Kasviperäisten valmisteiden lipidipohjaiset nanomuodot nestetäytteisissä kovissa kapseleissa (LFHC) strategiana lipofiilisten molekyylien toimittamiseksi keskushermostoon: Kriittinen katsaus farmakokineettisiin periaatteisiin, veri-aivoesteen kuljetusmekanismeihin ja nootrooppisen katekoliamiinijärjestelmän tukemisen vaikutuksiin
Tiivistelmä
Veri-aivoeste (BBB) muodostaa ratkaisevan esteen keskushermostosairauksien hoidossa, sillä se säätelee aineiden virtausta aivoihin ja ylläpitää keskushermoston homeostaasia. Monien yhdisteiden läpäisevyys sen läpi on rajoitettu.[1–3] Käytännössä veri-aivoeste rajoittaa lukuisien kasvikemikaalien kulkeutumista aivoihin muun muassa tiiviiden liitosten selektiivisyyden, nopean aineenvaihdunnan, vähäisen liukoisuuden ja kuljettajaproteiinien poistomekanismien vuoksi, mikä vähentää kliinistä sovellettavuutta ja oikeuttaa lipidinanokuljettajiin perustuvat "mahdollistavat" strategiat.[4, 5] Samanaikaisesti monilla kasvikemikaaleilla on epäsuotuisa farmakokineettinen profiili, ja nanokuljettajia kuvataan ajoneuvoina, jotka parantavat biologista hyötyosuutta, vakautta ja annostelua toimien lähtökohtana sellaisten oraalisten järjestelmien suunnittelulle, jotka vakauttavat ja liuottavat lipofiilisen vaikuttavan aineen.[6] Tämän katsauksen tavoitteena on kriittinen synteesi tiedoista, jotka osoittavat, että lipidinanomuodot (nanoemulsiot, SEDDS-/SNEDDS-järjestelmät, SLN/NLC, liposomit ja fosfolipidikompleksit) voivat lisätä kasviperäisten valmisteiden systeemistä ja/tai aivojen altistusta, sekä osoittaa, missä määrin näyttö on edelleen epäsuoraa (plasman AUC:n kasvu) eikä suoraa (pitoisuuden mittaaminen aivoissa tai veri-aivoestemalleissa).[7–9] Erityisesti nestetäytteisten kovien kapselien (LFHC) teknologiaa käsitellään alustana öljy-pinta-aktiivinen aine -apu-pinta-aktiivinen aine -seosten (SEDDS) annostelulle, jotka ovat stabiileja seoksia, joita voidaan antaa pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa, yhdessä sellaisten kapseleissa olevien itseään nanoemulgoituvien rakeiden tietojen kanssa, jotka lisäävät lipofiilisen lääkeaineen vapautumista ja läpäisevyyttä suolistomalleissa.[10, 11] Katsaus koostaa kvantitatiivisia esimerkkejä lisääntyneestä biologisesta hyötyosuudesta (esim. kurkuminoidin nanoemulsio: kurkuminoidien kokonaisbiologinen hyötyosuus 46 % vs. 8,7 % dispersiossa; tai oraalinen kurkumiini NLC: 11,93-kertainen kasvu aivojen AUC:ssä) ja esimerkkejä lisääntyneestä läpäisevyydestä veri-aivoestemalleissa (esim. 1,8-kertainen kasvu ApoE-funktionisoidun resveratroli-SLN:n läpäisevyydessä hCMEC/D3-yksikerroksviljelmien läpi).[12–14] Neurofarmakologisessa osiossa korostetaan "katekoliamiiniparadoksia": katekoliamiinit eivät tyypillisesti läpäise kypsää veri-aivoestettä (periventrikulaaristen alueiden ulkopuolella), joten oraalisten kasviperäisten valmisteiden saavuttama "katekoliamiinihomeostaasi" on epäsuoraa (signaloinnin, entsyymien ja neurotrofian modulaatiota) eikä suoraa dopamiinin tai norepinefriinin toimittamista aivoihin.[15] Johtopäätökset osoittavat, että vakiintuneimmat havainnot ovat: (i) parantunut systeeminen altistus lipidivalmisteiden jälkeen, (ii) prekliininen näyttö valittujen yhdisteiden (kurkumiini, alfa-asaroni, andrografolidi, Ginkgo TTL) lisääntyneestä aivoaltistuksesta ja (iii) tarve varovaiselle ekstrapolaatiolle nootrooppisiin valmisteisiin, koska jotkin tiedot liittyvät laskimonsisäiseen antoon tai in vitro -malleihin eivätkä oraalisiin LFHC-valmisteisiin ihmisväestössä.[13, 16–18]
Avainsanat
Katsaus keskittyy veri-aivoesteeseen, nanoemulsioihin, SEDDS-/SNEDDS-järjestelmiin, kiinteisiin lipidinanohiukkasiin (SLN/NLC), nestetäytteisiin koviin kapseleihin sekä kasviperäisiin yhdisteisiin, joiden biologinen hyötyosuus ja pääsy aivoihin on rajoitettu.[4, 7, 9, 19]
1. Johdanto
Suurin este keskushermostosairauksien hoidossa on lääkkeiden kulkeutuminen veri-aivoesteen läpi. Veri-aivoeste säätelee fysikaalisena esteenä aineiden virtausta ja varmistaa keskushermoston homeostaasin.[1, 2] Kasvikemikaalien kontekstissa ongelma on kaksitahoinen: rajallinen systeeminen saatavuus ja rajallinen aivoaltistus, koska veri-aivoeste "käytännössä" rajoittaa useimpia natiiveja kasvikemikaaleja tiiviiden liitosten selektiivisyyden, nopean aineenvaihdunnan, vähäisen liukoisuuden ja kuljettajaproteiinien poistomekanismien vuoksi.[4] Katsauskirjallisuus korostaa, että veri-aivoesteen ainutlaatuiset ominaisuudet rajoittavat merkittävästi kasvikemikaalien pääsyä kohdekudokseen ja rajoittavat siten kliinistä sovellettavuutta, mikä tarjoaa suoran perustan nanokuljetusalustoille, jotka mahdollistavat heikosti läpäisevien yhdisteiden annostelun "optimoinnin" aivoihin.[5]
Monien kasviperäisten valmisteiden yhteinen nimittäjä on epäsuotuisa farmakokineettinen profiili, joka rajoittaa farmakologista aktiivisuutta, ja nanoteknologiaa osoitetaan työkaluna kasvikemikaalien annostelun, biologisen hyötyosuuden, biologisen yhteensopivuuden ja vakauden parantamiseksi.[6] Samanaikaisesti neurologian alan nanolääketieteen katsaukset kuvaavat lipidikuljettajia lähestymistapana, jonka tavoitteena on ylittää veri-aivoeste neurologisten sairauksien hoitojen parantamiseksi ja toksisuuden minimoimiseksi biomimeettisellä tavalla, mukaan lukien luonnosta peräisin olevat yhdisteet, kuten resveratroli tai kurkumiini.[20]
Tässä yhteydessä lipidiset alustat, jotka oraalisen annon jälkeen pitävät vaikuttavan aineen liuenneessa tilassa ja muodostavat mikro-/nanoemulsioita ruoansulatuskanavan ympäristössä, ovat erityisen houkuttelevia, sillä SEDDS-järjestelmät pitävät lääkkeen liuenneessa muodossa, helpottavat stabiilien emulsioiden muodostumista kohdepaikassa ja lisäävät imeytymistä.[8] On myös tärkeää, että SEDDS-järjestelmät kuvataan öljyn, pinta-aktiivisen aineen ja apu-pinta-aktiivisen aineen seoksina, joissa on liuenneena aktiivinen aine. Ne ovat fysikaalisesti stabiileja ja niitä voidaan antaa suun kautta pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa, mikä tarjoaa suoran lähtökohdan LFHC-konseptille nestemäisten lipidiseosten annostelumuotona ravintolisä- ja lääkeainekäytännössä.[10]
2. Veri-aivoeste
Veri-aivoestettä kuvataan fysikaalisena esteenä, joka säätelee aineiden pääsyä aivoihin ja varmistaa keskushermoston homeostaasin, mikä tekee hoitojen toimittamisesta keskushermostoon erityisen vaikeaa.[1, 2] Kasvikemikaalien kontekstissa katsaukset toteavat nimenomaisesti, että veri-aivoeste rajoittaa useimpia natiiveja kasvimolekyylejä tiiviiden liitosten selektiivisyyden, nopean aineenvaihdunnan, vähäisen liukoisuuden ja kuljettajaproteiinien poistomekanismien kautta, mikä on aivokapillaarien endoteelin ja perivaskulaarisen ympäristön tasolla olevien pääesteiden synteettinen kuvaus.[4]
Kokeellinen näyttö osoittaa, että esteen eheys on dynaaminen ja se voidaan heikentää tai vahvistaa tulehduksen ja endogeenisten tekijöiden mukaan, sillä kortistatiinin puutos altistaa endoteelin heikkenemiselle, lisääntyneelle läpäisevyydelle ja tiiviiden liitosten hajoamiselle, kun taas kortistatiinin anto kääntää hyperpermeabiliteetin ja vähentää veri-aivoesteen vuotoa in vivo LPS-mallissa.[21] Mekanistisesta näkökulmasta on myös tärkeää, että ihmisen veri-aivoesteen vaurioitumismallissa (in vitro -yhteisviljelmä) haitalliset tekijät lisäävät "labiilia rautavarastoa" (LIP) ja häiritsevät stressireittejä (HIF2α), ja raudan kelaattori (Desferal, DFO) pelastaa endoteelin eloonjäämisen. Tämä tulkitaan signaaliksi siitä, että metabolisen stressin reitteihin liittyy esteen eheys, ja se voi tarjota lisäulottuvuuden vakaata aivoaltistusta tukevien interventioiden suunnitteluun.[22]
Katekoliamiiniparadoksi
Keskeinen rajoitus "katekoliamiinihomeostaasin" lupaukselle on se tosiasia, että katekoliamiinit eivät yleensä pysty läpäisemään kypsää veri-aivoestettä ja pääsemään sisään aivoihin, lukuun ottamatta periventrikulaarisia alueita, joissa veri-aivoeste puuttuu tai on viallinen.[15] Rottamallissa osoitettiin myös, että veri-aivoeste eri aivoalueilla muodostuu peräkkäin syntymän jälkeen: fysikaaliset ja ioneja rajoittavat elementit muodostuvat varhain ja entsymaattiset elementit kehittyvät myöhemmin. Tämä korostaa, että läpäisevyys katekoliamiinin kaltaisille molekyyleille ei riipu ainoastaan molekyylin ominaisuuksista, vaan myös esteen tilasta/vaiheesta.[15]
Toisaalta dopamiini itse voi säädellä esteen ominaisuuksia, sillä oksidatiivisen stressin (H2O2) olosuhteissa dopamiini ja agonisti A68930 vähentävät yksikerroksisen viljelmän hyperpermeabiliteettia, suojaavat tiiviiden liitosten eheyttä ja aktiinisytoskeletin rakentumista, ja suojaava mekanismi liittyy NLRP3-inflammasomin estoon eikä suoraan ROS-estoihin.[23] Näin ollen nootrooppisessa yhteydessä on järkevää erottaa toisistaan: (i) katekoliamiinien suora toimittaminen keskushermostoon (tavallisesti tehotonta veri-aivoesteen kautta) ja (ii) keskushermoston ympäristön ja endoteelin epäsuora modulaatio, joka voi vaikuttaa neuroinflammatoriseen ja neurotrofiseen "homeostaasiin" aivojen sisällä.[15, 23]
Läpäisevyyden farmakologinen modulaatio
Veri-aivoesteen avaamiseen on olemassa myös strategioita, kuten NEO100, joka tutkimuksissa avaa veri-aivoesteen palautuvasti ja myrkyttömästi in vitro ja in vivo sekä lisää monien hoitojen pääsyä aivoihin. Mekanistisesti havaitaan vaikutus erilaisiin veri-aivoesteen kuljetusreitteihin ja tiiviiden liitosten proteiinien siirtyminen kalvosta sytoplasmaan aivojen endoteelisoluissa.[24] Kasviperäisten valmisteiden näkökulmasta tällainen strategia on kuitenkin laadullisesti erilainen kuin liukoisuuteen ja systeemisen altistuksen lisäämiseen perustuvat lähestymistavat, ja sen soveltaminen ravintolisien alalla vaatisi tiukkaa turvallisuusarviointia ja veri-aivoesteen läpäisevyyden tilapäisestä lisääntymisestä johtuvaa hyöty-haittatasapainoa.[24]
3. Lipofiilisten kasvikemikaalien farmakokineettiset haasteet
Kasvikemikaaleilla on usein rajoitettu kliininen sovellettavuus neurologiassa, koska veri-aivoeste rajoittaa niiden pääsyä kohdekudokseen, ja kirjallisuus korostaa, että monien kasvikemikaalien polaarisuus ja "suuri koko" haittaavat kulkeutumista selektiivisen veri-aivoesteen läpi.[5, 25] Lisäksi rajoitukset eivät lopu veri-aivoesteeseen: katsaukset osoittavat, että kasvikemikaaleilla on huono farmakokineettinen profiili, joka rajoittaa niiden farmakologista aktiivisuutta, ja biologisen hyötyosuuden ja vakauden parantaminen on usein välttämätön ehto mitattavien biologisten vaikutusten saavuttamiseksi.[6]
Kurkumiini on esimerkki yhdisteestä, jolla on toivottuja ominaisuuksia (mukaan lukien antioksidanttinen ja tulehdusta ehkäisevä aktiivisuus), mutta samalla alhainen oraalinen biologinen hyötyosuus fysiologisessa pH:ssa tapahtuvan epävakauden, vähäisen vesiliukoisuuden ja nopean aineenvaihdunnan vuoksi, mikä motiivoi altistusta parantavien valmisteiden kehittämistä.[26] Vastaavasti resveratrolilla on formulaatioon liittyviä rajoituksia, koska sillä on heikko vesiliukoisuus ja kemiallinen epävakaus (lämpötilan, pH:n, UV-säteilyn tai entsyymien aiheuttaman isomerisoitumisen mukanaan tuoma hajoaminen), mikä johtaa alhaiseen biologiseen hyötyosuuteen ja rajoitettuihin biologisiin hyötyihin.[27]
On syytä huomata, että vaikka valmiste parantaa plasman altistusta, biologisen hyötyosuuden tulkintaa voivat monimutkaistaa analyyttiset ongelmat, sillä kurkumiinia käsittelevä katsaus osoittaa, että "vapaan, bioaktiivisen kurkumiinin pitoisuuksia plasmassa ei määritetä" monien nano-/lipidivalmisteiden olemassaolosta huolimatta, mikä rajoittaa tutkimusten vertailtavuutta ja niiden siirtämistä "todelliseen" altistukseen aktiiviselle muodolle.[28]
4. Lipidipohjaiset annostelujärjestelmät
Lipidipohjaisia nanokuljettajia kehitetään parantamaan lääkkeiden annostelua veri-aivoesteen läpi sekä lisäämään biologista hyötyosuutta ja kohdennuksen spesifisyyttä. Katsaukset korostavat luonnosta peräisin olevilla yhdisteillä ladattujen lipidikuljettajien käyttöä aivokuljetuksen ja terapeuttisen potentiaalin tehostamiseksi neurologisissa häiriöissä.[3, 20] Samanaikaisesti kirjallisuus osoittaa, että kasvikemikaalien kapselointi lipidipohjaisiin nanokuljettajiin parantaa fysiologista vakautta, edistää veri-aivoesteen läpäisyä ja lisää kertymistä aivokudokseen vapaaseen muotoon verrattuna, mikä tarjoaa yleisen perustan "kasviperäisten valmisteiden lipofiiliselle kapseloinnille".[25, 29]
Lipidijärjestelmien luokat
SEDDS on määritelty öljyjen, pinta-aktiivisten aineiden ja apupinta-aktiivisten aineiden seoksiksi, jotka veteen laimennettaessa muodostavat mikro- tai nanoemulsioita, jotka pystyvät kuljettamaan suuria määriä lipofiilisiä lääkeaineita. Niiden tavoitteisiin kuuluu saostumisen rajoittaminen imeytymiskohdassa, imeytymisen tehostaminen imeytymiskalvojen läpi sekä labiilien molekyylien entsymaattisen aktiivisuuden kestävän stabiilisuuden parantaminen.[30] SNEDDS on kuvattu järjestelmiksi, jotka koostuvat lipideistä, pinta-aktiivisista aineista ja apuliuottimista, jotka muodostavat spontaanisti nanoemulsioita sekoitettaessa veteen, ja ne voidaan suunnitella nestemäisinä tai kiinteinä muotoina. Ne parantavat imeytymistä sellaisten mekanismien kautta kuin rajapinta-alan lisääminen, suojaaminen hajotukselta ja imunesteiden kuljetuksen helpottaminen.[31] Katsaukset korostavat, että SNEDDS-järjestelmien hyödyllisiä ominaisuuksia ovat parantunut liukoisuus, liukenemisnopeus ja läpäisevyys, vähentynyt aineenvaihdunta suolen seinämässä, vähentynyt P-gp-effluksi sekä ensikierron metabolian kiertäminen stimuloimalla imunesteiden kuljetusta.[32]
Lipidinanopartikkelit (mukaan lukien SLN ja NLC) on kuvattu yhtenä tehokkaista lähestymistavoista veri-aivoesteen ("BBB") "kiertämiseen" ja aivojen biologisen hyötyosuuden parantamiseen, ja SLN- ja NLC-partikkeleita tutkitaan erityisen intensiivisesti aivokuljetuksen kontekstissa.[9] Resveratrolin tapauksessa osoitetaan, että "nanoteknologian rooli" neurologiassa johtuu tarpeesta peittää lääkeaineiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet niiden puoliintumisajan pidentämiseksi ja veri-aivoesteen ylittämisen mahdollistamiseksi, ja resveratroli kapseloidaankin useasti muun muassa liposomeihin ja lipidinanopartikkeleihin.[27]
Nanoemulsioiden osalta esitetään perusteluja, joiden mukaan nanokokoluokan pisarat parantavat suoliston ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä, mikä johtaa lääkeaineen lisääntyneeseen läpäisyyn systeemisessä kierrossa ja aivoissa. Kolloidisia kuljetusjärjestelmiä lipofiilisille bioaktiivisille aineille käsittelevässä katsauksessa nanoemulsioiden tyypilliseksi pisarakokohaarukaksi annetaan 50–500 nm.[7, 33]
Alla oleva taulukko tiivistää valitut lipidipohjaisten lääkkeenantojärjestelmien luokat koostumuksen määrittelyn, saatavilla olevien tietojen mukaisten tyypillisten hiukkas-/pisarakokojen sekä systeemistä tai aivojen altistusta parantavien esimerkkisovellusten osalta.
| LBDDS-luokka | Koostumus ja käyttäytyminen laimennuksen yhteydessä | Esimerkkikoko | Esimerkkisovellustavoite |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsio | Nanokokoluokan pisaroiden tarkoituksena on parantaa suoliston ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä sekä lisätä altistusta verenkierrossa ja aivoissa.[7] | 50–500 nm kolloidisten nanoemulsiojärjestelmien kontekstissa lipofiilisille aineille (yleinen haarukka).[33] | Lipofiilisten bioaktiivisten aineiden (esim. D3) lisääntynyt biologinen hyötyosuus ja stabiilisuus sekä parantunut systeeminen altistus.[33] |
| SEDDS | Öljyn, pinta-aktiivisen aineen ja apupinta-aktiivisen aineen isotrooppiset seokset, jotka muodostavat mikro-/nanoemulsioita veteen laimennettaessa; tavoitteisiin kuuluu saostumisen rajoittaminen, läpäisevyyden parantaminen ja stabiilisuus entsyymejä vastaan.[30] | Ei määritelty numeerisesti viitatuissa määritelmissä; lopputuloksena on mikro-/nanoemulsio laimennuksen jälkeen.[30] | Lääkeaineen pitäminen liuenneessa tilassa ruoansulatuskanavan nesteissä ja vakaan emulsion muodostaminen, joka lisää imeytymistä, sekä sovellukset neurologisissa häiriöissä (perustelu kyvylle ylittää veri-aivoeste).[8] |
| SNEDDS | Koostumus: lipidit, pinta-aktiiviset aineet, apuliuottimet; spontaani nanoemulsion muodostuminen vedessä; nestemäinen tai kiinteä muoto; mekanismeihin kuuluu muun muassa imunesteiden kuljetuksen helpottaminen ja suojaaminen hajotukselta.[31] | Ei numeroa määritelmässä; SNEG-tiedot (SNEDDS-rakeet) viittaavat noin 85 nm:n nanopisaroihin esimerkkinä operationaalisesta formulaatiosta.[11] | Parantunut oraalinen biologinen hyötyosuus monitekijäisten mekanismien kautta (esim. vähentynyt P-gp-effluksi ja ensikierron metabolian kiertäminen imeytymisen kautta imunesteisiin).[34] |
| SLN/NLC | Kuvattu tehokkaana lähestymistapana aivojen biologisen hyötyosuuden parantamiseen mahdollistamalla veri-aivoesteen läpäisy; SLN- ja NLC-partikkeleita tutkitaan intensiivisesti aivokuljetuksessa.[9] | Esimerkki kurkumiinin NLC:stä: hiukkaskoko 165,9 nm optimoidussa formulaatiossa.[35] | Lisääntynyt systeeminen ja/tai aivojen altistus ja parantunut PK-profiili; esim. kurkumiinin osalta raportoidaan parantunut kyky ylittää veri-aivoeste ja lisääntynyt aivojen AUC suhteessa suspensioon.[13] |
| Fosfolipidikompleksi ja fytosomi | Fosfolipidi-polyfenolikompleksien tarkoituksena on helpottaa siirtymistä hydrofiilisestä ympäristöstä solukalvon lipidiympäristöön ja nostaa veren pitoisuuksia; biologisen hyötyosuuden vertailuissa raportoidaan 2–6-kertainen polyfenolien veripitoisuuksien nousu.[36, 37] | Ei hiukkaskokoa viitatuissa kuvauksissa; kyseessä on molekyylikompleksi, ei emulsio.[36] | Merkittävä imeytymisen kasvu (esim. 29-kertainen Merivalla verrattuna formulaatiottomaan seokseen) samanaikaisella havainnolla, että havaittavissa on pääasiassa II vaiheen metaboliitteja ja pitoisuudet saattavat jäädä alle monien in vitro -tulehduskohdevaikutusten edellyttämien tasojen.[38] |
Systeemisen altistuksen lisäämisen mekanismit
Lisääntynyt systeeminen altistus on keskeinen "pullonkaula" ennen mahdollista aivojen läpäisyä, ja neuroprotektiivisten yhdisteiden nanoenkapselointia käsittelevä katsaus osoittaa, että ruoansulatuskanavan imeytyminen voi estää vapaiden ja nanoenkapseloitujen yhdisteiden ottoa vereen, mikä rajoittaa seurauksena aivojen pitoisuutta.[2] Tässä mielessä imunesteiden imeytymismekanismit ovat erityisen tärkeitä lipofiilisille yhdisteille, sillä imunesteiden kuljetus kuvataan lipidien ja kasvavan lipofiilisten lääkkeiden joukon rinnakkaisena imeytymisreittinä, jossa imeytymisen jälkeen molekyylit voivat assosioitua enterosyyttien lipoproteiinien kanssa ja erittyä imusuonistoon portaaliverenkierron sijaan, jolloin ne kiertävät metabolisesti aktiivisen maksan ja vähentävät ensikierron vaikutusta.[39] Erittäin lipofiilisten yhdisteiden, kuten CBD:n, osalta osoitetaan, että ohjaaminen uudelleen imusuonistoon sitoutumalla kylomikroneihin (pitkäketjuisten triglyseridien tai rasvahappojen läsnä ollessa) voi vähentää ensikierron aineenvaihduntaa, lisätä biologista hyötyosuutta ja vähentää altistuksen vaihtelua.[40]
Mekaanisella tasolla nanoemulsioissa myös lipidien pilkkoutumisella ja sekasellellien muodostumisella on roolinsa, sillä ohutsuolessa triglyseridit hydrolysoituvat vapaiksi rasvahapoiksi ja moniasyyliglyseroleiksi, jotka yhdessä sappisuolojen ja fosfolipidien kanssa muodostavat sekasellelleja. Tämä mahdollistaa lipofiilisten yhdisteiden siirtymisen selleleiden hydrofobiseen ytimeen ja limakalvobarriäärin läpäisyn, jossa imeytyminen tapahtuu endosytoosin tai passiivisen diffuusion kautta.[41] Samassa hengessä korostetaan, että sulamattomat öljyt (esim. haju-/eteeriset öljyt, mineraaliöljy) eivät hajoa lipaasilla, mikä estää sekasellellien muodostumisen ja "vangitsee" lipofiiliset aineet öljypisaroihin, mikä alentaa biosaatavuutta.[41] Lisäksi osoitetaan, että sulavien öljyjen pitkäketjuiset triglyseridit muodostavat todennäköisemmin sekasellelleja kuin MCT-öljyt, mikä on relevanttia valittaessa öljyfaasia lipidiformulaatioiden suunnittelussa maksimaalista imeytymistä varten.[41]
5. Nesteellä täytetyt kovakapselit
SEDDS on kuvattu helposti valmistettaviksi, fysikaalisesti stabiileiksi öljyn, pinta-aktiivisen aineen ja apupinta-aktiivisen aineen seoksiksi, joita annostellaan oraalisesti pehmeissä tai kovissa gelatiinikapseleissa. Tämä tarjoaa suoran lähtökohdan tarkastella LFHC-muotoja nestemäisten lipidiseosten kantajina annosyksiköissä.[10] Katsaukset osoittavat myös, että kapselien lipidiformulaatiot parantavat merkittävästi huonosti liukenevien lääkkeiden liukoisuutta ja liukenemisnopeutta verrattuna ei-lipidipohjaisiin formulaatioihin, ja imeytymisen onnistuminen riippuu hiukkaskoosta, emulgnoitumisesta, dispersinoitumisnopeudesta sekä lääkkeen saostumisesta dispersion jälkeen. Tämä heijastuu suoraan nestemäisten kapselitäytteiden suunnitteluun ja niiden käyttäytymiseen vapautuessa ruoansulatuskanavassa.[42]
Kovakapseleihin pakattuja itse-nanoemulgoituvia rakeita (SNEG) koskeva tutkimus osoitti, että tällainen muoto (kapseloidut SNEGs-rakeet) tuotti 2–3-kertaisen lipofiilisen molekyylin (silostatsoli) vapautumisen verrattuna tavanomaiseen tablettiin ja puhtaaseen lääkeaineeseen, mikä havainnollistaa itse-nanoemulgoituvien järjestelmien "enkapsuloinnin" potentiaalia vapautumisen parantamisessa.[11] Sama materiaali totesi, että SNEG-rakeista imeytyvä lääkeainemäärä oli kaksinkertainen tablettisuspensioon verrattuna ex vivo -suolistomallissa (eversioimaton pussi), mikä tukee sitä teesiä, että LFHC-/kapseloidut järjestelmät voivat parantaa imeytymisvaihetta jo ennen kuin otetaan huomioon kohdeveri-aivoesteen läpäisy.[11]
6. Näyttö valituista kasviperäisistä aineista
Kurkumiini
Rotilla tehdyssä tutkimuksessa lesitiinistä, Tween 80:stä ja vedestä valmistettu kurkuminoordinanoemulsio saavutti 12,1 nm:n hiukkaskoon ja 98,8%:n enkapsulointitehokkuuden. Farmakokineettiset parametrit (Tmax, Cmax ja AUC) oraalisen annon jälkeen olivat korkeammat nanoemulsiolle kuin dispersiolle samalla annoksella, mikä tarjoaa kvantitatiivisen vahvistuksen nanoemulsion aikaansaamasta parantuneesta systeemisestä altistuksesta.[12] Samassa tutkimuksessa BDMC:n, DMC:n, kurkumiinin ja kokonaiskurkuminoideja koskevat oraaliset biologiset hyötyosuudet nanoemulsiolle versus dispersiolle olivat vastaavasti 34,39% vs 4,65%, 39,93% vs 5,49%, 47,82% vs 9,38% ja 46% vs 8,7%, mikä osoittaa moninkertaisen kasvun oraalisessa biologisessa hyötyosuudessa nanoemulsion käytön myötä.[12]
Hiirimallissa oraalinen "käytännöllinen" kurkumiiniknanoemulsio (jopa 20 %) johti 10-kertaiseen AUC(0–24h):n kasvuun ja yli 40-kertaiseen Cmax-arvon kasvuun verrattuna kurkumiinisuspensioon 1-prosenttisessa metyyliselluloosassa, mikä osoittaa plasma-altistuksen mahdollisen parannuksen laajuuden nanoemulsioformulaatiolla.[43] Rotilla tehdyssä mallissa öljyjen (SNO/LSO) kanssa nanoemulgointi lisäsi suolletuissa suolenpussisteissa tapahtuvaa kuljetusta 79 % (SNO) ja 437 % (LSO) suhteessa emulgoimattomaan antoon. Lisäksi raportoitiin, että nanokurkumiinin jälkeen aivoissa ja sydämessä havaittiin "pieni määrä" kurkumiinia, mikä tarjoaa rajallisen mutta suoran signaalin kudoksen altistuksesta keskushermostossa lipidistrategian seurauksena.[44]
Kvantitatiivisempaa näyttöä lisääntyneestä aivoaltistuksesta saadaan NLC-partikkeleita koskevasta työstä, sillä intragastrisen annon jälkeen kurkumiinin nanorakenteiset lipidikantajat tuottivat korkeamman Cmax-arvon plasmassa (564,94 ± 14,98 ng/mL vs 279,43 ± 7,21 ng/mL), lyhyemmän Tmax-arvon (0,5 ± 0,01 h vs 1,0 ± 0,12 h) ja korkeamman AUC0–∞-arvon (820,36 ± 25,11 mg×h/L vs 344,11 ± 10,01 mg×h/L) verrattuna suspensioon, mikä osoittaa parantunutta systeemistä altistusta.[13] Sama materiaali totesi suoraan, että NLC-formulaatio paransi kurkumiinin kykyä ylittää veri-aivoeste, ja aivojen AUC kasvoi 11,93-kertaisesti suspensioon verrattuna. Tämä on yksi suorimmista perusteluista lipidipohjaisille nanokantajille keskushermostoaltistuksen saavuttamiseksi oraalisella reitillä (eläinmalli).[13]
Lisätiedot osoittavat, että SLN-partikkelien pintamuokkaus (kvatervisoitu kitosaani, TMC-SLCN) tuotti kontrolloidun vapautumisen simuloiduissa suolinesteissä sekä "merkitsevästi korkeamman" oraalisen biologisen hyötyosuuden ja kurkumiinin aivojakauman verrattuna vapaaseen kurkumiiniin, kitosaaniin ja pinnoittamattomiin SLN-partikkeleihin, yhdistäen stabiilisuuden, vapautumisen ja keskushermoston jakautumisen mekanismit yhdeksi prekliiniseksi tulokseksi.[45] Seeprakalamallissa kurkumiinimikroemulsio kurkumaöljyssä, joka oli suunniteltu "aivojen kohdentamiseen", johti 2-kertaiseen paranemiseen plasman farmakokinetiikassa ja 1,87-kertaiseen paranemiseen aivojen farmakokinetiikassa yhdessä parantuneen paikkamuistin ja alentuneen oksidatiivisen stressin kanssa, mikä viittaa siihen, että lipidijärjestelmän kautta parantunut aivoaltistus saattaa liittyä mitattaviin funktionaalisiin vaikutuksiin neurodegeneraatiomallissa.[46]
Kliinisissä tiedoissa (ihmisillä) lipidipohjaiset kurkumiinivalmisteet voivat tarjota nopean ja mitattavan imeytymisen, sillä eräässä CRM-LF-tutkimuksessa raportoitiin Tlag-arvoksi noin 0,18 h (12 min), Tmax-arvoksi 0,60 ± 0,05 h, Cmax-arvoksi 183,35 ± 37,54 ng/mL ja AUC0–∞-arvoksi 321,12 ± 25,55 ng·h/mL 750 mg:n annoksella, mikä viittaa nopaan imeytymisvaiheeseen ja merkittävään systeemiseen altistukseen (ilman keskushermostomittausta).[47] Eräs AQUATURM®-tutkimus osoitti yli 7-kertaisen kasvun AUC0–12h-arvossa ja säilytti havaittavat kurkumiinipitoisuudet täydet 12 h (kun taas vertailuvalmiste laski kvantitointirajan alapuolelle 4 h jälkeen useimmilla osallistujilla), mikä on kliininen todiste valmisteen mahdollistamasta pitkittyneestä systeemisestä altistuksesta (vaikka kyseessä on "vesiliukoinen" valmiste eikä klassinen lipidinanoemulsio).[48]
Fosfolipidivalmisteet (fytosomit) edustavat erillistä paradigmaa, sillä ihmisillä tehty vaihtovuoroinen tutkimus osoitti, että Meriva (kurkuminoidiseoksen lesitiinivalmiste) johti noin 29 kertaa suurempaan kurkuminoidien kokonaisimeytymiseen kuin muotoilematon seos. Kuitenkin vain vaiheen II metaboliitit olivat havaittavissa, ja plasmapitoisuudet olivat silti merkittävästi alhaisemmat kuin ne, joita tarvitaan kurkumiinin useimpien tulehdusta ehkäisevien kohteiden estämiseen, mikä rajoittaa "moninkertaisen biosaatavuuden kasvun" ylitulkintaa automaattisena keskushermostovaikutuksen paranemisena.[38]
Resveratroli
Resveratroli vaatii formulaatiostrategioita, koska sen heikko liukoisuus ja kemiallinen epävakaisuus rajoittavat sen biosaatavuutta ja biologisia hyötyjä. Katsaukset osoittavat suuntauksen kohti resveratrolin kapselointia ja aivoihin kohdentamista sekä perustelevat nanoteknologian roolia veri-aivoesteen ylittämisen mahdollistamisessa peittämällä fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia ja pidentämällä puoliintumisaikaa.[27] In vitro -veri-aivoestemallissa kiinteiden lipidinanopartikkeleiden (SLN) funktionalisointi apolipoproteiini E:llä lisäsi läpäisevyyttä hCMEC/D3-solukerrosten läpi, ja SLN-ApoE:n läpäisevyys oli 1,8-kertainen funktionalisoimattomiin verrattuna, mikä tarjoaa suoran todisteen parantuneesta kuljetuksesta veri-aivoestemallin läpi lipidinanokantajan "ligandoinnin" avulla.[14]
In vivo -tutkimuksissa SLN-partikkelit, jotka sisälsivät resveratrolia Alzheimerin taudin piirteitä ilmentävässä rotamallissa, tuki hypoteesia parantuneesta "neuronaalisesta kohdentamisesta", sillä SLN/resveratroli lisäsi HSP70-ekspressiota nelinkertaisesti ja laski IL-1β-arvoja, ja käyttäytymistestit osoittivat parantunutta passiivisen välttämisen muistia mallissa, mikä viittaa siihen, että lipidikantaja voi tehostaa resveratrolin toiminnallista vaikutusta keskushermostossa (vaikka viitattu kohta ei sinänsä raportoi suoria aivopitoisuuksia).[49] Toisessa mallissa (Aβ1–42 i.c.v.) lipidiytimiset nanokapselit mahdollistivat resveratrolin "pelastavan" Aβ1–42:n haitalliset vaikutukset, ja kirjoittajat yhdistävät tämän nanokapseleilla saavutettuun aivokudoksen resveratrolipitoisuuden "voimakkaaseen kasvuun", mikä edustaa aivovasteeseen perustuvan tehokkuusmekanismin tulkintaa.[50]
Kohdennetummat liposomipohjaiset strategiat raportoivat samanaikaisista "kuljetus-" ja "neurotrofisista" vaikutuksista, sillä resveratroliliposomi, jossa oli ANG-ligandi, lisäsi solukokeissa resveratrolin kykyä ylittää veri-aivoeste ja hermosolujen ottoa, ja hiirten ikääntymismallissa se paransi kognitiivista toimintaa vähentämällä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta aivoissa sekä lisäsi BDNF:ää.[51] Tällaiset tiedot yhdistävät siis yhdessä interventiossa: (i) veri-aivoesteen ylittämisen teknologisen tehostamisen, (ii) tulehduksen/oksidatiivisen stressin biomarkkereiden paranemisen ja (iii) neurotrofisen tekijän lisääntymisen, mikä on merkittävää "neurogeneziksen" ja plastisuuden narratiivin kannalta, vaikka näyttö on peräisin eläinmallista ja tietystä liposomialustasta eikä oraalisesta LFHC:stä.[51]
Bacopa monnieri
Bacopa monnierin tapauksessa osoitetaan, että basosidi A:lla on alhainen vesiliukoisuus ja "veri-aivoesterajoite", mikä rajoittaa sen biosaatavuutta ja kliinistä tehoa neurodegeneratiivisissa sairauksissa, mikä tarjoaa perustelun kantajastrategioille, kuten niosomeille.[52] Eräs tutkimus basosidi A -rikkaan fraction (Fort-BAF) niosomivalmisteesta sisälsi in vivo -arvion prokognitiivisista ominaisuuksista verrattuna fraktioon, ja kirjoittajat päätyvät siihen, että niosomit voivat merkittävästi parantaa Fort-BAF:n vakautta ja biosaatavuutta, mikä viittaa siihen, että vesikulaariset järjestelmät voivat tukea keskushermostoon kohdennettua antoa.[52]
Itseemulgoituvien järjestelmien alueella osoitettiin, että heikosti liukoisten basosidien liukoisuuden ja biosaatavuuden lisäämiseksi käytettiin SNEDDS-järjestelmiä, joissa oli erilaisia öljyjä / pinta-aktiivisia aineita / apupinta-aktiivisia aineita, ja "uutta lipofiilistä valmistetta" arvioitiin aivojen läpäisevyyden ja farmakokineettisen profiilin osalta rotilla, mikä yhdistää Bacopan suoraan keskushermostoaltistuksen lipidinanojärjestelmien paradigmaan (vaikka viitattu kohta ei sisällä farmakokineettisiä lukuja).[53] Nootrooppisten mekanismien osalta katsaus osoittaa, että Bacopa vaikuttaa muun muassa moduloimalla välittäjäainejärjestelmiä, mukaan lukien noradrenaliinia ja dopamiinia, mikä tarjoaa suoran yhteyden "katekoliamiinihomöostaasin" narratiiviin poistaen samalla suoran katekoliamiinitarjonnan tarpeen veri-aivoesteen yli.[15, 54]
Withania somnifera
Neurogeneziksen osalta katsaus osoittaa esikliinisten tutkimusten viittaavan siihen, että vitanolidit voivat edistää neurogenezistä, suojata neurodegeneratiivisilta sairauksilta sekä vähentää oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, ja annostelumenetelmien edistysaskeleet (liposomi- ja nanoemulsio) parantavat niiden biosaatavuutta.[55] Solutasolla osoitettiin, että Withania somnifera -uutetta (WSE) sisältävät MPEG-PCL-nanopartikkelit otetaan tehokkaasti sisään U251-soluihin ja ne tarjoavat suuremman suojan oksidatiiviselta vauriolta (95,1 %) kuin PCL WSE:llä (56,4 %) ja vapaa WSE (39,0 %), mikä tukee hypoteesia siitä, että kapselointi lisää vaikutuksen tehokkuutta oksidatiivisen stressin olosuhteissa (ilman veri-aivoesteen ylittämisen suoraa mittausta).[56]
Ginkgo biloba
Eräässä rotatutkimuksessa osoitettiin standardoidun EGb 761® -uutteen 600 mg/kg kerta-annoksen oraalisen annon jälkeen merkittäviä ginkgolidi A:n (GA), ginkgolidi B:n (GB) ja bilobalidin (Bb) pitoisuuksia plasmassa ja keskushermostossa, jolloin aivopitoisuudet nousivat nopeasti arvoihin 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) ja 98 ng/g (Bb), mikä tarjoaa suoran todisteen siitä, että valitut terpeenitrilaktonit läpäisevät keskushermoston oraalisen reitin kautta eläinmallissa.[18] Katsauksessa todetaan, että TTL-aineiden ja Ginkgo biloba -flavonoidien merkittävät tasot ylittävät veri-aivoesteen ja pääsevät rottien keskushermostoon oraalisen GBE-annon jälkeen, mikä tukee havainnon yleistettävyyttä, joskaan se ei täsmennä farmakokineettisiä parametreja.[57]
Samanaikaisesti in vitro -kuljetusmallit viittaavat imeytymis- ja eliminaatiorajoitusten olemassaoloon, sillä MDR-MDCK-mallissa havaittiin alhainen läpäisevyys imeytymissuunnassa (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) ja merkittävästi suurempi virtaus erityssuunnassa (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s). Tämä on yhdenmukainen nettovaikutuksen imeytymisen estymisen kanssa eliminaatiomekanismien vuoksi ja osoittaa, että lipidivalmisteet, jotka vähentävät eliminaatiota tai parantavat liukenemista, voivat olla hyödyllisiä tässä kontekstissa.[32, 58] Päinvastoin, eläinmallissa Ginkgo biloba -uutteen yhteisanto seesamiuutteen ja kurkunaöljyn seoksen kanssa lisäsi ginkgolidi A:n pitoisuutta hiiren aivoissa pelkkään GBE:hen verrattuna, mikä viittaa siihen, että öljyyhteisvalmisteet voivat lisätä TTL-aineiden aivoaltistusta.[59]
α-asaroni
Eläintutkimuksissa lipidinanopartikkelit (A-LNP) tarjosivat α-asaronin "pitkittyneen ja ylläpidetyn" vapautumisen, ja laskimonsisäisen annon jälkeen plasmassa ja aivoparenkyymifraktioissa havaittiin merkittävästi korkeampia α-asaronin tasoja vapaaseen α-asaroniin verrattuna, mikä vahvistaa A-LNP-partikkelien kyvyn ylläpitää terapeuttisia plasmapitoisuuksia ja kuljettaa samanaikaisesti veri-aivoesteen läpi.[16] Tämä tulos on tärkeä "altistusprofiilin vakauttamisen" teesin kannalta, mutta on korostettava, että se on peräisin laskimonsisäisestä annosta eikä siksi suoraan todista oraalisten LFHC-valmisteiden tehoa tässä yhdiste luokassa.[16]
Andrografolidi
Andrografolidi kuvataan yhdisteeksi, jolla on alhainen biosaatavuus, heikko vesiliukoisuus sekä korkea kemiallinen ja metabolinen epävakaisuus, mikä perustelee sen formulaatiota lipidinanopartikkeleissa.[17] In vitro -tutkimuksissa osoitettiin, että nanopartikkelit paransivat andrografolidin läpäisevyyttä vapaaseen muotoon verrattuna, ja laskimonsisäisen annon jälkeen fluoresoivia SLN-partikkeleita havaittiin aivoparenkyymissä verisuonipedin ulkopuolella, mikä vahvistaa tämän kantajan ja/tai sen kuorman kyvyn "voittaa veri-aivoeste" eläinmallissa.[17]
Kannabidioli
Hiiritutkimuksissa ja in vitro -veri-aivoestemallissa "kanabinoidikoristellut" lipidinanokapselit (LNC) saavuttivat korkeimman aivoihin kohdentumiskyvyn pienimmille kokoille, ja aivoihin kohdentumisen tehostuminen CBD:n konjugoinnin jälkeen LNC:hen ylitti kuusinkertaisesti kliinisellä "G-Technology" -strategialla havaitun tehostumisen.[60] Tämä tulos korostaa kantajan koon ja pintafunktionaalisuuden suunnittelun tärkeyttä veri-aivoestekuljetukselle ja aivojakaumalle, vaikka alusta on erikoistunut eikä vastaa klassista oraalista SEDDS-järjestelmää LFHC:ssä.[60]
7. Aivojen läpäisevyyden lisääntymisen mekanismit
Katsauskirjallisuus osoittaa, että nanokokoiset nanoemulsiopisarat voivat parantaa suoliston ja veri-aivoesteen läpäisevyyttä, mikä lisää lääkkeen läpäisevyyttä systeemisessä kierrossa ja aivoissa, mikä viittaa samanaikaiseen vaikutukseen imeytymis- ja keskushermoston jakautumisvaiheisiin.[7] Samanaikaisesti katsaukset korostavat, että fytokemikaalien toimitus lipidinanopartikkeleilla parantaa fysiologista vakautta, edistää veri-aivoesteen ylittämistä ja lisää kertymistä aivokudokseen, mikä tarjoaa yleisen mekaanistisen kehyksen riippumatta tietystä kuorman kemiasta.[29]
Veri-aivoesteeseen kohdennetuille järjestelmille in vitro -näyttö viittaa kuljettajien ja ligandoinnin rooliin, sillä glukosyyliserebrosidilla (GlcCer) funktionalisoitu nanoemulsio suunniteltiin hyödyntämään glukoosin kuljettajasta riippuvaista (GLUT) ottoa, ja neuronien otossa havaittiin kvantitatiivisesti 1,6-kertainen kasvu ja endoteelikuljetuksessa 1,4-kertainen paraneminen kohdentamattomiin verkkeihin verrattuna.[61] Vastaavasti SLN-partikkelien funktionalisointi apolipoproteiini E:llä lisäsi resveratrolin läpäisevyyttä hCMEC/D3-solukerrosten läpi 1,8-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista sen käsityksen kanssa, että pinnan funktionalisointi voi tehostaa transendoteelistä kuljetusta veri-aivoestemalleissa.[14]
Itseemulgoituville järjestelmille lääkkeen pitäminen liuenneessa muodossa ja vakaan emulsion muodostuminen imeytymiskohdassa on ratkaisevaa, sillä SEDDS pitää lääkkeen liuenneena ruoansulatuskanavan nesteissä ja helpottaa imeytymistä parantavien vakaiden emulsioiden muodostumista, mikä on välttämätön edellytys riittävän systeemisen altistuksen saavuttamiseksi keskushermostojakautumista varten.[8] SNEDDS-järjestelmien yhteydessä korostetaan biosaatavuuden monimekaanista kasvua, mukaan lukien enterosyytinsisäisen aineenvaihdunnan (CYP P450) väheneminen, P-gp-eliminaation väheneminen ja ensiaseteen metabolian ohittaminen imusuoniaineenvaihdunnan kautta, mikä muodostaa loogisen mekanismin lipofiilisten yhdisteiden systeemisen altistusprofiilin "tasaamiseksi".[34]
Lopulta aivoaltistuksen näkökulmasta on tärkeää erottaa "systeeminen biosaatavuus" ja "aivojen biosaatavuus", koska silloinkin kun lipidijärjestelmä nostaa plasmapitoisuuksia, veri-aivoeste rajoittaa edelleen useimpia natiiveja fytokemikaaleja tiiviiden liitosten ja eliminaation kautta, ja siksi plasman AUC-arvon kasvu on välttämätön mutta ei riittävä edellytys tehokkaalle aivoaltistukselle.[2, 4]
8. Katekoliamiinit ja neurogeneesi
Nootrooppisessa diskurssissa kasviperäisiä yhdisteitä esitetään usein "katekoliamiinihomeostaasia" ja neuroplastisuutta tukevina, mutta perusrajoituksena on, että katekoliamiinit eivät yleensä läpäise kypsää veri-aivoestettä (BBB) periventrikulaarisen alueen ulkopuolella. Tämä edellyttää "homeostaasin" ymmärtämistä epäsuoraksi vaikutukseksi keskushermostossa (esim. hermovälityksen, neuroinflammaation ja neurotrofian modulaatio) eikä suorana dopamiinin tai noradrenaliinin lähteenä aivoille oraalisen annon jälkeen.[15]
Veri-aivoesteen mekanismien ja oksidatiivisen stressin näkökulmasta dopamiini voi suojata estettä H2O2:n indusoimalta hyperpermeabiliteetilta säilyttämällä tiiviiden liitosten (tight junction) eheyttä ja sytoskeletonia sekä estämällä NLRP3-inflammasomia. Tämä osoittaa, että katekoliamiinisignalointi voi vaikuttaa veri-aivoesteen mikroympäristöön ja mahdollisesti epäsuorasti vaikuttaa yhdisteiden jakautumiseen keskushermostoon patologisissa olosuhteissa.[23]
Kasveihin liittyen katsaus Bacopa monnieri -kasvin mekanismeihin osoittaa, että kasvi voi moduloida välittäjäainejärjestelmiä, mukaan lukien noradrenaliinia ja dopamiinia. Tämä tarjoaa suoran yhteyden katekolaminergiseen järjestelmään, vaikka se ei ratkaisekaan kysymystä siitä, missä määrin nämä vaikutukset riippuvat bakosidien tai niiden metaboliittien veri-aivoesteen läpäisystä.[54]
Neurogenezin alueella on prekliinisiä tietoja witanolideista; erään katsauksen mukaan ne voivat edistää neurogeneesiä ja osoittaa neuroprotektiivisia vaikutuksia, ja parantunutta biologista hyötyosuutta tukevat liposomaalisten ja nanoemulsiovalmisteiden edistysaskeleet.[55] Lisäksi Ts65Dn-mallissa (Downin oireyhtymä) polydatiinihoito P3–P15-vaiheessa johti neurogenezin, hermosolujen määrän ja dendriittien kehityksen täydelliseen palautumiseen, ja nuoruusikään asti (~P50) jatketussa hoidossa havaittiin hippokampusriippuvaisen muistin täydellinen palautuminen ilman haittavaikutuksia kehon ja aivojen painoon, mikä tarjoaa vahvan neurogeneesiä ja kognitiota edistävän signaalin valitulle polyphenolille (ilman suoraa yhteyttä nanopohjaiseen formulaatioon).[62]
Toisaalta resveratrolin tapauksessa aivoihin kohdennettu liposomaalinen järjestelmä (ANG-RES-LIP) yhdistää parantuneen kyvyn ylittää veri-aivoeste ja neuronien oton parantuneeseen kognitiiviseen toimintaan ja kohonneeseen BDNF-pitoisuuteen hiiren aivoissa. Tämä on yhdenmukainen sen hypoteesin kanssa, että parantunut keskushermoston anto voi tehostaa plastisuudelle tärkeitä neurotrofisia akseleita.[51]
9. Rajoitukset
Näytöt lipidinanokuljettimien parantamasta keskushermoston annosta ovat epätasaisia, sillä suuri osa tiedoista koskee in vitro -malleja (esim. läpäisevyys hCMEC/D3-solujen läpi) tai intravenöösiä antoja, mikä rajoittaa suoraa ekstrapolointia kapseleissa oleviin oraalisiin ravintolisätuotteisiin.[14, 16] Vaikka saatavilla olisi oraalisia tietoja kohonneesta plasman AUC-arvosta, veri-aivoeste voi silti rajoittaa läpäisyä tiiviiden liitosten (tight junction), metabolian ja effluksin kautta. Tämä tarkoittaa, että lisääntynyt systeeminen altistus ei takaa altistusta aivoille, ja johtopäätökset on tehtävä varoen.[2, 4]
Kurkumiinin kohdalla tulkintaan liittyvät riskit ovat myös selvästi näkyvissä, sillä huolimatta 29-kertaisesta imeytymisen kasvusta fosfolipidiformulaation (Meriva) jälkeen, vain vaiheen II metaboliitit olivat havaittavissa, ja plasman pitoisuudet olivat silti matalammat kuin mitä vaadittaisiin monien tulehdusta ehkäisevien kohteiden estämiseen in vitro. Tämä horjuttaa yksinkertaista narratiivia "korkeempi biologinen hyötyosuus, vahvempi biologinen vaikutus".[38] Lisäksi kurkumiinikatsaus osoittaa ongelman siitä, että vapaan, bioaktiivisen kurkumiinin tasoja plasmassa ei kvantifioida, mikä vaikeuttaa valmisteiden vertailua (nanoemulsiot, misellit, liposomit jne.) ja tekee vaikeaksi päätellä, mikä osuus on todella saatavilla keskushermoston jakeluun.[28]
"Bioparannusaineiden" (esim. piperiinin) osalta kirjallisuus esittää poikkeavia kuvia: toisaalta raportoidaan, että piperiini voi tehokkaasti läpäistä aivot ja jakautua niihin tasaisesti aivojen ja plasman välisillä AUC0→∞-suhteilla 0,95 (kokonais-) ja 1,10 (vapaa), mikä tukee sen potentiaalia keskushermostoaltistukselle.[63] Toisaalta katsaus osoittaa, että aiemmat raportit dokumentoivat piperiinin huonoja farmakokineettisiä ominaisuuksia, mukaan lukien veri-aivoesteen läpäisevyys, mikä viittaa tarpeeseen varovaisuuteen ja todentamiseen annoksen, formulaation ja analyyttisten menetelmien mukaan.[64] Lisäksi piperiinin turvallisuuskatsaus korostaa riskejä ja rajoituksia (huono vesiliukoisuus, annosriippuvainen toksisuus, lisääntymis- ja maksavaikutukset sekä mahdollisesti merkittävät lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset CYP3A4- ja P-gp-eston seurauksena). Tämä on erityisen relevanttia, kun tarkastellaan sen käyttöä "älykkäissä" nootrooppisissa formulaatioissa, jotka lisäävät altistusta useille aineille samanaikaisesti.[65]
LFHC-teknologiaan viitaten on todettava, että viitattu näyttö SNEDDS-kapseloinnista koskee SNEGs-rakeita kovissa kapseleissa ja osoittaa lisääntynyttä vapautumista ja läpäisevyyttä suolastomalleissa, mutta se ei vielä muodosta näyttöä tiettyjen kasviperäisten aineiden lisääntyneestä aivoaltistuksesta tai kognitiivisen toiminnan kliinisestä paranemisesta LFHC-muodossa.[11]
10. Suuntaviivat tulevaisuuden tutkimukselle
Koska veri-aivoeste rajoittaa useimpia natiiveja fytokemikaaleja tiiviiden liitosten selektiivisyyden, metabolian, heikon liukoisuuden ja kuljettajaproteiinien (effluksi) kautta, tulevassa tutkimuksessa tulisi yhdistää formulaatiokehitys aivoaltistuksen suoriin mittauksiin ja kuljetusmekanismien arviointiin sen sijaan, että luotettaisiin pelkästään kohonneeseen plasman AUC-arvoon.[4] Tiedot GLUT-kohdennetuista järjestelmistä (GlcCer) ja ApoE- tai ligandifunktionalisoinnista (ANG) osoittavat, että pintafunktionalisointi voi parantaa kuljetusta veri-aivoestemalleissa ja/tai kognitiivisia vaikutuksia ja BDNF:ää, mikä oikeuttaa jatkotyön "ligandikohdennettujen" nanokuljettimien parissa erittäin lipofiilisille kasviperäisille aineille ja/tai aineille, joiden veri-aivoesteen läpäisevyys on rajallinen.[14, 51, 61]
Samanaikaisesti LFHC:n kehityksessä tulisi ottaa huomioon dispersioparametrit ja saostumisriski maha-suolikanavassa tapahtumien laimentumisen jälkeen, koska imeytymisen onnistuminen lipidivalmisteesta riippuu hiukkasista/emulgnoinnista, dispersionopeudesta ja saostumisesta. Tämä muodostaa testattavissa olevien kriittisten laatuominaisuuksien (CQA/CPP) joukon tuotekehityksessä (vaikka tiettyjä kapseloinnin tuotantoparametreja ei käsitellä viitatuissa lähteissä).[42] Koska SNEDDS voi lisätä biologista hyötyosuutta vähentämällä P-gp-effluksia ja kiertämällä ensimmäisen kierroksen metabolian imeytymällä imusuoniston kautta, rationaalinen suunta on suunnitella formulaatioita, jotka maksimoivat lipofiilisten kasviperäisten aineiden "imusuoniston kautta tapahtuvan ohjauksen" (lymphatic diversion), analogisesti CBD:tä ja kylomikroneja koskevien keskustelujen kanssa, ja sen jälkeen varmentaa, muuttuuko lisääntynyt systeeminen altistus keskushermostoaltistukseksi.[34, 40]
Vaihtoehtoisia antoreittejä (esim. nenän kautta) käsitellään SEDDS-järjestelmien yhteydessä, sillä nenäontelo voi mahdollistaa osittain suoran toimituksen aivoihin, kiertäen veri-aivoesteen, ja samalla välttää maksan ensimmäisen kierroksen vaikutuksen, mikä voi lisätä pitkälle metaboloituneiden yhdisteiden systeemistä biologista hyötyosuutta. SEDDS-järjestelmien ja nenäkautta tapahtuvan reitin etujen yhdistäminen voi tehostaa aivoihin kohdentumista ja biologista hyötyosuutta.[30, 66] Vaikka tämä on eri paradigma kuin oraalinen LFHC, se voi toimia viitepisteenä tuleville tutkimusohjelmille "kognitiivisen suorkyvyn" alueella, kun tavoitteena on maksimoida aivoaltistus rajoittaen samalla ruoansulatuskanavan imeytymisen vaihtelua.[30, 66]
11. Johtopäätökset
Katsaukset ja prekliiniset todisteet tukevat sitä teesiä, että lipidinanokuljettimet (nanoemulsiot, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomit) voivat lisätä fytokemikaalien stabiiliutta ja biologista hyötyosuutta sekä edistää niiden pääsyä veri-aivoesteen läpi ja kerääntymistä aivoihin vapaaseen muotoon verrattuna. Tämä tarjoaa tieteellisen perustan kasviperäisten aineiden "lipofiiliselle kapseloinnille" nootroopeissa.[6, 29] Vahvimmat todisteet "aivoaltistuksesta" esitetyssä materiaalissa sisältävät muun muassa oraalisen kurkumiini-NLC:n 11,93-kertaisen aivojen AUC-arvon nousun, SLN:ien havaitsemisen aivoverisuoniston ulkopuolella andrografolidille IV-annon jälkeen sekä mitattavissa olevat GA/GB/Bb-pitoisuudet aivoissa oraalisen EGb 761® -valmisteen jälkeen. Nämä osoittavat, että tietyt kasviperäiset tai luonnolliset lipofiiliset yhdisteet voivat saavuttaa mitattavissa olevan keskushermostoaltistuksen, kun jakelueste ja farmakokinetiikka otetaan huomioon formulaatiosuunnittelussa ja/tai yhdistevalinnassa.[13, 17, 18]
Teknologisesti argumentit LFHC:lle käytännöllisenä annostelumuotona juontavat juurensa siitä, että SEDDS-järjestelmät ovat seoksia, joita voidaan antaa pehmeissä tai kovissa liivatekapseleissa, ja esimerkit SNEGs-rakeista kovissa kapseleissa osoittavat 2–3-kertaisen vapautumisen kasvun ja 2-kertaisen läpäisevyyden kasvun suolastomalleissa. Tämä tukee hypoteesia siitä, että kapseloidut itseään nanoemulgoivat järjestelmät voivat parantaa lipofiilisten molekyylien oraalista imeytymisvaihetta.[10, 11]
Samanaikaisesti "katekoliamiinihomeostaasia" tulisi muotoilla varoen, sillä katekoliamiinit eivät tyypillisesti ylitä kypsää veri-aivoestettä, minkä vuoksi kasviperäisten aineiden ja niiden valmisteiden todelliset vaikutusmekanismit keskushermostossa ovat epäsuoria (esim. hermovälityksen tai neurotrofian modulaatio, kuten tiedoissa Bacopasta tai kohdennettujen resveratroliliposomien jälkeisestä BDNF:stä) sen sijaan, että ne perustuisivat dopamiinin tai noradrenaliinin suoraan toimittamiseen aivoihin.[15, 51, 54] Jotta tuleva työ ansaitsisi "farmaseuttisen" veri-aivoesteen läpäisyteknologian nimityksen nootrooppien alalla, sen tulisi yhdistää:
- tiukat farmakokineettiset menetelmät (mukaan lukien vapaan muodon ja metaboliittien erottelu),
- suorat keskushermoston altistumisen mittaukset ja
- sellaisten lipidijärjestelmien suunnittelu, joissa on saostumis-/dispersiohallinta ja mahdollinen ligandointi. Tämä seuraa suoraan havainnoista vapaan kurkumiinin määrityksen rajoituksista, imeytymisen riippuvuudesta dispersiosta ja funktionalisoinnin eduista veri-aivoestemalleissa.[14, 28, 42]
