الملخص
غالباً ما تتعرض المركبات المرتبطة بإطالة العمر والمواد البوليفينولية النشطة بيولوجياً الحساسة للحرارة لإجهادات مشتركة حرارية، وتأكسدية، وميكانيكية، ومتعلقة بالأس الهيدروجيني (pH) أثناء التصنيع (على سبيل المثال، الخلط عالي القص، والتجنيس عالي الضغط، والتجفيف بالرذاذ)، مما قد يسرّع من التحلل الكيميائي ويقلل من الفعالية العلاجية المقدمة. وبناءً على ذلك، فإن تحديد معايير الثبات الكمية المرتبطة بعملية التصنيع يُعد أمراً ضرورياً لتحديد مجالات التصميم القابلة للتصنيع وتوجيه استراتيجيات الصياغة الوقائية.[1–3]
تركز المنهجيات في هذا التحليل التجميعي الحالي على الأدلة الكمية المستخلصة من الدراسات التي تبحث في: (أولاً) الانتقالات الديناميكية الحرارية/الحرارية بواسطة DSC/TGA (الانصهار، وبداية التفكك، والانتقالات الزجاجية، وسلوك فقدان الكتلة على مراحل)، و(ثانياً) حركية التحلل (نماذج الرتبة الأولى الكاذبة/الرتبة الأولى، وطاقات تنشيط Arrhenius، والاعتماد على pH، ومقاييس الوقت اللازم لتحلل جزء معين من المادة) لسلائف NAD⁺ (NR/NRH/NMN)، وstilbenoids (الأنظمة ذات الصلة بـ resveratrol)، وflavonoids (quercetin، وfisetin، وrutin/esters)، وcurcuminoids.[4–11]
تُظهر النتائج أن العديد من المركبات النموذجية المرتبطة بإطالة العمر تمتلك نوافذ معالجة حرارية ضيقة في حالات فيزيائية معينة. حيث يُظهر Nicotinamide riboside chloride (NRCl) بداية انصهار عند 120.7 ± 0.3 °C متبوعة بتفكك سريع بعد الانصهار (على سبيل المثال، تحلل بنسبة 98% عند 130 °C بواسطة qNMR)، في حين يتبع التحلل في الوسط المائي حركية من الرتبة الأولى الكاذبة بطاقات تنشيط تتراوح بين 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹ اعتماداً على pH.[4]
بالنسبة لـ trans-resveratrol، تعتمد حركية التحلل بشكل قوي على pH ودرجة الحرارة (على سبيل المثال، يتناقص عمر النصف من 329 يوماً عند pH 1.2 إلى 3.3 دقيقة عند pH 10)، ويمكن أن يتبع استقراء الاختبارات المتسارعة سلوكاً غير توافقي مع Arrhenius في قوالب الأقراص.[7, 12]
يمكن لعمليات وحدات القص العالي أن تحفز حدوث تسخين موضعي وبيئات تأكسدية، كما يتضح من زيادة درجة حرارة المخرج مع سرعة الدوران أثناء التجنيس عالي القص، وهو ما يتزامن مع فقدان بنسبة 42.6% من ascorbic-acid عند 20,000 rpm، وكذلك من خلال آليات التجنيس عالي الضغط التي تشتمل على قص الصمامات، والتكهف، والاضطراب عند ضغوط تزيد عن >100 MPa.[13, 14]
تؤكد الاستنتاجات على أهمية دمج بيانات الانتقالات الديناميكية الحرارية (DSC/TGA/Tg) مع النماذج الحركية (طرق Arrhenius، وغير المتوافقة مع Arrhenius، وطرق التحويل المتساوي) لإنشاء مخططات الزمن-درجة الحرارة-القص، وللاختيار المنهجي لاستراتيجيات الحد من التحلل بما في ذلك الكبسلة، والتشتت الصلب غير المتبلور، وأنظمة cyclodextrin/nanosponge، والتحكم في الأكسجين، وتقليل مستويات القص/درجة الحرارة إلى الحد الأدنى.[15–18]
الكلمات المفتاحية: المواد النشطة بيولوجياً الحساسة للحرارة؛ حركية التحلل؛ Arrhenius؛ DSC؛ TGA؛ التجنيس عالي الضغط؛ التجفيف بالرذاذ؛ سلائف NAD⁺
1. مقدمة
تُصاغ المركبات المرتبطة بإطالة العمر بشكل متزايد في صورة مغذيات دوائية، وأغذية وظيفية، وأنظمة توصيل متقدمة، مما يدفع باتجاه مسارات تصنيع تُعرض المواد الفعالة لعوامل إجهاد مجتمعة تشمل التسخين، والملامسة مع الأكسجين، والنشاط المائي، وتغيرات pH، ومدخلات الطاقة الميكانيكية المكثفة.[3, 5, 14, 19]
بالنسبة لكيمياء سلائف NAD⁺، يُعد الاستقرار في الحالة المائية والصلبة أمرًا محوريًا لأن التفاعل قد يحدث عبر التحلل المائي للمجموعات المرتبطة بالغليكوسيد أو الفوسفات، ولأن درجات حرارة المعالجة يمكن أن تتجاوز عتبات الانتقال في الحالة الصلبة التي تسبق التحلل السريع.[4, 6]
أما بالنسبة للبوليفينولات والمواد النباتية الفعالة ذات الصلة، فإن قيود الاستقرار تشمل الأكسدة الذاتية، والأبيمرة، والأكسدة الإنزيمية إلى الكينونات، وهي عمليات حساسة لدرجة الحرارة، وpH، وأيونات المعادن، وتوفر الأكسجين أثناء المعالجة.[17]
وينطوي هذا عمليًا على أن تصميم التصنيع لا يمكن أن يعتمد فقط على درجة الحرارة الإجمالية الاسمية؛ بل يجب عليه بدلاً من ذلك دمج (i) المؤشرات الديناميكية الحرارية مثل الانتقال الزجاجي، والانصهار، وبداية التحلل، و(ii) النماذج الحركية التي ترصد اعتماد التحلل على الوقت، ودرجة الحرارة، وpH، والأكسجين، ومدخلات الطاقة الميكانيكية (حيثما يمكن قياسها).[4, 9, 10, 14, 15]
تُقدم هذه الورقة توليفة من الأدلة الكمية حول مركبات طول العمر النموذجية والمواد الحيوية الفعالة ذات الصلة التي توفر المصادر المدرجة لها انتقالات ديناميكية حرارية و/أو معلمات حركية صريحة، وتربط تلك البيانات بملفات تعريف الإجهاد لعمليات الوحدات عالية القص بما في ذلك الخلط عالي القص، والتجنيس عالي الضغط/microfluidization، والطحن الميكانيكي الكيميائي، والتجفيف بالرش.[1, 14, 15, 20]
2. الإطار الديناميكي الحراري
يتم تقييم الاستقرار الديناميكي الحراري عملياً في سياقات التصنيع باستخدام الأحداث الحرارية القابلة للقياس (DSC/TGA) ومحددات الحالة (مثل: الحالة غير البلورية مقابل الحالة البلورية؛ ودرجة حرارة الانتقال الزجاجي) التي تشير إلى وقت انتقال مركب أو تركيبة ما إلى حالات ذات حركية جزيئية أعلى، وبالتالي معدلات تفاعل أعلى أو آليات مختلفة.[4, 9, 15]
2.1 طاقة جيبس الحرة واستقرار الطور
تحسب العديد من المصادر المدرجة صراحةً التغيرات في طاقة جيبس الحرة لعمليات التحلل أو التدمير الحراري، مما يوفر مقياساً ديناميكياً حرارياً لمدى الجدوى في ظل ظروف محددة.[8, 19]
بالنسبة لـ NR borate، تم تقييم تلقائية التحلل عبر حساب طاقة جيبس الحرة، حيث بلغت قيمة ΔG المسجلة 2.43 kcal·mol⁻¹.[19]
بالنسبة لـ rutin و fatty-acid rutin esters تحت ظروف الانحلال الحراري، كانت قيم ΔG إيجابية (84–245 kJ·mol⁻¹) إلى جانب قيم ΔH إيجابية (60–242 kJ·mol⁻¹)، مما يشير إلى مخطط انحلال حراري ماص للحرارة وغير تلقائي في التحليل المذكور.[8]
من منظور الشكليات الحركية، تطبق عدة مصادر أيضاً علاقات الحالة الانتقالية والطاقة الحرة، مثل استخدام لتفسير تنشيط التحلل المائي في نظام معقد curcumin spiroborate.[21]
2.2 الانتقال الزجاجي، والانصهار، وبداية التحلل
توفر تحليلات DSC و TGA مؤشرات متكاملة لمخاطر العمليات: إذ يمكن أن تؤدي عمليات الانصهار أو التليين إلى زيادة الانتشار بشكل حاد وتمكين التحول الكيميائي السريع، كما يمكن أن تشير بداية فقدان الكتلة في تحليل TGA إلى بدء التحلل غير العكسي حتى في الحالة الصلبة الظاهرية.[4, 9, 15]
بالنسبة لـ NRCl، يشير DSC إلى بداية الانصهار عند 120.7 ± 0.3 °C وذروة انصهار عند 125.2 ± 0.2 °C، يليه مباشرة حدث طارد للحرارة حاد يبلغ ذروته عند 130.8 ± 0.3 °C.[4]
وتماشياً مع تسلسل أحداث DSC، يظهر التحديد الكمي بواسطة qNMR تحللاً محدوداً عند 115 °C (2%) ولكن مع فقدان سريع عند منطقة الانصهار وما فوقها (7% عند 120 °C؛ و 55% عند 125 °C؛ و 98% عند 130 °C؛ مع بقاء 0.45% فقط من NR عند 140 °C).[4]
بالنسبة لـ NMN، يشير أحد المصادر إلى أن المركب يتحلل بدلاً من إظهار انتقال انصهار واضح، حيث يبدأ التحلل عند 160 °C ويكتمل عند 165 °C، مع وجود ذروة DSC ماصة للحرارة عند 162 °C وبإنثالبيا تحلل تبلغ 184 kJ·mol⁻¹.[6]
بالنسبة لـ quercetin، يشير التفسير المشترك لـ DSC/TGA إلى أن الامتصاص الحراري الشديد لـ DSC (الحد الأقصى عند 303 °C) يُعزى عادةً بشكل خاطئ إلى الانصهار، بينما يشير TGA إلى أن التحلل يبدأ عند 230 °C ويتداخل الامتصاص الحراري مع الفقدان المستمر للكتلة؛ وتبلغ "حرارة الانصهار" المسجلة لذروة 303 °C ما يعادل 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]
بالنسبة لـ fisetin، يظهر تحليل TGA فقداناً طفيفاً في الكتلة (~5%) يُعزى إلى تبخر الماء من العينة البلورية، وحدثاً رئيسياً لفقدان الكتلة (~30.6%) عند 369.6 °C يُعزى إلى تحلل الجزيء.[15]
بالنسبة لـ curcumin تحت النيتروجين الخامل، تفيد إحدى الدراسات أن curcumin الخام يظهر عملية تحلل معقدة تبدأ عند حوالي 240 °C (فقدان كتلة بنسبة 5%) مع ذروة DTGA عند 347 °C ومتبقيات بنسبة 37% عند 600 °C (بمعدل 10 °C·min⁻¹).[18]
2.3 استقرار المواد غير البلورية والبلورية
قد تؤدي التركيبات غير البلورية إلى تحسين الذوبانية والتوافر الحيوي، ولكنها يمكن أن تغير السلوك الحراري والاستقرار من خلال زيادة الحركية الجزيئية مقارنة بالأشكال البلورية، مما يجعل درجة حرارة الانتقال الزجاجي (Tg) معياراً حاسماً للاستقرار.[15, 16]
تظهر مشتتات fisetin الصلبة غير البلورية (ASDs) المحضرة ميكانيكياً كيميائياً قيم Tg قابلة للقياس في فحوصات التسخين الثانية، وتُظهر تحولات تركيبية في Tg تتوافق مع القابلية للامتزاج: حيث يظهر Eudragit® L100/EPO الخام قيم Tg تبلغ 147.1/55.4 °C، بينما تظهر مشتتات fisetin ASDs قيم Tg مثل 144.2/71.8 °C و 145.9/76.7 °C اعتماداً على البوليمر وحمولة الدواء.[15]
بالنسبة للإسفنج النانوي لـ resveratrol و oxyresveratrol، يظهر DSC أن الامتصاص الحراري لانصهار resveratrol (266.49 °C) يختفي في تركيبات الإسفنج النانوي، وهو ما يعزوه المؤلفون إلى الكبسلة والتحول المحتمل للحالة غير البلورية لجزيئات الدواء داخل مصفوفة الإسفنج النانوي.[16]
بالنسبة لـ quercetin، يُقترح أن الترابط الهيدروجيني يحد من التليين الشبيه بالانصهار ويسهل التحلل من خلال إضعاف الروابط في آن واحد، ويخلص التفسير المشترك لـ DSC/TGA إلى أن quercetin لا ينصهر ببساطة، بل يمر بعمليات تحلل وتراخٍ بنيوي/تليين متداخلة في نطاق يتراوح بين 150–350 °C.[9]
3. نماذج ومعلمات حركية التحلل
تستخدم المصادر المشمولة مجموعة من النماذج الحركية (الرتبة الأولى، الرتبة الأولى الكاذبة، الرتب الأعلى أو الأشكال السينية) ومعالجات الاعتماد على درجة الحرارة (سلوك Arrhenius، وفي بعض الحالات، السلوك غير التابع لـ Arrhenius)، وغالبًا ما يكون ذلك مدفوعًا بالاعتماد على pH والتحلل المعقد متعدد المسارات.[4, 7, 22]
3.1 نماذج رتب التفاعل
يعد نموذج الرتبة الأولى المتكامل أساسًا مستخدمًا على نطاق واسع لتحلل طور المحلول، والذي يظهر في دراسات متعددة مشمولة كطريقة ملائمة أولية لبيانات التركيز مقابل الزمن تحت ظروف متحكم بها من pH ودرجة الحرارة.[4, 11, 12]
بالنسبة لـ NRCl في المحاليل المائية المنظمة، يوصف التحلل بأنه من الرتبة الأولى الكاذبة، ويتم تبرير هذا الشكل من الرتبة الأولى الكاذبة من خلال الأنظمة المنظمة التي تحافظ على تركيزات OH⁻/H₃O⁺ بفائض كبير وثابتة تقريبًا بالنسبة لتركيز NR.[4, 23]
بالنسبة لـ fisetin و quercetin في المخفف الفوسفاتي المنظم، يتم تقديم النتائج المبلغ عنها كأول ثوابت معدل تحلل من الرتبة الأولى k (h⁻¹) والتي تزداد بقوة مع زيادة pH ودرجة الحرارة.[24]
بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C بالقرب من pH المتعادل (6.5–7.5)، تم تطبيق نموذج سيني ومقارنته بنموذج الرتبة الأولى، حيث أنتج النموذج السيني قيم k أعلى بمقدار 2.3–2.5× من توافقات الرتبة الأولى وتفسيرًا مختلفًا لعمر النصف عند pH 7.5.[22]
بالنسبة لمؤشرات المستخلصات النباتية المجففة بالرذاذ، تم الإبلاغ عن رتب تفاعل ظاهرة مختلفة اعتمادًا على أنظمة السوغات، بما في ذلك نماذج الرتبة الصفرية والرتبة الثانية لـ kaempferol (عبر ثنائيات السوغات) ونموذج الرتبة الثانية لـ quercetin عبر السوغات.[20]
3.2 معالجات Arrhenius و Eyring
غالباً ما يتم نمذجة الاعتماد على درجة الحرارة بواسطة صيغ من نوع Arrhenius، وتقوم مصادر متعددة بحساب طاقات التنشيط صراحةً لتحديد معلمات تنبؤات مدة الصلاحية والتعرض الحراري للعملية.[4, 10, 12]
بالنسبة لتحلل NRCl في المحلول المائي، تم الإبلاغ عن طاقات تنشيط Arrhenius بقيم تبلغ 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹ عند pH 2.0، و 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹ عند pH 5.0، و 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹ عند pH 7.4.[4]
بالنسبة لـ trans-resveratrol عند pH 7.4، تم الإبلاغ عن تحليل Arrhenius بالصيغة log(kobs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97) مع طاقة تنشيط محسوبة تبلغ 84.7 kJ·mol⁻¹.[12]
بالنسبة لـ curcumin في خليط منظم/ميثانول عند pH 8.0، يعطي تحليل Arrhenius بين 37–60 °C قيمة Ea=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹.[10]
بالنسبة لـ curcumin في الأوساط مائية ذات الصلة بالجهاز الهضمي (GI)، تُظهر مخططات Arrhenius خطية عالية على مدى 37–80 °C (حيث بلغت قيم r² المبلغ عنها 0.9967 و 0.9994 و 0.9886 للأوساط المختلفة)، مع طاقات تنشيط بلغت 16.46 و 12.32 و 9.75 kcal·mol⁻¹ لـ pH 7.4 و pH 6.8 و 0.1 N HCl على التوالي.[11]
يظهر تحليل Eyring أيضًا في دراسة التحلل المائي لإستر curcumin spiroborate ester (CBS)، حيث تم الإبلاغ عن أن مخطط Eyring يظهر علاقة خطية بمعامل ارتباط قدره 0.9988.[21]
3.3 الطرق متساوية التحول والخالية من النماذج
تطبق العديد من دراسات التحلل الحراري طرقًا متساوية التحول (مثل KAS و FWO و Friedman) لحساب طاقات التنشيط المعتمدة على التحول، وبالتالي تحديد التفكك متعدد الخطوات وتغيرات الآلية.[8, 18, 25]
بالنسبة لـ rutin وإسترات الأحماض الدهنية لـ rutin، تختلف طاقات التنشيط بشكل كبير مع درجة التحول عبر النطاق 0.05 < α < 0.90، مع نطاقات مبلغ عنها تتراوح من 65 إلى 246 kJ·mol⁻¹؛ ويفسر المؤلفون ذلك كدليل على أن التحلل الحراري يسير عبر عملية غير بسيطة ذات مراحل متعددة.[8]
بالنسبة لمركبات resveratrol–β-cyclodextrin الاحتوائية، تزداد طاقة التنشيط مع درجة التحول، مع زيادات مبلغ عنها من 110 إلى 130 kJ·mol⁻¹ (طريقة OFW) ومن 120 إلى 170 kJ·mol⁻¹ (طريقة Friedman)، وهو ما يُفسر على أنه يشير إلى تغير في آلية التفاعل مع تقدم التفكك.[25]
بالنسبة للأنظمة البوليمرية المحملة بـ curcumin تحت النيتروجين، تظهر طاقات التنشيط المستمدة من طرق متعددة (Kissinger و KAS و Friedman وملاءمة النموذج) قيمًا متسقة إلى حد كبير (على سبيل المثال، 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ بواسطة Kissinger؛ و 77 ± 2 بواسطة KAS؛ و 84 ± 3 بواسطة Friedman)، ويشير اختيار النموذج إلى نموذج حركي من نوع F1 مع طاقات في النطاق 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]
3.4 التحلل المزدوج الحراري-الميكانيكي والأكسدي
يمكن لعمليات التصنيع ذات القص العالي أن تقرن تبدد الطاقة الميكانيكية بالتسخين الموضعي وانتقال الأكسجين المعزز، مما يؤدي إلى تضخيم المسارات المدفوعة بالأكسدة في المواد النشطة بيولوجيًا الحساسة للأكسجين.[13, 14, 17]
في عملية التجنيس ذات القص العالي لنظام المشروبات، تزداد درجة حرارة المخرج بشكل ملحوظ مع زيادة سرعة الدوران (على سبيل المثال، من 4.1 ± 0.7 °C عند 0 rpm إلى 41 ± 1.2 °C عند 20,000 rpm)، وعند السرعة القصوى ينخفض حمض ascorbic acid بنسبة 42.6%، وهو ما يتوافق مع تعزيز التحلل بفعل درجة الحرارة العالية والأكسدة.[13]
في التجنيس عالي الضغط (HPH)، تُعزى آلية المعالجة صراحةً إلى توزيع إجهاد القص عند فتحة الصمام، حيث تضطرب حركة السائل، وإلى ظواهر إضافية مثل التكهف، والاضطراب، والتصادم، والارتطام، والتي تخلق معًا إجهادًا ميكانيكيًا مكثفًا وإجهادًا أكسديًا محتملاً.[14]
تم إثبات الاقتران الأكسدي أيضًا في تجارب الأكسدة الحرارية لـ quercetin: عند 150 °C، يسير تحلل quercetin بشكل أسرع تحت تأثير الأكسجين مقارنة بالنيتروجين (ثوابت المعدل 0.868 h⁻¹ مقابل 0.253 h⁻¹) ويتسارع بشدة عند وجود الكوليسترول cholesterol والأكسجين (ثابت المعدل 7.17 h⁻¹)، وهو ما يتوافق مع اقتران السلسلة الجذرية بين تكوين cholesterol hydroperoxide وتحلل quercetin.[26]
بالنسبة لـ NRH، يمارس الأكسجين ودرجة الحرارة تحكمًا قويًا: عند 25 °C في الماء منزوع الأيونات DI، يبلغ معدل التحلل المبلغ عنه 1.27×10⁻⁷ s⁻¹ تحت الهواء (عمر النصف 63 days) مقارنة بـ 5.90×10⁻⁸ s⁻¹ تحت تأثير N₂ (عمر النصف 136 days)، ويذكر المؤلفون أنه يمكن أكسدة NRH في وجود الأكسجين ويتحلل مائيًا بسرعة في الظروف الحمضية.[5]
4. مراجعة فئات المركبات
يُركز التلخيص الموجه نحو المركبات أدناه على المعاملات الحركية والديناميكية الحرارية الكمية التي يمكن استخدامها مباشرة في نماذج التصنيع، بما في ذلك طاقات التنشيط، وثوابت المعدل، وفترات نصف العمر، وبدايات التحلل، والقيود المتعلقة بالانتقال الزجاجي أو الانصهار.[4, 11, 12, 15, 24]
4.1 سلائف NAD⁺
يتأثر استقرار سلائف NAD⁺ بشدة بمدى قابليتها للتحلل المائي وبضعف تحملها لبعض الانتقالات الحرارية (لا سيما بالنسبة لـ NRCl في منطقة الانصهار) والأكسدة الناتجة عن الأكسجين (لا سيما للأشكال المختزلة مثل NRH).[4, 5]
يُظهر NRCl حركية تحلل من الرتبة الأولى الكاذبة في المحاليل المائية، ويبدي طاقات تنشيط تختلف باختلاف الرقم الهيدروجيني pH (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹)، مما يعبر كمياً عن كل من الحساسية الحرارية واعتماد مسار التحلل المائي السائد على الرقم الهيدروجيني pH.[4]
يُقترح أساس آلي يتمثل في التحلل المائي المحفز بالقواعد والذي يتناقص فيه NR بينما يتراكم النيكوتيناميد (Nam) والسكر، وتُقدم أدلة التوازن المولي التي تشير إلى أنه مقابل كل جزيء NR يتحلل، يتكون جزيء واحد من Nam وجزيء واحد من السكر.[4]
في سوائل الجهاز الهضمي GI المحاكاة عند درجة الحرارة والتحريك الفسيولوجيين (مجدف USP II عند 75 rpm و 37 °C)، يُظهر NRCl فقداناً محدوداً نسبياً على المدى القصير (على سبيل المثال، يتبقى ~97–99% بعد 2 h في الوسط المعدي) ولكنه يظهر انخفاضاً قابلاً للقياس على المدى الطويل في محاكاة مدتها 24 h (حيث يتبقى 79.18 ± 2.68% عند 24 h، و 90.51 ± 0.82% عند 8 h).[4]
في الحالة الصلبة، يُظهر NRCl نافذة حرارية ضيقة بين بداية الانصهار والتحلل السريع: حيث يشير تحليل DSC إلى بداية الانصهار عند 120.7 ± 0.3 °C وتفاعل طارد للحرارة لاحق عند ~130.8 °C، بينما يحدد تحليل qNMR كمياً ارتفاعاً حاداً في التحلل من 2% عند 115 °C إلى 98% عند 130 °C.[4]
يصيغ أحد المصادر هذه البيانات صراحةً على أنها توفر "حداً أقصى صريحاً لدرجة الحرارة لمعالجة NRCl" يمكن أن يؤثر على إنتاج المكملات الغذائية عبر المراحل المختلفة، مما يؤكد أهمية عتبات DSC/qNMR كقيود صارمة في العمليات الحرارية.[4]
تقدم بورات NR إستراتيجية تثبيت مدفوعة بنشاطية NR: حيث يوصف NR بأنه يحتوي على رابطة غليكوسيدية غير مستقرة بشكل خاص تربط حلقة بيريدينيوم متغايرة مشحونة إيجابياً بالكربوهيدرات، مما يجعل تصنيعه وتخزينه ونقله أمراً صعباً، بينما يوصف التثبيت بالبورات بأنه يمنح استقراراً عالياً ضد التحلل الحراري والكيميائي.[19]
من الناحية الكمية، تعتمد ذوبانية بورات NR بشدة على الرقم الهيدروجيني pH (على سبيل المثال، 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹ عند pH 1.5؛ و 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹ عند pH 7.4)، ويُذكر أن نموذج أرهينيوس يُظهر معدلات تحلل أعلى عند pH 7.4 مقارنة بـ pH 1.5 أو 5.0، وهو ما يتوافق مع تأثير تركيز HO⁻.[19]
يُشير التقرير نفسه إلى أن طاقة جيبس الحرة لتحلل بورات NR تبلغ 2.43 kcal·mol⁻¹، ويلاحظ أن ارتفاع درجة الحرارة بمقدار 10 °C يضاعف تقريباً معدل التحلل تحت أي ظرف من ظروف الرقم الهيدروجيني pH، مما يعكس حساسية حرارية مماثلة لتلك الملاحظة لـ NRCl.[4, 19]
يُظهر NRH حساسية شديدة للرقم الهيدروجيني pH والأكسجين: حيث يُسجل تحلل كامل في أقل من يوم واحد عند pH 5، بينما تُظهر العينات عند pH 9 تحللاً بنسبة ~42–45% بعد 60 يوماً، وعند 25 °C في الماء منزوع الأيونات DI تحت الهواء يُسجل تحلل بنسبة ~50% بعد 60 يوماً مقابل ~27% تحت N₂.[5]
تُعزى هذه الحساسية للأكسجين آلياً إلى الأكسدة في وجود الأكسجين وإلى التحلل المائي المتسارع في الظروف الحمضية، وهو ما يتوافق مع وصف NRH بأنه جزيء غير مستقر بسبب رابطته الغليكوسيدية النيتروجينية N-glycosidic وقابل للتحلل والتحلل المائي والأكسدة.[5]
بالنسبة لـ NMN، تشمل مؤشرات الديناميكية الحرارية الكمية في الحالة الصلبة بداية التحلل المسجلة عند 160 °C واكتماله بحلول 165 °C (مع قمة DSC ماصة للحرارة عند 162 °C وأنثالبي تحلل يبلغ 184 kJ·mol⁻¹)، وبيانات الاستقرار المتسارعة التي تسجل معدل تحلل يبلغ 0.8% شهرياً عند 40 °C ورطوبة نسبية 75% RH.[6]
في المحلول المائي، يُسجل تحلل NMN كرتبة أولى ظاهرة عند درجة حرارة الغرفة بمعادلة حركية lg(Ct)=0.0057t+4.8172 وأوقات مسجلة تبلغ t0.9=95.58 h و t1/2=860.26 h، وتشير الدراسة إلى أن معدل التحلل يتأثر بشكل أساسي بدرجة الحرارة المرتفعة والرقم الهيدروجيني pH.[27]
ولدعم قيود الصياغة العملية، يوصي مصدر يركز على المنتجات بالدمج عند درجة حرارة أقل من 45 °C لمنع التحلل الحراري لرابطة الفوسفوديستر، ويسجل تحللاً يقل عن 5% في الاختبارات المتسارعة عند 40 °C/75% RH على مدار 3 أشهر للأنظمة منخفضة الماء والمصاغة بشكل صحيح.[28]
يوصف مسار تحلل NMN الأساسي بأنه التحلل المائي لرابطة الفوسفوديستر لينتج النيكوتيناميد وريبوز-5-فوسفات، مع اعتماد على الرقم الهيدروجيني pH يوصف بأنه تحلل مائي محفز بالحمض تحت pH 4.5 وانقسام محفز بالقاعدة فوق pH 7.5.[28]
4.2 Stilbenoids
تشمل Stilbenoids مركب resveratrol والمركبات ذات الصلة التي تظهر تحللاً قوياً يعتمد على pH و oxygen، ويمكن أن يختلف استقرارها في التركيبات الحقيقية عن استقراء Arrhenius البسيط بسبب تأثيرات المصفوفة والمسارات المتعددة.[7, 12, 29]
في الأنظمة المائية، يُذكر أن trans-resveratrol يكون مستقراً في الـ pH الحمضي، بينما يزداد التحلل بشكل أسي فوق pH 6.8، وينخفض عمر النصف من 329 days عند pH 1.2 إلى 3.3 minutes عند pH 10.[12]
عند pH 7.4، تتبع حركية تحلل trans-resveratrol حركية الرتبة الأولى عبر درجات الحرارة التي تمت دراستها، وتُسجل طاقة التنشيط بقيمة 84.7 kJ·mol−1.[12]
ويُقدم التفسير الآلي أنه في الـ pH الحمضي تكون مجموعات hydroxyl محمية من الأكسدة الجذرية بواسطة H₃O⁺ موجبة الشحنة، بينما في الظروف القلوية تزيد أيونات phenate من القابلية للأكسدة وتكوين جذور phenoxy، كما يعزز الـ oxygen في الوسط تفاعلات الجذور الحرة مما يؤدي إلى التحلل.[12]
تشير تجارب الاستقرار الحراري المستقلة في المحلول المائي (19 mg·L−1) إلى عدم وجود تغيرات طيفية ملحوظة بعد 30 min وحتى 70 °C، بينما تؤدي درجات الحرارة الأكثر ارتفاعاً إلى انخفاض عام في الامتصاصية عند 304 nm وانخفاض الامتصاصية عبر المدى 270–350 nm، مما يشير إلى تفكك مستحث حرارياً تحت الظروف hydrothermal.[30]
ويقترح التفسير الآلي لتلك التجارب الـ hydrothermal حدوث انشطار أكسدي للرابطة المزدوجة وتكوين نواتج تحلل تحتوي على phenol مثل hydroxy aldehydes و alcohols و hydroxy acids، وتُفسَّر حزم FTIR على أنها تتوافق مع تكوين aldehyde و carboxylic acid عند 100–120 °C.[30]
في مصفوفات الأقراص، يُذكر أن تحلل resveratrol يتبع حركية أحادية الأس من الرتبة الأولى بقيم k تبلغ 0.07140 و 0.1937 و 0.231 months−1 عند 25 و 30 و 40 °C، على التوالي، ولكن العلاقة بين ln(k) vs 1/T غير خطية وتُصنف على أنها super-Arrhenius، حيث يقترح المؤلفون احتمالية حدوث تفاعلات ثانوية، أو مسارات تفاعل متعددة، أو تأثيرات المصفوفة عند درجات الحرارة الأكثر ارتفاعاً.[7]
ويؤكد العمل نفسه أن استقراء Arrhenius لا يسمح دائماً بتحديد حركية التحلل لـ resveratrol في المكملات الغذائية، وأن الاختبارات المتسارعة يمكن أن تؤدي إلى تقديرات غير صحيحة، بما في ذلك المبالغة في تقدير التحلل.[7]
بالنسبة لمركبات phenolics الشبيهة بـ stilbene في الأنظمة الجافة، فإن المعالجات الحرارية مثل التعقيم بالبخار عند 121 °C for 20 min تؤدي إلى خسائر ملموسة (على سبيل المثال، انخفض pinosylvin بنسبة 20.98% من مساحة القمة peak area)، ويؤدي التجفيف بالفرن لمدة 24 h عند 105 °C إلى انخفاض بنسبة >50% في مساحة القمة لعدة مركبات phenolics، بينما يشير TGA إلى أن درجات حرارة بدء التفكك تزيد عن ~200 °C لأنظمة pinosylvin.[31]
4.3 Flavonoids
تظهر مركبات Flavonoids حساسية تجاه التحلل متعدد المسارات، والتي تتأثر بالـ pH، ودرجة الحرارة، والأكسجين، وتفاعلات التركيبة الصيدلانية مثل الارتباط بالبروتينات، كما يمكن أن يشمل سلوكها الحراري في تحليلات DSC/TGA تداخلاً بين التحلل والتليين بدلاً من الانصهار البسيط.[9, 22, 24]
في المحاليل المنظمة، يؤدي رفع pH الوسط من 6.0 إلى 7.5 إلى زيادة ثوابت معدل تحلل fisetin وquercetin بمقدار 24-fold و12-fold على التوالي (على سبيل المثال، k لـ fisetin من 8.30×10−3 إلى 0.202 h−1؛ وk لـ quercetin من 2.81×10−2 إلى 0.375 h−1)، ويؤدي رفع درجة الحرارة فوق 37 °C إلى زيادة k بشكل كبير (على سبيل المثال، k لـ fisetin إلى 0.490 h−1 عند 65 °C؛ وk لـ quercetin إلى 1.42 h−1 عند 65 °C).[24]
يمكن للمكونات البروتينية المضافة أن تقلل من حدة التحلل: إذ تؤدي إضافة البروتين إلى خفض قيم k المقاسة، بما في ذلك انخفاض k لـ fisetin من 3.58×10−2 إلى نطاقات تصل أدناها إلى 1.76×10−2 h−1، وانخفاض k لـ quercetin من 7.99×10−2 إلى نطاقات تصل أدناها إلى 3.80×10−2 h−1.[24]
من الناحية الآلية، يُعزى عدم الاستقرار الكيميائي لـ flavonoid إلى مجموعات الهيدروكسيل وبنية pyrone غير المستقرة، ويُعزى الاستقرار المحقق بواسطة البروتينات بشكل أساسي إلى التفاعلات الكارهة للماء (مع تفكيك SDS لهذا الاستقرار)، مع الإشارة إلى أن مساهمات الروابط الهيدروجينية تتطلب تحاليل كمية مستقبلاً.[24]
بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C بالقرب من درجة التعادل، تظهر حركية التحلل تأثيراً قوياً للـ pH: إذ يزداد k بمقدار خمسة أضعاف تقريباً عند الانتقال من pH 6.5 إلى 7.5، ويتم رصد مركبات وسيطة ناتجة عن الأكسدة مثل quercetin quinone، مع نواتج نهائية نموذجية تشمل protocatechuic acid (PCA) وphloroglucinol carboxylic acid (PGCA).[22]
ينسب التفسير الآلي الفقدان الأول القابل للقياس عند 370 nm إلى تحول quercetin إلى quinone، ويشير إلى أن انشطار الهيكل البنائي لـ quinone ينتج مركبات فينولية أبسط ذات امتصاصية محدودة، في حين يُسرّع نزع البروتون القلوي من عملية الأكسدة مما يؤثر على بنية o-diphenol في الحلقة C والحلقة B.[22]
في الأنظمة ذات الحرارة المرتفعة (150 °C)، يتقدم تحلل quercetin وأكسدته بسرعة، مع تسجيل ثوابت معدل تبلغ 0.253 h−1 في النيتروجين و0.868 h−1 في الأكسجين، وتسارع قوي (7.17 h−1) في الأكسجين المضاف إليه cholesterol؛ وتجريبياً، يزداد الفقد في quercetin من 7.9% عند 10 min (N₂) إلى 20.4% عند 10 min (O₂), بينما ينخفض quercetin المتبقي في وسط cholesterol + الأكسجين إلى 10.9% بعد 10 min.[26]
ويشير التحليل الحراري أيضاً إلى أن quercetin يظهر ذروة ماصة للحرارة صغيرة في نطاق 90–135 °C مرتبطة بفقدان طفيف في الكتلة (0.86 ± 0.33 wt.%)، ويبدأ التحلل عند 230 °C، وتتداخل ذروة DSC الماصة للحرارة البارزة عند 303 °C مع التحلل؛ ويُعتقد أن الترابط الهيدروجيني يحد من السلوك الشبيه بالانصهار ويسهل التحلل في الوقت نفسه عن طريق إضعاف الروابط الكيميائية.[9]
بالنسبة لـ rutin (وهو quercetin glycoside) وإسترات الأحماض الدهنية الخاصة به، يشير تحليل TGA إلى أن rutin مستقر حرارياً حتى 240 °C، بينما تظهر الإسترات درجات حرارة تحلل أولية أقل (217–220 °C) وفقداناً أكبر للكتلة في مرحلة رئيسية، وتتفاوت طاقات التنشيط مع درجة التحول من 65 إلى 246 kJ·mol−1.[8]
4.4 Curcuminoids
يعتمد تحلل curcumin بشكل قوي على الرقم الهيدروجيني pH ويشتمل على مسارات أكسدة تحت العديد من الظروف المائية، في حين أن التفكك الحراري وتفاعلات الصيغة الصيدلانية يمكن أن تؤدي إلى إزاحة بدايات التحلل والمعايير الحركية الظاهرية.[10, 18, 32]
في مخاليط المحلول المنظم/الميثانول عند 37 °C، يُذكر أن تحلل curcumin يتبع حركية الدرجة الأولى مع زيادة حادة في قيمة k_obs مع ارتفاع الرقم الهيدروجيني pH (على سبيل المثال، 3.2×10−3 h−1 عند pH 7.0 مقابل 693×10−3 h−1 عند pH 12.0)، بينما يكون curcumin مستقرًا عند pH 5.0 في التجارب المذكورة.[10]
عند pH 8.0، يعطي تحليل Arrhenius قيمة (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1، ويشير الاستقراء الخارجي للمحلول المنظم المائي إلى حدوث فقدان سريع تحت الظروف المؤكسدة (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h).[10, 32]
تبطئ التركيبات النانوية المذيلية من التحلل بشكل كبير للغاية: ففي المذيلات البوليمرية ومذيلات Triton X-100 عند pH 8.0 و37 °C، تنخفض قيم k_obs المسجلة إلى 0.9×10−3 و0.6×10−3 h−1، مع فترات عمر نصف تبلغ 777 ± 87 h و1100 ± 95 h، والتي يُذكر أنها أعلى بمقدار ~300–500 مرة مقارنةً بـ curcumin الحر في المحلول المنظم المائي.[10]
من الناحية الآلية، يوضح العمل البحثي المشمول أن تحلل curcumin لا يحدث عبر انشطار السلسلة المائي بل من خلال الأكسدة التي تنتج bicyclopentadione كمنتج نهائي، حيث يرتبط تحلل 1 mol من curcumin باستهلاك 1 mol من O₂، وتكون الخطوة الأولى هي إزالة البروتون من مجموعات الهيدروكسيل عند pH أعلى من 7.0.[10]
تشير دراسة استقرار منفصلة ذات صلة بالجهاز الهضمي GI إلى حركية من الدرجة الأولى الظاهرية ذات خطية عالية (r² > 0.95) وتقدم طاقات التنشيط (بـ kcal·mol−1) التي تختلف باختلاف الوسط (أعلى عند pH 7.4 منها في 0.1 N HCl)، وتذكر أنه بعد 12 h عند 37 °C، تبقت نسبة تزيد عن 80% في 0.1 N HCl بينما تبقت نسب 57% و47% فقط في المحاليل المنظمة للفوسفات عند pH 6.8 و7.4 على التوالي.[11]
عند درجات الحرارة المرتفعة (180 °C)، تظهر تجارب التحميص حساسية حرارية مفرطة، حيث يتبقى 30% فقط من curcumin الأولي بعد 5 minutes، ويربط التفسير الآلي الانشطار التأكسدي بتكوّن ferulic acid كمركب وسيط وخطوة إزالة الكربوكسيل التي يتسارع حدوثها بالتعرض للهواء ودرجات الحرارة المرتفعة.[33]
تظهر دراسات التفكك الحراري لـ curcumin والأنظمة البوليمرية المحتوية على curcumin تحت النيتروجين سلوكًا معقدًا: حيث يبدأ تفكك curcumin الخام حول 240 °C، بينما يؤدي دمج curcumin في مخاليط PGA/PCL إلى إزاحة الحد الأقصى لتحلل PGA إلى درجات حرارة منخفضة (على سبيل المثال، من 372 °C للخليط النقي إلى 327 °C عند نسبة 5% من curcumin)، مما يعني أن دمج curcumin يمكن أن يقلل من الاستقرار الحراري للمصفوفة.[18]
تربط الدراسة نفسها التي تركز على البوليمر هذه النتائج بالأهمية التصنيعية من خلال الإشارة إلى أن المعالجة في الحالة المنصهرة تتطلب ضمان كل من الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة، وأن معالجة PGA أو مخاليط PGA/PCL مع curcumin يجب أن تتم عند أدنى درجة حرارة ممكنة لمنع تحلل PGA.[18]
تم أيضًا قياس تثبيت curcumin تحت تأثير الاستحلاب عالي القص كميًا في مستحلبات Pickering المحضرة باستخدام خلاط عالي القص بسرعة 22,000 rpm لمدة 2 min: حيث يظهر التخزين عند 20 °C في الظلام أنه في خليط الزيت وcurcumin غير المغلف، يتحلل حوالي نصف الـ curcumin بعد 6 days ويتبقى 20% فقط بعد 16 days، في حين يحتفظ نظام مستحلب Pickering بنسبة ~50% بعد 16 days ويمدد عمر النصف من 13 days إلى 28 days.[1]
تحت التعرض للأشعة فوق البنفسجية (6 W, 365 nm)، يظهر النظام نفسه تحللاً بنسبة ~50% بعد 9 h ويتبقى 20% فقط بعد 24 h لخليط الزيت، بينما يحتفظ مستحلب Pickering بنسبة ~70% بعد 9 h ونحو ~45% بعد 24 h ويمدد عمر النصف من حوالي ~13 h إلى حوالي ~27 h لفقدان 50%.[1]
4.5 جدول ملخص
يوجز الجدول أدناه المعلمات الحركية والديناميكية الحرارية التمثيلية المُبلغ عنها عبر فئات المركبات المختلفة، مع التركيز على القيم الأكثر قابلية للاستخدام بشكل مباشر في نمذجة العمليات.
| المركب أو النظام | الظروف | المعلمة الحركية أو الديناميكية الحرارية | ملاحظات لنماذج العمليات |
|---|---|---|---|
| NRCl | المحاليل المنظمة المائية (pH 2.0، 5.0، 7.4)، نموذج Arrhenius | (E_a)=75.4±2.9 (pH 2.0)، 76.9±1.1 (pH 5.0)، 82.8±4.4 kJ·mol−1 (pH 7.4)[4] | يدعم نمذجة التسريع الحراري وفضاء التصميم المعتمد على pH[4] |
| NRCl | DSC و qNMR (التسخين الجاف) | بداية انصهار DSC 120.7 ± 0.3 °C؛ ذروة التحلل الطارد للحرارة 130.8 ± 0.3 °C[4]؛ التحلل 55% عند 125 °C و 98% عند 130 °C[4] | يشير إلى نطاق آمن ضيق لعمليات الحالة الصلبة الساخنة بالقرب من نقطة الانصهار[4] |
| NRH | ماء DI عند 25 °C، هواء مقابل N₂ | k=1.27×10−7 s−1 (هواء؛ t_(1/2)=63 d) مقابل 5.90×10−8 s−1 (N₂؛ t_(1/2)=136 d)[5] | يمكن أن يؤدي التحكم في الأكسجين إلى مضاعفة عمر النصف تقريباً في ظل الظروف المختبرة[5] |
| NMN | محلول مائي، درجة حرارة الغرفة | رتبة أولى ظاهرة: lg(C_t)=0.0057t+4.8172؛ t_(0.9)=95.58 h؛ t_(1/2)=860.26 h[27] | يمكّن من تقدير فقدان الفعالية خلال خطوات الاحتجاز المائية[27] |
| trans-Resveratrol | الاعتماد على pH | عمر النصف 329 d عند pH 1.2 مقابل 3.3 min عند pH 10[12] | يتطلب تحكماً صارماً في pH أثناء عمليات المعالجة المائية واختبار الانحلال[12] |
| trans-Resveratrol | pH 7.4 Arrhenius | (E_a)=84.7 kJ·mol−1[12] | يُستخدم للنمذجة عند درجات الحرارة المعتدلة؛ ويجب توخي الحذر حيث يحدث سلوك غير تابع لـ Arrhenius (non-Arrhenius) في المصفوفات[7, 12] |
| Resveratrol tablets | 25–40 °C، 60–75% RH | k=0.07140، 0.1937، 0.231 months−1 (25، 30، 40 °C)[7] | ينحرف عن سلوك Arrhenius (سلوك super-Arrhenius)، مما يحد من استقراء نتائج الاختبارات المتسارعة[7] |
| Fisetin, quercetin | محلول فوسفات منظم | ارتفاع pH من 6.0→7.5 يزيد k بمقدار 24× (fisetin) و 12× (quercetin)[24] | يسلط الضوء على الحساسية لـ pH أثناء عمليات المعالجة المائية[24] |
| Curcumin | pH 8.0، Arrhenius | (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1[10] | مفيد للتنبؤ بالحساسية لدرجات الحرارة في الأوساط المتعادلة إلى القاعدية[10] |
| Curcumin in micelles | pH 8.0، 37 °C | t_(1/2)=777±87 h و 1100±95 h (الميسيلات) مقابل 2.5 h (المحلول المنظم المائي الحر)[10] | يوضح حجم الاستقرار القائم على التركيبة لخطوات الاحتجاز/المعالجة[10] |
5. عمليات وحدات التصنيع عالية القص
يعرّض التصنيع عالي القص المركبات غير المستقرة حرارياً لمجالات الإجهاد الميكانيكي التي يمكن أن تزيد من درجة الحرارة، وانتقال الأكسجين، والمساحة البينية، مما يؤثر بالتالي على كل من حركية التفاعل والآليات السائدة، لا سيما بالنسبة للمركبات النشطة بيولوجياً الحساسة للأكسجين والـ pH.[13, 14, 17]
5.1 المعالجة بالمصهور
يتم تسليط الضوء على المعالجة في حالة المصهور في أنظمة البوليمر-الدواء كسيناريو يجب فيه الحفاظ على كل من استقرار البوليمر ونشاط الدواء، ويُذكر صراحةً أن المعالجة في حالة المصهور تقتضي وجوب ضمان الاستقرار الكيميائي لمصفوفة البوليمر والنشاط البيولوجي للأدوية المدمجة.[18]
في نظام PGA/PCL–curcumin، يؤثر دمج curcumin سلباً على الاستقرار الحراري لـ PGA، ويوصي المؤلفون بالمعالجة عند أدنى درجة حرارة ممكنة لمنع تدهور PGA، مع ربط توصيف الاستقرار الحراري بتصميم العملية.[18]
5.2 التجنيس عالي الضغط والـ microfluidization
يُخضع التجنيس عالي الضغط السوائل لإجهاد ميكانيكي عالٍ عندما تتدفق عبر صمام ذي فجوة ضيقة؛ وعند الفوهة، يتعرض السائل لفعل قص، وتساهم ظواهر إضافية مثل التكهف، والاضطراب، والتصادم، والارتطام في تأثيرات القص.[14]
يعمل HPH عند ضغوط مرتفعة تزيد عن 100 MPa ويمكن أن يولد ضغوطاً تصل إلى 400 MPa، ويُوصف الضغط المطبق، وعدد الدورات/الممرات، ودرجة حرارة المدخل كعوامل رئيسية تؤثر على قابلية استخلاص واستقرار المواد الكيميائية النباتية.[14]
من الناحية الكمية، تُسجل مراجعة HPH أمثلة على التغيرات في التركيب مثل الانخفاض التدريجي في حمض L-ascorbic (1.7%، 4.6%، 10.7%) عند 100، 200، 300 MPa وانخفاض البوليفينول (مثل 10.6%، 6.0%، 1.4%) في عصير التفاح عند 100، 200، 300 MPa، مما يوضح أن مستوى الضغط يمكن أن يرتبط بالخسائر في المركبات الحساسة للأكسدة اعتماداً على المصفوفة والنشاط الإنزيمي.[14]
على مقياس الصياغة، يمكن أن تنتج عملية microfluidization مستحلبات مستقرة مع احتفاظ كمي بالفينولات: بالنسبة لمستحلبات W/O/W، سُجلت الظروف المثلى لجهاز microfluidizer عند 148 MPa وسبع دورات لإنتاج قطيرات بحجم 105.3 ± 3.2 nm وPDI 0.233 ± 0.020، وبعد 35 يوماً كان الاحتفاظ بالفينول 68.6% مع الاحتفاظ بالنشاط المضاد للأكسدة بنسبة 89.5%.[2]
تشير دراسة تغليف منفصلة إلى نهج يجمع بين القص العالي والـ microfluidization: حيث تم تجنيس مشتتات الليبوزوم عند 9500 rpm لمدة 10 min ثم مُررت خمس مرات عبر جهاز microfluidizer عند 25,000 psi قبل التجفيف بالرش، مما يوضح أن التسلسلات الواقعية صناعياً قد تجمع بين القص والتجفيف الحراري اللاحق.[3]
تؤكد مراجعات التجنيس عالي الضغط الفائق (UHPH) على القص الشديد والارتطامات داخل الصمام، مع تسجيل ظروف مثل ضخ السوائل عند ضغط يزيد عن 200 MPa (عادةً 300 MPa) وزمن بقاء أقل من 0.2 s في الصمام عند سرعة Mach 3، ومع تفتيت نانوي للكائنات الدقيقة، والغروانيات، والبوليمرات الحيوية إلى نطاق 100–500 nm.[34]
5.3 الخلط عالي القص
غالباً ما يُستخدم الخلط عالي القص كخطوة سابقة للاستحلاب أو التشتيت، ويمكن أن يؤدي بحد ذاته إلى ارتفاع كبير في درجة الحرارة وتكوين بيئات مؤكسدة، مما يؤثر بالتالي على التدهور حتى قبل العمليات اللاحقة.[13]
في نموذج مشروب، أدى التجنيس عالي القص لمدة 10 min بسرعات دوران متزايدة إلى زيادة درجة حرارة المخرج (من 4.1 ± 0.7 °C عند 0 rpm إلى 41 ± 1.2 °C عند 20,000 rpm) وارتبط بفقدان كبير لحمض الأسكوربيك (انخفاض بنسبة 42.6% عند 20,000 rpm).[13]
في نظام مستحلب curcumin Pickering، تم استخدام خلط عالي القص عند 22,000 rpm لمدة 2 min لتشكيل مستحلبات، وبعد ذلك تم قياس تحسينات الاستقرار كمياً من خلال تدهور أبطأ ونصف عمر ممتد تحت ظروف التخزين وإجهاد الـ UV، مما يربط بين الهيكلة البينية عالية القص ونتائج الاستقرار الكيميائي.[1]
5.4 الطحن الميكانوكيميائي
يمكن للمعالجة الميكانوكيميائية (مثل الطحن بالكرات) أن تنتج مشتتات صلبة غير متبلورة وتغير الاستقرار عن طريق تغيير شكل الحالة الصلبة، والخلط على المستوى الجزيئي، وتمكين تفاعلات جزيئية متبادلة قوية مثل الترابط الهيدروجيني.[15]
بالنسبة لـ fisetin ASDs ومركبات الاشتمال، تم إجراء الطحن عند درجة حرارة الغرفة بتردد 30 Hz ولمدة 20 min، وأُجري تحليل TG/DSC اللاحق تحت النيتروجين لتحديد الاستقرار الحراري وسلوك Tg كمياً.[15]
5.5 التجفيف بالرش
يُوصَف التجفيف بالرش بأنه أحد أكثر التقنيات استخداماً لإنتاج مستخلصات نباتية مجففة، ويُذكَر أن درجات الحرارة المرتفعة أثناء التجفيف بالرش لها تأثيرات ضارة محتملة على الـ (poly)phenols غير المستقرة حرارياً.[3, 20]
في إحدى دراسات تغليف البوليفينول، تم إجراء التجفيف بالرش بدرجة حرارة هواء المدخل 150 ± 5 °C ودرجة حرارة مخرج 90 ± 5 °C، بينما يذكر المؤلفون أن كمية الـ (poly)phenols انخفضت بسبب التعرض للأكسجين والحرارة أثناء التجفيف بالرش، مما دفع إلى استخدام التغليف للحفاظ على الخصائص الوظيفية.[3]
في دراسة ما قبل الصياغة للمستخلص، تم تقييم ظروف عملية مجفف الرش (درجة حرارة المدخل، ومعدل تدفق التغذية، ونسبة ثنائي أكسيد السيليكون الغروي) لمعرفة تأثيرها على الاستجابات، واستُخدمت طرق Arrhenius لتحديد معلمات حركية التحلل بما في ذلك رتبة التفاعل، وزمن الكسر المتفكك، وثابت المعدل.[20]
5.6 جدول ملخص
يلخص الجدول أدناه مخططات الإجهاد وأمثلة على التأثيرات الكمية المسجلة لعمليات الوحدة التي تفرض قصاً عالياً و/أو تعرضاً حرارياً مكثفاً.
| عملية الوحدة | واصفات الإجهاد المسجلة | أمثلة كمية في المصادر المدرجة | الآثار المترتبة على المواد النشطة غير المستقرة حرارياً |
|---|---|---|---|
| الخلط عالي القص | سرعة الدوران؛ ارتفاع درجة الحرارة مع السرعة[13] | ترتفع درجة حرارة المخرج إلى 41 ± 1.2 °C عند 20,000 rpm (10 min)[13]؛ وانخفض حمض الأسكوربيك بنسبة 42.6% عند 20,000 rpm[13] | يمكن أن يساهم التسخين الناجم عن القص في تحفيز الأكسدة والتدهور الحراري حتى بدون تسخين خارجي[13] |
| التجنيس عالي الضغط | الضغط >100 MPa؛ قص الصمام؛ التكهف/الاضطراب[14] | انخفاضات البوليفينول المسجلة تحت ضغط 100–300 MPa في العصائر (مثل 10.6% عند 100 MPa في عصير التفاح)[14] | يتطلب التحكم في درجة حرارة المدخل، والممرات، والأكسجين، والنشاط الإنزيمي للحد من الفقد الناجم عن الأكسدة[14] |
| الـ Microfluidization | الضغط وعدد الدورات[2] | 148 MPa وسبع دورات تنتج قطيرات بحجم ~105 nm؛ والاحتفاظ بالفينولات بنسبة 68.6% بعد تخزين لمدة 35 d[2] | يتيح أنظمة تغليف ذات قطيرات صغيرة يمكنها الحفاظ على الفينولات أثناء التخزين وربما أثناء عمليات المعالجة اللاحقة[2] |
| UHPH | >200 MPa (نموذجياً 300 MPa)؛ قص/ارتطامات شديدة؛ زمن بقاء في الصمام <0.2 s؛ غالباً ما تكون درجة حرارة الصمام الموضعية >75 °C[34] | تم تسجيل تفتيت نانوي إلى 100–500 nm[34] | قد يحد زمن البقاء القصير للغاية من التدهور الحراري للجزيئات الصغيرة على الرغم من التسخين الموضعي، ولكن يجب التحقق من تأثيرات القص/الأكسدة لكل مركب على حدة[34] |
| الطحن الميكانوكيميائي | التردد والوقت؛ التحول للحالة غير المتبلورة وتكوين التفاعلات المتبادلة[15] | أنتج استخدام 30 Hz لمدة 20 min مشتتات fisetin ASDs بقيم Tg قابلة للقياس وأدلة على وجود ترابط هيدروجيني[15] | يمكن أن يخلق حالات غير متبلورة تغير الاستقرار؛ وتصبح Tg معلمة تحكم رئيسية للتخزين/المعالجة[15] |
| التجفيف بالرش | درجات حرارة المدخل/المخرج؛ التعرض للأكسجين/الحرارة[3] | استُخدمت درجة حرارة مدخل 150 ± 5 °C ومخرج 90 ± 5 °C لمساحيق المستخلصات المغلفة[3] | يمكن أن يؤدي التعرض الحراري والتأكسدي إلى تقليل الـ (poly)phenols؛ ويمكن للتغليف الوقائي تحسين الاحتفاظ والإتاحة الحيوية[3] |
6. نماذج الاستقرار والعمليات المتكاملة
توفر المصادر المضمنة لبنات بناء لإطار تنبؤي متكامل تُحسب فيه نتائج الاستقرار من التاريخ الحراري لعمليات الوحدات الصناعية والبيئات الدقيقة الفيزيائية والكيميائية (pH، الأكسجين، النشاط المائي) مع مراعاة عتبات التحول الديناميكي الحراري.[4, 14]
6.1 تخطيط الوقت–درجة الحرارة–القص
يمكن لنهج التخطيط العملي استخدام الحركية (k، (E_a)، عمر النصف) جنبًا إلى جنب مع ملفات تعريف الوقت–درجة الحرارة لعمليات الوحدات المقاسة أو المستنتجة لحساب التحول المتوقع، مع استخدام عتبات تحول الحالة (Tg، وبداية الانصهار، وبداية التحلل) كحدود قد تؤدي إلى تغيير الآليات أو زيادة المعدلات.[4, 15]
على سبيل المثال، يمكن تحديد بارامترات نموذج طور المحلول من الرتبة الأولى الكاذبة لـ NRCl باستخدام طاقات تنشيط Arrhenius (75.4–82.8 kJ·mol−1) والملاحظة التي تفيد بأن زيادة قدرها 10 °C تضاعف تقريبًا من k_obs، مما يسمح بالانتقال من تجارب المحلول المنظم المعتمدة إلى التغيرات الحرارية قصيرة المدى في التصنيع.[4]
بالنسبة لـ curcumin، يمكن تحديد بارامترات الحساسية لدرجة الحرارة باستخدام (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 عند pH 8.0 والاعتماد القوي المسجل لـ k_obs على pH، واللذين يتيحان معًا التنبؤ بالفقد أثناء فترات الاحتفاظ المائي أو خطوات الاستحلاب الدافئة حيث يكون الـ pH الموضعي متعادلًا إلى قاعدي.[10]
بالنسبة لـ trans-resveratrol، فإن انهيار عمر النصف المدفوع بالـ pH (من مئات الأيام إلى دقائق مع زيادة pH) يعني أن نتائج الاستقرار أثناء المعالجة قد يهيمن عليها pH البيئة الدقيقة بدلاً من درجة الحرارة الإجمالية، ويمكن استخدام نمذجة Arrhenius عند pH 7.4 للتعرض لدرجات حرارة معتدلة بقيمة (E_a)=84.7 kJ·mol−1.[12]
6.2 QbD ومجال التصميم
يتم دعم تفسير الجودة المبنية على التصميم من خلال دراسات تقيم بوضوح كيف تغير بارامترات العملية ومصفوفات التركيب آليات التحلل، بما في ذلك النتائج التي تفيد بأن الاختبارات المتسارعة قد تفشل في التنبؤ بفترة الصلاحية عند حدوث سلوك غير خاضع لنموذج Arrhenius أو تأثيرات المصفوفة.[7, 29]
بالنسبة لأقراص resveratrol، فإن الاستنتاج بأن مناهج Arrhenius يمكن أن تبالغ في تقدير التحلل في الاختبارات المتسارعة يدفع إلى تحديد مجالات التصميم باستخدام كل من الفهم الآلي والبيانات متعددة درجات الحرارة بدلاً من حالة متسارعة واحدة.[7, 29]
بالنسبة لأنظمة مؤشرات flavonoid المجففة بالرذاذ، أُبلغ صراحةً أن السواغات تؤثر على الرتبة الحركية وقيم الوقت اللازم لتحلل جزء معين، مما يشير إلى أن تركيب الصيغة هو جزء من مجال تصميم الاستقرار وليس خلفية ثابتة.[20]
6.3 PAT والنوعية التحليلية
تتطلب المراقبة الدقيقة للعمليات نوعية تحليلية لأن منتجات التحلل يمكن أن تشوش على المقاييس الطيفية الأبسط، خاصة بالنسبة لـ polyphenols.[12]
بالنسبة لـ trans-resveratrol، أُبلغ عن تأكيد نوعية HPLC و UPLC، في حين أدت مطيافية UV/VIS إلى الحصول على تركيزات أعلى خاطئة من trans-resveratrol في ظروف لم يكن مستقرًا فيها (pH القلوي، والضوء، ودرجة الحرارة المرتفعة)، مما يؤكد الحاجة إلى طرق دالة على الاستقرار في تحليلات العمليات.[12]
7. استراتيجيات التخفيف
تؤكد نهج التخفيف في المصادر المدرجة على الحد من التعرض للمسرعات المعروفة (الحرارة، الأكسجين، الرقم الهيدروجيني pH المرتفع، والأشعة فوق البنفسجية UV)، واستخدام بنيات صياغة تقلل من الحركية الجزيئية، أو تحمي الواجهات البينية، أو تضع المادة الفعالة في بيئات دقيقة أقل تفاعلاً.[10, 13, 17]
7.1 الكبسلة والمشتتات
يمكن للكبسلة في الأنظمة المذيلية أو الجسيمية أن تحقق استقراراً كبيراً للمركبات الحساسة للحرارة من خلال الحد من ملامستها للماء والأكسجين والأنواع التفاعلية، وعبر تعديل إمكانية الوصول الحمضي-القاعدي للمجموعات الوظيفية الرئيسية.[1, 10]
بالنسبة لـ curcumin، يقلل الذوبان المذيلي من k_obs إلى 0.6–0.9×10−3 h−1 ويمدد عمر النصف إلى 777–1100 h، ويُعزى هذا الاستقرار إلى منع نزع بروتون الهيدروكسيل داخل قلب المذيلة الكاره للماء، والذي يوصف بأنه الخطوة الأولى من التحلل.[10]
توفر مستحلبات Pickering حاجزاً فيزيائياً: حيث يُذكر أن وجود حاجز فيزيائي كثيف عند الواجهة البينية يعيق تحلل curcumin، ومن الناحية الكمية، يمدد النظام المكون للحاجز عمر النصف التخزيني من 13 days إلى 28 days وعمر النصف تحت الأشعة فوق البنفسجية UV من ~13 h إلى ~27 h.[1]
توفر أنظمة الحوامل المشتقة من السيكلودكسترين استراتيجية أخرى: حيث تظهر مركبات الاحتواء (clathrates) لـ resveratrol–β-cyclodextrin ظواهر حرارية تشمل إطلاق الماء بالقرب من 50 °C وظواهر تحلل عند درجات حرارة أعلى، وتحدد طاقات الارتباط الحرة (على سبيل المثال، −86 kJ·mol−1 بواسطة MM/PBSA) كمياً تفاعلات الاحتواء القوية.[25]
تلغي كبسلة resveratrol بالنانوسبونج ماص الحرارة للانصهار الخاص به في جهاز DSC وتوفر حماية ضوئية: حيث يظهر resveratrol الحر تحللاً بنسبة 59.7% في غضون 15 min تحت التعرض للأشعة فوق البنفسجية UV، بينما توفر إسفنجات resveratrol النانوية حماية تبلغ الضعف تقريباً، وهو ما يتماشى مع دور الكبسلة في منع التعرض المباشر للأشعة فوق البنفسجية UV.[16]
يمكن هندسة المشتتات الصلبة غير المتبلورة عبر الطحن الميكانيكي الكيميائي، وقد تم تحديد الارتباط الهيدروجيني بين fisetin ومجموعات إستر Eudragit® بشكل صريح، مما يوفر أساساً آلياً للامتزاجية وتغير Tg الذي can يثبت التركيبة ضد التغيرات المعتمدة على التبلور في سلوك الذوبان.[15]
7.2 اختيار السوغات والحوامل
يمكن لاختيار السوغات أن يغير الآليات الحركية ونتائج الاستقرار، كما ورد في أنظمة مستخلصات النباتات المجففة بالرذاذ حيث تختلف رتبة التفاعل وأوقات الأجزاء المتحللة باختلاف خلائط السوغات، مما يشير إلى حركية تحلل معتمدة على السوغات.[20]
يمكن للمكونات المشتركة البروتينية أن تثبت الفلافونويدات عبر التفاعلات الكارهة للماء، مما يقلل قيم k لـ fisetin و quercetin، ويدعم تعطيل SDS لهذه التفاعلات التفسير القائل بأن الارتباط الكاره للماء هو آلية استقرار رئيسية.[24]
7.3 ضوابط هندسة العمليات
إن ضوابط العمليات التي تقلل من التعرض الحراري وملامسة الأكسجين مدعومة بشكل مباشر بمجموعات بيانات متعددة.[5, 18]
بالنسبة لـ NRCl، تشير أدلة DSC/qNMR إلى أن تجاوز منطقة بداية الانصهار (~120–130 °C) يمكن أن ينتج تحللاً سريعاً للغاية، مما يدعم وضع حدود قصوى صارمة لدرجة الحرارة وزمن البقاء في عمليات الحالة الصلبة المسخنة.[4]
بالنسبة لـ NRH، فإن الفرق بين عمر النصف في الهواء وفي النيتروجين N2 عند 25 °C يعنى أن الخمول واستبعاد الأكسجين يمكن أن يكونا جوهريين، وذكر المؤلفون أن العينات الموضوعة تحت غطاء من النيتروجين N2 عند 4 °C لم تظهر أي تحلل يمكن كشفه بعد 60 days، بينما أظهرت العينات عند 4 °C في الهواء تحللاً بنسبة ~10%.[5]
بالنسبة للتجنيس عالي القص، فإن الملاحظة المباشرة بأن زيادة rpm تزيد من درجة حرارة المخرج وترتبط بفقدان أكبر لـ ascorbic acid الحساس للأكسدة تدعم التدابير الهندسية التي تحد من التسخين الناتج عن القص (مثل قمصان التبريد، وأوقات الخلط الأقصر، والإضافة على مراحل).[13]
بالنسبة للتجريف بالرذاذ، فإن التأكيد على أن التعرض للأكسجين والحرارة يقلل من الـ (poly)phenols وأن درجات الحرارة المرتفعة قد تكون ضارة بالمركبات الفينولية الحساسة للحرارة يدعم خيارات مثل خفض درجة حرارة المخرج عندما يكون ذلك ممكناً واستخدام الكبسلة لتقليل الحساسية للأكسدة والحرارة.[3]
7.4 مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين
إن استراتيجيات مضادات الأكسدة وإدارة الأكسجين مدعومة آلياً عبر مجموعات بيانات البوليفينول.[12, 22]
بالنسبة لـ quercetin عند 90 °C، تقلل مضادات الأكسدة مثل cysteine من قيمة k، حيث يؤدي استخدام 200 µmol·L−1 من cysteine إلى تقليل قيمة k بنسبة ~43% مقارنة بعينة المقارنة، ويأخذ التفسير الآلي في الاعتبار استقرار quercetin quinone وتأثيرات إخماد الجذور الحرة.[22]
بالنسبة لـ trans-resveratrol، ورد صراحة أن الأكسجين يعزز تفاعلات الجذور الحرة التي تؤدي إلى التحلل، مما يدعم استخدام أوساط معالجة خاملة أو حواجز الأكسجين حيثما كان ذلك ممكناً للمعالجة المائية القلوية/المتعادلة.[12]
في أنظمة الليبوزومات، ورد أن resveratrol يحد من أكسدة stigmasterol عن طريق تحييد الجذور الحرة والاندماج في الطبقات الثنائية للدهون مما يزيد من صلابتها، ويقلل النفاذية للأكسجين والعوامل المؤكسدة، وبالتالي يعزز الاستقرار الحراري والتأكسدي للنظام.[35]
8. المناقشة
عبر قاعدة الأدلة التي جُمعت هنا، فإن النمط الكمي الأقوى هو أن البيئة الكيميائية الدقيقة (pH، الأكسجين، وجود الماء) يمكن أن تهيمن على نتائج الثبات حتى في درجات الحرارة المعتدلة، وأن العديد من المواد النشطة بيولوجياً تظهر انقطاعات حادة في الثبات عند عتبات انتقال حراري محددة.[4, 5, 12]
بالنسبة لسلائف NAD+، تسلط مجموعة بيانات NRCl الضوء على نظام مزدوج: في المحلول المائي، يمكن نمذجة التحلل المائي شبه أحادي الرتبة باستخدام طاقات تنشيط Arrhenius وزيادة تقريبية في المعدل بمقدار الضعف لكل 10 °C، بينما في الحالة الصلبة، تتوافق منطقة ضيقة حول 120–130 °C مع الانصهار المتبوع مباشرة بتحلل سريع.[4]
بالنسبة لـ resveratrol، ينشأ خطر رئيسي في العملية من الحساسية للـ pH: حيث ينهار عمر النصف من فترات طويلة عند الـ pH الحمضي إلى دقائق معدودة عند الـ pH المرتفع، بينما يعزز الأكسجين تفاعلات الجذور الحرة، مما يشير إلى أن عمليات القص العالي التي تزيد من انتقال الأكسجين والقلوية الموضعية قد تكون ضارة بشكل غير متناسب حتى لو ظلت درجة حرارة الكتلة الكلية معتدلة.[12]
بالنسبة للفلافونويدات، فإن الأكسدة عبر مركبات quinone الوسيطة وآليات نزع البروتون المعتمدة على الـ pH (في quercetin) تتحد مع الأكسدة في درجات الحرارة المرتفعة واقتران السلسلة الجذرية (على سبيل المثال، الأكسجين بالإضافة إلى الكوليسترول)، مما يشير إلى أن التركيبات المحتوية على الدهون والتعرض للأكسجين يمكن أن يضخما بقوة مسارات الفقد التأكسدي.[22, 26]
بالنسبة لـ curcumin، هناك تباين ميكانيكي بين الآراء المدفوعة بالتحلل المائي (في بعض أبحاث منظمات GI) والآراء المدفوعة بالأكسدة الذاتية (في الأبحاث التي تركز على المذيلات)، لكن كلاهما يلتقيان عند التأثير القوي للـ pH وعلى الدور الوقائي للبيئات الدقيقة الكارهة للماء والحد من الأكسجين.[11, 32]
على مستوى عمليات التشغيل، يمكن أن تعمل عمليات القص العالي بشكل أساسي كمسرعات غير مباشرة عن طريق توليد الحرارة وزيادة القابلية للأكسدة؛ ويظهر هذا بوضوح في التجنيس عالي القص حيث تؤدي سرعة الدوران إلى زيادة درجة حرارة المخرج وتتزامن مع الفقد التأكسدي لـ ascorbic acid.[13]
تفرض تقنيات HPH/UHPH تعقيداً إضافياً لأن منطقة الصمام تفرض قصاً شديداً، وتكهفاً، واضطراباً، وقد تولد درجات حرارة موضعية مرتفعة، على الرغم من أن أوقات الاحتجاز يمكن أن تكون قصيرة جداً (على سبيل المثال، <0.2 s في توصيفات UHPH)، مما يعني أن النتائج الكيميائية قد تعتمد على ما إذا كان التحلل محكوماً بعمليات الجذور الحرة السريعة، أو الخطوات المحدودة بالانتشار، أو خطوات التنشيط الحراري الأبطأ.[14, 34]
أخيراً، تسلط مصادر متعددة الضوء على أن نمذجة الثبات يجب التحقق من صحتها ميكانيكياً في المصفوفة ذات الصلة: حيث تظهر بيانات أقراص resveratrol سلوكاً غير متوافق مع معادلة Arrhenius وتأثيرات مصفوفية تحد من الاستقراء العام لمعادلة Arrhenius من الاختبارات المتسارعة، وتظهر مؤشرات مستخلصات النباتات المجففة بالرش رتباً حركية معتمدة على السواغات وأوقاتاً مختلفة لتحلل الأجزاء.[7, 20]
9. الاستنتاجات
توفر مؤشرات الانتقال الديناميكي الحراري الكمية (DSC/TGA) وحركية التحلل (k، t_(1/2)، (E_a)، وطاقات التنشيط المعتمدة على التحول) أساساً ذا صلة بالعملية لتصميم ظروف التصنيع التي تحافظ على فعالية مركبات إطالة العمر الحساسة للحرارة والمواد النشطة بيولوجياً ذات الصلة.[4, 8, 9]
بالنسبة لطلائع NAD+، يُظهر NRCl نافذة معالجة حرارية ضيقة بالقرب من الانصهار يتبعها تفكك سريع، في حين تُظهر الحركية المائية سلوكاً من الرتبة الأولى الكاذبة يعتمد على pH مع طاقات تنشيط تبلغ 75–83 kJ·mol−1 والتي يمكنها تحديد معالم نماذج التعرض الحراري.[4]
بالنسبة لـ resveratrol، يعد pH والأكسجين المتغيرين المهيمنين، حيث ينهار عمر النصف من مئات الأيام عند pH الحمضي إلى دقائق معدودة عند pH المرتفع، ويمكن لمصفوفات التركيبات أن تنتج سلوكاً غير خاضع لمعادلة Arrhenius مما يُعقد استقراء اختبارات التقييم المتسارع.[7, 12]
بالنسبة لـ flavonoids و curcuminoids، فإن مسارات الأكسدة (وسائط الكينون لـ quercetin؛ والأكسدة الذاتية لـ curcumin) تستدعي التحكم في الأكسجين واستراتيجيات الكبسلة الكارهة للماء، والتي ثبت كمياً أنها تمدد عمر النصف بعدة رتب مقدارية في الأنظمة الميسيلية وبشكل ملموس في مستحلبات Pickering المنتجة تحت خلط عالي القص.[1, 10, 22, 32]
بالنسبة لعمليات وحدات القص العالي، تُظهر الأدلة المتاحة أن القص يمكن أن يرفع درجة الحرارة ويعزز الأكسدة (الخلط عالي القص)، وأن عمليات الضغط العالي القائمة على الصمامات تولد قساً وتجويفاً شديدين مع اعتبار الضغط، وعدد الممرات، ودرجة حرارة المدخل كمتغيرات إجهاد رئيسية؛ وتدعم هذه الرؤى تطبيق رسم خرائط الوقت-الحرارة-القص و PAT باستخدام تحليلات دالة على الاستقرار.[12–14]
تضارب المصالح
يعلن المؤلفون عدم وجود تضارب في المصالح.[20]
