Lipid-nanoformuleringer for CNS-levering av lipofile botaniske stoffer: BBB-transport og katekolaminerg nootropisk støtte

Lipid-nanoformuleringer av botaniske stoffer i væskefylte harde kapsler (LFHC) som en strategi for å levere lipofile molekyler til sentralnervesystemet (CNS): En kritisk gjennomgang av farmakokinetiske prinsipper, transportmekanismer over blod-hjerne-barrieren (BBB) og implikasjoner for nootropisk støtte av det katekolaminerge systemet

Sammendrag

Blod-hjerne-barrieren (BBB) representerer et kritisk hinder i behandlingen av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), da den regulerer transporten av stoffer inn i hjernen og opprettholder CNS-homeostase, noe som fører til at mange forbindelser har begrenset passasje over barrieren.[1–3] I praksis begrenser BBB den cerebrale eksponeringen for en rekke fytokjemikalier, blant annet på grunn av tight junction-selektivitet, rask metabolisme, lav løselighet og efflukstransport, noe som reduserer klinisk translasjon og rettferdiggjør "muliggjørende" strategier basert på lipid-nanobærere.[4, 5] Samtidig har mange fytokjemikalier en ugunstig farmakokinetisk profil, og nanobærere beskrives som vehikler som øker biotilgjengelighet, stabilitet og levering, og fungerer som et utgangspunkt for å designe orale systemer som stabiliserer og solubiliserer en lipofil last.[6] Formålet med denne gjennomgangen er en kritisk syntese av data som indikerer at lipid-nanoformer (nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer og fosfolipidkomplekser) kan øke den systemiske eksponeringen og/eller hjerneeksponeringen for botaniske stoffer, og å påpeke hvor dokumentasjonen forblir indirekte (økning i plasma-AUC) snarere enn direkte (måling av konsentrasjon i hjernen eller i BBB-modeller).[7–9] Spesifikt diskuteres teknologien med væskefylte harde kapsler (LFHC) som en plattform for administrering av olje–surfaktant–ko-surfaktant-blandinger (SEDDS), som er stabile blandinger som kan administreres i myke eller harde gelatinkapsler, sammen med data om selv-nanoemulgerende granulater i harde kapsler som øker frigjøringen og permeasjonen av et lipofilt legemiddel i tarmmodeller.[10, 11] Gjennomgangen sammenstiller kvantitative eksempler på økt biotilgjengelighet (f.eks. kurkuminoid-nanoemulsjon: total kurkuminoid-biotilgjengelighet 46% vs 8.7% i dispersjon; eller oral kurkumin-NLC: 11.93-gangers økning i hjerne-AUC) og eksempler på økt permeabilitet i BBB-modeller (f.eks. 1.8-gangers økning i permeabilitet av ApoE-funksjonalisert resveratrol-SLN over hCMEC/D3-monolag).[12–14] I den nevrofarmakologiske delen belyses "katekolamin-paradokset": katekolaminer krysser vanligvis ikke den modne BBB (utenom periventrikulære områder), så "katekolamin-homeostase" oppnådd ved orale botaniske stoffer er indirekte (modulering av signalisering, enzymer, nevrotrofi) snarere enn gjennom direkte levering av dopamin eller norepinefrin til hjernen.[15] Konklusjonene indikerer at de mest veletablerte funnene er: (i) forbedret systemisk eksponering etter lipidformuleringer, (ii) tilstedeværelsen av preklinisk dokumentasjon på økt hjerneeksponering for utvalgte forbindelser (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), og (iii) nødvendigheten av forsiktig ekstrapolering til nootropiske produkter, ettersom enkelte data relaterer seg til intravenøs administrering eller in vitro-modeller, ikke oral LFHC i den menneskelige befolkningen.[13, 16–18]

Nøkkelord

Gjennomgangen fokuserer på blod-hjerne-barrieren, nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, faste lipidnanopartikler (SLN/NLC), væskefylte harde kapsler og botaniske forbindelser med begrenset biotilgjengelighet og tilgang til hjernen.[4, 7, 9, 19]

1. Introduksjon

Den største hindringen i behandlingen av CNS-sykdommer er passasjen av legemidler over BBB, som i egenskap av en fysisk barriere regulerer tilstrømningen av substanser og sikrer CNS-homeostase.[1, 2] I sammenheng med fytokjemikalier er problemet todelt: begrenset systemisk tilgjengelighet og begrenset eksponering i hjernen, ettersom BBB "i praksis" begrenser de fleste native fytokjemikalier på grunn av tight junction-selektivitet, rask metabolisme, lav løselighet og transportør-efflux.[4] Oversiktslitteratur understreker at de unike egenskapene til BBB begrenser fytokjemikaliers tilgang til målvevet betydelig og dermed begrenser klinisk translasjon, noe som gir en direkte begrunnelse for nanoleveringsplattformer som muliggjør "optimalisering" av levering for ugjennomtrengelige forbindelser til hjernen.[5]

En fellesnevner for mange botaniske stoffer er en ugunstig farmakokinetisk profil som begrenser farmakologisk aktivitet, og nanoteknologi indikeres som et verktøy for å forbedre levering, biotilgjengelighet, biokompatibilitet og stabilitet av fytokjemikalier.[6] Samtidig beskriver nanomedisinske oversiktsartikler innen nevrologi lipidbærere som en tilnærming rettet mot å krysse BBB for å forbedre behandlingen av nevrologiske tilstander og minimere toksisitet på en biomimetisk måte, inkludert for forbindelser av naturlig opprinnelse som resveratrol eller curcumin.[20]

I denne sammenhengen er lipidplattformer som etter oral administrasjon holder nyttelasten i en oppløst tilstand og danner mikro-/nanoemulsjoner i det gastrointestinale miljøet spesielt attraktive, ettersom SEDDS holder legemidlet i en oppløst form, forenkler dannelsen av stabile emulsjoner på målstedet og øker absorpsjonen.[8] Det er også viktig at SEDDS beskrives som blandinger av olje, surfaktant og ko-surfaktant med et oppløst aktivt stoff, som er fysisk stabile og kan administreres oralt i myke eller harde gelatinkapsler, noe som gir et direkte premiss for konseptet LFHC som en doseringsform for flytende lipidblandinger i kosttilskudd og farmasøytisk praksis.[10]

2. Blod-hjerne-barrieren

BBB beskrives som en fysisk barriere som regulerer passasjen av stoffer inn i hjernen og sikrer CNS-homeostase, noe som gjør levering av terapeutiske midler til CNS spesielt utfordrende.[1, 2] I sammenheng med fytokjemikalier slår oversiktsartikler eksplisitt fast at BBB begrenser de fleste native plantemolekyler gjennom tight junction-selektivitet, rask metabolisme, lav løselighet og transportør-effluks, noe som er en syntetisk beskrivelse av de viktigste barrierene på nivå med det cerebrale endotelet og det perivaskulære miljøet.[4]

Eksperimentell evidens indikerer at barriereintegriteten er dynamisk og kan svekkes eller styrkes avhengig av inflammasjon og endogene faktorer, ettersom cortistatinmangel predisponerer for endotelsvekkelse med økt permeabilitet og nedbrytning av tight junctions, mens administrering av cortistatin reverserer hyperpermeabilitet og reduserer BBB-lekkasje in vivo i en LPS-modell.[21] Fra et mekanistisk perspektiv er det også viktig at skadelige påvirkninger i en human BBB-skademodell (in vitro-samdyrking) øker den "labile jernpoolen" (LIP) og forstyrrer stressveier (HIF2α), og en jernkelator (Desferal, DFO) redder endotelial overlevelse, noe som tolkes som et signal om at metabolske stressveier er koblet til barriereintegritet og kan gi en ytterligere dimensjon ved design av intervensjoner som støtter stabil hjerneeksponering.[22]

Katekolaminparadokset

En viktig begrensning for løftet om "katekolamin-homeostase" er det faktum at katekolaminer generelt ikke er i stand til å penetrere den modne BBB og trenge inn i hjernen, med unntak av periventrikulære områder der BBB er fraværende eller defekt.[15] I en rottemodell ble det også vist at BBB i ulike hjerneregioner dannes sekvensielt etter fødselen, med tidlig dannelse av fysiske og ionebegrensende elementer og senere utvikling av enzymatiske elementer, noe som understreker at permeabilitet for katekolaminlignende molekyler ikke bare er en funksjon av molekylets egenskaper, men også av barrierens tilstand/stadium.[15]

På den annen side kan dopamin i seg selv modulere barriereegenskaper, ettersom dopamin og agonisten A68930 under forhold med oksidativt stress (H2O2) reduserer hyperpermeabilitet i enkeltlag (monolag), beskytter integriteten til tight junctions og sammensetningen av aktincytoskjelettet, og den beskyttende mekanismen er koblet til NLRP3-inflammasomhemming, ikke direkte ROS-hemming.[23] Følgelig er det i en nootropisk sammenheng fornuftig å skille mellom: (i) direkte tilførsel av katekolaminer til CNS (vanligvis ineffektivt via BBB) og (ii) indirekte modulering av CNS-miljøet og endotelet, noe som kan påvirke nevroinflammatorisk og nevrotrofisk "homeostase" i hjernen.[15, 23]

Farmakologisk modulering av permeabilitet

Det finnes også strategier for å åpne BBB, slik som NEO100, som i studier reversibelt og ikke-toksisk åpner BBB in vitro og in vivo og øker passasjen til hjernen for mange terapeutiske midler, der det mekanistisk observeres en effekt på ulike BBB-transportveier og translokasjon av tight junction-proteiner fra membranen til cytoplasmaet i endotelceller i hjerne.[24] Fra et perspektiv med botaniske formuleringer er imidlertid en slik strategi kvalitativt forskjellig fra tilnærminger basert på solubilisering og økt systemisk eksponering, og anvendelse av dette innen kosttilskudd ville kreve en streng sikkerhetsvurdering og en nytte-risiko-avveining knyttet til midlertidige økninger i BBB-permeabilitet.[24]

3. Farmakokinetiske utfordringer ved lipofile fytokjemikalier

Fytokjemikalier utviser ofte begrenset klinisk translasjon innen nevrologi fordi BBB begrenser deres tilgang til målvev, og litteraturen understreker at polariteten og den «store størrelsen» til mange fytokjemikalier hindrer passasje over den selektive blod-hjerne-barrieren.[5, 25] I tillegg stopper ikke begrensningene ved BBB: oversiktsartikler indikerer at fytokjemikalier lider under en dårlig farmakokinetisk profil som begrenser deres farmakologiske aktivitet, og forbedring av biotilgjengelighet og stabilitet er ofte en nødvendig forutsetning for å oppnå målbare biologiske effekter.[6]

Curcumin er et eksempel på en forbindelse med ønskelige egenskaper (inkludert antioksidant og antiinflammatorisk aktivitet), men samtidig lav oral biotilgjengelighet på grunn av ustabilitet ved fysiologisk pH, lav vannløselighet og rask metabolisme, noe som motiverer utviklingen av formuleringer som forbedrer eksponeringen.[26] På samme måte har resveratrol formuleringsbegrensninger fordi det utviser dårlig vannløselighet og kjemisk ustabilitet (nedbrytning ved isomerisering som respons på temperatur, pH, UV eller enzymer), noe som resulterer i lav biotilgjengelighet og begrensede biologiske fordeler.[27]

Det er verdt å merke seg at selv når en formel øker plasmaeksponeringen, kan tolkingen av biotilgjengelighet kompliseres av analytiske problemer, siden en oversiktsartikkel om curcumin indikerer at «nivåer av fritt, bioaktivt curcumin i plasma ikke er bestemt», til tross for eksistensen av mange nano-/lipidformuleringer, noe som begrenser sammenlignbarheten av studier og deres overføring til «reell» eksponering for den aktive formen.[28]

4. Lipidleveringssystemer

Lipidnanobærere utvikles for å forbedre legemiddellevering over BBB og øke biotilgjengelighet og målspesifisitet, og oversiktsartikler fremhever bruken av lipidbærere ladet med naturlig avledede forbindelser for å forbedre levering til hjernen og terapeutisk potensial ved nevrologiske lidelser.[3, 20] Samtidig indikerer litteraturen at innkapsling av fytokjemikalier i lipidnanobærere forbedrer fysiologisk stabilitet, fremmer passasje over BBB og øker akkumulering i hjernevev sammenlignet med fri form, noe som danner et generelt grunnlag for "lipofil innkapsling av botaniske ingredienser".[25, 29]

Klasser av lipidsystemer

SEDDS defineres som blandinger av oljer, surfaktanter og kosurfaktanter som ved fortynning med vann danner mikro- eller nanoemulsjoner i stand til å bære store mengder lipofile legemidler, og deres formål inkluderer å begrense utfelling på absorpsjonsstedet, øke permeasjonen over absorpsjonsmembraner og forbedre stabiliteten til labile molekyler mot enzymatisk aktivitet.[30] SNEDDS beskrives som systemer sammensatt av lipider, surfaktanter og kosolventer som spontant danner nanoemulsjoner ved blanding med vann, kan utformes som flytende eller faste former, og forbedrer absorpsjon gjennom mekanismer som å øke grenseflatearealet, beskytte mot nedbrytning og fasilitere lymfatisk transport.[31] Oversiktsartikler understreker at fordelaktige egenskaper ved SNEDDS inkluderer forbedret løselighet, oppløsningshastighet og permeabilitet, redusert metabolisme i tarmveggen, redusert P-gp-effluks, og omgåelse av førstepassasje-effekten ved å stimulere lymfatisk transport.[32]

Lipidnanopartikler (inkludert SLN og NLC) beskrives som en av de effektive metodene for å "omgå" BBB og forbedre biotilgjengeligheten i hjernen, der SLN og NLC er spesielt intenst studert i forbindelse med levering til hjernen.[9] For resveratrol påpekes det at "nanoteknologiens rolle" innen nevrologi springer ut av behovet for å maskere de fysikalsk-kjemiske egenskapene til legemidler for å forlenge deres halveringstid og muliggjøre kryssing av BBB, og resveratrol blir blant annet ofte innkapslet i liposomer og lipidnanopartikler.[27]

For nanoemulsjoner argumenteres det for at nanoskaladråper forbedrer tarm- og BBB-permeabilitet, noe som fører til økt legemiddelpermeasjon i det systemiske kretsløpet og hjernen, og det typiske dråpestørrelsesområdet for nanoemulsjoner oppgis til 50–500 nm i en oversiktsartikkel om kolloidale leveringssystemer for lipofile bioaktive stoffer.[7, 33]

Tabellen nedenfor oppsummerer utvalgte klasser av lipidbaserte legemiddelleveringssystemer (LBDDS) når det gjelder definisjon av sammensetning, typiske partikkel-/dråpestørrelser i tilgjengelige data, og eksempler på anvendelser knyttet til å forbedre systemisk eksponering eller eksponering i hjernen.

Mekanismer for å øke systemisk eksponering

Økt systemisk eksponering er en viktig "flaskehals" før eventuell passasje til hjernen, og en oversiktsartikkel om nanounnkapsling av nevroprotektive forbindelser indikerer at gastrointestinal absorpsjon kan hemme opptaket av frie og nanounnkapslede forbindelser i blodet, noe som følgelig begrenser konsentrasjonen i hjernen.[2] I denne forstand er lymfatiske absorpsjonsmekanismer spesielt viktige for lipofile forbindelser, ettersom lymfatisk transport beskrives som en parallell absorpsjonsvei for lipider og et økende antall lipofile legemidler, der molekyler ved absorpsjon kan assosiere med enterocytt-lipoproteiner og utskilles i det lymfatiske kretsløpet i stedet for portåresirkulasjonen, og dermed omgå den metabolsk aktive leveren og redusere førstepassasje-effekten.[39] For svært lipofile forbindelser, som CBD, påpekes det at omdirigering til det lymfatiske kretsløpet ved binding til kylomikroner (i nærvær av langkjedede triglyserider eller fettsyrer) kan redusere førstepassasje-metabolisme, øke biotilgjengeligheten og redusere variasjonen i eksponering.[40]

Mekanistisk sett spiller lipidfordøyelse og dannelse av blandede miceller også en rolle i nanoemulsjoner, ettersom triglyserider i tynntarmen biomarkeres og hydrolyseres til frie fettsyrer og monoasylglyseroler, som sammen med gallesalter og fosfolipider bidrar til å danne blandede miceller. Dette muliggjør migrering av lipofile forbindelser inn i den hydrofobe kjernen av micellene og penetrasjon av slimbarrieren, der absorpsjon skjer via endocytose eller passiv diffusjon.[41]

På samme måte understrekes det at ufordøyelige oljer (f.eks. duftoljer/eteriske oljer, mineralolje) ikke brytes ned av lipase, noe som hemmer dannelsen av blandede miceller og "fanger" lipofile stoffer i oljedråper, noe som reduserer bioaksessibiliteten.[41] I tillegg påpekes det at langkjedede triglyserider i fordøyelige oljer er mer tilbøyelige til danne blandede miceller enn MCTs, noe som er relevant ved valg av oljefase under utforming av lipidformuleringer for maksimal absorpsjon.[41]

5. Væskefylte harde kapsler

SEDDS beskrives som lettproduserte, fysisk stabile blandinger av olje, surfaktant og kosurfaktant som administreres oralt i myke eller harde gelatinkapsler, noe som gir et direkte premiss for å vurdere LFHC-former som bærere av flytende lipidblandinger i enhetsdoser.[10] Oversiktsartikler indikerer også at lipidformuleringer i kapsler forbedrer løseligheten og oppløsningshastigheten til tungtløselige legemidler betydelig sammenlignet med ikke-lipidformuleringer, og vellykket absorpsjon avhenger av partikkelstørrelse, emulgering, dispersjonshastighet og legemiddelutfelling etter dispersjon, noe som direkte overføres til designet av flytende kapselfyll og deres frigjøringsatferd i mage-tarmkanalen.[42]

En studie på selv-nanoemulgerende granulater (SNEGs) fylt i harde gelatinkapsler viste at en slik form (innkapslede SNEGs) ga 2 til 3 ganger større frigjøring av et lipofilt molekyl (cilostazol) sammenlignet med en konvensjonell tablett og rent legemiddel, noe som illustrerer potensialet ved å "innkapsle" selv-nanoemulgerende systemer for å forbedre frigjøringen.[11] Det samme materialet bemerket at mengden legemiddel som permeerte fra SNEGs var dobbelt så stor som fra en tablettsuspensjon i en ex vivo (ikke-vrengt tarmpose) rottetarmmodell, noe som støtter tesen om at LFHC/innkapslede systemer kan forbedre absorpsjonstrinnet selv før man vurderer målrettet BBB-permeering.[11]

6. Evidens for utvalgte botaniske stoffer

Curcumin

I en rottestudie oppnådde en curcuminoid-nanoemulsjon fremstilt med lecithin, Tween 80 og vann en partikkelstørrelse på 12.1 nm og en innkapslingseffektivitet på 98.8%. Farmakokinetiske parametere (Tmax, Cmax og AUC) etter oral administrering var høyere for nanoemulsjonen enn for dispersjonen ved samme dose, noe som gir en kvantitativ bekreftelse på forbedret systemisk eksponering med nanoemulsjonen.[12] I samme studie var den orale biotilgjengeligheten for BDMC, DMC, curcumin og totale curcuminoider i nanoemulsjonen versus dispersjonen henholdsvis 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% og 46% vs 8.7%, noe som indikerer en flerfoldig økning i oral biotilgjengelighet ved bruk av nanoemulsjonen.[12]

I en musemodell resulterte en oral «praktisk» curcumin-nanoemulsjon (opptil 20%) i en 10-dobling av AUC(0–24h) og en >40-dobling av Cmax sammenlignet med en curcumin-suspensjon i 1% methylcellulose, noe som demonstrerer omfanget av mulig forbedring i plasmaeksponering med en nanoemulsjonsformulering.[43] I en rottemodell med oljer (SNO/LSO) økte nanoemulgering transporten i tarmssekker med 79% (SNO) og 437% (LSO) sammenlignet med ikke-emulgert administrering. I tillegg ble det rapportert at en «liten mengde» curcumin ble observert i hjernen og hjertet etter nanocurcumin, noe som gir et begrenset, men direkte signal om vevseksponering i CNS etter en lipidstrategi.[44]

Mer kvantitativ evidens for økt hjerneeksponering kommer fra arbeid med NLCs, ettersom nanostrukturerte lipidbærere av curcumin etter intragastrisk administrering ga høyere Cmax i plasma (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), en kortere Tmax (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) og høyere AUC0–∞ (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) sammenlignet med en suspensjon, noe som indikerer forbedret systemisk eksponering.[13] Det samme materialet slo direkte fast at NLC-formuleringen forbedret curcumins evne til å krysse BBB, med en 11.93-dobling av hjerne-AUC sammenlignet med en suspensjon, noe som er et av de mest direkte argumentene for lipid-nanobærere for CNS-eksponering via den orale ruten (dyremodell).[13]

Ytterligere data indikerer at overflatemodifisering av SLN (quaternized chitosan, TMC-SLCN) ga kontrollert frigjøring i simulert tarmvæske og «signifikant høyere» oral biotilgjengelighet og hjernefordeling av curcumin sammenlignet med fritt curcumin, chitosan og ubelagte SLCN-er, noe som kobler stabilitet, frigjøring og CNS-distribusjonsmekanismer i ett enkelt preklinisk utfall.[45] I en sebrafiskmodell resulterte en curcumin-mikroemulsjon i gurkemeieolje, designet «for brain targeting», i en 2-dobling av plasma-PK og en 1.87-dobling av hjerne-PK, sammen med forbedret romlig minne og redusert oksidativt stress, noe som antyder at forbedret hjerneeksponering via et lipidsystem kan være assosiert med målbare funksjonelle effekter i en nevrodegenerasjonsmodell.[46]

I kliniske data (mennesker) kan lipid-curcuminformuleringer gi rask og målbar absorpsjon, ettersom en CRM-LF-studie rapporterte en Tlag på ca. 0.18 h (12 min), Tmax på 0.60 ± 0.05 h, Cmax på 183.35 ± 37.54 ng/mL og AUC0–∞ på 321.12 ± 25.55 ng·h/mL ved en dose på 750 mg, noe som indikerer en rask absorpsjonsfase og signifikant systemisk eksponering (uten CNS-måling).[47] En AQUATURM®-studie demonstrerte en >7-dobling i AUC0–12h og opprettholdt detekterbare curcumin-nivåer i hele 12 h (mens sammenligningspreparatet falt under kvantifiseringsgrensen etter 4 h hos de fleste deltakere), noe som er klinisk evidens for muligheten for forlenget systemisk eksponering med formuleringen (selv om dette er en «vannløselig» formulering, ikke en klassisk lipid-nanoemulsjon).[48]

Fosfolipidformuleringer (phytosome) representerer et distinkt paradigme, ettersom en human crossover-studie viste at Meriva (en lecithinformulering av en curcuminoidblanding) resulterte i ~29-ganger høyere total curcuminoidabsorpsjon enn en uformulert blanding. Imidlertid var kun fase II-metabolitter detekterbare, og plasmakonsentrasjonene var fortsatt signifikant lavere enn det som kreves for å hemme de fleste antiinflammatoriske målene for curcumin, noe som begrenser overtolkning av en «flerfoldig økning i biotilgjengelighet» som en automatisk forbedring av CNS-effekt.[38]

Resveratrol

Resveratrol krever formuleringsstrategier fordi dårlig løselighet og kjemisk ustabilitet begrenser stoffets biotilgjengelighet og biologiske fordeler. Oversiktsartikler indikerer en trend i retning av innkapsling og «brain targeting» av resveratrol, og rettferdiggjør nanoteknologiens rolle i å muliggjøre kryssing av BBB ved å maskere fysisk-kjemiske egenskaper og forlenge halveringstiden.[27] I en in vitro BBB-modell økte funksjonalisering av SLN-er med apolipoprotein E permeabiliteten gjennom hCMEC/D3-monolag, med 1.8-ganger høyere permeabilitet for SLN-ApoE sammenlignet med ufunksjonaliserte, noe som gir direkte bevis på forbedret transport over BBB-modellen gjennom «ligandering» av lipid-nanobæreren.[14]

I in vivo-studier støttet SLN-er med resveratrol i en rottemodell med Alzheimers-karakteristika hypotesen om forbedret «neural targeting», ettersom SLN/resveratrol firedoblet HSP70-ekspresjonen og reduserte IL-1β, og atferdstester viste forbedret passiv unngåelseshukommelse i modellen, noe som antyder at lipidbæreren kan forsterke resveratrols funksjonelle effekt i CNS (selv om det siterte avsnittet i seg selv ikke rapporterer direkte hjernekonsentrasjoner).[49] I en annen modell (Aβ1–42 i.c.v.) gjorde lipid-kjerne-nanokapsler det mulig for resveratrol å «reversere» de skadelige effektene av Aβ1–42, og forfatterne knytter dette til en «robust økning» i hjernevevskonsentrasjonen av resveratrol oppnådd med nanokapsler, noe som representerer en tolkning av virkningsmekanismen basert på hjerneeksponering.[50]

Mer målrettede liposomale strategier rapporterer om samtidige «transport»- og «nevrotrofiske» effekter, ettersom et resveratrol-liposom med en ANG-ligand i celleeksperimenter økte resveratrols evne til å krysse BBB og økte nevronalt opptak, og i en aldringsmodell for mus forbedret det kognitiv funksjon ved å redusere oksidativt stress og inflammasjon i hjernen samt økte BDNF.[51] Slike data kombinerer dermed i én enkelt intervensjon: (i) teknologisk forbedring av BBB-kryssing, (ii) forbedring av biomarkører for inflammasjon/oksidativt stress, og (iii) økning av en nevrotrofisk faktor, noe som er av betydning for narrativet om «nevrogenese» og plastisitet, selv om evidensen kommer fra en dyremodell og en spesifikk liposomal plattform, ikke fra oral LFHC.[51]

Bacopa monnieri

Når det gjelder Bacopa monnieri, er det indisert at bacoside A har lav vannløselighet og «BBB-begrensning», noe som begrenser dets biotilgjengelighet og kliniske effekt ved nevrodegenerative sykdommer, noe som gir et rasjonale for bærerstrategier som niosomer.[52] En studie av en niosomal formulering av en bacoside A-rik fraksjon (Fort-BAF) inkluderte en in vivo-vurdering av prokognitive egenskaper sammenlignet med fraksjonen, og forfatterne konkluderer med at niosomer kan forbedre stabiliteten og biotilgjengeligheten til Fort-BAF signifikant, noe som antyder at vesikulære systemer kan støtte CNS-rettet levering.[52]

Innenfor selv-nanoemulgerende systemer ble det vist at for å øke løseligheten og biotilgjengeligheten til tungtløselige bacosider, ble SNEDDS med ulike oljer/surfaktanter/ko-surfaktanter brukt, og en «ny lipofil formulering» ble evaluert for hjernepenetrasjon og farmakokinetisk profil hos rotter, noe som direkte kobler Bacopa til paradigmet for lipidnanosystemer for CNS-eksponering (selv om det siterte avsnittet ikke inneholder PK-tall).[53] Når det gjelder nootrope mekanismer, indikerer en oversiktsartikkel at Bacopa blant annet virker ved å modulere nevrotransmittersystemer, inkludert noradrenalin og dopamin, noe som gir en direkte kobling til narrativet om «katekolamin-homeostase» uten å kreve direkte tilførsel av katekolaminer over BBB.[15, 54]

Withania somnifera

Når det gjelder nevrogenese, indikerer en oversiktsartikkel at prekliniske studier tyder på at withanolider kan fremme nevrogenese, beskytte mot nevrodegenerative sykdommer og redusere oksidativt stress og inflammasjon, og at fremskritt innen leveringsmetoder (liposomale og nanoemulsjoner) forbedrer biotilgjengeligheten deres.[55] På cellulært nivå ble det vist at MPEG-PCL-nanopartikler som inneholder Withania somnifera-ekstrakt (WSE) effektivt tas opp av U251-celler og gir bedre beskyttelse mot oksidativ skade (95.1%) enn PCL med WSE (56.4%) og fritt WSE (39.0%), noe som støtter hypotesen om at innkapsling øker virkningseffektiviteten under forhold med oksidativt stress (i fravær av direkte måling av BBB-kryssing).[56]

Ginkgo biloba

I en rottestudie, etter en enkelt oral administrering av 600 mg/kg standardisert ekstrakt EGb 761®, ble det påvist signifikante konsentrasjoner av ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) og bilobalide (Bb) i plasma og CNS, der hjernekonsentrasjonene raskt økte til 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) og 98 ng/g (Bb), noe som gir direkte bevis på at utvalgte terpentrilaktoner penetrerer CNS via den orale ruten i en dyremodell.[18] I en oversiktsartikkel slås det fast at signifikante nivåer av TTL-er og Ginkgo biloba-flavonoider krysser BBB og går inn i CNS hos rotter etter oral GBE-administrering, noe som støtter observasjonens generaliserbarhet, selv om PK-parametere ikke er spesifisert.[57]

Samtidig antyder in vitro-transportmodeller eksistensen av absorpsjons- og effluksbegrensninger, ettersom lav permeabilitet i absorptiv retning (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) og signifikant høyere fluks i sekretorisk retning (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) ble observert i MDR-MDCK-modellen. Dette samsvarer med hemming av nettoabsorpsjon via effluksmekanismer, og indikerer at lipidformuleringer som reduserer effluks eller forbedrer solubilisering kan være nyttige i denne sammenhengen.[32, 58] Omvendt økte samadministrering av Ginkgo biloba-ekstrakt med en blanding av sesamekstrakt og gurkemeieolje konsentrasjonen av ginkgolide A i musehjernen sammenlignet med kun GBE, noe som antyder at olje-koformuleringer kan øke hjerneeksponeringen av TTL-er.[59]

α-Asarone

I dyrestudier ga lipid-nanopartikler (A-LNPs) en «forlenget og vedvarende» frigjøring av α-asarone, og etter intravenøs administrering ble det observert signifikant høyere nivåer av α-asarone i plasma- og hjerneparenkymfraksjoner sammenlignet med fritt α-asarone, noe som bekrefter A-LNP-enes evne til å opprettholde terapeutiske plasmakonsentrasjoner og samtidig transportere over BBB.[16] Dette resultatet er viktig for tesen om «stabilisering av eksponeringsprofilen», som understøttes av dataene, men det må understrekes at det stammer fra intravenøs administrering, og beviser dermed ikke direkte effektiviteten av orale LFHC-er for denne klassen av forbindelser.[16]

Andrographolide

Andrographolide beskrives som en forbindelse med lav biotilgjengelighet, dårlig vannløselighet og høy kjemisk og metabolsk ustabilitet, noe som rettferdiggjør formulering i lipid-nanopartikler.[17] I in vitro-studier ble det vist at nanopartikler forbedret andrographolide-permeabiliteten sammenlignet med den frie formen, og etter intravenøs administrering ble fluorescerende SLN-er detektert i hjerneparenkym utenfor karsengen, noe som bekrefter evnen til denne bæreren og/eller dens last til å «overvinne BBB» i en dyremodell.[17]

Cannabidiol

I musestudier og i en in vitro BBB-modell oppnådde «cannabinoid-dekorerte» lipid-nanokapsler (LNC-er) den høyeste hjerne-målrettingsevnen for de minste størrelsene, og forsterkningen av hjerne-målrettingen etter CBD-konjugering til LNC-er overgikk med seks ganger forsterkningen observert for den kliniske «G-Technology»-strategien.[60] Dette resultatet understreker betydningen av bærerstørrelse og design av overflatefunksjonalisering for BBB-transport og hjernefordeling, selv om plattformen er spesialisert og ikke tilsvarer klassisk oral SEDDS i LFHC.[60]

7. Mekanismer for økt hjernepenetrasjon

Litteraturoversikter indikerer at nanoskala nanoemulsjonsdråper kan forbedre intestinal og BBB-permeabilitet, noe som øker legemiddelpermeabiliteten i den systemiske sirkulasjonen og hjernen, og antyder en samtidig effekt på absorpsjons- og CNS-distribusjonsfasene.[7] Samtidig fremhever oversiktsartikler at levering av fytokjemikalier med lipidnanopartikler forbedrer den fysiologiske stabiliteten, fremmer passasje over BBB og øker akkumuleringen i hjernevev, noe som gir et generelt mekanistisk rammeverk uavhengig av den spesifikke kjemien til lasten.[29]

For BBB-målrettede systemer antyder in vitro-evidens en rolle for transportører og ligandering, ettersom en nanoemulsjon funksjonalisert med glucosylceramide (GlcCer) ble designet for å utnytte glukosetransportør-avhengig (GLUT) opptak, og en 1,6-gangers økning i neuronalt opptak og en 1,4-gangers forbedring i endoteltransport ble observert kvantitativt sammenlignet med ikke-målrettede kontroller.[61] Analogt økte funksjonalisering av SLNs med apolipoprotein E resveratrolpermeabiliteten over hCMEC/D3-monolag med 1,8 ganger, i samsvar med konseptet om at overflatefunksjonalisering kan forbedre transendotelial transport i BBB-modeller.[14]

For selv-nanoemulgerende systemer er mekanismen for å opprettholde legemiddelet i en solubilisert form og dannelsen av en stabil emulsjon på absorpsjonsstedet avgjørende, ettersom SEDDS holder legemiddelet oppløst i gastrointestinalvæsker og letter dannelsen av stabile emulsjoner som forbedrer absorpsjonen, noe som er en nødvendig forutsetning for å oppnå tilstrekkelig systemisk eksponering for CNS-distribusjon.[8]

I sammenheng med SNEDDS fremheves den multimekanistiske økningen i biotilgjengelighet, inkludert en reduksjon i intra-enterocytt-metabolisme (CYP P450), en reduksjon i P-gp-effluks og omgåelse av førstepassasje-effekten gjennom lymfatisk absorpsjon, noe som utgjør en logisk mekanisme for å "utjevne" den systemiske eksponeringsprofilen for lipofile forbindelser.[34]

Til slutt, fra et hjerneeksponeringsperspektiv, er det viktig å skille mellom "systemisk biotilgjengelighet" og "hjernebiotilgjengelighet", fordi selv når et lipidsystem øker plasmakonsentrasjonene, begrenser BBB fortsatt de fleste native fytokjemikalier gjennom tight junctions og effluks, og derfor er en økning i plasma-AUC en nødvendig, men ikke tilstrekkelig forutsetning for effektiv hjerneeksponering.[2, 4]

8. Katekolaminer og nevrogenese

I det nootropiske narrativet presenteres botaniske forbindelser ofte som støttende for "katekolaminhomeostase" og nevroplastisitet, men en fundamental begrensning er at katekolaminer generelt ikke penetrerer den modne BBB utenfor periventrikulære regioner, noe som gjør det nødvendig å forstå "homeostase" som en indirekte effekt innenfor CNS (f.eks. modulering av nevrotransmisjon, nevroinflammasjon, nevrotrofi), snarere enn som en direkte tilførsel av dopamin eller noradrenalin til hjernen etter oral administrasjon.[15]

Fra perspektivet til BBB-mekanismer og oksidativt stress kan dopamin beskytte barrieren mot H2O2-indusert hyperpermeabilitet ved å bevare tight junction-integritet og cytoskjelettet samt hemme NLRP3-inflammasomet, noe som indikerer at katekolaminsignalisering kan påvirke BBB-mikromiljøet og potensielt indirekte påvirke distribusjonen av forbindelser til CNS under patologiske tilstander.[23]

Når det gjelder botaniske stoffer, indikerer en gjennomgang av mekanismene til Bacopa monnieri at planten kan modulere nevrotransmittersystemer, inkludert noradrenalin og dopamin, noe som gir en direkte kobling til det katekolaminerge systemet, selv om det ikke løser spørsmålet om i hvilken grad disse effektene avhenger av BBB-penetrasjon av bakosider eller deres metabolitter.[54]

Innenfor nevrogenese finnes det prekliniske data for withanolider, der en gjennomgang indikerer at de kan fremme nevrogenese og utøve nevroprotektive effekter, og forbedret biotilgjengelighet støttes av fremskritt innen liposomale formuleringer og nanoemulsjonsformuleringer.[55] Videre resulterte polydatinbehandling fra P3 til P15 i Ts65Dn-modellen (Downs syndrom) i fullstendig gjenoppretting av nevrogenese, nevronantall og dendrittutvikling, og ved behandling frem til ungdomsalder (~P50) ble det observert fullstendig gjenoppretting av hippocampus-avhengig hukommelse uten negative effekter på kropps- og hjernevekt, noe som gir et sterkt pro-nevrogenetisk og pro-kognitivt signal for et utvalgt polyfenol (uten direkte kobling til nanoformulering).[62]

Motsatt, når det gjelder resveratrol, kombinerer et hjernerettet liposomalt system (ANG-RES-LIP) økt evne til å krysse BBB og nevronalt opptak med forbedret kognitiv funksjon og økt BDNF i musehjernen, i samsvar med hypotesen om at forbedret CNS-levering kan styrke nevrotrofe akser som er viktige for plastisitet.[51]

9. Begrensninger

Dokumentasjonen for forbedret CNS-levering ved bruk av lipid-nanobærere er ujevn, ettersom mye av dataene gjelder in vitro-modeller (f.eks. permeabilitet gjennom hCMEC/D3) eller intravenøs administrasjon, noe som begrenser direkte ekstrapolering til orale ernæringsprodukter (nutraceuticals) i kapselform.[14, 16] Selv når det foreligger orale data som viser økt plasma-AUC, kan BBB fortsatt begrense penetrasjonen via tight junctions, metabolisme og effluks. Dette betyr at økt systemisk eksponering ikke garanterer eksponering i hjernen, og konklusjoner må derfor trekkes med forsiktighet.[2, 4]

Når det gjelder kurkumin, er tolkningsrisikoen også tydelig til stede. Til tross for en 29-gangers økning i absorpsjon etter fosfolipidformulering (Meriva), var kun fase II-metabolitter detekterbare, og plasmakonsentrasjonene var fremdeles lavere enn det som kreves for å hemme mange inflammatoriske mål in vitro. Dette undergraver den enkle narrativen om "høyere biotilgjengelighet, sterkere biologisk effekt".[38] I tillegg peker en litteraturgjennomgang av kurkumin på utfordringen med at nivåene av fritt, bioaktivt kurkumin i plasma ikke er kvantifisert, noe som kompliserer sammenligninger mellom ulike formuleringer (nanoemulsjoner, miceller, liposomer osv.) og gjør det vanskelig å utlede hvor stor andel som reelt sett er tilgjengelig for CNS-distribusjon.[28]

Når det gjelder "bioenhancere" (f.eks. piperin), viser litteraturen motstridende resultater: På den ene siden rapporteres det at piperin effektivt kan penetrere og distribuere seg homogent i hjernen med hjerne-til-plasma-AUC0→∞-forhold på 0,95 (total) og 1,10 (ubundet), noe som støtter potensialet for CNS-eksponering.[63] På den andre siden indikerer en oversiktsartikkel at tidligere studier dokumenterte dårlige PK-egenskaper for piperin, inkludert BBB-permeabilitet, noe som tilsier behov for forsiktighet og verifisering avhengig av dose, formulering og analysemetoder.[64] I tillegg belyser en sikkerhetsgjennomgang av piperin risikoer og begrensninger (dårlig vannløselighet, doseavhengig toksisitet, reproduksjons- og leverrelaterte bivirkninger, samt potensielt signifikante legemiddelinteraksjoner som følge av CYP3A4- og P-gp-hemming). Dette er spesielt relevant ved vurdering av bruk i "smarte" nootropiske formuleringer som øker eksponeringen for flere stoffer samtidig.[65]

Med referanse til LFHC-teknologi bør det bemerkes at den siterte dokumentasjonen for SNEDDS-innkapsling gjelder SNEGs-granulater i harde kapsler, og viser økt frigjøring og permeasjon i tarmmodeller. Dette utgjør imidlertid ennå ikke bevis på økt hjerneeksponering eller klinisk forbedring av kognitiv funksjon for spesifikke plantestoffer (botanicals) i LFHC-form.[11]

10. Retninger for fremtidig forskning

Siden BBB begrenser de fleste native fytokjemikalier gjennom tight junction-selektivitet, metabolisme, lav løselighet og transportør-efflux, bør fremtidig forskning kombinere formuleringsutvikling med direkte målinger av eksponering i hjernen og vurdering av transportmekanismer, snarere enn å utelukkende basere seg på økt plasma-AUC.[4] Data på GLUT-målrettede systemer (GlcCer) og på ApoE- eller ligand- (ANG) funksjonalisering viser at overflatefunksjonalisering kan forbedre transport i BBB-modeller og/eller kognitive effekter og BDNF, noe som rettferdiggjør ytterligere arbeid med "ligand-målrettede" nanobærere for svært lipofile botaniske stoffer og/eller de med begrenset BBB-penetrasjon.[14, 51, 61]

Parallelt bør LFHC-utvikling vurdere dispersjonsparametere og risikoen for utfelling etter fortynning i mage-tarmkanalen, ettersom vellykket absorpsjon fra en lipidformulering avhenger av partikler/emulgering, dispersjonshastighet og utfelling, noe som utgjør et testbart sett med kritiske kvalitetsattributter (CQA/CPP) i produktutviklingen (selv om spesifikke produksjonsparametere for innkapsling ikke er dekket i de siterte kildene).[42] Siden SNEDDS kan øke biotilgjengeligheten ved å redusere P-gp-efflux og omgå førstepassasjemetabolisme gjennom lymfatisk absorpsjon, er en rasjonell retning å utforme formuleringer som maksimerer "lymfatisk diversjon" for lipofile botaniske stoffer, analogt med diskusjoner om CBD og kylomikroner, og deretter verifisere om økt systemisk eksponering oversettes til CNS-eksponering.[34, 40]

Alternative administrasjonsveier (f.eks. intranasal) diskuteres i sammenheng med SEDDS, ettersom nesehulen kan tillate delvis direkte levering til hjernen, omgå BBB, og samtidig unngå hepatisk førstepassasjeeffekt, noe som kan øke den systemiske biotilgjengeligheten til sterkt metaboliserte forbindelser, og det å kombinere fordelene med SEDDS og den intranasale ruten kan øke hjerne-målretting og biotilgjengelighet.[30, 66] Selv om dette er et annet paradigme enn oral LFHC, kan det fungere som et referansepunkt for fremtidige forskningsprogrammer innen "kognitiv ytelse" når målet er å maksimere eksponering i hjernen samtidig som man begrenser variabilitet i GI-absorpsjon.[30, 66]

11. Konklusjoner

Oversiktsstudier og preklinisk dokumentasjon støtter tesen om at lipid-nanobærere (nanoemulsjoner, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomer) kan øke stabiliteten og biotilgjengeligheten til fytokjemikalier, samt fremme passasjen over BBB og akkumulering i hjernen sammenlignet med frie former. Dette gir en vitenskapelig begrunnelse for design av "lipofil innkapsling av botaniske ingredienser" i nootropika.[6, 29] De sterkeste bevisene for "eksponering i hjernen" i det presenterte materialet inkluderer blant annet en 11,93-gangers økning i hjernens AUC for peroral curcumin NLC, påvisning av SLN utenfor hjerne-vaskulaturen for andrographolide etter IV, og målbare konsentrasjoner av GA/GB/Bb i hjernen etter peroral EGb 761®. Dette viser at utvalgte botaniske eller naturlige lipofile forbindelser kan oppnå målbar CNS-eksponering når distribusjonsbarrieren og PK tas hensyn til i formuleringsdesign og/eller valg av forbindelse.[13, 17, 18]

Teknologisk sett stammer argumentene for LFHC som en praktisk doseringsform fra det faktum at SEDDS er blandinger som kan administreres i myke eller harde gelatinkapsler. Eksempler på SNEGs i harde kapsler viser en 2–3-gangers økning i frigjøring og en 2-gangers økning i permeabilitet i tarmmodeller, noe som støtter hypotesen om at innkapslede selv-nanoemulgerende systemer kan forbedre det perorale absorbsjonstrinnet for lipofile molekyler.[10, 11]

Samtidig bør påstander om "katekolamin-homeostase" formuleres med forsiktighet, ettersom katekolaminer vanligvis ikke krysser den modne BBB, og de reelle virkningsmekanismer for botaniske stoffer og deres formuleringer i CNS vil derfor være indirekte (f.eks. modulering av nevrotransmisjon eller nevrotrofi, som i data på Bacopa eller BDNF etter målrettede resveratrol-liposomer), snarere enn basert på direkte levering av dopamin eller noradrenalin til hjernen.[15, 51, 54] Fremtidig arbeid må, for å gjøre seg fortjent til betegnelsen "farmasøytisk" BBB-penetrasjonsteknologi innen nootropika-feltet, kombinere:

1. strenge PK-metoder (inkludert differensiering av fri form og metabolitter),
2. direkte målinger av CNS-eksponering, og
3. design av lipidsystemer med utfellings-/dispersjonskontroll og potensiell ligandering, noe som følger direkte av observasjoner rundt begrensningene ved bestemmelse av fritt curcumin, absorbsjonens avhengighet av dispersjon, og fordelene ved funksjonalisering i BBB-modeller.[14, 28, 42]