนการแปรรูปในสถานะหลอมเหลวได้รับการเน้นย้ำในระบบพอลิเมอร์-ยาว่าเป็นสถานการณ์ที่ต้องรักษาไว้ทั้งความคงตัวของพอลิเมอร์และการออกฤทธิ์ของยา และมีการระบุอย่างชัดเจนว่ากระบวนการแปรรูปในสถานะหลอมเหลวหมายความว่าต้องสามารถรับประกันความคงตัวทางเคมีของเมทริกซ์พอลิเมอร์และการออกฤทธิ์ทางชีวภาพของยาที่ผสมอยู่ได้ [18]
ในระบบ PGA/PCL–curcumin การผสม curcumin ส่งผลเสียต่อความคงตัวทางความร้อนของ PGA และคณะผู้เขียนแนะนำให้ดำเนินการแปรรูปที่อุณหภูมิต่ำที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้เพื่อป้องกันการสลายตัวของ PGA ซึ่งเชื่อมโยงการประเมินคุณลักษณะความคงตัวทางความร้อนเข้ากับการออกแบบกระบวนการ [18]
5.2 การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงและไมโครฟลูอิดิเซชัน
การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงทำให้ของไหลสัมผัสกับความเค้นเชิงกลสูงเมื่อไหลผ่านวาล์วช่องแคบ โดยที่บริเวณรูเปิด ของไหลจะได้รับแรงเฉือน และปรากฏการณ์เพิ่มเติม เช่น cavitation, turbulence, การชน และการกระทบกระแทก จะช่วยเสริมผลของแรงเฉือน [14]
HPH ทำงานที่ความดันสูงกว่า 100 MPa และสามารถสร้างความดันได้สูงถึง 400 MPa และความดันที่ใช้ จำนวนรอบ/การผ่าน และอุณหภูมิขาเข้า ได้รับการอธิบายว่าเป็นปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อความสามารถในการสกัดและความคงตัวของพฤกษเคมี [14]
ในเชิงปริมาณ รายงานการทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับ HPH ได้แสดงตัวอย่างการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบ เช่น การลดลงทีละน้อยของ L-ascorbic acid (1.7%, 4.6%, 10.7%) ที่ความดัน 100, 200, 300 MPa และการลดลงของพอลิฟีนอล (เช่น 10.6%, 6.0%, 1.4%) ในน้ำแอปเปิ้ลที่ความดัน 100, 200, 300 MPa ซึ่งแสดงให้เห็นว่าระดับความดันสามารถสัมพันธ์กับการสูญเสียสารประกอบที่ไวต่อการเกิดออกซิเดชัน โดยขึ้นอยู่กับเมทริกซ์และกิจกรรมของเอนไซม์ [14]
ในระดับสูตรตำรับ ไมโครฟลูอิดิเซชันสามารถเตรียมอิมัลชันที่คงตัวโดยมีปริมาณการคงเหลือของ phenolics ที่วัดได้ในเชิงปริมาณ โดยสำหรับอิมัลชันชนิด W/O/W สภาวะที่เหมาะสมที่สุดของเครื่องไมโครฟลูอิดิเซชันที่มีรายงานคือ 148 MPa และจำนวน 7 รอบ ซึ่งได้หยดละอองขนาด 105.3 ± 3.2 nm และค่า PDI 0.233 ± 0.020 และหลังจากผ่านไป 35 วัน อัตราการคงเหลือของ phenolics อยู่ที่ 68.6% โดยมีอัตราการคงเหลือของฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระที่ 89.5% [2]
การศึกษาการห่อหุ้มอีกชิ้นหนึ่งได้รายงานถึงการใช้แนวทางร่วมกันระหว่างแรงเฉือนสูงและไมโครฟลูอิดิเซชัน โดยสารกระจายตัวไลโปโซมถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันที่ความเร็ว 9500 rpm เป็นเวลา 10 min จากนั้นนำไปผ่านเครื่องไมโครฟลูอิดิเซชันจำนวน 5 ครั้งที่ความดัน 25,000 psi ก่อนการอบแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลำดับขั้นตอนที่เป็นไปได้จริงในระดับอุตสาหกรรมอาจรวมการใช้แรงเฉือนและการอบแห้งด้วยความร้อนในขั้นตอนถัดมาเข้าด้วยกัน [3]
รายงานการทบทวนวรรณกรรมเกี่ยวกับการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูงยิ่งยวด (UHPH) เน้นย้ำถึงแรงเฉือนและการกระแทกที่รุนแรงมากภายในวาล์ว โดยมีรายงานสภาวะต่างๆ เช่น ของไหลที่ถูกปั๊มด้วยความดันมากกว่า 200 MPa (โดยทั่วไปคือ 300 MPa) และมีระยะเวลาหยุดพักในวาล์วน้อยกว่า 0.2 s ที่ความเร็ว Mach 3 พร้อมด้วยการแตกตัวเป็นอนุภาคขนาดนาโนของจุลินทรีย์ คอลลอยด์ และพอลิเมอร์ชีวภาพให้อยู่ในช่วง 100–500 nm [34]
5.3 การผสมด้วยแรงเฉือนสูง
การผสมด้วยแรงเฉือนสูงมักใช้เป็นขั้นตอนก่อนการเตรียมอิมัลชันหรือขั้นตอนการกระจายตัว และตัวมันเองสามารถเหนี่ยวนำให้อุณหภูมิสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและสร้างสภาวะที่เอื้อต่อการเกิดออกซิเดชัน จึงส่งผลต่อการสลายตัวตั้งแต่ก่อนเข้าสู่การปฏิบัติการขั้นปลายน้ำ [13]
ในโมเดลเครื่องดื่ม การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูงเป็นเวลา 10 min ด้วยความเร็วรอบที่เพิ่มขึ้นทำให้อุณหภูมิขาออกเพิ่มสูงขึ้น (จาก 4.1 ± 0.7 °C ที่ความเร็ว 0 rpm เป็น 41 ± 1.2 °C ที่ความเร็ว 20,000 rpm) และมีความเกี่ยวข้องกับการสูญเสีย ascorbic-acid อย่างมีนัยสำคัญ (ลดลง 42.6% ที่ความเร็ว 20,000 rpm) [13]
ในระบบ curcumin Pickering emulsion การผสมด้วยแรงเฉือนสูงที่ 22,000 rpm เป็นเวลา 2 min ถูกนำมาใช้ในการเตรียมอิมัลชัน หลังจากนั้นความคงตัวที่ได้รับการปรับปรุงดีขึ้นได้รับการวัดในเชิงปริมาณผ่านทางการสลายตัวที่ช้าลงและค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานขึ้น ทั้งภายใต้การเก็บรักษาและสภาวะความเค้นจาก UV ซึ่งเชื่อมโยงการจัดโครงสร้างบริเวณส่วนต่อประสานด้วยแรงเฉือนสูงเข้ากับผลลัพธ์ความคงตัวทางเคมี [1]
5.4 การบดทางกลเคมี
กระบวนการทางกลเคมี (เช่น ball milling) สามารถเตรียม amorphous solid dispersions และเปลี่ยนแปลงความคงตัวโดยการเปลี่ยนรูปสถานะของแข็ง การผสมในระดับโมเลกุล และการเหนี่ยวนำให้เกิดอันตรกิริยาระหว่างโมเลกุลที่แข็งแกร่ง เช่น พันธะไฮโดรเจน [15]
สำหรับ fisetin ASDs และ inclusions การบดถูกดำเนินการที่อุณหภูมิห้องด้วยความถี่ 30 Hz และเวลา 20 min และการวิเคราะห์ด้วย TG/DSC ในขั้นตอนถัดมาถูกดำเนินการภายใต้บรรยากาศไนโตรเจนเพื่อวัดความคงตัวทางความร้อนและพฤติกรรม Tg ในเชิงปริมาณ [15]
5.5 การอบแห้งแบบพ่นฝอย
การอบแห้งแบบพ่นฝอยได้รับการอธิบายว่าเป็นหนึ่งในเทคนิคที่ใช้บ่อยที่สุดสำหรับการผลิตสารสกัดจากพืชในรูปแบบแห้ง และอุณหภูมิที่สูงในระหว่างการอบแห้งแบบพ่นฝอยมีระบุว่าอาจส่งผลเสียต่อสาร (poly)phenols ที่ไวต่อความร้อน [3, 20]
ในการศึกษาการห่อหุ้มพอลิฟีนอลชิ้นหนึ่ง การอบแห้งแบบพ่นฝอยถูกดำเนินการด้วยอุณหภูมิอากาศขาเข้าที่ 150 ± 5 °C และอุณหภูมิขาออกที่ 90 ± 5 °C ในขณะที่คณะผู้เขียนระบุว่าปริมาณของ (poly)phenols ลดลงเนื่องจากการสัมผัสกับออกซิเจนและความร้อนในระหว่างการอบแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งเป็นแรงจูงใจในการห่อหุ้มเพื่อรักษาคุณสมบัติทางหน้าที่เอาไว้ [3]
ในการศึกษาก่อนตั้งสูตรตำรับของสารสกัด สภาวะกระบวนการของเครื่องอบแห้งแบบพ่นฝอย (อุณหภูมิขาเข้า อัตราการป้อน และอัตราส่วน colloidal silicon dioxide) ได้รับการประเมินเพื่อหาผลกระทบต่อการตอบสนองต่างๆ และมีการใช้วิธีการของ Arrhenius เพื่อกำหนดพารามิเตอร์จลนพลศาสตร์ของการสลายตัว ซึ่งรวมถึงอันดับของปฏิกิริยา ระยะเวลาของส่วนที่สลายตัว และค่าคงที่อัตรา [20]
5.6 ตารางสรุป
ตารางด้านล่างสรุปโปรไฟล์ความเค้นและตัวอย่างผลกระทบเชิงปริมาณที่มีรายงานสำหรับหน่วยปฏิบัติการที่ทำให้เกิดแรงเฉือนสูง และ/หรือการสัมผัสความร้อนสูง
| หน่วยปฏิบัติการ | ตัวอธิบายความเค้นที่มีรายงาน | ตัวอย่างเชิงปริมาณในแหล่งข้อมูลที่รวมอยู่ | นัยสำคัญต่อสารออกฤทธิ์ที่ไวต่อความร้อน |
|---|---|---|---|
| การผสมด้วยแรงเฉือนสูง | ความเร็วรอบ การเพิ่มขึ้นของอุณหภูมิตามความเร็ว[13] | อุณหภูมิขาออกเพิ่มขึ้นเป็น 41 ± 1.2 °C ที่ความเร็ว 20,000 rpm (10 min)[13] ปริมาณ ascorbic acid ลดลง 42.6% ที่ความเร็ว 20,000 rpm[13] | ความร้อนที่เหนี่ยวนำด้วยแรงเฉือนสามารถร่วมขับเคลื่อนการเกิดออกซิเดชันและการสลายตัวด้วยความร้อนได้ แม้ไม่มีการให้ความร้อนจากภายนอก[13] |
| การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยความดันสูง | ความดัน >100 MPa แรงเฉือนของวาล์ว cavitation/turbulence[14] | มีรายงานการลดลงของพอลิฟีนอลภายใต้ความดัน 100–300 MPa ในน้ำผลไม้ (เช่น 10.6% ที่ความดัน 100 MPa ในน้ำแอปเปิ้ล)[14] | จำเป็นต้องมีการควบคุมอุณหภูมิขาเข้า จำนวนการผ่าน ออกซิเจน และกิจกรรมของเอนไซม์ เพื่อจำกัดการสูญเสียที่เกิดจากกระบวนการออกซิเดชัน[14] |
| ไมโครฟลูอิดิเซชัน | ความดันและจำนวนรอบ[2] | ความดัน 148 MPa และจำนวน 7 รอบ ให้หยดละอองขนาด ~105 nm อัตราการคงเหลือของ phenolics อยู่ที่ 68.6% หลังการเก็บรักษาเป็นเวลา 35 d[2] | ช่วยให้ได้ระบบการห่อหุ้มที่มีขนาดหยดละอองเล็ก ซึ่งสามารถรักษาปริมาณ phenolics ในระหว่างการเก็บรักษา และอาจรวมถึงในกระบวนการผลิตขั้นปลายน้ำถัดไปได้[2] |
| UHPH | >200 MPa (โดยทั่วไปคือ 300 MPa) แรงเฉือน/การกระแทกที่รุนแรงมาก ระยะเวลาหยุดพักในวาล์ว <0.2 s อุณหภูมิเฉพาะจุดในวาล์วมักจะ >75 °C[34] | ระบุว่ามีการแตกตัวเป็นอนุภาคขนาดนาโนในช่วง 100–500 nm[34] | ระยะเวลาหยุดพักที่สั้นมากอาจจำกัดการสลายตัวด้วยความร้อนของโมเลกุลขนาดเล็กได้ แม้ว่าจะมีความร้อนเกิดขึ้นเฉพาะจุดก็ตาม แต่ต้องมีการตรวจพิสูจน์ผลกระทบจากแรงเฉือน/ออกซิเดชันสำหรับแต่ละสารประกอบ[34] |
| การบดทางกลเคมี | ความถี่และเวลา การทำให้เป็นสถานะอสัณฐานและการสร้างอันตรกิริยา[15] | ความถี่ 30 Hz เป็นเวลา 20 min สามารถเตรียม fisetin ASDs ที่มีค่า Tg ที่วัดได้ และมีหลักฐานการเกิดพันธะไฮโดรเจน[15] | สามารถสร้างสถานะอสัณฐานที่เปลี่ยนแปลงความคงตัวได้ โดยค่า Tg จะกลายเป็นพารามิเตอร์ควบคุมที่สำคัญสำหรับการเก็บรักษา/กระบวนการแปรรูป[15] |
| การอบแห้งแบบพ่นฝอย | อุณหภูมิขาเข้า/ขาออก การสัมผัสกับออกซิเจน/ความร้อน[3] | มีการใช้อุณหภูมิขาเข้า 150 ± 5 °C และอุณหภูมิขาออก 90 ± 5 °C สำหรับผงสารสกัดที่ผ่านการห่อหุ้ม[3] | การสัมผัสกับความร้อนและออกซิเดชันสามารถลดปริมาณสาร (poly)phenols ได้ การห่อหุ้มเพื่อปกป้องสามารถปรับปรุงอัตราการคงเหลือและการดูดซึมเข้าสู่ร่างกายได้[3] |
6. แบบจำลองกระบวนการและความคงสภาพแบบบูรณาการ
แหล่งข้อมูลที่รวมอยู่นี้เป็นองค์ประกอบพื้นฐานสำหรับกรอบการทำงานเชิงทำนายแบบบูรณาการ ซึ่งจะคำนวณผลลัพธ์ด้านความคงสภาพจากประวัติอุณหภูมิในแต่ละหน่วยปฏิบัติการ (unit-operation thermal histories) และสภาวะแวดล้อมจุลภาคทางเคมีกายภาพ (pH, oxygen, water activity) โดยคำนึงถึงเกณฑ์การเปลี่ยนผ่านทางอุณหพลศาสตร์ [4, 14]
6.1 การจัดทำแผนที่เวลา-อุณหภูมิ-แรงเฉือน
แนวทางการจัดทำแผนที่ในทางปฏิบัติสามารถใช้ข้อมูลจลนศาสตร์ (k, (E_a), half-life) ร่วมกับโปรไฟล์เวลา-อุณหภูมิของหน่วยปฏิบัติการที่ได้จากการวัดหรือการอนุมาน เพื่อคำนวณอัตราการเปลี่ยนรูปที่คาดหวัง (expected conversion) ในขณะที่ใช้เกณฑ์การเปลี่ยนสถานะ (Tg, melting onset, decomposition onset) เป็นขอบเขตที่อาจส่งผลให้กลไกการเกิดปฏิกิริยาเปลี่ยนไปหรือมีอัตราที่เพิ่มขึ้น [4, 15]
ตัวอย่างเช่น แบบจำลองสถานะสารละลายอันดับเทียมหนึ่ง (pseudo-first-order solution-phase model) สำหรับ NRCl สามารถกำหนดพารามิเตอร์โดยใช้พลังงานกระตุ้นของ Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) และการสังเกตที่ว่าอุณหภูมิที่เพิ่มขึ้นทุก ๆ 10 °C จะทำให้ค่า k_obs เพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า ซึ่งช่วยให้สามารถแปลงข้อมูลจากการทดลองในสารละลายบัฟเฟอร์ที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องแล้ว ไปสู่การเบี่ยงเบนทางความร้อนระยะสั้นในกระบวนการผลิตได้ [4]
สำหรับ curcumin ความไวต่ออุณหภูมิสามารถกำหนดพารามิเตอร์โดยใช้ (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 ที่ pH 8.0 และการขึ้นตรงอย่างมากของค่า k_obs ต่อ pH ตามที่มีรายงานไว้ ซึ่งเมื่อนำมารวมกันจะช่วยให้สามารถทำนายการสูญเสียในระหว่างขั้นตอนการพักในสารละลายน้ำ (aqueous holds) หรือขั้นตอนการทำอิมัลชันที่ได้รับความร้อน (warmed emulsification) ซึ่ง pH เฉพาะจุดมีสภาวะเป็นกลางถึงเบสได้ [10]
สำหรับ trans-resveratrol การลดลงอย่างรวดเร็วของครึ่งชีวิตที่ขับเคลื่อนด้วย pH (จากหลายร้อยวันเหลือเพียงไม่กี่นาทีเมื่อ pH เพิ่มขึ้น) บ่งชี้ว่าผลลัพธ์ด้านความคงสภาพในระหว่างกระบวนการผลิตอาจถูกควบคุมโดย pH ของสภาวะแวดล้อมจุลภาคมากกว่าอุณหภูมิโดยรวม และสามารถใช้แบบจำลองของ Arrhenius ที่ pH 7.4 สำหรับการสัมผัสอุณหภูมิระดับปานกลางที่มีค่า (E_a)=84.7 kJ·mol−1 ได้ [12]
6.2 QbD และพื้นที่การออกแบบ
การตีความตามหลักการออกแบบเชิงคุณภาพ (Quality-by-design) ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาวิจัยที่ประเมินอย่างชัดเจนว่าพารามิเตอร์ของกระบวนการและเมทริกซ์ของสูตรตำรับ (formulation matrices) ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงกลไกการสลายตัวอย่างไร รวมถึงการค้นพบที่ว่าการทดสอบเร่ง (accelerated testing) อาจไม่สามารถทำนายอายุการเก็บรักษาได้หากเกิดพฤติกรรมที่ไม่เป็นไปตามกฎของ Arrhenius (non-Arrhenius behavior) หรือเกิดผลกระทบจากเมทริกซ์ (matrix effects) [7, 29]
สำหรับยาเม็ด resveratrol ข้อสรุปที่ว่าแนวทางของ Arrhenius อาจประเมินการสลายตัวในการทดสอบเร่งสูงเกินจริงนั้น เป็นแรงผลักดันให้เกิดการกำหนดพื้นที่การออกแบบโดยใช้ทั้งความเข้าใจเชิงกลไกและข้อมูลจากหลายอุณหภูมิ แทนที่จะใช้สภาวะเร่งเพียงสภาวะเดียว [7, 29]
สำหรับระบบสารบ่งชี้ flavonoid ที่ผ่านการอบแห้งแบบพ่นฝอย (spray-dried flavonoid marker systems) มีรายงานอย่างชัดเจนว่าสารช่วยทางเภสัชกรรม (excipients) ส่งผลกระทบต่ออันดับทางจลนศาสตร์ (kinetic order) และค่าเวลาที่ใช้ในการสลายตัวเป็นสัดส่วน (time-to-fraction-decomposed) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าส่วนประกอบของสูตรตำรับเป็นส่วนหนึ่งของพื้นที่การออกแบบด้านความคงสภาพ แทนที่จะเป็นเพียงปัจจัยพื้นหลังที่คงที่ [20]
6.3 PAT และความจำเพาะของวิธีวิเคราะห์
การติดตามตรวจสอบกระบวนการที่แม่นยำจำเป็นต้องอาศัยความจำเพาะของวิธีวิเคราะห์ เนื่องจากผลิตภัณฑ์ที่ได้จากการสลายตัวสามารถรบกวนผลการทดสอบด้วยวิธีสเปกโทรสโกปีแบบทั่วไปได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับสารกลุ่ม polyphenols [12]
สำหรับ trans-resveratrol มีรายงานว่าความจำเพาะของวิธี HPLC และ UPLC ได้รับการยืนยันแล้ว ในขณะที่วิธี UV/VIS spectroscopy ให้ค่าความเข้มข้นของ trans-resveratrol ที่สูงเกินจริงภายใต้สภาวะที่สารไม่มีความคงสภาพ (pH ที่เป็นด่าง, แสง, อุณหภูมิที่เพิ่มสูงขึ้น) ซึ่งเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการใช้วิธีวิเคราะห์ที่บ่งชี้ความคงสภาพ (stability-indicating methods) ในการวิเคราะห์กระบวนการผลิต [12]
7. กลยุทธ์การลดผลกระทบ
แนวทางการลดผลกระทบในแหล่งข้อมูลที่รวบรวมไว้เน้นย้ำถึงการจำกัดการสัมผัสกับปัจจัยเร่งที่เป็นที่รู้จัก (ความร้อน, ออกซิเจน, pH สูง, UV) และการใช้โครงสร้างสูตรตำรับที่ลดการเคลื่อนที่ของโมเลกุล ป้องกันบริเวณรอยต่อ หรือจัดเก็บสารออกฤทธิ์ในสภาวะแวดล้อมจุลภาคที่มีความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยาต่ำกว่า[10, 13, 17]
7.1 การห่อหุ้มและการกระจายตัว
การห่อหุ้มในระบบไมเซลล์หรือระบบอนุภาคสามารถเพิ่มความคงตัวของสารที่สลายตัวง่ายด้วยความร้อนได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยการจำกัดการสัมผัสกับน้ำ ออกซิเจน และสารที่มีความว่องไวในการเกิดปฏิกิริยา รวมถึงการปรับเปลี่ยนการเข้าถึงกรด-เบสของหมู่ฟังก์ชันที่สำคัญ[1, 10]
สำหรับ curcumin การเพิ่มการละลายด้วยไมเซลล์จะช่วยลดค่า k_obs ลงเหลือ 0.6–0.9×10−3 h−1 และยืดอายุครึ่งชีวิตเป็น 777–1100 h ซึ่งการเพิ่มความคงตัวนี้มีสาเหตุมาจากการป้องกันการสูญเสียโปรตอนของหมู่ไฮดรอกซิลภายในแกนกลางไมเซลล์ที่ไม่ชอบน้ำ ซึ่งอธิบายว่าเป็นขั้นตอนแรกของการเสื่อมสภาพ[10]
อิมัลชันชนิด Pickering emulsions ทำหน้าที่เป็นเกราะป้องกันทางกายภาพ: การมีเกราะป้องกันทางกายภาพที่หนาแน่นบริเวณรอยต่อถูกระบุว่าสามารถขัดขวางการเสื่อมสภาพของ curcumin ได้ และในเชิงปริมาณ ระบบที่สร้างเกราะป้องกันนี้สามารถยืดอายุครึ่งชีวิตในการจัดเก็บจาก 13 days เป็น 28 days และอายุครึ่งชีวิตภายใต้รังสี UV จาก ~13 h เป็น ~27 h[1]
ระบบตัวพาที่ได้จากไซโคลเดกซ์ทรินเป็นอีกหนึ่งกลยุทธ์: สารประกอบเชิงซ้อน resveratrol–β-cyclodextrin clathrates แสดงพฤติกรรมทางความร้อน ซึ่งรวมถึงการปลดปล่อยน้ำที่อุณหภูมิใกล้ 50 °C และการเสื่อมสภาพที่อุณหภูมิสูงขึ้น และพลังงานอิสระในการจับ (เช่น −86 kJ·mol−1 โดยวิธี MM/PBSA) แสดงถึงอันตรกิริยาการรวมตัวที่แข็งแกร่งในเชิงปริมาณ[25]
การห่อหุ้ม resveratrol ด้วยโครงสร้างนาโนสปอนจ์ช่วยขจัดพีคดูดความร้อนจากการหลอมเหลวในการวิเคราะห์ด้วย DSC และให้การปกป้องจากแสง: โดย resveratrol อิสระแสดงการเสื่อมสภาพ 59.7% ภายใน 15 min ภายใต้การสัมผัสรังสี UV ในขณะที่ resveratrol nanosponges ให้การปกป้องเพิ่มขึ้นประมาณ two-fold ซึ่งสอดคล้องกับการห่อหุ้มที่ช่วยป้องกันการสัมผัสรังสี UV โดยตรง[16]
สารกระจายตัวของแข็งอสัณฐานสามารถเตรียมได้ผ่านกระบวนการบดเชิงกลเคมี และพันธะไฮโดรเจนระหว่าง fisetin และหมู่เอสเทอร์ของ Eudragit® ได้รับการระบุอย่างชัดเจน ซึ่งเป็นกลไกพื้นฐานสำหรับความสามารถในการผสมกันได้และค่า Tg ที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งสามารถเพิ่มความคงตัวเพื่อต้านทานการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมการละลายที่ขึ้นกับการตกผลึก[15]
7.2 การเลือกสารช่วยและตัวพา
การเลือกสารช่วยสามารถเปลี่ยนแปลงกลไกทางจลนพลศาสตร์และผลลัพธ์ของความคงตัว ดังที่มีรายงานในระบบสารสกัดจากพืชที่ผ่านการทำแห้งแบบพ่นฝอย ซึ่งอันดับของปฏิกิริยาและเวลาในการสลายตัวบางส่วนมีความแตกต่างกันตามส่วนผสมของสารช่วย ซึ่งบ่งชี้ถึงจลนพลศาสตร์การเสื่อมสภาพที่ขึ้นกับสารช่วย[20]
ส่วนผสมร่วมประเภทโปรตีนสามารถเพิ่มความคงตัวของ flavonoids ผ่านอันตรกิริยาไฮโดรโฟบิก ส่งผลให้ค่า k ของ fisetin และ quercetin ลดลง และการรบกวนอันตรกิริยาเหล่านี้โดย SDS ช่วยสนับสนุนการตีความที่ว่าการจับแบบไฮโดรโฟบิกเป็นกลไกสำคัญในการเพิ่มความคงตัว[24]
7.3 การควบคุมทางวิศวกรรมกระบวนการ
การควบคุมกระบวนการที่ลดการสัมผัสความร้อนและออกซิเจนได้รับการสนับสนุนโดยตรงจากชุดข้อมูลหลายชุด[5, 18]
สำหรับ NRCl หลักฐานจาก DSC/qNMR บ่งชี้ว่าการใช้อุณหภูมิสูงกว่าช่วงเริ่มต้นการหลอมเหลว (~120–130 °C) สามารถก่อให้เกิดการเสื่อมสภาพที่รวดเร็วอย่างยิ่ง ซึ่งสนับสนุนการกำหนดขีดจำกัดบนที่เข้มงวดของอุณหภูมิและระยะเวลาในการกักเก็บในการดำเนินการสถานะของแข็งที่ใช้ความร้อน[4]
สำหรับ NRH ความแตกต่างของอายุครึ่งชีวิตระหว่างในอากาศและภายใต้ก๊าซ N2 ที่ 25 °C บ่งชี้ว่าการทำให้เป็นก๊าซเฉื่อยและการไล่ออกซิเจนออกไปนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง และผู้เขียนรายงานว่าตัวอย่างภายใต้ชั้นก๊าซปกคลุม N2 ที่ 4 °C ไม่แสดงการเสื่อมสภาพที่ตรวจพบได้หลังจากผ่านไป 60 days ในขณะที่ตัวอย่างที่ 4 °C ในอากาศแสดงการเสื่อมสภาพ ~10%[5]
สำหรับการทำให้เป็นเนื้อเดียวกันด้วยแรงเฉือนสูง ข้อสังเกตโดยตรงที่ว่าการเพิ่ม rpm จะเพิ่มอุณหภูมิขาออก และมีความสัมพันธ์กับการสูญเสีย ascorbic acid ที่ไวต่อปฏิกิริยาออกซิเดชันในปริมาณที่สูงขึ้นนั้น ช่วยสนับสนุนมาตรการทางวิศวกรรมที่จำกัดความร้อนที่เกิดจากแรงเฉือน (เช่น เสื้อหล่อเย็น, ระยะเวลาการผสมที่สั้นลง, การแบ่งเติมเป็นระยะ)[13]
สำหรับการทำแห้งแบบพ่นฝอย การยืนยันที่ว่าการสัมผัสออกซิเจนและความร้อนส่งผลให้สารประกอบ (poly)phenols ลดลง และอุณหภูมิที่สูงอาจส่งผลเสียต่อสารกลุ่ม phenolics ที่สลายตัวง่ายด้วยความร้อน สนับสนุนการเลือกแนวทางปฏิบัติ เช่น การลดอุณหภูมิขาออกเมื่อสามารถทำได้ และการใช้การห่อหุ้มเพื่อลดความไวต่อปฏิกิริยาออกซิเดชันและความร้อน[3]
7.4 สารต้านอนุมูลอิสระและการจัดการออกซิเจน
กลยุทธ์การใช้สารต้านอนุมูลอิสระและการจัดการออกซิเจนได้รับการสนับสนุนในเชิงกลไกจากชุดข้อมูล polyphenol ต่างๆ[12, 22]
สำหรับ quercetin ที่ 90 °C สารต้านอนุมูลอิสระเช่น cysteine สามารถลดค่า k โดยที่ cysteine ปริมาณ 200 µmol·L−1 สามารถลดค่า k ได้ประมาณ ~43% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และการตีความเชิงกลไกพิจารณาถึงการเพิ่มความคงตัวของ quercetin quinone และผลในการกำจัดอนุมูลอิสระ[22]
สำหรับ trans-resveratrol มีรายงานอย่างชัดเจนว่าออกซิเจนช่วยส่งเสริมปฏิกิริยาอนุมูลอิสระที่นำไปสู่การเสื่อมสภาพ ซึ่งสนับสนุนการใช้บรรยากาศเฉื่อยในกระบวนการผลิตหรือการใช้แผงกั้นออกซิเจนเมื่อสามารถทำได้สำหรับการแปรรูปในสารละลายน้ำที่เป็นด่าง/กลาง[12]
ในระบบลิโพโซม มีรายงานว่า resveratrol ช่วยจำกัดปฏิกิริยาออกซิเดชันของ stigmasterol โดยการต้านอนุมูลอิสระ และแทรกตัวเข้าสู่ชั้นลิพิดสองชั้น ซึ่งช่วยเพิ่มความแข็งเกร็ง ลดการซึมผ่านของออกซิเจนและสารออกซิไดซ์ จึงช่วยเพิ่มความคงตัวทางความร้อนและปฏิกิริยาออกซิเดชันของระบบ[35]
8. การอภิปรายผล
จากชุดหลักฐานที่สังเคราะห์ขึ้น ณ ที่นี้ รูปแบบเชิงปริมาณที่เด่นชัดที่สุดคือ สภาวะแวดล้อมจุลภาคทางเคมี (pH, ออกซิเจน, การมีอยู่ของน้ำ) สามารถส่งผลกระทบหลักต่อผลลัพธ์ความเสถียรได้แม้ในอุณหภูมิปานกลาง และสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดแสดงความไม่ต่อเนื่องของความเสถียรอย่างเด่นชัดที่ขีดเริ่มเปลี่ยนผ่านทางความร้อน (thermal-transition thresholds) เฉพาะเจาะจง[4, 5, 12]
สำหรับสารตั้งต้น NAD+ ชุดข้อมูล NRCl เผยให้เห็นรูปแบบการตอบสนองสองแบบ (dual regime) ได้แก่ ในสารละลายน้ำ ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสอันดับเทียมหนึ่ง (pseudo-first-order hydrolysis) สามารถจำลองแบบได้ด้วยพลังงานกระตุ้นของ Arrhenius โดยมีอัตราการเกิดปฏิกิริยาเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่าต่อทุกๆ 10 °C ในขณะที่ในสถานะของแข็ง ช่วงอุณหภูมิที่แคบประมาณ 120–130 °C จะสอดคล้องกับการหลอมเหลวและตามด้วยการสลายตัวอย่างรวดเร็วในทันที[4]
สำหรับ resveratrol ความเสี่ยงหลักในกระบวนการผลิตเกิดขึ้นจากความไวต่อ pH โดยค่าครึ่งชีวิตจะลดลงอย่างรวดเร็วจากระยะเวลาที่ยาวนานในสภาวะ pH กรด ไปเหลือเพียงไม่กี่นาทีในสภาวะ pH สูง ในขณะที่ออกซิเจนจะส่งเสริมปฏิกิริยาอนุมูลอิสระ ซึ่งบ่งชี้ว่าขั้นตอนการทำงานที่ใช้แรงเฉือนสูง (high-shear operations) ซึ่งเพิ่มการถ่ายเทออกซิเจนและความเป็นด่างเฉพาะจุด อาจก่อให้เกิดความเสียหายอย่างรุนแรงจนไม่ได้สัดส่วน แม้ว่าอุณหภูมิโดยรวม (bulk temperature) จะยังคงอยู่ในระดับปานกลางก็ตาม[12]
สำหรับ flavonoids ปฏิกิริยาออกซิเดชันผ่านสารมัธยันตร์ quinone และกลไกการสูญเสียโปรตอน (deprotonation) ที่ขึ้นกับ pH (quercetin) เมื่อรวมกับปฏิกิริยาออกซิเดชันที่อุณหภูมิสูงและการเชื่อมต่อสายโซ่อนุมูลอิสระ (radical-chain coupling) (เช่น ออกซิเจนร่วมกับ cholesterol) บ่งชี้ว่าตำรับที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบและการสัมผัสกับออกซิเจนสามารถเร่งวิถีการสูญเสียจากปฏิกิริยาออกซิเดชันได้อย่างรุนแรง[22, 26]
สำหรับ curcumin มีความขัดแย้งเชิงกลไกระหว่างแนวคิดที่ขับเคลื่อนด้วยปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส (ในงานวิจัยระบบบัฟเฟอร์ทางเดินอาหาร (GI-buffer) บางชิ้น) และแนวคิดที่ขับเคลื่อนด้วยปฏิกิริยา autoxidation (ในงานวิจัยที่เน้นระบบ micelle) ทว่าทั้งสองแนวคิดต่างสอดคล้องกันในเรื่องผลกระทบของ pH ที่รุนแรง และบทบาทในการปกป้องของสภาวะแวดล้อมจุลภาคแบบ hydrophobic รวมถึงการจำกัดปริมาณออกซิเจน[11, 32]
ในระดับหน่วยปฏิบัติการ (unit-operation) กระบวนการที่ใช้แรงเฉือนสูงสามารถทำหน้าที่หลักเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาทางอ้อมโดยการสร้างความร้อนและเพิ่มความไวต่อปฏิกิริยาออกซิเดชัน ซึ่งสิ่งนี้ได้รับการพิสูจน์โดยตรงในการทำโฮโมจิไนเซชันแบบแรงเฉือนสูง (high-shear homogenization) ซึ่งความเร็วรอบในการหมุนที่เพิ่มขึ้นจะทำให้อุณหภูมิขาออกสูงขึ้น และสอดคล้องกับการสูญเสียจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของ ascorbic acid[13]
HPH/UHPH นำมาซึ่งความซับซ้อนเพิ่มเติมเนื่องจากบริเวณวาล์วก่อให้เกิดแรงเฉือน การเกิดโพรงไอ (cavitation) และความปั่นป่วนที่รุนแรงอย่างยิ่ง และอาจสร้างอุณหภูมิเฉพาะจุดที่สูงมาก แม้ว่าระยะเวลาการกักเก็บ (residence times) จะสั้นมากก็ตาม (เช่น <0.2 s ในคำอธิบายของ UHPH) ซึ่งบ่งชี้ว่าผลลัพธ์ทางเคมีอาจขึ้นอยู่กับว่าการเสื่อมสลายนั้นถูกควบคุมโดยกระบวนการอนุมูลอิสระที่รวดเร็ว ขั้นตอนที่ถูกจำกัดด้วยการแพร่ (diffusion-limited steps) หรือขั้นตอนการกระตุ้นด้วยความร้อนที่ช้ากว่า[14, 34]
ท้ายที่สุด แหล่งข้อมูลหลายแหล่งเน้นย้ำว่าการสร้างแบบจำลองความเสถียร (stability modeling) จะต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องเชิงกลไกในเมทริกซ์ที่เกี่ยวข้อง โดยข้อมูลยาเม็ด resveratrol แสดงพฤติกรรมที่ไม่เป็นไปตามสมการของ Arrhenius (non-Arrhenius behavior) และผลกระทบจากเมทริกซ์ (matrix effects) ที่จำกัดการคาดการณ์เชิงอนุมานของ Arrhenius ทั่วไปจากการทดสอบแบบเร่ง และสารบ่งชี้ในสารสกัดจากพืชที่ผ่านการทำแห้งแบบพ่นฝอย (spray-dried) แสดงอันดับทางจลนศาสตร์ (kinetic orders) และระยะเวลาในการสลายตัวบางส่วน (fraction-decomposed times) ที่ขึ้นอยู่กับสารช่วยในตำรับ (excipient)[7, 20]
9. บทสรุป
ตัวบ่งชี้การเปลี่ยนผ่านทางอุณหพลศาสตร์เชิงปริมาณ (DSC/TGA) และจลนศาสตร์การสลายตัว (k, t_(1/2), (E_a) และพลังงานกระตุ้นที่ขึ้นกับการแปลงสภาพ) ช่วยให้ได้ข้อมูลพื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสำหรับการออกแบบสภาวะการผลิตที่สามารถรักษาความแรงออกฤทธิ์ของสารยืดอายุขัยที่ไม่ทนความร้อนและสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องไว้ได้[4, 8, 9]
สำหรับสารตั้งต้น NAD+ นั้น NRCl แสดงช่วงอุณหภูมิที่แคบในการแปรรูปด้วยความร้อนใกล้กับจุดหลอมเหลว ตามด้วยการสลายตัวอย่างรวดเร็ว ในขณะที่จลนศาสตร์ในสารละลายน้ำแสดงพฤติกรรมอันดับหนึ่งเทียมที่ขึ้นกับ pH โดยมีพลังงานกระตุ้นอยู่ที่ 75–83 kJ·mol−1 ซึ่งสามารถนำไปกำหนดค่าพารามิเตอร์ของแบบจำลองการสัมผัสความร้อนได้[4]
สำหรับ resveratrol นั้น pH และออกซิเจนถือเป็นตัวแปรควบคุมหลัก โดยครึ่งชีวิตจะลดลงอย่างรวดเร็วจากหลายร้อยวันในสภาวะ pH ที่เป็นกรด เหลือเพียงไม่กี่นาทีในสภาวะ pH สูง และเมทริกซ์ของตำรับสามารถทำให้เกิดพฤติกรรมที่ไม่เป็นไปตามสมการอาร์เรเนียส ซึ่งส่งผลให้การคาดคะเนจากการทดสอบเร่งสภาวะมีความซับซ้อนยิ่งขึ้น[7, 12]
สำหรับ flavonoids และ curcuminoids วิถีการเกิดออกซิเดชัน (สารตัวกลาง quinone สำหรับ quercetin และปฏิกิริยา autoxidation สำหรับ curcumin) เป็นแรงผลักดันให้ต้องใช้การควบคุมออกซิเจนและกลยุทธ์การห่อหุ้มแบบไม่ชอบน้ำ ซึ่งมีการพิสูจน์เชิงปริมาณแล้วว่าสามารถยืดครึ่งชีวิตได้หลายอันดับของขนาดในระบบไมเซลล์ และเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน Pickering emulsions ที่ผลิตขึ้นภายใต้การผสมด้วยแรงเฉือนสูง[1, 10, 22, 32]
สำหรับการดำเนินการเฉพาะหน่วยที่ใช้แรงเฉือนสูง หลักฐานที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าแรงเฉือนสามารถเพิ่มอุณหภูมิและเร่งการเกิดออกซิเดชันได้ (การผสมด้วยแรงเฉือนสูง) และกระบวนการความดันสูงแบบใช้วาล์วจะสร้างแรงเฉือนและคาวิเทชันที่รุนแรงอย่างยิ่ง โดยมีความดัน จำนวนรอบในการผ่าน และอุณหภูมิขาเข้าเป็นตัวแปรความเค้นที่สำคัญ ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้สนับสนุนการนำการทำแผนผังเวลา–อุณหภูมิ–แรงเฉือน และ PAT มาใช้ร่วมกับวิธีการวิเคราะห์ที่บ่งชี้ความคงสภาพ[12–14]
ความขัดแย้งทางผลประโยชน์
คณะผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์[20]
