บทคัดย่อ
ภูมิหลัง: โดยทั่วไปแล้ว ตำรับยาและผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร (Nutraceuticals) มักถูกประเมินผ่านมุมมองของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) ในขณะที่สารช่วยในตำรับ (Excipients) สารเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการผลิต และตัวบ่งชี้การเกิดออกซิเดชัน มักถูกมองว่าไม่มีผลกระทบทางพิษวิทยา อย่างไรก็ตาม หลักฐานก่อนคลินิกและทางคลินิกที่สะสมเพิ่มขึ้นได้ท้าทายสมมติฐานนี้อย่างชัดเจน สารช่วยในตำรับเฉพาะกลุ่ม เช่น สารลดแรงตึงผิวชนิดอิมัลซิไฟเออร์ อาทิ polysorbate 80 (Tween 80), สารให้สีสังเคราะห์รวมถึง titanium dioxide (TiO₂) E171 และสารช่วยแตกตัวกลุ่มเซลลูโลส ส่งผลกระทบทางเภสัชพลศาสตร์ที่วัดผลได้ต่อความสมบูรณ์ของปราการเยื่อบุผิวลำไส้, โครงสร้างไทต์จังก์ชัน (tight junction), องค์ประกอบของจุลชีพในลำไส้ และการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันแต่กำเนิด ในขณะเดียวกัน ผลิตภัณฑ์กรดไขมันโอเมก้า-3 ที่มีค่าการเกิดออกซิเดชันรวม (TOTOX) สูงเกินเกณฑ์มาตรฐาน จะปลดปล่อยผลิตภัณฑ์จากการเกิดลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน (lipid peroxidation) ได้แก่ สารเปอร์ออกไซด์ปฐมภูมิและอัลดีไฮด์สายคาร์บอนทุติยภูมิ ซึ่งอาจเป็นตัวเริ่มต้นหรือขยายวงจรความเครียดออกซิเดชันในระบบร่างกายแทนที่จะช่วยบรรเทา
วัตถุประสงค์: บทปริทัศน์ทางคลินิกนี้รวบรวมหลักฐานปัจจุบันเกี่ยวกับกิจกรรมทางเภสัชพลศาสตร์ที่ไม่ได้เฉื่อยชาของสามโดเมนคุณภาพในตำรับ/สารช่วย: (1) สารลดแรงตึงผิวชนิดอิมัลซิไฟเออร์และผลกระทบต่อหน้าที่ของปราการเยื่อเมือก; (2) อนุภาคนาโนไทเทเนียมไดออกไซด์ (TiO₂-NPs) และบทบาทในการกระตุ้นอินฟลามมาโซม (inflammasome) ในลำไส้; และ (3) ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารโอเมก้า-3 ที่เกิดออกซิเดชันและลิพิดเปอร์ออกซิเดชันที่ขับเคลื่อนโดย TOTOX ในฐานะอันตรายต่อความปลอดภัยทางคลินิก
วิธีการ: การสังเคราะห์เชิงบรรยายของวรรณกรรมที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิจาก MEDLINE/Semantic Scholar ซึ่งครอบคลุมการศึกษาในหลอดทดลอง (in vitro), นอกร่างกาย (ex vivo), ในสัตว์ และในมนุษย์ ที่ตีพิมพ์ระหว่างปี 1984 ถึง 2026 โดยเน้นข้อมูลเชิงกลไกและบริบทด้านกฎระเบียบ
สรุปผล: แพทย์และนักพัฒนาตำรับควรปรับใช้มุมมองทางเภสัชวิทยาแบบตำรับรวมทั้งหมด โดยรวมการประเมินความปลอดภัยในระดับสารช่วยในตำรับและการควบคุมคุณภาพตามค่า TOTOX เป็นประจำเข้าไว้ในการพิจารณาสั่งจ่ายยาและการตัดสินใจจัดซื้อจัดจ้างจาก CDMO
1. บทนำ
แบบจำลองดั้งเดิมของความปลอดภัยในตำรับยาตั้งอยู่บนการแยกส่วนในเชิงแนวคิดระหว่างส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและส่วนประกอบที่เฉื่อยชาทางเภสัชวิทยา ภายใต้กระบวนทัศน์นี้ สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม (API) จะแบกรับภาระทั้งหมดในการระบุผลการรักษาและอาการไม่พึงประสงค์ ในขณะที่สารช่วยในตำรับ เช่น สารยึดเกาะ, สารช่วยแตกตัว, สารอิมัลซิไฟเออร์, สารให้สี และสารคงตัว จะอยู่ในสถานะของโครงสร้างค้ำจุนที่เป็นกลางทางเคมี กรอบการทำงานด้านกฎระเบียบจากทั้ง FDA และ EMA ในอดีตได้สะท้อนถึงการแบ่งส่วนนี้ โดยสารช่วยที่กำหนดให้เป็น "ยอมรับโดยทั่วไปว่าปลอดภัย" (GRAS) หรือวัตถุเจือปนอาหารที่ได้รับอนุมัติ มักจะได้รับการยอมรับให้ใช้ในทางเภสัชกรรมโดยไม่มีการประเมินเภสัชพลศาสตร์ทางคลินิกที่เป็นอิสระในบริบทของการสัมผัสทางการรับประทานแบบเรื้อรัง
กรอบแนวคิดนี้เริ่มไม่สามารถยอมรับได้มากขึ้นเรื่อยๆ หลักฐานก่อนคลินิก, นอกร่างกาย และเชิงกลไกที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าสารช่วยหลายชนิดส่งผลโดยตรงหรือส่งผลผ่านจุลชีพต่อความสมบูรณ์ของปราการเยื่อบุผิวลำไส้, การแสดงออกของโปรตีนไทต์จังก์ชัน, การกระตุ้นภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือก และสภาวะการอักเสบในระบบร่างกาย [^1] การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในปี 2026 เกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างสารช่วยและยาได้ระบุสิ่งตีพิมพ์ที่เกี่ยวข้องประมาณ 180 ฉบับ ทว่ามีข้อสังเกตว่ามีเพียงประมาณ 10% ของการศึกษาเหล่านี้ที่เป็นการทดลองทางเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์ โดยส่วนที่เหลืออาศัยแบบจำลองสัตว์ฟันแทะหรือระบบ Caco-2 ในหลอดทดลอง [^2] ช่องว่างของหลักฐานนี้ส่งผลสำคัญทางคลินิก: แพทย์ที่ตัดสินใจสั่งจ่ายยาหรือผู้ป่วยที่เลือกผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร OTC ต่างไม่ได้รับข้อมูลเกี่ยวกับกิจกรรมทางเภสัชพลศาสตร์ที่แฝงอยู่ในเนื้อตำรับเอง
ปัญหานี้มีความซับซ้อนเพิ่มขึ้นในสองทิศทาง ประการแรก สารช่วยบางชนิดที่ได้รับการอนุมัติให้เป็นวัตถุเจือปนอาหารไปพร้อมกัน โดยเฉพาะ titanium dioxide (TiO₂, E171) ในฐานะสารทำให้ขาว และ polysorbate 80 ในฐานะสารอิมัลซิไฟเออร์ ถูกรับเข้าสู่ร่างกายในปริมาณรวมต่อวันที่สูงกว่าการได้รับ API จากผลิตภัณฑ์เดี่ยวอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะในอาหารตะวันตก ประการที่สอง ในพื้นที่ของผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารกรดไขมันโอเมก้า-3 เป็นหมวดหมู่ที่คุณภาพของเนื้อตำรับเองคือตัวแปรในการรักษา: ตำรับที่เกิดออกซิเดชันไม่เพียงแต่ล้มเหลวในการให้ประโยชน์ แต่ยังอาจส่งมอบกระบวนการลิพิดเปอร์ออกซิเดชันที่ส่งเสริมการเกิดออกซิเดชัน (pro-oxidant) เข้าสู่ร่างกายอย่างแข็งขัน
บทปริทัศน์นี้มุ่งเน้นไปที่สามเสาหลักเชิงกลไกของเภสัชพลศาสตร์ที่ซ่อนอยู่ในตำรับ: สารช่วยลดแรงตึงผิวและการทำลายปราการเยื่อเมือก; การกระตุ้นอินฟลามมาโซมในลำไส้ที่ขับเคลื่อนด้วยอนุภาคนาโน TiO₂; และการเกิดออกซิเดชันของโอเมก้า-3 ที่กำหนดโดย TOTOX ในฐานะสัญญาณความปลอดภัยทางคลินิก ผู้ชมเป้าหมายคือแพทย์และนักวิจัยทางคลินิกที่มีส่วนร่วมกับการสั่งจ่ายยาหรือผลิตภัณฑ์เสริมอาหารทุกวัน แต่การฝึกอบรมอาจไม่ได้ครอบคลุมวิทยาศาสตร์การเตรียมตำรับในระดับความลึกเชิงกลไกนี้
2. พยาธิสรีรวิทยาและกลไก
2.1 ปราการเยื่อบุผิวลำไส้: เป้าหมายทางเภสัชพลศาสตร์
ปราการเยื่อบุผิวลำไส้ประกอบด้วยสี่ชั้นที่พึ่งพากัน: จุลชีพในทางเดินอาหาร (luminal microbiota), เจลเยื่อเมือกที่ปกคลุมอยู่, เยื่อบุผิวหนาเพียงชั้นเดียวที่ยึดไว้ด้วยกลุ่มโปรตีนไทต์จังก์ชัน (TJ) และระบบภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกใต้ชั้นเยื่อบุผิว ไทต์จังก์ชันซึ่งประกอบขึ้นจากตระกูลโปรตีน claudin, occludin และ zonula occludens (ZO) ทำหน้าที่เป็นตัวปิดกั้นระหว่างเซลล์ที่เป็นตัวกำหนดอัตราการซึมผ่านของลำไส้ การหยุดชะงักของโครงสร้าง TJ ซึ่งสะท้อนให้เห็นในทางปฏิบัติจากการสูญเสียความต้านทานไฟฟ้าผ่านชั้นเยื่อบุผิว (TEER) ที่เพิ่มขึ้นและระดับ zonulin ในเซรั่มที่สูงขึ้น มีความเชื่อมโยงเชิงกลไกกับภาวะสารพิษในเลือดจากแบคทีเรีย (endotoxemia) ในระบบร่างกาย, การอักเสบเรื้อรังระดับต่ำ, กลุ่มอาการเมแทบอลิซึม และโรคลำไส้อักเสบ (IBD)
ความเกี่ยวข้องกับเภสัชพลศาสตร์ของสารช่วยนั้นมีความชัดเจน: สารเติมแต่งในตำรับที่ใช้กันอย่างแพร่หลายหลายชนิดได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถควบคุมการแสดงออกของโปรตีน TJ, เปลี่ยนความหนาของชั้นเยื่อเมือก และเปลี่ยนองค์ประกอบของจุลชีพไปสู่ฟีโนไทป์ที่ส่งเสริมการอักเสบ ซึ่งแต่ละปัจจัยเพียงพอที่จะทำให้ความสมบูรณ์ของปราการลดลงอย่างเป็นอิสระ
2.2 สารช่วยลดแรงตึงผิว: Polysorbate 80 และ Carboxymethylcellulose
Polysorbate 80 (P80, Tween 80, E433) เป็นสารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีประจุ ซึ่งได้มาจาก polyethoxylated sorbitan และกรดโอเลอิก ถูกใช้ในรูปแบบยาชนิดเม็ดรับประทาน, ยาฉีด และผลิตภัณฑ์อาหารแปรรูปที่หลากหลายในฐานะสารอิมัลซิไฟเออร์และสารช่วยละลาย Carboxymethylcellulose (CMC, E466) ทำหน้าที่ในลักษณะเดียวกันในฐานะสารอิมัลซิไฟเออร์และสารเพิ่มความหนืดในอาหารและยา
การศึกษาในปี 2023 ในวารสาร Allergy ที่ใช้การวิเคราะห์โปรไฟล์ทรานสคริปโทมและการทดสอบความสมบูรณ์ของปราการในสายเซลล์เยื่อบุทางเดินอาหาร แสดงให้เห็นว่า polysorbate 20 และ polysorbate 80 รบกวนการทำงานของปราการเยื่อบุผิว โดยมีการลดลงของการแสดงออกของโปรตีนไทต์จังก์ชันรวมถึง occludin และ claudin-1 ตามขนาดยา และเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของทรานสคริปโทมที่ส่งเสริมการอักเสบ ในระดับเยื่อเมือก การศึกษาใน Scientific Reports โดยใช้เนื้อเยื่อลำไส้ของหนูและระบบ Ussing chamber นอกร่างกาย แสดงให้เห็นว่าการสัมผัส P80 เพิ่มการเคลื่อนย้ายของแบคทีเรียโดยลดการทำงานของปราการเยื่อเมือกและเพิ่มการเคลื่อนที่ของ E. coli ผ่านชั้นเยื่อเมือก ในขณะที่ CMC เปลี่ยนขนาดรูพรุนของเยื่อเมือกและลดการแพร่กระจายของแบคทีเรียด้วยกลไกทางโครงสร้างที่แตกต่างกัน [^3] การค้นพบเหล่านี้สรุปไปในทิศทางเดียวกันว่า: การรบกวนปราการสามารถเกิดขึ้นได้ในความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสผ่านอาหารและยาในมนุษย์
เส้นทางที่ส่งผลผ่านจุลชีพมีความสำคัญเท่ากันหรือมากกว่า การศึกษาที่สำคัญในหนูโดย Chassaing และ Gewirtz (2013) แสดงให้เห็นว่าทั้ง CMC และ P80 ที่ความเข้มข้น 1% เหนี่ยวนำให้เกิดลำไส้ใหญ่อักเสบระดับต่ำในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน IL-10 โดยมีการรบกวนความสมบูรณ์ของชั้นเยื่อเมือก, การกัดเซาะของเขตคัดกรองป้องกัน (exclusion zone) ระหว่างแบคทีเรียและเยื่อบุผิว และองค์ประกอบของจุลชีพที่เปลี่ยนไปพร้อมศักยภาพในการส่งเสริมการอักเสบที่เพิ่มขึ้น ที่สำคัญ การถ่ายโอนจุลชีพจากหนูที่ได้รับสารอิมัลซิไฟเออร์ไปยังหนูที่ปราศจากเชื้อนั้นเพียงพอที่จะถ่ายโอนการอักเสบของลำไส้ระดับต่ำได้ ซึ่งเป็นการยืนยันว่าการเปลี่ยนแปลงของจุลชีพเป็นทั้งปัจจัยที่จำเป็นและเพียงพอสำหรับพยาธิสภาพที่สังเกตได้ [^4] งานวิจัยล่าสุดที่ใช้แบบจำลองจุลชีพในลำไส้สี่ขั้นตอนแบบไดนามิกยืนยันว่าการเพิ่มความเข้มข้นของ P80 ช่วยลด Bacteroides dorei และ Akkermansia ซึ่งเป็นกลุ่มจุลชีพศูนย์กลางของภาวะสมดุลของลำไส้ที่ต้านการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ CMC เพิ่ม Ruminococcus torques และ Hungatella ซึ่งเป็นกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของปราการเยื่อเมือก [^5]
ในแง่ของกลไกทางเภสัชวิทยา P80 ปลดปล่อยเอนไซม์ไลโซโซม (รวมถึง N-acetyl-β-glucosaminidase) จากเซลล์เยื่อเมือกในลำไส้ และเพิ่มการซึมผ่านของลำไส้ต่อโมเลกุลขนาดเล็กในลักษณะที่ขึ้นกับความเข้มข้น ดังที่แสดงในการทดลอง ligated-gut ในหนูยุคแรก [^6] การวิเคราะห์ในระดับตัวรับเฉพาะทางพบว่า P80 ลดการแสดงออกของ claudin-1, occludin และ mucin-2 (Muc2) ซึ่งเป็นโครงสร้างไกลโคโปรตีนหลักของชั้นเยื่อเมือกในลำไส้ ส่งผลให้การดูดซึมสารแปลกปลอมที่ให้ร่วมกัน รวมถึงสารเคมีที่รบกวนระบบต่อมไร้ท่อ เพิ่มสูงขึ้น [^7]
นัยสำคัญทางคลินิกไม่ได้มีเพียงแค่สารช่วยเหล่านี้ก่อให้เกิดความไม่สบายในทางเดินอาหาร แต่เป็นความจริงที่ว่าตำรับที่มี P80 หรือ CMC อาจไปเพิ่มการซึมผ่านของลำไส้และการกระตุ้นภูมิคุ้มกันในระบบร่างกายอย่างเรื้อรัง ในรูปแบบที่มองไม่เห็นในการเฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์ที่มุ่งเน้นเฉพาะ API
2.3 ไทเทเนียมไดออกไซด์ (TiO₂, E171): จากสารให้สีสู่ตัวกระตุ้นอินฟลามมาโซม
TiO₂ เป็นเม็ดสีอนินทรีย์สีขาวที่ได้รับการอนุมัติให้เป็นวัตถุเจือปนอาหาร E171 และใช้กันอย่างแพร่หลายในการเคลือบยาเม็ด, การทำให้แคปซูลทึบแสง และการผลิตแคปซูลเจลาตินชนิดแข็งเพื่อให้ได้ความทึบแสงและความขาวที่สวยงาม นอกจากนี้ยังพบในขนมหวาน, หมากฝรั่ง, ผลิตภัณฑ์นม และยาสีฟัน ที่สำคัญ E171 ทางการค้าประกอบด้วยส่วนผสมของอนุภาคขนาดไมครอนและขนาดนาโน โดยมีรายงานว่าส่วนที่เป็นนาโนมีสัดส่วนสูงถึง 36% ของปริมาณอนุภาคทั้งหมด สำนักงานความปลอดภัยทางอาหารแห่งสหภาพยุโรป (EFSA) สรุปในปี 2021 ว่า TiO₂ ไม่สามารถถือว่าปลอดภัยในการเป็นวัตถุเจือปนอาหารได้อีกต่อไป นำไปสู่การสั่งห้ามใช้ E171 ในอาหารในสหภาพยุโรป ส่วนการใช้ในทางเภสัชกรรมยังคงอยู่ภายใต้การตรวจสอบแยกตามกฎระเบียบ
หลักฐานเชิงกลไกสำหรับความเป็นพิษในลำไส้ของอนุภาคนาโนไทเทเนียมไดออกไซด์ (TiO₂-NP) นั้นมีน้ำหนักมาก การศึกษาที่ใช้เซลล์ Caco-2 ชั้นเดียวเป็นแบบจำลองเยื่อเมือกลำไส้ของมนุษย์ที่ผ่านการรับรอง แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับ TiO₂-NPs ที่ระดับ 42 μg/mL รบกวนความสมบูรณ์ของปราการไทต์จังก์ชันที่ตรวจพบได้ภายใน 4 ชั่วโมง และขยายวงกว้างที่ 24 ชั่วโมง โดยอนุภาคขนาดนาโนถูกดูดซับเข้าสู่เซลล์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และกระตุ้นการสร้าง TNF-α และ IL-8 ในเซลล์เยื่อบุลำไส้ [^8] การศึกษาในสัตว์และนอกร่างกายในแบบจำลองหนูยืนยันว่ากลุ่มก้อน TiO₂-NP เดินทางข้ามทั้งเยื่อบุผิวไอเลียมปกติและเยื่อบุผิวส่วนที่เกี่ยวข้องกับฟอลลิเคิล (FAE) ของ Peyer's patches เหนี่ยวนำให้เกิดการปรับเปลี่ยนโครงสร้างไทต์จังก์ชันที่สอดคล้องกับการผ่านระหว่างเซลล์ และคงค้างอยู่ในเซลล์ลำไส้ซึ่งอาจเหนี่ยวนำให้เกิดความเสียหายเรื้อรัง โดยอนุภาคจะไม่ละลายเมื่อถูกกักเก็บอยู่ในเซลล์ลำไส้นานถึง 24 ชั่วโมง [^9]
กลไกเชิงกลไกที่เกี่ยวข้องทางคลินิกมากที่สุดที่ระบุได้คือการกระตุ้น NLRP3 inflammasome งานวิจัยที่ตีพิมพ์ใน Gut แสดงให้เห็นว่าการรับประทาน TiO₂-NPs ทางปากทำให้ภาวะลำไส้ใหญ่อักเสบที่เหนี่ยวนำด้วย dextran sodium sulfate (DSS) ในหนูสายพันธุ์ป่ารุนแรงขึ้น ผ่านการประกอบกันของ NLRP3-ASC-caspase-1, การตัดสาย caspase-1 และการปลดปล่อย IL-1β และ IL-18 พบผลึกไทเทเนียมสะสมในม้ามของหนูที่ได้รับสาร และระดับไทเทเนียมที่เพิ่มขึ้นสามารถวัดผลได้ในตัวอย่างเลือดจากผู้ป่วยที่เป็นโรคลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดมีแผล (ulcerative colitis) ระยะกำเริบ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเคลื่อนย้ายเข้าสู่ระบบร่างกายที่เกี่ยวข้องทางคลินิกในบริบทของปราการเยื่อเมือกที่ถูกทำลาย [^10] การค้นพบนี้ขยายผลในการศึกษาปี 2023 ที่ยืนยันว่าวงจร ROS-TXNIP-NLRP3 เป็นเส้นทางหลักที่ TiO₂-NPs ใช้ในการกระตุ้นการพัฒนาของลำไส้ใหญ่อักเสบและยับยั้งการฟื้นตัว โดยขนาดยาต่ำสุดที่ทดสอบ (30 mg/kg) ก่อให้เกิดการกำเริบที่รุนแรงที่สุดในช่วงที่มีโรคกำเริบ [^11]
สิ่งที่น่ากังวลเป็นพิเศษสำหรับการประเมินความปลอดภัยในระยะยาวคือ การสัมผัส TiO₂ ในช่วงก่อนคลอดในแบบจำลองสัตว์ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพิเจเนติกส์และจุลชีพในลูกที่คงอยู่จนถึงวัยผู้ใหญ่ ทำให้มีความไวต่อการเกิดลำไส้ใหญ่อักเสบจาก DSS เพิ่มขึ้นหลายปีหลังจากหยุดสัมผัส [^12] มิติการส่งผ่านข้ามรุ่นของการสัมผัสในระดับสารช่วยนี้ยังขาดหายไปอย่างสิ้นเชิงจากการสื่อสารความเสี่ยงทางเภสัชกรรมแก่ผู้สั่งจ่ายยาในปัจจุบัน
มิติด้านจุลชีพในลำไส้ก็น่าตกใจไม่แพ้กัน การสัมผัส TiO₂-NP แสดงให้เห็นว่าทำลายสมดุลของจุลชีพในแบบจำลองหนูที่เป็นลำไส้อักเสบ โดยมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของสกุลที่ผลิตกรดไขมันสายสั้น (SCFA) (Muribaculaceae, Ruminococcus, Clostridia) และมีการเพิ่มขึ้นของสกุลที่ก่อโรค รวมถึง Helicobacter และ Escherichia-Shigella ไปพร้อมกัน ทำให้เกิดวงจรการอักเสบและออกซิเดชันที่คงอยู่จากการสูญเสียการส่งสัญญาณ SCFA ที่เยื่อเมือก [^13]
2.4 สารเจือปนทางเภสัชกรรม: แกนเภสัชวิทยาที่สามที่มองไม่เห็น
นอกเหนือจากเนื้อสารช่วยที่ใส่เข้าไปโดยตั้งใจแล้ว กระบวนการผลิตยาได้นำพาสารเจือปนที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการผลิตซึ่งอาจมีกิจกรรมทางชีวภาพที่เป็นอิสระ สิ่งเหล่านี้รวมถึงสารเจือปนที่ก่อมลพิษทางพันธุกรรม (genotoxic impurities) จากเส้นทางการสังเคราะห์ (เช่น ไนโตรซามีน ซึ่งกระตุ้นให้มีการเรียกคืนยาทั่วโลกหลายครั้งตั้งแต่ปี 2018), ตัวทำละลายที่ตกค้าง, สารปนเปื้อนโลหะเร่งปฏิกิริยา และผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลาย กรอบการทำงานด้านกฎระเบียบ (ICH Q3A–Q3D) กำหนดขีดจำกัดความปลอดภัยตามเกณฑ์ แต่ขีดจำกัดเหล่านี้ถูกตั้งไว้เทียบกับแบบจำลองความเสี่ยงในการก่อมะเร็งสำหรับสารเจือปนแต่ละชนิด ไม่ใช่เทียบกับปฏิกิริยาทางเภสัชพลศาสตร์สะสมกับเนื้อสารช่วยที่อธิบายไว้ข้างต้น
ประเด็นทางคลินิก-เภสัชวิทยาคือ สารเจือปนและสารช่วยไม่ได้ออกฤทธิ์อย่างเป็นอิสระต่อกัน: สารช่วยที่ไปเพิ่มการซึมผ่านของลำไส้อาจเพิ่มการสัมผัสในระบบร่างกายต่อสารเจือปนที่อยู่ในตำรับเดียวกันอย่างมหาศาล ซึ่งตามปกติแล้วอาจมีการดูดซึมที่น้อยมากจนละเลยได้ ปฏิสัมพันธ์นี้ยังไม่ได้ถูกจำลองในการประเมินความปลอดภัยทางเภสัชจลนศาสตร์ตามกฎระเบียบ
บทปริทัศน์อย่างเป็นระบบที่ตั้งข้อสังเกตว่าผลของสารช่วยต่อการดูดซึมยาแบ่งออกเป็นสี่ประเภทเชิงกลไก ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงความสามารถในการซึมผ่าน, การปรับเปลี่ยนตัวขนส่ง (transporter), ปฏิสัมพันธ์กับเอนไซม์เมแทบอลิซึม และการเปลี่ยนแปลงการเคลื่อนไหวของทางเดินอาหาร ตอกย้ำว่าสารช่วยเป็นตัวปรับเปลี่ยนเภสัชจลนศาสตร์โดยนัยสำหรับสารใดๆ ที่ให้ร่วมกัน รวมถึงสารเจือปนด้วย [^2]
3. อาการแสดงทางคลินิก
การแสดงออกทางคลินิกของการรบกวนปราการที่เหนี่ยวนำโดยสารช่วยนั้นมีความกระจัดกระจายและระบุสาเหตุได้ยาก ซึ่งนำไปสู่การไม่ได้รับการตระหนักถึง ผู้ป่วยที่บริโภคยาหรือผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่มี P80, CMC หรือ TiO₂ อย่างต่อเนื่อง ไม่น่าจะมีอาการไม่พึงประสงค์จากยาที่ชัดเจน แต่ภาพทางคลินิกอาจรวมถึงการอักเสบในระบบร่างกายระดับต่ำ (hsCRP สูง, fecal calprotectin สูง), พารามิเตอร์ของกลุ่มอาการเมแทบอลิซึมที่แย่ลง, การกำเริบของ IBD ที่มีอยู่เดิม, การซึมผ่านของลำไส้ที่เพิ่มขึ้นซึ่งวัดได้จากอัตราส่วน lactulose/mannitol หรือระดับ zonulin ในเซรั่ม และภาวะจุลชีพไม่สมดุล (dysbiosis) ที่เร่งตัวขึ้น
สำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะปราการเยื่อเมือกถูกทำลายอยู่แล้ว เช่น IBD, โรคเซลิแอค (celiac disease), โรคลำไส้แปรปรวน หรือภาวะจุลชีพไม่สมดุลหลังการติดเชื้อ การสัมผัสกับสารช่วยเหล่านี้ในปริมาณยามาตรฐานถือเป็น "ผลกระทบซ้ำเติม" (second hit) ที่มีความหมายทางคลินิก การศึกษาใน Gut ที่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย IBD มีระดับไทเทเนียมในเลือดสูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในช่วงที่มีอาการกำเริบ บ่งชี้ว่าการสัมผัส TiO₂ จากยานั้นอาจเป็นตัวปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคที่ถูกมองข้ามในประชากรกลุ่มนี้ [^10]
ในโดเมนของผลิตภัณฑ์เสริมอาหารโอเมก้า-3 อาการแสดงทางคลินิกของความเป็นพิษที่ขับเคลื่อนโดย TOTOX นั้นมีความชัดเจนทางเภสัชวิทยามากกว่าแต่ยังคงไม่ได้รับการตระหนักถึงเช่นกัน ผู้ป่วยที่เริ่มการรักษาด้วยโอเมก้า-3 เพื่อลดความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด, ภาวะไตรกลีเซอไรด์สูง หรือภาวะอักเสบ อาจกำลังบริโภคตำรับที่ส่งมอบผลพลอยได้จากลิพิดที่ถูกออกซิไดซ์ ได้แก่ 4-hydroxynonenal (4-HNE), malondialdehyde (MDA), acrolein และอัลดีไฮด์สายสั้น ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นความเครียดออกซิเดชันในระบบร่างกายและความผิดปกติของเยื่อบุหลอดเลือด ความตั้งใจในการรักษาด้วยไขมันต้านการอักเสบจะถูกพลิกกลับโดยสิ้นเชิงจากตำรับที่มีค่า TOTOX สูงเกินไป
4. แนวทางการวินิจฉัย
4.1 การประเมินการสัมผัสสารช่วย
ปัจจุบันแพทย์ไม่มีเครื่องมือมาตรฐานในการวัดปริมาณภาระของสารช่วย เนื่องจากฉลากยาในเขตอำนาจศาลส่วนใหญ่ไม่ได้กำหนดให้เปิดเผยข้อมูลระดับสารช่วยในรูปแบบที่ผู้สั่งจ่ายยาสามารถเข้าถึงได้ ณ จุดดูแลผู้ป่วย แนวทางปฏิบัติ "excipients in the label" ของ EMA (EMA/CHMP/302620/2017) กำหนดให้มีคำเตือนสำหรับสารช่วยบางชนิดในสรุปคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SmPC) แต่สิ่งเหล่านี้มักเจาะจงกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงเฉพาะ (เช่น คำเตือนเรื่องการแพ้แลคโตส) มากกว่าจะเป็นคำเตือนเรื่องเภสัชพลศาสตร์ต่อปราการลำไส้
กรอบการวินิจฉัยที่ใช้งานได้จริงสำหรับแพทย์ที่มีข้อมูลครบถ้วนประกอบด้วย:
- การตรวจสอบส่วนสารช่วยใน SmPC เพื่อหา polysorbates, CMC และ titanium dioxide ในตำรับยาชนิดรับประทานที่ใช้เรื้อรัง
- การพิจารณาภาระ TiO₂ จากยาร่วมกับการสัมผัส E171 จากอาหาร เมื่อประเมินผู้ป่วย IBD ที่มีอาการกำเริบโดยอธิบายไม่ได้
- การใช้ระดับ zonulin ในเซรั่มหรือ fecal calprotectin เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางอ้อมของความสมบูรณ์ของปราการในผู้ป่วยที่ใช้ยาหลายชนิดเรื้อรังด้วยตำรับที่มีสารช่วยหนาแน่น
4.2 การประเมิน TOTOX สำหรับตำรับโอเมก้า-3
ค่าการเกิดออกซิเดชันรวม (TOTOX) คำนวณได้ดังนี้:
TOTOX = 2 × PV + p-AV
โดยที่ PV (Peroxide Value, mEq O₂/kg) สะท้อนถึงผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันปฐมภูมิ (lipid hydroperoxides) และ p-AV (para-Anisidine Value) สะท้อนถึงผลิตภัณฑ์ออกซิเดชันคาร์บอนิลอัลดีไฮด์ทุติยภูมิ มาตรฐานสมัครใจของ Global Organization for EPA and DHA Omega-3s (GOED) กำหนดขีดจำกัดสูงสุดไว้ที่ PV ≤ 5 mEq/kg, p-AV ≤ 20 และ TOTOX ≤ 26
การสำรวจตลาดอิสระหลายครั้งแสดงให้เห็นว่าสัดส่วนที่สำคัญของผลิตภัณฑ์โอเมก้า-3 ที่มีจำหน่ายทั่วไปไม่ผ่านเกณฑ์เหล่านี้ในขณะที่ผู้บริโภคซื้อ การวิเคราะห์ย้อนหลังหลายปีของผลิตภัณฑ์เสริมอาหารโอเมก้า-3 จากน้ำมันปลาและสาหร่าย 72 ชนิดในสหรัฐอเมริกาพบว่า 68% ของผลิตภัณฑ์ที่มีการแต่งกลิ่นมีค่า TOTOX เกินขีดจำกัดของ GOED ที่ 26 และ 65% ของผลิตภัณฑ์แต่งกลิ่นมีค่า PV เกินขีดจำกัดที่ 5 mEq/kg แม้แต่ในตำรับที่ไม่แต่งกลิ่น 13% ก็มีค่า TOTOX เกินขีดจำกัด [^14] การสำรวจผลิตภัณฑ์ 44 ชนิดในสหรัฐอาหรับเอมิเรตส์พบค่า TOTOX เฉลี่ยที่ 23.8 (95% CI 17.4–30.3) โดยมีค่า PV เฉลี่ยที่ 6.4 mEq/kg เทียบกับเกณฑ์สูงสุดของ GOED ที่ 5 mEq/kg [^15] การสำรวจในนิวซีแลนด์จากผลิตภัณฑ์ 47 ชนิดรายงานว่า 77% ปฏิบัติตามขีดจำกัด TOTOX สมัครใจ โดยอัตราการปฏิบัติตามข้อกำหนดแตกต่างกันอย่างมากตามประเภทผลิตภัณฑ์และตลาดภูมิภาค [^16] การวิเคราะห์ฐานข้อมูลบุคคลที่สามขนาดใหญ่จากตัวอย่างน้ำมันปลากว่า 1,900 ตัวอย่างทั่วโลกรายงานว่า 8.8% มีค่า TOTOX เกินขีดจำกัดที่ 26 แม้ว่าผู้เขียนจะตั้งข้อสังเกตว่าสิ่งนี้ดูดีเมื่อเทียบกับน้ำมันพืชอื่นๆ แต่ข้อมูลดังกล่าวอาจไม่ทำให้แพทย์ที่แนะนำโอเมก้า-3 เพื่อประโยชน์ในการต้านการอักเสบวางใจได้ [^17]
ข้อสรุปในการวินิจฉัยทางคลินิกคือ TOTOX ควรถูกจัดเป็นข้อกำหนดคุณภาพที่บังคับ ไม่ใช่เกณฑ์มาตรฐานภาคสมัครใจ สำหรับตำรับโอเมก้า-3 ใดๆ ที่แนะนำในบริบทการรักษา แพทย์ไม่สามารถพึ่งพาเพียงชื่อเสียงของแบรนด์: สารแต่งกลิ่นที่ใช้กลบกลิ่นคาวสามารถเปลี่ยนค่าออกซิเดชันที่วัดได้ไปอย่างมาก และการทดสอบ p-AV ก็ไม่น่าเชื่อถือเมื่อมีสารแต่งกลิ่นอโรมาติกผสมอยู่ [^14]
5. การจัดการและการรักษา
5.1 การสั่งจ่ายยาที่คำนึงถึงสารช่วยและมาตรฐานการจัดซื้อจัดจ้าง CDMO
การแทรกแซงหลักสำหรับแพทย์คือการเลือกตำรับยา ในกรณีที่มีทางเลือกอื่นที่เทียบเท่ากันทางคลินิก ควรเลือกผลิตภัณฑ์ที่ไม่มี P80, CMC หรือ TiO₂ สำหรับผู้ป่วยที่เป็น IBD, มีความผิดปกติของปราการลำไส้, มีภาวะจุลชีพไม่สมดุลที่ชัดเจน หรือมีสภาวะการอักเสบที่รุนแรง สิ่งนี้ต้องการความรู้เชิงรุกเกี่ยวกับสารช่วย เนื่องจากฐานข้อมูลความเท่าเทียมของยาในปัจจุบันไม่ได้จัดลำดับตามโปรไฟล์สารช่วย
สำหรับองค์กรรับจ้างพัฒนาและผลิต (CDMO) และผู้ผลิตยา หลักฐานสนับสนุนให้มีการรับเอาการประเมินเภสัชพลศาสตร์ของสารช่วยมาเป็นส่วนประกอบของชุดข้อมูลความปลอดภัยในตำรับ โดยเฉพาะผลิตภัณฑ์ชนิดรับประทานสำหรับการใช้เรื้อรัง การทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในปี 2026 สรุปว่าการทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารช่วยและเป้าหมายทางชีวภาพเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเลือกสารช่วยอย่างมีเหตุผล และเรียกร้องให้มีการประเมินตามกลไกโดยใช้แบบจำลองที่ผ่านการรับรองอย่างเหมาะสม [^2] การพึ่งพาข้อมูลความทนทานทางสัณฐานวิทยาแบบหยาบๆ ในอดีตนั้นไม่เพียงพอ เมื่อพิจารณาจากหลักฐานระดับโมเลกุลสำหรับการปรับเปลี่ยน TJ และการกระตุ้นอินฟลามมาโซมที่ความเข้มข้นของสารช่วยระดับต่ำกว่าความเป็นพิษต่อเซลล์ (subcytotoxic)
คำแนะนำเฉพาะสำหรับตำรับที่เกิดจากฐานหลักฐาน ได้แก่:
- การแทนที่ P80 ด้วยสารอิมัลซิไฟเออร์ทางเลือกที่เข้ากันได้ทางชีวภาพ (เช่น สารอิมัลซิไฟเออร์จากเลซิติน ซึ่งไม่แสดงกิจกรรมการรบกวนปราการในระดับเดียวกัน) ในกรณีที่ประสิทธิภาพทางเภสัชเทคนิคเทียบเท่ากัน
- การกำจัด TiO₂ ออกจากการเคลือบยารูปแบบของแข็งชนิดรับประทานตามนโยบายวัตถุเจือปนอาหารของสหภาพยุโรป สารทำให้ทึบแสงทางเลือก (เช่น แคลเซียมคาร์บอเนต, ไขคาร์นูบา) ให้ความขาวที่เพียงพอโดยไม่มีความเสี่ยงจากอนุภาคที่ก่อให้เกิดการอักเสบ
- ข้อกำหนด TOTOX ภาคบังคับ (TOTOX ≤ 26, PV ≤ 5, p-AV ≤ 20 ตามมาตรฐาน GOED) เป็นเกณฑ์ในการปล่อยผลิตภัณฑ์ ไม่ใช่เพียงแนวทางสมัครใจ สำหรับตำรับโอเมก้า-3 เกรดเภสัชกรรมทั้งหมด โดยมีการทดสอบ ณ จุดผลิตและหลังการจัดจำหน่าย
5.2 กลยุทธ์การใช้สารต้านอนุมูลอิสระร่วมในตำรับสำหรับโอเมก้า-3
ความไวต่อการเกิดปฏิกิริยาออโตออกซิเดชัน (autoxidation) ของกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนโอเมก้า-3 เป็นคุณสมบัติเฉพาะตัวตามโครงสร้างทางเคมี ตำแหน่งไฮโดรเจนแบบ bis-allylic หลายจุดใน EPA (20:5 n-3) และ DHA (22:6 n-3) ทำให้พวกมันเป็นหนึ่งในกลุ่มลิพิดที่ไวต่อการเกิดเปอร์ออกซิเดชันมากที่สุด การบรรเทาผลกระทบที่มีประสิทธิภาพต้องใช้:
- การรวมสารต้านอนุมูลอิสระปฐมภูมิ (โทโคฟีรอล โดยเฉพาะตำรับโทโคฟีรอลผสมที่มีสัดส่วน γ- และ δ-tocopherol) ในความเข้มข้นที่เพียงพอ
- สารต้านอนุมูลอิสระทุติยภูมิหรือสารคีเลต (สารสกัดโรสแมรี่, แอสคอร์บิล พาลมิเทต) เพื่อดักจับไอออนโลหะที่ส่งเสริมการเกิดออกซิเดชัน
- การบรรจุภายใต้ก๊าซเฉื่อย (ไนโตรเจน/อาร์กอน) ในระหว่างการบรรจุแคปซูลและการบรรจุภัณฑ์
- บรรจุภัณฑ์ที่ป้องกันแสงและมีออกซิเจนต่ำ
- ความสมบูรณ์ของโซ่ความเย็น (cold-chain) จากผู้ผลิตถึงผู้ค้าปลีก
แพทย์ควรแนะนำผลิตภัณฑ์ที่ได้รับการรับรองจากองค์กรทดสอบอิสระภายนอก (USP, NSF International, IFOS) ซึ่งรวมถึงการทดสอบสถานะการเกิดออกซิเดชัน และควรตระหนักว่าวันหมดอายุเพียงอย่างเดียวไม่ได้พยากรณ์การปฏิบัติตามเกณฑ์ TOTOX: การศึกษาหนึ่งในสหรัฐอาหรับเอมิเรตส์พบว่า TOTOX มีความสัมพันธ์ผกผันกับเวลาที่เหลือก่อนหมดอายุ (r = −0.50, p = 0.041) หมายความว่าผลิตภัณฑ์ที่เพิ่งผลิตอาจเกิดออกซิเดชันได้มากกว่าผลิตภัณฑ์ที่อยู่ในช่วงกึ่งกลางอายุการเก็บรักษา [^18]
5.3 การติดตามทางคลินิกในประชากรกลุ่มเสี่ยงสูง
สำหรับผู้ป่วยที่กิจกรรมทางเภสัชพลศาสตร์ของสารช่วยมีความเกี่ยวข้องทางคลินิก ได้แก่ ผู้ที่มี IBD, กลุ่มอาการเมแทบอลิซึม, ผู้ที่ใช้ตำรับที่มีสารช่วยเข้มข้นเรื้อรัง หรือผู้ที่พึ่งพาผลิตภัณฑ์เสริมอาหารโอเมก้า-3 สำหรับข้อบ่งชี้ด้านหัวใจและหลอดเลือดหรือระบบประสาท กรอบการติดตามควรประกอบด้วยการประเมินเป็นระยะของ:
- ระดับ zonulin ในเซรั่มหรืออัตราส่วน lactulose/mannitol ในปัสสาวะ เพื่อเป็นตัวบ่งชี้ทางอ้อมของการซึมผ่านของลำไส้
- Fecal calprotectin เพื่อเป็นตัวบ่งชี้แทนการอักเสบของเยื่อเมือกที่ไม่ลุกลาม
- Plasma malondialdehyde (MDA) หรือ F2-isoprostanes เพื่อเป็นตัวบ่งชี้การเกิดลิพิดเปอร์ออกซิเดชันในร่างกาย (in vivo) ในผู้ป่วยที่ได้รับโอเมก้า-3 เรื้อรัง
- การทบทวนปริมาณสารช่วยทั้งหมดในตำรับยาชนิดรับประทานที่สั่งจ่ายเรื้อรังทุกครั้งที่มีการทบทวนรายการยา (medication reconciliation)
6. บทสรุป
ความเฉื่อยชาทางเภสัชวิทยาของสารช่วยในตำรับเป็นเพียงอนุสัญญาด้านกฎระเบียบ ไม่ใช่ข้อเท็จจริงทางชีวภาพ หลักฐานที่ทบทวน ณ ที่นี้แสดงให้เห็นว่า polysorbate 80 และ CMC รบกวนความสมบูรณ์ของไทต์จังก์ชันในลำไส้และเปลี่ยนองค์ประกอบของจุลชีพในลำไส้ไปสู่ฟีโนไทป์ที่ส่งเสริมการอักเสบผ่านทั้งเส้นทางเยื่อบุผิวโดยตรงและเส้นทางที่ส่งผ่านจุลชีพ [^3][^4][^5][^6][^7] อนุภาคนาโนไทเทเนียมไดออกไซด์ที่มีอยู่ในยาเคลือบในฐานะสารให้สี E171 ซึ่งปัจจุบันถูกสั่งห้ามในแหล่งอาหารของยุโรปด้วยเหตุผลด้านความปลอดภัย กระตุ้น NLRP3 inflammasome, เพิ่มการซึมผ่านของลำไส้, สะสมในระบบร่างกายในบุคคลที่มีความไวต่อสาร และเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะจุลชีพไม่สมดุลซึ่งทำให้การดำเนินโรคของลำไส้อักเสบแย่ลง [^8][^9][^10][^11][^12][^13] ตำรับโอเมก้า-3 ที่มีค่า TOTOX สูงกว่าเกณฑ์ของ GOED จะส่งมอบภาระผลพลอยได้จากลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน ซึ่งรวมถึง malondialdehyde, 4-hydroxynonenal และ acrolein ซึ่งอาจส่งเสริมพยาธิสภาพการอักเสบและออกซิเดชันที่พวกมันถูกสั่งจ่ายมาเพื่อป้องกัน; การสำรวจตลาดแสดงให้เห็นอย่างต่อเนื่องว่าผลิตภัณฑ์ที่มีจำหน่ายทั่วไปจำนวนมากมีค่าเกินเกณฑ์เหล่านี้ [^14][^15][^16]
แพทย์ได้รับการฝึกฝนให้ประเมินเภสัชวิทยาของโมเลกุลยา ทว่าเภสัชวิทยาของเนื้อสารที่ส่งมอบโมเลกุลนั้นส่วนใหญ่ยังคงอยู่นอกเหนือการศึกษาทางการแพทย์ ในขณะที่ CDMO และนักพัฒนาตำรับยากำลังออกแบบผลิตภัณฑ์รุ่นต่อไป และในขณะที่แพทย์ต้องเผชิญกับการตัดสินใจสั่งจ่ายยาในผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัวด้านการอักเสบ, เมแทบอลิซึม และทางเดินอาหาร โปรไฟล์ทางเภสัชวิทยาของตำรับรวมทั้งหมดต้องการความเข้มงวดในระดับเดียวกับการเลือก API ฐานความรู้ที่เพียงพอในการสนับสนุนการเปลี่ยนแปลงนี้มีอยู่แล้ว สิ่งที่เหลืออยู่คือเจตจำนงทางคลินิกที่จะลงมือปฏิบัติ
ผลประโยชน์ทับซ้อน
ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อน
ทุนวิจัย
ไม่ได้รับทุนสนับสนุนจากภายนอกเพื่อสนับสนุนงานชิ้นนี้
1. Maher S, Geoghegan C, Brayden DJ. Safety of surfactant excipients in oral drug formulations. Adv Drug Deliv Rev. 2023;115086. [^1] 2. Morita T, Yoshida H, Tomita N, Sato Y. Pharmaceutical excipients that alter intestinal drug absorption: a systematic review of excipient–drug interactions. J Drug Deliv Sci Technol. 2026;107850. [^2] 3. Ogulur I, Yazici D, Pat Y, et al. Mechanisms of gut epithelial barrier impairment caused by food emulsifiers polysorbate 20 and polysorbate 80. Allergy. 2023;78:1532–1546. 4. Lock J, Carlson T, Wang CM, Chen A, Carrier R. Acute exposure to commonly ingested emulsifiers alters intestinal mucus structure and transport properties. Sci Rep. 2018;8:10008. [^3] 5. Chassaing B, Gewirtz A. Food additives promote intestinal inflammation in susceptible hosts. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(S1):P231. [^4] 6. Bellanco A, Requena T, Martínez-Cuesta MC. Polysorbate 80 and carboxymethylcellulose: a different impact on epithelial integrity when interacting with the microbiome. Food Chem Toxicol. 2025;115236. [^5] 7. Tagesson C, Edling C. Influence of surface-active food additives on the integrity and permeability of rat intestinal mucosa. Food Chem Toxicol. 1984;22:573–578. [^6] 8. Zhu YT, Yuan YZ, Feng QP, et al. Food emulsifier polysorbate 80 promotes the intestinal absorption of mono-2-ethylhexyl phthalate by disturbing intestinal barrier. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;421:115411. [^7] 9. Pedata P, Ricci G, Malorni L, et al. In vitro intestinal epithelium responses to titanium dioxide nanoparticles. Food Res Int. 2019;122:661–671. [^8] 10. Brun E, Barreau F, Veronesi G, et al. Titanium dioxide nanoparticle impact and translocation through ex vivo, in vivo and in vitro gut epithelia. Part Fibre Toxicol. 2014;11:13. [^9] 11. Ruiz P, Morón B, Becker HM, et al. Titanium dioxide nanoparticles exacerbate DSS-induced colitis: role of the NLRP3 inflammasome. Gut. 2017;66:1216–1224. [^10] 12. Duan S, Wang H, Gao Y, et al. Oral intake of titanium dioxide nanoparticles affects the course and prognosis of ulcerative colitis in mice: involvement of the ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway. Part Fibre Toxicol. 2023;20:21. [^11] 13. Carlé C, Boucher D, Morelli L, et al. Perinatal foodborne titanium dioxide exposure-mediated dysbiosis predisposes mice to develop colitis through life. Part Fibre Toxicol. 2023;20:34. [^12] 14. Feng X, You T, Guo J, Xu H. Titanium dioxide nanoparticles drive the enhanced pro-inflammation response, worsening oxidative injury and gut microbiota dysbiosis in experimental colitis mice. NanoImpact. 2025;100574. [^13] 15. Hands JM, Anderson ML, Cooperman T, Frame LA. A multi-year rancidity analysis of 72 marine and microalgal oil omega-3 supplements. J Diet Suppl. 2023;20:849–869. [^14] 16. Jairoun AA, Shahwan M, Zyoud SH. Fish oil supplements, oxidative status, and compliance behaviour: regulatory challenges and opportunities. PLoS ONE. 2020;15:e0244688. [^15] 17. Bannenberg G, Mallon C, Edwards H, et al. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acid content and oxidation state of fish oil supplements in New Zealand. Sci Rep. 2017;7:1488. [^16] 18. de Boer AA, Ismail A, Marshall K, et al. Examination of marine and vegetable oil oxidation data from a multi-year, third-party database. Food Chem. 2018;254:390–397. [^17] 19. Alomar M, Al-Tabakha M, Shahwan M, et al. Experimental evaluation of selected fish oil supplements available in the UAE market and factors associated with the extent of their oxidation. Asian J Adv Res Rep. 2026;20:i1265. [^18]
บทปริทัศน์นี้จัดทำขึ้นเพื่อเป็นการสังเคราะห์หลักฐานเบื้องต้น วรรณกรรมเกี่ยวกับเภสัชพลศาสตร์ของสารช่วยและความเป็นพิษจากออกซิเดชันที่ขับเคลื่อนโดย TOTOX กำลังมีการพัฒนาและขยายตัวอย่างรวดเร็ว โดยเฉพาะในบริบทของการดำเนินการด้านกฎระเบียบที่กำลังเกิดขึ้นในสหภาพยุโรป การทบทวนอย่างเป็นระบบพร้อมการค้นหาวรรณกรรมที่กว้างขวางขึ้นจะช่วยให้ครอบคลุมข้อมูลทางคลินิกในมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์ยิ่งขึ้น
[^1]: Maher et al., 2023. Safety of Surfactant Excipients in Oral Drug Formulations. Advanced Drug Delivery Reviews.
[^2]: Morita et al., 2026. Pharmaceutical excipients that alter intestinal drug Absorption: A systematic review of Excipient–Drug interactions. Journal of Drug Delivery Science and Technology.
[^3]: Lock et al., 2018. Acute Exposure to Commonly Ingested Emulsifiers Alters Intestinal Mucus Structure and Transport Properties. Scientific Reports.
[^4]: Chassaing & Gewirtz, 2013. P-231 YI Food Additives Promote Intestinal Inflammation in Susceptible Hosts. Inflammatory Bowel Diseases.
[^5]: Bellanco et al., 2025. POLYSORBATE 80 AND CARBOXYMETHYLCELLULOSE: A DIFFERENT IMPACT ON EPITHELIAL INTEGRITY WHEN INTERACTING WITH THE MICROBIOME. Food and Chemical Toxicology.
[^6]: Tagesson & Edling, 1984. Influence of surface-active food additives on the integrity and permeability of rat intestinal mucosa. Food and Chemical Toxicology.
[^7]: Zhu et al., 2021. Food emulsifier polysorbate 80 promotes the intestinal absorption of mono-2-ethylhexyl phthalate by disturbing intestinal barrier. Toxicology and Applied Pharmacology.
[^8]: Pedata et al., 2019. In vitro intestinal epithelium responses to titanium dioxide nanoparticles. Food Research International.
[^9]: Brun et al., 2014. Titanium dioxide nanoparticle impact and translocation through ex vivo, in vivo and in vitro gut epithelia. Particle and Fibre Toxicology.
[^10]: Ruiz et al., 2016. Titanium dioxide nanoparticles exacerbate DSS-induced colitis: role of the NLRP3 inflammasome. Gut.
[^11]: Duan et al., 2023. Oral intake of titanium dioxide nanoparticles affect the course and prognosis of ulcerative colitis in mice: involvement of the ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway. Particle and Fibre Toxicology.
[^12]: Carlé et al., 2023. Perinatal foodborne titanium dioxide exposure-mediated dysbiosis predisposes mice to develop colitis through life. Particle and Fibre Toxicology.
[^13]: Feng et al., 2025. Titanium dioxide nanoparticles drive the enhanced pro-inflammation response, worsening oxidative injure and gut microbiota dysbiosis in experimental colitis mice. NanoImpact.
[^14]: Hands et al., 2023. A Multi-Year Rancidity Analysis of 72 Marine and Microalgal Oil Omega-3 Supplements. Journal of Dietary Supplements.
[^15]: Jairoun et al., 2020. Fish oil supplements, oxidative status, and compliance behaviour: Regulatory challenges and opportunities. PLoS ONE.
[^16]: Bannenberg et al., 2017. Omega-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid Content and Oxidation State of Fish Oil Supplements in New Zealand. Scientific Reports.
[^17]: Boer et al., 2018. Examination of marine and vegetable oil oxidation data from a multi-year, third-party database. Food Chemistry.
[^18]: Alomar et al., 2026. Experimental Evaluation of Selected Fish Oil Supplements Available in the UAE market and Factors Associated with the Extent of Their Oxidation. Asian Journal of Advanced Research and Reports.
