Lipidnanoformuleringar av botaniska ämnen i vätskeväggiga hårda kapslar (LFHC) som strategi för att leverera lipofila molekyler till det centrala nervsystemet: En kritisk granskning av farmakokinetiska principer, transportmekanismer över blod-hjärnbarriären och implikationer för stöd till det nootropa katekolaminergiska systemet
Abstrakt
Blod-hjärnbarriären (BBB) utgör ett avgörande hinder vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet (CNS), eftersom den reglerar tillflödet av substanser till hjärnan och upprätthåller CNS-homeostasen, där många föreningar uppvisar begränsad passage över den.[1–3] I praktiken begränsar BBB den cerbrala exponeringen av ett flertal fytokemikalier, bland annat på grund av selektivitet i tight junctions, snabb metabolism, låg löslighet och transportör-efflux, vilket minskar den kliniska translationen och motiverar "möjliggörande" strategier baserade på lipidnanobärare.[4, 5] Samtidigt lider många fytokemikalier av en ogynnsam farmakokinetisk profil, och nanobärare beskrivs som vehiklar som ökar biotillgänglighet, stabilitet och leverans, vilket fungerar som en utgångspunkt för att utforma orala system som stabiliserar och solubiliserar en lipofil last.[6] Syftet med denna översikt är en kritisk syntes av data som tyder på att lipidnanoformer (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer och fosfolipidkomplex) kan öka den systemiska och/eller cerebrala exponeringen av botaniska ämnen, samt att visa var evidensen förblir indirekt (ökning av plasma-AUC) snarare än direkt (mätning av koncentration i hjärnan eller i BBB-modeller).[7–9] Specifik diskussion förs kring teknologin med vätskefyllda hårda kapslar (LFHC) som en plattform för administrering av olja–surfactant–co-surfactant-blandningar (SEDDS), vilka är stabila blandningar som kan administreras i mjuka eller hårda gellatinuskapslar, tillsammans med data om själv-nanoemulgerande granulat i hårda kapslar som ökar frisättningen och permeabiliteten av ett lipofilt läkemedel i tarmmodeller.[10, 11] Översikten sammanställer kvantitativa exempel på ökad biotillgänglighet (t.ex. kurkuminoidnanoemulsion: total kurkuminoidbiotillgänglighet 46 % vs 8,7 % i dispersion; eller oral kurkumin-NLC: 11,93-faldig ökning av hjärn-AUC) och exempel på ökad permeabilitet i BBB-modeller (t.ex. 1,8-faldig ökning av permeabiliteten hos ApoE-funktionaliserat resveratrol-SLN över hCMEC/D3-monolager).[12–14] I det neurofarmakologiska avsnittet belyses "katekolaminparadoxen": katekolaminer passerar vanligtvis inte den mogna BBB (utanför periventrikulära områden), varför "katekolaminhomeostas" uppnådd med orala botaniska ämnen är indirekt (modulering av signalering, enzymer, neurotrofi) snarare än via direkt leverans av dopamin eller noradrenalin till hjärnan.[15] Slutsatserna visar att de mest väletablerade fynden är: (i) förbättrad systemisk exponering efter lipidformuleringar, (ii) förekomst av preklinisk evidens för ökad hjärnexponering för utvalda föreningar (kurkumin, α-asaron, andrografolid, Ginkgo TTL), och (iii) nödvändigheten av försiktig extrapolering till nootropa produkter, eftersom vissa data relaterar till intravenös administrering eller in vitro-modeller, inte orala LFHC i humanpopulationen.[13, 16–18]
Nyckelord
Översikten fokuserar på blod-hjärnbarriären, nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, solida lipidnanopartiklar (SLN/NLC), vätskefyllda hårda kapslar och botaniska föreningar med begränsad biotillgänglighet och tillgång till hjärnan.[4, 7, 9, 19]
1. Inledning
Det största hindret vid behandling av CNS-sjukdomar är läkemedlens passage över BBB, som i egenskap av fysisk barriär reglerar tillflödet av substanser och säkerställer CNS-homeostasen.[1, 2] I kontexten av fytokemikalier är problemet dubbelt: begränsad systemisk tillgänglighet och begränsad hjärnexponering, eftersom BBB "i praktiken" begränsar de flesta nativa fytokemikalier på grund av tight junction-selektivitet, snabb metabolism, låg löslighet och transportör-efflux.[4] Översiktslitteraturen betonar att de unika egenskaperna hos BBB avsevärt begränsar fytokemikaliernas tillgång till målvävnaden och därmed inskränker den kliniska translationen, vilket utgör en direkt motivering för nanoleveransplattformar som möjliggör "optimering" av leveransen för icke-permeabla föreningar till hjärnan.[5]
En gemensam nämnare för många botaniska ämnen är en ogynnsam farmakokinetisk profil som begränsar den farmakologiska aktiviteten, och nanoteknologi anges som ett verktyg för att förbättra leverans, biotillgänglighet, biokompatibilitet och stabilitet för fytokemikalier.[6] Samtidigt beskriver nanomedicinska översikter inom neurologi lipidbärare som ett tillvägagångssätt som syftar till att passera BBB för att förbättra terapier för neurologiska tillstånd och minimera toxicitet på ett biomimetiskt sätt, inklusive för föreningar av naturligt ursprung som resveratrol eller kurkumin.[20]
I denna kontext är lipidplattformar som efter oral administrering håller lasten i ett solubiliserat tillstånd och bildar mikro-/nanoemulsioner i mag-tarmkanalen särskilt attraktiva, eftersom SEDDS håller läkemedlet i upplöst form, underlättar bildandet av stabila emulsioner på målplatsen och ökar absorptionen.[8] Det är också viktigt att SEDDS beskrivs som blandningar av olja, surfactant och co-surfactant med en upplöst aktiv substans, vilka är fysikaliskt stabila och kan administreras oralt i mjuka eller hårda gelatinkapslar, vilket ger en direkt grund för konceptet LFHC som doseringsform för flytande lipidblandningar inom supplementation och farmaceutisk praxis.[10]
2. Blod-hjärnbarriären
BBB beskrivs som en fysisk barriär som reglerar inträdet av substanser i hjärnan och säkerställer CNS-homeostasen, vilket gör det särskilt svårt att leverera terapier till CNS.[1, 2] I kontexten av fytokemikalier konstaterar översikter explicit att BBB begränsar de flesta nativa växtmolekyler genom tight junction-selektivitet, snabb metabolism, låg löslighet och transportör-efflux, vilket är en syntetisk beskrivning av de huvudsakliga barriärerna på nivån av det cerebrala endotelet och den perivaskulära miljön.[4]
Experimentella data indikerar att barriärens integritet är dynamisk och kan försvagas eller stärkas beroende på inflammation och endogena faktorer, eftersom kortistatindeficit predisponerar för endotelial försvagning med ökad permeabilitet och nedbrytning av tight junctions, medan administrering av kortistatin vänder hyperpermeabiliteten och minskar BBB-läckage in vivo i en LPS-modell.[21] Ur ett mekanistiskt perspektiv är det också viktigt att vid en skademodell av human BBB (in vitro-samodling) ökar skador den "labila järnpoolen" (LIP) och stör stressvägar (HIF2α), och en järnkelerare (Desferal, DFO) räddar endotelial överlevnad, vilket tolkas som en signal om att metabolisk-stressvägar är kopplade till barriärens integritet och kan utgöra en ytterligare dimension vid utformningen av interventioner som stöder stabil hjärnexponering.[22]
Katekolaminparadoxen
En nyckelbegränsning för löftet om "katekolaminhomeostas" är det faktum att katekolaminer generellt inte kan penetrera den mogna BBB och få tillträde till hjärnan, med undantag för periventrikulära platser där BBB saknas eller är defekt.[15] I en råttmodell påvisades det också att BBB i olika hjärnregioner bildas sekventiellt efter födseln, med tidig bildning av fysiska och jonrestriktiva element och senare utveckling av enzymatiska element, vilket understryker att permeabiliteten för katekolaminliknande molekyler är en funktion inte bara av molekylens egenskaper utan också av barriärens tillstånd/stadium.[15]
Å andra sidan kan dopamin i sig modulera barriäregenskaperna, eftersom dopamin och agonisten A68930 under oxidativa stressförhållanden (H2O2) minskar monostråle-hyperpermeabilitet, skyddar tight junction-integriteten och aktincytoskelettets uppbyggnad, och den skyddande mekanismen är kopplad till hämning av NLRP3-inflammasomen, inte direkt ROS-hämning.[23] Följaktligen är det i en nootropisk kontext rimligt att skilja mellan: (i) direkt tillförsel av katekolaminer till CNS (vanligtvis ineffektivt via BBB) och (ii) indirekt modulering av CNS-miljön och endotelet, vilket kan påverka neuroinflammatorisk och neurotrofisk "homeostas" inom hjärnan.[15, 23]
Farmakologisk modulering av permeabilitet
Det finns också strategier för att öppna BBB, såsom NEO100, vilket i studier reversibelt och icke-toxiskt öppnar BBB in vitro och in vivo samt ökar hjärninträdet för många terapier, varvid man mekanistiskt observerar en effekt på olika BBB-transportvägar och translokalisering av tight junction-proteiner från membranet till cytoplasman i hjärnendotelceller.[24] Ur ett botaniskt formuleringsperspektiv är en sådan strategi emellertid kvalitativt skild från tillvägagångssätt baserade på solubilisering och ökad systemisk exponering, och dess tillämpning inom området för supplementation skulle kräva en rigorös säkerhetsbedömning och en nytta-risk-balans till följd av tillfälliga ökningar av BBB-permeabiliteten.[24]
3. Farmakokinetiska utmaningar med lipofila fytokemikalier
Fytokemikalier uppvisar ofta begränsad klinisk translation inom neurologi eftersom BBB begränsar deras tillgång till målvävnaden, och litteraturen betonar att polariteten och den "stora storleken" hos många fytokemikalier hindrar passage över den selektiva blod-hjärnbarriären.[5, 25] Dessutom slutar inte begränsningarna vid BBB: översikter indikerar att fytokemikalier lider av en dålig farmakokinetisk profil som begränsar deras farmakologiska aktivitet, och att förbättra biotillgänglighet och stabilitet är ofta ett nödvändigt villkor för att uppnå mätbara biologiska effekter.[6]
Kurkumin är ett exempel på en förening med önskvärda egenskaper (inklusive antioxidant och antiinflammatorisk aktivitet) men samtidigt låg oral biotillgänglighet på grund av instabilitet vid fysiologiskt pH, låg vattenlöslighet och snabb metabolism, vilket motiverar utvecklingen av formuleringar som förbättrar exponeringen.[26] På liknande sätt har resveratrol formuleringsbegränsningar eftersom det uppvisar dålig vattenlöslighet och kemisk instabilitet (nedbrytning genom isomerisering som svar på temperatur, pH, UV eller enzymer), vilket resulterar i låg biotillgänglighet och begränsade biologiska fördelar.[27]
Det är värt att notera att även när en formula ökar plasmaexponeringen kan tolkningen av biotillgängligheten kompliceras av analytiska problem, eftersom en översikt om kurkumin indikerar att "nivåerna av fritt, bioaktivt kurkumin i plasma inte bestäms", trots förekomsten av många nano-/lipidformuleringar, vilket begränsar studiernas jämförbarhet och deras överföring till "verklig" exponering för den aktiva formen.[28]
4. Lipidleveranssystem
Lipidnanobärare utvecklas för att förbättra läkemedelsleverans över BBB och öka biotillgänglighet och riktningsspecificitet, och översikter belyser användningen av lipidbärare laddade med naturligt härledda föreningar för att förbättra hjärnleverans och terapeutisk potential vid neurologiska sjukdomar.[3, 20] Samtidigt indikerar litteraturen att inkapsling av fytokemikalier i lipidnanobärare förbättrar fysiologisk stabilitet, främjar BBB-passage och ökar ackumulering i hjärnvävnad jämfört med den fria formen, vilket ger en generell utgångspunkt för "lipofil inkapsling av botaniska ämnen."[25, 29]
Klasser av lipidsystem
SEDDS definieras som blandningar av oljor, ytaktiva ämnen och sam-ytaktiva ämnen som vid spädning med vatten bildar mikro- eller nanoemulsioner som kan transportera stora mängder lipofila läkemedel. Deras mål inkluderar att begränsa utfällning på absorptionsstället, förbättra permeabiliteten över absorptionsmembran och förbättra stabiliteten hos labila molekyler mot enzymaktivitet.[30] SNEDDS beskrivs som system sammansatta av lipider, ytaktiva ämnen och samlösningsmedel som spontant bildar nanoemulsioner vid blandning med vatten, kan utformas som flytande eller fasta former och förbättrar absorptionen genom mekanismer som ökad gränsyta, skydd mot nedbrytning och underlättad lymfatisk transport.[31] Översikter betonas att fördelaktiga egenskaper hos SNEDDS inkluderar förbättrad löslighet, upplösningshastighet och permeabilitet, minskad ämnesomsättning i tarmväggen, minskad P-gp-efflux och kringgående av förstpassagemetabolismen genom att stimulera lymfatisk transport.[32]
Lipidpartiklar (inklusive SLN och NLC) beskrivs som ett av de effektiva tillvägagångssätten för att "kringgå" blod-hjärnbarriären (BBB) och förbättra hjärnans biotillgänglighet, där SLN och NLC studeras särskilt intensivt i kontexten av hjärndistribution.[9] När det gäller resveratrol anges det att "nanoteknologins roll" inom neurologin härrör från behovet av att maskera läkemedlens fysikalisk-kemiska egenskaper för att förlänga deras halveringstid och möjliggöra passage över blod-hjärnbarriären, och resveratrol är ofta inkapslat i bland annat liposomer och lipidpartiklar.[27]
För nanoemulsioner hävdas det att nanostora droppar förbättrar tarm- och blod-hjärnbarriärpermeabiliteten, vilket leder till ökad läkemedelspermeatrion i systemkretsloppet och hjärnan, och det typiska droppstorleksintervallet för nanoemulsioner anges som 50–500 nm i en översikt om kolloidala leveranssystem för lipofila bioaktiva substanser.[7, 33]
Tabellen nedan sammanfattar utvalda klasser av lipidbaserade läkemedelsleveranssystem när det gäller sammansättningsdefinition, typiska partikel-/droppstorlekar i tillgängliga data och exemplifierande tillämpningar relaterade till att förbättra systemisk exponering eller hjärnexposition.
| Klass av LBDDS | Sammansättning och beteende vid spädning | Exempel på storlek | Exempel på tillämpningsmål |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | Nanostora droppar är avsedda att förbättra tarm- och blod-hjärnbarriärpermeabiliteten samt öka exponeringen i cirkulationen och hjärnan.[7] | 50–500 nm i kontexten av kolloidala nanoemulsionssystem för lipofila substanser (allmänt intervall).[33] | Ökad biotillgänglighet och stabilitet för lipofila bioaktiva substanser (t.ex. D3) och förbättrad systemisk exponering.[33] |
| SEDDS | Isotropa blandningar av olja, ytaktivt ämne och sam-ytaktivt ämne som bildar mikro-/nanoemulsioner vid spädning med vatten; målen inkluderar att begränsa utfällning, förbättra permeabilitet och stabilitet mot enzymer.[30] | Inte numeriskt specificerat i de citerade definitionerna; slutresultatet är en mikro-/nanoemulsion vid spädning.[30] | Att hålla läkemedlet i solubiliserat tillstånd i mag-tarmkanalen och bilda en stabil emulsion som ökar absorptionen, samt tillämpningar vid neurologiska sjukdomar (argument för förmåga att passera blod-hjärnbarriären).[8] |
| SNEDDS | Sammansättning: lipider, ytaktiva ämnen, samlösningsmedel; spontan bildning av nanoemulsion i vatten; flytande eller fast form; mekanismer inkluderar bland annat att underlätta lymfatisk transport och skydda mot nedbrytning.[31] | Inget nummer i definitionen; data för SNEG (SNEDDS-granulat) tyder på nanodroppar på ca 85 nm som ett exempel på en operationell formulering.[11] | Förbättrad oral biotillgänglighet genom multifaktoriella mekanismer (t.ex. minskad P-gp-efflux och kringgående av förstpassagemetabolism via lymfatisk absorption).[34] |
| SLN/NLC | Beskrivs som ett effektivt tillvägagångssätt för att förbättra hjärnans biotillgänglighet genom att möjliggöra passage över blod-hjärnbarriären; SLN och NLC studeras intensivt i hjärndistribution.[9] | Exempel på curcumin-NLC: partikelstorlek 165,9 nm i en optimerad formulering.[35] | Ökad systemisk och/eller hjärnexposition och förbättrad PK-profil; t.ex. för curcumin rapporteras förbättrad förmåga att passera blod-hjärnbarriären och ökad AUC i hjärnan i förhållande till suspension.[13] |
| Fosfolipidkomplex och fytosom | Fosfolipid–polyphenolkomplex är avsedda att underlätta övergången från en hydrofil miljö till cellmembranets lipidmiljö och öka blodkoncentrationerna; en 2–6-faldig ökning av polyphenolnivåerna i blodet rapporteras vid jämförelser av biotillgänglighet.[36, 37] | Ingen partikelstorlek i de citerade beskrivningarna; detta är ett molekylärt komplex, inte en emulsion.[36] | Avsevärd ökning av absorptionen (t.ex. 29-faldig för Meriva jämfört med oformulerad blandning) med en samtidig observation att huvudsakligen fas II-metaboliter detekteras och koncentrationerna kan förbli under nivåer som krävs för många in vitro-mål mot inflammation.[38] |
Mekanismer för att öka systemisk exponering
Ökad systemisk exponering är en nyckelflaskhals före en eventuell passage till hjärnan, och en översikt om nanoskapsling av neuroprotektiva föreningar indikerar att gastrointestinal absorption kan hämma upptaget av fria och nanoskapslade föreningar i blodet, vilket följaktligen begränsar hjärnkoncentrationen.[2] I denna mening är lymfatiska absorptionsmekanismer särskilt viktiga för lipofila föreningar, eftersom lymfatisk transport beskrivs som en parallell absorptionsväg för lipider och ett växande antal lipofila läkemedel, där molekyler vid absorption kan associeras med enterocytlipoproteiner och utsöndras i den lymfatiska cirkulationen i stället för portacirkulationen, och därmed kringgå den metaboliskt aktiva levern och minska förstpassagemetabolismen.[39] För mycket lipofila föreningar, såsom CBD, anges det att omdirigering till den lymfatiska cirkulationen genom bindning till kylomikroner (i närvaro av långkedjiga triglycerider eller fettsyror) kan minska förstpassagemetabolismen, öka biotillgängligheten och minska variationen i exponering.[40]
Mekanistiskt spelar även lipidnedbrytning och bildning av blandade miceller en roll i nanoemulsioner, eftersom triglycerider i tunntarmen hydrolyseras till fria fettsyror och monoacylglyceroler, som tillsammans med gallsalter och fosfolipider samproducerar blandade miceller som möjliggör migration av lipofila föreningar in i micellernas hydrofoba kärna och penetration av slemhinnebarriären, där absorption sker via endocytos eller passiv diffusion.[41] På samma spår betonas att icke-nedbrytbara oljor (t.ex. doft-/eteriska oljor, mineralolja) inte bryts ned av lipas, vilket hämmar bildandet av blandade miceller och "fångar in" lipofila substanser i oljedroppar, vilket minskar tillgängligheten för upptag.[41] Dessutom anges det att långkedjiga triglycerider i nedbrytbara oljor är mer benägna att bilda blandade miceller än medellånga triglycerider (MCT), vilket är relevant vid val av oljefas vid utformning av lipidformuleringar för maximal absorption.[41]
5. Vätskefyllda hårda kapslar
SEDDS beskrivs som lättillverkade, fysikaliskt stabila blandningar av olja, ytaktivt ämne och sam-ytaktivt ämne som administreras oralt i mjuka eller hårda gelatinkapslar, vilket ger en direkt grund för att överväga vätskefyllda hårda kapslar (LFHC) som bärarmaterial för flytande lipidblandningar i ensdoser.[10] Översikter indikerar också att lipidformuleringar i kapslar avsevärt förbättrar lösligheten och upplösningshastigheten för svårlösliga läkemedel jämfört med icke-lipidformuleringar, och absorptionsframgången beror på partikelstorlek, emulgering, dispersionshastighet och läkemedelsutfällning efter dispersion, vilket direkt översätts till utformningen av flytande kapselfyllningar och deras beteende vid frisättning i mag-tarmkanalen.[42]
En studie om självemulsifierande granulat (SNEGs) fyllda i hårda gelatinkapslar visade att en sådan form (inkapslade SNEGs) gav 2 till 3 gånger större frisättning av en lipofil molekyl (cilostazol) jämfört med en konventionell tablettering och ren substans, vilket illustrerar potentialen hos att "inkapsla" självemulsifierande system för att förbättra frisättningen.[11] Samma material noterade att mängden läkemedel som permeerade från SNEGs var dubbelt så stor som från en tabletsuspension i en ex vivo-tarmmodell från råtta (icke-vängd säck), vilket stöder hypotesen att vätskefyllda hårda kapslar/inkapslade system kan förbättra absorptionssteget redan innan man beaktar målinriktad passage över blod-hjärnbarriären.[11]
6. Evidens för utvalda växtextrakt
Curcumin
I en råttstudie uppnådde en curcuminoidnanoemulsion beredd med lecitin, Tween 80 och vatten en partikelstorlek på 12,1 nm och en inkapslingseffektivitet på 98,8 %. Farmakokinetiska parametrar (Tmax, Cmax och AUC) efter oral administrering var högre för nanoemulsionen än för dispersionen vid samma dos, vilket ger kvantitativ bekräftelse på förbättrad systemisk exponering med nanoemulsionen.[12] I samma studie var de orala biotillgängligheterna för BDMC, DMC, curcumin och totala curcuminoider i nanoemulsionen respektive dispersionen 34,39 % mot 4,65 %, 39,93 % mot 5,49 %, 47,82 % mot 9,38 % respektive 46 % mot 8,7 %, vilket indikerar en mångfaldig ökning av den orala biotillgängligheten vid användning av nanoemulsionen.[12]
I en musmodell resulterade en oral "praktisk" curcuminnanoemulsion (upp till 20 %) i en 10-faldig ökning av AUC(0–24h) och en >40-faldig ökning av Cmax jämfört med en curcuminsuspension i 1 % metylcellulosa, vilket demonstrerar skalan på möjlig förbättring av plasmaplasmanivåerna genom nanoemulsionsformulering.[43] I en råttmodell med oljor (SNO/LSO) ökade nanoemulgeringen transporten i tarmsäckar med 79 % (SNO) och 437 % (LSO) i förhållande till icke-emulgerad administrering. Dessutom rapporterades att en "liten mängd" curcumin observerades i hjärnan och hjärtat efter nanocurcumin, vilket ger en begränsad men direkt signal om vävnadsexponering i det centrala nervsystemet efter en lipidstrategi.[44]
Mer kvantitativ evidens för ökad hjärnexposition kommer från arbeten om NLC, eftersom nanostrukturerade lipidbärare av curcumin efter intragastrisk administrering gav högre Cmax i plasma (564,94 ± 14,98 ng/mL mot 279,43 ± 7,21 ng/mL), en kortare Tmax (0,5 ± 0,01 h mot 1,0 ± 0,12 h) och högre AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×h/L mot 344,11 ± 10,01 mg×h/L) jämfört med en suspension, vilket indikerar förbättrad systemisk exponering.[13] Samma material angav direkt att NLC-formulering förbättrade curcumins förmåga att passera blod-hjärnbarriären, med en 11,93-faldig ökning av AUC i hjärnan jämfört med en suspension, vilket är ett av de mest direkta argumenten för lipidnanobärare för exponering i det centrala nervsystemet via den orala vägen (djurmodell).[13]
Ytterligare data indikerar att ytmodifiering av SLN (kvaterniserat kitosan, TMC-SLCN) gav kontrollerad frisättning i simulerade tarmvätskor och "avsevärt högre" oral biotillgänglighet och hjärndistribution av curcumin jämfört med fritt curcumin, kitosan och oandvända SLN, vilket binder samman stabilitets-, frisättnings- och centrala nervsystemets distributionsmekanismer i ett enda prekliniskt resultat.[45] I en zebrafiskmodell resulterade en curcuminmikroemulsion i gurkmejaolja, utformad "för hjärnmålriktning", i en 2-faldig förbättring av plasma-PK och en 1,87-faldig förbättring av hjärn-PK, tillsammans med förbättrat spatialt minne och minskad oxidativ stress, vilket antyder att förbättrad hjärnexposition via ett lipidsystem kan vara associerat med mätbara funktionella effekter i en neurodegenerationsmodell.[46]
I kliniska data (människor) kan lipidbaserade curcuminformuleringar ge en snabb och mätbar absorption, då en CRM-LF-studie rapporterade en Tlag på ca 0,18 h (12 min), Tmax på 0,60 ± 0,05 h, Cmax på 183,35 ± 37,54 ng/mL samt AUC0–∞ på 321,12 ± 25,55 ng·h/mL vid en dos på 750 mg, vilket indikerar en snabb absorptionsfas och betydande systemisk exponering (utan CNS-mätning).[47] En AQUATURM®-studie påvisade en >7-faldig ökning av AUC0–12h och upprätthöll detekterbara kurkuminnivåer under hela 12 h (medan jämförelsepreparatet sjönk under kvantifieringsgränsen efter 4 h hos de flesta deltagare), vilket utgör kliniska belägg för att formuleringen kan ge en förlängd systemisk exponering (även om detta är en "vattenlöslig" formulering, inte en klassisk lipidnanoemulsion).[48]
Fosfolipidformuleringar (fytosomer) representerar ett distinkt paradigm, då en human crossover-studie visade att Meriva (en lecitinformulering av en curcuminoidblandning) resulterade i ~29 gånger högre total curcuminoidabsorption än en oformulerad blandning. Endast fas II-metaboliter kunde dock detekteras, och plasmakoncentrationerna var fortfarande avsevärt lägre än de som krävs för att hämma de flesta av kurkumins antiinflammatoriska mål, vilket begränsar övertolkningen av "mångfaldigt ökad biotillgänglighet" som en automatisk förbättring av CNS-effekten.[38]
Resveratrol
Resveratrol kräver formuleringsstrategier eftersom dess låga löslighet och kemiska instabilitet begränsar dess biotillgänglighet och biologiska fördelar. Översikter indikerar en trend mot inkapsling och hjärinriktning av resveratrol och motiverar nanoteknikens roll för att möjliggöra passage över blod-hjärnbarriären genom att maskera fysikalisk-kemiska egenskaper och förlänga halveringstiden.[27] I en in vitro-modell av blod-hjärnbarriären ökade funktionalisering av SLN med apolipoprotein E permeabiliteten genom hCMEC/D3-monolayer, med en 1,8 gånger högre permeabilitet för SLN-ApoE jämfört med ofunktionaliserade sådana, vilket ger direkta belägg för förbättrad transport över blod-hjärnbarriärmodellen genom "ligandering" av nanobäraren i lipid.[14]
I in vivo-studier stödde SLN med resveratrol i en råttmodell med Alzheimers sjukdoms-karakteristika hypotesen om förbättrad "neural riktning", då SLN/resveratrol ökade HSP70-uttrycket fyrfaldigt och minskade IL-1β, och beteendetester påvisade förbättrat passivt undvikandeminne i modellen, vilket tyder på att lipidbäraren kan förbättra resveratrols funktionella effekt i CNS (även om den citerade passagen i sig inte rapporterar direkta hjärnkoncentrationer).[49] I en annan modell (Aβ1–42 i.c.v.) möjliggjorde nanokapslar med lipidkärna att resveratrol "räddade" de skadliga effekterna av Aβ1–42, och författarna kopplar detta till en "robust ökning" av resveratrolkoncentrationen i hjärnvävnaden som uppnåddes med nanokapslarna, vilket representerar en tolkning av verkningsmekanismen baserad på hjärnexponering.[50]
Mer riktade liposomala strategier rapporterar samtidiga "transport-" och "neurotrofa" effekter, då en resveratrolliposom med en ANG-ligand i cellförsök ökade resveratrols förmåga att passera blod-hjärnbarriären och dess neuronala upptag, och i en musmodell för åldrande förbättrade den kognitiv funktion genom att minska oxidativ stress och inflammation i hjärnan samt ökade BDNF.[51] Sådana data kombinerar därmed i en enda intervention: (i) teknologisk förstärkning av blod-hjärnbarriärens passage, (ii) förbättring av biomarkörer för inflammation/oxidativ stress, och (iii) ökning av en neurotrof faktor, vilket är av betydelse för narrativet om "neurogenes" och plasticitet, även om evidensen kommer från en djurmodell och en specifik liposom plattform, inte från oralt LFHC.[51]
Bacopa monnieri
När det gäller Bacopa monnieri anges att bacosid A har låg vattenlöslighet och "begränsning vid blod-hjärnbarriären", vilket inskränker dess biotillgänglighet och kliniska effekt vid neurodegenerativa sjukdomar, vilket ger ett rational för bärarstrategier såsom niosomer.[52] En studie av en niosomal formulering av en bacosid A-rik fraktion (Fort-BAF) innefattade en in vivo-utvärdering av prokognitiva egenskaper jämfört med fraktionen, och författarna drar slutsatsen att niosomer avsevärt kan förbättra stabiliteten och biotillgängligheten för Fort-BAF, vilket antyder att vesikulära system kan stödja CNS-riktad distribution.[52]
Inom området självnanoemulgerande system visades det att för att öka lösligheten och biotillgängligheten hos svårlösliga bacosider användes SNEDDS med olika oljor/tensider/sam-tensider, och en "ny lipofil formulering" utvärderades med avseende på hjärnpenetration och farmakokinetisk profil hos råttor, vilket direkt kopplar Bacopa till paradigmet med lipidnanosystem för CNS-exponering (även om den citerade passagen inte innehåller PK-värden).[53] När det gäller nootropa mekanismer indikerar en översikt att Bacopa verkar genom att bland annat modulera neurotransmittorsystem, inklusive noradrenalin och dopamin, vilket ger en direkt koppling till narrativet om "katekolaminhomeostas" samtidigt som det eliminerar behovet av direkt tillförsel av katekolaminer över blod-hjärnbarriären.[15, 54]
Withania somnifera
Beträffande neurogenes indikerar en översikt att prekliniska studier tyder på att withanolider kan främja neurogenes, skydda mot neurodegenerativa sjukdomar samt minska oxidativ stress och inflammation, och framsteg inom leveransmetoder (liposomala och nanoemulsioner) förbättrar deras biotillgänglighet.[55] På cellnivå visades det att MPEG-PCL-nanopartiklar innehållande Withania somnifera-extrakt (WSE) effektivt tas upp av U251-celler och ger ett större skydd mot oxidativ skada (95,1 %) än PCL med WSE (56,4 %) och fritt WSE (39,0 %), vilket stöder hypotesen att inkapsling ökar effektiviteten vid oxidativ stress (i frånvaro av direkt mätning av blod-hjärnbarriärens passage).[56]
Ginkgo biloba
I en råttstudie påvisades, efter en enskild oral administrering av 600 mg/kg standardiserat extrakt EGb 761®, signifikanta koncentrationer av ginkgolid A (GA), ginkgolid B (GB) och bilobalid (Bb) i plasma och CNS, där hjärnkoncentrationerna snabbt ökade till 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) och 98 ng/g (Bb), vilket ger direkta belägg för att utvalda terpen-trilaktoner penetrerar CNS via den orala vägen i en djurmodell.[18] I en översikt anges att signifikanta nivåer av TTL och flavonoider från Ginkgo biloba passerar blod-hjärnbarriären och når CNS hos råttor efter oral administrering av GBE, vilket stöder observationens generellhet, även om PK-parametrar inte specificeras.[57]
Samtidigt tyder in vitro-transportmodeller på förekomsten av absorptions- och effluxbegränsningar, då låg permeabilitet i absorptionsriktningen (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) och avsevärt högre flöde i sekretionsriktningen (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s) observerades i MDR-MDCK-modellen. Detta överensstämmer med en hämning av nettoabsorptionen via effluxmekanismer och indikerar att lipidformuleringar som minskar efflux eller förbättrar solubilisering kan vara till nytta i detta sammanhang.[32, 58] Omvänt ökade samestraktering av Ginkgo biloba-extrakt med en blandning av sesamextrakt och gurkmejaolja ginkgolid A-koncentrationen i mushjärnan jämfört med enbart GBE i en djurmodell, vilket tyder på att oljesameformuleringar kan öka hjärnexponeringen av TTL.[59]
α-Asaron
I djurstudier tillhandahöll lipidnanopartiklar (A-LNP) en "förlängd och kontinuerlig" frisättning av α-asaron, och efter intravenös administrering observerades signifikant högre nivåer av α-asaron i plasma och hjärnparenkymfraktioner jämfört med fritt α-asaron, vilket bekräftar A-LNP:ernas förmåga att upprätthålla terapeutiska plasmakoncentrationer och samtidigt transportera över blod-hjärnbarriären.[16] Detta resultat är viktigt för tesen om "stabilisering av exponeringsprofilen", men det bör betonas att det härrör från intravenös administrering och därmed inte direkt bevisar effekten av orala LFHC inom denna föreningstyp.[16]
Andrographolid
Andrographolid beskrivs som en förening med låg biotillgänglighet, dålig vattenlöslighet samt hög kemisk och metabolisk instabilitet, vilket motiverar dess formulering i lipidnanopartiklar.[17] I in vitro-studier påvisades att nanopartiklar förbättrade andrographolidens permeabilitet jämfört med den fria formen, och efter intravenös administrering detekterades fluorescerande SLN i hjärnparenkymet utanför kärlbädden, vilket bekräftar denna bärares och/eller dess lasts förmåga att "passera blod-hjärnbarriären" i en djurmodell.[17]
Cannabidiol
I musstudier och en in vitro-modell av blod-hjärnbarriären uppnådde "cannabinoiddekorerade" lipidnanokapslar (LNC) den högsta hjärnriktade förmågan för de minsta storlekarna, och förbättringen av hjärnriktningen efter konjugering av CBD till LNC överträffade med sex gånger den förbättring som observerades för den kliniska "G-Technology"-strategin.[60] Detta resultat belyser betydelsen av bärarstorlek och ytfunktionaliseringsdesign för transport över blod-hjärnbarriären och distribution i hjärnan, även om plattformen är specialiserad och inte likvärdig med klassiska orala SEDDS i LFHC.[60]
7. Mekanismer för ökad hjärnpenetration
Översiktslitteratur indikerar att nanoskala-nanoemulsionsdroppar kan förbättra tarm- och blod-hjärnbarriärpermeabiliteten, vilket ökar läkemedelspermeabiliteten i systemcirkulationen och hjärnan, vilket tyder på en samtidig effekt på absorptions- och CNS-distributionsfaserna.[7] Samtidigt betonas i översikter att fytokemisk leverans med hjälp av lipidnanopartiklar förbättrar den fysiologiska stabiliteten, främjar passage över blod-hjärnbarriären och ökar ackumuleringen i hjärnvävnad, vilket ger ett generellt mekanistiskt ramverk oavsett den specifika lastens kemi.[29]
För system inriktade på blod-hjärnbarriären antyder in vitro-evidens en roll för transportörer och ligandering, eftersom en nanoemulsion funktionaliserad med glukosylceramid (GlcCer) utformades för att utnyttja glukostransportörberoende (GLUT) upptag, och en 1,6-faldig ökning av neuronalt upptag samt en 1,4-faldig förbättring av endoteltransport observerades kvantitativt jämfört med oriktade kontroller.[61] Analogt ökade funktionalisering av SLN med apolipoprotein E resveratrols permeabilitet över hCMEC/D3-monolayer 1,8 gånger, vilket överensstämmer med konceptet att ytfunktionalisering kan förbättra transendotel transport i blod-hjärnbarriärmodeller.[14]
För självnanoemulgerande system är mekanismen att bibehålla läkemedlet i solubiliserad form och bildandet av en stabil emulsion på absorptionsplatsen avgörande, eftersom SEDDS håller läkemedlet löst i mag-tarmkanalen och underlättar bildandet av stabila emulsioner som förbättrar absorptionen, vilket är ett nödvändigt villkor för att uppnå tillräcklig systemisk exponering för CNS-distribution.[8] I kontexten av SNEDDS betonas den multimekanistiska ökningen av biotillgänglighet, inklusive en minskning av intraenterocytmetabolism (CYP P450), en minskning av P-gp-efflux samt kringgående av förstpassagemetabolismen genom lymfatisk absorption, vilket utgör en logisk mekanism för att "utjämna" den systemiska exponeringsprofilen för lipofila föreningar.[34]
Slutligen är det ur ett hjärnexponeringsperspektiv viktigt att skilja mellan "systemisk biotillgänglighet" och "hjärnbiotillgänglighet", eftersom blod-hjärnbarriären, även när ett lipidsystem ökar plasmakoncentrationerna, fortfarande begränsar de flesta nativa fytokemikalier genom tight junctions och efflux, varför en ökad plasma-AUC är ett nödvändigt men otillräckligt villkor för effektiv hjärnexponering.[2, 4]
8. Katekolaminer och neurogenes
I nootropikans narrativa framställs ofta botaniska föreningar som stödjande för "katekolaminhomeostas" och neuroplasticitet, men en grundläggande begränsning är att katekolaminer generellt inte penetrerar den mogna blod-hjärnbarriären bortom periventrikulära regioner, vilket nödvändiggör att "homeostas" förstås som en indirekt effekt inom det centrala nervsystemet (t.ex. modulering av neurotransmission, neuroinflammation, neurotrofi), snarare än som en direkt tillförsel av dopamin eller noradrenalin till hjärnan efter oral administrering.[15]
Ur ett perspektiv av mekanismer för blod-hjärnbarriären och oxidativ stress kan dopamin skydda barriären mot H2O2-inducerad hyperpermeabilitet genom att bevara integriteten hos tight junctions samt cytoskelettet och hämma NLRP3-inflammasomen, vilket indikerar att katekolaminsignalering kan påverka blod-hjärnbarriärens mikromiljö och potentiellt indirekt påverka distributionen av föreningar till det centrala nervsystemet under patologiska förhållanden.[23]
När det gäller växtextraktsbaserade föreningar visar en genomgång av mekanismerna för Bacopa monnieri att växten kan modulera neurotransmittorsystem, inklusive noradrenalin och dopamin, vilket ger en direkt koppling till det katekolaminerga systemet, även om det inte löser frågan om i vilken utsträckning dessa effekter är beroende av att basosider eller deras metaboliter penetrerar blod-hjärnbarriären.[54]
När det gäller neurogenes finns det prekliniska data för witanolider, där en genomgång visar att de kan främja neurogenes och utöva neuroprotektiva effekter, och förbättrad biotillgänglighet stöds av framsteg inom liposomala och nanoemulsionsformuleringar.[55] Vidare resulterade behandling med polydatin från P3 till P15 i Ts65Dn-modellen (Downs syndrom) i fullständig återställning av neurogenes, antal neuroner och dendritutveckling, och behandling till tonåren (~P50) visade fullständig återställning av hippocampusberoende minne utan negativa effekter på kropps- och hjärnvikt, vilket ger en stark pro-neurogen och pro-kognitiv signal för en utvald polyphenol (utan direkt koppling till nanoformulering).[62]
Omvänt, när det gäller resveratrol, kombinerar ett hjärnmålat liposomalt system (ANG-RES-LIP) ökad förmåga att passera blod-hjärnbarriären och neuronalt upptag med förbättrad kognitiv funktion och ökat BDNF i mushjärnan, vilket stämmer överens med hypotesen att förbättrad leverans till det centrala nervsystemet kan förstärka neurotrofa axlar som är viktiga för plasticitet.[51]
9. Begränsningar
Bevisen för förbättrad leverans till det centrala nervsystemet med lipida nanobärare är ojämna, eftersom mycket data rör in vitro-modeller (t.ex. permeabilitet genom hCMEC/D3) eller intravenös administrering, vilket begränsar direkt extrapolering till orala nutraceutiska produkter i kapslar.[14, 16] Även när orala data med ökad plasma-AUC finns tillgängliga kan blod-hjärnbarriären fortfarande begränsa penetrationen genom tight junctions, metabolism och efflux, vilket innebär att ökad systemisk exponering inte garanterar hjärnexponering, och slutsatser måste dras med försiktighet.[2, 4]
När det gäller curcumin är tolkningsriskerna också tydligt synliga, eftersom endast fas II-metaboliter kunde detekteras trots en 29-faldig ökning av absorptionen efter fosfolipidformulering (Meriva), och plasmakoncentrationerna fortfarande var lägre än vad som krävs för att hämma många antiinflammatoriska mål in vitro, vilket undergräver den enkla narrativen om "högre biotillgänglighet, starkare biologisk effekt."[38] Dessutom pekar en genomgång av curcumin på problemet att nivåer av fritt, bioaktivt curcumin i plasma inte kvantifieras, vilket komplicerar jämförelser mellan formuleringar (nanoemulsioner, miceller, liposer etc.) och gör det svårt att dra slutsatser om vilken fraktion som faktiskt är tillgänglig för distribution till det centrala nervsystemet.[28]
När det gäller "bioenhancers" (t.ex. piperin) uppvisar litteraturen skilda bilder: å ena sidan rapporteras att piperin effektivt kan tränga in och homogent distribueras i hjärnan med kvoter mellan hjärna och plasma för AUC0→∞ på 0,95 (totalt) och 1,10 (obundet), vilket stöder dess potential för exponering i det centrala nervsystemet.[63] Å andra sidan indikerar en genomgång att tidigare rapporter dokumenterade dåliga farmakokinetiska egenskaper för piperin, inklusive permeabilitet över blod-hjärnbarriären, vilket tyder på ett behov av försiktighet och verifiering beroende på dos, formulering och analytiska metoder.[64] Dessutom belyser en säkerhetsgenomgång av piperin risker och begränsningar (dålig vattenlöslighet, dosberoende toxicitet, reproduktiva och hepatiska problem samt potentiellt betydande läkemedelsinteraktioner till följd av hämning av CYP3A4 och P-gp), vilket är särskilt relevant vid övervägande av dess användning i "smarta" nootropa formuleringar som ökar exponeringen för flera substanser samtidigt.[65]
Med hänvisning till LFHC-teknologi bör det noteras att de citerade bevisen för SNEDDS-inkapsling avser SNEGs-granulat i hårda kapslar och visar ökad frisättning och permeation i tarmmodeller, men ännu inte utgör bevis för ökad hjärnexponering eller klinisk förbättring av kognitiv funktion för specifika växtextrakt i LFHC-form.[11]
10. Riktlinjer för framtida forskning
Eftersom blod-hjärnbarriären begränsar de flesta nativa fytokemikalier genom selektivitet i tight junctions, metabolism, låg löslighet och transportör-efflux, bör framtida forskning kombinera formuleringsutveckling med direktmätningar av hjärnexponering och utvärdering av transportmekanismer, snarare än att enbart förlita sig på ökad plasma-AUC.[4] Data om GLUT-målade system (GlcCer) och om ApoE- eller ligandfunktionalisering (ANG) visar att ytafunktionalisering kan förbättra transporten i blod-hjärnbarriärmodeller och/eller kognitiva effekter samt BDNF, vilket motiverar ytterligare arbete med "ligandmålade" nanobärare för starkt lipofila växtextrakt och/eller sådana med begränsad penetration över blod-hjärnbarriären.[14, 51, 61]
Parallellt bör LFHC-utvecklingen beakta dispersionsparametrar och risken för utfällning efter utspädning i mag-tarmkanalen, eftersom framgången för absorption från en lipidformulering beror på partiklar/emulgering, dispersionshastighet och utfällning, vilket utgör en testbar uppsättning kritiska kvalitetsattribut (CQA/CPP) vid produktutveckling (även om specifika produktionsparametrar för inkapsling inte omfattas av de citerade källorna).[42] Eftersom SNEDDS kan öka biotillgängligheten genom att minska P-gp-efflux och kringgå första passage-metabolismen genom lymfatisk absorption, är en rationell riktlinje att utforma formuleringar som maximerar "lymfatisk avledning" för lipofila växtextrakt, analogt med diskussioner om CBD och kylomikroner, och sedan verifiera om ökad systemisk exponering översätts till exponering i det centrala nervsystemet.[34, 40]
Alternativa administreringsvägar (t.ex. intranasalt) diskuteras i samband med SEDDS, eftersom näshålan kan möjliggöra delvis direkt leverans till hjärnan, vilket kringgår blod-hjärnbarriären och samtidigt undviker leverns första passage-effekt, vilket kan öka den systemiska biotillgängligheten av starkt metaboliserade föreningar. Att kombinera fördelarna med SEDDS och den intranasala vägen kan öka målsökningen mot hjärnan och biotillgängligheten.[30, 66] Även om detta är ett annat paradigm än oralt LFHC kan det fungera som en referenspunkt för framtida forskningsprogram inom "kognitiv prestation" när målet är att maximera hjärnexponeringen samtidigt som variationen i gastrointestinal absorption begränsas.[30, 66]
11. Slutsatser
Översikter och prekliniska data stöder tesen att lipida nanobärare (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer) kan öka fytokemikaliers stabilitet och biotillgänglighet samt främja deras passage över blod-hjärnbarriären och ackumulering i hjärnan jämfört med fria former, vilket ger vetenskaplig motivering för utformningen av "lipofil inkapsling av växtextrakt" i nootropika.[6, 29] De starkaste bevisen för "hjärnexponering" i det presenterade materialet omfattar bland annat en 11,93-faldig ökning av hjärnans AUC för oralt curcumin-NLC, detektion av SLN utanför hjärnans vaskulatur för andrografolid efter intravenös administrering, samt mätbara koncentrationer av GA/GB/Bb i hjärnan efter oral EGb 761®, vilket visar att utvalda botaniska eller naturliga lipofila föreningar kan uppnå mätbar exponering i det centrala nervsystemet när distributionsbarriär och farmakokinetik adresseras i formuleringsdesign och/eller sammansättningsval.[13, 17, 18]
Tekniskt sett härrör argumenten för LFHC som en praktisk doseringsform från det faktum att SEDDS är blandningar som kan administreras i mjuka eller hårda gelatinkapslar, och exempel på SNEGs i hårda kapslar visar en 2–3-faldig ökning av frisättning och en 2-faldig ökning av permeabilitet i tarmmodeller, vilket stöder hypotesen att inkapslade själv-nanoemulgerande system kan förbättra det orala absorptionssteget för lipofila molekyler.[10, 11]
Samtidigt bör "katekolaminhomeostas" formuleras med försiktighet, eftersom katekolaminer vanligtvis inte passerar den mogna blod-hjärnbarriären, och därför kommer de verkliga verkningsmekanismerna för växtextrakt och deras formuleringar i det centrala nervsystemet att vara indirekta (t.ex. modulering av neurotransmission eller neurotrofi, såsom i data om Bacopa eller BDNF efter riktade resveratrol-liposomer), snarare än baserade på direkt leverans av dopamin eller noradrenalin till hjärnan.[15, 51, 54] Framtida arbete bör, för att förtjäna beteckningen som en "farmaceutisk" blod-hjärnbarriärs-penetrationsteknologi inom nootropikaområdet, kombinera:
- stränga farmakokinetiska metoder (inklusive åtskillnad mellan fri form och metaboliter),
- direkta mätningar av exponering i det centrala nervsystemet, och
- utformningen av lipidsystem med kontroll över utfällning/dispersion och potentiell ligandbindning, vilket direkt följer av observationer om begränsningarna vid bestämning av fritt curcumin, absorptionens beroende av dispersion och fördelarna med funktionalisering i blod-hjärnbarriärmodeller.[14, 28, 42]
