Lipidiske nanoformuleringsstrategier for botaniske stoffer i væskefyldte hårde kapsler (LFHC) som en strategi til levering af lipofile molekyler til centralnervesystemet: En kritisk gennemgang af farmakokinetiske principper, blod-hjerne-barriere-transportmekanismer og implikationer for støtte til det nootrope katekolaminergiske system
Abstrakt
Blod-hjerne-barrieren (BVB) udgør en afgørende hindring i behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet (CNS), da den regulerer tilstrømningen af stoffer til hjernen og opretholder CNS-homeostasen, idet mange forbindelser oplever en begrænset passage herigennem.[1–3] I praksis begrænser BVB den cerebrale eksponering af adskillige fytokemikalier blandt andet på grund af selektivitet i stramme bindinger (tight junctions), hurtig metabolisme, lav opløselighed og transportør-efflux, hvilket reducerer klinisk overførsel og retfærdiggør "muliggørende" strategier baseret på lipid-nanobærere.[4, 5] Samtidig lider mange fytokemikalier under en ugunstig farmakokinetisk profil, og nanobærere beskrives som køretøjer, der øger biotilgængelighed, stabilitet og levering, og som tjener som udgangspunkt for design af orale systemer, der stabiliserer og opløser en lipofil nyttelast.[6] Formålet med denne gennemgang er en kritisk syntese af data, der indikerer, at lipid-nanoformer (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer og phospholipidkomplekser) kan øge systemisk og/eller hjerneeksponering af botaniske stoffer, og at indikere, hvor evidensen forbliver indirekte (stigning i plasma-AUC) snarere end direkte (måling af koncentration i hjernen eller i BVB-modeller).[7–9] Specifikt diskuteres teknologien med væskefyldte hårde kapsler (LFHC) som en platform til administration af olie-overfladeaktivt stof-co-overfladeaktivt stof-blandinger (SEDDS), som er stabile blandinger, der kan administreres i bløde eller hårde gelatinekapsler, sammen med data om selvnanoemulgerende granulater i hårde kapsler, der øger frigivelsen og permeabiliteten af et lipofilt lægemiddel i tarmmodeller.[10, 11] Gennemgangen samler kvantitative eksempler på øget biotilgængelighed (f.eks. curcuminoid-nanoemulsion: samlet curcuminoid-biotilgængelighed på 46 % mod 8,7 % i dispersion; eller oralt curcumin-NLC: 11,93-doblet stigning i hjerne-AUC) og eksempler på øget permeabilitet i BVB-modeller (f.eks. 1,8-doblet stigning i permeabilitet af ApoE-funktionaliseret resveratrol-SLN på tværs af hCMEC/D3-monolag).[12–14] I det neurofarmakologiske afsnit fremhæves "katekolamin-paradokset": katekolaminer krydser typisk ikke den modne BVB (uden for periventrikulære områder), så "katekolamin-homeostase" opnået ved orale botaniske stoffer er indirekte (modulation af signalering, enzymer, neurotrofi) snarere end gennem direkte levering af dopamin eller noradrenalin til hjernen.[15] Konklusioner indikerer, at de bedst etablerede fund er: (i) forbedret systemisk eksponering efter lipidformuleringer, (ii) tilstedeværelsen af preklinisk evidens for øget hjerneeksponering for udvalgte forbindelser (curcumin, α-asaron, andrographolid, Ginkgo TTL) og (iii) nødvendigheden af forsigtig ekstrapolation til nootrope produkter, da nogle data relaterer sig til intravenøs administration eller in vitro-modeller, ikke oral LFHC i den menneskelige population.[13, 16–18]
Nøgleord
Gennemgangen fokuserer på blod-hjerne-barrieren, nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, faste lipid-nanopartikler (SLN/NLC), væskefyldte hårde kapsler og botaniske forbindelser med begrænset biotilgængelighed og adgang til hjernen.[4, 7, 9, 19]
1. Introduktion
Den største hindring i behandlingen af CNS-sygdomme er lægemidlers passage over BVB, som i egenskab af fysisk barriere regulerer tilstrømningen af stoffer og sikrer CNS-homeostase.[1, 2] I forbindelse med fytokemikalier er problemet tofoldigt: begrænset systemisk tilgængelighed og begrænset hjerneeksponering, fordi BVB "i praksis" begrænser de fleste native fytokemikalier på grund af selektivitet i stramme bindinger, hurtig metabolisme, lav opløselighed og transportør-efflux.[4] Oversigtslitteratur fremhæver, at BVB's unikke karakteristika væsentligt begrænser fytokemikaliers adgang til målervævet og dermed begrænser den kliniske overførsel, hvilket giver en direkte berettigelse for nanoleveringsplatforme, der muliggør "optimering" af levering for uigennemtrængelige forbindelser til hjernen.[5]
En fællesnævner for mange botaniske stoffer er en ugunstig farmakokinetisk profil, der begrænser den farmakologiske aktivitet, og nanoteknologi angives som et redskab til at forbedre levering, biotilgængelighed, biokompatibilitet og stabilitet af fytokemikalier.[6] Samtidig beskriver nanomedicinske oversigter inden for neurologi lipidbærere som en tilgang rettet mod at krydse BVB for at forbedre behandlinger af neurologiske lidelser og minimere toksicitet på en biomimetisk måde, herunder for forbindelser af naturlig oprindelse såsom resveratrol eller curcumin.[20]
I denne sammenhæng er lipidplatforme, der efter oral administration holder nyttelasten i en opløst tilstand og danner mikro-/nanoemulsioner i det gastrointestinale miljø, særligt attraktive, da SEDDS holder lægemidlet i opløst form, letter dannelsen af stabile emulsioner på målstedet og øger absorptionen.[8] Det er også vigtigt, at SEDDS beskrives som blandinger af olie, overfladeaktivt stof og co-overfladeaktivt stof med et opløst aktivt stof, som er fysisk stabile og kan administreres oralt i bløde eller hårde gelatinekapsler, hvilket giver et direkte udgangspunkt for konceptet LFHC som doseringsform til flydende lipidblandinger i tilskud og farmaceutisk praksis.[10]
2. Blod-hjerne-barriere
BVB beskrives som en fysisk barriere, der regulerer indtrængningen af stoffer i hjernen og sikrer CNS-homeostase, hvilket gør det særligt vanskeligt at levere behandlinger til CNS.[1, 2] I forbindelse med fytokemikalier fastslår oversigter eksplicit, at BVB begrænser de fleste native plantemolekyler gennem selektivitet i stramme bindinger, hurtig metabolisme, lav opløselighed og transportør-efflux, hvilket er en syntetisk beskrivelse af de vigtigste barrierer på niveau med det cerebrale endotel og det perivaskulære miljø.[4]
Eksperimentel evidens indikerer, at barriereintegriteten er dynamisk og kan svækkes eller styrkes afhængigt af inflammation og endogene faktorer, da cortistatmangel disponerer for endotelsvækkelse med øget permeabilitet og nedbrydning af stramme bindinger, mens administration af cortistat omvendt ophæver hyperpermeabilitet og reducerer BVB-lækage in vivo i en LPS-model.[21] Fra et mekanistisk perspektiv er det også vigtigt, at i en menneskelig BVB-skademodel (in vitro-samdyrkning) øger fornærmelser den "labile jernpulje" (LIP) og forstyrrer stressveje (HIF2α), og en jernkelator (Desferal, DFO) redder endoteloverlevelse, hvilket fortolkes som et signal om, at metaboliske stressveje er koblet til barriereintegriteten og kan give en yderligere dimension ved design af interventioner, der understøtter stabil hjerneeksponering.[22]
Katekolamin-paradoks
En væsentlig begrænsning for løftet om "katekolamin-homeostase" er det faktum, at katekolaminer generelt ikke er i stand til at trænge igennem den modne BVB og få adgang til hjernen, med undtagelse af periventrikulære steder, hvor BVB fattes eller er defekt.[15] I en rottemodel blev det også vist, at BVB i forskellige hjerneregioner dannes sekventielt efter fødslen, med tidlig dannelse af fysiske og ion-restriktive elementer og senere udvikling af enzymatiske elementer, hvilket understreger, at permeabilitet over for katekolaminlignende molekyler ikke blot er en funktion af molekylet egne egenskaber, men også af barrierens tilstand/stadie.[15]
På den anden side kan dopamin selv modulere barriereegenskaber, idet dopamin og agonisten A68930 under betingelser med oxidativ stress (H2O2) reducerer monolagets hyperpermeabilitet, beskytter integriteten af stramme bindinger og samlingen af aktincytoskelettet, og den beskyttende mekanisme er knyttet til hæmning af NLRP3-inflammasomet, ikke direkte ROS-hæmning.[23] Følgelig er det i en nootrop sammenhæng fornuftigt at skelne mellem: (i) direkte tilførsel af katekolaminer til CNS (normalt ineffektivt via BVB) og (ii) indirekte modulation af CNS-miljøet og endotelet, som kan påvirke neuroinflammatorisk og neurotrofisk "homeostase" i hjernen.[15, 23]
Farmakologisk modulation af permeabilitet
Der findes også strategiere til åbning af BVB, såsom NEO100, som i studier reversibelt og ikke-toksisk åbner BVB in vitro og in vivo og øger hjerneindtrængningen af mange behandlinger, idet man mekanistisk observerer en effekt på forskellige BVB-transportveje og translokation af proteiner i stramme bindinger fra membranen til cytoplasmaet i hjerneendotelceller.[24] Ud fra et botanisk formuleringsperspektiv er en sådan strategi imidlertid kvalitetsmæssigt forskellig fra tilgange baseret på opløsning og øget systemisk eksponering, og dens anvendelse inden for kosttilskud vil kræve en streng sikkerhedsvurdering og en risici-fordel-balance som følge af midlertidige stigninger i BVB-permeabilitet.[24]
3. Farmakokinetiske udfordringer ved lipofile fytokemikalier
Fytokemikalier udviser ofte begrænset klinisk overførsel inden for neurologi, fordi BVB begrænser deres adgang til målervævet, og litteraturen fremhæver, at polariteten og den "store størrelse" af mange fytokemikalier hindrer passage over den selektive blod-hjerne-barriere.[5, 25] Derudover slutter begrænsningerne ikke ved BVB: oversigter indikerer, at fytokemikalier lider under en dårlig farmakokinetisk profil, der begrænser deres farmakologiske aktivitet, og forbedring af biotilgængelighed og stabilitet er ofte en nødvendig betingelse for at opnå målelige biologiske effekter.[6]
Curcumin er et eksempel på en forbindelse med ønskværdige egenskaber (herunder antioxidant og antiinflammatorisk aktivitet), men samtidig lav oral biotilgængelighed på grund af ustabilitet ved fysiologisk pH, lav vandopløselighed og hurtig metabolisme, hvilket motiverer udviklingen af formuleringer, der forbedrer eksponeringen.[26] På samme måde har resveratrol formuleringsmæssige begrænsninger, fordi det udviser dårlig vandopløselighed og kemisk ustabilitet (nedbrydning ved isomerisering som svar på temperatur, pH, UV eller enzymer), hvilket resulterer i lav biotilgængelighed og begrænsede biologiske fordele.[27]
Det er værd at bemærke, at selv når en formel øger plasmaekspponeringen, kan fortolkningen af biotilgængelighed kompliceres af analytiske problemer, da en oversigt om curcumin indikerer, at "niveauer af fri, bioaktiv curcumin i plasma ikke bestemmes," på trods af eksistensen af mange nano-/lipidformuleringer, hvilket begrænser sammenligneligheden af studier og deres overførsel til "reél" eksponering for den aktive form.[28]
4. Ledningssystemer for lipider
Lipid-nanobærere udvikles for at forbedre lægemiddellevering på tværs af BVB og øge biotilgængelighed samt målrettethedsspecificitet, og oversigter fremhæver brugen af lipidbærere lastet med naturligt afledte forbindelser for at forbedre hjernedelevering og terapeutisk potentiale ved neurologiske lidelser.[3, 20] Samtidig indikerer litteraturen, at indkapsling af fytokemikalier i lipid-nanobærere forbedrer fysiologisk stabilitet, fremmer BVB-passage og øger akkumulering i hjernenervevæv sammenlignet med den frie form, hvilket giver en generel forudsætning for "lipofil indkapsling af botaniske stoffer".[25, 29]
Klasser af lipidsystemer
SEDDS defineres som blandinger af olier, overfladeaktive stoffer og co-surfactanter, der ved fortynding med vand danner mikro- eller nanoemulsioner, som er i stand til at bære store mængder lipofile lægemidler, og deres formål omfatter at begrænse udfældning på absorptionsstedet, forbedre permeation på tværs af absorptionsmembraner og forbedre stabiliteten af labile molekyler over for enzymatisk aktivitet.[30] SNEDDS beskrives som systemer sammensat af lipider, overfladeaktive stoffer og co-solventer, der spontant danner nanoemulsioner ved blanding med vand, kan udformes som flydende eller faste former og forbedre absorptionen gennem mekanismer såsom øgning af det interfaciale areal, beskyttelse mod nedbrydning og facilitering af lymfatisk transport.[31] Oversigter fremhæver, at gavnlige egenskaber ved SNEDDS omfatter forbedret opløselighed, opløsningshastighed og permeabilitet, reduceret stofskifte i tarmvæggen, reduceret P-gp-efflux og omgåelse af førstepassage-effekten ved at stimulere lymfatisk transport.[32]
Lipide nanopartikler (herunder SLN og NLC) beskrives som en af de effektive tilgange til at "omgå" blod-hjerne-barrieren (BBB) og forbedre hjernens biotilgængelighed, idet SLN og NLC undersøges særligt intensivt i forbindelse med levering til hjernen.[9] Når det gælder resveratrol, angives det, at "nanoteknologiens rolle" inden for neurologien udspringer af behovet for at maskere lægemidlers fysisk-kemiske egenskaber for at forlænge deres halveringstid og muliggøre passage af blod-hjerne-barrieren, og resveratrol indkapsles ofte i blandt andet liposomer og lipide nanopartikler.[27]
For nanoemulsioner fremføres det, at dråber i nanoskala forbedrer tarm- og blod-hjerne-barriere-permeabiliteten, hvilket fører til øget lægemiddelpermeation i det systemiske kredsløb og hjernen, og det typiske dråbestørrelsesinterval for nanoemulsioner angives til 50–500 nm i en oversigtsartikel om kolloide leveringssystemer til lipofile bioaktive stoffer.[7, 33]
Tabellen nedenfor syntetiserer udvalgte klasser af lipidbaserede lægemiddeldelingssystemer med hensyn til sammensætningsdefinition, typiske partikel-/dråbestørrelser i tilgængelige data og eksemplariske applikationer relateret til forbedring af systemisk eksponering eller eksponering af hjernen.
| Klasse af LBDDS | Sammensætning og opførsel ved fortynding | Eksempel på størrelse | Eksempel på applikationsmål |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | Dråber i nanoskala er beregnet til at forbedre tarm- og blod-hjerne-barriere-permeabiliteten og øge eksponeringen i kredsløbet og hjernen.[7] | 50–500 nm i forbindelse med kolloide nanoemulsionssystemer til lipofile stoffer (generelt interval).[33] | Øget biotilgængelighed og stabilitet af lipofile bioaktive stoffer (f.eks. D3) og forbedret systemisk eksponering.[33] |
| SEDDS | Isotropiske blandinger af olie, overfladeaktivt stof og co-surfactant, der danner mikro-/nanoemulsioner ved fortynding med vand; målene omfatter at begrænse udfældning, forbedre permeation og stabilitet mod enzymer.[30] | Ikke numerisk specificeret i de citerede definitioner; slutresultatet er en mikro-/nanoemulsion ved fortynding.[30] | Opretholdelse af lægemidlet i en opløst tilstand i mave-tarm-væsker og dannelse af en stabil emulsion, der øger absorptionen, samt anvendelser ved neurologiske lidelser (argument for evne til at krydse blod-hjerne-barrieren).[8] |
| SNEDDS | Sammensætning: lipider, overfladeaktive stoffer, co-solventer; spontan dannelse af nanoemulsion i vand; flydende eller fast form; mekanismer omfatter blandt andet at facilitere lymfatisk transport og beskytte mod nedbrydning.[31] | Intet tal i definitionen; data for SNEG (SNEDDS-granulat) antyder nanodråber på ca. 85 nm som et eksempel på en operationel formulering.[11] | Forbedret oral biotilgængelighed gennem multifaktorielle mekanismer (f.eks. reduceret P-gp-efflux og omgåelse af førstepassagestofskifte via lymfatisk absorption).[34] |
| SLN/NLC | Beskrevet som en effektiv tilgang til at forbedre hjernens biotilgængelighed ved at muliggøre passage af blod-hjerne-barrieren; SLN og NLC undersøges intensivt i levering til hjernen.[9] | Eksempel på curcumin-NLC: partikelstørrelse 165,9 nm i en optimeret formulering.[35] | Øget systemisk eksponering og/eller eksponering af hjernen og forbedret PK-profil; f.eks. rapporteres for curcumin forbedret evne til at krydse blod-hjerne-barrieren og øget AUC i hjernen i forhold til suspension.[13] |
| Fosfolipidkompleks og fytosom | Fosfolipid-polyphenol-komplekser er beregnet til at lette overgangen fra et hydrofilt miljø til cellemembranens lipide miljø og øge blodkoncentrationerne; en 2–6× øgning i polyphenolniveauer i blodet rapporteres i biotilgængelighedssammenligninger.[36, 37] | Ingen partikelstørrelse i de citerede beskrivelser; dette er et molekylært kompleks, ikke en emulsion.[36] | Markant stigning i absorption (f.eks. 29× for Meriva sammenlignet med uformuleret blanding) med en samtidig observation af, at hovedsageligt fase II-metabolitter detekteres, og koncentrationer kan forblive under niveauer, der kræves for mange in vitro-antiinflammatoriske mål.[38] |
Mekanismer til øgning af systemisk eksponering
Øget systemisk eksponering er en central "flaskehals" før eventuel passage af hjernen, og en oversigtsartikel om nanoindkapsling af neurobeskyttende stoffer indikerer, at mave-tarm-absorption kan hæmme optagelsen af frie og nanoindkapslede stoffer i blodet og følgelig begrænse hjernens koncentration.[2] I denne forstand er lymfatiske absorptionsmekanismer særligt vigtige for lipofile stoffer, idet lymfatisk transport beskrives som en parallel absorptionsvej for lipider og et voksende antal lipofile lægemidler, hvor molekyler ved absorption kan associere med enterocytlipoproteiner og udskilles i det lymfatiske kredsløb i stedet for portalkredsløbet og derved omgå den metabolisk aktive lever og reducere førstepassage-effekten.[39] For stærkt lipofile stoffer, såsom CBD, angives det, at omdirigering til det lymfatiske kredsløb ved binding til chylomikroner (i nærvær af langkædede triglycerider eller fedtsyrer) kan reducere førstepassagestofskiftet, øge biotilgængeligheden og mindske variabiliteten i eksponeringen.[40]
Mekanisk set spiller lipiddespersion og dannelse af blandede miceller også en rolle i nanoemulsioner, idet triglycerider i tyndtarmen hydrolyseres til frie fedtsyrer og monoacylglyceroler, som sammen med galdesalte og fosfolipider danner blandede miceller, der muliggør migration af lipofile stoffer ind i micellernes hydrofobe kerne og penetration af slimbarrieren, hvor absorption sker via endocytose eller passiv diffusion.[41] I samme spor fremhæves det, at ufordøjelige olier (f.eks. duft-/æteriske olier, mineralolie) ikke nedbrydes af lipase, hvilket hæmmer dannelsen af blandede miceller og "indfanger" lipofile stoffer i oliedråber, hvilket reducerer biotilgængeligheden.[41] Derudover angives det, at langkædede triglycerider i fordøjelige olier er mere tilbøjelige til at danne blandede miceller end MCT'er, hvilket er relevant ved valg af oliefasen ved design af lipidformuleringer med henblik på maksimal absorption.[41]
5. Væskefyldte hårde kapsler
SEDDS beskrives som letfremstillede, fysisk stabile blandinger af olie, overfladeaktivt stof og co-surfactant, der indgives oralt i bløde eller hårde gelatinekapsler, hvilket giver et direkte udgangspunkt for at overveje LFHC-former som bærere af flydende lipidblandinger i enhedsdoser.[10] Oversigter indikerer også, at lipidformuleringer i kapsler væsentligt forbedrer opløseligheden og opløsningshastigheden af dårligt opløselige lægemidler sammenlignet med ikke-lipidformuleringer, og absorptionssuccesen afhænger af partikelstørrelse, emulgering, dispersionshastighed og lægemiddeludfældning efter dispersion, hvilket direkte omsættes til designet af flydende kapselfyldninger og deres opførsel ved frigørelse i mave-tarm-kanalen.[42]
En undersøgelse af selvnanoemulgerende granula (SNEG) fyldt i hårde gelatinekapsler viste, at en sådan form (indkapslede SNEG) gav 2 til 3 gange større frigørelse af et lipofilt molekyle (cilostazol) sammenlignet med en konventionel tablet og rent lægemiddel, hvilket illustrerer potentialet ved at "indkapsle" selvnanoemulgerende systemer for at forbedre frigørelsen.[11] Det samme materiale bemærkede, at mængden af lægemiddel, der permeerede fra SNEG, var dobbelt så stor som fra en tabletsuspension i en ex vivo (ikke-vrænget tarmsæk) rotte tarm-model, hvilket understøtter tese om, at LFHC/indkapslede systemer kan forbedre absorptions-trinnet, selv før man tager højde for målrettet blod-hjerne-barriere-permeation.[11]
6. Dokumentation for udvalgte botaniske stoffer
Curcumin
I et rotteforsøg opnåede en curcuminoidnanoemulsion fremstillet med lecithin, Tween 80 og vand en partikelstørrelse på 12,1 nm og en indkapslingseffektivitet på 98,8%. Farmakokinetiske parametre (Tmax, Cmax og AUC) efter oral indgivelse var højere for nanoemulsionen end for dispersionen ved samme dosis, hvilket giver kvantitativ bekræftelse på forbedret systemisk eksponering af nanoemulsionen.[12] I samme undersøgelse var de orale biotilgængeligheder for BDMC, DMC, curcumin og totale curcuminoider i nanoemulsionen versus dispersionen henholdsvis 34,39% vs 4,65%, 39,93% vs 5,49%, 47,82% vs 9,38% og 46% vs 8,7%, hvilket indikerer en mangefold stigning i oral biotilgængelighed ved brug af nanoemulsionen.[12]
I en musemodel resulterede en oral "praktisk" curcuminnanoemulsion (op til 20%) i en 10-dobling af AUC(0–24h) og en >40-dobling af Cmax sammenlignet med en curcuminsuspension i 1% methylcellulose, hvilket viser omfanget af mulig forbedring i plasmaeksponering ved nanoemulsionsformulering.[43] I en rottemodel med olier (SNO/LSO) øgede nanoemulgering transporten i tarmsække med 79% (SNO) og 437% (LSO) i forhold til ikke-emulgeret indgivelse. Derudover blev det rapporteret, at en "lille mængde" curcumin blev observeret i hjernen og hjertet efter nanocurcumin, hvilket giver et begrænset, men direkte signal om vævsexponering i centralnervesystemet efter en lipidstrategi.[44]
Mere kvantitativ dokumentation for øget eksponering af hjernen kommer fra arbejde med NLC'er, da nanostrukturerede lipidbærere af curcumin efter intragastrisk indgivelse gav højere Cmax i plasma (564,94 ± 14,98 ng/mL vs 279,43 ± 7,21 ng/mL), en kortere Tmax (0,5 ± 0,01 h vs 1,0 ± 0,12 h) og højere AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×h/L vs 344,11 ± 10,01 mg×h/L) sammenlignet med en suspension, hvilket indikerer forbedret systemisk eksponering.[13] Det samme materiale fastslog direkte, at NLC-formulering forbedrede curcumins evne til at krydse blod-hjerne-barrieren med en 11,93-dobling af AUC i hjernen sammenlignet med en suspension, hvilket er et af de mest direkte argumenter for lipidnanobærere til centralnervesystem-eksponering via den orale rute (dyremodel).[13]
Yderligere data indikerer, at overflademodifikation af SLN (kvaterneret chitosan, TMC-SLCN) tilvejebragte kontrolleret frigørelse i simulerede tarmvæsker og "betydeligt højere" oral biotilgængelighed og hjernedistribution af curcumin sammenlignet med frit curcumin, chitosan og ubelagte SLN'er, hvilket forbinder stabilitets-, frigørelses- og centralnervesystem-distributionsmekanismer i et enkelt præklinisk resultat.[45] I en zebrafiskmodel resulterede en curcuminmikroemulsion i gurkemejeolie, designet "til målrettet behandling af hjernen", i en 2-dobling af plasma-PK og en 1,87-dobling af hjernens PK samt forbedret rumlig hukommelse og reduceret oxidativt stress, hvilket tyder på, at forbedret eksponering af hjernen via et lipidsystem kan være forbundet med målbare funktionelle effekter i en neurodegenerationsmodel.[46]
I kliniske data (mennesker) kan lipidbaserede curcuminformuleringer give en hurtig og målbar absorption, da et CRM-LF-studie rapporterede en Tlag på ca. 0,18 h (12 min), Tmax på 0,60 ± 0,05 h, Cmax på 183,35 ± 37,54 ng/mL og AUC0–∞ på 321,12 ± 25,55 ng·h/mL ved en dosis på 750 mg, hvilket indikerer en hurtig absorptionsfase og betydelig systemisk eksponering (uden CNS-måling).[47] Et AQUATURM®-studie påviste en >7-doblet stigning i AUC0–12h og opretholdt detekterbare curcuminniveauer i fulde 12 h (hvorimod sammenligningspræparatet faldt til under kvantificeringsgrænsen efter 4 h hos de fleste deltagere), hvilket er klinisk evidens for muligheden for forlænget systemisk eksponering med formuleringen (selvom dette er en "vandopløselig" formulering og ikke en klassisk lipidnanoemulsion).[48]
Fosfolipidformuleringer (fytosomer) repræsenterer et distinkt paradigme, idet et human crossover-studie viste, at Meriva (en lecitingruppeformulering af en curcuminoidblanding) resulterede i ~29 gange højere total curcuminoidabsorption end en uformuleret blanding. Dog var kun fase II-metabolitter detekterbare, og plasmakoncentrationerne var stadig væsentligt lavere end dem, der kræves for at hæmme de fleste af curcumins antiinflammatoriske mål, hvilket begrænser overfortolkningen af "flerdoblet biotilgængelighedsforøgelse" som en automatisk forbedring af CNS-effekten.[38]
Resveratrol
Resveratrol kræver formuleringsstrategier, fordi dets dårlige opløselighed og kemiske ustabilitet begrænser dets biotilgængelighed og biologiske fordele. Gennemgange indikerer en tendens mod indkapsling og hjernemålrettet levering af resveratrol og retfærdiggør nanoteknologiens rolle i at muliggøre passage over BBB ved at maskere de fysikalsk-kemiske egenskaber og forlænge halveringstiden.[27] I en in vitro-BBB-model øgede funktionalisering af SLN'er med apolipoprotein E permeabiliteten gennem hCMEC/D3-monolag med en 1,8 gange højere permeabilitet for SLN-ApoE sammenlignet med ufunktionaliserede, hvilket giver direkte evidens for forbedret transport på tværs af BBB-modellen gennem "ligandering" af lipidnanobæreren.[14]
I in vivo-studier understøttede SLN'er med resveratrol i en rottemodel med Alzheimers sygdom-karakteristika hypotesen om forbedret "neural målrettet levering", da SLN/resveratrol øgede HSP70-ekspressionen firefold og mindskede IL-1β, og adfærdstests viste forbedret passiv undvigelseshukommelse i modellen, hvilket tyder på, at lipidbæreren kan forstærke resveratros funktionelle effekt i CNS (selvom det citerede afsnit ikke selv rapporterer direkte hjernekoncentrationer).[49] I en anden model (Aβ1–42 i.c.v.) muliggjorde nanokapsler med lipidkerne, at resveratrol kunne "redde" de skadelige virkninger af Aβ1–42, og forfatterne kæder dette sammen med en "robust stigning" i resveratorkoncentrationen i hjernevævet opnået ved hjælp af nanokapsler, hvilket repræsenterer en fortolkning af virkningsmekanismen baseret på hjernens eksponering.[50]
Mere målrettede liposomale strategier rapporterer samtidige "transport-" og "neurotrofe" effekter, da et resveratrol-liposom med en ANG-ligand i celleeksperimenter øgede resveratros evne til at krydse BBB og optages i neuroner, og i en musealdringsmodel forbedrede det kognitiv funktion ved at reducere oxidativ stress og inflammation i hjernen samt øgede BDNF.[51] Således kombinerer disse data i en enkelt intervention: (i) teknologisk forbedring af BBB-passage, (ii) forbedring af biomarkører for inflammation/oxidativ stress og (iii) øgning af en neurotrof faktor, hvilket er væsentligt for narrativet om "neurogene" og plasticitet, selvom evidensen hidrører fra en dyremodel og en specifik liposomal platform og ikke fra oral LFHC.[51]
Bacopa monnieri
For Bacopa monnieri angives det, at bacosid A har lav vandopløselighed og "BBB-begrænsning", hvilket indskrænker dets biotilgængelighed og kliniske effekt ved neurodegenerative sygdomme, hvilket giver en rationalegrund for bærerstrategier såsom niosomer.[52] Et studie af en niosomal formulering af en bacosid A-rig fraktion (Fort-BAF) inkluderede en in vivo-vurdering af de procognitive egenskaber sammenlignet med fraktionen, og forfatterne konkluderer, at niosomer markant kan forbedre stabiliteten og biotilgængeligheden af Fort-BAF, hvilket antyder, at vesikulære systemer kan understøtte CNS-rettet levering.[52]
Inden for selv-nanoemulgerende systemer blev det påvist, at der for at øge opløseligheden og biotilgængeligheden af svært opløselige bacosider blev anvendt SNEDDS med forskellige olier/overfladeaktive stoffer/co-overfladeaktive stoffer, og en "ny lipofil formulering" blev evalueret for hjernepenetration og farmakokinetisk profil hos rotter, hvilket direkte knytter Bacopa til paradigmet for lipidnanosystemer til CNS-eksponering (selvom det citerede afsnit ikke indeholder PK-tal).[53] Med hensyn til nootrope mekanismer angiver en oversigt, at Bacopa virker bl.a. ved at modulere neurotransmittersystemer, herunder noradrenalin og dopamin, hvilket giver en direkte forbindelse til narrativet om "katekolaminhomøstase", samtidig med at det overflødiggør behovet for direkte tilførsel af katekolaminer over BBB.[15, 54]
Withania somnifera
Hvad angår neurogenese, indikerer en oversigtsartikel, at prekliniske studier tyder på, at withanolider kan fremme neurogenese, beskytte mod neurodegenerative sygdomme samt mindske oxidativ stress og inflammation, og fremskridt inden for leveringsmetoder (liposomale og nanoemulsioner) forbedrer deres biotilgængelighed.[55] På cellulært plan blev det påvist, at MPEG-PCL-nanopartikler indeholdende Withania somnifera-ekstrakt (WSE) optages effektivt af U251-celler og giver en større beskyttelse mod oxidativ beskadigelse (95,1 %) end PCL med WSE (56,4 %) og frit WSE (39,0 %), hvilket understøtter hypotesen om, at indkapsling øger virkningsfuldheden under forhold med oxidativ stress (i fravær af direkte måling af BBB-passage).[56]
Ginkgo biloba
I et rottestudie blev der efter en enkelt oral administration af 600 mg/kg standardiseret ekstrakt EGb 761® påvist signifikante koncentrationer af ginkgolid A (GA), ginkgolid B (GB) og bilobalid (Bb) i plasma og CNS, idet hjernekoncentrationerne hurtigt steg til 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) og 98 ng/g (Bb), hvilket udgør direkte evidens for, at udvalgte terpentrilaktoner penetrerer CNS via den orale rute i en dyremodel.[18] I en oversigtsartikel anføres det, at signifikante niveauer af TTL'er og Ginkgo biloba-flavonoider krydser BBB og trænger ind i CNS hos rotter efter oral administration af GBE, hvilket understøtter observationens generelle gældende karakter, omend uden at specificere PK-parametre.[57]
Samtidig tyder in vitro-transportmodeller på eksistensen af absorptions- og effluxbegrænsninger, idet der i MDR-MDCK-modellen blev observeret lav permeabilitet i absorptionsretningen (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) og betydeligt højere flux i sekretionsretningen (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s). Dette er i overensstemmelse med hæmning af nettoabsorptionen via effluxmekanismer og indikerer, at lipidformuleringer, der reducerer efflux eller forbedrer opløseliggørelsen, kan være nyttige i denne sammenhæng.[32, 58] Omvendt øgede co-administration af Ginkgo biloba-ekstrakt med en blanding af sesamekstrakt og gurkemejeolie i en dyremodel ginkgolid A-koncentrationen i musehjernen sammenlignet med GBE alene, hvilket antyder, at olie-co-formuleringer kan øge hjernens eksponering for TTL'er.[59]
α-Asaron
I dyreforsøg tilvejebagte lipidnanopartikler (A-LNPs) en "forlænget og vedvarende" frigivelse af α-asaron, og efter intravenøs administration blev der observeret signifikant højere niveauer af α-asaron i plasma- og hjernevævsfraktioner sammenlignet med frit α-asaron, hvilket bekræfter A-LNP'ernes evne til at opretholde terapeutiske plasmakoncentrationer og samtidigt transportere på tværs af BBB.[16] Dette resultat er vigtigt for tesegrundlaget om "stabilisering af eksponeringsprofilen", men det bør understreges, at det hidrører fra intravenøs administration og dermed ikke direkte beviser effektiviteten af orale LFHC'er i denne stofklasse.[16]
Andrographolid
Andrographolid beskrives som en forbindelse med lav biotilgængelighed, dårlig vandopløselighed og høj kemisk samt metabolisk ustabilitet, hvilket retfærdiggør dens formulering i lipidnanopartikler.[17] I in vitro-studier blev det påvist, at nanopartikler forbedrede andrographolids permeabilitet sammenlignet med den frie form, og efter intravenøs administration blev fluorescerende SLN'er detekteret i hjernevæv uden for vaskulærlejet, hvilket bekræfter denne bærers og/eller dens nyttelast evne til at "overvinde BBB" i en dyremodel.[17]
Cannabidiol
I museforsøg og en in vitro-BBB-model opnåede "cannabinoid-dekorerede" lipidnanokapsler (LNC'er) den højeste hjernemålrettede evne for de mindste størrelser, og forøgelsen af hjennemålretningen efter CBD-konjugering til LNC'er oversteg seks gange den forøgelse, der blev observeret for den kliniske "G-Technology"-strategi.[60] Dette resultat fremhæver betydningen af bærerstørrelse og design af overfladefunktionalisering for BBB-transport og hjernedistribution, selvom platformen er specialiseret og ikke ækvivalent med klassiske orale SEDDS i LFHC.[60]
7. Mekanismer for øget hjernepenetration
Oversigtslitteratur indikerer, at nanoemulsionsdråber i nanoskala kan forbedre tarm- og BBB-permeabiliteten, hvorved lægemiddelpermeabiliteten i det systemiske kredsløb og hjernen øges, hvilket antyder en samtidig effekt på absorptions- og CNS-distributionsfaserne.[7] Samtidig fremhæver oversigter, at fytokemisk levering via lipidnanopartikler forbedrer den fysiologiske stabilitet, fremmer BBB-passage og øger ophobningen i hjernevæv, hvilket tilvejebringer et generelt mekanistisk rammeværk uafhængigt af den specifikke nyttelasts kemi.[29]
For BBB-målrettede systemer indikerer in vitro-evidens en rolle for transportører og ligandering, idet en nanoemulsion funktionaliseret med glucosylceramid (GlcCer) blev designet til at udnytte glukosetransportør-afhængig (GLUT) optagelse, og en 1,8 gange stigning i neuronal optagelse og en 1,4 gange forbedring i endoteltransport blev kvantitativt observeret sammenlignet med utranstergtede kontroller.[61] Analogt hermed øgede funktionalisering af SLN'er med apolipoprotein E resveratrons permeabilitet på tværs af hCMEC/D3-monolag med 1,8 gange, hvilket er i overensstemmelse med det koncept, at overfladefunktionalisering kan forsterke transendotel transport i BBB-modeller.[14]
For selv-nanoemulgerende systemer er mekanismen med at fastholde lægemidlet i en opløseliggjort form og dannelsen af en stabil emulsion på absorptionsstedet af afgørende betydning, da SEDDS holder lægemidlet opløst i gastrointestinale væsker og letter dannelsen af stabile emulsioner, der fremmer absorptionen, hvilket er en nødvendig betingelse for at opnå tilstrækkelig systemisk eksponering til CNS-distribution.[8] I sammenhæng med SNEDDS fremhæves den multimekanistiske stigning i biotilgængelighed, herunder en reduktion i intraenterocytisk metabolisme (CYP P450), en reduktion i P-gp-efflux samt omgåelse af førstepassage-effekten via lymfatisk absorption, hvilket udgør en logisk mekanisme til at "udjævne" den systemiske eksponeringsprofil for lipofile forbindelser.[34]
Endelig er det fra et hjerneeksponeringsperspektiv vigtigt at skelne mellem "systemisk biotilgængelighed" og "hjernens biotilgængelighed", fordi BBB stadig begrænser de fleste native fytokemikalier via tætte overgange (tight junctions) og efflux, selv når et lipidsystem øger plasmakoncentrationerne, og derfor er en stigning i plasma-AUC en nødvendig, men ikke tilstrækkelig betingelse for effektiv hjerneeksponering.[2, 4]
8. Katekolaminer og neurogenese
I nootropika-fortællingen præsenteres botaniske stoffer ofte som understøttende "katekolamin-homeostase" og neuroplasticitet, men en grundlæggende begrænsning er, at katekolaminer generelt ikke passerer den modne blod-hjerne-barriere ud over de periventrikulære regioner, hvilket gør det nødvendigt at forstå "homeostase" som en indirekte effekt i centralnervesystemet (f.eks. modulation af neurotransmission, neuroinflammation, neurotrofi) frem for som en direkte tilførsel af dopamin eller noradrenalin til hjernen efter oral indgivelse.[15]
Fra et perspektiv om mekanismer i blod-hjerne-barrieren og oxidativ stress kan dopamin beskytte barrieren mod H2O2-induceret hyperpermeabilitet ved at bevare integriteten af tight junctions og cytoskelettet samt hæmme NLRP3-inflammasomet, hvilket indikerer, at katekolaminsignalering kan påvirke mikromiljøet i blod-hjerne-barrieren og potentielt indirekte påvirke distributionen af stoffer til centralnervesystemet under patologiske forhold.[23]
Hvad angår botaniske stoffer, viser et litteraturstudium af mekanismerne for Bacopa monnieri, at planten kan modulere neurotransmittersystemer, herunder noradrenalin og dopamin, hvilket giver en direkte sammenhæng med det katekolaminerge system, selvom det ikke løser spørgsmålet om, i hvilket omfang disse effekter afhænger af bacosidernes eller deres metabolitters evne til at krydse blod-hjerne-barrieren.[54]
Inden for neurogenese findes der prækliniske data for withanolisider, hvor et studie indikerer, at de kan fremme neurogenese og udvise neurobeskyttende effekter, og forbedret biotilgængelighed understøttes af fremskridt inden for liposomale og nanoemulsionsformuleringer.[55] Derudover resulterede behandling med polydatin fra P3 til P15 i Ts65Dn-modellen (Down syndrom) i en fuldstændig genopretning af neurogenese, antallet af neuroner og dendritudvikling, og ved behandling frem til ungdomsårene (~P50) observeredes en fuldstændig genopretning af hippocampus-afhængig hukommelse uden negative effekter på krops- og hjernevægt, hvilket giver et stærkt pro-neurogenetisk og pro-kognitivt signal for en udvalgt polyphenol (uden direkte sammenhæng med nanoformulering).[62]
Omvendt kombinerer et hjerne-målrettet liposomalt system (ANG-RES-LIP) for resveratrol en øget evne til at krydse blod-hjerne-barrieren og optages i neuroner med forbedret kognitiv funktion og øget BDNF i musehjernen, hvilket er i overensstemmelse med hypotesen om, at forbedret levering til centralnervesystemet kan styrke neurotrofe akser, der er vigtige for plasticitet.[51]
9. Begrænsninger
Evidensen for forbedret levering til centralnervesystemet ved hjælp af lipid-nanobærere er ujævn, da mange data vedrører in vitro-modeller (f.eks. permeabilitet gennem hCMEC/D3) eller intravenøs administration, hvilket begrænser direkte ekstrapolering til orale nutraceutiske produkter i kapsler.[14, 16] Selv når der foreligger orale data med øget plasma-AUC, kan blod-hjerne-barrieren stadig begrænse penetration gennem tight junctions, metabolisme og efflux, hvilket betyder, at øget systemisk eksponering ikke garanterer hjernepenetration, og konklusioner skal drages med forsigtighed.[2, 4]
Inden for curcumin er fortolkningsmæssige risici også tydelige, idet der på trods af en 29-doblet stigning i absorption efter phospholipid-formulering (Meriva) kun kunne påvises fase II-metabolitter, og plasmakoncentrationerne stadig var lavere end krævet for at hæmme mange antiinflammatoriske mål in vitro, hvilket undergraver den simple fortælling om "højere biotilgængelighed, stærkere biologisk effekt."[38] Derudover peger et overblik over curcumin på problemet med, at niveauerne af fri, bioaktiv curcumin i plasma ikke kvantificeres, hvilket komplicerer sammenligninger mellem formuleringer (nanoemulsioner, miceller, liposomer osv.) og gør det vanskeligt at udlede, hvilken brøkdel der rent faktisk er tilgængelig for distribution til centralnervesystemet.[28]
Vedrørende "bioforstærkere" (f.eks. piperin) præsenterer litteraturen divergerende billeder: på den ene side rapporteres det, at piperin effektivt kan trænge igennem og fordeles homogent i hjernen med hjerne-til-plasma AUC0→∞-forhold på 0,95 (total) og 1,10 (ubundet), hvilket understøtter dets potentiale for eksponering af centralnervesystemet.[63] På den anden side indikerer et studie, at tidligere rapporter dokumenterede dårlige farmakokinetiske egenskaber for piperin, herunder permeabilitet over blod-hjerne-barrieren, hvilket antyder behov for forsigtighed og verificering afhængigt af dosis, formulering og analytiske metoder.[64] Desuden fremhæver en sikkerhedsvurdering af piperin risici og begrænsninger (dårlig vandopløselighed, dosisafhængig toksicitet, reproduktions- og leverrelaterede bekymringer samt potentielt væsentlige lægemiddelinteraktioner som følge af CYP3A4- og P-gp-hæmning), hvilket er særligt relevant, når man overvejer brugen heraf i "smarte" nootropiske formuleringer, der øger eksponeringen for flere stoffer samtidigt.[65]
Med henvisning til LFHC-teknologi bør det bemærkes, at den anførte evidens for SNEDDS-inkapsling vedrører SNEGs-granulat i hårde kapsler og viser øget frigivelse og permeation i tarmmodeller, men endnu ikke udgør evidens for øget hjerneeksponering eller klinisk forbedring af kognitiv funktion for specifikke botaniske stoffer i LFHC-form.[11]
10. Retningslinjer for fremtidig forskning
Da blod-hjerne-barrieren begrænser de fleste native fytokemikalier gennem selektivitet i tight junctions, metabolisme, lav opløselighed og transporter-efflux, bør fremtidig forskning kombinere formuleringsudvikling med direkte målinger af hjerneeksponering og vurdering af transportmekanismer frem for udelukkende at stole på øget plasma-AUC.[4] Data om GLUT-målrettede systemer (GlcCer) og om ApoE- eller ligand-funktionalisering (ANG) viser, at overfladefunktionalisering kan forbedre transporten i modeller af blod-hjerne-barrieren og/eller kognitive effekter og BDNF, hvilket berettiger yderligere arbejde med "ligand-målrettede" nanobærere for stærkt lipofile botaniske stoffer og/eller stoffer med begrænset penetration af blod-hjerne-barrieren.[14, 51, 61]
Parallelt hermed bør LFHC-udvikling tage højde for dispersionsparametre og risikoen for udfældning efter fortynding i mave-tarm-kanalen, da succesfuld absorption fra en lipidformulering afhænger af partikler/emulgering, dispersionshastighed og udfældning, hvilket udgør et testbart sæt af kritiske kvalitetsattributter (CQA/CPP) i produktudviklingen (selvom specifikke produktionsparametre for inkapsling ikke dækkes i de citerede kilder).[42] Da SNEDDS kan øge biotilgængeligheden ved at reducere P-gp-efflux og omgå førstepassagemetabolisme via lymfatisk absorption, er en rational retning at designe formuleringer, der maksimerer "lymfatisk diversion" for lipofile botaniske stoffer, analogt med diskussioner om CBD og kylomikroner, og derefter verificere, om øget systemisk eksponering omsættes til hjerneeksponering.[34, 40]
Alternative administrationsveje (f.eks. intranasalt) diskuteres i forbindelse med SEDDS, da næsehulen kan muliggøre en delvist direkte levering til hjernen, hvorved blod-hjerne-barrieren omgås, og samtidig undgå den hepatiske førstepassageeffekt, hvilket kan øge den systemiske biotilgængelighed af stoffer med høj grad af metabolisering. At kombinere fordelene ved SEDDS og den intranasale rute kan øge hjernemålretning og biotilgængelighed.[30, 66] Selvom dette er et andet paradigme end oralt LFHC, kan det tjene som referencepunkt for fremtidige forskningsprogrammer inden for "kognitiv ydeevne", når målet er at maksimere hjerneeksponering og samtidig begrænse variationen i gastrointestinal absorption.[30, 66]
11. Konklusioner
Gennemgang og præklinisk evidens understøtter tese om, at lipid-nanobærere (nanoemulsioner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer) kan øge fytokemikaliers stabilitet og biotilgængelighed samt fremme deres passage over blod-hjerne-barrieren og ophobning i hjernen sammenlignet med frie former, hvilket giver videnskabelig berettigelse for designet af "lipofil inkapsling af botaniske stoffer" i nootropika.[6, 29] Den stærkeste evidens for "hjerneeksponering" i det præsenterede materiale omfatter blandt andet en 11,93-doblet stigning i hjerne-AUC for oral curcumin-NLC, påvisning af SLN uden for hjernens vaskulatur for andrographolid efter intravenøs administration, og målelige koncentrationer af GA/GB/Bb i hjernen efter oral indgivelse af EGb 761®, hvilket påviser, at udvalgte botaniske eller naturlige lipofile stoffer kan opnå målbar eksponering af centralnervesystemet, når distributionsbarriere og farmakokinetik adresseres i formuleringsdesignet og/eller stofvalget.[13, 17, 18]
Teknologisk stammer argumenterne for LFHC som en praktisk doseringsform fra det faktum, at SEDDS er blandinger, der kan administreres i bløde eller hårde gelatinekapsler, og eksempler på SNEGs i hårde kapsler viser en 2-3-doblet stigning i frigivelse og en fordobling i permeabilitet i tarmmodeller, hvilket understøtter hypotesen om, at inkapslede selvemulgerende systemer kan forbedre det orale absorptionstrin for lipofile molekyler.[10, 11]
Samtidig bør "katekolamin-homeostase" formuleres med forsigtighed, da katekolaminer typisk ikke krydser den modne blod-hjerne-barriere, og de reelle virkningsmekanismer for botaniske stoffer og deres formuleringer i centralnervesystemet derfor vil være indirekte (f.eks. modulation af neurotransmission eller neurotrofi, som set i data om Bacopa eller BDNF efter målrettede resveratrol-liposomer) frem for baseret på direkte levering af dopamin eller noradrenalin til hjernen.[15, 51, 54] Fremtidigt arbejde bør for at gøre fortjent til betegnelsen som en "farmaceutisk" teknologi til penetration af blod-hjerne-barrieren inden for nootropika-feltet kombinere:
- rigorøse farmakokinetiske metoder (herunder adskillelse af fri form og metabolitter),
- direkte målinger af eksponering af centralnervesystemet, og
- design af lipidsystemer med kontrol over udfældning/dispersion og potentiel ligandering, hvilket direkte følger af observationer vedrørende begrænsningerne ved bestemmelse af fri curcumin, absorptionens afhængighed af dispersion samt fordelene ved funktionalisering i modeller af blod-hjerne-barrieren.[14, 28, 42]
