Lipidowe nanoformulacje do dostarczania lipofilowych substancji roślinnych do OUN: transport przez BBB i wsparcie nootropowe o charakterze katecholaminergicznym

Lipidowe nanoformulacje substancji roślinnych w kapsułkach twardych wypełnionych płynem (LFHC) jako strategia dostarczania cząsteczek lipofilowych do ośrodkowego układu nerwowego: krytyczny przegląd zasad farmakokinetycznych, mechanizmów transportu przez barierę krew-mózg oraz implikacji dla wsparcia nootropowego układu katecholaminergicznego

Abstrakt

Bariera krew-mózg (BBB) stanowi kluczową przeszkodę w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ponieważ reguluje napływ substancji do mózgu i utrzymuje homeostazę OUN, przy czym wiele związków wykazuje ograniczoną przepuszczalność przez tę barierę.[1–3] W praktyce BBB ogranicza ekspozycję ośrodkową licznym fitochemikaliom m.in. ze względu na selektywność połączeń ścisłych, szybki metabolizm, niską rozpuszczalność oraz efuks zależny od transporterów, co zmniejsza przekładalność kliniczną i uzasadnia strategie „umożliwiające” oparte na lipidowych nanonośnikach.[4, 5] Równocześnie wiele fitochemikaliów cechuje się niekorzystnym profilem farmakokinetycznym, a nanonośniki są opisywane jako wektory zwiększające biodostępność, stabilność i dostarczanie, służące za punkt wyjścia do projektowania układów doustnych, które stabilizują i solubilizują ładunek lipofilowy.[6] Celem niniejszego przeglądu jest krytyczna synteza danych wskazujących, że lipidowe nanoformy (nanoemulsje, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomy i kompleksy fosfolipidowe) mogą zwiększać ekspozycję ustrojową i/lub mózgową substancji roślinnych oraz wskazanie, w jakich obszarach dowody pozostają pośrednie (wzrost AUC w osoczu) zamiast bezpośrednich (pomiar stężenia w mózgu lub w modelach BBB).[7–9] W szczególności technologia kapsułek twardych wypełnionych płynem (LFHC) jest omawiana jako platforma do podawania mieszanin oleju, środka powierzchniowo czynnego i współśrodka powierzchniowo czynnego (SEDDS), które są stabilnymi mieszaninami możliwymi do podawania w kapsułkach żelatynowych miękkich lub twardych, wraz z danymi dotyczącymi samozainicjowanych mikroemulsji w postaci granulatów w kapsułkach twardych, które zwiększają uwalnianie i przenikanie leku lipofilowego w modelach jelitowych.[10, 11] Przegląd gromadzi ilościowe przykłady zwiększonej biodostępności (np. nanoemulsja kurkuminoidów: całkowita biodostępność kurkuminoidów 46% w porównaniu do 8,7% w dyspersji; lub doustne NLC z kurkuminą: 11,93-krotny wzrost AUC w mózgu) oraz przykłady zwiększonej przepuszczalności w modelach BBB (np. 1,8-krotny wzrost przepuszczalności funkcjonalizowanych ApoE nanocząsteczek stałych lipidowych z resweratrolem przez monowarstwy hCMEC/D3).[12–14] W sekcji neurofarmakologicznej podkreślono „paradoks katecholaminowy”: katecholaminy zazwyczaj nie przekraczają dojrzałej BBB (poza obszarami okołomorzowymi), stąd „homeostaza katecholaminowa” osiągana dzięki doustnym substancjom roślinnym ma charakter pośredni (modulacja sygnałów, enzymów, neurotrofii) a nie polega na bezpośrednim dostarczaniu do mózgu dopaminy czy noradrenaliny.[15] Wnioski wskazują, że najlepiej ugruntowane ustalenia to: (i) poprawa ekspozycji ustrojowej po zastosowaniu formulacji lipidowych, (ii) obecność dowodów przedklinicznych dotyczących zwiększonej ekspozycji mózgowej dla wybranych związków (kurkumina, α-asarone, andrografolid, ekstrakt z Ginkgo), oraz (iii) konieczność ostrożnej ekstrapolacji do produktów nootropowych, ponieważ część danych dotyczy podania dożylnego lub modeli in vitro, a nie doustnych kapsułek LFHC w populacji ludzkiej.[13, 16–18]

Słowa kluczowe

Przegląd skupia się na barierze krew-mózg, nanoemulsjach, SEDDS/SNEDDS, stałych lipidowych nanonośnikach (SLN/NLC), kapsułkach twardych wypełnionych płynem oraz związkach botanicznych o ograniczonej biodostępności i dostępie do mózgu.[4, 7, 9, 19]

1. Wprowadzenie

Największą przeszkodą w terapii chorób OUN jest przechodzenie leków przez BBB, która jako barierę fizyczną reguluje napływ substancji i zapewnia homeostazę OUN.[1, 2] W kontekście fitochemikaliów problem ma charakter dwuaspektowy: ograniczona dostępność ustrojowa oraz ograniczona ekspozycja mózgowa, ponieważ BBB „w praktyce” ogranicza większość rodzimych fitochemikaliów ze względu na selektywność połączeń ścisłych, szybki metabolizm, niską rozpuszczalność oraz efuks zależny od transporterów.[4] Literatura przeglądowa podkreśla, że unikalne cechy BBB istotnie ograniczają dostęp fitochemikaliów do tkanki docelowej, a tym samym ograniczają przekładalność kliniczną, co stanowi bezpośrednie uzasadnienie dla platform nanodostarczania umożliwiających „optymalizację” dostarczania związków o słabej przenikalności do mózgu.[5]

Wspólnym mianownikiem dla wielu substancji roślinnych jest niekorzystny profil farmakokinetyczny ograniczający aktywność farmakologiczną, przy czym nanotechnologia wskazywana jest jako narzędzie poprawiające dostarczanie, biodostępność, biokompatybilność i stabilność fitochemikaliów.[6] Jednocześnie przeglądy z zakresu nanedycyny w neurologii opisują nośniki lipidowe jako podejście mające na celu pokonanie BBB w celu usprawnienia terapii schorzeń neurologicznych i zminimalizowania toksyczności w sposób biomimetyczny, w tym dla związków pochodzenia naturalnego, takich jak resweratrol czy kurkumina.[20]

W tym kontekście szczególnie atrakcyjne są platformy lipidowe, które po podaniu doustnym utrzymują ładunek w stanie rozpuszczonym i tworzą mikro-/nanoemulsje w środowisku żołądkowo-jelitowym, ponieważ SEDDS utrzymują lek w formie rozpuszczonej, ułatwiają tworzenie stabilnych emulsji w miejscu docelowym i zwiększają wchłanianie.[8] Istotny jest również fakt, że SEDDS są opisywane jako mieszaniny oleju, środka powierzchniowo czynnego i współśrodka powierzchniowo czynnego z rozpuszczoną substancją czynną, które są stabilne fizycznie i mogą być podawane doustnie w kapsułkach żelatynowych miękkich lub twardych, co stanowi bezpośrednią przesłankę dla koncepcji LFHC jako postaci leku dla ciekłych mieszanin lipidowych w suplementacji i praktyce farmaceutycznej.[10]

2. Bariera krew-mózg

BBB jest opisywana jako bariera fizyczna regulująca przenikanie substancji do mózgu i zapewniająca homeostazę OUN, co czyni dostarczanie terapii do OUN szczególnie trudnym.[1, 2] W kontekście fitochemikaliów przeglądy wyraźnie wskazują, że BBB ogranicza większość rodzimych cząsteczek roślinnych poprzez selektywność połączeń ścisłych, szybki metabolizm, niską rozpuszczalność i efuks transporterowy, co stanowi syntetyczny opis głównych barier na poziomie śródbłonka mózgowego i otoczenia okołonaczyniowego.[4]

Dowody eksperymentalne wskazują, że integralność bariery jest dynamiczna i może ulegać osłabieniu lub wzmocnieniu w zależności od stanów zapalnych i czynników endogennych, ponieważ niedobór kortystatyny predysponuje do osłabienia śródbłonka ze zwiększoną przepuszczalnością i rozpadem połączeń ścisłych, podczas gdy podanie kortystatyny odwraca hiperprzepuszczalność i zmniejsza wyciek przez BBB in vivo w modelu z LPS.[21] Z mechanistycznej perspektywy istotne jest również to, że w ludzkim modelu uszkodzenia BBB (współhodowla in vitro) czynniki uszkadzające zwiększają „pulę wolnego żelaza” (LIP) i zaburzają szlaki stresowe (HIF2α), a chelatator żelaza (Desferal, DFO) ratuje przeżycie śródbłonka, co jest interpretowane jako sygnał, że szlaki stresu metabolicznego są sprzężone z integralnością bariery i mogą stanowić dodatkowy wymiar przy projektowaniu interwencji wspierających stabilną ekspozycję mózgową.[22]

Paradoks katecholaminowy

Kluczowym ograniczeniem dla obietnicy „homeostazy katecholaminowej” jest fakt, że katecholaminy na ogół nie są w stanie przeniknąć dojrzałej BBB i wniknąć do mózgu, z wyjątkiem miejsc okołomorzowych, w których BBB jest nieobecna lub uszkodzona.[15] W modelu szczurzym wykazano również, że BBB w różnych regionach mózgu formuje się sekwencyjnie po urodzeniu, z wczesnym tworzeniem elementów fizycznych i restrykcyjnych dla jonów oraz późniejszym rozwojem elementów enzymatycznych, co podkreśla, że przepuszczalność dla cząsteczek przypominających katecholaminy jest funkcją nie tylko właściwości samej cząsteczki, ale także stanu/etapu bariery.[15]

Z drugiej strony sama dopamina może modulować właściwości bariery, ponieważ w warunkach stresu oksydacyjnego (H2O2) dopamina i agonistyczny związek A68930 zmniejszają hiperprzepuszczalność monowarstwy, chronią integralność połączeń ścisłych i strukturę cytoszkieletu aktynowego, a mechanizm ochronny jest powiązany z zahamowaniem inflamasomu NLRP3, a nie bezpośrednim hamowaniem ROS.[23] W konsekwencji w kontekście nootropowym sensowne jest rozróżnienie pomiędzy: (i) bezpośrednią podażą katecholamin do OUN (zazwyczaj nieskuteczną ze względu na BBB) oraz (ii) pośrednią modulacją środowiska OUN i śródbłonka, która może wpływać na „homeostazę” neurozapalną i neurotroficzną w obrębie mózgu.[15, 23]

Farmakologiczna modulacja przepuszczalności

Istnieją również strategie otwierania BBB, takie jak NEO100, który w badaniach w sposób odwracalny i nietoksyczny otwiera BBB in vitro i in vivo oraz zwiększa przenikanie wielu terapii do mózgu, mechanistycznie wykazując wpływ na różne szlaki transportu przez BBB oraz translokację białek połączeń ścisłych z błony do cytoplazmy w komórkach śródbłonka mózgowego.[24] Z perspektywy formulacji botanicznych strategia taka jest jednak jakościowo odmienna od podejść opartych na solubilizacji i zwiększaniu ekspozycji ustrojowej, a jej zastosowanie w dziedzinie suplementacji wymagałoby rygorystycznej oceny bezpieczeństwa oraz bilansu korzyści i ryzyka wynikającego z tymczasowego wzrostu przepuszczalności BBB.[24]

3. Wyzwania farmakokinetyczne lipofilowych fitochemikaliów

Fitochemikalia często wykazują ograniczoną przekładalność kliniczną w neurologii, ponieważ BBB ogranicza ich dostęp do tkanki docelowej, a literatura podkreśla, że polarność i „duży rozmiar” wielu fitochemikaliów utrudniają przechodzenie przez selektywną barierę krew-mózg.[5, 25] Ponadto ograniczenia nie kończą się na BBB: przeglądy wskazują, że fitochemikalia cierpią na słaby profil farmakokinetyczny ograniczający ich aktywność farmakologiczną, a poprawa biodostępności i stabilności jest często warunkiem koniecznym do osiągnięcia mierzalnych efektów biologicznych.[6]

Kurkumina jest przykładem związku o pożądanych właściwościach (w tym aktywności przeciwutleniającej i przeciwzapalnej), ale zarazem o niskiej biodostępności doustnej ze względu na niestabilność w pH fizjologicznym, niską rozpuszczalność w wodzie i szybki metabolizm, co motywuje rozwój formulacji poprawiających ekspozycję.[26] Podobnie resweratrol ma ograniczenia formulacyjne, ponieważ wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie i niestabilność chemiczną (degradację poprzez izomeryzację pod wpływem temperatury, pH, promieniowania UV lub enzymów), co skutkuje niską biodostępnością i ograniczonymi korzyściami biologicznymi.[27]

Warto zauważyć, że nawet wtedy, gdy preparat zwiększa ekspozycję w osoczu, interpretacja biodostępności może być skomplikowana przez problemy analityczne, jako że przegląd poświęcony kurkuminie wskazuje, iż „poziomy wolnej, bioaktywnej kurkuminy w osoczu nie są oznaczane”, pomimo istnienia wielu nano-/lipidowych formulacji, co ogranicza porównywalność badań i ich przełożenie na „rzeczywistą” ekspozycję na formę aktywną.[28]

4. Lipidowe układy dostarczania

Lipidowe nanonośniki są rozwijane w celu poprawy dostarczania leków przez BBB oraz zwiększenia biodostępności i specyficzności ukierunkowania, a przeglądy podkreślają zastosowanie nośników lipidowych załadowanych związkami pochodzenia naturalnego w celu wzmocnienia dostarczania do mózgu i potencjału terapeutycznego w zaburzeniach neurologicznych.[3, 20] Jednocześnie literatura wskazuje, że enkapsulacja fitochemikaliów w lipidowych nanonośnikach poprawia stabilność fizjologiczną, sprzyja pokonywaniu BBB i zwiększa akumulację w tkance mózgowej w porównaniu do postaci wolnej, co stanowi ogólną przesłankę dla „lipofilowej enkapsulacji substancji roślinnych”.[25, 29]

Klasy układów lipidowych

SEDDS są definiowane jako mieszaniny olejów, substancji powierzchniowo czynnych i ko-surfactantów, które po rozcieńczeniu wodą tworzą mikro- lub nanoemulsje zdolne do przenoszenia dużych ilości leków lipofilnych; do ich celów należy ograniczenie wytrącania się w miejscu wchłaniania, zwiększenie przenikania przez błony absorpcyjne oraz poprawa stabilności cząsteczek labilnych wobec aktywności enzymatycznej.[30] SNEDDS są opisywane jako układy złożone z lipidów, substancji powierzchniowo czynnych i kosolwentów, które spontanicznie tworzą nanoemulsje po zmieszaniu z wodą, mogą być projektowane w formie płynnej lub stałej oraz poprawiają wchłanianie poprzez mechanizmy takie jak zwiększenie powierzchni międzyfazowej, ochrona przed degradacją i ułatwienie transportu limfatycznego.[31] Przeglądy podkreślają, że korzystne cechy SNEDDS obejmują lepszą rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania i przepuszczalność, zmniejszony metabolizm w ścianie jelita, zmniejszony wypływ zależny od P-gp oraz ominięcie efekty pierwszego przejścia poprzez stymulację transportu limfatycznego.[32]

Nanoprawstępstwa lipidowe (w tym SLN i NLC) są opisywane jako jedno ze skutecznych podejść do „omijania” barier krew-mózg (BBB) i poprawy biodostępności mózgowej, przy czym SLN i NLC są szczególnie intensywnie badane w kontekście dostarczania do mózgu.[9] W przypadku resweratrolu wskazuje się, że „rola nanotechnologii” w neurologii wynika z potrzeby zamaskowania właściwości fizykochemicznych leków w celu przedłużenia ich okresu półtrwania i umożliwienia przekraczania BBB, a resweratrol jest często enkapsulowany m.in. w liposomach i nanoprąstępstwach lipidowych.[27]

W przypadku nanoemulsji podaje się argumenty, że kropelki w skali nanometrycznej poprawiają przepuszczalność jelitową oraz przez BBB, co prowadzi do zwiększonego przenikania leków do krążenia układowego i mózgu, a typowy zakres wielkości kropelek dla nanoemulsji określono na 50–500 nm w przeglądzie poświęconym koloidalnym układom dostarczania lipofilnych substancji bioaktywnych.[7, 33]

Poniższa tabela syntetyzuje wybrane klasy opartych na lipidach układów dostarczania leków pod kątem definicji składu, typowych wielkości cząstek/kropelek w dostępnych danych oraz przykładowych zastosowań związanych z poprawą ekspozycji ustrojowej lub mózgowej.

Mechanizmy zwiększania ekspozycji ustrojowej

Zwiększona ekspozycja ustrojowa stanowi kluczowe „wąskie gardło” przed ewentualnym przejściem do mózgu, a przegląd dotyczący nanoenkapsulacji związków neuroprotekcyjnych wskazuje, że wchłanianie żołądkowo-jelitowe może hamować pobieranie wolnych i nanoenkapsulowanych związków do krwi, w konsekwencji ograniczając stężenie w mózgu.[2] W tym sensie mechanizmy absorpcji limfatycznej są szczególnie ważne dla związków lipofilnych, ponieważ transport limfatyczny jest opisywany jako równoległa ścieżka wchłaniania dla lipidów i rosnącej liczby leków lipofilnych, gdzie po wchłonięciu cząsteczki mogą wiązać się z lipoproteinami enterocytów i być wydzielane do krążenia limfatycznego zamiast krążenia w żyle wrotnej, omijając w ten sposób metabolicznie aktywną wątrobę i redukując efekt pierwszego przejścia.[39] W przypadku związków wysoce lipofilnych, takich jak CBD, wskazuje się, że przekierowanie do krążenia limfatycznego poprzez wiązanie z chylomikronami (w obecności długołańcuchowych trójglicerydów lub kwasów tłuszczowych) może zmniejszyć metabolizm pierwszego przejścia, zwiększyć biodostępność i zmniejszyć zmienność ekspozycji.[40]

Mechanistycznie, w nanoemulsjach rolę odgrywają również trawienie lipidów i tworzenie miceli mieszanych, ponieważ w jelicie cienkim trójglicerydy są hydrolizowane do wolnych kwasów tłuszczowych i monoacylogliceroli, które wraz z solami żółci i fosfolipidami współtworzą micele mieszane umożliwiające migrację związków lipofilnych do hydrofobowego rdzenia miceli oraz przenikanie barier śluzowych, gdzie absorpcja zachodzi poprzez endocytozę lub dyfuzję bierną.[41] W tym samym duchu podkreśla się, że oleje nieulegające strawieniu (np. olejki zapachowe/eteryczne, olej mineralny) nie są degradowane przez lipazę, co hamuje tworzenie miceli mieszanych i „uwięziła” substancje lipofilowe w kropelkach oleju, zmniejszając biodostępność.[41] Dodatkowo wskazuje się, że długołańcuchowe trójglicerydy w olejach ulegających strawieniu są bardziej podatne na tworzenie miceli mieszanych niż MCT, co ma znaczenie przy wyborze fazy olejowej podczas projektowania formulacji lipidowych pod kątem maksymalnego wchłaniania.[41]

5. Kapsułki twarde wypełnione płynem

SEDDS są opisywane jako łatwe w produkcji, stabilne fizycznie mieszaniny oleju, substancji powierzchniowo czynnej i ko-surfactantu, które są podawane doustnie w kapsułkach z miękkiej lub twardej żelatyny, co stanowi bezpośrednią przesłankę do rozważenia form LFHC jako nośników płynnych mieszanin lipidowych w dawkach jednostkowych.[10] Przeglądy wskazują również, że formulacje lipidowe w kapsułkach znacząco poprawiają rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania słabo rozpuszczalnych leków w porównaniu z formulacjami nielipidowymi, a sukces absorpcji zależy od wielkości cząstek, emulgowania, szybkości dyspersji i wytrącania leku po dyspersji, co bezpośrednio przekłada się na projektowanie napełnień płynnych kapsułek i ich zachowanie po uwolnieniu w przewodzie pokarmowym.[42]

Badanie nad samonanoemulgującymi się granulatami (SNEG) napełnionymi do kapsułek z twardej żelatyny wykazało, że taka postać (enkapsulowane SNEG) zapewniała 2- do 3-krotnie większe uwalnianie cząsteczki lipofilowej (cylostazolu) w porównaniu z tradycyjną tabletką i czystym lekiem, co ilustruje potencjał „enkapsulacji” układów samonanoemulgujących w celu poprawy uwalniania.[11] Ten sam materiał odnotował, że ilość leku przenikająca z SNEG była dwukrotnie większa niż z zawiesiny tabletkowej w modelu ex vivo (zawinięty woreczek jelitowy) jelita szczura, co popiera tezę, że układy LFHC/enkapsulowane mogą poprawić etap wchłaniania jeszcze przed uwzględnieniem docelowej przepuszczalności BBB.[11]

6. Dowody dla wybranych surowców roślinnych

Kurkumina

W badaniu na szczurach nanoemulsja kurkuminoidowa przygotowana z lecytyną, Tweenem 80 i wodą osiągnęła wielkość cząstek 12,1 nm i wydajność enkapsulacji na poziomie 98,8%. Parametry farmakokinetyczne (Tmax, Cmax i AUC) po podaniu doustnym były wyższe dla nanoemulsji niż dla dyspersji w tej samej dawce, co stanowi ilościowe potwierdzenie poprawy ekspozycji ustrojowej dzięki nanoemulsji.[12] W tym samym badaniu biodostępność doustna BDMC, DMC, kurkuminy i całkowitych kurkuminoidów w nanoemulsji w porównaniu z dyspersją wyniosła odpowiednio 34,39% wobec 4,65%, 39,93% wobec 5,49%, 47,82% wobec 9,38% oraz 46% wobec 8,7%, wskazując na wielokrotny wzrost biodostępności doustnej przy zastosowaniu nanoemulsji.[12]

W modelu mysim doustna „praktyczna” nanoemulsja kurkuminy (do 20%) doprowadziła do 10-krotnego wzrostu AUC(0–24h) oraz ponad 40-krotnego wzrostu Cmax w porównaniu z zawiesiną kurkuminy w 1% metylocelulozie, co demonstruje skalę możliwej poprawy ekspozycji osoczowej dzięki formulacji nanoemulsyjnej.[43] W modelu na szczurach z olejami (SNO/LSO) nanoemulgowanie zwiększyło transport w woreczkach jelitowych o 79% (SNO) i 437% (LSO) w stosunku do podania niezaemulgowanego. Ponadto zgłoszono, że w mózgu i sercu zaobserwowano „niewielką ilość” kurkuminy po podaniu nanokurkuminy, co dostarcza ograniczonego, lecz bezpośredniego sygnału o ekspozycji tkanek w OUN po zastosowaniu strategii lipidowej.[44]

Więcej dowodów ilościowych dotyczących zwiększonej ekspozycji mózgowej pochodzi z prac nad NLC, ponieważ po podaniu dożołądkowym nanostrukturalne nośniki lipidowe kurkuminy wykazały wyższą Cmax w osoczu (564,94 ± 14,98 ng/mL vs 279,43 ± 7,21 ng/mL), krótszy Tmax (0,5 ± 0,01 h vs 1,0 ± 0,12 h) oraz wyższe AUC0–∞ (820,36 ± 25,11 mg×h/L vs 344,11 ± 10,01 mg×h/L) w porównaniu z zawiesiną, co wskazuje na lepszą ekspozycję ustrojową.[13] Ten sam materiał bezpośrednio stwierdził, że formulacja NLC poprawiła zdolność kurkuminy do przekraczania BBB, z 11,93-krotnym wzrostem AUC w mózgu w porównaniu z zawiesiną, co stanowi jeden z najbardziej bezpośrednich argumentów przemawiających za lipidowymi nanonośnikami w kontekście ekspozycji OUN drogą doustną (model zwierzęcy).[13]

Dodatkowe dane wskazują, że modyfikacja powierzchni SLN (chitozan czwartorzędowy, TMC-SLCN) zapewniła kontrolowane uwalnianie w symulowanych płynach jelitowych oraz „znacząco wyższą” biodostępność doustną i dystrybucję kurkuminy w mózgu w porównaniu z wolną kurkuminą, chitozanem i niepowleczonymi SLN, łącząc mechanizmy stabilności, uwalniania i dystrybucji w OUN w jednym wyniku przedklinicznym.[45] W modelu danio pręgowanego mikroemulsja kurkuminy w olejku kurkumowym, zaprojektowana „z myślą o celowaniu w mózg”, skutkowała 2-krotną poprawą PK w osoczu i 1,87-krotną poprawą PK w mózgu, wraz z poprawą pamięci przestrzennej i zmniejszeniem stresu oksydacyjnego, co sugeruje, że lepsza ekspozycja mózgowa poprzez układ lipidowy może wiązać się z mierzalnymi efektami funkcjonalnymi w modelu neurodegeneracji.[46]

W danych klinicznych (u ludzi) formulacje lipidowe kurkuminy mogą zapewnić szybkie i mierzalne wchłanianie, jako że badanie CRM-LF wykazało Tlag wynoszący ok. 0,18 h (12 min), Tmax na poziomie 0,60 ± 0,05 h, Cmax na poziomie 183,35 ± 37,54 ng/mL oraz AUC0–∞ na poziomie 321,12 ± 25,55 ng·h/mL przy dawce 750 mg, co wskazuje na szybką fazę wchłaniania i istotną ekspozycję ustrojową (bez pomiaru w OUN).[47] Badanie AQUATURM® wykazało ponad 7-krotny wzrost AUC0–12h i utrzymało wykrywalne poziomy kurkuminy przez pełne 12 h (podczas gdy preparat porównawczy spadł poniżej granicy oznaczalności po 4 h u większości uczestników), co stanowi dowód kliniczny na możliwość przedłużonej ekspozycji ustrojowej dzięki formulacji (chociaż jest to formulacja „rozpuszczalna w wodzie”, a nie klasyczna nanoemulsja lipidowa).[48]

Formulacje fosfolipidowe (fitosomy) reprezentują odrębny paradygmat, ponieważ badanie z krzyżowym udziałem ludzi wykazało, że Meriva (lecytynowa formulacja mieszaniny kurkuminoidów) skutkowała ok. 29-krotnie wyższym całkowitym wchłanianiem kurkuminoidów niż mieszanina niebędąca formulacją. Jednak wykrywalne były wyłącznie metabolity fazy II, a stężenia w osoczu nadal były istotnie niższe niż te wymagane do zahamowania większości celów przeciwzapalnych kurkuminy, co ogranicza nadinterpretację „wielokrotnego wzrostu biodostępności” jako automatycznej poprawy efektu w OUN.[38]

Resweratrol

Resweratrol wymaga strategii formulacyjnych, ponieważ jego słaba rozpuszczalność i niestabilność chemiczna ograniczają jego biodostępność oraz korzyści biologiczne. Przeglądy wskazują na trend w kierunku enkapsulacji i ukierunkowania mózgowego resweratrolu oraz uzasadniają rolę nanotechnologii w umożliwianiu przekraczania BBB poprzez maskowanie właściwości fizykochemicznych i wydłużanie okresu półtrwania.[27] W in vitro modelu BBB funkcjonalizacja SLN apolipoproteiną E zwiększyła przepuszczalność przez monowarstwy hCMEC/D3, zapewniając 1,8-krotnie wyższą przepuszczalność dla SLN-ApoE w porównaniu do niefunkcjonalizowanych, co dostarcza bezpośrednich dowodów na poprawę transportu przez model BBB dzięki „ligandacji” nośnika lipidowego.[14]

W badaniach in vivo SLN z resweratrolem w modelu szczurzym z cechami choroby Alzheimera poparły hipotezę o lepszym „skierowaniu neuralnym”, ponieważ SLN/resweratrol zwiększyły ekspresję HSP70 czterokrotnie i obniżyły poziom IL-1β, a testy behawioralne wykazały poprawę pamięci unikania biernego w modelu, co sugeruje, że nośnik lipidowy może potęgować funkcjonalny efekt resweratrolu w OUN (chociaż cytowany fragment sam w sobie nie relacjonuje bezpośrednich stężeń w mózgu).[49] W innym modelu (Aβ1–42 i.c.v.) nanokapsule z rdzeniem lipidowym umożliwiły resweratrolowi „odwrócenie” szkodliwych skutków Aβ1–42, a autorzy wiążą to z „silnym wzrostem” stężenia resweratrolu w tkance mózgowej osiągniętym dzięki nanokapsułom, co stanowi interpretację mechanizmu skuteczności opartą na ekspozycji mózgowej.[50]

Bardziej ukierunkowane strategie liposomalne donoszą o jednoczesnych efektach „transportowych” i „neurotroficznych”, jako że liposom resweratrolu z ligandem ANG w eksperymentach komórkowych zwiększył zdolność resweratrolu do przekraczania BBB i wychwytu neuronalnego, a w mysim modelu starzenia poprawił funkcje poznawcze poprzez redukcję stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego w mózgu oraz zwiększył poziom BDNF.[51] Takie dane łączą zatem w jednej interwencji: (i) technologiczne wzmocnienie przekraczania BBB, (ii) poprawę biomarkerów stanu zapalnego/stresu oksydacyjnego oraz (iii) wzrost czynnika neurotroficznego, co ma znaczenie dla narracji o „neurogeneze” i plastyczności, chociaż dowody pochodzą z modelu zwierzęcego i konkretnej platformy liposomalnej, a nie z doustnego LFHC.[51]

Bacopa monnieri

W przypadku Bacopa monnieri wskazano, że bazozyd A charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie i „ograniczeniem ze strony BBB”, co ogranicza jego biodostępność i skuteczność kliniczną w chorobach neurodegeneracyjnych, stanowiąc uzasadnienie dla strategii nośnikowych, takich jak niosomy.[52] Badanie formulacji niosomalnej frakcji bogatej w bazozyd A (Fort-BAF) obejmowało ocenę in vivo właściwości prokognitywnych w porównaniu z frakcją, a autorzy wnioskują, że niosomy mogą znacząco poprawić stabilność i biodostępność Fort-BAF, co sugeruje, że układy pęcherzykowe mogą wspomagać dostarczanie ukierunkowane na OUN.[52]

W obszarze układów samonanemizujących wykazano, że w celu zwiększenia rozpuszczalności i biodostępności słabo rozpuszczalnych bazozydów zastosowano SNEDDS z różnymi olejami/surfaktantami/współsurfaktantami, a „nowatorska formulacja lipofilowa” została oceniona pod kątem penetracji do mózgu i profilu farmakokinetycznego u szczurów, bezpośrednio łącząc Bacopa z paradygmatem nanoukładów lipidowych dla ekspozycji OUN (chociaż cytowany fragment nie zawiera liczb dotyczących PK).[53] Pod kątem mechanizmów nootropowych przegląd wskazuje, że Bacopa działa m.in. poprzez modulowanie układów neuroprzekaźników, w tym noradrenaliny i dopaminy, co zapewnia bezpośrednie powiązanie z narracją o „homeostazie katecholaminowej”, eliminując jednocześnie potrzebę bezpośredniej podaży katecholamin przez BBB.[15, 54]

Withania somnifera

W odniesieniu do neurogenezy przegląd wskazuje, że badania przedkliniczne sugerują, iż witanolidy mogą promować neurogenezę, chronić przed chorobami neurodegeneracyjnymi oraz redukować stres oksydacyjny i stan zapalny, a postępy w metodach dostarczania (liposomalnych i nanoemulsyjnych) poprawiają ich biodostępność.[55] Na poziomie komórkowym wykazano, że nanoparstyczki MPEG-PCL zawierające ekstrakt z Withania somnifera (WSE) są efektywnie pobierane przez komórki U251 i zapewniają większą ochronę przed uszkodzeniem oksydacyjnym (95,1%) niż PCL z WSE (56,4%) i wolne WSE (39,0%), co popiera hipotezę, że enkapsulacja zwiększa efektywność działania w warunkach stresu oksydacyjnego (w przypadku braku bezpośredniego pomiaru przekraczania BBB).[56]

Ginkgo biloba

W badaniu na szczurach, po pojedynczym doustnym podaniu 600 mg/kg standaryzowanego ekstraktu EGb 761®, wykazano istotne stężenia ginkolidu A (GA), ginkolidu B (GB) i bilobalidu (Bb) w osoczu i OUN, przy czym stężenia w mózgu szybko wzrastały do 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) i 98 ng/g (Bb), co stanowi bezpośredni dowód na to, że wybrane trilaktony terpenowe przenikają do OUN drogą doustną w modelu zwierzęcym.[18] W przeglądzie stwierdza się, że istotne poziomy TTL i flawonoidów Ginkgo biloba przekraczają BBB i wnikają do OUN szczurów po doustnym podaniu GBE, co potwierdza ogólny charakter tej obserwacji, choć nie wyszczególnia parametrów PK.[57]

Jednocześnie in vitro modele transportu sugerują istnienie ograniczeń w zakresie wchłaniania i efleksu, ponieważ w modelu MDR-MDCK zaobserwowano niską przepuszczalność w kierunku absorpcyjnym (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s) oraz znacznie wyższy strumień w kierunku sekrecyjnym (Papp 2,9–3,6×10−6 cm/s). Jest to spójne z hamowaniem absorpcji net poprzez mechanizmy efleksu i wskazuje, że formulacje lipidowe redukujące efleks lub poprawiające rozpuszczanie mogą być użyteczne w tym kontekście.[32, 58] Z kolei w modelu zwierzęcym jednoczesne podanie ekstraktu Ginkgo biloba z mieszaniną ekstraktu sezamowego i olejku z kurkumy zwiększyło stężenie ginkolidu A w mózgu myszy w porównaniu do samego GBE, co sugeruje, że koformulacje olejowe mogą zwiększać ekspozycję TTL w mózgu.[59]

α-Asaron

W badaniach na zwierzętach nanoparstyczki lipidowe (A-LNP) zapewniły „przedłużone i utrzymane” uwalnianie α-asaronu, a po podaniu dożylnym zaobserwowano znacznie wyższe poziomy α-asaronu we frakcjach osocza i miąższu mózgu w porównaniu z wolnym α-asaronem, co potwierdza zdolność A-LNP do utrzymywania terapeutycznych stężeń w osoczu przy jednoczesnym transporcie przez BBB.[16] Wynik ten jest ważny dla tezy o „stabilizacji profilu ekspozycji”, należy jednak podkreślić, że pochodzi on z podania dożylnego i tym samym nie dowodzi bezpośrednio skuteczności doustnych LFHC w tej klasie związków.[16]

Andrografolid

Andrografolid opisany jest jako związek o niskiej biodostępności, słabej rozpuszczalności w wodzie oraz wysokiej niestabilności chemicznej i metabolicznej, co uzasadnia jego formulację w nanoparstyczkach lipidowych.[17] W badaniach in vitro wykazano, że nanoparstyczki poprawiły przepuszczalność andrografolidu w porównaniu do postaci wolnej, a po podaniu dożylnym fluorescencyjne SLN wykryto w miąższu mózgu poza łożyskiem naczyniowym, co potwierdza zdolność tego nośnika i/lub jego ładunku do „pokonywania BBB” w modelu zwierzęcym.[17]

Kannabidiol

W badaniach na myszach oraz w in vitro modelu BBB nanokapsule lipidowe (LNC) „udekorowane kannabinoidami” osiągnęły najwyższą zdolność ukierunkowania na mózg dla najmniejszych rozmiarów, a zwiększenie ukierunkowania na mózg po koniugacji CBD z LNC przewyższyło sześciokrotnie wzrost zaobserwowany dla klinicznej strategii „G-Technology”.[60] Wynik ten podkreśla znaczenie wielkości nośnika i projektu funkcjonalizacji powierzchni dla transportu przez BBB i dystrybucji w mózgu, chociaż platforma ta jest wyspecjalizowana i nie jest tożsama z klasycznymi doustnymi SEDDS w LFHC.[60]

7. Mechanizmy zwiększonej penetracji do mózgu

Literatura przeglądowa wskazuje, że nanoskalowe kropelki nanoemulsji mogą poprawiać przepuszczalność jelitową i BBB, zwiększając przenikalność leku do krążenia ogólnego i mózgu, co sugeruje jednoczesny wpływ na fazy wchłaniania i dystrybucji w OUN.[7] Jednocześnie przeglądy podkreślają, że dostarczanie fitochemikaliów za pomocą nanoparstyczek lipidowych poprawia stabilność fizjologiczną, wspomaga przekraczanie BBB i zwiększa kumulację w tkance mózgowej, zapewniając ogólne ramy mechanistyczne niezależnie od specyficznej chemii ładunku.[29]

W przypadku układów ukierunkowanych na BBB dowody in vitro sugerują rolę transporterów i ligandacji, ponieważ nanoemulsja funkcjonalizowana glukozyloceramidem (GlcCer) została zaprojektowana tak, aby wykorzystywać wychwyt zależny od transportera glukozy (GLUT), przy czym zaobserwowano ilościowo 1,6-krotny wzrost wychwytu neuronalnego i 1,4-krotną poprawę transportu śródbłonkowego w porównaniu do kontroli bez wyznaczonego celu.[61] Analogicznie, funkcjonalizacja SLN apolipoproteiną E zwiększyła przepuszczalność resweratrolu przez monowarstwy hCMEC/D3 1,8-krotnie, co jest spójne z koncepcją, że funkcjonalizacja powierzchni może wzmacniać transport przezśródbłonkowy w modelach BBB.[14]

W przypadku układów samonanemizujących kluczowy jest mechanizm utrzymywania leku w formie rozpuszczonej oraz tworzenia stabilnej emulsji w miejscu wchłaniania, ponieważ SEDDS utrzymują lek rozpuszczony w płynach żołądkowo-jelitowych i ułatwiają tworzenie stabilnych emulsji, które potęgują wchłanianie, co stanowi warunek konieczny do osiągnięcia wystarczającej ekspozycji ustrojowej dla dystrybucji w OUN.[8] W kontekście SNEDDS podkreśla się wielomechanistyczny wzrost biodostępności, w tym redukcję metabolizmu wewnątrzenterocytowego (CYP P450), redukcję efleksu P-gp oraz ominięcie efektu pierwszego przejścia poprzez absorpcję limfatyczną, co stanowi logiczny mechanizm „wygładzania” profilu ekspozycji ustrojowej dla związków lipofilowych.[34]

Ostatecznie z perspektywy ekspozycji mózgowej istotne jest rozróżnienie między „biodostępnością ustrojową” a „biodostępnością mózgową”, ponieważ nawet gdy układ lipidowy zwiększa stężenia w osoczu, BBB nadal ogranicza większość rodowitych fitochemikaliów poprzez połączenia ścisłe i efleks, dlatego wzrost AUC w osoczu jest warunkiem koniecznym, ale niewystarczającym do skutecznej ekspozycji mózgowej.[2, 4]

8. Katecholaminy a neurogeneza

W narracji na temat nootropików związki pochodzenia roślinnego są często przedstawiane jako wspierające „homeostazę katecholaminową” i neuroplastyczność, jednak podstawowym ograniczeniem jest to, że katecholaminy na ogół nie przenikają przez dojrzałą barierę krew-mózg (BBB) poza regiony okołocomorowe, co wymusza rozumienie „homeostazy” jako efektu pośredniego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np. modulacja neurotransmisji, neurozapalenia, neurotrofii), a nie jako bezpośredniej podaży dopaminy lub noradrenaliny do mózgu po podaniu doustnym.[15]

Z perspektywy mechanizmów BBB i stresu oksydacyjnego dopamina może chronić barierę przed hiperprzepuszczalnością wywołaną przez H2O2 poprzez zachowanie integralności połączeń ścisłych i cytoszkieletu oraz zahamowanie inflamasomu NLRP3, co wskazuje, że sygnalizacja katecholaminowa może wpływać na mikrośrodowisko BBB i potencjalnie w sposób pośredni oddziaływać na dystrybucję związków do OUN w warunkach patologicznych.[23]

Jeśli chodzi o substancje roślinne, przegląd mechanizmów Bacopa monnieri wskazuje, że roślina ta może modulować układy neurotransmiterów, w tym noradrenalinę i dopaminę, zapewniając bezpośrednie powiązanie z układem katecholaminergicznym, nawet jeśli nie rozstrzyga to kwestii, w jakim stopniu efekty te zależą od penetracji BBB przez bakozydy lub ich metabolity.[54]

W obszarze neurogenezy istnieją dane przedkliniczne dotyczące witanolidów, przy czym przegląd wskazuje, że mogą one promować neurogenezę i wykazywać działanie neuroprotekcyjne, a poprawa biodostępności jest wspierana przez postępy w formulacjach liposomalnych i nanoemulsyjnych.[55] Ponadto w modelu Ts65Dn (zespół Downa) podawanie polidatynu od P3 do P15 skutkowało pełnym przywróceniem neurogenezy, liczby neuronów i rozwoju dendrytów, a leczenie do okresu dojrzewania (~P50) wykazało pełne przywrócenie pamięci zależnej od hipokampa bez niekorzystnego wpływu na masę ciała i mózgu, co dostarcza silnego sygnału prèneurogenezyjnego i prokognitywnego dla wybranego polifenolu (bez bezpośredniego powiązania z nanoformulacją).[62]

Z kolei w przypadku resweratrolu ukierunkowany na mózg system liposomalny (ANG-RES-LIP) łączy zwiększoną zdolność przekraczania BBB i wychwytu neuronalnego z poprawą funkcji poznawczych i zwiększonym poziomem BDNF w mózgu myszy, co jest spójne z hipotezą, że lepsza dostarczenie do OUN może wzmacniać osie neurotroficzne ważne dla plastyczności.[51]

9. Ograniczenia

Dowody na poprawę dostarczania do OUN przez lipidowe nanonośniki są nierównomierne, ponieważ wiele danych dotyczy modeli in vitro (np. przepuszczalność przez hCMEC/D3) lub podania dożylnego, co ogranicza bezpośrednią ekstrapolację do doustnych produktów nutraceutycznych w kapsułkach.[14, 16] Nawet wtedy, gdy dostępne są dane z podania doustnego ze zwiększonym polem pod krzywą stężenia (AUC) w osoczu, BBB nadal może ograniczać penetrację przez połączenia ścisłe, metabolizm i wypompowywanie (efflux), co oznacza, że zwiększona ekspozycja ustrojowa nie gwarantuje ekspozycji mózgowej, a wnioski należy wyciągać ostrożnie.[2, 4]

W obszarze kurkuminy ryzyko interpretacyjne jest również wyraźnie widoczne, ponieważ pomimo 29-krotnego wzrostu wchłaniania po sformułowaniu fosfolipidowym (Meriva) wykrywalne były jedynie metabolity fazy II, a stężenia w osoczu były nadal niższe niż wymagane do zahamowania wielu celów przeciwzapalnych in vitro, co podważa prostą narrację o „wyższej biodostępności, silniejszym efekcie biologicznym”.[38] Dodatkowo przegląd literatury dotyczący kurkuminy wskazuje na problem polegający na tym, że poziomy wolnej, bioaktywnej kurkuminy w osoczu nie są oznaczane ilościowo, co utrudnia porównania między formulacjami (nanoemulsje, micele, liposomy itp.) oraz utrudnia wyciąganie wniosków, jaka frakcja jest rzeczywiście dostępna do dystrybucji w OUN.[28]

W odniesieniu do „biowzmacniaczy” (np. piperyny) literatura przedstawia zróżnicowany obraz: z jednej strony zgłasza się, że piperyna może skutecznie penetrować i jednorodnie dystrybuować się w mózgu ze stosunkami AUC0→∞ mózg-osocze wynoszącymi 0,95 (całkowita) i 1,10 (niezwiązana), co wspiera jej potencjalny udział w ekspozycji OUN.[63] Z drugiej strony przegląd wskazuje, że wcześniejsze doniesienia dokumentowały słabe właściwości farmakokinetyczne piperyny, w tym przenikalność BBB, co sugeruje potrzebę ostrożności i weryfikacji w zależności od dawki, formulacji i metod analitycznych.[64] Dodatkowo przegląd bezpieczeństwa piperyny podkreśla ryzyka i ograniczenia (słaba rozpuszczalność w wodzie, toksyczność zależna od dawki, obawy reprodukcyjne i wątrobowe oraz potencjalnie znaczące interakcje między lekami wynikające z inhibicji CYP3A4 i P-gp), co jest szczególnie istotne przy rozważaniu jej stosowania w „inteligentnych” formulacjach nootropowych, które zwiększają ekspozycję na wiele substancji jednocześnie.[65]

W odniesieniu do technologii LFHC należy zauważyć, że cytowane dowody dotyczące enkapsulacji SNEDDS dotyczą granulek SNEGs w twardych kapsułkach i wykazują zwiększone uwalnianie oraz przenikanie w modelach jelitowych, ale nie stanowią jeszcze dowodu na zwiększoną ekspozycję mózgową lub poprawę kliniczną funkcji poznawczych dla konkretnych substancji roślinnych w postaci LFHC.[11]

10. Kierunki przyszłych badań

Ponieważ BBB ogranicza większość rodzimych fitochemikaliów poprzez selektywność połączeń ścisłych, metabolizm, niską rozpuszczalność i wypompowywanie przez transporter, przyszłe badania powinny łączyć rozwój formulacji z bezpośrednimi pomiarami ekspozycji mózgowej i oceną mechanizmów transportu, zamiast polegać wyłącznie na zwiększonym AUC w osoczu.[4] Dane dotyczące systemów ukierunkowanych na GLUT (GlcCer) oraz funkcjonalizacji ApoE lub ligandem (ANG) pokazują, że funkcjonalizacja powierzchniowa może poprawić transport w modelach BBB i/lub efekty poznawcze oraz poziom BDNF, co uzasadnia dalsze prace nad „ukierunkowanymi ligandem” nanonośnikami dla wysoce lipofilowych substancji roślinnych i/lub takich o ograniczonej penetracji BBB.[14, 51, 61]

Równolegle rozwój LFHC powinien uwzględniać parametry dyspersji i ryzyko wytrącania po rozcieńczeniu w przewodzie pokarmowym, ponieważ sukces wchłaniania z formulacji lipidowej zależy od cząstek/emulgacji, szybkości dyspersji i wytrącania, co stanowi testowalny zestaw krytycznych atrybutów jakości (CQA/CPP) w rozwoju produktu (nawet jeśli konkretne parametry produkcji enkapsulacji nie są objęte cytowanymi źródłami).[42] Ponieważ SNEDDS mogą zwiększać biodostępność poprzez zmniejszenie wypompowywania przez P-gp i ominięcie metabolismu pierwszego przejścia poprzez wchłanianie limfatyczne, racjonalnym kierunkiem jest projektowanie formulacji maksymalizujących „odwodnienie limfatyczne” dla lipofilowych substancji roślinnych, analogicznie do dyskusji na temat CBD i chilomikronów, a następnie weryfikacja, czy zwiększona ekspozycja ustrojowa przekłada się na ekspozycję w OUN.[34, 40]

Alternatywne drogi podania (np. donosowa) są omawiane w kontekście SEDDS, ponieważ jama nosowa może umożliwić częściowo bezpośrednie dostarczanie do mózgu z pominięciem BBB i jednocześnie unikać efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, co może zwiększyć ogólnoustrojową biodostępność wysoce zmetabolizowanych związków, a połączenie zalet SEDDS i drogi donosowej może zwiększyć celowanie w mózg i biodostępność.[30, 66] Chociaż jest to inny paragraf niż doustne LFHC, może służyć jako punkt odniesienia dla przyszłych programów badawczych w zakresie „wydajności poznawczej”, gdy celem jest maksymalizacja ekspozycji mózgowej przy jednoczesnym ograniczeniu zmienności wchłaniania żołądkowo-jelitowego.[30, 66]

11. Wnioski

Przegląd i dowody przedkliniczne wspierają tezę, że lipidowe nanonośniki (nanoemulsje, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomy) mogą zwiększać stabilność i biodostępność fitochemikaliów oraz wspierać ich przechodzenie przez BBB i kumulację w mózgu w porównaniu z postaciami wolnymi, co stanowi naukowe uzasadnienie dla projektowania „lipofilowej enkapsulacji substancji roślinnych” w nootropikach.[6, 29] Najsilniejsze dowody na „ekspozycję mózgową” w prezentowanym materiale obejmują m.in. 11,93-krotny wzrost AUC w mózgu dla doustnego NLC z kurkuminą, wykrycie SLN poza naczyniami krwionośnymi mózgu dla andrografolidu po podaniu dożylnym oraz mierzalne stężenia GA/GB/Bb w mózgu po doustnym EGb 761®, wykazując, że wybrane botaniczne lub naturalne związki lipofilowe mogą osiągać mierzalną ekspozycję OUN, gdy bariera dystrybucji i farmakokinetyka zostaną uwzględnione w projektowaniu formulacji i/lub doborze związków.[13, 17, 18]

Technologicznie argumenty przemawiające za LFHC jako praktyczną postacią dawkowania wynikają z faktu, że SEDDS są mieszaninami, które mogą być podawane w kapsułkach z żelatyny miękkiej lub twardej, a przykłady SNEGs w kapsułkach twardych wykazują 2–3-krotny wzrost uwalniania i 2-krotny wzrost przepuszczalności w modelach jelitowych, co wspiera hipotezę, że enkapsulowane samonanoemulgujące systemy mogą poprawiać etap wchłaniania doustnego dla cząsteczek lipofilowych.[10, 11]

Jednocześnie „homeostazę katecholaminową” należy formułować ostrożnie, ponieważ katecholaminy zazwyczaj nie przekraczają dojrzałego BBB, w związku z czym rzeczywiste mechanizmy działania substancji roślinnych i ich formulacji w OUN będą miały charakter pośredni (np. modulacja neurotransmisji lub neurotrofii, jak w danych dotyczących Bacopa lub BDNF po ukierunkowanych liposomach z resweratrolem), a nie opierać się na bezpośrednim dostarczaniu dopaminy lub noradrenaliny do mózgu.[15, 51, 54] Przyszłe prace, aby zasłużyć na miano „farmaceutycznej” technologii penetracji BBB w dziedzinie nootropików, powinny łączyć:

1. rzygorystyczne metody farmakokinetyczne (w tym zróżnicowanie formy wolnej i metabolitów),
2. bezpośrednie pomiary ekspozycji OUN oraz
3. projektowanie systemów lipidowych z kontrolą wytrącania/dyspersji i potencjalną ligandacją, co bezpośrednio wynika z obserwacji dotyczących ograniczeń oznaczania wolnej kurkuminy, zależności wchłaniania od dyspersji oraz korzyści płynących z funkcjonalizacji w modelach BBB.[14, 28, 42]