Termodynamisk stabilitet og nedbrytningskinetikk for termolabile langlivetetsforbindelser under produksjonsstress med høyt skjær

Sammendrag

Termolabile langliviasosierte forbindelser og polyfenoliske bioaktive stoffer opplever ofte koblede termiske, oksidative, pH- og mekaniske påkjenninger under produksjon (f.eks. høyskjæringsmiksing, høytrykkshomogenisering og spraytørking), noe som kan akselerere kjemisk nedbrytning og redusere den leverte potensen. Kvantitative, prosessrelevante stabilitetsparametere er derfor nødvendige for å definere produserbare designrom og for å veilede beskyttende formuleringsstrategier.[1–3]

Metoder i den foreliggende syntesen fokuserer på kvantitativ dokumentasjon hentet fra studier som rapporterer (i) termodynamiske/termiske overganger ved DSC/TGA (smelting, nedbrytningsstart, glasstetthets-/glassomgjøringsoverganger og trinnvis masseværemåte) og (ii) nedbrytningskinetikk (pseudoførsteordens-/førsteordensmodeller, Arrhenius-aktiveringsenergier, pH-avhengigheter og tid-til-brøkdel-nedbrutt-mål) for NAD⁺-forløpere (NR/NRH/NMN), stilbenoider (resveratrolrelaterte systemer), flavonoider (kvercetin, fisetin, rutin/estere) og kurkuminoider.[4–11]

Resultatene viser at flere representative langlivsforbindelser har smale termiske prosesseringsvinduer i spesifikke fysiske tilstander. Nikotinamidribosidklorid (NRCl) oppviser en smeltingsstart ved 120,7 ± 0,3 °C med rask nedbrytning etter smelting (f.eks. 98 % nedbrytning ved 130 °C med qNMR), mens vandig nedbrytning følger pseudoførsteordenskinetikk med aktiveringsenergier på 75,4–82,8 kJ·mol⁻¹ avhengig av pH.[4]

For trans-resveratrol er nedbrytningskinetikken sterkt pH- og temperaturavhengig (f.eks. halveringstid som synker fra 329 dager ved pH 1,2 til 3,3 minutter ved pH 10), og ekstrapolering av akselerert test kan være ikke-Arrhenius-aktig i tablettmatriser.[7, 12]

Høyskjærings-enhetsoperasjoner kan indusere lokal oppvarming og oksidative miljøer, som vist ved at høyskjæringshomogenisering øker utløpstemperaturen med rotasjonshastighet og sammenfaller med 42,6 % tap av askorbinsyre ved 20 000 o/min, samt ved mekanismer for høytrykkshomogenisering som involverer ventilskjæring, kavitasjon og turbulens ved >100 MPa.[13, 14]

Konklusjonene understreker integrering av data for termodynamiske overganger (DSC/TGA/Tg) med kinetiske modeller (Arrhenius-, ikke-Arrhenius- og isokonversjonelle metoder) for å produsere tid–temperatur–skjæringskart og for rasjonelt å velge dempingsstrategier inkludert innkapsling, amorfe faste dispersjoner, syklodekstrin-/nanosvampesystemer, oksygenkontroll og skjærings-/temperaturminimering.[15–18]

Nøkkelord: termolabile bioaktive stoffer; nedbrytningskinetikk; Arrhenius; DSC; TGA; høytrykkshomogenisering; spraytørking; NAD⁺-forløpere

1. Introduksjon

Langlivsrelevante forbindelser formuleres i økende grad som kosttilskudd, funksjonell mat og avanserte leveringssystemer, noe som motiverer produksjonsruter som eksponerer virkestoffer for kombinerte påkjenninger inkludert oppvarming, oksygenkontakt, vannaktivitet, pH-utslag og intens mekanisk energitilførsel.[3, 5, 14, 19]

For NAD⁺-forløverkjemier er vandig stabilitet og fast tilstand sentralt fordi reaktivitet kan skje via hydrolyse av glykosidiske eller fosfatbundne motiver, og fordi prosesstemperaturer kan krysse overgangsterskler i fast tilstand som går forut for rask nedbrytning.[4, 6]

For polyfenoler og relaterte botaniske virkestoffer inkluderer stabilitetsbegrensninger autooksidasjon, epimerisering og enzymatisk oksidasjon til kinoner, som er følsomme for temperatur, pH, metallioner og oksygentilgjengelighet under prosessering.[17]

En praktisk implikasjon er at produksjonsdesign ikke utelukkende kan basere seg på nominell bulk-temperatur; i stedet må det integrere (i) termodynamiske indikatorer som glassomgjøring, smelting og nedbrytningsstart og (ii) kinetiske modeller som fanger opp avhengigheten av nedbrytning på tid, temperatur, pH, oksygen og (der det er målbart) mekanisk energitilførsel.[4, 9, 10, 14, 15]

Dette papiret syntetiserer kvantitativ dokumentasjon om representative langlivsforbindelser og relaterte bioaktive stoffer som de inkluderte kildene gir eksplisitte termodynamiske overganger og/ili kinetiske parametere for, og det knytter disse dataene til stressprofiler for høyskjærings-enhetsoperasjoner inkludert høyskjæringsmiksing, høytrykkshomogenisering/mikrofluidisering, mekanokjemisk maling og spraytørking.[1, 14, 15, 20]

2. Termodynamisk rammeverk

Termodynamisk stabilitet i produksjonssammenhenger vurderes operasjonelt ved hjelp av målbare termiske hendelser (DSC/TGA) og tilstandsbeskrivere (f.eks. amorf vs. krystallinsk; glassomgjøringstemperatur) som indikerer når en forbindelse eller formulering går over i tilstander med høyere molekylær mobilitet og derfor høyere reaksjonshastigheter eller ulike mekanismer.[4, 9, 15]

2.1 Gibbs fri energi og fasestabilitet

Flere inkluderte kilder beregner eksplisitt endringer i Gibbs fri energi for nedbrytningsprosesser eller termisk ødeleggelse, noe som gir et termodynamisk mål på gjennomførbarhet under spesifikke betingelser.[8, 19]

For NR-borat ble nedbrytningsspontanitet evaluert via en beregning av Gibbs fri energi, der (ΔG) ble rapportert til 2,43 kcal·mol⁻¹.[19]

For rutin- og fettsyre-rutinestere under pyrolytiske betingelser var (ΔG)-verdiene positive (84–245 kJ·mol⁻¹) ved siden av positive (ΔH) (60–242 kJ·mol⁻¹), noe som indikerer en endoterm og ikke-spontan pyrolyseprofil i den rapporterte analysen.[8]

I form av kinetisk formalisme anvender flere kilder også overgangstilstands- og frie-energi-relasjoner, som å bruke til å tolke hydrolyseaktivering i et kurkumin-spiroborat-komplekssystem.[21]

2.2 Glassomgjøring, smelting og nedbrytningsstart

DSC og TGA gir utfyllende markører for prosessrisiko: smelte- eller mykgjøringshendelser kan øke diffusjonen kraftig og muliggjøre rask kjemisk omdannelse, og start på masse tap i TGA kan indikere begynnelsen på irreversibel nedbrytning selv i den tilsynelatende faste tilstanden.[4, 9, 15]

For NRCl indikerer DSC en smeltingsstart ved 120,7 ± 0,3 °C og en meltetopp ved 125,2 ± 0,2 °C, etterfulgt av en umiddelbar skarp eksoterm hendelse som har topp ved 130,8 ± 0,3 °C.[4]

I samsvar med DSC-hendelsessekvensen viser qNMR-kvantifisering begrenset nedbrytning ved 115 °C (2 %), men raskt tap ved og over smelteområdet (7 % ved 120 °C; 55 % ved 125 °C; 98 % ved 130 °C; bare 0,45 % NR igjen ved 140 °C).[4]

For NMN rapporterer en kilde at forbindelsen brytes ned i stedet for å oppvise en tydelig smelteovergang, med nedbrytning som begynner ved 160 °C og fullføres innen 165 °C, samt en endoterm DSC-topp ved 162 °C med nedbrytningsentalpi på 184 kJ·mol⁻¹.[6]

For kvercetin indikerer en kombinert DSC/TGA-tolkning at en intens DSC-endoterm (maksimum ved 303 °C) ofte feilaktig tilskrives smelting, mens TGA indikerer at nedbrytning starter ved 230 °C og endotermen overlapper med kontinuerlig massetap; den rapporterte "smeltevarmen" for 303 °C-toppen er 69–75 kJ·mol⁻¹.[9]

For fisetin viser TGA et mindre massetap (~5 %) som tilskrives fordampning av vann fra den krystallinske prøven og en stor massetaphendelse (~30,6 %) ved 369,6 °C som tilskrives nedbrytning av molekylet.[15]

For kurkumin under inert nitrogen rapporterer en studie at rå kurkumin oppviser en kompleks nedbrytningsprosess som starter rundt 240 °C (5 % massetap) med en DTGA-topp ved 347 °C og 37 % rest igjen ved 600 °C (ved 10 °C·min⁻¹).[18]

2.3 Amorf og krystallinsk stabilitet

Amorfe formuleringer kan forbedre løselighet og biotilgjengelighet, men kan endre termisk oppførsel og stabilitet ved å øke molekylær mobilitet relativt til krystallinske former, noe som gjør glassomgjøringstemperatur (Tg) til en kritisk stabilitetsparameter.[15, 16]

Mekanokjemisk preparerte fisetin-amorfe faste dispersjoner (ASDs) viser målbare Tg-verdier i andre oppvarmingsskanninger og demonstrerer komposisjonsskifter i Tg som er konsistente med blandbarhet: rå Eudragit® L100/EPO viser Tg 147,1/55,4 °C, mens fisetin-ASDs viser Tg-verdier som 144,2/71,8 °C og 145,9/76,7 °C avhengig av polymer- og legemiddelbelastning.[15]

For resveratrol- og oksyresveratrol-nanosvamper viser DSC at smelteendotermen til resveratrol (266,49 °C) forsvinner i nanosvampeformuleringene, noe forfatterne tilskriver innkapsling og mulig amorfisering av legemiddelmolekyler i nanosvampematrisen.[16]

For kvercetin foreslås det at hydrogenbinding både begrenser smeltelignende mykgjøring og letter nedbrytning gjennom bindingssvekkelse, og kombinert DSC/TGA-tolkning konkluderer med at kvercetin ikke bare smelter, men gjennomgår overlappende nedbrytning og strukturrelaksasjon/mykgjøring i området 150–350 °C.[9]

3. Nedbrytningskinetiske modeller og parametere

Inkluderte kilder bruker en rekke kinetiske modeller (førsteordens, pseudoførsteordens, høyere ordens eller sigmoide former) og temperaturavhengighetsbehandlinger (Arrhenius og i noen tilfeller ikke-Arrhenius-oppførsel), ofte motivert av pH-avhengighet og kompleks flerveisnedbrytning.[4, 7, 22]

3.1 Reaksjonsordensmodeller

Et mye brukt utgangspunkt for løsningsfasedegradasjon er den integrerte førsteordensmodellen som vises i flere inkluderte studier som en primær tilpasning til konsentrasjon-tid-data under kontrollert pH og temperatur.[4, 11, 12]

For NRCl i bufrede vandige løsninger beskrives nedbrytning som pseudoførsteorden, og denne pseudoførsteordensformen rettferdiggjøres av buffersystemer som opprettholder OH⁻-/H₃O⁺-konsentrasjoner i stor overskudd og omtrent konstant i forhold til NR-konsentrasjonen.[4, 23]

For fisetin og kvercetin i fosfatbuffer presenteres de rapporterte utfallene som førsteordens nedbrytningshastighetskonstanter k (h⁻¹) som øker sterkt med pH og temperatur.[24]

For kvercetin ved 90 °C nær nøytral pH (6,5–7,5) ble en sigmoidal modell implementert og sammenlignet med en førsteordensmodell, der den sigmoidale modellen ga k-verdier 2,3–2,5× høyere enn førsteordens tilpasninger og en annen halveringstidstolkning ved pH 7,5.[22]

For spraytørkede planteekstraktmarkører ble det rapportert ulike tilsynelatende reaksjonsordener avhengig av eksipienssystemer, inkludert nullteordens- og andreordensmodeller for kaempferol (på tvers av eksipiensbinarier) og en andreordensmodell for kvercetin på tvers av eksipienser.[20]

3.2 Arrhenius- og Eyring-behandlinger

Temperaturavhengighet modelleres hyppig med uttrykk av Arrhenius-type, og flere kilder beregner eksplisitt aktiveringsenergier for å parametrisere holdbarhetsprofesier og termisk prosesseksponering.[4, 10, 12]

For NRCl-nedbrytning i vandig løsning rapporteres Arrhenius-aktiveringsenergier som 75,4 (±2,9) kJ·mol⁻¹ ved pH 2,0, 76,9 (±1,1) kJ·mol⁻¹ ved pH 5,0 og 82,8 (±4,4) kJ·mol⁻¹ ved pH 7,4.[4]

For trans-resveratrol ved pH 7,4 rapporteres Arrhenius-analyse som log(k_obs)=14,063−4425(1/T) (r = 0,97) med beregnet aktiveringsenergi 84,7 kJ·mol⁻¹.[12]

For kurkumin i buffer/metanol-blanding ved pH 8,0 gir Arrhenius-analyse mellom 37–60 °C (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol⁻¹.[10]

For kurkumin i GI-relevante vandige medier viser Arrhenius-plott høy linearitet over 37–80 °C (r²-verdier rapportert som 0,9967, 0,9994, 0,9886 for ulike medier), med aktiveringsenergier rapportert som 16,46, 12,32 og 9,75 kcal·mol⁻¹ for henholdsvis pH 7,4, pH 6,8 og 0,1 N HCl.[11]

Eyring-analyse forekommer også i studiet av hydrolytisk nedbrytning av en kurkumin-spiroboratester (CBS), der det rapporteres at et Eyring-plott viser et lineært forhold med korrelasjon 0,9988.[21]

3.3 Isokonversjonelle og modellfrie metoder

Flere studier av termisk nedbrytning anvender isokonversjonstrinn (f.eks. KAS, FWO, Friedman) for å beregne konversjonsavhengige aktiveringsenergier og dermed identifisere flertrinnsnedbrytning og mekanistiske endringer.[8, 18, 25]

For rutin og rutinfettsyreestere varierer aktiveringsenergiene betraktelig med konversjonsgraden på tvers av 0,05 < (α) < 0,90, med rapporterte intervaller fra 65 til 246 kJ·mol⁻¹; forfatterne tolker dette som bevis på at den termiske nedbrytningen forløper gjennom en ikke-enkel prosess med flere trinn.[8]

For resveratrol–β-syklodekstrinklathrater øker aktiveringsenergien med transformasjonsgraden, med rapporterte økninger fra 110 til 130 kJ·mol⁻¹ (OFW-metoden) og fra 120 til 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman-metoden), noe som tolkes som en indikasjon på en endring i reaksjonsmekanismen etter hvert som nedbrytningen skrider frem.[25]

For kurkuminitesserte polymersystemer under nitrogen viser aktiveringsenergier avledet ved multiple tilnærminger (Kissinger, KAS, Friedman og modelltilpasning) bredt konsistente størrelser (f.eks. 71 ± 5 kJ·mol⁻¹ med Kissinger; 77 ± 2 med KAS; 84 ± 3 med Friedman), og modellutvelgelse indikerer en F1-kinetisk modell med energier i intervallet 73–91 kJ·mol⁻¹.[18]

3.4 Koblet termomekanisk og oksidativ nedbrytning

Produksjonsoperasjoner med høy skjærspenning kan koble mekanisk energidissipasjon til lokal oppvarming og forbedret oksygenoverføring, og dermed forsterke oksidasjonsdrevne veier i oksygenfølsomme bioaktive stoffer.[13, 14, 17]

Ved homogenisering med høy skjærspenning av et drikkevaresystem øker utløpstemperaturen markant med rotasjonshastigheten (f.eks. fra 4,1 ± 0,7 °C ved 0 o/min til 41 ± 1,2 °C ved 20 000 o/min), og ved den høyeste hastigheten reduseres askorbinsyre med 42,6 %, i samsvar med at nedbrytning fremmes av høy temperatur og oksidasjon.[13]

Ved høytrykkshomogenisering (HPH) tilskrives prosesseringsmekanismen eksplisitt fordeling av skjærspenning ved ventilåpningen, der væskebevegelsen forstyrres, samt ytterligere fenomener som kavitasjon, turbulens, kollisjon og støt, som til sammen skaper intenst mekanisk og potensielt oksidativt stress.[14]

Oksidativ kobling påvises også i termiske oksidasjonseksperimenter for quercetin: ved 150 °C forløper quercetin-nedbrytning raskere under oksygen enn nitrogen (hastighetskonstanter 0,868 h⁻¹ vs 0,253 h⁻¹) og akselereres sterkt når kolesterol og oksygen er til stede (hastighetskonstant 7,17 h⁻¹), i samsvar med radikal-kjedekobling mellom dannelse av kolesterolhydroperoksid og quercetin-nedbrytning.[26]

For NRH utøver oksygen og temperatur sterk kontroll: ved 25 °C i avionisert vann er den rapporterte nedbrytningshastigheten 1,27×10⁻⁷ s⁻¹ under luft (halveringstid 63 dager) sammenlignet med 5,90×10⁻⁸ s⁻¹ under N₂ (halveringstid 136 dager), og forfatterne oppgir at NRH kan oksideres i nærvær av oksygen og hydrolyserer raskt under sure forhold.[5]

4. Gjennomgang av stoffklasser

Den stoffsentrerte syntesen nedenfor fremhever kvantifiserte kinetiske og termodynamiske parametere som kan brukes direkte i produksjonsmodeller, inkludert aktiveringsenergier, hastighetskonstanter, halveringstider, nedbrytningsstart samt glassovergangs- eller smelte-relaterte begrensninger.[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺-forstadier

Stabiliteten til NAD⁺-forstadier er sterkt betinget av følsomhet for hydrolyse og lav toleranse for visse termiske overganger (særlig for NRCl i smelteområdet) og oksygenstyrt oksidasjon (særlig for reduserte former som NRH).[4, 5]

NRCl viser nedbrytningskinetikk av pseudo-første orden i vandige løsninger og oppviser aktiveringsenergier som varierer med pH (75,4–82,8 kJ·mol⁻¹), noe som kvantitativt koder for både termisk sensitivitet og pH-avhengighet for den dominerende hydrolyseveien.[4]

Et mekanistisk grunnlag foreslås som basekatalysert hydrolyse der NR avtar mens nikotinamid (Nam) og sukker akkumuleres, og det presenteres bevis på molbalanse som indikerer at for hvert NR-molekyl som brytes ned, dannes det ett molekyl Nam og ett molekyl sukker.[4]

I simulerte GI-væsker ved fysiologisk temperatur og omrøring (USP II-padle ved 75 o/min og 37 °C) viser NRCl relativt begrenset korttidstap (f.eks. ~97–99 % gjenværende etter 2 t i magemedie), men et målbart lengretidstap i en 24 timers simulering (79,18 ± 2,68 % gjenværende ved 24 t, med 90,51 ± 0,82 % gjenværende ved 8 t).[4]

I fast form oppviser NRCl et smalt temperaturvindu mellom smeltetidspunkt og rask nedbrytning: DSC rapporterer smelteteststart ved 120,7 ± 0,3 °C og en etterfølgende eksoterm hendelse ved ~130,8 °C, mens qNMR kvantifiserer en bratt økning i nedbrytning fra 2 % ved 115 °C til 98 % ved 130 °C.[4]

Én kilde rammer inn disse dataene eksplisitt som å gi en «eksplisitt øvre temperaturremise for bearbeiding av NRCl» som kan påvirke tilskuddsproduksjonen på tvers av trinn, og understreker relevansen av DSC/qNMR-terskler som harde begrensninger i oppvarmede operasjoner.[4]

NR-borat introduserer en stabiliseringsstrategi motivert av NR-reaktivitet: NR beskrives som å ha en spesielt ustabil glykosidbinding som binder en positivt ladet pyridiniumheterosyklus til et karbohydrat, noe som gjør det vanskelig å syntetisere, lagre og transportere, og boratstabilisering beskrives som å ha høy stabilitet mot termisk og kjemisk nedbrytning.[19]

Kvantitativt er løseligheten til NR-borat sterkt pH-avhengig (f.eks. 1972,7 ± 15,4 mg·mL⁻¹ ved pH 1,5; 926,0 ± 34,4 mg·mL⁻¹ ved pH 7,4), og Arrhenius-modellen rapporteres å vise høyere nedbrytningshastigheter ved pH 7,4 enn ved pH 1,5 eller 5,0, i samsvar med påvirkning fra HO⁻-konsentrasjon.[19]

Den samme oversikten rapporterer en Gibbs fri energi for nedbrytning av NR-borat på 2,43 kcal·mol⁻¹ og bemerker at en økning på 10 °C omtrent dobler nedbrytningshastigheten under enhver pH-tilstand, noe som gjenspeiler en temperaturfølsomhet observert for NRCl.[4, 19]

NRH oppviser uttalt følsomhet for pH og oksygen: fullstendig nedbrytning på mindre enn én dag ved pH 5 rapporteres, mens prøver ved pH 9 viser ~42–45 % nedbrytning etter 60 dager, og ved 25 °C i avionisert vann under luft rapporteres ~50 % nedbrytning etter 60 dager mot ~27 % under N₂.[5]

Denne oksygenfølsomheten tilskrives mekanistisk oksidasjon i nærvær av oksygen og hydrolyse akselerert under sure forhold, i samsvar med at NRH beskrives som et ustabilt molekyl på grunn av sin N-glykosidbinding og i stand til nedbrytning, hydrolyse og oksidasjon.[5]

For NMN inkluderer kvantitative termodynamiske markører i fast form rapportert nedbrytning som begynner ved 160 °C og fullføres innen 165 °C (med en endoterm DSC-topp ved 162 °C og nedbrytningsentalpi 184 kJ·mol⁻¹), og akselererte stabilitetsdata som rapporterer nedbrytningshastighet på 0,8 % per måned ved 40 °C og 75 % RF.[6]

I vandig løsning rapporteres NMN-nedbrytning som tilsynelatende første orden ved romtemperatur med en kinetisk likning lg(C_t)=0,0057t+4,8172 og rapporterte tider t_0,9=95,58 t og t_1/2=860,26 t, og studien angir at nedbrytningshastigheten primært påvirkes av høy temperatur og pH.[27]

For å støtte praktiske formuleringsbegrensninger anbefaler én produktfokusert kilde innlemming under 45 °C for å forhindre termisk nedbrytning av fosfodiesterbindingen og rapporterer mindre enn 5 % nedbrytning i akselerert testing ved 40 °C / 75 % RF over 3 måneder for riktig formulerte lavvannssystemer.[28]

Den primære NMN-nedbrytningsveien beskrives som hydrolyse av fosfodiesterkoblingen som gir nikotinamid og ribose-5-fosfat, med pH-avhengigheter beskrevet som surkatalysert hydrolyse under pH 4,5 og basemediert spaltning over pH 7,5.[28]

4.2 Stilbenoider

Stilbenoider omfatter resveratrol og relaterte forbindelser som viser sterk pH- og oksygenavhengig nedbrytning, og deres stabilitet i faktiske formuleringer kan avvike fra enkel Arrhenius-ekstrapolasjon på grunn av matriseeffekter og multiple veier.[7, 12, 29]

I vandige systemer rapporteres trans-resveratrol å være stabilt i sur pH, mens nedbrytningen øker eksponentielt over pH 6,8, og halveringstiden avtar fra 329 dager ved pH 1,2 til 3,3 minutter ved pH 10.[12]

Ved pH 7,4 følger kinetikken for trans-resveratrol-nedbrytning førsteordens kinetikk på tvers av undersøkte temperaturer, og aktiveringsenergien rapporteres å være 84,7 kJ·mol−1.[12]

En mekanistisk begrunnelse gis om at hydroksylgruppene ved sur pH er beskyttet mot radikaloksidasjon av positivt ladet H₃O⁺, mens fenationer under alkaliske forhold øker følsomheten for oksidasjon og fenoxylradikaldannelse, og oksygen i mediet fremmer radikalreaksjoner som fører til nedbrytning.[12]

Uavhengige termiske stabilitetseksperimenter i vandig løsning (19 mg·L−1) rapporterer ingen signifikante spektrale endringer etter 30 min opp til 70 °C, mens mer forhøyede temperaturer fører til en generell reduksjon i absorbans ved 304 nm og redusert absorbans over 270–350 nm, noe som indikerer termisk indusert ødeleggelse under hydrotermiske forhold.[30]

Mekanistisk tolkning av disse hydrotermiske eksperimentene foreslår oksidativ spaltning av dobbeltbindingen og dannelse av fenolholdige nedbrytningsprodukter som hydroksyaldehyder, alkoholer og hydroksysyrer, og FTIR-bånd tolkes som konsistente med aldehyd- og karboksylsyredannelse ved 100–120 °C.[30]

I tablettmatriser rapporteres resveratrol-nedbrytning å følge førsteordens monoeleksponentiell kinetikk med k-verdier på henholdsvis 0,07140, 0,1937 og 0,231 måneder−1 ved 25, 30 og 40 °C, men ln(k) vs 1/T-forholdet er ulineært og klassifisert som super-Arrhenius, hvor forfatterne foreslår mulige sekundære reaksjoner, multiple reaksjonsveier eller matriseeffekter ved høyere temperaturer.[7]

Det samme arbeidet understreker at Arrhenius-ekstrapolasjon ikke alltid tillater bestemmelse av nedbrytningskinetikk for resveratrol i kosttilskudd, og at akselererte tester kan føre til ukorrekte estimater, inkludert overestimering av nedbrytning.[7]

For stilbenlignende fenoler i tørre systemer gir termiske behandlinger som dampsterilisering ved 121 °C i 20 min målbare tap (f.eks. sank pinosylvin med 20,98 % etter toppareal), og 24 t ovnstørking ved 105 °C gir >50 % reduksjon i toppareal for flere fenoler, mens TGA indikerer nedbrytningsstarttemperaturer over ~200 °C for pinosylvinsystemer.[31]

4.3 Flavonoider

Flavonoider viser flerveis nedbrytningsfølsomhet påvirket av pH, temperatur, oksygen og formuleringsinteraksjoner som proteinbinding, og deres termiske oppførsel i DSC/TGA kan involvere overlappende nedbrytning og mykning snarere enn enkel smelting.[9, 22, 24]

I buffererte løsninger øker økende medium-pH fra 6,0 til 7,5 hastighetskonstantene for fisetin- og quercetin-nedbrytning med henholdsvis 24 ganger og 12 ganger (f.eks. fisetin k fra 8,30×10−3 til 0,202 h−1; quercetin k fra 2,81×10−2 til 0,375 h−1), og heving av temperaturen over 37 °C øker k betraktelig (f.eks. fisetin k til 0,490 h−1 ved 65 °C; quercetin k til 1,42 h−1 ved 65 °C).[24]

Proteinsamvirkemidler kan dempe nedbrytning: med proteintilsetning avtar målte k-verdier, inkludert fisetin k som avtar fra 3,58×10−2 til intervaller ned til 1,76×10−2 h−1 og quercetin k som avtar fra 7,99×10−2 til intervaller ned til 3,80×10−2 h−1.[24]

Mekanisk sett tilskrives den kjemiske ustabiliteten til flavonoider hydroksylgrupper og en ustabil pyronstruktur, og stabilisering ved hjelp av proteiner tilskrives hovedsakelig hydrofobe interaksjoner (hvor SDS forstyrrer stabiliseringen), med hydrogenbindingers bidrag fremhevet som noe som krever fremtidige kvantitative analyser.[24]

For quercetin ved 90 °C nær nøytralitet viser nedbrytningskinetikken sterke pH-effekter: k øker omtrent femdoblet fra pH 6,5 til 7,5, og oksidasjonsmellomprodukter som quercetinquinon detekteres, med typiske sluttproduktet protokatekusyre (PCA) og floroglukolkarboksylsyre (PGCA).[22]

Den mekanistiske beskrivelsen tilskriver det første målbare tapet ved 370 nm til omdannelse av quercetin til quinon, og antyder at spalting av quinonskjelettet gir enklere fenoler med begrenset absorbans, samtidig som alkalisk deprotonering akselererer oksidasjon som påvirker C-ringen og B-ringens o-difenolstruktur.[22]

I systemer med høy temperatur (150 °C) forløper nedbrytning og oksidasjon av quercetin raskt, med rapporterte hastighetskonstanter på 0,253 h−1 i nitrogen og 0,868 h−1 i oksygen, samt en sterk akselerasjon (7,17 h−1) i oksygen pluss kolesterol; eksperimentelt øker quercetintapet fra 7,9 % ved 10 min (N₂) til 20,4 % ved 10 min (O₂), mens quercetinet i kolesterol + oksygen avtar til 10,9 % som gjenstår etter 10 min.[26]

Termisk analyse indikerer videre at quercetin viser en liten endoterm topp i området 90–135 °C knyttet til et lite massetap (0,86 ± 0,33 vekt-%), dekomponering starter ved 230 °C, og en fremtredende DSC-endoterm ved 303 °C overlapper med dekomponering; hydrogenbinding argumenteres for både å begrense smelteaktig atferd og lette dekomponering ved å svekke kjemiske bindinger.[9]

For rutin (et quercetinglykosid) og dets fettsyreestere indikerer TGA at rutin er termisk stabilt opptil 240 °C, mens estere oppviser lavere initiale nedbrytningstemperaturer (217–220 °C) og større massetap i et hovedtrinn, og aktiveringsenergier varierer med omsetningsgrad fra 65 til 246 kJ·mol−1.[8]

4.4 Curcuminoider

Curcuminnedbrytning er sterkt pH-avhengig og involverer oksiderende veier under mange vandige forhold, mens termisk dekomponering og formuleringsinteraksjoner kan forskyve nedbrytningsstart og tilsynelatende kinetiske parametere.[10, 18, 32]

I buffer-/metanolløsninger ved 37 °C rapporteres curcuminnedbrytning å følge første ordens kinetikk der k_obs øker dramatisk i takt med at pH øker (f.eks. 3,2×10−3 h−1 ved pH 7,0 vs. 693×10−3 h−1 ved pH 12,0), mens curcumin ved pH 5,0 er stabilt i de rapporterte forsøkene.[10]

Ved pH 8,0 gir Arrhenius-analyse (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1, og ekstrapolering til vandig buffer antyder raskt tap under oksiderende forhold (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2,5 h).[10, 32]

Micellære nanoformuleringer reduserer nedbrytningen dramatisk: i polymermiceller og Triton X-100-miceller ved pH 8,0 og 37 °C synker rapporterte k_obs-verdier til 0,9×10−3 og 0,6×10−3 h−1, med halveringstider på henholdsvis 777 ± 87 h og 1100 ± 95 h, noe som oppgis å være ~300–500 ganger høyere enn for fritt curcumin i vandig buffer.[10]

Mekanistisk argumenterer det inkluderte arbeidet for at curcuminnedbrytning ikke skjer via hydrolytisk kjedespalting, men via oksidasjon som gir en bicyclopentadion som sluttprodukt, der nedbrytning av 1 mol curcumin er knyttet til forbruk av 1 mol O₂ og der det første trinnet er deprotonering av hydroksylgrupper ved pH over 7,0.[10]

En separat GI-relevant stabilitetsstudie rapporterer tilsynelatende første ordens kinetikk med høy linearitet (r² > 0,95) og oppgir aktiveringsenergier (i kcal·mol−1) som varierer med medium (høyere ved pH 7,4 enn i 0,1 N HCl), og den rapporterer at etter 12 timer ved 37 °C gjensto over 80 % i 0,1 N HCl, mens henholdsvis bare 57 % og 47 % gjensto i fosfatbuffere med pH 6,8 og 7,4.[11]

Ved høye temperaturer (180 °C) viser brenningsforsøk ekstrem termolabilitet, der bare 30 % av det opprinnelige curcuminet gjenstår etter 5 minutter, og mekanistisk tolkning knytter oksidativ spalting til ferulsyre som mellomprodukt og et dekarboksyleringstrinn akselerert av lufteksponering og høyere temperaturer.[33]

Termiske dekomponeringsstudier av curcumin og curcumininneholdende polymersystemer under nitrogen viser kompleks atferd: dekomponering av rått curcumin starter rundt 240 °C, mens inkorporering av curcumin i PGA/PCL-blandinger forskyver PGA-nedbrytningens maksimum til lavere temperaturer (f.eks. fra 372 °C for ren blanding til 327 °C ved 5 % curcumin), noe som innebærer at inkorporering av curcumin kan redusere matrisens termiske stabilitet.[18]

Den samme polymerfokuserte studien knytter disse resultatene til produksjonsrelevans ved å slå fast at smeltebehandling krever at både polymermatrisens kjemiske stabilitet og de inkorporerte legemidlenes biologiske aktivitet garanteres, og at prosessering av PGA- eller PGA/PCL-blandinger med curcumin bør utføres ved en så lav temperatur som mulig for å forhindre PGA-nedbrytning.[18]

Curcuminstabilisering under emulgering med høy skjærkraft kvantifiseres også i Pickering-emulsjoner preparert med en høyskjærmikser ved 22 000 o/min i 2 min: lagring ved 20 °C i mørke viser at i en uinnkapslet curcumin-oljeblanding er omtrent halvparten av curcuminet nedbrutt etter 6 dager og bare 20 % gjenstår etter 16 dager, mens et Pickering-emulsjonssystem beholder ~50 % etter 16 dager og forlenger halveringstiden fra 13 dager til 28 dager.[1]

Ved UV-eksponering (6 W, 365 nm) viser det samme systemet ~50 % nedbrytning etter 9 timer og bare 20 % gjenværende etter 24 timer for oljeblandingen, mens Pickering-emulsjonen beholder ~70 % etter 9 timer og ~45 % etter 24 timer, og forlenger halveringstiden fra ~13 timer til ~27 timer for 50 % tap.[1]

4.5 Sammendragstabell

Tabellen nedenfor konsoliderer representative kinetiske og termodynamiske parametere som er rapportert på tvers av sammensetningsklasser, og fremhever verdier som er mest direkte anvendbare for prosessmodellering.

5. Enhetsoperasjoner for produksjon med høy skjærkraft

Produksjon med høy skjærkraft utsetter termolabile forbindelser for mekaniske spenningsfelt som kan øke temperaturen, oksygenoverføringen og grenseflatearealet, og dermed påvirke både reaksjonskinetikk og dominerende mekanismer, særlig for oksygen- og pH-sensitive bioaktive stoffer.[13, 14, 17]

5.1 Smelteprosessering

Smelteprosessering fremheves i polymer-legemiddelsystemer som et scenario der både polymerstabilitet og legemiddelaktivitet må bevares, og det slås eksplisitt fast at smelteprosessering innebærer at polymermatrisens kjemiske stabilitet og de inkorporerte legemidlenes biologiske aktivitet må garanteres.[18]

I PGA/PCL–curcuminsystemet påvirker inkorporering av curcumin PGAs termiske stabilitet negativt, og forfatterne anbefaler prosessering ved en så lav temperatur som mulig for å forhindre PGA-nedbrytning, noe som knytter karakterisering av termisk stabilitet til prosessdesign.[18]

5.2 Høytrykkshomogenisering og mikrofluidisering

Høytrykkshomogenisering utsatt væsker for høyt mekanisk stress når de strømmer gjennom en ventil med smal åpning; ved åpningen utsettes væsken for skjærvirkning, og ytterligere fenomener som kavitasjon, turbulens, kollisjon og støt bidrar til skjæreffektene.[14]

HPH opererer ved forhøyede trykk på mer enn 100 MPa og kan generere trykk opptil 400 MPa, og det påførte trykket, antall sykluser/gjennomganger og inntakstemperatur beskrives som nøkkelfaktorer som påvirker utvinnbarhet og stabilitet for fytokjemikalier.[14]

Kvantitativt rapporterer HPH-gjennomgangen eksempler på sammensetningsendringer som gradvis avtakende L-askorbinsyre (1,7 %, 4,6 %, 10,7 %) ved 100, 200, 300 MPa og polyfenolreduksjoner (f.eks. 10,6 %, 6,0 %, 1,4 %) i eplejuice ved 100, 200, 300 MPa, noe som illustrerer at trykknivået kan korrelere med tap i oksidasjonssensitive forbindelser avhengig av matrise- og enzymaxitet.[14]

I formuleringsskala kan mikrofluidisering produsere stabile emulsjoner med kvantifisert oppbevaring av fenoler: for W/O/W-emulsjoner ble optimale mikrofluidisatorbetingelser rapportert som 148 MPa og sju sykluser som ga dråper på 105,3 ± 3,2 nm og PDI 0,233 ± 0,020, og etter 35 dager var fenolretensjonen 68,6 % med en retensjon av antioksidantaktivitet på 89,5 %.[2]

En separat innkapslingsstudie rapporterer en kombinert tilnærming med høy skjærkraft og mikrofluidisering: liposomale dispersjoner ble homogenisert ved 9500 o/min i 10 min og deretter kjørt gjennom en mikrofluidisator fem ganger ved 25 000 psi før spraytørking, noe som viser at industrielt realistiske sekvenser kan kombinere skjæring og etterfølgende termisk tørking.[3]

Gjennomganger av ultra-høytrykkshomogenisering (UHPH) fremhever ekstrem skjæring og støt inne i ventilen, med rapporterte betingelser som væsker pumpet ved mer enn 200 MPa (typisk 300 MPa) og mindre enn 0,2 s oppholdstid i ventilen ved Mach 3, samt nanofragmentering av mikroorganismer, kolloider og biopolymerer til 100–500 nm.[34]

5.3 Blanding med høy skjærkraft

Blanding med høy skjærkraft brukes ofte som et pre-emulgerings- eller dispersjonstrinn og kan i seg selv generere betydelige temperaturøkninger og oksiderende miljøer, og dermed påvirke nedbrytningen selv før nedstrøms operasjoner.[13]

I en drikkemodell økte høytrykkshomogenisering i 10 min ved økende rotasjonshastigheter utløpstemperaturen (fra 4,1 ± 0,7 °C ved 0 o/min til 41 ± 1,2 °C ved 20 000 o/min) og var assosiert med vesentlig tap av askorbinsyre (42,6 % reduksjon ved 20 000 o/min).[13]

I et curcumin-Pickering-emulsjonssystem ble blanding med høy skjærkraft ved 22 000 o/min i 2 min brukt til å danne emulsjoner, hvoretter stabilitetsforbedringer ble kvantifisert via langsommere nedbrytning og forlenget halveringstid under både lagrings- og UV-stress, noe som knytter grenseflatestrukturering med høy skjærkraft til kjemiske stabilitetsresultater.[1]

5.4 Mekanokjemisk maling

Mekanokjemisk prosessering (f.eks. kulemaling) kan produsere amorfe faststoffdispersjoner og endre stabiliteten ved å endre faststoffformen, blande på molekylært nivå og muliggjøre sterke intermolekylære interaksjoner som hydrogenbinding.[15]

For fisetin-ASDer og -inklusjoner ble maling utført ved romtemperatur med en frekvens på 30 Hz og en tid på 20 min, og påfølgende TG/DSC-analyse ble utført under nitrogen for å kvantifisere termisk stabilitet og Tg-atferd.[15]

5.5 Spraytørking

Spraytørking beskrives som en av de mest brukte teknikkene for å produsere tørkede planteekstrakter, og høye temperaturer under spraytørking oppgis å ha potensielt skadelige effekter på termolabile (poly)fenoler.[3, 20]

I en studie om polyfenolinnkapsling ble spraytørking utført med en inntakstemperatur på luften på 150 ± 5 °C og utløpstemperatur på 90 ± 5 °C, mens forfatterne oppgir at mengden (poly)fenoler avtok som følge av oksygen- og varmeeksponering under spraytørking, noe som motiverer innkapsling for å bevare funksjonelle egenskaper.[3]

I en preformuleringsstudie av ekstrakt ble spraytørkerens prosessbetingelser (inntakstemperatur, matehastighet, forholdet mellom kolloidal silisiumdioksid) evaluert for sin innvirkning på responsene, og Arrhenius-metoder ble brukt til å fastslå dekomponeringskinetiske parametere, inkludert reaksjonsorden, nedbrutt brøkdelstid og hastighetskonstant.[20]

5.6 Sammendragstabell

Tabellen nedenfor oppsummerer stressprofiler og eksempler på kvantitative konsekvenser som er rapportert for enhetsoperasjoner som påfører høy skjærkraft og/eller intensiv termisk eksponering.

6. Integrerte stabilitets- og prosessmodeller

De inkluderte kildene gir byggesteiner for et integrert prediktivt rammeverk der stabilitetsresultater beregnes fra enhetsoperasjoners termiske historikk og fysikkkjemiske mikromiljøer (pH, oksygen, vannaktivitet) samtidig som termodynamiske overgangsterskler respekteres.[4, 14]

6.1 Tid–temperatur–skjær-kartlegging

En praktisk kartleggingstilnærming kan benytte kinetikk (k, (E_a), halveringstid) sammen med målte eller utledede tid–temperatur-profiler for enhetsprosesser for å beregne forventet omdanning, samtidig som man bruker overgangsterskler for tilstand (Tg, smeltebegynnelse, nedbrytningsbegynnelse) som grenser som kan forskyve mekanismer eller øke hastigheter.[4, 15]

For eksempel kan en pseudo-førsteordens løsningsfasemodell for NRCl parameteriseres ved hjelp av Arrhenius-aktiveringsenergier (75,4–82,8 kJ·mol−1) og observasjonen av at en økning på 10 °C omtrent fordobler k_obs, noe som tillater overføring fra validerte bufferforsøk til korte termiske ekskursjoner i produksjon.[4]

For curcumin kan temperaturfølsomheten parameteriseres ved hjelp av (E_a)=79,6±2,2 kJ·mol−1 ved pH 8,0 og den rapporterte sterke avhengigheten av k_obs på pH, som til sammen muliggjør prediksjon av tap under vandige opphold eller oppvarmede emulgeringstrinn hvor lokal pH er nøytral-basisk.[10]

For trans-resveratrol innebærer et pH-drevet fall i halveringstid (fra hundrevis av dager til minutter når pH øker) at stabilitetsutfall under bearbeiding kan være dominert av mikroenvirondental pH snarere enn bulktemperatur, og Arrhenius-modellering ved pH 7,4 kan brukes for moderate temperatureksponeringer med (E_a)=84,7 kJ·mol−1.[12]

6.2 QbD og designrom

Quality-by-design-tolkning støttes av studier som eksplisitt evaluerer hvordan prosessparametere og formuleringsmatriser endrer nedbrytningsmekanismer, inkludert funn om at akselerert testing kan feile i å predikere holdbarhet når ikke-Arrhenius-adferd eller matriceffekter oppstår.[7, 29]

For resveratroltabletter motiverer konklusjonen om at Arrhenius-tilnærminger kan overestimere nedbrytning i akselererte tester, til å definere designrom ved hjelp av både mekanistisk forståelse og flertemperaturdata snarere enn en enkelt akselerert betingelse.[7, 29]

For spraytørkede flavonoidmarkørsystemer er eksipienser eksplisitt rapportert å påvirke kinetisk orden og verdier for tid til fraksjon nedbrutt, noe som indikerer at formuleringens sammensetning er en del av stabilitetsdesignrommet snarere enn en fast bakgrunn.[20]

6.3 PAT og analytisk spesifisitet

Nøyaktig prosessovervåking krever analytisk spesifisitet fordi nedbrytningsprodukter kan forvrenge enklere spektroskopiske analyser, spesielt for polyfenoler.[12]

For trans-resveratrol er HPLC- og UPLC-spesifisitet rapportert som bekreftet, mens UV/VIS-spektroskopi resulterte i falskt høyere trans-resveratrolkonsentrasjoner under betingelser hvor det ikke var stabilt (alkalisk pH, lys, økt temperatur), noe som understreker behovet for stabilitetsindikerende metoder i prosessanalyse.[12]

7. Reduseringstiltak

Reduseringstilnærminger i de inkluderte kildene vektlegger å begrense eksponering for kjente akseleratorer (varme, oksygen, høy pH, UV), og å bruke formuleringsarkitekturer som reduserer molekylær mobilitet, skjermer grensesnitt eller plasserer virkestoffet i mindre reaktive mikromiljøer.[10, 13, 17]

7.1 Inkapsling og dispersjoner

Inkapsling i micellære eller partikulære systemer kan i vesentlig grad stabilisere termolabile forbindelser ved å begrense kontakt med vann, oksygen og reaktive spesier, samt ved å endre syre–base-tilgjengeligheten til sentrale funksjonelle grupper.[1, 10]

For curcumin reduserer micellær solubilisering k_obs til 0,6–0,9×10−3 h−1 og utvider halveringstiden til 777–1100 h, og denne stabiliseringen tilskrives forebygging av hydroksyldeprotonering inne i en hydrofob micellukjerne, noe som beskrives som det første trinnet i nedbrytningen.[10]

Pickering-emulsjoner utgjør en fysisk barriere: tilstedeværelsen av en tett fysisk barriere ved grensesnittet oppgis å hindre curcuminnedbrytning, og kvantitativt utvider det barrieredannende systemet lagringshalveringstiden fra 13 dager til 28 dager og UV-halveringstiden fra ~13 h til ~27 h.[1]

Syklodextrin-avledede bærersystemer gir en annen strategi: resveratrol–β-syklodextrin-klatrater viser termiske hendelser inkludert vannfrigjøring nær 50 °C og nedbrytningshendelser ved høyere temperaturer, og bindingsfrie energier (f.eks. −86 kJ·mol−1 med MM/PBSA) kvantifiserer sterke inklusjonsinteraksjoner.[25]

Nanosvampinkapsling av resveratrol eliminerer dets DSC-smelteendoterm og gir fotobeskyttelse: fritt resveratrol viser 59,7 % nedbrytning innen 15 min under UV-eksponering, mens resveratrolnanosvamper gir omtrent to ganger beskyttelse, i samsvar med at inkapsling forhindrer direkte UV-eksponering.[16]

Amorfe faste dispersjoner kan konstrueres via mekanokjemisk maling, og hydrogenbinding mellom fisetin og Eudragit®-estergrupper identifiseres eksplisitt, noe som gir et mekanistisk grunnlag for blandbarhet og endret Tg som kan stabilisere mot krystalliseringsavhengige endringer i oppløsningsadferd.[15]

Valg av eksipiens og bærer

Valg av eksipiens kan endre kinetiske mekanismer og stabilitetsutfall, som rapportert i spraytørkede planteekstraktsystemer hvor reaksjonsorden og tider for nedbrutt fraksjon differensierer seg etter eksipiensblandinger, noe som indikerer eksipiensavhengig nedbrytningskinetikk.[20]

Proteinsamvirkende ingredienser kan stabilisere flavonoider via hydrofobe interaksjoner, senke k-verdier for fisetin og quercetin, og SDS-forstyrrelse av disse interaksjonene støtter tolkningen av at hydrofob binding er en sentral stabiliserende mekanisme.[24]

Prosesstekniske kontroller

Prosesskontroller som reduserer termisk eksponering og oksygenkontakt støttes direkte av flere datasett.[5, 18]

For NRCl indikerer DSC/qNMR-bevis at det å overskride smeltebegynnelsesregionen (~120–130 °C) kan produsere ekstremt rask nedbrytning, noe som støtter harde øvre grenser for temperatur og oppholdstid i oppvarmede faststoffoperasjoner.[4]

For NRH innebærer forskjellen mellom luft- og N₂-halveringstid ved 25 °C at inertisering og oksygenekskludering kan være av betydning, og forfatterne rapporterer at prøver under et N₂-teppe ved 4 °C ikke viser påvisbar nedbrytning etter 60 dager, mens prøver ved 4 °C i luft viser ~10 % nedbrytning.[5]

For høyskjæringshomogenisering støtter den direkte observasjonen av at økende o/min øker utløpstemperaturen og er assosiert med høyere tap av oksygenfølsom askorbinsyre, ingeniørtiltak som begrenser skjæringsdrevet oppvarming (f.eks. kjølekapper, kortere blandetider, trinnvis tilsetning).[13]

For spraytørking støtter påstanden om at oksygen- og varmeeksponering reduserer (poly)fenoler, og at høye temperaturer kan være skadelige for termolabile fenoler, valg som å senke utløpstemperaturen når det er gjennomførbart og bruke inkapsling for å redusere oksygen- og varmefølsomhet.[3]

Antioksidanter og oksygenstyring

Antioksidant- og oksygenstyringsstrategier er mekanistisk støttet på tvers av polyfenoldatasett.[12, 22]

For quercetin ved 90 °C reduserer antioksidanter som cystein k, der 200 μmol·L−1 cystein gir en k-reduksjon på ~43 % sammenlignet med kontroll, og mekanistisk tolkning tar hensyn til stabilisering av quercetinquinon og radikalfangende effekter.[22]

For trans-resveratrol rapporteres oksygen eksplisitt å fremme radikalreaksjoner som fører til nedbrytning, noe som støtter inerte prosessatmosfærer eller oksygenbarrierer der det er gjennomførbart for alkalisk/nøytral vandig bearbeiding.[12]

I liposomale systemer rapporteres resveratrol å begrense stigmasteroloksidasjon ved å nøytralisere frie radikaler og integrere seg i lipiddobbeltlag som øker stivheten, reduserer permeabiliteten for oksygen og oksiderende midler, og derved forbedrer systemets termiske og oksidative stabilitet.[35]

Diskusjon

På tvers av evidensgrunnlaget som er syntetisert her, er det sterkeste kvantitative mønsteret at det kjemiske mikromiljøet (pH, oksygen, tilstedeværelse av vann) kan dominere stabilitetsutfall selv ved moderate temperaturer, og at flere bioaktiver viser skarpe stabilitetsdiskontinuiteter ved spesifikke termiske overgangsterskler.[4, 5, 12]

For NAD⁺-forløpere fremhever NRCl-datasettet et tosidig regimer: i vandig oppløsning kan pseudo-førsteordens hydrolyse modelleres med Arrhenius-aktiveringsenergier og en omtrent doblet reaksjonshastighet per 10 °C, mens i fast tilstand tilsvarer en smal region rundt 120–130 °C smelting etterfulgt umiddelbart av rask nedbrytning.[4]

For resveratrol oppstår en dominerende prosessrisiko fra pH-følsomhet: halveringstiden kollapser fra lange varigheter ved sur pH til minutter ved høy pH, mens oksygen fremmer radikalreaksjoner, noe som indikerer at høyskjæringsoperasjoner som øker oksygentransport og lokal alkalitet kan være uforholdsmessig skadelige selv om bulktemperaturen forblir moderat.[12]

For flavonoider kombineres oksidasjon via quinonmellomprodukter og pH-avhengige deprotoneringsmekanismer (quercetin) med høytemperaturoksidasjon og radikalkjedekobling (f.eks. oksygen pluss kolesterol), noe som tyder på at lipidholdige formuleringer og oksygeneksponering kraftig kan forsterke oksidative tapspåer.[22, 26]

For curcumin er det en mekanistisk spenning mellom hydrolysedrevne narrativer (i en del GI-bufferarbeid) og autoksidasjonsdrevne narrativer (i micellefokusert arbeid), men begge konvergerer mot en sterk pH-effekt og mot den beskyttende rollen til hydrofobe mikromiljøer og oksygenbegrensning.[11, 32]

På enhetsprosessnivå kan høyskjæringsprosesser virke primært som indirekte akseleratorer ved å generere varme og øke oksidativ sårbarkhet; dette påvises direkte i høyskjæringshomogenisering hvor rotasjonshastigheten øker utløpstemperaturen og sammenfaller med oksidativt tap av askorbinsyre.[13]

HPH/UHPH introduserer ytterligere kompleksitet fordi ventilregionen påfører ekstrem skjæring, kavitasjon og turbulens, og kan generere høye lokale temperaturer, selv om oppholdstidene kan være svært korte (f.eks. <0,2 s i UHPH-beskrivelser), noe som innebærer at kjemiske utfall kan avhenge av om nedbrytningen styres av raske radikalprosesser, diffusjonsbegrensede trinn eller langsommere termiske aktiveringstrinn.[14, 34]

Til slutt fremhever flere kilder at stabilitetsmodellering må være mekanistisk validert i den relevante matrisen: resveratroltablettdata viser ikke-Arrhenius-adferd og matriceffekter som begrenser generell Arrhenius-ekstrapolering fra akselererte tester, og spraytørkede planteekstraktmarkører viser eksipiensavhengige kinetiske ordener og fraksjon-nedbrutt-tider.[7, 20]

Konklusjoner

Kvantitative termodynamiske overgangsmarkører (DSC/TGA) og nedbrytningskinetikk (k, t_(1/2), (E_a), omdanningsavhengige aktiveringsenergier) gir et prosessrelevant grunnlag for å utforme produksjonsbetingelser som bevarer styrken til termolabile langlivetetsforbindelser og relaterte bioaktiver.[4, 8, 9]

For NAD⁺-forløpere oppviser NRCl et smalt termisk bearbeidingsvindu nær smelting etterfulgt av rask nedbrytning, mens vandig kinetikk viser pH-avhengig pseudo-førsteordens adferd med aktiveringsenergier på 75–83 kJ·mol−1 som kan parameterisere termiske eksponeringsmodeller.[4]

For resveratrol er pH og oksygen dominerende variabler, hvor halveringstiden kollapser fra hundrevis av dager ved sur pH til minutter ved høy pH, og formuleringsmatriser kan frembringe ikke-Arrhenius-adferd som kompliserer ekstrapolering ved akselerert testing.[7, 12]

For flavonoider og curcuminoider motiverer oksidasjonsveier (quinonmellomprodukter for quercetin; autoksidasjon for curcumin) oksygenkontroll og hydrofobe inkapslingsstrategier, som kvantitativt vises å utvide halveringstiden med størrelsesordener i micellære systemer og vesentlig i Pickering-emulsjoner produsert under høyskjæringsmiksing.[1, 10, 22, 32]

For enhetsoperasjoner med høyt skjær viser tilgjengelig dokumentasjon at skjær kan øke temperaturen og fremme oksidasjon (blanding med høyt skjær), og at ventilbaserte høytrykksprosesser genererer ekstremt skjær og kavitasjon, der trykk, antall passeringer og innløpstemperatur er sentrale stressvariabler; disse innsiktene støtter implementering av tid–temperatur–skjær-kartlegging og PAT ved hjelp av stabilitetsindikerende analytiske metoder.[12–14]

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.[20]