高剪切制造压力下热敏长寿化合物的热力学稳定性与降解动力学

摘要

热不稳定性长寿相关化合物和 polyphenolic bioactives 在生产过程中（例如高剪切混合、高压均质和喷雾干燥）经常承受热、氧化、pH 和机械应力的耦合作用，这可能加速化学降解并降低交付效力。因此，需要与工艺相关的定量稳定性参数来定义 manufacturable design spaces，并指导保护性配方策略。[1–3]

本综述中的方法重点关注从以下研究中提取的定量证据：(i) 通过 DSC/TGA 确定的热力学/热转变（熔融、分解起始、玻璃化转变和分阶段质量损失行为）以及 (ii) NAD⁺ precursors (NR/NRH/NMN)、stilbenoids (resveratrol-related systems)、flavonoids (quercetin、fisetin、rutin/esters) 和 curcuminoids 的降解动力学（准一级/一级模型、Arrhenius activation energies、pH 依赖性和降解至特定比例的时间）。[4–11]

结果表明，几种具有代表性的长寿化合物在特定物理状态下具有窄的热加工窗口。Nicotinamide riboside chloride (NRCl) 的熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，熔融后迅速分解（例如，通过 qNMR 测得在 130 °C 下降解率为 98%），而水溶液降解遵循准一级动力学，其 activation energies 为 75.4–82.8 kJ·mol⁻¹，具体取决于 pH。[4]

对于 trans-resveratrol，其降解动力学具有强烈的 pH 和温度依赖性（例如，半衰期从 pH 1.2 时的 329 days 缩短至 pH 10 时的 3.3 minutes），且在片剂基质中，加速测试的外推可能呈现非 Arrhenius 特征。[7, 12]

高剪切单元操作会诱发局部发热和氧化环境，高剪切均质化证明了这一点：出口温度随转速升高而增加，在 20,000 rpm 时伴随 42.6% 的 ascorbic-acid 损失；此外，高压均质机制涉及在 >100 MPa 下的阀门剪切、空化和湍流。[13, 14]

结论强调，应将热力学转变数据 (DSC/TGA/Tg) 与动力学模型（Arrhenius、非 Arrhenius 和等转化率方法）整合，以生成时间–温度–剪切映射图，并合理选择缓解策略，包括包封、无定形固体分散体、cyclodextrin/nanosponge 系统、氧气控制以及剪切/温度最小化。[15–18]

关键词：热不稳定性活性物质；降解动力学；Arrhenius；DSC；TGA；高压均质；喷雾干燥；NAD⁺ precursors

1. 引言

长寿相关化合物越来越多地被配制为膳食补充剂、功能性食品和先进的递送系统，这推动了使活性成分暴露于包括加热、接触氧气、水分活度、pH 偏移和剧烈机械能输入在内的组合应力因素的制造路线。[3, 5, 14, 19]

对于 NAD⁺ precursor 化学成分，水溶液和固体状态的稳定性至关重要，因为降解可能通过糖苷键或磷酸键连接基团的水解发生，并且加工温度可能跨越固体状态转变阈值，从而导致快速分解。[4, 6]

对于 polyphenols 和相关的植物活性成分，稳定性约束包括自动氧化、差向异构化以及酶促氧化为 quinones，这些过程在加工过程中对温度、pH、金属离子和氧气供应十分敏感。[17]

一个实际的意义是，制造设计不能仅依赖于名义上的整体温度；相反，它必须整合 (i) 热力学指标（如玻璃化转变、熔融和分解起始）以及 (ii) 捕捉降解对时间、温度、pH、氧气和（如果可测量）机械能输入依赖性的动力学模型。[4, 9, 10, 14, 15]

本文综合了代表性长寿化合物及相关活性成分的定量证据，这些来源提供了明确的热力学转变和/或动力学参数，并将这些数据与高剪切单元操作（包括高剪切混合、高压均质/微射流、机械化学研磨和喷雾干燥）的应力概况联系起来。[1, 14, 15, 20]

2. 热力学框架

在制造背景下，热力学稳定性通过可测量的热事件 (DSC/TGA) 和状态描述符（例如无定形 vs 晶体；玻璃化转变温度）进行操作性评估，这些指标表明化合物或制剂何时转变为具有更高分子迁移率的状态，从而导致更高的反应速率或不同的反应机制。[4, 9, 15]

2.1 吉布斯自由能与相稳定性

一些包含的来源明确计算了降解过程或热破坏的吉布斯自由能变化，提供了特定条件下可行性的热力学度量。[8, 19]

对于 NR borate，通过吉布斯自由能计算评估了降解的自发性，报告的 (ΔG) 为 2.43 kcal·mol⁻¹。[19]

对于在热解条件下的 rutin 和脂肪酸 rutin esters，(ΔG) 值为正 (84–245 kJ·mol⁻¹)，同时 (ΔH) 也为正 (60–242 kJ·mol⁻¹)，表明在报告的分析中热解曲线具有吸热性和非自发性。[8]

在动力学形式方面，一些来源还应用了过渡态和自由能关系，例如使用 来解释 curcumin spiroborate 配合物体系中的水解活化。[21]

2.2 玻璃化转变、熔融和分解起始

DSC 和 TGA 提供了工艺风险的补充标记：熔融或软化事件会急剧增加扩散并实现快速的化学转化，而 TGA 质量损失起始可以表明即使在表观固体状态下，不可逆分解也已开始。[4, 9, 15]

对于 NRCl，DSC 显示熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，熔融峰值为 125.2 ± 0.2 °C，随后紧接着一个在 130.8 ± 0.3 °C 达到峰值的剧烈放热事件。[4]

与 DSC 事件序列一致，qNMR 定量显示在 115 °C 时降解有限 (2%)，但在熔融区域及以上损失迅速（120 °C 时为 7%；125 °C 时为 55%；130 °C 时为 98%；140 °C 时仅剩 0.45% NR）。[4]

对于 NMN，一个来源报告该化合物发生分解而非表现出清晰的熔融转变，分解始于 160 °C，并在 165 °C 时完成，DSC 吸热峰位于 162 °C，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹。[6]

对于 quercetin，结合 DSC/TGA 的解释表明，强烈的 DSC 吸热峰（最高在 303 °C）通常被误认为是熔融，而 TGA 表明分解始于 230 °C，且吸热峰与持续的质量损失重叠；报告的 303 °C 峰的“熔解热”为 69–75 kJ·mol⁻¹。[9]

对于 fisetin，TGA 显示出归因于晶体样品中水分蒸发的轻微质量损失 (~5%)，以及归因于分子分解的在 369.6 °C 发生的显著质量损失事件 (~30.6%)。[15]

对于惰性氮气下的 curcumin，一项研究报告原始 curcumin 表现出复杂的分解过程，始于约 240 °C (5% 质量损失)，DTGA 峰位于 347 °C，在 600 °C 时仍有 37% 的残留物（升温速率为 10 °C·min⁻¹）。[18]

2.3 无定形和晶体稳定性

无定形制剂可能提高溶解度和生物利用度，但相对于晶型，它会通过增加分子迁移率来改变热行为和稳定性，这使得玻璃化转变温度 (Tg) 成为关键的稳定性参数。[15, 16]

机械化学制备的 fisetin 无定形固体分散体 (ASDs) 在第二次加热扫描中显示出可测量的 Tg 值，并表现出与相容性一致的 Tg 组成偏移：原始 Eudragit® L100/EPO 显示 Tg 分别为 147.1/55.4 °C，而 fisetin ASDs 的 Tg 值则取决于聚合物和药物载量，例如 144.2/71.8 °C 和 145.9/76.7 °C。[15]

对于 resveratrol 和 oxyresveratrol 纳米海绵，DSC 显示 resveratrol 的熔融吸热峰 (266.49 °C) 在纳米海绵制剂中消失，作者将其归因于药物分子在纳米海绵基质中的包封和可能的无定形化。[16]

对于 quercetin，氢键被认为既限制了类似熔融的软化，又通过键减弱促进了分解；结合 DSC/TGA 的解释结论是，quercetin 并非简单熔融，而是在 150–350 °C 范围内经历了相互重叠的分解和结构松弛/软化。[9]

3. 降解动力学模型与参数

包含的来源使用了一系列动力学模型（一级、准一级、高阶或 S 型）和温度依赖性处理（Arrhenius，以及在某些情况下的非 Arrhenius 行为），这些通常由 pH 依赖性和复杂的多途径降解所驱动。[4, 7, 22]

3.1 反应级数模型

溶液相降解的一个广泛使用的基准是整合一级模型 ，该模型在多项包含的研究中作为受控 pH 和温度下浓度-时间数据的主要拟合方式出现。[4, 11, 12]

对于缓冲水溶液中的 NRCl，降解被描述为准一级，这种准一级形式的合理性在于缓冲体系维持了相对于 NR 浓度极大过量且近似恒定的 OH⁻/H₃O⁺ 浓度。[4, 23]

对于磷酸盐缓冲液中的 fisetin 和 quercetin，报告的结果以一级降解速率常数 k (h⁻¹) 表示，该常数随 pH 和温度的升高而显著增加。[24]

对于在中性 pH 附近 (6.5–7.5) 的 90 °C 下的 quercetin，实施了 S 型模型并与一级模型进行了比较，S 型模型的 k 值比一级拟合高 2.3–2.5 倍，且在 pH 7.5 时具有不同的半衰期解释。[22]

对于喷雾干燥的植物提取物标志物，根据赋形剂体系报告了不同的表观反应级数，包括 kaempferol（跨赋形剂二元系）的零级和二级模型，以及 quercetin 在不同赋形剂下的二级模型。[20]

3.2 Arrhenius 和 Eyring 处理方法

温度依赖性通常通过 Arrhenius 型表达式 进行建模，多个来源明确计算了活化能，以参数化货架期预测和工艺热暴露。[4, 10, 12]

对于水溶液中的 NRCl 降解，报告的 Arrhenius 活化能在 pH 2.0 时为 75.4 (±2.9) kJ·mol⁻¹，在 pH 5.0 时为 76.9 (±1.1) kJ·mol⁻¹，在 pH 7.4 时为 82.8 (±4.4) kJ·mol⁻¹。[4]

对于 pH 7.4 下的 trans-resveratrol，Arrhenius 分析报告为 log(k_obs)=14.063−4425(1/T) (r = 0.97)，计算得到的活化能为 84.7 kJ·mol⁻¹。[12]

对于 pH 8.0 缓冲液/甲醇混合物中的 curcumin，37–60 °C 之间的 Arrhenius 分析得到 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol⁻¹。[10]

对于胃肠道相关的含水介质中的 curcumin，Arrhenius 图在 37–80 °C 范围内表现出高度线性（报告的 r² 值在不同介质中分别为 0.9967、0.9994、0.9886），pH 7.4、pH 6.8 和 0.1 N HCl 下的活化能分别为 16.46、12.32 和 9.75 kcal·mol⁻¹。[11]

Eyring 分析也出现在 curcumin spiroborate ester (CBS) 的水解分解研究中，据报告 Eyring 图显示出线性关系，相关系数为 0.9988。[21]

3.3 等转化率和无模型方法

几项热降解研究应用了等转化率方法（如 KAS、FWO、Friedman）来计算随转化率变化的活化能，从而识别多步分解和机制变化。[8, 18, 25]

对于 rutin 和 rutin 脂肪酸酯，在 0.05 < (α) < 0.90 范围内，活化能随转化度显著变化，报告范围为 65 至 246 kJ·mol⁻¹；作者将其解释为热降解是通过具有多个阶段的非简单过程进行的证据。[8]

对于 resveratrol–β-cyclodextrin 包合物，活化能随转化度增加而增加，据报告从 110 增加到 130 kJ·mol⁻¹ (OFW 法)，以及从 120 增加到 170 kJ·mol⁻¹ (Friedman 法)，这被解释为表明随着分解的进行，反应机制发生了变化。[25]

对于氮气下的载 curcumin 聚合物体系，通过多种方法（Kissinger、KAS、Friedman 和模型拟合）得出的活化能显示出大致一致的量级（例如，Kissinger 法为 71 ± 5 kJ·mol⁻¹；KAS 法为 77 ± 2；Friedman 法为 84 ± 3），模型选择表明为 F1 动力学模型，能量在 73–91 kJ·mol⁻¹ 范围内。[18]

3.4 热-机械与氧化降解的耦合

高剪切制造操作可以将机械能耗散与局部加热和增强的氧传递结合起来，从而在氧敏感活性成分中放大氧化驱动的降解途径。[13, 14, 17]

在饮料系统的高剪切均质化中，出口温度随转速显著增加（例如，从 0 rpm 时的 4.1 ± 0.7 °C 增加到 20,000 rpm 时的 41 ± 1.2 °C），在最高速度下，ascorbic acid 减少了 42.6%，这与高温和氧化促进的降解相一致。[13]

在高压均质 (HPH) 中，加工机制明确归因于阀口处的剪切应力分布（流体运动在此处受到扰动），以及空化、湍流、碰撞和撞击等额外现象，这些现象共同产生了剧烈的机械应力和潜在的氧化应力。[14]

quercetin 的热氧化实验也证明了氧化耦合：在 150 °C 下，quercetin 在氧气下的降解速度快于氮气（速率常数分别为 0.868 h⁻¹ 和 0.253 h⁻¹），当 cholesterol 和氧气同时存在时降解显著加速（速率常数 7.17 h⁻¹），这与 cholesterol hydroperoxide 形成与 quercetin 降解之间的自由基链耦合一致。[26]

对于 NRH，氧气和温度具有强大的控制力：在 25 °C 的去离子水中，据报告空气下的降解速率为 1.27×10⁻⁷ s⁻¹（半衰期 63 days），而 N₂ 下为 5.90×10⁻⁸ s⁻¹（半衰期 136 days），作者指出 NRH 在氧气存在下可被氧化，并在酸性条件下迅速水解。[5]

4. 化合物类别综述

以下以化合物为重点的综述强调了可直接用于生产模型的量化动力学和热力学参数，包括活化能、速率常数、半衰期、分解起始温度以及玻璃化转变或熔融相关的约束条件。[4, 11, 12, 15, 24]

4.1 NAD⁺ precursors

NAD⁺ precursor 的稳定性在很大程度上取决于其水解敏感性，以及对某些热转变（特别是 NRCl 在熔融区域）和氧驱动氧化的低耐受性（特别是对于 NRH 等还原形式）。[4, 5]

NRCl 在水溶液中表现出准一级降解动力学，并表现出随 pH 变化的活化能 (75.4–82.8 kJ·mol⁻¹)，这定量地编码了主要水解途径的热敏感性和 pH 依赖性。[4]

提出的一种机制基础是碱催化水解，其中 NR 减少，而 nicotinamide (Nam) 和糖累积；提供的摩尔平衡证据表明，每降解一个 NR 分子，就会形成一个 Nam 分子和一个糖分子。[4]

在生理温度和搅拌条件下的模拟胃肠液中（USP II 桨叶法，75 rpm，37 °C），NRCl 表现出相对有限的短期损失（例如，在胃介质中 2 h 后剩余 ~97–99%），但在 24 h 模拟中表现出可测量的长期减少（24 h 剩余 79.18 ± 2.68%，8 h 剩余 90.51 ± 0.82%）。[4]

在固体状态下，NRCl 在熔融起始和快速分解之间表现出狭窄的温度窗口：DSC 报告熔融起始温度为 120.7 ± 0.3 °C，随后在 ~130.8 °C 发生放热事件，而 qNMR 量化了降解率从 115 °C 时的 2% 陡升至 130 °C 时的 98%。[4]

一个来源明确将这些数据定性为提供“NRCl 加工的明确温度上限”，这可能影响不同阶段的补充剂生产，强调了 DSC/qNMR 阈值作为加热操作中硬性约束的相关性。[4]

NR borate 引入了一种受 NR 反应性驱动的稳定化策略：NR 被描述为具有连接带正电荷的吡啶杂环与碳水化合物的特别不稳定的糖苷键，使其难以合成、储存和运输；而 borate 稳定化被描述为对热和化学降解具有高稳定性。[19]

定量地看，NR borate 的溶解度具有强烈的 pH 依赖性（例如，pH 1.5 时为 1972.7 ± 15.4 mg·mL⁻¹；pH 7.4 时为 926.0 ± 34.4 mg·mL⁻¹），据报告 Arrhenius 模型显示 pH 7.4 时的降解速率高于 pH 1.5 或 5.0，这与 HO⁻ 浓度的影响一致。[19]

同一项综述报告 NR borate 的降解吉布斯自由能为 2.43 kcal·mol⁻¹，并指出在任何 pH 条件下，温度每升高 10 °C，降解速率大约翻倍，这呼应了对 NRCl 观察到的温度敏感性。[4, 19]

NRH 表现出显著的 pH 和氧气敏感性：据报告在 pH 5 时不到一天即完全降解，而在 pH 9 时，样品在 60 days 后显示约 ~42–45% 的降解；在 25 °C 的去离子水中，空气下 60 days 后报告降解约 ~50%，而 N₂ 下约为 ~27%。[5]

这种氧敏感性在机制上归因于氧气存在下的氧化以及酸性条件下加速的水解，这与 NRH 因其 N-糖苷键而被描述为不稳定分子并易于发生降解、水解和氧化的特征相符。[5]

对于 NMN，定量的固体状态热力学标记包括报告的分解始于 160 °C 并在 165 °C 时完成（DSC 吸热峰位于 162 °C，分解焓为 184 kJ·mol⁻¹），以及加速稳定性数据报告在 40 °C 和 75% RH 下的分解速率为每月 0.8%。[6]

在水溶液中，室温下 NMN 的降解据报告为表观一级反应，动力学方程为 lg(C_t)=0.0057t+4.8172，报告的时间 t_0.9=95.58 h 且 t_1/2=860.26 h；研究指出，降解速率主要受高温和 pH 的影响。[27]

为支持实际配方约束，一个以产品为中心的来源建议在 45 °C 以下进行调配，以防止磷酸二酯键的热降解，并报告对于配方得当的低水分系统，在 40 °C/75% RH 的加速测试中 3 个月内的降解率低于 5%。[28]

主要的 NMN 降解途径被描述为磷酸二酯键的水解，产生 nicotinamide 和 ribose-5-phosphate，pH 依赖性被描述为 pH 4.5 以下的酸催化水解和 pH 7.5 以上的碱介导裂解。[28]

4.2 Stilbenoids

Stilbenoids 包括 resveratrol 及其相关化合物，它们表现出强烈的 pH 和氧依赖性降解，且由于基质效应和多条降解途径，它们在实际配方中的稳定性可能偏离简单的 Arrhenius 外推。[7, 12, 29]

在水体系中，据报告 trans-resveratrol 在酸性 pH 下稳定，而当 pH 超过 6.8 时，降解呈指数级增加，半衰期从 pH 1.2 时的 329 days 缩短至 pH 10 时的 3.3 minutes。[12]

在 pH 7.4 时，trans-resveratrol 在所研究的温度范围内遵循一级降解动力学，报告的活化能为 84.7 kJ·mol−1。[12]

其机制原理解释为，在酸性 pH 下，羟基受到带正电荷的 H₃O⁺ 保护，免受自由基氧化；而在碱性条件下，酚盐离子增加了对氧化和表氧自由基形成的敏感性，且介质中的氧气会促进导致降解的自由基反应。[12]

独立的水溶液 (19 mg·L−1) 热稳定性实验报告，在高达 70 °C 的温度下处理 30 min 后，光谱无显著变化；而更高的温度会导致 304 nm 处的吸光度普遍下降，且在 270–350 nm 范围内的吸光度降低，表明在水热条件下发生了热诱导破坏。[30]

这些水热实验的机制解释提出了双键的氧化分裂以及含酚降解产物（如羟基醛、醇和羟基酸）的形成；FTIR 谱带被解释为与 100–120 °C 下醛和羧酸的形成相一致。[30]

在片剂基质中，据报告 resveratrol 的降解遵循一级单指数动力学，在 25、30 和 40 °C 下的 k 值分别为 0.07140、0.1937 和 0.231 months−1；但 ln(k) 与 1/T 的关系是非线性的，被归类为超 Arrhenius (super-Arrhenius) 特征，作者提出了在更高温度下可能存在二次反应、多条反应途径或基质效应。[7]

同一项研究强调，Arrhenius 外推并不总是能够确定补充剂中 resveratrol 的降解动力学，且加速测试可能导致错误的估算，包括对降解程度的高估。[7]

对于干体系中的 stilbene 型酚类物质，热处理（如 121 °C 下 20 min 的蒸汽灭菌）会产生可测量的损失（例如 pinosylvin 的峰面积减少了 20.98%），在 105 °C 下进行 24 h 烘箱干燥会导致几种酚类物质的峰面积减少超过 50%；而 TGA 表明 pinosylvin 体系的分解起始温度在 ~200 °C 以上。[31]

4.3 Flavonoids

Flavonoids 表现出受 pH、温度、氧气和配方相互作用（如蛋白结合）影响的多途径降解敏感性，且它们在 DSC/TGA 中的热行为可能涉及重叠的分解和软化，而非简单的熔融。[9, 22, 24]

在缓冲溶液中，将介质 pH 从 6.0 提高到 7.5 使 fisetin 和 quercetin 的降解速率常数分别增加了 24 倍和 12 倍（例如，fisetin 的 k 从 8.30×10−3 增至 0.202 h−1；quercetin 的 k 从 2.81×10−2 增至 0.375 h−1）；将温度提高到 37 °C 以上也会显著增加 k（例如，65 °C 时 fisetin 的 k 为 0.490 h−1；quercetin 的 k 为 1.42 h−1）。[24]

蛋白质助剂可以缓解降解：加入蛋白质后，测得的 k 值降低，其中 fisetin 的 k 从 3.58×10−2 降至 1.76×10−2 h−1 的范围，quercetin 的 k 从 7.99×10−2 降至 3.80×10−2 h−1 的范围。[24]

在机制上，flavonoid 的化学不稳定性归因于羟基和不稳定的吡喃酮结构，蛋白质的稳定作用主要归因于疏水相互作用（SDS 会破坏这种稳定作用），其中氢键的贡献被强调为需要未来的定量测定。[24]

对于在 90 °C、接近中性环境下的 quercetin，降解动力学显示出强烈的 pH 效应：k 从 pH 6.5 到 7.5 增加了约五倍，并检测到了 quercetin quinone 等氧化中间体，典型的终产物包括 protocatechuic acid (PCA) 和 phloroglucinol carboxylic acid (PGCA)。[22]

机制叙述将 370 nm 处首次测得的损失归因于 quercetin 转化为 quinone，并认为 quinone 骨架的裂解会产生吸光度有限的更简单的酚类物质，而碱性去普顿化加速了影响 C 环和 B 环邻二酚结构的氧化过程。[22]

在高温体系 (150 °C) 中，quercetin 的降解和氧化迅速进行，据报告在氮气和氧气下的速率常数分别为 0.253 h−1 和 0.868 h−1，且在氧气加 cholesterol 存在下表现出强烈的加速 (7.17 h−1)；实验上，quercetin 的损失从 10 min 时的 7.9% (N₂) 增加到 10 min 时的 20.4% (O₂)，而在 cholesterol + 氧气中，10 min 后 quercetin 仅剩 10.9%。[26]

热分析进一步表明，quercetin 在 90–135 °C 范围内表现出一个小的吸热峰，伴随着少量的质量损失 (0.86 ± 0.33 wt.%)，分解始于 230 °C，且 303 °C 处显著的 DSC 吸热峰与分解过程重叠；有观点认为氢键既限制了类似熔融的行为，又通过削弱化学键促进了分解。[9]

对于 rutin（一种 quercetin 糖苷）及其脂肪酸酯，TGA 表明 rutin 在高达 240 °C 时热稳定，而酯类表现出较低的初始降解温度 (217–220 °C) 和在一个主要阶段中更高的质量损失，且活化能随转化度从 65 到 246 kJ·mol−1 不等。[8]

4.4 Curcuminoids

Curcumin 的降解具有强烈的 pH 依赖性，并在许多含水条件下涉及氧化途径，而热分解和配方相互作用可能改变降解起始点和表观动力学参数。[10, 18, 32]

在 37 °C 的缓冲液/甲醇混合物中，据报告 curcumin 的降解遵循一级动力学，k_obs 随 pH 增加而急剧增加（例如，pH 7.0 时为 3.2×10−3 h−1，而 pH 12.0 时为 693×10−3 h−1）；而在报告的实验中，curcumin 在 pH 5.0 时是稳定的。[10]

在 pH 8.0 时，Arrhenius 分析得出 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1，外推至水性缓冲液表明在氧化条件下会迅速损失 (k_obs 280×10−3 h−1, t_(1/2)=2.5 h)。[10, 32]

胶束纳米制剂显著减缓了降解：在 pH 8.0 和 37 °C 的聚合物胶束和 Triton X-100 胶束中，报告的 k_obs 值降至 0.9×10−3 和 0.6×10−3 h−1，半衰期分别为 777 ± 87 h 和 1100 ± 95 h，据称比水性缓冲液中的游离 curcumin 高约 300–500 倍。[10]

在机制上，所引用的研究认为 curcumin 的降解并非通过水解链断裂进行，而是通过氧化产生 bicyclopentadione 作为最终产物，1 mol curcumin 的降解与 1 mol O₂ 的消耗相关，且第一步是 pH 高于 7.0 时羟基的去质子化。[10]

另一项胃肠道相关的稳定性研究报告了具有高度线性 (r² > 0.95) 的表观一级动力学，并提供了随介质变化的活化能（以 kcal·mol−1 为单位，pH 7.4 时高于 0.1 N HCl）；报告显示，在 37 °C 下 12 h 后，0.1 N HCl 中剩余超过 80%，但在 pH 6.8 和 7.4 的磷酸盐缓冲液中分别仅剩 57% 和 47%。[11]

在高温 (180 °C) 下，烘烤实验显示出极端的由于热不稳定性，5 分钟后初始 curcumin 仅剩 30%；机制解释将氧化裂解与 ferulic acid 中间产物联系起来，并指出了受空气暴露和高温加速的脱羧步骤。[33]

在氮气下对 curcumin 和含 curcumin 聚合物体系的热分解研究显示了复杂的行为：原始 curcumin 的分解始于约 240 °C，而将 curcumin 加入 PGA/PCL 混合物会将 PGA 的最大降解温度转移到更低温度（例如，从纯混合物的 372 °C 降至含 5% curcumin 时的 327 °C），这意味着加入 curcumin 可能会降低基质的热稳定性。[18]

同一项以聚合物为重点的研究通过指出熔融状态加工需要保证聚合物基质的化学稳定性和所含药物的生物活性，将这些结果与制造相关性联系起来，并建议在尽可能低的温度下进行 PGA 或 PGA/PCL 混合物与 curcumin 的加工，以防止 PGA 降解。[18]

curcumin 在高剪切乳化下的稳定性在 Pickering 乳液中也得到了量化，该乳液使用高剪切混合器在 22,000 rpm 下制备 2 min：在 20 °C 避光储存显示，在未包封的 curcumin-oil 混合物中，约一半的 curcumin 在 6 days 后降解，16 days 后仅剩 20%；而 Pickering 乳液系统在 16 days 后保留约 ~50%，并将半衰期从 13 days 延长至 28 days。[1]

在 UV 暴露（6 W, 365 nm）下，同一系统在 9 h 后显示约 ~50% 的降解，24 h 后油混合物仅剩 20%；而 Pickering 乳液在 9 h 后保留约 ~70%，24 h 后保留约 ~45%，并将 50% 损失的半衰期从 ~13 h 延长至 ~27 h。[1]

4.5 总结表

下表整合了不同化合物类别报告的代表性动力学和热力学参数，强调了对工艺建模最直接有用的数值。

5. 高剪切制造单元操作

高剪切制造使热不稳定性化合物暴露在机械应力场中，这会提高温度、氧传递和界面面积，从而影响反应动力学和主要机制，特别是对于氧和 pH 敏感的生物活性成分。[13, 14, 17]

5.1 熔融加工

熔融状态加工在聚合物-药物体系中被强调为一个必须同时保留聚合物稳定性和药物活性的场景，且明确指出熔融状态加工意味着必须保证聚合物基质的化学稳定性和所含药物的生物活性。[18]

在 PGA/PCL–curcumin 体系中，curcumin 的加入会对 PGA 的热稳定性产生不利影响，作者建议在尽可能低的温度下进行加工以防止 PGA 降解，从而将热稳定性表征与工艺设计联系起来。[18]

5.2 高压均质与微射流

高压均质使流体在流经窄间隙阀时承受高机械应力；在阀口处，流体受到剪切作用，且空化、湍流、碰撞和撞击等额外现象也促成了剪切效应。[14]

HPH 在超过 100 MPa 的高压下运行，并可产生高达 400 MPa 的压力；施加的压力、循环/通过次数和入口温度被描述为影响植物化学物质提取率和稳定性的关键因素。[14]

定量地，HPH 综述报告了示例性的成分变化，如在 100、200、300 MPa 下 L-ascorbic acid 的逐渐减少（1.7%、4.6%、10.7%）以及苹果汁中多酚的减少（例如 10.6%、6.0%、1.4%），说明压力水平与氧化敏感化合物的损失相关，具体取决于基质和酶活性。[14]

在配方层面，微射流可以产生定量的酚类物质保留稳定的乳液：对于 W/O/W 乳液，报告的最佳微射流条件为 148 MPa 和 7 个循环，产生的液滴为 105.3 ± 3.2 nm 且 PDI 为 0.233 ± 0.020，35 days 后酚类保留率为 68.6%，抗氧化活性保留率为 89.5%。[2]

另一项包封研究报告了结合高剪切和微射流的方法：脂质体分散体在 9500 rpm 下均质 10 min，然后在喷雾干燥前通过微射流机在 25,000 psi 下通过 5 次，证明了工业上的实际序列可能会结合剪切和后续的热干燥。[3]

超高压均质 (UHPH) 综述强调了阀内的极端剪切和冲击，报告的条件如流体泵送压力超过 200 MPa（通常为 300 MPa），在阀内的停留时间小于 0.2 s，速度达 Mach 3，并能将微生物、胶体和生物聚合物纳米碎裂至 100–500 nm。[34]

5.3 高剪切混合

高剪切混合通常用作预乳化或分散步骤，其本身可产生显著的温升和氧化环境，从而在下游操作之前就影响降解。[13]

在一种饮料模型中，高剪切均质 10 min 随着转速增加提高了出口温度（从 0 rpm 时的 4.1 ± 0.7 °C 到 20,000 rpm 时的 41 ± 1.2 °C），并与显著的 ascorbic-acid 损失相关（20,000 rpm 时减少 42.6%）。[13]

在 curcumin Pickering 乳液系统中，使用 22,000 rpm 的高剪切混合 2 min 来形成乳液，之后通过在储存和 UV 应力下更慢的降解和延长的半衰期量化了稳定性的提高，将高剪切界面结构化与化学稳定性结果联系起来。[1]

5.4 机械化学研磨

机械化学加工（如球磨）可以产生无定形固体分散体，并通过改变固体状态形式、分子水平的混合以及实现强烈的分子间相互作用（如氢键）来改变稳定性。[15]

对于 fisetin ASDs 和包合物，研磨在室温下进行，频率为 30 Hz，时间为 20 min，随后在氮气下进行 TG/DSC 分析以量化热稳定性和 Tg 行为。[15]

5.5 喷雾干燥

喷雾干燥被描述为生产干燥植物提取物最常用的技术之一，且据称喷雾干燥期间的高温可能对热不稳定性 (poly)phenols 产生不利影响。[3, 20]

在一项多酚包封研究中，喷雾干燥的进风温度为 150 ± 5 °C，出风温度为 90 ± 5 °C，作者指出由于喷雾干燥过程中的氧气和热暴露，(poly)phenols 的量有所减少，从而推动了通过包封来保留功能特性的研究。[3]

在提取物预配方研究中，评估了喷雾干燥工艺条件（进风温度、进料流量、胶体二氧化硅比例）对响应的影响，并使用 Arrhenius 方法确定了降解动力学参数，包括反应级数、降解比例时间和速率常数。[20]

5.6 总结表

下表总结了施加高剪切和/或剧烈热暴露的单元操作所报告的应力曲线和定量影响示例。

6. 稳定性-工艺整合模型

包含的来源为建立综合预测框架提供了基础，在该框架中，稳定性结果是根据单元操作的热历史和物理化学微环境（pH、氧气、水分活度）计算得出的，同时遵循热力学转变阈值。[4, 14]

6.1 时间–温度–剪切映射

一种实用的映射方法可以将动力学参数（k, (E_a), 半衰期）与测量或推断的单元操作时间-温度曲线结合使用，以计算预期转化率，同时将状态转变阈值 (Tg, 熔融起始, 分解起始) 作为可能改变机制或提高速率的边界。[4, 15]

例如，NRCl 的准一级溶液相模型可以使用 Arrhenius 活化能 (75.4–82.8 kJ·mol−1) 以及温度每升高 10 °C 约使 k_obs 翻倍的观察结果进行参数化，从而实现从经过验证的缓冲液实验到制造中短期热偏移的转化。[4]

对于 curcumin，温度敏感性可以使用 pH 8.0 时的 (E_a)=79.6±2.2 kJ·mol−1 以及 k_obs 对 pH 的强烈依赖性进行参数化，两者共同能够预测局部 pH 为中性偏碱性的水性保持期或加热乳化步骤期间的损失。[10]

对于 trans-resveratrol，pH 驱动的半衰期骤降（随着 pH 增加从数百天降至数分钟）意味着加工期间的稳定性结果可能主要受微环境 pH 而非体相温度支配，且 pH 7.4 下的 Arrhenius 模型可用于 (E_a)=84.7 kJ·mol−1 的适度温度暴露预测。[12]

6.2 QbD 与设计空间

对质量源于设计 (QbD) 的解释得到了相关研究的支持，这些研究明确评估了工艺参数和配方基质如何改变降解机制，包括发现在发生非 Arrhenius 行为或基质效应时，加速测试可能无法预测货架寿命。[7, 29]

对于 resveratrol 片剂，Arrhenius 方法在加速测试中可能高估降解的结论，促使人们利用机制理解和多温度数据而非单一加速条件来定义设计空间。[7, 29]

对于喷雾干燥的 flavonoid 标志物系统，据明确报告，赋形剂会影响动力学级数和降解至特定比例的时间，表明配方组成是稳定性设计空间的一部分，而非固定的背景环境。[20]

6.3 PAT 与分析专一性

准确的工艺监测需要分析专一性，因为降解产物可能会干扰更简单的光谱测定，对于 polyphenols 尤为如此。[12]

对于 trans-resveratrol，报告确认了 HPLC 和 UPLC 的专一性，而 UV/VIS 光谱在 trans-resveratrol 不稳定的条件下（碱性 pH、光照、高温）会导致错误的高浓度测定结果，强调了在工艺分析中需要具有稳定性指示作用的方法。[12]

7. 缓解策略

包含的来源中的缓解方法强调限制对已知加速因子（热、氧、高 pH、UV）的暴露，并使用能够降低分子迁移率、屏蔽界面或将活性成分置于较低反应性微环境中的配方架构。[10, 13, 17]

7.1 包封与分散体

胶束或颗粒系统中的包封可通过限制与水、氧和活性物质的接触，以及改变关键官能团的酸碱可及性，显著稳定热不稳定性化合物。[1, 10]

对于 curcumin，胶束增溶将 k_obs 降至 0.6–0.9×10−3 h−1，并将半衰期延长至 777–1100 h，这种稳定作用归因于防止了疏水胶束核心内的羟基去质子化，这被描述为降解的第一步。[10]

Pickering 乳液提供了物理屏障：据称界面处致密物理屏障的存在阻碍了 curcumin 的降解，定量上，该屏障形成系统将储存半衰期从 13 days 延长至 28 days，并将 UV 半衰期从 ~13 h 延长至 ~27 h。[1]

cyclodextrin 衍生的载体系统提供了另一种策略：resveratrol–β-cyclodextrin 包合物表现出的热事件包括 50 °C 附近的水分释放和更高温度的降解事件，结合自由能（例如通过 MM/PBSA 测得的 −86 kJ·mol−1）量化了强烈的包合相互作用。[25]

resveratrol 的纳米海绵包封消除了其 DSC 熔融吸热峰并提供了光保护：游离 resveratrol 在 UV 暴露下 15 min 内发生 59.7% 的降解，而 resveratrol 纳米海绵提供了约两倍的保护，这与包封防止直接 UV 暴露是一致的。[16]

无定形固体分散体可通过机械化学研磨进行设计，fisetin 与 Eudragit® 酯基之间的氢键已被明确识别，这为相容性和改变的 Tg 提供了机制基础，从而能够稳定防止 dissolution 行为中与结晶相关的变化。[15]

辅料与载体选择

辅料选择可以改变动力学机制和稳定性结果，正如在喷雾干燥植物提取物系统中报告的那样，不同赋形剂混合物的反应级数和降解比例时间有所不同，表明降解动力学具有赋形剂依赖性。[20]

蛋白质助剂可以通过疏水相互作用稳定 flavonoids，降低 fisetin 和 quercetin 的 k 值，而 SDS 对这些相互作用的破坏支持了疏水结合是关键稳定机制的解释。[24]

工艺工程控制

减少热暴露和氧气接触的工艺控制直接得到了多项数据集的支持。[5, 18]

对于 NRCl，DSC/qNMR 证据表明，超过熔融起始区域 (~120–130 °C) 会产生极其迅速的降解，这支持了对加热固态操作中温度和停留时间的硬性上限约束。[4]

对于 NRH，25 °C 下空气和 N₂ 半衰期的差异意味着惰性化和除氧是关键的；作者报告称，在 4 °C 的 N₂ 覆盖下的样品在 60 days 后未见可测量的降解，而 4 °C 空气中的样品显示 ~10% 的降解。[5]

对于高剪切均质，增加 rpm 会提高出口温度并伴随氧化敏感的 ascorbic acid 更高损失的直接观察，支持了限制剪切驱动升温的工程措施（例如冷却夹套、更短的混合时间、分阶段加入）。[13]

对于喷雾干燥，关于氧气和热暴露会减少 (poly)phenols 以及高温可能对热不稳定性酚类有害的断言，支持了诸如在可行时降低出口温度以及使用包封来降低氧化和热敏感性的选择。[3]

抗氧化剂与氧气管理

抗氧化剂和氧气管理策略在 polyphenol 数据集中得到了机制上的支持。[12, 22]

对于 90 °C 下的 quercetin，cysteine 等抗氧化剂可降低 k 值，200 μmol·L−1 的 cysteine 与对照组相比使 k 降低了约 ~43%，机制解释考虑了 quercetin quinone 的稳定化和自由基淬灭效应。[22]

对于 trans-resveratrol，明确报告氧气会促进导致降解的自由基反应，这支持了在碱性/中性水性加工中使用惰性加工气氛或氧气屏障（如可行）。[12]

在脂质体系统中，据报告 resveratrol 通过中和自由基限制了 stigmasterol 的氧化，并整合到脂质双分子层中增加刚性，降低对氧气和氧化剂的渗透性，从而增强了系统的热稳定性和氧化稳定性。[35]

讨论

在本文综合的证据库中，最强的定量模式是化学微环境（pH、氧气、水分的存在）即使在适度温度下也能主导稳定性结果，且几种生物活性成分在特定的热转变阈值处表现出剧烈的稳定性不连续性。[4, 5, 12]

对于 NAD⁺ precursors，NRCl 数据集突显了双重状态：在水溶液中，准一级水解可以利用 Arrhenius 活化能和每 10 °C 约两倍的速率增加进行建模；而在固体状态下，120–130 °C 附近的狭窄区域对应于熔融及随后的立即快速分解。[4]

对于 resveratrol，主要的工艺风险源于 pH 敏感性：半衰期从酸性 pH 下的长时限骤降至高 pH 下的数分钟，而氧气促进了自由基反应，这表明增加氧传递和局部碱度的高剪切操作可能会产生不成比例的破坏，即使体相温度保持适中。[12]

对于 flavonoids，通过 quinone 中间体的氧化和 pH 依赖的去质子化机制 (quercetin)，与高温氧化和自由基链耦合（例如氧加 cholesterol）相结合，表明含脂质配方和氧暴露可以强烈放大氧化损失途径。[22, 26]

对于 curcumin，在水解驱动的叙述（在某些胃肠道缓冲液研究中）和自动氧化驱动的叙述（在以胶束为中心的研究中）之间存在机制上的冲突，但两者都趋向于认同强烈的 pH 效应以及疏水微环境和限氧的保护作用。[11, 32]

在单元操作层面，高剪切工艺主要通过产生热量和增加氧化敏感性发挥间接加速作用；这在高剪切均质中得到了直接证明，其中转速增加了出口温度，并伴随着 ascorbic acid 的氧化损失。[13]

HPH/UHPH 引入了额外的复杂性，因为阀门区域施加了极端的剪切、空化和湍流，并可能产生极高的局部温度，尽管停留时间可能非常短（例如 UHPH 描述中 <0.2 s），这意味着化学结果可能取决于降解受快速自由基过程、扩散受限步骤还是较慢的热活化步骤控制。[14, 34]

最后，多个来源强调，稳定性建模必须在相关基质中进行机制验证：resveratrol 片剂数据表现出非 Arrhenius 行为和基质效应，限制了从加速测试中进行通用的 Arrhenius 外推；喷雾干燥的植物提取物标志物表现出赋形剂依赖的动力学级数和降解比例时间。[7, 20]

结论

定量热力学转变标志物 (DSC/TGA) 和降解动力学（k、t_(1/2)、(E_a)、转化率相关的活化能）为设计能够保留热不稳定性长寿化合物及相关活性成分效力的制造条件提供了工艺相关的依据。[4, 8, 9]

对于 NAD⁺ precursors，NRCl 在熔融附近表现出狭窄的热加工窗口，随后发生快速分解；而水溶液动力学表现出 pH 依赖的准一级行为，其活化能为 75–83 kJ·mol−1，可用于热暴露模型的参数化。[4]

对于 resveratrol，pH 和氧气是主导变量，半衰期从酸性 pH 下的数百天骤降至高 pH 下的数分钟，且配方基质可能产生非 Arrhenius 行为，使加速测试外推变得复杂。[7, 12]

对于 flavonoids 和 curcuminoids，氧化途径（quercetin 的 quinone 中间体；curcumin 的自动氧化）促使了氧气控制和疏水包封策略的实施，这些策略经定量证明在胶束系统中可将半衰期延长数个数量级，在强力剪切混合产生的 Pickering 乳液中也能产生实质性的保护作用。[1, 10, 22, 32]

对于高剪切单元操作，现有证据表明剪切会升高温度并促进氧化（高剪切混合），且基于阀门的高压工艺会产生极端剪切和空化，其中压力、通过次数和入口温度是关键应力变量；这些见解支持利用具有稳定性指示作用的分析方法实施时间–温度–剪切映射和 PAT。[12–14]

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。[20]