Lipidnanoformuleringar av botaniska substanser i vätskefyllda hårda kapslar (LFHC) som en strategi för att leverera lipofila molekyler till det centrala nervsystemet: En kritisk översikt av farmakokinetiska principer, transportmekanismer över blod-hjärnbarriären och implikationer för nootropiskt stöd av det katekolaminerga systemet
Sammanfattning
Blod-hjärnbarriären (BBB) utgör ett avgörande hinder vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet (CNS), eftersom den reglerar inflödet av substanser till hjärnan och upprätthåller CNS-homeostas, varvid många föreningar uppvisar begränsad passage över den.[1–3] I praktiken begränsar BBB den cerebrala exponeringen av ett flertal fytokemikalier, bland annat på grund av tight junction-selektivitet, snabb metabolism, låg löslighet och transportörsmedierat efflux, vilket minskar den kliniska translationen och motiverar möjliggörande (”enabling”) strategier baserade på lipidnanobärare.[4, 5] Samtidigt lider många fytokemikalier av en ogynnsam farmakokinetisk profil, och nanobärare beskrivs som vehiklar som ökar biotillgänglighet, stabilitet och leverans, vilket fungerar som en utgångspunkt för att utforma orala system som stabiliserar och solubiliserar en lipofil payload.[6] Syftet med denna översikt är en kritisk syntes av data som indikerar att lipidnanoformer (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer och fosfolipidkomplex) kan öka den systemiska och/eller cerebrala exponeringen för botaniska substanser, samt att indikera var evidensen förblir indirekt (ökning av plasma-AUC) snarare än direkt (mätning av koncentration i hjärnan eller i BBB-modeller).[7–9] Specifikt diskuteras teknologin med vätskefyllda hårda kapslar (LFHC) som en plattform för administrering av blandningar av olja–surfaktant–kosurfaktant (SEDDS), vilka är stabila blandningar som kan administreras i mjuka eller hårda gelatinkapslar, tillsammans med data om själv-nanoemulgerande granulat i hårda kapslar som ökar frisättningen och permeationen av ett lipofilt läkemedel i tarmmodeller.[10, 11] Översikten sammanställer kvantitativa exempel på ökad biotillgänglighet (t.ex. kurkuminoidnanoemulsion: total biotillgänglighet för kurkuminoider på 46% vs 8.7% i dispersion; eller oral curcumin-NLC: 11.93-faldig ökning av AUC i hjärnan) och exempel på ökad permeabilitet i BBB-modeller (t.ex. 1.8-faldig ökning av permeabiliteten för ApoE-funktionaliserad resveratrol-SLN över hCMEC/D3-monolager).[12–14] I det neurofarmakologiska avsnittet belyses ”katekolaminparadoxen”: katekolaminer korsar vanligtvis inte den mogna BBB (utanför periventrikulära områden), så den ”katekolaminhomeostas” som uppnås genom orala botaniska substanser är indirekt (modulering av signalering, enzymer, neurotrofi) snarare än genom direkt leverans av dopamin eller noradrenalin till hjärnan.[15] Slutsatserna indikerar att de mest väletablerade fynden är: (i) förbättrad systemisk exponering efter lipidformuleringar, (ii) förekomsten av preklinisk evidens för ökad cerebral exponering för utvalda föreningar (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL) och (iii) nödvändigheten av försiktig extrapolering till nootropiska produkter, eftersom vissa data relaterar till intravenös administrering eller in vitro-modeller, inte orala LFHC i den mänskliga populationen.[13, 16–18]
Nyckelord
Översikten fokuserar på blod-hjärnbarriären, nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, fasta lipidnanopartiklar (SLN/NLC), vätskefyllda hårda kapslar samt botaniska substanser med begränsad biotillgänglighet och hjärnpenetration.[4, 7, 9, 19]
1. Introduktion
Det största hindret vid behandling av CNS-sjukdomar är läkemedelspassagen över BBB, vilken som en fysisk barriär reglerar inflödet av substanser och säkerställer CNS-homeostas.[1, 2] När det gäller fytokemikalier är problemet tvåfaldigt: begränsad systemisk tillgänglighet och begränsad exponering i hjärnan, eftersom BBB "i praktiken" begränsar de flesta naturliga fytokemikalier på grund av tight junction-selektivitet, snabb metabolism, låg löslighet och transportör-efflux.[4] Översiktslitteratur betonar att de unika egenskaperna hos BBB avsevärt begränsar fytokemikaliers tillgång till målvävnaden och därmed begränsar klinisk translation, vilket ger ett direkt berättigande för nanoleveransplattformar som möjliggör "optimering" av leveransen av icke-permeabla föreningar till hjärnan.[5]
En gemensam nämnare för många botaniska substanser är en ogynnsam farmakokinetisk profil som begränsar den farmakologiska aktiviteten, och nanoteknik anges som ett verktyg för att förbättra leverans, biotillgänglighet, biokompatibilitet och stabilitet för fytokemikalier.[6] Samtidigt beskriver nanomedicinska översiktsartiklar inom neurologi lipidbärare som en metod syftande till att passera BBB för att förbättra terapier för neurologiska tillstånd och minimera toxicitet på ett biomimetiskt sätt, inklusive för föreningar av naturligt ursprung såsom resveratrol eller curcumin.[20]
I detta sammanhang är lipidplattformar som, efter oral administrering, håller sin payload i ett solubiliserat tillstånd och bildar mikro-/nanoemulsioner i den gastrointestinala miljön särskilt attraktiva, eftersom SEDDS håller läkemedlet i upplöst form, underlättar bildandet av stabila emulsioner på målstället och ökar absorptionen.[8] Det är också viktigt att SEDDS beskrivs som blandningar av olja, surfaktant och kosurfaktant med en upplöst aktiv substans, vilka är fysiskt stabila och kan administreras oralt i mjuka eller hårda gelatinkapslar, vilket ger en direkt förutsättning för konceptet med LFHC som en doseringsform för flytande lipidblandningar inom supplementering och farmaceutisk praxis.[10]
2. Blod-hjärnbarriären
BBB beskrivs som en fysisk barriär som reglerar inträdet av substanser i hjärnan och säkerställer CNS-homeostas, vilket gör tillförsel av terapier till CNS särskilt svår.[1, 2] I kontexten av fytokemikalier anger översiktsartiklar uttryckligen att BBB begränsar de flesta nativa växtmolekyler genom tight junction-selektivitet, snabb metabolism, låg löslighet och transportörs-efflux, vilket är en syntetisk beskrivning av de huvudsakliga barriärerna på nivån för det cerebrala endotelet och den perivaskulära miljön.[4]
Experimentella bevis indikerar att barriärens integritet är dynamisk och kan försvagas eller stärkas beroende på inflammation och endogena faktorer, då kortistatinbrist predisponerar för endotelförsvagning med ökad permeabilitet och nedbrytning av tight junctions, medan administrering av kortistatin reverserar hyperpermeabilitet och minskar BBB-läckage in vivo i en LPS-modell.[21] Ur ett mekanistiskt perspektiv är det också viktigt att i en human modell för BBB-skada (in vitro-samodling) ökar skadliga stimuli den "labila järnpoolen" (LIP) och stör stressvägar (HIF2α), och en järnkelator (Desferal, DFO) räddar endotelial överlevnad, vilket tolkas som en signal om att metabola stressvägar är kopplade till barriärintegritet och kan ge en ytterligare dimension vid utformningen av interventioner som stödjer stabil hjärnexponering.[22]
Katekolaminparadoxen
En viktig begränsning för löftet om "katekolaminhomeostas" är det faktum att katekolaminer i allmänhet inte kan penetrera den mogna BBB och nå in i hjärnan, med undantag för periventrikulära områden där BBB saknas eller är defekt.[15] I en råttmodell visades också att BBB i olika hjärnregioner bildas sekventiellt efter födseln, med tidig bildning av fysiska och jonrestriktiva element och senare utveckling av enzymatiska element, vilket understryker att permeabilitet för katekolaminliknande molekyler inte bara är en funktion av molekylens egenskaper utan även av barriärens tillstånd/stadium.[15]
Å andra sidan kan dopamin i sig modulera barriäregenskaper, eftersom dopamin och agonist A68930 under förhållanden med oxidativ stress (H2O2) minskar hyperpermeabilitet i monoskikt, skyddar tight junction-integritet och organiseringen av aktincytoskelettet, och den skyddande mekanismen är kopplad till NLRP3-inflammasom-hämning, inte direkt ROS-hämning.[23] Följaktligen är det i en nootropisk kontext rimligt att skilja mellan: (i) direkt tillförsel av katekolaminer till CNS (vanligtvis ineffektivt via BBB) och (ii) indirekt modulering av CNS-miljön och endotelet, vilket kan påverka neuroinflammatorisk och neurotrofisk "homeostas" i hjärnan.[15, 23]
Farmakologisk modulering av permeabilitet
Strategier för att öppna BBB existerar också, såsom NEO100, vilken i studier reversibelt och icke-toxiskt öppnar BBB in vitro och in vivo samt ökar hjärninträdet för många terapier, där man mekanistiskt observerar en effekt på olika BBB-transportvägar och translokering av tight junction-proteiner från membranet till cytoplasman i hjärnendotelceller.[24] Ur ett perspektiv av botaniska formuleringar är en sådan strategi dock kvalitativt annorlunda än tillvägagångssätt baserade på solubilisering och ökad systemisk exponering, och dess tillämpning inom kosttillskottsområdet skulle kräva en rigorös säkerhetsbedömning och en nytta-risk-balans till följd av tillfälliga ökningar av BBB-permeabilitet.[24]
3. Farmakokinetiska utmaningar för lipofila fytokemikalier
Fytokemikalier uppvisar ofta begränsad klinisk translation inom neurologi eftersom BBB begränsar deras tillgång till målvävnaden, och litteraturen betonar att polariteten och den "stora storleken" hos många fytokemikalier hindrar passage över den selektiva blod-hjärnbarriären.[5, 25] Dessutom slutar inte begränsningarna vid BBB: översiktsartiklar indikerar att fytokemikalier lider av en bristfällig farmakokinetisk profil som begränsar deras farmakologiska aktivitet, och att förbättra biotillgänglighet och stabilitet är ofta en nödvändig förutsättning för att uppnå mätbara biologiska effekter.[6]
Curcumin är ett exempel på en förening med önskvärda egenskaper (inklusive antioxidativ och antiinflammatorisk aktivitet) men samtidigt låg oral biotillgänglighet på grund av instabilitet vid fysiologiskt pH, låg vattenlöslighet och snabb metabolism, vilket motiverar utvecklingen av formuleringar som förbättrar exponeringen.[26] På samma sätt har resveratrol formuleringsbegränsningar eftersom det uppvisar dålig vattenlöslighet och kemisk instabilitet (nedbrytning genom isomerisering som svar på temperatur, pH, UV eller enzymer), vilket resulterar i låg biotillgänglighet och begränsade biologiska fördelar.[27]
Det är värt att notera att även när en formulering ökar plasmaexponeringen kan tolkningen av biotillgänglighet kompliceras av analytiska problem, då en översiktsartikel om curcumin indikerar att "nivåer av fritt, bioaktivt curcumin i plasma inte bestäms", trots förekomsten av många nano-/lipidformuleringar, vilket begränsar studiernas jämförbarhet och deras translation till "faktisk" exponering för den aktiva formen.[28]
4. Lipida leveranssystem
Lipida nanobärare utvecklas för att förbättra läkemedelstillförseln över BBB och öka biotillgängligheten samt målspecifiktet, och översiktsartiklar belyser användningen av lipidbärare laddade med naturligt härledda föreningar för att förbättra leveransen till hjärnan och den terapeutiska potentialen vid neurologiska sjukdomar.[3, 20] Samtidigt indikerar litteraturen att inkapsling av fytokemikalier i lipida nanobärare förbättrar den fysiologiska stabiliteten, främjar passage över BBB och ökar ackumuleringen i hjärnvävnad jämfört med den fria formen, vilket ger en allmän premiss för "lipofil inkapsling av botaniska ämnen".[25, 29]
Classes of Lipid Systems
SEDDS definieras som blandningar av oljor, surfaktanter och ko-surfaktanter som, vid utspädning med vatten, bildar mikro- eller nanoemulsioner kapabla att bära stora mängder lipofila läkemedel, och deras mål inkluderar att begränsa utfällning vid absorptionsstället, förbättra permeation över absorptiva membran samt förbättra stabiliteten hos labila molekyler mot enzymatisk aktivitet.[30]
SNEDDS beskrivs som system sammansatta av lipider, surfaktanter och ko-lösningsmedel som spontant bildar nanoemulsioner vid blandning med vatten, kan utformas som flytande eller fasta former, och förbättrar absorptionen genom mekanismer såsom att öka gränsytan, skydda mot nedbrytning samt underlätta lymfatisk transport.[31]
Översiktsartiklar betonar att fördelaktiga egenskaper hos SNEDDS inkluderar förbättrad löslighet, upplösningshastighet och permeabilitet, minskad metabolism i tarmväggen, minskat P-gp-efflux samt kringgående av förstapassage-effekten genom stimulering av lymfatisk transport.[32]
Lipida nanopartiklar (inklusive SLN och NLC) beskrivs som ett av de effektiva sätten att "kringgå" BBB och förbättra biotillgängligheten i hjärnan, varvid SLN och NLC studeras särskilt intensivt i samband med leverans till hjärnan.[9]
När det gäller resveratrol indikeras det att "nanoteknikens roll" inom neurologi härrör från behovet av att maskera läkemedels fysikalisk-kemiska egenskaper för att förlänga deras halveringstid och möjliggöra passage över BBB, och resveratrol kapslas ofta in i bland annat liposomer och lipida nanopartiklar.[27]
För nanoemulsioner anförs argument för att droppar i nanostorlek förbättrar tarm- och BBB-permeabilitet, vilket leder till ökad läkemedelspermeation i det systemiska kretsloppet och hjärnan, och det typiska storleksintervallet för droppar i nanoemulsioner anges till 50–500 nm i en översiktsartikel om kolloidala leveranssystem för lipofila bioaktiva substanser.[7, 33]
Tabellen nedan sammanställer utvalda klasser av lipidbaserade läkemedelsleveranssystem avseende definition av sammansättning, typiska partikel-/droppstorlekar i tillgängliga data samt exempel på applikationer relaterade till förbättrad systemisk exponering eller exponering i hjärnan.
| Class of LBDDS | Composition and Behavior upon Dilution | Example Size | Example Application Goal |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | Droppar i nanostorlek är avsedda att förbättra tarm- och BBB-permeabilitet samt öka exponeringen i kretsloppet och hjärnan.[7] | 50–500 nm i samband med kolloidala nanoemulsionssystem för lipofila substanser (allmänt intervall).[33] | Ökad biotillgänglighet och stabilitet för lipofila bioaktiva substanser (t.ex. D3) samt förbättrad systemisk exponering.[33] |
| SEDDS | Isotropa blandningar av olja, surfaktant och ko-surfaktant som bildar mikro-/nanoemulsioner vid utspädning med vatten; målen inkluderar att begränsa utfällning, förbättra permeation och stabilitet mot enzymer.[30] | Inte numeriskt angivet i de citerade definitionerna; slutresultatet är en mikro-/nanoemulsion vid utspädning.[30] | Upprätthållande av läkemedlet i ett solubiliserat tillstånd i GI-vätskor och bildande av en stabil emulsion som ökar absorptionen, samt applikationer vid neurologiska sjukdomar (argument för förmåga att passera BBB).[8] |
| SNEDDS | Sammansättning: lipider, surfaktanter, ko-lösningsmedel; spontan nanoemulsionsbildning i vatten; flytande eller fast form; mekanismer inkluderar bland annat att underlätta lymfatisk transport och skydda mot nedbrytning.[31] | Ingen siffra i definitionen; data för SNEG (SNEDDS-granulat) tyder på nanodroppar på ca 85 nm som ett exempel på en fungerande formulering.[11] | Förbättrad oral biotillgänglighet genom multifaktoriella mekanismer (t.ex. minskat P-gp-efflux och kringgående av förstapassage-metabolism via lymfatisk absorption).[34] |
| SLN/NLC | Beskrivs som ett effektivt tillvägagångssätt för att förbättra biotillgängligheten i hjärnan genom att möjliggöra passage över BBB; SLN och NLC studeras intensivt för leverans till hjärnan.[9] | Exempel på curcumin-NLC: partikelstorlek 165.9 nm i en optimerad formulering.[35] | Ökad systemisk exponering och/eller exponering i hjärnan samt förbättrad PK-profil; t.ex. för curcumin rapporteras förbättrad förmåga att passera BBB och ökad hjärn-AUC jämfört med suspension.[13] |
| Phospholipid complex and phytosome | Fosfolipid-polyfenolkomplex är avsedda att underlätta övergången från en hydrofil miljö till cellmembranets lipidmiljö och öka blodkoncentrationerna; en 2–6× ökning av polyfenolnivåerna i blodet rapporteras i jämförelser av biotillgänglighet.[36, 37] | Ingen partikelstorlek i de citerade beskrivningarna; detta är ett molekylärt komplex, inte en emulsion.[36] | Signifikant ökning av absorptionen (t.ex. 29× för Meriva jämfört med oformulerad blandning) med en samtidig observation att huvudsakligen Fas II-metaboliter detekteras och koncentrationerna kan förbli under de nivåer som krävs för många in vitro antiinflammatoriska mål.[38] |
Mechanisms for Increasing Systemic Exposure
Ökad systemisk exponering är en viktig "flaskhals" före eventuell passage till hjärnan, och en översiktsartikel om nanoinkapsling av neuroprotektiva föreningar indikerar att gastrointestinal absorption kan hämma upptaget av fria och nanoinkapslade föreningar i blodet, vilket följaktligen begränsar koncentrationen i hjärnan.[2]
I denna mening är lymfatiska absorptionsmekanismer särskilt viktiga för lipofila föreningar, eftersom lymfatisk transport beskrivs som en parallell absorptionsväg för lipider och ett växande antal lipofila läkemedel, där molekyler vid absorption kan associera med enterocytlipoproteiner och utsöndras i det lymfatiska kretsloppet istället för portakretsloppet, och därigenom kringgå den metaboliskt aktiva levern och minska förstapassage-effekten.[39]
För höggradigt lipofila föreningar, såsom CBD, indikeras det att omdirigering till det lymfatiska kretsloppet genom bindning till kylomikroner (i närvaro av långkedjiga triglycerider eller fettsyror) kan minska förstapassage-metabolismen, öka biotillgängligheten och minska variabiliteten i exponering.[40]
Mekaniskt spelar även lipiddigestion och bildandet av blandade miceller en roll i nanoemulsioner, eftersom triglycerider i tunntarmen hydrolyseras till fria fettsyror och monoacylglyceroler, vilka tillsammans med gallsalter och fosfolipider samformar blandade miceller som möjliggör migration av lipofila föreningar till micellernas hydrofoba kärna och penetration av slembarriären, där absorption sker via endocytos eller passiv diffusion.[41]
I samma anda betonas det att icke-nedbrytbara oljor (t.ex. doft-/eteriska oljor, mineralolja) inte bryts ned av lipas, vilket hämmar bildandet av blandade miceller och "fångar" lipofila substanser i oljedroppar, vilket minskar bioillgängligheten.[41]
Dessutom indikeras det att långkedjiga triglycerider i nedbrytbara oljor är mer benägna att bilda blandade miceller än MCTs, vilket är relevant vid val av oljefas vid design av lipida formuleringar för maximal absorption.[41]
5. Vätskefyllda hårda kapslar
SEDDS beskrivs som lättillverkade, fysikaliskt stabila blandningar av olja, surfaktant och kosurfaktant som administreras oralt i mjuka eller hårda gelatinkapslar, vilket ger en direkt förutsättning för att betrakta LFHC-former som bärare av flytande lipidblandningar i enhetsdoser.[10] Översiktsartiklar indikerar också att lipidformuleringar i kapslar avsevärt förbättrar lösligheten och upplösningshastigheten för svårlösliga läkemedel jämfört med icke-lipidformuleringar, och att en framgångsrik absorption beror på partikelstorlek, emulgering, dispersionshastighet och läkemedelsutfällning efter dispersion, vilket direkt kan överföras till utformningen av flytande kapselfyllningar och deras beteende vid frisättning i mag-tarmkanalen.[42]
En studie av själv-nanoemulgerande granulat (SNEGs) fyllda i hårda gelatinkapslar visade att en sådan form (inkapslade SNEGs) gav en 2- till 3-faldigt högre frisättning av en lipofil molekyl (cilostazol) jämfört med en konventionell tablett och rent läkemedel, vilket illustrerar potentialen med att ”kapsla in” själv-nanoemulgerande system för att förbättra frisättningen.[11] I samma material noterades att mängden läkemedel som permeerade från SNEGs var dubbelt så stor som från en tablettsuspension i en ex vivo-modell (non-everted sac) av råttarm, vilket stöder tesen att LFHC/inkapslade system kan förbättra absorptionssteget redan innan man överväger mål-BBB-permeation.[11]
6. Evidens för utvalda botaniska substanser
Curcumin
I en råttstudie uppnådde en curcuminoid-nanoemulsion beredd med lecitin, Tween 80 och vatten en partikelstorlek på 12.1 nm och en inkapslingseffektivitet på 98.8%. Farmakokinetiska parametrar (Tmax, Cmax och AUC) efter oral administrering var högre för nanoemulsionen än för dispersionen vid samma dos, vilket ger en kvantitativ bekräftelse på förbättrad systemisk exponering via nanoemulsionen.[12] I samma studie var den orala biotillgängligheten för BDMC, DMC, curcumin och totala curcuminoider i nanoemulsionen jämfört med dispersionen 34.39% mot 4.65%, 39.93% mot 5.49%, 47.82% mot 9.38% respektive 46% mot 8.7%, vilket indikerar en flerfaldig ökning av oral biotillgänglighet vid användning av nanoemulsionen.[12]
I en musmodell resulterade en oral "praktisk" curcumin-nanoemulsion (upp till 20%) i en 10-faldig ökning av AUC(0–24h) och en >40-faldig ökning av Cmax jämfört med en curcumin-suspension i 1% methylcellulose, vilket visar omfattningen av den möjliga förbättringen av plasmaexponering genom nanoemulsionsformulering.[43] I en råttmodell med oljor (SNO/LSO) ökade nanoemulgering transporten i tarmsäckar med 79% (SNO) och 437% (LSO) jämfört med icke-emulgerad administrering. Dessutom rapporterades att en "liten mängd" curcumin observerades i hjärnan och hjärtat efter nanocurcumin, vilket ger en begränsad men direkt signal om vävnadsexponering i CNS till följd av en lipidstrategi.[44]
Mer kvantitativ evidens för ökad hjärnexponering kommer från arbete med NLCs, då nanostrukturerade lipidbärare av curcumin efter intragastrisk administrering gav högre Cmax i plasma (564.94 ± 14.98 ng/mL mot 279.43 ± 7.21 ng/mL), en kortare Tmax (0.5 ± 0.01 h mot 1.0 ± 0.12 h) och högre AUC0–∞ (820.36 ± 25.11 mg×h/L mot 344.11 ± 10.01 mg×h/L) jämfört med en suspension, vilket indikerar förbättrad systemisk exponering.[13] Samma material angav direkt att NLC-formuleringen förbättrade curcumins förmåga att passera BBB, med en 11.93-faldig ökning av hjärn-AUC jämfört med en suspension, vilket är ett av de mest direkta argumenten för lipidnanobärare för CNS-exponering via den orala vägen (djurmodell).[13]
Ytterligare data indikerar av ytmodifiering av SLN (kvaterniserat chitosan, TMC-SLCN) gav kontrollerad frisättning i simulerade tarmvätskor och "signifikant högre" oral biotillgänglighet samt hjärndistribution av curcumin jämfört med fritt curcumin, chitosan och obelagda SLCNs, vilket länkar samman mekanismer för stabilitet, frisättning och CNS-distribution i ett enda prekliniskt utfall.[45] I en sebrafiskmodell resulterade en curcumin-mikroemulsion i gurkmejaolja, utformad "för målinriktning mot hjärnan", i en 2-faldig förbättring av plasma-PK och en 1.87-faldig förbättring av hjärn-PK, tillsammans med förbättrat rumsligt minne och minskad oxidativ stress, vilket tyder på att förbättrad hjärnexponering via ett lipidsystem kan associeras med mätbara funktionella effekter i en neurodegenerationsmodell.[46]
I kliniska data (människor) kan lipida curcuminformuleringar ge snabb och mätbar absorption, då en CRM-LF-studie rapporterade en Tlag på ca 0.18 h (12 min), Tmax på 0.60 ± 0.05 h, Cmax på 183.35 ± 37.54 ng/mL och AUC0–∞ på 321.12 ± 25.55 ng·h/mL vid en dos på 750 mg, vilket indikerar en snabb absorptionsfas och betydande systemisk exponering (utan CNS-mätning).[47] En AQUATURM®-studie visade en >7-faldig ökning av AUC0–12h och upprätthöll detekterbara curcuminnivåer under hela 12 h (medan jämförelsepreparatet sjönk under kvantifieringsgränsen efter 4 h hos de flesta deltagare), vilket utgör klinisk evidens för möjligheten till förlängd systemisk exponering genom formuleringen (även om detta är en "vattenlöslig" formulering, inte en klassisk lipidnanoemulsion).[48]
Fosfolipidformuleringar (phytosome) representerar ett distinkt paradigm, då en klinisk crossover-studie på människor visade att Meriva (en lecitinformulering av en curcuminoidblandning) resulterade i ~29-faldigt högre total curcuminoidabsorption än en oformulerad blandning. Dock var endast fas II-metaboliter detekterbara, och plasmakoncentrationerna var fortfarande signifikant lägre än de som krävs för att hämma de flesta av curcumins antiinflammatoriska mål, vilket begränsar övertolkning av en "flerfaldig ökning av biotillgängligheten" som en automatisk förbättring av CNS-effekten.[38]
Resveratrol
Resveratrol kräver formuleringsstrategier eftersom dess låga löslighet och kemiska instabilitet begränsar dess biotillgänglighet och biologiska fördelar. Översiktsartiklar indikerar en trend mot inkapsling och målinriktning mot hjärnan för resveratrol och motiverar nanoteknikens roll i att möjliggöra passage över BBB genom att maskera fysikalisk-kemiska egenskaper och förlänga halveringstiden.[27] I en in vitro-BBB-modell ökade funktionalisering av SLNs med apolipoprotein E permeabiliteten genom hCMEC/D3-monolager, med 1.8-faldigt högre permeabilitet för SLN-ApoE jämfört med ofunktionaliserade, vilket ger direkt bevis på förbättrad transport över BBB-modellen genom "ligandisering" av lipidnanobäraren.[14]
I in vivo-studier stödde SLNs med resveratrol i en råttmodell med karaktärsdrag för Alzheimers sjukdom hypotesen om förbättrad "neuronal målinriktning", eftersom SLN/resveratrol ökade uttrycket av HSP70 fyrfaldigt och minskade IL-1β, och beteendetester visade förbättrat passivt undvikandeminne i modellen, vilket tyder på att lipidbäraren kan förstärka resveratrols funktionella effekt i CNS (även om det citerade avsnittet i sig inte rapporterar direkta hjärnkoncentrationer).[49] I en annan modell (Aβ1–42 i.c.v.) gjorde nanokapslar med lipidkärna det möjligt för resveratrol att "rädda" de skadliga effekterna av Aβ1–42, och författarna kopplar detta till en "kraftig ökning" av resveratrolkoncentrationen i hjärnvävnad som uppnåddes med nanokapslar, vilket representerar en tolkning av effektmekanismen baserad på hjärnexponering.[50]
Mer målinriktade liposomala strategier rapporterar samtidiga "transport-" och "neurotrofa" effekter, då ett resveratrol-liposom med en ANG-ligand i cellexperiment ökade resveratrols förmåga att passera BBB samt det neuronala upptaget, och i en musmodell för åldrande förbättrade den kognitiva funktioner genom att minska oxidativ stress och inflammation i hjärnan samt öka BDNF.[51] Dessa data kombinerar således i en enda intervention: (i) teknologisk förstärkning av BBB-passage, (ii) förbättring av biomarkörer för inflammation/oxidativ stress och (iii) ökning av en neurotrof faktor, vilket är signifikant för narrativet om "neurogenes" och plasticitet, även om evidensen kommer från en djurmodell och en specifik liposomal plattform, inte från oral LFHC.[51]
Bacopa monnieri
När det gäller Bacopa monnieri indikeras det att bacoside A har låg vattenlöslighet och "BBB-begränsning", vilket begränsar dess biotillgänglighet och kliniska effekt vid neurodegenerativa sjukdomar, vilket ger ett rationellt skäl för bärarstrategier såsom niosomer.[52] En studie av en niosomal formulering av en bacoside A-rik fraktion (Fort-BAF) inkluderade en in vivo-utvärdering av kognitionsfrämjande egenskaper jämfört med fraktionen, och författarna drar slutsatsen till att niosomer avsevärt kan förbättra stabiliteten och biotillgängligheten för Fort-BAF, vilket tyder på att vesikulära system kan stödja CNS-riktad leverans.[52]
Inom området för självnanoemulgerande system visades det att för att öka lösligheten och biotillgängligheten för svårlösliga bacosider användes SNEDDS med olika oljor/tensider/sam-tensider, och en "ny lipofil formulering" utvärderades för hjärnpenetration och farmakokinetisk profil hos råttor, vilket direkt länkar Bacopa till paradigmet för lipidnanosystem för CNS-exponering (även om det citerade avsnittet inte innehåller några PK-siffror).[53] När det gäller nootropa mekanismer visar en översiktsartikel att Bacopa bland annat verkar genom att modulera neurotransmittorsystem, inklusive noradrenalin och dopamin, vilket ger en direkt länk till narrativet om "katekolaminhomeostas" samtidigt som behovet av direkt katekolamintillförsel över BBB undviks.[15, 54]
Withania somnifera
När det gäller neurogenes visar en översiktsartikel att prekliniska studier tyder på att withanolider kan främja neurogenes, skydda mot neurodegenerativa sjukdomar samt minska oxidativ stress och inflammation, och framsteg inom leveransmetoder (liposomala och nanoemulsioner) förbättrar deras biotillgänglighet.[55] På cellulär nivå visades det att MPEG-PCL-nanopartiklar som innehåller Withania somnifera-extrakt (WSE) effektivt tas upp av U251-celler och ger ett större skydd mot oxidativ skada (95.1%) än PCL med WSE (56.4%) och fritt WSE (39.0%), vilket stödjer hypotesen att inkapsling ökar effektiviteten av verkan under förhållanden med oxidativ stress (i frånvaro av direkt mätning av BBB-passage).[56]
Ginkgo biloba
I en råttstudie, efter en enskild oral administrering av 600 mg/kg av standardiserat extrakt EGb 761®, påvisades signifikanta koncentrationer av ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) och bilobalide (Bb) i plasma och CNS, med hjärnkoncentrationer som snabbt ökade till 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) och 98 ng/g (Bb), vilket ger direkt evidens för att utvalda terpentrilaktoner penetrerar CNS via den orala vägen i en djurmodell.[18] I en översiktsartikel konstateras att signifikanta nivåer av TTLs och Ginkgo biloba-flavonoider passerar BBB och når CNS hos råttor efter oral GBE-administrering, vilket stödjer observationens allmängiltighet, även om PK-parametrar inte specificeras.[57]
Samtidigt antyder in vitro-transportmodeller förekomsten av absorptions- och effluxbegränsningar, då låg permeabilitet i den absorptiva riktningen (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) och signifikant högre flöde i den sekretoriska riktningen (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) observerades i MDR-MDCK-modellen. Detta är förenligt med hämning av nettoabsorptionen genom effluxmekanismer och indikerar att lipidformuleringar som minskar efflux eller förbättrar solubilisering kan vara användbara i detta sammanhang.[32, 58] Omvänt ökade samadministrering av Ginkgo biloba-extrakt med en blandning av sesamextrakt och gurkmejaolja koncentrationen av ginkgolide A i mushjärnan jämfört med enbart GBE, vilket tyder på att samformuleringar med olja kan öka hjärnexponeringen av TTLs.[59]
α-Asarone
I djurstudier gav lipidnanopartiklar (A-LNPs) en "förlängd och ihållande" frisättning av α-asarone, och efter intravenös administrering observerades signifikant högre nivåer av α-asarone i plasma och hjärnparenkymfraktioner jämfört med fritt α-asarone, vilket bekräftar förmågan hos A-LNPs att upprätthålla terapeutiska plasmakoncentrationer och samtidigt transportera över BBB.[16] Detta resultat är viktigt för tesen om "stabilisering av exponeringsprofilen", men det bör betonas att det härrör från intravenös administrering och därmed inte direkt bevisar effektiviteten av orala LFHCs i denna klass av föreningar.[16]
Andrographolide
Andrographolide beskrivs som en förening med låg biotillgänglighet, låg vattenlöslighet samt hög kemisk och metabolisk instabilitet, vilket motiverar dess formulering i lipidnanopartiklar.[17] I in vitro-studier visades det att nanopartiklar förbättrade andrographolide-permeabiliteten jämfört med den fria formen, och efter intravenös administrering detekterades fluorescerande SLNs i hjärnparenkym utanför kärlbädden, vilket bekräftar förmågan hos denna bärare och/eller dess last att "övervinna BBB" i en djurmodell.[17]
Cannabidiol
I musstudier och en in vitro-BBB-modell uppnådde "cannabinoid-dekorerade" lipidnanokapslar (LNCs) den högsta förmågan till målinriktning mot hjärnan för de minsta storlekarna, och förstärkningen av målinriktningen mot hjärnan efter CBD-konjugering till LNCs överträffade med sex gånger den förstärkning som observerats för den kliniska "G-Technology"-strategin.[60] Detta resultat belyser vikten av bärarstorlek och design av ytfunktionalisering för BBB-transport och hjärndistribution, även om plattformen är specialiserad och inte likvärdig med klassiska orala SEDDS i LFHC.[60]
7. Mekanismer för ökad hjärnpenetration
Litteraturöversikter indikerar att nanoskaliga nanoemulsionsdroppar kan förbättra intestinal permeabilitet och BBB-permeabilitet, vilket ökar läkemedelspermeabiliteten i det systemiska kretsloppet och hjärnan, och tyder på en samtidig effekt på absorptions- och CNS-distributionsfaserna.[7] Samtidigt betonar översikter att leverans av fytokemikalier med lipidnanopartiklar förbättrar den fysiologiska stabiliteten, främjar passage över BBB och ökar ackumuleringen i hjärnvävnad, vilket ger ett generellt mekanistiskt ramverk oavsett den specifika lastens kemi.[29]
För BBB-målstyrda system tyder in vitro-evidens på en roll för transportörer och ligandkoppling, då en nanoemulsion funktionaliserad med glucosylceramide (GlcCer) designades för att utnyttja glukostransportörberoende (GLUT) upptag, och en 1.6-faldig ökning av neuronalt upptag samt en 1.4-faldig förbättring av endotelial transport observerades kvantitativt jämfört med icke-målstyrda kontroller.[61] Analogt ökade funktionalisering av SLNs med apolipoprotein E permeabiliteten för resveratrol över hCMEC/D3-monolager med 1.8 gånger, vilket överensstämmer med konceptet att ytfunktionalisering kan förbättra transendotelial transport i BBB-modeller.[14]
För själv-nanoemulgerande system är mekanismen för att bibehålla läkemedlet i löst form och bildandet av en stabil emulsion på absorptionsstället avgörande, eftersom SEDDS håller läkemedlet löst i mag-tarmvätskor och underlättar bildandet av stabila emulsioner som förbättrar absorptionen, vilket är en nödvändig förutsättning för att uppnå tillräcklig systemisk exponering för CNS-distribution.[8] Inom ramen för SNEDDS betonas den multimekanistiska ökningen av biotillgänglighet, inklusive en minskning av intraenterocytisk metabolism (CYP P450), en minskning av P-gp-efflux samt kringgående av första-passage-effekten genom lymfatisk absorption, vilket utgör en logisk mekanism för att "jämna ut" den systemiska exponeringsprofilen för lipofila föreningar.[34]
Slutligen är det ur ett hjärnexponeringsperspektiv viktigt att skilja mellan "systemisk biotillgänglighet" och "hjärnbiotillgänglighet", eftersom även när ett lipidsystem ökar plasmakoncentrationerna begränsar BBB fortfarande de flesta nativa fytokemikalier via tight junctions och efflux, och därför är en ökning av plasma-AUC en nödvändig men inte tillräcklig förutsättning för effektiv hjärnexponering.[2, 4]
8. Katekolaminer och neurogenes
Inom det nootropa narrativet presenteras botaniska föreningar ofta som stödjande för "katekolaminhomeostas" och neuroplasticitet, men en grundläggande begränsning är att katekolaminer i allmänhet inte penetrerar den mogna BBB bortom periventrikulära regioner, vilket nödvändiggör att "homeostas" förstås som en indirekt effekt inom CNS (t.ex. modulering av neurotransmission, neuroinflammation, neurotrofi), snarare än som en direkt tillförsel av dopamin eller noradrenalin till hjärnan efter oral administrering.[15]
Ur perspektivet för BBB-mekanismer och oxidativ stress kan dopamin skydda barriären mot H2O2-inducerad hyperpermeabilitet genom att bevara tight junction-integritet och cytoskelettet samt hämma NLRP3-inflammasomen, vilket indikerar att katekolaminsignalering kan påverka BBB-mikromiljön och potentiellt indirekt påverka distributionen av föreningar till CNS under patologiska tillstånd.[23]
När det gäller botaniska preparat visar en genomgång av verkningsmekanismerna för Bacopa monnieri att växten kan modulera neurotransmittersystem, inklusive noradrenalin och dopamin, vilket ger en direkt länk till det katekolaminerga systemet, även om det inte besvarar frågan om i vilken utsträckning dessa effekter beror på BBB-penetration av bakosider eller deras metaboliter.[54]
Inom området för neurogenes finns prekliniska data för withanolider, där en genomgång visar att de kan främja neurogenes och utöva neuroprotektiva effekter, och förbättrad biotillgänglighet stöds av framsteg inom liposomala formuleringar och nanoemulsionsformuleringar.[55] Vidare resulterade behandling med polydatin från P3 till P15 i Ts65Dn-modellen (Downs syndrom) i fullständig återställning av neurogenes, neuronantal och dendritutveckling, och vid behandling fram till adolescens (~P50) observerades fullständig återställning av hippocampusberoende minne utan biverkningar på kropps- och hjärnvikt, vilket ger en stark pro-neurogen och pro-kognitiv signal för en utvald polyfenol (utan direkt koppling till nanoformulering).[62]
Omvänt, när det gäller resveratrol, kombinerar ett hjärnriktat liposomalt system (ANG-RES-LIP) en ökad förmåga att passera BBB och neuronalt upptag med förbättrad kognitiv funktion och ökat BDNF i mushjärnan, vilket är förenligt med hypotesen att förbättrad tillförsel till CNS kan förstärka neurotrofiska axlar som är viktiga för plasticitet.[51]
9. Begränsningar
Evidensen för förbättrad CNS-leverans med lipidnanobärare är ojämn, eftersom mycket data rör in vitro-modeller (t.ex. permeabilitet genom hCMEC/D3) eller intravenös administrering, vilket begränsar direkt extrapolering till orala nutraceutiska produkter i kapslar.[14, 16] Även när orala data med ökad plasma-AUC finns tillgängliga kan BBB fortfarande begränsa penetrationen genom tight junctions, metabolism och efflux, vilket innebär att ökad systemisk exponering inte garanterar exponering i hjärnan, och slutsatser måste dras med försiktighet.[2, 4]
Inom området för kurkumin är tolkningsriskerna också tydligt synliga, då det trots en 29-faldig ökning av absorptionen efter fosfolipidformulering (Meriva) endast var fas II-metaboliter som gick att detektera, och plasmakoncentrationerna var fortfarande lägre än vad som krävs för att hämma många antiinflammatoriska målmolekyler in vitro, vilket undergräver det enkla narrativet om ”högre biotillgänglighet, starkare biologisk effekt”.[38] Dessutom pekar en översiktsartikel om kurkumin på problemet att nivåerna av fritt, bioaktivt kurkumin i plasma inte kvantifieras, vilket komplicerar jämförelser mellan formuleringar (nanoemulsioner, miceller, liposomer etc.) och gör det svårt att avgöra vilken fraktion som verkligen är tillgänglig för CNS-distribution.[28]
När det gäller ”bioenhancers” (t.ex. piperin) visar litteraturen en splittrad bild: å ena sidan rapporteras det att piperin effektivt kan penetrera och fördelas homogent i hjärnan med hjärna-till-plasma-kvoter för AUC0→∞ på 0.95 (total) och 1.10 (obunden), vilket stödjer dess potential för CNS-exponering.[63] Å andra sidan indikerar en översiktsartikel att tidigare rapporter dokumenterade bristfälliga PK-egenskaper hos piperin, inklusive BBB-permeabilitet, vilket tyder på ett behov av försiktighet och verifiering beroende på dos, formulering och analysmetoder.[64] Dessutom belyser en säkerhetsutvärdering av piperin risker och begränsningar (låg vattenlöslighet, dosberoende toxicitet, reproduktiva och hepatiska biverkningar samt potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner till följd av CYP3A4- och P-gp-hämning), vilket är särskilt relevant vid övervägande av dess användning i ”smarta” nootropa formuleringar som ökar exponeringen för flera substanser samtidigt.[65]
Med referens till LFHC-teknologin bör det noteras att de citerade bevisen för SNEDDS-inkapsling avser SNEGs-granulat i hårda kapslar och visar ökad frisättning och permeation i tarmmodeller, men utgör ännu inte bevis på ökad hjärnexponering eller klinisk förbättring av kognitiv funktion för specifika botaniska substanser i LFHC-form.[11]
10. Riktningar för framtida forskning
Eftersom BBB begränsar de flesta naturliga fytokemikalier genom tight junction-selektivitet, metabolism, låg löslighet och transportör-efflux, bör framtida forskning kombinera formuleringsutveckling med direkta mätningar av hjärnexponering och utvärdering av transportmekanismer, snarare än att enbart förlita sig på ökad plasma-AUC.[4] Data om GLUT-riktade system (GlcCer) och om ApoE- eller ligand- (ANG) funktionalisering visar att ytfunktionalisering kan förbättra transporten i BBB-modeller och/eller kognitiva effekter och BDNF, vilket motiverar ytterligare arbete med "ligand-riktade" nanobärare för mycket lipofila botaniska substanser och/eller sådana med begränsad BBB-penetration.[14, 51, 61]
Parallellt bör utvecklingen av LFHC beakta dispersionsparametrar och risken för utfällning efter utspädning i mag-tarmkanalen, eftersom framgångsrik absorption från en lipidformulering beror på partiklar/emulgering, dispersionshastighet och utfällning, vilket utgör en testbar uppsättning kritiska kvalitetsattribut (CQA/CPP) i produktutvecklingen (även om specifika produktionsparametrar för inkapsling inte omfattas av de citerade källorna).[42] Eftersom SNEDDS kan öka biotillgängligheten genom att reducera P-gp-efflux och kringgå första passage-metabolism genom lymfatisk absorption, är en rationell riktning att utforma formuleringar som maximerar "lymfatisk omdirigering" för lipofila botaniska substanser, analogt med diskussioner om CBD och kylomikroner, och därefter verifiera om ökad systemisk exponering översätts till CNS-exponering.[34, 40]
Alternativa administreringsvägar (t.ex. intranasal) diskuteras i samband med SEDDS, eftersom näshålan kan möjliggöra delvis direkt leverans till hjärnan, vilket kringgår BBB, och samtidigt undviker hepatisk första passage-effekt, vilket kan öka den systemiska biotillgängligheten för substanser med hög metabolism. Att kombinera fördelarna med SEDDS och den intranasala vägen kan öka hjärnriktningen och biotillgängligheten.[30, 66] Även om detta är ett annat paradigm än oral LFHC, kan det fungera som en referenspunkt för framtida forskningsprogram inom "kognitiv prestation" när målet är att maximera hjärnexponeringen samtidigt som variationen i GI-absorption begränsas.[30, 66]
11. Slutsatser
Preklinisk evidens och litteraturöversikter stöder tesen att lipidnanobärare (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer) kan öka stabiliteten och biotillgängligheten för fytokemikalier samt främja deras passage över BBB och ackumulering i hjärnan jämfört med fria former, vilket ger en vetenskaplig grund för designen av "lipofil inkapsling av botaniska substanser" i nootropika.[6, 29]
De starkaste beläggen för "hjärnexponering" i det presenterade materialet inkluderar bland annat en 11.93-faldig ökning av AUC i hjärnan för oralt curcumin-NLC, detektion av SLN utanför hjärnans vaskulatur för andrographolide efter IV, samt mätbara koncentrationer av GA/GB/Bb i hjärnan efter oralt EGb 761®, vilket visar att utvalda botaniska eller naturliga lipofila föreningar kan uppnå mätbar CNS-exponering när distributionsbarriär och PK beaktas i formuleringsdesign och/eller val av förening.[13, 17, 18]
Tekniskt sett härrör argumenten för LFHC som en praktisk doseringsform från det faktum att SEDDS är blandningar som kan administreras i mjuka eller hårda gelatinkapslar, och exempel på SNEGs i hårda kapslar visar en 2–3-faldig ökning av frisättning och en 2-faldig ökning av permeabilitet i tarmmodeller, vilket stöder hypotesen att inkapslade själv-nanoemulgerande system kan förbättra det orala absorptionssteget för lipofila molekyler.[10, 11]
Samtidigt bör "katekolaminhomeostas" formuleras med försiktighet, eftersom katekolaminer vanligtvis inte passerar den mogna BBB, och därför kommer de faktiska verkningsmekanismerna för botaniska substanser och deras formuleringar i CNS att vara indirekta (t.ex. modulering av neurotransmission eller neurotrofi, som i data om Bacopa eller BDNF efter riktade resveratrol-liposomer), snarare än baserade på direkt leverans av dopamin eller noradrenalin till hjärnan.[15, 51, 54] Framtida arbete bör, för att göra sig förtjänt av beteckningen som en "farmaceutisk" BBB-penetrationsteknologi inom nootropikaområdet, kombinera:
- strikta PK-metoder (inklusive differentiering av fri form och metaboliter),
- direkta mätningar av CNS-exponering, samt
- design av lipidsystem med utfällnings-/dispersionskontroll och potentiell ligandering, vilket direkt följer av observationer om begränsningarna vid bestämning av fritt curcumin, absorptionens beroende av dispersion samt fördelarna med funktionalisering i BBB-modeller.[14, 28, 42]
