Lipidbaserte nanoformuleringer av botaniske stoffer i væskefylte harde kapsler (LFHC) som en strategi for å levere lipofile molekyler til sentralnervesystemet: En kritisk gjennomgang av farmakokinetiske prinsipper, transportmekanismer over blod-hjerne-barrieren og implikasjoner for støtte til det nootropiske katekolaminergiske systemet
Sammendrag
Blod-hjerne-barrieren (BBB) utgjør en avgjørende hindring i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet (SNS), ettersom den regulerer tilstrømningen av stoffer til hjernen og opprettholder homeostasen i SNS, der mange stoffer opplever begrenset passasje over den.[1–3] I praksis begrenser BBB cerebral eksponering for en rekke fytokjemikalier, blant annet på grunn av selektivitet i tette overgangssoner (tight junctions), rask metabolisme, lav løselighet og transportørutstrømming, noe som reduserer klinisk translasjon og rettferdiggjør «muliggjørende» strategier basert på lipidbaserte nanobærere.[4, 5] Samtidig lider mange fytokjemikalier av en ugunstig farmakokinetisk profil, og nanobærere beskrives som kjøretøyer som øker biotilgjengeligheten, stabiliteten og leveringen, og som fungerer som et utgangspunkt for å designe orale systemer som stabiliserer og solubiliserer en lipofil last.[6] Målet med denne oversikten er en kritisk syntese av data som indikerer at lipidbaserte nanoformer (nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer og fosfolipidkomplekser) kan øke systemisk og/eller cerebral eksponering for botaniske stoffer, og å påpeke hvor evidensen forblir indirekte (økning i plasma-AUC) snarere enn direkte (måling av konsentrasjon i hjernen eller i BBB-modeller).[7–9] Spesielt blir teknologien med væskefylte harde kapsler (LFHC) diskutert som en plattform for administrering av olje-surfactant-co-surfactant-blandinger (SEDDS), som er stabile blandinger som kan administreres i myke eller harde gelatinhylser, sammen med data om selv-nanoemulgerende granuler i harde kapsler som øker frisettingen og permeasjonen av et lipofilt legemiddel i tarmmodeller.[10, 11] Oversikten samler kvantitative eksempler på økt biotilgjengelighet (f.eks. curcuminoidnanoemulsjon: total curcuminoidbiotilgjengelighet 46 % vs. 8,7 % i dispersjon; eller oral curcumin-NLC: 11,93-dobling i hjernens AUC) og eksempler på økt permeabilitet i BBB-modeller (f.eks. 1,8-dobling i permeabilitet for ApoE-funksjonalisert resveratrol-SLN på tvers av hCMEC/D3-monolag).[12–14] I den nevrofarmakologiske seksjonen fremheves det «katekolaminerge paradokset»: katekolaminer krysser vanligvis ikke den modne BBB (utenfor periventrikulære områder), slik at «katekolaminhomeostase» oppnådd ved hjelp av orale botaniske stoffer er indirekte (modulering av signalveier, enzymer, nevrotrofi) fremfor gjennom direkte levering av dopamin eller noradrenalin til hjernen.[15] Konklusjonene indikerer at de best etablerte funnene er: (i) forbedret systemisk eksponering etter lipidformuleringer, (ii) tilstedeværelse av preklinisk evidens for økt cerebral eksponering for utvalgte stoffer (curcumin, α-asarun, andrografolid, Ginkgo TTL), og (iii) nødvendigheten av forsiktig ekstrapolering til nootropiske produkter, da enkelte data relaterer seg til intravenøs administrasjon eller in vitro-modeller, ikke oral LFHC i den menneskelige befolkningen.[13, 16–18]
Nøkkelord
Oversikten fokuserer på blod-hjerne-barrieren, nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, faste lipidnanopartikler (SLN/NLC), væskefylte harde kapsler og botaniske stoffer med begrenset biotilgjengelighet og hjernetilgang.[4, 7, 9, 19]
1. Innledning
Den største hindringen i behandlingen av SNS-sykdommer er legemidlers passasje over BBB, som i egenskap av fysisk barriere regulerer tilstrømningen av stoffer og sikrer homeostase i SNS.[1, 2] I sammenheng med fytokjemikalier er problemet tosidig: begrenset systemisk tilgjengelighet og begrenset cerebral eksponering, fordi BBB «i praksis» begrensningene for de fleste native fytokjemikalier på grunn av selektivitet i tette overgangssoner, rask metabolisme, lav løselighet og transportørutstrømming.[4] Oversiktslitteraturen understreker at de unike egenskapene til BBB begrenser fytokjemikaliers tilgang til målvevet betydelig og dermed begrenser klinisk translasjon, noe som gir et direkte grunnlag for nanoleveringsplattformer som muliggjør «optimalisering» av levering til hjernen for ugjennomtrengelige stoffer.[5]
En felles nevner for mange botaniske stoffer er en ugunstig farmakokinetisk profil som begrenser den farmakologiske aktiviteten, og nanoteknologi blir fremhevet som et verktøy for å forbedre levering, biotilgjengelighet, biokompatibilitet og stabilitet for fytokjemikalier.[6] Samtidig beskriver nanomedisinske oversikter innen nevrologi lipidbaserte bærere som en tilnærming siktet mot å krysse BBB for å forbedre behandlinger av nevrologiske tilstander og minimere toksisitet på en biomimetisk måte, inkludert for stoffer av naturlig opprinnelse som resveratrol eller curcumin.[20]
I denne sammenhengen er lipidbaserte plattformer som etter oral administrasjon holder lasten i en oppløst tilstand og danner mikro-/nanoemulsjoner i det gastrointestinale miljøet, spesielt attraktive, ettersom SEDDS holder legemiddelet i en oppløst form, letter dannelsen av stabile emulsjoner på målstedet og øker absorpsjonen.[8] Det er også viktig at SEDDS beskrives som blandinger av olje, surfactant og co-surfactant med et oppløst aktivt stoff, som er fysisk stabile og kan administreres oralt i myke eller harde gelatinhylser, noe som gir en direkte forutsetning for konseptet med LFHC som doseringsform for flytende lipidblandinger i tilskudd og farmasøytisk praksis.[10]
2. Blod-hjerne-barrieren
BBB beskrives som en fysisk barriere som regulerer inngangen av stoffer til hjernen og sikrer homeostase i SNS, noe som gjør det særlig vanskelig å levere behandlinger til SNS.[1, 2] I sammenheng med fytokjemikalier slår oversikter eksplisitt fast at BBB begrenser de fleste native plantemolekyler gjennom selektivitet i tette overgangssoner, rask metabolisme, lav løselighet og transportørutstrømming, hvilket er en syntetisk beskrivelse av hovedbarrierene på nivået med det cerebrale endotelvævet og det perivaskulære miljøet.[4]
Eksperimentell evidens indikerer at barriereintegriteten er dynamisk og kan svekkes eller styrkes avhengig av inflammasjon og endogene faktorer, ettersom kortistatmangel disponerer for endotelial svekkelse med økt permeabilitet og nedbrytning av tette overgangssoner, mens administrering av kortistat reverserer hyperpermeabiliteten og reduserer BBB-lekkasje in vivo i en LPS-modell.[21] Fra et mekanistisk perspektiv er det også viktig at i en modell for human BBB-skade (in vitro-samsdyrking), vil skader øke den «labile jerntjenesten» (LIP) og forstyrre stressveier (HIF2α), og en jerntjener (Desferal, DFO) redder endotelial overlevelse, noe som tolkes som et signal om at metabolske stressveier er koblet til barriereintegriteten og kan gi en ekstra dimensjon ved utforming av intervensjoner som støtter stabil cerebral eksponering.[22]
Det katekolaminerge paradokset
En vesentlig begrensning for løftet om «katekolaminhomeostase» er det faktum at katekolaminer generelt ikke er i stand til å penetrere den modne BBB og oppnå inngang til hjernen, med unntak av periventrikulære steder der BBB mangler eller er defekt.[15] I en rottemodell ble det også vist at BBB i ulike hjerneregioner dannes sekvensielt etter fødselen, med tidlig dannelse av fysiske og ionebegrensende elementer og senere utvikling av enzymatiske elementer, noe som understreker at permeabilitet for katekolaminlignende molekyler er en funksjon ikke bare av molekylets egenskaper, men også av barrierens tilstand/stadie.[15]
På den annen side kan dopamin selv modulere barriereegenskaper, ettersom dopamin og agonisten A68930 under oksidative stressforhold (H2O2) reduserer monolasets hyperpermeabilitet, beskytter integriteten til tette overgangssoner og aktincytoskjelettets oppbygging, og den beskyttende mekanismen er knyttet til NLRP3-inflammasomhemming, ikke direkte ROS-hemming.[23] Følgelig er det i en nootropisk sammenheng fornuftig å skille mellom: (i) direkte tilførsel av katekolaminer til SNS (vanligvis ineffektivt via BBB) og (ii) indirekte modulering av SNS-miljøet og endotelet, som kan påvirke nevroinflammatorisk og nevrotrofisk «homeostase» i hjernen.[15, 23]
Farmakologisk modulering av permeabilitet
Det finnes også strategier for å åpne BBB, slik som NEO100, som i studier reversibelt og giftfritt åpner BBB in vitro og in vivo og øker hjerneinngangen for mange behandlinger, der man mekanistisk observerer en effekt på ulike BBB-transportveier og translokasjon av proteiner i tette overgangssoner fra membranen til cytoplasmaet i hjerneendotelceller.[24] Fra perspektivet til botaniske formuleringer er imidlertid en slik strategi kvalitetsmessig forskjellig fra tilnærminger basert på solubilisering og økning av systemisk eksponering, og anvendelsen i feltet for tilskudd vil kreve grundig sikkerhetsvurdering og en risikovurderingsbalanse som følger av midlertidige økninger i BBB-permeabilitet.[24]
3. Farmakokinetiske utfordringer ved lipofile fytokjemikalier
Fytokjemikalier oppviser ofte begrenset klinisk translasjon i nevrologi fordi BBB begrenser tilgangen deres til målvevet, og litteraturen understreker at polariteten og den «store størrelsen» til mange fytokjemikalier hindrer passasje over den selektive blod-hjerne-barrieren.[5, 25] I tillegg stopper ikke begrensningene ved BBB: oversikter indikerer at fytokjemikalier lider av en dårlig farmakokinetisk profil som begrenser deres farmakologiske aktivitet, og å forbedre biotilgjengelighet og stabilitet er ofte en nødvendig betingelse for å oppnå målbare biologiske effekter.[6]
Curcumin er et eksempel på et stoff med ønskelige egenskaper (inkludert antioksidant- og antiinflammatorisk aktivitet), men samtidig lav oral biotilgjengelighet på grunn av ustabilitet ved fysiologisk pH, lav vannløselighet og rask metabolisme, noe som motiverer utviklingen av formuleringer som forbedrer eksponeringen.[26] Tilsvarende har resveratrol formuleringsbegrensninger fordi det oppviser dårlig vannløselighet og kjemisk ustabilitet (nedbrytning ved isomerisering som svar på temperatur, pH, UV eller enzymer), noe som resulterer i lav biotilgjengelighet og begrensede biologiske fordeler.[27]
Det er verdt å merke seg at selv når en formel øker plasmeeksponeringen, kan tolkningen av biotilgjengelighet bli komplisert av analytiske problemer, ettersom en oversikt om curcumin indikerer at «nivåer av fritt, bioaktivt curcumin i plasma ikke bestemmes», til tross for eksistensen av mange nano-/lipidformuleringer, noe som begrenser sammenlignbarheten mellom studier og deres translasjon til «reell» eksponering for den aktive formen.[28]
4. Lipidbaserte leveringssystemer
Lipidbaserte nanobærere blir utviklet for å forbedre legemiddellevering over BBB og øke biotilgjengelighet og målrettingsspesifisitet, og oversikter fremhever bruken av lipidbærere lastet med naturlig utvunne stoffer for å forbedre hjernelevering og terapeutisk potensial ved nevrologiske lidelser.[3, 20] Samtidig indikerer litteraturen at innkapsling av fytokjemikalier i lipidbaserte nanobærere forbedrer fysiologisk stabilitet, fremmer BBB-passasje og øker akkumulering i hjerneweve sammenlignet med den frie formen, noe som gir et generelt grunnlag for «lipofil innkapsling av botaniske stoffer».[25, 29]
Klasser av lipidsystemer
SEDDS defineres som blandinger av oljer, overflateaktive stoffer og ko-overflateaktive stoffer som ved fortynning med vann danner mikro- eller nanoemulsjoner som er i stand til å frakte store mengder lipofile legemidler, og målene deres inkluderer å begrensa utfelling på absorpsjonsstedet, forbedre permeasjonen over absorpsjonsmembraner og forbedre stabiliteten til labile molekyler mot enzymatisk aktivitet.[30] SNEDDS beskrives som systemer sammensatt av lipider, overflateaktive stoffer og ko-løsningsmidler som spontant danner nanoemulsjoner ved blanding med vann, kan utformes som flytende eller faste former, og forbedrer absorpsjonen gjennom mekanismer som å øke det grenseflateaktive arealet, beskytte mot nedbrytning og forenkle lymfatisk transport.[31] Oversiktsartikler understreker at gunstige egenskaper ved SNEDDS inkluderer forbedret løselighet, oppløsningshastighet og permeabilitet, redusert metabolisme i tarmveggen, redusert P-gp-effluks og omgåelse av førstepassasjemetabolismen ved å stimulere lymfatisk transport.[32]
Lipide nanopartikler (inkludert SLN og NLC) beskrives som en av de effektive tilnærmingene for å "omgå" blod-hjerne-barrieren (BBB) og forbedre biotilgjengeligheten i hjernen, der SLN og NLC studeres spesielt intensivt i sammenheng med levering til hjernen.[9] Når det gjelder resveratrol, indikeres det at "rollen til nanoteknologi" i nevrologi oppstår fra behovet for å maskere de fysikalsk-kjemiske egenskapene til legemidler for å forlenge halveringstiden deres og muliggjøre kryssing av BBB, og resveratrol blir blant annet ofte inkauslet i liposomer og lipide nanopartikler.[27]
For nanoemulsjoner fremmes det argumenter for at dråper i nanostørrelse forbedrer tarm- og BBB-permeabiliteten, noko som fører til økt legemiddelpermeasjon i systemkretsløpet og hjernen, og det typiske dråpestørrelsesområdet for nanoemulsjoner oppgis til 50–500 nm i en oversiktsartikkel om kolloidale leveringssystemer for lipofile bioaktive stoffer.[7, 33]
Tabellen nedenfor syntetiserer utvalgte klasser av lipidbaserte legemiddelleveringssystemer når det gjelder sammensetningsdefinisjon, typiske partikkel-/dråpestørrelser i tilgjengelige data og eksemplariske applikasjoner knyttet til forbedring av systemisk eksponering eller eksponering i hjernen.
| Klasse av LBDDS | Sammensetning og oppførsel ved fortynning | Eksempel på størrelse | Eksempel på bruksområde |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsjon | Dråper i nanostørrelse er ment å forbedre tarm- og BBB-permeabiliteten og øke eksponeringen i sirkulasjonen og hjernen.[7] | 50–500 nm i sammenheng med kolloidale nanoemulsjonssystemer for lipofile stoffer (generelt område).[33] | Økt biotilgjengelighet og stabilitet for lipofile bioaktive stoffer (f.eks. D3) og forbedret systemisk eksponering.[33] |
| SEDDS | Isotropiske blandinger av olje, overflateaktivt stoff og ko-overflateaktivt stoff som danner mikro-/nanoemulsjoner ved fortynning med vann; målene inkluderer å begrensa utfelling, forbedre permeasjon og stabilitet mot enzymer.[30] | Ikke numerisk spesifisert i de siterte definisjonene; sluttresultatet er en mikro-/nanoemulsjon ved fortynning.[30] | Å opprettholde legemidlet i en oppløst tilstand i mage-tarm-væsker og danne en stabil emulsjon som øker absorpsjonen, i tillegg til bruksområder ved nevrologiske lidelser (argument for evne til å krysse BBB).[8] |
| SNEDDS | Sammensetning: lipider, overflateaktive stoffer, ko-løsningsmidler; spontan dannelse av nanoemulsjon i vann; flytende eller fast form; mekanismer inkluderer blant annet å legge til rette for lymfatisk transport og beskytte mot nedbrytning.[31] | Ingen tall i definisjonen; SNEG-data (SNEDDS-granuler) antyder nanodråper på ca. 85 nm som et eksempel på en operasjonell formulering.[11] | Forbedret oral biotilgjengelighet gjennom multifaktoriell mekanismer (f.eks. redusert P-gp-effluks og omgåelse av førstepassasjemetabolisme via lymfatisk absorpsjon).[34] |
| SLN/NLC | Beskrevet som en effektiv tilnærming for å forbedre biotilgjengeligheten i hjernen ved å muliggjøre passasje gjennom BBB; SLN og NLC studeres intensivt i levering til hjernen.[9] | Eksempel på curcumin-NLC: partikkelstørrelse 165,9 nm i en optimalisert formulering.[35] | Økt systemisk eksponering og/eller eksponering i hjernen og forbedret farmakokinetisk profil; f.eks. for curcumin rapporteres forbedret evne til å krysse BBB og økt AUC i hjernen sammenlignet med suspensjon.[13] |
| Fosfolipidkompleks og fytosom | Fosfolipid–polyfenol-komplekser er ment å legge til rette for overgang fra et hydrofilt miljø til cellemembranens lipidmiljø og øke blodkonsentrasjonene; en 2–6× økning i polyfenolnivåer i blodet er rapportert i sammenligninger av biotilgjengelighet.[36, 37] | Ingen partikkelstørrelse i de siterte beskrivelsene; dette er eit molekylært kompleks, ikke en emulsjon.[36] | Betydelig økning i absorpsjon (f.eks. 29× for Meriva sammenlignet med uformulert blanding) med en samtidig observasjon av at hovedsakelig fase II-metabolitter detekteres, og konsentrasjonene kan forbli under nivåene som kreves for mange in vitro-antiinflammatoriske mål.[38] |
Mekanismer for å øke systemisk eksponering
Økt systemisk eksponering er en sentral "flaskehals" før eventuell passasje til hjernen, og en oversiktsartikkel om nanoinkapsling av nevrobeskyttende forbindelser indikerer at gastrointestinal absorpsjon kan hemme opptaket av frie og nanoinkapslede forbindelser i blodet, og følgelig begrensa hjernekonsentrasjonen.[2] I denne forstand er lymfatiske absorpsjonsmekanismer spesielt viktige for lipofile forbindelser, ettersom lymfatisk transport beskrives som en parallell absorpsjonsvei for lipider og eit økende antall lipofile legemidler, der molekyler ved absorpsjon kan assosiere med enterocyttlepoproteiner og bli skilt ut i den lymfatiske sirkulasjonen i stedet for portaltsirkulasjonen, og dermed omgå den metabolsk aktive liver og redusere førstepassasjefekten.[39] For svært lipofile forbindelser, som CBD, indikeres det at omdirigering til lymfatisk sirkulasjon ved binding til kylomikroner (i nærvær av langkjedede triglyserider eller fettsyrer) kan redusere førstepassasjemetabolismen, øke biotilgjengeligheten og redusere variabiliteten i eksponering.[40]
Mekanisk sett spiller lipidfordøyelse og dannelse av blandede miceller også en rolle i nanoemulsjoner, ettersom triglyserider i tynntarmen hydrolyseres til frie fettsyrer og monoacylglyseroler, som sammen med gallesalter og fosfolipider meddanner blandede miceller som muliggjør migrasjon av lipofile forbindelser inn i micellenes hydrofobe kjerne og penetrasjon av slimbarrieren, der absorpsjon skjer via endocytose eller passiv diffusjon.[41] I samme gate understrekes det at ufordøyelige oljer (f.eks. duft-/eteriske oljer, mineralolje) ikke brytes ned av lipase, noe som hemmer dannelsen av blandede miceller og "fanger" lipofile stoffer i oljedråper, noe som reduserer biotilgjengeligheten.[41] I tillegg indikeres det at langkjedede triglyserider i fordøyelige oljer er mer utsatt for å danne blandede miceller enn MCT-er, noe som er relevant ved valg av oljefase ved utforming av lipidformuleringer for maksimal absorpsjon.[41]
5. Væskefylte harde kapsler
SEDDS beskrives som lettproduserte, fysisk stabile blandinger av olje, overflateaktivt stoff og ko-overflateaktivt stoff som gis oralt i myke eller harde gelatinkapsler, noe som gir et direkte utgangspunkt for å vurdere LFHC-former som bærere av flytende lipidblandinger i ensdoser.[10] Oversiktsartikler indikerer også at lipidformuleringer i kapsler forbedrer løseligheten og oppløsningshastigheten til dårlig løselige legemidler betydelig sammenlignet med ikke-lipidformuleringer, og absorpsjonssuksess avhenger av partikkelstørrelse, emulsjonsdannelse, dispersjonshastighet og legemiddelutfelling etter dispersjon, noe som direkte oversettes til utformingen av flytende kapselfyll og deres oppførsel ved frigjøring i mage-tarm-kanalen.[42]
En studie på selvnanoemulgerende granuler (SNEG) fylt i harde gelatinkapsler viste at en slik form (inkapslede SNEG-er) ga 2 til 3 ganger større frigjøring av et lipofilt molekyl (cilostazol) sammenlignet med en konvensjonell tablet og rent legemiddel, noe som illustrerer potensialet ved å "inkapsle" selvnanoemulgerende systemer for å forbedre frigjøringen.[11] Det samme materialet bemerket at mengden legemiddel som permeerte fra SNEG-er, var dobbelt så stor som fra en tabletsuspensjon i en ex vivo-rotte tarmmodell (uten evert sekk), noko som støtter tese om at LFHC-/inkapslede systemer kan forbedre absorpsjonstrinnet selv før man vurderer målrettet BBB-permeasjon.[11]
6. Dokumentasjon for utvalgte botaniske midler
Curcumin
I en rottestudie oppnådde en curcuminoidnanoemulsjon tilberedt med lecitin, Tween 80 og vann en partikkelstørrelse på 12,1 nm og en inkapslingseffektivitet på 98,8 %. Farmakokinetiske parametere (Tmax, Cmax og AUC) etter oral administrering var høyere for nanoemulsjonen enn for dispersjonen ved samme dose, noko som gir kvantitativ bekreftelse på forbedret systemisk eksponering av nanoemulsjonen.[12] I den samme studien var oral biotilgjengelighet for BDMC, DMC, curcumin og totale curcuminoider i nanoemulsjonen versus dispersjonen henholdsvis 34,39 % vs 4,65 %, 39,93 % vs 5,49 %, 47,82 % vs 9,38 % og 46 % vs 8,7 %, noko som indikerer en mangefoldig økning i oral biotilgjengelighet ved bruk av nanoemulsjonen.[12]
I en musemodell resulterte en oral "praktisk" curcuminnanoemulsjon (opptil 20 %) i en 10-dagers økning i AUC(0–24t) og en >40-gangers økning i Cmax sammenlignet med en curcuminsuspensjon i 1 % metylcellulose, noko som demonstrerer omfanget av mulig forbedring i plasmaeksponering ved nanoemulsjonsformulering.[43] I en rottestudie med oljer (SNO/LSO) økte nanoemulsifisering transporten i tarmsekker med 79 % (SNO) og 437 % (LSO) sammenlignet med ikke-emulsifisert administrering. I tillegg ble det rapportert at en "liten mengde" curcumin ble observert i hjernen og hjertet etter nanocurcumin, noko som gir et begrenset, men direkte signal om vevseksonering i CNS etter en lipidstrategi.[44]
Mer kvantitativ dokumentasjon for økt eksponering i hjernen kommer fra arbeid på NLC-er, ettersom nanostrukturerte lipidbærere av curcumin etter intragastrisk administrering ga høyere Cmax i plasma (564,94 ± 14,98 ng/mL vs 279,43 ± 7,21 ng/mL), en kortere Tmax (0,5 ± 0,01 t vs 1,0 ± 0,12 t) og høyere AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×t/L vs 344,11 ± 10,01 mg×t/L) sammenlignet med en suspensjon, noko som indikerer forbedret systemisk eksponering.[13] Det samme materialet slo fast direkte at NLC-formuleringen forbedret curcumins evne til å krysse BBB, med en 11,93-gangers økning i AUC i hjernen sammenlignet med en suspensjon, som er et av de mest direkte argumentene for lipid-nanobærere for CNS-eksponering via oral rute (dyremodell).[13]
Ytterligere data indikerer at overflatemehandling av SLN (kvarternisert kitosan, TMC-SLCN) sørget for kontrollert frigjøring i simulerte tarmvæsker og "betydelig høyere" oral biotilgjengelighet og hjernefordeling av curcumin sammenlignet med fritt curcumin, kitosan og ubelegget SLN-er, som knytter mekanismer for stabilitet, frigjøring og CNS-distribusjon sammen i ett preklinisk resultat.[45] I en sebrafiskmodell resulterte en curcuminmikroemulsjon i gurkemeieolje, utformet "for hjerne-targeting", i en 2-gangers forbedring i plasma-PK og en 1,87-gangers forbedring i hjerne-PK, sammen med forbedret romlig hukommelse og redusert oksidativt stress, noko som tyder på at forbedret eksponering i hjernen via et lipidsystem kan være knyttet til målbare funksjonelle effekter i en nevrodegenerasjonsmodell.[46]
I kliniske data (mennesker) kan lipide kurkuminformuleringer gi rask og målbar absorpsjon, ettersom en CRM-LF-studie rapporterte en Tlag på ca. 0,18 t (12 min), Tmax på 0,60 ± 0,05 t, Cmax på 183,35 ± 37,54 ng/mL og AUC0–∞ på 321,12 ± 25,55 ng·h/mL ved en dose på 750 mg, noe som indikerer en rask absorpsjonsfase og betydelig systemisk eksponering (uten CNS-måling).[47] En AQUATURM®-studie demonstrerte en >7-dobling i AUC0–12h og opprettholdt detekterbare kurkuminverdier i hele 12 t (mens den komparative preparatet falt under kvantifiseringsgrensen etter 4 t hos de fleste deltakere), noe som er klinisk bevis på mulighet for langvarig systemisk eksponering fra formulering (selv om dette er en "vannløselig" formulering, ikke en klassisk lipid nanoemulsjon).[48]
Fosfolipidformuleringer (fytosomer) representerer et eget paradigme, ettersom en kryssstudie på mennesker viste at Meriva (en lesitinformulering av en kurkuminoidblanding) resulterte i ~29 ganger høyere total kurkuminoidabsorpsjon enn en uformulert blanding. Imidlertid var bare fase II-metabolitter detekterbare, og plasmakonsentrasjonene var fremdeles betydelig lavere enn de som kreves for å hemme de fleste betennelsesdempende mål for kurkumin, noe som begrensende overtolkning av "mangefoldig biotilgjengelighetsøkning" som en automatisk forbedring av CNS-effekt.[38]
Resveratrol
Resveratrol krever formuleringsstrategier fordi dens dårlige løselighet og kjemiske ustabilitet begrenser dens biotilgjengelighet og biologiske fordeler. Omtaler indikerer en trend mot innkapsling og hjernemålretting av resveratrol og rettferdiggjør nanoteknologiens rolle i å muliggjøre blod-hjerne-barriere-kryssing ved å maskere fysikalsk-kjemiske egenskaper og forlenge halveringstiden.[27] I en in vitro-modell av blod-hjerne-barrieren økte funksjonalisering av SLN-er med apolipoprotein E permeabiliteten gjennom hCMEC/D3-monolag, med 1,8 ganger høyere permeabilitet for SLN-ApoE sammenlignet med ufunksjonaliserte, noe som gir direkte bevis på forbedret transport over blod-hjerne-barrieren-modellen gjennom "ligandering" av lipidnanobæreren.[14]
I in vivo-studier støttet SLN-er med resveratrol i en rottemodell med Alzheimers sykdom-karakteristika hypotesen om forbedret "nevral målretting", ettersom SLN/resveratrol økte HSP70-uttrykket firedoblet og reduserte IL-1β, og atferdtester viste forbedret passiv unngåelseshukommelse i modellen, noe som tyder på at lipidbæreren kan forbedre resveratrols funksjonelle effekt i CNS (selv om den siterte passasjen i seg selv ikke rapporterer direkte hjernekonsentrasjoner).[49] I en annen modell (Aβ1–42 i.c.v.) muliggjorde nanokapsler med lipidkjerne at resveratrol "reddet" de skadelige effektene av Aβ1–42, og forfatterne knytter dette til en "robust økning" i hjernens vevskonsentrasjon av resveratrol oppnådd med nanokapsler, som representerer en tolkning av virkningsmekanisme basert på hjerneeksponering.[50]
Mer målrettede liposomale strategier rapporterer samtidige "transport"- og "nevrotrofiske" effekter, ettersom en resveratrol-liposom med en ANG-ligand i celleeksperimenter økte resveratrols evne til å krysse blod-hjerne-barrieren og nevronalt opptak, og i en musealdringsmodell forbedret den kognitiv funksjon ved å redusere oksidativt stress og betennelse i hjernen og økte BDNF.[51] Slike data kombinerer dermed i en enkelt intervensjon: (i) teknologisk forbedring av blod-hjerne-barriere-kryssing, (ii) forbedring av biomarkører for betennelse/oksidativt stress, og (iii) økning i en nevrotrofisk faktor, noe som er vesentlig for narrativet om "nevrogenese" og plastisitet, selv om beviset kommer fra en dyremodell og en spesifikk liposomal plattform, ikke fra oral LFHC.[51]
Bacopa monnieri
Når det gjelder Bacopa monnieri, indikasjonen er at bakosid A har lav vannløselighet og "blod-hjerne-barriere-begrensning", noe som begrenser biotilgjengeligheten og klinisk effekt ved nevrodegenerative sykdommer, og gir en rasjonale for bærerstrategier som niosomer.[52] En studie av en niosomal formulering av en bakosid A-rik fraksjon (Fort-BAF) inkluderte en in vivo-vurdering av prokognitive egenskaper sammenlignet med fraksjonen, og forfatterne konkluderer med at niosomer kan forbedre stabiliteten og biotilgjengeligheten til Fort-BAF betraktelig, noe som tyder på at vesikulære systemer kan støtte CNS-rettet levering.[52]
Innen feltet selv-nanoemulgerende systemer ble det vist at for å øke løseligheten og biotilgjengeligheten til dårlig løselige bakosider, ble SNEDDS med ulike oljer/tensider/ko-tensider brukt, og en "ny lipofil formulering" ble evaluert for hjerneinntrengning og farmakokinetisk profil hos rotter, som direkte knytter Bacopa til paradigmet med lipidnanosystemer for CNS-eksponering (selv om den siterte passasjen ikke inneholder PK-tall).[53] Når det gjelder nootrope mekanismer, indikerer en oversiktsartikkel at Bacopa virker blant annet ved å modulere nevrotransmittersystemer, inkludert noradrenalin og dopamin, noe som gir en direkte kobling til narrativet om "katekolaminhomostase" samtidig som det fjernes behovet for direkte katekolamintilførsel over blod-hjerne-barrieren.[15, 54]
Withania somnifera
Når det gjelder nevrogenese, indikerer en oversiktsartikkel at prekliniske studier tyder på at witanolider kan fremme nevrogenese, beskytte mot nevrodegenerative sykdommer og redusere oksidativt stress og betennelse, og fremskritt innen leveringsmetoder (liposomale og nanoemulsjon) forbedrer deres biotilgjengelighet.[55] På cellulært nivå ble det vist at MPEG-PCL-nanopartikler som inneholder Withania somnifera-ekstrakt (WSE), tas effektivt opp av U251-celler og gir større beskyttelse mot oksidativ skade (95,1 %) enn PCL med WSE (56,4 %) og fri WSE (39,0 %), noe som støtter hypotesen om at innkapsling øker virkningsgraden under betingelser med oksidativt stress (i mangel av direkte måling av blod-hjerne-barriere-kryssing).[56]
Ginkgo biloba
I en rottestudie, etter en enkel oral administrasjon av 600 mg/kg standardisert ekstrakt EGb 761®, ble det demonstrert signifikante konsentrasjoner av ginkgolid A (GA), ginkgolid B (GB) og bilobalid (Bb) i plasma og CNS, der hjernekonsentrasjonene raskt økte til 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) og 98 ng/g (Bb), noe som gir direkte bevis på at utvalgte terpen-trilaktoner trenger inn i CNS via oral rute i en dyremodell.[18] I en oversiktsartikkel oppgis det at signifikante nivåer av TTL-er og Ginkgo biloba-flavonoider krysser blod-hjerne-barrieren og kommer inn i CNS hos rotter etter oral GBE-administrasjon, noe som støtter observasjonens generelle karakter, selv om PK-parametre ikke spesifiseres.[57]
Samtidig antyder in vitro-transportmodeller eksistensen av absorpsjons- og effleksbegrensninger, da lav permeabilitet i absorpsjonsretningen (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) og betydelig høyere fluks i sekretorisk retning (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s) ble observert i MDR-MDCK-modellen. Dette er konsistent med hemming av nettoabsorpsjon ved effleksmekanismer og indikerer at lipidformuleringer som reduserer effleks eller forbedrer oppløselighet, kan være nyttige i denne sammenhengen.[32, 58] Omvendt, i en dyremodell, økte samtidig administrasjon av Ginkgo biloba-ekstrakt med en blanding av sesamekstrakt og gurkemeieolje konsentrasjonen av ginkgolid A i musehjernen sammenlignet med GBE alene, noe som tyder på at oljesamformuleringer kan øke hjerneeksponeringen av TTL-er.[59]
α-asarone
I dyrestudier sørget lipidnanopartikler (A-LNP-er) for "forlenget og vedvarende" frisetting av α-asarone, og etter intravenøs administrasjon ble det observert betydelig høyere nivåer av α-asarone i plasma- og hjernevevsfraksjoner sammenlignet med fri α-asarone, noe som bekrefter evnen til A-LNP-er til å opprettholde terapeutiske plasmakonsentrasjoner og samtidig transportere over blod-hjerne-barrieren.[16] Dette resultatet er viktig for tesen om "stabilisering av eksponeringsprofil", men det bør understrekes at det stammer fra intravenøs administrasjon og dermed ikke direkte beviser effektiviteten av orale LFHC-er i denne forbindelsesklassen.[16]
Andrografolid
Andrografolid beskrives som en forbindelse med lav biotilgjengelighet, dårlig vannløselighet og høy kjemisk og metabolsk ustabilitet, noe som rettferdiggjør formuleringen i lipidnanopartikler.[17] I in vitro-studier ble det vist at nanopartikler forbedret andrografolidets permeabilitet sammenlignet med den frie formen, og etter intravenøs administrasjon ble fluorescerende SLN-er detektert i hjernevev utenfor vaskulærsengen, noe som bekrefter evnen til denne bæreren og/eller dens last til å "overvinne blod-hjerne-barrieren" i en dyremodell.[17]
Cannabidiol
I mousestudier og en in vitro-blod-hjerne-barriere-modell oppnådde "cannabinoid-dekorerte" lipidnanokapsler (LNC-er) den høyeste hjerne-målrettingsevnen for de minste størrelsene, og forbedringen av hjerne-målretting etter CBD-konjugering til LNC-er overgikk med seks ganger forbedringen observert for den kliniske "G-Technology"-strategien.[60] Dette resultatet fremhever betydningen av bærerstørrelse og design av overflatefunksjonalisering for blod-hjerne-barriere-transport og hjernefordeling, selv om plattformen er spesialisert og ikke tilsvarer klassiske orale SEDDS i LFHC.[60]
7. Mekanismer for økt hjerneinntrengning
Oversiktslitteratur indikerer at nanoskala nanoemulsjonsdråper kan forbedre tarm- og blod-hjerne-barriere-permeabiliteten, noe som øker legemiddelpermeabiliteten i systemisk sirkulasjon og hjernen, og antyder en samtidig effekt på absorpsjons- og CNS-distribusjonsfasene.[7] Samtidig understreker oversiktsartikler at fytokjemisk levering med lipidnanopartikler forbedrer fysiologisk stabilitet, fremmer blod-hjerne-barriere-kryssing og øker akkumulering i hjernevev, noe som gir et generelt mekanistisk rammeverk uavhengig av den spesifikke lastens kjemi.[29]
For blod-hjerne-barriere-målrettede systemer antyder in vitro-bevis en rolle for transportører og ligandering, ettersom en nanoemulsjon funksjonalisert med glukosylceramid (GlcCer) ble designet for å utnytte glukosetransportør-avhengig (GLUT) opptak, og en 1,6-gangs økning i nevronalt opptak og en 1,4-gangs forbedring i endoteltransport ble kvantitativt observert sammenlignet med umålrettede kontroller.[61] Tilsvarende økte funksjonalisering av SLN-er med apolipoprotein E resveratrolpermeabiliteten over hCMEC/D3-monolag med 1,8 ganger, i tråd med konseptet om at overflatefunksjonalisering kan forbedre transendotelial transport i blod-hjerne-barriere-modeller.[14]
For selv-nanoemulgerende systemer er mekanismen for å opprettholde legemiddelet i en oppløst form og dannelsen av en stabil emulsjon på absorpsjonsstedet avgjørende, ettersom SEDDS holder legemiddelet oppløst i gastrointestinalvæsker og letter dannelsen av stabile emulsjoner som øker absorpsjonen, noe som er en nødvendig betingelse for å oppnå tilstrekkelig systemisk eksponering for CNS-distribusjon.[8] I sammenheng med SNEDDS fremheves den multimekanistiske økningen i biotilgjengelighet, inkludert en reduksjon i intra-enterocyttmetabolisme (CYP P450), en reduksjon i P-gp-effleks og omgåelse av førstepassasjeeffekten via lymfatisk absorpsjon, noe som utgjør en logisk mekanisme for å "utjevne" den systemiske eksponeringsprofilen for lipofile forbindelser.[34]
Til slutt, fra perspektivet av hjerneeksponering, er det viktig å skille mellom "systemisk biotilgjengelighet" og "hjernebiotilgjengelighet", fordi selv når et lipidsystem øker plasmakonsentrasjonene, begrenser blod-hjerne-barrieren fortsatt de fleste native fytokjemikalier gjennom tettsittende forbindelser og effleks, og derfor er en økning i plasma-AUC en nødvendig, men ikke tilstrekkelig betingelse for effektiv hjerneeksponering.[2, 4]
8. Katekolaminer og nevrogenese
I nootropika-fortellingen presenteres ofte botaniske forbindelser som støttende for «katekolaminhomostase» og nevroplastisitet, men en fundamental begrensning er at katekolaminer generelt ikke penetrerer den modne BBB utover periventrikulære regioner, noe som gjør det nødvendig å forstå «homeostase» som en indirekte effekt i CNS (f.eks. modulasjon av nevrotransmisjon, nevroinflammasjon, nevrotrofi), snarere enn som en direkte tilførsel av dopamin eller noradrenalin til hjernen etter oral administrasjon.[15]
Fra perspektivet til BBB-mekanismer og oksidativt stress kan dopamin beskytte barrieren mot H2O2-indusert hyperpermeabilitet ved å bevare tettingens (tight junction) integritet og cytoskjelettet samt hemme NLRP3-inflammasomet, noe som indikerer at katekolaminsignalering kan påvirke BBB-mikromiljøet og potensielt indirekte påvirke distribusjonen av forbindelser til CNS under patologiske forhold.[23]
Når det gjelder botaniske stoffer, indikerer en gjennomgang av mekanismene til Bacopa monnieri at planten kan modulere nevrotransmittersystemer, inkludert noradrenalin og dopamin, noe som gir en direkte kobling til det katekolaminerge systemet, selv om det ikke løser spørsmålet om i hvilken grad disse effektene avhenger av BBB-penetrering av basosider eller deres metabolitter.[54]
Innenfor nevrogenese finnes det prekliniske data for vitanolider, der en gjennomgang indikerer at de kan fremme nevrogenese og utøve nevrobeskyttende effekter, og forbedret biotilgjengelighet støttes av fremskritt innen liposomale og nanoemulsjonsformuleringer.[55] Videre resulterte behandlingen med polydatin i Ts65Dn-modellen (Downs syndrom) fra P3 til P15 i full gjenoppretting av nevrogenese, antall nevroner og dendrittutvikling, og behandling frem til ungdomsalderen (~P50) observerte full gjenoppretting av hippokampus-avhengig hukommelse uten bivirkninger på kropps- og hjernervekt, noe som gir et sterkt pro-nevrogenetisk og pro-kognitivt signal for en utvalgt polyphenol (uten direkte kobling til nanoformulering).[62]
Omvendt, når det gjelder resveratol, kombinerer et hjernemålrettet liposomalt system (ANG-RES-LIP) økt evne til å krysse BBB og nevronalt opptak med forbedret kognitiv funksjon og økt BDNF i musehjernen, i samsvar med hypotesen om at forbedret CNS-levering kan forbedre nevrotrofiske akser som er viktige for plastisitet.[51]
9. Begrensninger
Bevisene for forbedret CNS-levering med lipide nanobærere er ujevne, ettersom mye data gjelder in vitro-modeller (f.eks. permeabilitet gjennom hCMEC/D3) eller intravenøs administrasjon, noe som begrenser direkte ekstrapolering til orale nutraceutical-produkter i kapsler.[14, 16] Selv når orale data med økt plasma-AUC er tilgjengelige, kan BBB fremdeles begrense penetrering gjennom tight junctions, metabolisme og efflux, noe som betyr at økt systemisk eksponering ikke garanterer hjerneeksponering, og konklusjoner må trekkes med forsiktighet.[2, 4]
Når det gjelder curcumin, er fortolkningsrisikoer også tydelig synse, ettersom det til tross for en 29-dobling av absorpsjonen etter fosfolipidformulering (Meriva) bare var detekterbare fase II-metabolitter, og plasmakonsentrasjonene fremdeles var lavere enn det som kreves for å hemme mange antiinflammatoriske mål in vitro, noe som undergraver den enkle fortellingen om «høyere biotilgjengelighet, sterkere biologisk effekt».[38] I tillegg peker en gjennomgang av curcumin på problemet med at nivåer av fritt, bioaktivt curcumin i plasma ikke kvantifiseres, noe som kompliserer sammenligninger mellom formuleringer (nanoemulsjoner, miceller, liposomer osv.) og gjør det vanskelig å slutte hvilken brøkdel som faktisk er tilgjengelig for CNS-distribusjon.[28]
Når det gjelder «bioforsterkere» (f.eks. piperin), presenterer litteraturen et divergent bilde: på den ene siden rapporteres det at piperin effektivt kan penetrere og homogent distribuere seg i hjernen med hjerne-til-plasma AUC0→∞-forhold på 0,95 (total) og 1,10 (ubundet), noe som støtter potensialet for CNS-eksponering.[63] På den annen side indikerer en gjennomgang at tidligere rapporter dokumenterte dårlige PK-egenskaper for piperin, inkludert BBB-permeabilitet, noe som antyder behov for forsiktighet og verifisering avhengig av dosering, formulering og analytiske metoder.[64] I tillegg fremhever en sikkerhetsgjennomgang av piperin risikoer og begrensninger (dårlig vannoppløselighet, doseringavhengig toksisitet, reproduktive og hepatiske bekymringer, og potensielt betydelige legemiddel-legemiddel-interaksjoner som følge av CYP3A4- og P-gp-hemming), noe som er spesielt relevant når man vurderer bruken i «smarte» nootropiske formuleringer som øker eksponeringen for flere stoffer samtidig.[65]
Med referanse til LFHC-teknologi bør det bemerkes at den siterte dokumentasjonen for SNEDDS-inkapsling gjelder SNEGs-granuler i harde kapsler og viser økt frigjøring og permeasjon i tarmmodeller, men utgjør ennå ikke bevis på økt hjerneeksponering eller klinisk forbedring av kognitiv funksjon for spesifikke botaniske stoffer i LFHC-form.[11]
10. Retning for fremtidig forskning
Siden BBB begrenser de fleste native fytokjemikalier gjennom selektivitet i tight junctions, metabolisme, lav løselighet og transportør-efflux, bør fremtidig forskning kombinere formuleringsutvikling med direkte målinger av hjerneeksponering og vurdering av transportmekanismer, fremfor å stole utelukkende på økt plasma-AUC.[4] Data om GLUT-målrettede systemer (GlcCer) og om ApoE- eller ligandfunksjonalisering (ANG) viser at overflatefunksjonalisering kan forbedre transport i BBB-modeller og/eller kognitive effekter og BDNF, noe som rettferdiggjør ytterligere arbeid med «ligandmålrettede» nanobærere for svært lipofile botaniske stoffer og/eller de med begrenset BBB-penetrering.[14, 51, 61]
Parallelt bør LFHC-utviklingen ta hensyn til dispersjonsparametere og risikoen for utfelling etter fortynning i mage-tarmkanalen, ettersom suksessen med absorpsjon fra en lipidformulering avhenger av partikler/emulgering, dispersjonshastighet og utfelling, noe som utgjør et testbart sett av kritiske kvalitetsattributter (CQA/CPP) i produktutviklingen (selv om spesifikke produksjonsparametere for inkapsling ikke dekkes i de siterte kildene).[42] Siden SNEDDS kan øke biotilgjengeligheten ved å redusere P-gp-efflux og omgå førstepassasjemetabolismen gjennom lymfatisk absorpsjon, er en rasjonell retning å designe formuleringer som maksimerer «lymfatisk avledning» for lipofile botaniske stoffer, analogt med diskusjoner om CBD og kylomikroner, og deretter verifisere om økt systemisk eksponering oversettes til CNS-eksponering.[34, 40]
Alternative administrasjonsveier (f.eks. intranasalt) diskuteres i sammenheng med SEDDS, ettersom nesehulen kan tillate delvis direkte levering til hjernen, uten å gå via BBB, og samtidig unngå hepatisk førstepassasjeeffekt, noe som kan øke den systemiske biotilgjengeligheten til sterkt metaboliserte forbindelser. Å kombinere fordelene med SEDDS og den intranasale ruten kan øke hjernemålretting og biotilgjengelighet.[30, 66] Selv om dette er et annet paradigme enn oralt LFHC, kan det tjene som et referansepunkt for fremtidige forskningsprogrammer innen «kognitiv ytelse» når målet er å maksimere hjerneeksponering samtidig som variasjon i GI-absorpsjon begrenses.[30, 66]
11. Konklusjoner
Gjennomgang og prekliniske data støtter tese om at lipide nanobærere (nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer) kan øke stabiliteten og biotilgjengeligheten til fytokjemikalier og fremme deres passasje over BBB og akkumulering i hjernen sammenlignet med frie former, noe som gir vitenskapelig rettferdiggjøring for utformingen av «lipofil inkapsling av botaniske stoffer» i nootropika.[6, 29] De sterkeste bevisene for «hjerneeksponering» i det presenterte materialet inkluderer blant annet en 11,93-dobling av hjerne-AUC for oralt curcumin-NLC, deteksjon av SLN utenfor hjernevaskulaturen for andrografolid etter IV, og målbare konsentrasjoner av GA/GB/Bb i hjernen etter oral EGb 761®, som demonstrerer at utvalgte botaniske eller naturlige lipofile forbindelser kan oppnå målbar CNS-eksponering når distribusjonsbarriere og PK adresseres i formuleringsdesign og/eller sammensetningsvalg.[13, 17, 18]
Teknologisk stammer argumentene for LFHC som en praktisk doseringsform fra det faktum at SEDDS er blandinger som kan administreres i myke eller harde gelatinhylser, og eksempler på SNEGs i harde kapsler viser en 2–3-dobling av frigjøring og en fordobling av permeabilitet i tarmmodeller, noe som støtter hypotesen om at inkapslede selvemulsjonerende systemer kan forbedre det orale absorpsjonstrinnet for lipofile molekyler.[10, 11]
Samtidig bør «katekolaminhomostase» formuleres med forsiktighet, siden katekolaminer typisk ikke krysser den modne BBB, og derfor vil de reelle virkningsmekanismene for botaniske stoffer og deres formuleringer i CNS være indirekte (f.eks. modulasjon av nevrotransmisjon eller nevrotrofi, som i data om Bacopa eller BDNF etter målrettede resveratrol-liposomer), fremfor å være basert på direkte levering av dopamin eller noradrenalin til hjernen.[15, 51, 54] Fremtidig arbeid bør, for å fortjene betegnelsen en «farmasøytisk» BBB-penetreringsteknologi innen nootropika-feltet, kombinere:
- rigorøse PK-metoder (inkludert differensiering av fri form og metabolitter),
- direkte målinger av CNS-eksponering, og
- utformingen av lipidsystemer med utfellings-/dispersjonskontroll og potensiell ligandering, noe som følger direkte av observasjoner om begrensningene ved bestemmelse av fritt curcumin, avhengigheten av absorpsjon på dispersjon, og fordelene ved funksjonalisering i BBB-modeller.[14, 28, 42]
