高剪切生产压力下热敏性长寿化合物的热力学稳定性与降解动力学研究

摘要

热敏性长寿相关化合物和多酚类生物活性物质在制造过程中（例如高剪切混合、高压均质和喷雾干燥）经常经受热、氧化、pH 和机械应力的耦合作用，这可能加速化学降解并降低交付效能。因此，需要定量、工艺相关的稳定性参数来界定可制造的设计空间，并指导保护性制剂策略。[1–3]

本综述中的方法侧重于从研究中提取的定量证据，这些研究报告了 (i) 通过 DSC/TGA 测定的热力学/热转变（熔融、分解起始、玻璃化转变和分阶段质量损失行为）以及 (ii) NAD⁺ 前体 (NR/NRH/NMN)、芪类 (resveratrol 相关系统)、黄酮类 (quercetin、fisetin、rutin/酯类) 和姜黄素类 (curcuminoids) 的降解动力学（伪一级/一级模型、Arrhenius 活化能、pH 依赖性和降解分数时间测量）。[4–11]

结果显示，几种具有代表性的长寿化合物在特定物理状态下的热加工窗口较窄。Nicotinamide riboside chloride (NRCl) 的熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，熔融后迅速分解（例如，通过 qNMR 测得在 130 °C 时降解率为 98%），而水相降解遵循伪一级动力学，活化能为 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹，具体取决于 pH。[4]

对于 trans-resveratrol，降解动力学表现出强烈的 pH 和温度依赖性（例如，半衰期从 pH 1.2 时的 329 天减少到 pH 10 时的 3.3 分钟），并且在片剂基质中，加速测试的外推可能呈现非 Arrhenius 特征。[7, 12]

高剪切单元操作可诱导局部发热和氧化环境，高剪切均质化证实了这一点：出料温度随转速增加而升高，在 20,000 rpm 时伴随 42.6% 的 ascorbic-acid 损失；此外，高压均质机制涉及 >100 MPa 下的阀门剪切、空化和湍流。[13, 14]

结论强调，应将热力学转变数据 (DSC/TGA/Tg) 与动力学模型（Arrhenius、非 Arrhenius 和等转化率法）相结合，以生成时间–温度–剪切图谱，并合理选择缓解策略，包括包封、无定形固体分散体、环糊精/纳米海绵系统、氧气控制以及剪切/温度最小化。[15–18]

关键词：热敏性生物活性物质；降解动力学；Arrhenius；DSC；TGA；高压均质；喷雾干燥；NAD⁺ 前体

1. 引言

长寿相关化合物越来越多地被配制为营养保健品、功能性食品和先进递送系统，这促使制造路线将活性成分暴露于包括加热、氧气接触、水分活度、pH 偏移和剧烈机械能输入在内的综合应力下。[3, 5, 14, 19]

对于 NAD⁺ 前体化学品，水相和固态稳定性至关重要，因为反应可能通过糖苷键或磷酸酯键基团的水解发生，且加工温度可能跨越固态转变阈值，从而引发快速分解。[4, 6]

对于多酚及相关植物活性成分，稳定性限制包括自动氧化、差向异构化以及酶促氧化为醌类，这些反应在加工过程中对温度、pH、金属离子和氧气利用率非常敏感。[17]

在实际应用中，这意味着制造设计不能仅依赖于标称本体温度；相反，它必须整合 (i) 热力学指标（如玻璃化转变、熔融和分解起始）以及 (ii) 捕捉降解对时间、温度、pH、氧气和（在可测量的情况下）机械能输入依赖性的动力学模型。[4, 9, 10, 14, 15]

本文综合了具有代表性的长寿化合物及相关生物活性物质的定量证据，这些来源提供了明确的热力学转变和/或动力学参数，并将这些数据与高剪切单元操作（包括高剪切混合、高压均质/微射流化、机械化学研磨和喷雾干燥）的应力概况联系起来。[1, 14, 15, 20]

2. 热力学框架

在制造背景下，热力学稳定性通过可测量的热事件 (DSC/TGA) 和状态描述符（例如无定形 vs 结晶；玻璃化转变温度）进行操作性评估，这些指标指示了化合物或制剂何时转变为具有更高分子迁移率的状态，从而导致更高的反应速率或不同的反应机制。[4, 9, 15]

2.1 吉布斯自由能与相稳定性

一些包含的来源明确计算了降解过程或热破坏的吉布斯自由能变化，提供了特定条件下可行性的热力学度量。[8, 19]

对于 NR borate，通过吉布斯自由能计算评估了降解的自发性，报告的 (ΔG) 为 2.43 kcal·mol⁻¹。[19]

对于 rutin 及其脂肪酸 rutin 酯在热解条件下，报告的分析显示 (ΔG) 值为正 (84–245 kJ·mol⁻¹)，同时 (ΔH) 也为正 (60–242 kJ·mol⁻¹)，表明其热解特征是吸热且非自发的。[8]

在动力学形式方面，一些来源还应用了过渡态和自由能关系，例如使用 来解释 curcumin spiroborate 配合物系统中的水解活化。[21]

2.2 玻璃化转变、熔融和分解起始

DSC 和 TGA 提供了工艺风险的补充标记：熔融或软化事件可急剧增加扩散并实现快速化学转化，而 TGA 质量损失起始可指示即使在表观固态下也开始发生不可逆分解。[4, 9, 15]

对于 NRCl，DSC 显示熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，熔融峰值为 125.2 ± 0.2 °C，随后立即出现剧烈的放热事件，峰值为 130.8 ± 0.3 °C。[4]

与 DSC 事件序列一致，qNMR 定量显示在 115 °C 时降解有限 (2%)，但在熔融区及以上区域损失迅速（120 °C 时为 7%；125 °C 时为 55%；130 °C 时为 98%；140 °C 时仅剩余 0.45% NR）。[4]

对于 NMN，一个来源报告该化合物发生分解而非表现出明显的熔融转变，分解始于 160 °C，完成于 165 °C，DSC 吸热峰位于 162 °C，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹。[6]

对于 quercetin，DSC/TGA 综合解释表明，强烈的 DSC 吸热峰（最大值在 303 °C）通常被误认为是熔融，而 TGA 表明分解起始于 230 °C，吸热峰与持续的质量损失重叠；报告的 303 °C 峰的“熔化热”为 69–75 kJ·mol⁻¹。[9]

对于 fisetin，TGA 显示出较小的质量损失 (~5%)，这归因于结晶样品中水分的蒸发，而主要的质量损失事件 (~30.6%) 发生在 369.6 °C，归因于分子的分解。[15]

对于惰性氮气下的 curcumin，一项研究报告原始 curcumin 表现出复杂的分解过程，始于 240 °C 左右（5% 质量损失），DTGA 峰位于 347 °C，在 600 °C 时仍有 37% 的残留物（升温速率 10 °C·min⁻¹）。[18]

2.3 无定形与结晶稳定性

无定形制剂可能提高溶解度和生物利用度，但相对于结晶形态，其分子迁移率增加，从而改变热行为和稳定性，使玻璃化转变温度 (Tg) 成为关键的稳定性参数。[15, 16]

机械化学制备的 fisetin 无定形固体分散体 (ASDs) 在第二次加热扫描中显示出可测量的 Tg 值，并表现出与相容性一致的 Tg 组成偏移：原始 Eudragit® L100/EPO 显示 Tg 为 147.1/55.4 °C，而 fisetin ASDs 的 Tg 值根据聚合物和药物负载量分别为 144.2/71.8 °C 和 145.9/76.7 °C。[15]

对于 resveratrol 和 oxyresveratrol 纳米海绵，DSC 显示 resveratrol 的熔融吸热峰 (266.49 °C) 在纳米海绵制剂中消失，作者将其归因于药物分子在纳米海绵基质中的包封及可能的无定形化。[16]

对于 quercetin，氢键被认为既限制了类熔融软化，又通过键减弱促进了分解，DSC/TGA 综合解释得出结论，quercetin 并非简单熔融，而是在 150–350 °C 范围内经历了重叠的分解和结构松弛/软化。[9]

3. 降解动力学模型与参数

包含的来源使用了多种动力学模型（一级、伪一级、高级或 S 型形式）和温度依赖性处理方法（Arrhenius 以及在某些情况下的非 Arrhenius 行为），这通常源于 pH 依赖性和复杂的多途径降解。[4, 7, 22]

3.1 反应级数模型

溶液相降解广泛使用的基准是积分一级模型 ，该模型在多项研究中作为受控 pH 和温度下浓度-时间数据的主要拟合方式出现。[4, 11, 12]

对于缓冲水溶液中的 NRCl，降解被描述为伪一级，这种伪一级形式的合理性在于缓冲系统保持 OH⁻/H₃O⁺ 浓度大大过量，且相对于 NR 浓度近似恒定。[4, 23]

对于磷酸盐缓冲液中的 fisetin 和 quercetin，报告的结果以一级降解速率常数 k (h⁻¹) 表示，该常数随 pH 和温度剧烈增加。[24]

对于 90 °C 下中性 pH (6.5–7.5) 附近的 quercetin，实施了 S 型模型并与一级模型进行了比较，S 型模型产生的 k 值比一级拟合高 2.3–2.5 倍，且在 pH 7.5 下具有不同的半衰期解释。[22]

对于喷雾干燥的植物提取物标记物，根据辅料系统的不同，报告了不同的表观反应级数，包括 kaempferol 的零级和二级模型（跨辅料二元系）以及 quercetin 跨辅料的二级模型。[20]

3.2 Arrhenius 和 Eyring 处理

温度依赖性通常通过 Arrhenius 型表达式进行建模 ，多个来源明确计算了活化能，以参数化货架期预测和工艺热暴露。[4, 10, 12]

对于 NRCl 在水溶液中的降解，报告的 Arrhenius 活化能在 pH 2.0 时为 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹，在 pH 5.0 时为 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹，在 pH 7.4 时为 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹。[4]

对于 pH 7.4 下的 trans-resveratrol，Arrhenius 分析报告为 log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97)，计算得出的活化能为 84.7 kJ·mol⁻¹。[12]

对于 pH 8.0 缓冲液/甲醇混合物中的 curcumin，37–60 °C 之间的 Arrhenius 分析得出 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹。[10]

对于胃肠道相关水介质中的 curcumin，Arrhenius 图在 37–80 °C 范围内显示出高度线性（报告的 r² 值在不同介质中分别为 0.9967、0.9994、0.9886），pH 7.4、pH 6.8 和 0.1 N HCl 下的活化能分别为 16.46、12.32 和 9.75 kcal·mol⁻¹。[11]

Eyring 分析也出现在 curcumin spiroborate ester (CBS) 的水解分解研究中，据报告 Eyring 图显示出线性关系，相关性为 0.9988。[21]

3.3 等转化率法和模型无关法

几项热降解研究应用了等转化率法（如 KAS、FWO、Friedman）来计算随转化度变化的活化能，从而识别多步分解和机制变化。[8, 18, 25]

对于 rutin 及其 rutin 脂肪酸酯，活化能在 0.05 < (α) < 0.90 的转化度范围内发生实质性变化，报告范围为 65 至 246 kJ·mol⁻¹；作者将其解释为热降解通过具有多个阶段的非简单过程进行的证据。[8]

对于 resveratrol–β-cyclodextrin 包合物，活化能随转化度增加而升高，报告显示从 110 升高至 130 kJ·mol⁻¹ (OFW 法)，以及从 120 升高至 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman 法)，这被解释为降解过程中反应机制发生了变化。[25]

对于氮气下的载 curcumin 聚合物系统，通过多种方法（Kissinger、KAS、Friedman 和模型拟合法）得出的活化能其数量级大体一致（例如，Kissinger 法为 71 ± 5 kJ·mol⁻¹；KAS 法为 77 ± 2；Friedman 法为 84 ± 3），模型选择表明 F1 动力学模型具有 73–91 kJ·mol⁻¹ 范围内的能量。[18]

3.4 热-机械耦合降解与氧化降解

高剪切制造操作可以将机械能耗散与局部加热和增强的氧传递耦合起来，从而放大氧敏感生物活性物质中由氧化驱动的途径。[13, 14, 17]

在饮料系统的高剪切均质化中，出料温度随转速显著升高（例如，从 0 rpm 时的 4.1 ± 0.7 °C 升高到 20,000 rpm 时的 41 ± 1.2 °C），且在最高转速下，ascorbic acid 减少了 42.6%，这与高温和氧化促进的降解一致。[13]

在高压均质 (HPH) 中，加工机制被明确归因于阀孔处的剪切应力分布（此处流体运动受到干扰）以及空化、湍流、碰撞和撞击等额外现象，这些现象共同产生了强烈的机械应力，并可能产生氧化应力。[14]

quercetin 的热氧化实验也证明了氧化耦合作用：在 150 °C 下，quercetin 在氧气下的降解速度快于氮气（速率常数分别为 0.868 h⁻¹ 和 0.253 h⁻¹），且当 cholesterol 和氧气同时存在时，降解显著加速（速率常数为 7.17 h⁻¹），这与 cholesterol hydroperoxide 形成与 quercetin 降解之间的自由基链耦合一致。[26]

对于 NRH，氧气和温度具有强大的控制作用：在 25 °C 的去离子水中，空气下的报告降解速率为 1.27×10⁻⁷ s⁻¹（半衰期 63 天），而 N₂ 下为 5.90×10⁻⁸ s⁻¹（半衰期 136 天），作者指出 NRH 在氧气存在下会被氧化，并在酸性条件下迅速水解。[5]

4. 化合物类别综述

下文针对化合物的综合分析强调了可直接用于制造模型的量化动力学和热力学参数，包括活化能、速率常数、半衰期、分解起始温度以及与玻璃化转变或熔融相关的限制条件。[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ 前体

NAD⁺ 前体的稳定性受水解敏感性以及对某些热转变（特别是熔融区的 NRCl）和氧驱动氧化（特别是 NRH 等还原形式）的低耐受性的强烈制约。[4, 5]

NRCl 在水溶液中表现出伪一级降解动力学，并表现出随 pH 变化的活化能 (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹)，这定量地反映了主要水解途径的热敏感性和 pH 依赖性。[4]

提出的机制基础是碱催化水解，其中 NR 减少，同时 nicotinamide (Nam) 和糖积累，提供的摩尔平衡证据表明，每降解一个 NR 分子，就会形成一个 Nam 分子和一个糖分子。[4]

在模拟胃肠液的生理温度和搅拌条件下（USP II 桨法，75 rpm，37 °C），NRCl 表现出相对有限的短期损失（例如，在胃介质中 2 h 后剩余 ~97–99%），但在 24 h 模拟中表现出可测量的长期下降（24 h 时剩余 79.18 ± 2.68%，8 h 时剩余 90.51 ± 0.82%）。[4]

在固态下，NRCl 在熔融起始和快速分解之间表现出狭窄的温度窗口：DSC 报告熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，随后在 ~130.8 °C 发生放热事件，而 qNMR 定量显示降解率从 115 °C 时的 2% 陡升至 130 °C 时的 98%。[4]

一个来源明确指出这些数据为“NRCl 加工的明确上限温度限制”，这可能影响各阶段的补充剂生产，强调了 DSC/qNMR 阈值作为加热操作中硬性约束的相关性。[4]

受 NR 反应性的启发，NR borate 引入了一种稳定策略：NR 被描述为具有连接带正电荷的吡啶杂环与碳水化合物的特别不稳定的糖苷键，使其难以合成、储存和运输，而 borate 稳定化被描述为具有较高的抗热降解和化学降解稳定性。[19]

定量地，NR borate 的溶解度表现出强烈的 pH 依赖性（例如，pH 1.5 时为 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹；pH 7.4 时为 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹），据报告 Arrhenius 模型显示 pH 7.4 下的降解速率高于 pH 1.5 或 5.0，这与 HO⁻ 浓度的影响一致。[19]

同一篇综述报告 NR borate 的降解吉布斯自由能为 2.43 kcal·mol⁻¹，并指出在任何 pH 条件下，温度升高 10 °C 降解速率大约翻倍，这与 NRCl 中观察到的温度敏感性相呼应。[4, 19]

NRH 表现出对 pH 和氧气的显著敏感性：据报告在 pH 5 下不到一天即可完全降解，而在 pH 9 下，样品在 60 天后表现出 ~42–45% 的降解；在 25 °C 的去离子水中，空气下 60 天后降解约 50%，而 N₂ 下约为 27%。[5]

这种氧敏感性在机制上归因于氧气存在下的氧化，以及酸性条件下加速的水解，这与 NRH 因其 N-糖苷键而被描述为不稳定分子并能够发生降解、水解和氧化的观点一致。[5]

对于 NMN，定量的固态热力学标记包括报告的分解始于 160 °C，完成于 165 °C（DSC 吸热峰位于 162 °C，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹），加速稳定性数据显示在 40 °C 和 75% RH 下每月降解速率为 0.8%。[6]

在水溶液中，NMN 的降解在室温下表现为表观一级，动力学方程为 lg(C_t)=0.0057t+4.8172，报告的时间 t_0.9=95.58 h，t_1/2=860.26 h，研究指出降解速率主要受高温和 pH 影响。[27]

为了支持实际制剂的限制条件，一个侧重于产品的来源建议在 45 °C 以下进行混入，以防止磷酸二酯键的热降解，并报告对于配制得当的低水分系统，在 40 °C/75% RH 的加速测试中 3 个月的降解率低于 5%。[28]

NMN 的主要降解途径被描述为磷酸二酯键的水解，产生 nicotinamide 和 ribose-5-phosphate，pH 依赖性被描述为 pH 4.5 以下的酸催化水解和 pH 7.5 以上的碱介导裂解。[28]

4.2 芪类

芪类包括 resveratrol 及其相关化合物，它们表现出强烈的 pH 和氧依赖性降解，其在实际制剂中的稳定性由于基质效应和多条途径可能偏离简单的 Arrhenius 外推。[7, 12, 29]

在水系统中，据报告 trans-resveratrol 在酸性 pH 下稳定，而降解在 pH 6.8 以上呈指数增长，半衰期从 pH 1.2 时的 329 天减少到 pH 10 时的 3.3 分钟。[12]

在 pH 7.4 下，trans-resveratrol 的降解动力学在研究温度范围内遵循一级动力学，报告的活化能为 84.7 kJ·mol⁻¹。[12]

提供的机制解释是，在酸性 pH 下，羟基受到带正电荷的 H₃O⁺ 保护而不发生自由基氧化，而在碱性条件下，苯氧负离子增加了对氧化和苯氧自由基形成的敏感性，且介质中的氧气促进了导致降解的自由基反应。[12]

水溶液 (19 mg·L⁻¹) 中的独立热稳定性实验报告，在高达 70 °C 下处理 30 分钟后光谱无显著变化，而更高温度会导致 304 nm 处的吸光度普遍下降，且在 270–350 nm 范围内吸光度降低，表明在水热条件下发生了热诱导破坏。[30]

这些水热实验的机制解释提出了双键的氧化裂解以及含酚降解产物（如羟基醛、醇和羟基酸）的形成，FTIR 谱带被解释为与 100–120 °C 下醛和羧酸的形成一致。[30]

在片剂基质中，报告 resveratrol 的降解遵循一级单指数动力学，在 25、30 和 40 °C 下的 k 值分别为 0.07140、0.1937 和 0.231 month⁻¹，但 ln(k) vs 1/T 关系是非线性的，被归类为超 Arrhenius，作者提出了高温下可能存在二次反应、多条反应途径或基质效应。[7]

同一项工作强调，Arrhenius 外推并不总能确定补充剂中 resveratrol 的降解动力学，加速测试可能导致错误的估算，包括高估降解。[7]

对于干燥系统中的芪类酚类物质，热处理（如 121 °C 蒸汽灭菌 20 分钟）会产生可测量的损失（例如，pinosylvin 的峰面积减少 20.98%），而 105 °C 烘箱干燥 24 小时会导致几种酚类物质的峰面积减少 >50%，而 TGA 指示 pinosylvin 系统的分解起始温度在 ~200 °C 以上。[31]

4.3 黄酮类

黄酮类表现出受 pH、温度、氧气和制剂相互作用（如蛋白结合）影响的多途径降解敏感性，其在 DSC/TGA 中的热行为可能涉及重叠的分解和软化，而非简单熔融。[9, 22, 24]

在缓冲溶液中，将介质 pH 从 6.0 提高到 7.5，fisetin 和 quercetin 的降解速率常数分别增加了 24 倍和 12 倍（例如，fisetin k 从 8.30×10⁻³ 增加到 0.202 h⁻¹；quercetin k 从 2.81×10⁻² 增加到 0.375 h⁻¹），将温度提高到 37 °C 以上会使 k 显著增加（例如，65 °C 时 fisetin k 增至 0.490 h⁻¹；65 °C 时 quercetin k 增至 1.42 h⁻¹）。[24]

蛋白质助剂可以缓解降解：加入蛋白质后，测得的 k 值下降，其中 fisetin k 从 3.58×10⁻² 下降至 1.76×10⁻² h⁻¹ 左右，quercetin k 从 7.99×10⁻² 下降至 3.80×10⁻² h⁻¹ 左右。[24]

从机制上讲，黄酮类的化学不稳定性归因于羟基和不稳定的吡喃酮结构，而蛋白质的稳定作用主要归因于疏水相互作用（SDS 会破坏这种稳定作用），氢键贡献被强调为需要未来的定量分析。[24]

对于 90 °C 且接近中性的 quercetin，降解动力学表现出强烈的 pH 效应：k 从 pH 6.5 到 7.5 增加了约五倍，并检测到了 quercetin quinone 等氧化中间体，典型的终产物包括 protocatechuic acid (PCA) 和 phloroglucinol carboxylic acid (PGCA)。[22]

机制描述将 370 nm 处的首次可测量损失归因于 quercetin 转化为醌，并认为醌骨架的裂解产生了吸光度有限的更简单的酚类物质，而碱性去质子化加速了影响 C 环和 B 环邻二酚结构的氧化。[22]

在高温系统 (150 °C) 中，quercetin 的降解和氧化迅速进行，据报告在氮气中的速率常数为 0.253 h⁻¹，在氧气中为 0.868 h⁻¹，在氧气加 cholesterol 中显著加速 (7.17 h⁻¹)；实验上，quercetin 的损失从 10 分钟时的 7.9% (N₂) 增加到 10 分钟时的 20.4% (O₂)，而在 cholesterol + 氧气中，10 分钟后 quercetin 仅剩余 10.9%。[26]

热分析进一步表明，quercetin 在 90–135 °C 范围内显示出一个小的吸热峰，伴随微小的质量损失 (0.86 ± 0.33 wt.%)，分解起始于 230 °C，且 303 °C 处的显著 DSC 吸热峰与分解重叠；研究认为氢键既限制了类熔融行为，又通过削弱化学键促进了分解。[9]

对于 rutin（一种 quercetin 糖苷）及其脂肪酸酯，TGA 显示 rutin 在高达 240 °C 时具有热稳定性，而酯类表现出较低的初始降解温度 (217–220 °C) 且在主要阶段质量损失更高，活化能随转化度在 65 至 246 kJ·mol⁻¹ 之间变化。[8]

4.4 姜黄素类

curcumin 的降解表现出强烈的 pH 依赖性，并在许多水相条件下涉及氧化途径，而热分解和制剂相互作用可能改变降解起始点和表观动力学参数。[10, 18, 32]

在 37 °C 的缓冲液/甲醇混合物中，据报告 curcumin 的降解遵循一级动力学，k_obs 随 pH 增加而急剧增加（例如，pH 7.0 时为 3.2×10⁻³ h⁻¹，而 pH 12.0 时为 693×10⁻³ h⁻¹），而在报告的实验中，curcumin 在 pH 5.0 下稳定。[10]

在 pH 8.0 下，Arrhenius 分析得出 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹，外推至水相缓冲液表明在氧化条件下损失迅速 (k_obs 280×10⁻³ h⁻¹, t_1/2=2.5 h)。[10, 32]

胶束纳米制剂显著减缓了降解：在 pH 8.0 和 37 °C 的聚合物胶束和 Triton X-100 胶束中，报告的 k_obs 值降至 0.9×10⁻³ 和 0.6×10⁻³ h⁻¹，半衰期分别为 777 ± 87 h 和 1100 ± 95 h，据称这比水相缓冲液中的游离 curcumin 高约 300–500 倍。[10]

在机制上，包含的研究认为 curcumin 降解并非通过水解链断裂进行，而是通过氧化产生 bicyclopentadione 作为最终产物，1 mol curcumin 的降解伴随 1 mol O₂ 的消耗，且第一步是 pH 7.0 以上羟基的去质子化。[10]

一项独立的胃肠道相关稳定性研究报告了具有高线性 (r² > 0.95) 的表观一级动力学，并提供了随介质变化的活化能（单位为 kcal·mol⁻¹，pH 7.4 下高于 0.1 N HCl），据报告在 37 °C 下 12 h 后，0.1 N HCl 中剩余 80% 以上，而 pH 6.8 和 7.4 磷酸盐缓冲液中分别仅剩余 57% 和 47%。[11]

在高温 (180 °C) 下，烘焙实验显示极高的热敏性，5 分钟后仅剩余初始 curcumin 的 30%，机制解释将氧化裂解与 ferulic acid 中间体联系起来，并指出脱羧步骤受空气暴露和高温加速。[33]

curcumin 及其含 curcumin 聚合物系统在氮气下的热分解研究显示出复杂的行为：原始 curcumin 的分解始于 240 °C 左右，而将 curcumin 掺入 PGA/PCL 共混物中会将 PGA 的最大降解温度移至较低温度（例如，从纯共混物的 372 °C 降至 5% curcumin 下的 327 °C），这意味着掺入 curcumin 可能会降低基质的热稳定性。[18]

同一项侧重于聚合物的研究通过指出熔融状态加工需要同时保证聚合物基质的化学稳定性和所掺入药物的生物活性，将这些结果与制造相关性联系起来，并建议 PGA 或 PGA/PCL 共混物与 curcumin 的加工应在尽可能低的温度下进行，以防止 PGA 降解。[18]

curcumin 在高剪切乳化下的稳定作用也在 Pickering 乳液中得到了量化，该乳液使用高剪切混合器在 22,000 rpm 下制备 2 分钟：在 20 °C 避光储存显示，在未包封的 curcumin-油混合物中，约一半的 curcumin 在 6 天后降解，16 天后仅剩余 20%，而 Pickering 乳液系统在 16 天后保留 ~50%，并将半衰期从 13 天延长至 28 天。[1]

在 UV 暴露下 (6 W, 365 nm)，油混合物在 9 h 后显示 ~50% 降解，24 h 后仅剩余 20%，而 Pickering 乳液在 9 h 后保留 ~70%，24 h 后保留 ~45%，并将 50% 损失的半衰期从 ~13 h 延长至 ~27 h。[1]

4.5 总结表

下表合并了各化合物类别报告的具有代表性的动力学和热力学参数，强调了最直接用于工艺建模的数值。

5. 高剪切制造单元操作

高剪切制造使热敏性化合物暴露于机械应力场中，这可能增加温度、氧传递和界面面积，从而影响反应动力学和主要机制，特别是对于氧敏感和 pH 敏感的生物活性物质。[13, 14, 17]

5.1 熔融加工

熔融状态加工在聚合物–药物系统中被强调为必须同时保留聚合物稳定性和药物活性的场景，且明确指出熔融状态加工意味着聚合物基质的化学稳定性和所掺入药物的生物活性必须得到保证。[18]

在 PGA/PCL–curcumin 系统中，curcumin 的掺入会对 PGA 的热稳定性产生不利影响，作者建议在尽可能低的温度下进行加工以防止 PGA 降解，从而将热稳定性表征与工艺设计联系起来。[18]

5.2 高压均质与微射流化

高压均质在流体流经狭窄间隙阀时使其承受高机械应力；在孔口处，流体受到剪切作用，空化、湍流、碰撞和撞击等额外现象也共同产生了剪切效应。[14]

HPH 在超过 100 MPa 的高压下运行，最高可产生 400 MPa 的压力，施加的压力、循环/通过次数以及出料温度被描述为影响植物化学物质提取率和稳定性的关键因素。[14]

定量地，HPH 综述报告了成分变化的示例，例如在 100、200、300 MPa 下 L-ascorbic acid 逐渐减少 (1.7%, 4.6%, 10.7%)，苹果汁中的多酚在 100、200、300 MPa 下减少（例如 10.6%, 6.0%, 1.4%），这说明压力水平与氧化敏感化合物的损失呈正相关，具体取决于基质和酶活性。[14]

在制剂规模上，微射流化可以产生定量的酚类物质保留的稳定乳液：对于 W/O/W 乳液，报告的最佳微射流化条件为 148 MPa 和 7 个循环，产生的液滴大小为 105.3 ± 3.2 nm，PDI 为 0.233 ± 0.020，35 天后酚类保留率为 68.6%，抗氧化活性保留率为 89.5%。[2]

一项独立的包封研究报告了高剪切与微射流化相结合的方法：脂质体分散液在 9500 rpm 下均质 10 分钟，然后在喷雾干燥前通过微射流化机在 25,000 psi 下通过 5 次，这证明了工业实际序列可能结合剪切和随后的热干燥。[3]

超高压均质 (UHPH) 综述强调了阀内极端的剪切和冲击，报告的条件如流体泵送压力超过 200 MPa（通常为 300 MPa），在阀内的停留时间小于 0.2 s，速度达 3 马赫，微生物、胶体和生物聚合物发生 100–500 nm 的纳米碎裂。[34]

5.3 高剪切混合

高剪切混合通常用作预乳化或分散步骤，其本身可能产生显著的温升和氧化环境，从而在下游操作之前影响降解。[13]

在饮料模型中，高剪切均质 10 分钟随转速增加提高了出料温度（从 0 rpm 时的 4.1 ± 0.7 °C 升高到 20,000 rpm 时的 41 ± 1.2 °C），并伴随实质性的 ascorbic-acid 损失（20,000 rpm 时减少 42.6%）。[13]

在 curcumin Pickering 乳液系统中，使用 22,000 rpm 的高剪切混合 2 分钟形成乳液，随后通过在储存和 UV 应力下较慢的降解和延长的半衰期量化了稳定性提升，从而将高剪切界面构建与化学稳定性结果联系起来。[1]

5.4 机械化学研磨

机械化学加工（例如球磨）可以产生无定形固体分散体，并通过改变固态形式、在分子水平上混合以及实现强烈的分子间相互作用（如氢键）来改变稳定性。[15]

对于 fisetin ASDs 和包合物，研磨在室温下进行，频率为 30 Hz，时间为 20 分钟，随后在氮气下进行 TG/DSC 分析以量化热稳定性和 Tg 行为。[15]

5.5 喷雾干燥

喷雾干燥被描述为生产干燥植物提取物最常用的技术之一，据称喷雾干燥期间的高温可能对热敏性多酚产生不利影响。[3, 20]

在一项多酚包封研究中，喷雾干燥的进风温度为 150 ± 5 °C，出风温度为 90 ± 5 °C，作者指出多酚含量因喷雾干燥期间的氧气和热暴露而减少，从而促使通过包封来保留功能特性。[3]

在一项提取物预制剂研究中，评估了喷雾干燥工艺条件（进风温度、进料流量、胶体二氧化硅比例）对响应值的影响，并使用 Arrhenius 方法确定了降解动力学参数，包括反应级数、降解分数时间和速率常数。[20]

5.6 总结表

下表总结了对施加高剪切和/或剧烈热暴露的单元操作报告的应力概况和定量影响示例。

6. 综合稳定性–工艺模型

包含的来源为综合预测框架提供了构建模块，在该框架中，稳定性结果可从单元操作的热历史和物理化学微环境（pH、氧气、水分活度）中计算得出，同时遵循热力学转变阈值。[4, 14]

6.1 时间–温度–剪切图谱

一种实用的图谱绘制方法是将动力学 (k, (E_a), 半衰期) 与测量或推断的单元操作时间–温度曲线结合使用，以计算预期转化率，同时将状态转变阈值 (Tg, 熔融起始, 分解起始) 作为可能改变机制或增加速率的边界。[4, 15]

例如，NRCl 的伪一级溶液相模型可以使用 Arrhenius 活化能 (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹) 和温度升高 10 °C 后 k_obs 大约翻倍的观察结果进行参数化，从而实现从经过验证的缓冲液实验到制造中短期热偏移的转化。[4]

对于 curcumin，温度敏感性可以使用 pH 8.0 下的 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹ 以及报告的 k_obs 对 pH 的强依赖性进行参数化，这两者共同能够预测水相保留或局部 pH 为中性-碱性的温热乳化步骤期间的损失。[10]

对于 trans-resveratrol，pH 驱动的半衰期崩溃（随 pH 升高从数百天降至数分钟）意味着加工过程中的稳定性结果可能由微环境 pH 而非本体温度主导，pH 7.4 下的 Arrhenius 模型可用于 (E_a)=84.7 kJ·mol⁻¹ 的适度温度暴露。[12]

6.2 QbD 与设计空间

质量源于设计 (QbD) 的解释得到了相关研究的支持，这些研究明确评估了工艺参数和制剂基质如何改变降解机制，包括当发生非 Arrhenius 行为或基质效应时，加速测试可能无法预测货架期的发现。[7, 29]

对于 resveratrol 片剂，关于 Arrhenius 方法可能在加速测试中高估降解的结论，促使使用机制理解和多温度数据而非单一加速条件来定义设计空间。[7, 29]

对于喷雾干燥的黄酮类标记系统，据明确报告辅料会影响动力学级数和降解分数时间值，这表明制剂组成是稳定性设计空间的一部分，而非固定的背景。[20]

6.3 PAT 与分析专一性

准确的工艺监测需要分析专一性，因为降解产物可能会干扰更简单的光谱测定，对于多酚类物质尤其如此。[12]

对于 trans-resveratrol，据报告 HPLC 和 UPLC 的专一性得到了确认，而 UV/VIS 光谱在不稳定的条件下（碱性 pH、光照、高温）导致 trans-resveratrol 浓度偏高，这强调了工艺分析中需要具有稳定性指示作用的方法。[12]

7. 缓解策略

包含的研究中的缓解方法强调限制暴露于已知加速因素（热、氧、高 pH、UV），并使用可降低分子迁移率、屏蔽界面或将活性成分置于反应性较低的微环境中的制剂架构。[10, 13, 17]

7.1 包封与分散体

包封在胶束或颗粒系统中可以通过限制与水、氧和活性物种的接触，以及通过改变关键官能团的酸碱可及性，使热敏性化合物显著稳定。[1, 10]

对于 curcumin，胶束增溶将 k_obs 降低至 0.6–0.9×10⁻³ h⁻¹，并将半衰期延长至 777–1100 h，这种稳定作用归因于在疏水胶束核心内防止了羟基去质子化，这被描述为降解的第一步。[10]

Pickering 乳液提供了物理屏障：据称界面处致密物理屏障的存在阻碍了 curcumin 的降解，定量地，该屏障形成系统将储存半衰期从 13 天延长至 28 天，将 UV 半衰期从 ~13 h 延长至 ~27 h。[1]

环糊精衍生载体系统提供了另一种策略：resveratrol–β-cyclodextrin 包合物表现出的热事件包括 50 °C 附近的水释放和更高温度的降解事件，结合自由能（例如通过 MM/PBSA 测得为 −86 kJ·mol⁻¹）量化了强烈的包合相互作用。[25]

纳米海绵包封 resveratrol 消除了其 DSC 熔融吸热峰并提供了光保护作用：游离 resveratrol 在 UV 暴露 15 分钟内表现出 59.7% 的降解，而 resveratrol 纳米海绵提供了约两倍的保护，这与包封防止直接 UV 暴露是一致的。[16]

无定形固体分散体可以通过机械化学研磨进行设计，fisetin 与 Eudragit® 酯基之间的氢键被明确识别，为相容性和改变 Tg 提供了机制基础，从而可以稳定防止依赖于结晶的溶出行为变化。[15]

辅料与载体选择

辅料选择可以改变动力学机制和稳定性结果，正如在喷雾干燥植物提取物系统中所报告的，其反应级数和降解分数时间因辅料混合物而异，表明存在辅料依赖性降解动力学。[20]

蛋白质助剂可以通过疏水相互作用稳定黄酮类化合物，降低 fisetin 和 quercetin 的 k 值，且 SDS 对这些相互作用的破坏支持了疏水结合是关键稳定机制的解释。[24]

工艺工程控制

减少热暴露和氧气接触的工艺控制直接得到了多个数据集的支持。[5, 18]

对于 NRCl，DSC/qNMR 证据表明，超过熔融起始区域 (~120–130 °C) 会产生极其迅速的降解，这支持对加热固态操作中的温度和停留时间设定硬性上限。[4]

对于 NRH，25 °C 下空气和 N₂ 半衰期的差异意味着惰性化和排除氧气可能是实质性的，作者报告在 4 °C 的 N₂ 保护下 60 天后未检测到降解，而在 4 °C 空气中样品显示 ~10% 的降解。[5]

对于高剪切均质，提高转速会增加出料温度并伴随氧化敏感的 ascorbic acid 损失更高，这一直接观察支持了限制剪切驱动升温的工程措施（例如冷却夹套、缩短混合时间、分阶段添加）。[13]

对于喷雾干燥，氧气和热暴露会减少多酚，且高温可能对热敏性酚类有害，这一断言支持了如降低出料温度（可行时）以及使用包封来降低氧化和热敏感性等选择。[3]

抗氧化剂与氧气管理

抗氧化剂和氧气管理策略在多酚数据集中得到了机制支持。[12, 22]

对于 90 °C 下的 quercetin，cysteine 等抗氧化剂可降低 k 值，200 μmol·L⁻¹ 的 cysteine 与对照组相比使 k 降低了 ~43%，机制解释考虑了 quercetin quinone 的稳定化和自由基淬灭效应。[22]

对于 trans-resveratrol，明确报告氧气会促进导致降解的自由基反应，支持在可行的情况下，对碱性/中性水相加工采用惰性加工气氛或氧气屏障。[12]

在脂质体系统中，据报告 resveratrol 通过中和自由基限制了 stigmasterol 的氧化，并整合到脂质双分子层中增加刚性，降低对氧气和氧化剂的渗透性，从而增强系统的热稳定性和氧化稳定性。[35]

讨论

在本文综合的证据库中，最显著的定量规律是，即使在适度的温度下，化学微环境（pH、氧气、水分存在）也可能主导稳定性结果，且几种生物活性物质在特定的热转变阈值处表现出剧烈的稳定性不连续性。[4, 5, 12]

对于 NAD⁺ 前体，NRCl 数据集突出了双重机制：在水溶液中，伪一级水解可以使用 Arrhenius 活化能进行建模，每升高 10 °C 速率约增加两倍；而在固态下，120–130 °C 附近的狭窄区域对应于熔融并紧随其后的快速分解。[4]

对于 resveratrol，一个主要的工艺风险源于 pH 敏感性：半衰期从酸性 pH 下的长时限崩溃至高 pH 下的数分钟，而氧气促进自由基反应，这表明增加氧传递和局部碱度的高剪切操作即使本体温度保持适中，也可能产生不成比例的破坏。[12]

对于黄酮类物质，通过醌中间体的氧化和 pH 依赖的去质子化机制 (quercetin) 与高温氧化及自由基链耦合（例如氧气加 cholesterol）相结合，表明含脂制剂和氧气暴露会显著放大氧化损失途径。[22, 26]

对于 curcumin，在水解驱动论述（见于某些胃肠道缓冲液工作）与自动氧化驱动论述（见于侧重胶束的工作）之间存在机制上的冲突，但两者都趋向于认为存在强烈的 pH 效应，以及疏水微环境和氧气限制的保护作用。[11, 32]

在单元操作层面，高剪切工艺主要通过产生热量和增加氧化敏感性而起到间接加速器的作用；这在高剪切均质中得到了直接证明，即转速增加会提高出料温度并伴随 ascorbic acid 的氧化损失。[13]

HPH/UHPH 引入了额外的复杂性，因为阀门区域施加了极端的剪切、空化和湍流，并可能产生较高的局部温度，尽管停留时间可能非常短（例如 UHPH 描述中 <0.2 s），这意味着化学结果可能取决于降解是由快速自由基过程、扩散受限步骤还是较慢的热活化步骤控制的。[14, 34]

最后，多个来源强调，稳定性建模必须在相关基质中进行机制验证：resveratrol 片剂数据显示出限制了从加速测试进行通用 Arrhenius 外推的非 Arrhenius 行为和基质效应，而喷雾干燥的植物提取物标记物显示出辅料依赖性的动力学级数和降解分数时间。[7, 20]

结论

定量的热力学转变标记 (DSC/TGA) 和降解动力学 (k, t_1/2, (E_a), 转化度依赖的活化能) 为设计可保留热敏性长寿化合物及相关生物活性物质效能的制造条件提供了工艺相关的基础。[4, 8, 9]

对于 NAD⁺ 前体，NRCl 在熔融附近表现出狭窄的热加工窗口并紧随快速分解，而水相动力学显示出 pH 依赖的伪一级行为，其活化能为 75–83 kJ·mol−1，可用于参数化热暴露模型。[4]

对于 resveratrol，pH 和氧气是主要变量，半衰期从酸性 pH 下的数百天崩溃至高 pH 下的数分钟，且制剂基质可能产生非 Arrhenius 行为，使加速测试外推复杂化。[7, 12]

对于黄酮类和姜黄素类，氧化途径（quercetin 的醌中间体；curcumin 的自动氧化）促使采用氧气控制和疏水包封策略，在胶束系统中这被定量证明能将半衰期延长几个数量级，在由高剪切混合产生的 Pickering 乳液中也能产生实质性影响。[1, 10, 22, 32]

对于高剪切单元操作，现有证据表明剪切可以升高温度并促进氧化（高剪切混合），基于阀的高压工艺会产生极端的剪切和空化，其中压力、通过次数和进料温度是关键应力变量；这些见解支持实施时间–温度–剪切图谱，并使用具有稳定性指示作用的分析方法进行 PAT。[12–14]

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。[20]