液体充填硬質カプセル（LFHC）を用いた植物由来成分の脂質ナノ製剤による、中枢神経系（CNS）への親油性分子のデリバリー戦略：薬物動態学的原理、血液脳関門輸送機構、および向知性薬的カテコールアミン作動性システムサポートへの影響に関するクリティカルレビュー
Abstract
血液脳関門（BBB）は、脳内への物質の流入を制御してCNSの恒常性を維持しており、多くの化合物でその通過が制限されているため、中枢神経系（CNS）疾患の治療における重大な障壁となっている。[1–3] 実際、BBBはタイトジャンクションの選択性、迅速な代謝、低溶解性、およびトランスポーターによる排出などを理由に、多数のフィトケミカルの脳内曝露を制限しており、これが臨床トランスレーションを妨げ、脂質ナノキャリアに基づく「enabling（実用化可能化）」戦略を正当化する根拠となっている。[4, 5] 同時に、多くのフィトケミカルは好ましくない薬物動態プロファイルを有しており、ナノキャリアはバイオアベイラビリティ、安定性、およびデリバリーを向上させる担体として説明され、親油性ペイロードを安定化・可溶化する経口システムの設計における出発点となっている。[6] 本レビューの目的は、脂質ナノフォーム（ナノエマルション、SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC、リポソーム、およびリン脂質複合体）が植物由来成分の全身性および/または脳内曝露を増加させ得ることを示すデータを批判的に統合すること、ならびにエビデンスが直接的（脳内またはBBBモデルにおける濃度の測定）ではなく、依然として間接的（血漿AUCの増加）にとどまっている箇所を明らかにすることである。[7–9] 具体的には、ソフトまたはハードゼラチンカプセルに充填して投与可能な安定な混合物である、オイル・界面活性剤・補助界面活性剤混合物（SEDDS）を投与するためのプラットフォームとして、液体充填硬質カプセル（LFHC）技術について議論し、あわせて、腸管モデルにおいて親油性薬物の放出と透過性を高めるハードカプセル中の自己ナノ乳化顆粒に関するデータを示す。[10, 11] 本レビューでは、バイオアベイラビリティ向上の定量的な例（例：curcuminoidナノエマルション：分散液での8.7%に対して全curcuminoidバイオアベイラビリティが46%、または経口curcumin NLC：脳内AUCが11.93-fold増加）や、BBBモデルにおける透過性向上の例（例：hCMEC/D3単層膜におけるApoE機能化resveratrol-SLNの透過性の1.8-fold向上）をまとめている。[12–14] 神経薬理学セクションでは、「カテコールアミン・パラドックス」を浮き彫りにしている。すなわち、カテコールアミンは通常、成熟したBBBを通過しない（脳室周囲器官を除く）ため、経口植物由来成分によって達成される「カテコールアミン恒常性」は、脳へのdopamineやnorepinephrineの直接的なデリバリーによるものではなく、間接的な作用（シグナル伝達、酵素、神経栄養因子の修飾など）によるものである。[15] 結論として、最も明確に裏付けられている知見は以下の通りである：(i) 脂質製剤化後の全身曝露の改善、(ii) 特定の化合物（curcumin、α-asarone、andrographolide、Ginkgo TTL）について、脳内曝露の増加を示す前臨床エビデンスの存在、および (iii) 一部のデータはヒト集団における経口LFHCではなく、静脈内投与またはin vitroモデルに関連しているため、向知性製品への慎重な外挿の必要性。[13, 16–18]
Keywords
本レビューは、血液脳関門、ナノエマルション、SEDDS/SNEDDS, 固体脂質ナノ粒子（SLN/NLC）、液体充填硬質カプセル、およびバイオアベイラビリティと脳内移行が限定的な植物由来化合物に焦点を当てている。[4, 7, 9, 19]
1. はじめに
CNS疾患の治療における最大の障害は薬物のBBB透過であり、BBBは物理的バリアとして物質の流入を制御し、CNSの恒常性を維持している。[1, 2] フィトケミカルの文脈において、この課題には2つの側面がある。すなわち、全身的なアベイラビリティの制限と脳内曝露の制限である。これは、BBBがタイトジャンクション選択性、速やかな代謝、低溶解性、およびトランスポーターによる排出を理由に、「実質的に」ほとんどの天然フィトケミカルの透過を制限するためである。[4] レビュー文献では、BBBの独自の特性が標的組織へのフィトケミカルの到達を著しく制限し、それによって臨床応用を妨げていることが強調されており、これが、脳非透過性化合物のデリバリーの「最適化」を可能にするナノデリバリープラットフォームの直接的な根拠となっている。[5]
多くの植物成分に共通する課題は、薬理活性を制限する好ましくない薬物動態プロファイルであり、ナノテクノロジーはフィトケミカルのデリバリー、バイオアベイラビリティ、生体適合性、および安定性を向上させるためのツールとして位置づけられている。[6] 同時に、神経学におけるナノ医療のレビューでは、神経疾患の治療を改善し、生体模倣（バイオミメティック）な方法で毒性を最小限に抑えるためにBBBを通過することを目的としたアプローチとして脂質キャリアが挙げられており、これにはresveratrolやcurcuminなどの天然由来化合物も含まれる。[20]
このような背景から、経口投与後にペイロードを溶解状態に維持し、消化管環境においてマイクロ/ナノエマルションを形成する脂質プラットフォームは特に魅力的である。なぜなら、SEDDSは薬物を溶解状態で維持し、標的部位における安定なエマルション形成を促進し、吸収を向上させるためである。[8] また、SEDDSが、活性物質を溶解した油分、界面活性剤、および補助界面活性剤の混合物であり、物理的に安定で、ソフトまたはハードゼラチンカプセルによる経口投与が可能であると説明されていることも重要である。これは、サプリメントおよび医薬品の実務における液状脂質混合物の剤形としてのLFHCの概念に、直接的な前提条件を提供するものである。[10]
2. 血液脳関門
BBBは、脳内への物質の移行を制御し、CNSの恒常性を維持する物理的障壁と定義されており、これによりCNSへの治療薬のデリバリーは極めて困難なものとなっています[1, 2]。ファイトケミカルの観点において、総説では、BBBがタイトジャンクションの選択性、迅速な代謝、低溶解性、およびトランスポーターによる排出を介して、ほとんどの天然植物分子の移行を制限していることが明確に述べられており、これは脳血管内皮および血管周囲環境レベルにおける主要な障壁を総合的に説明したものです[4]
実験的証拠は、バリアの完全性が動的であり、炎症や内因性因子に応じて強化または弱体化することを示しています。例えば、コルチスタチン欠損は透過性の亢進とタイトジャンクションの崩壊を伴う内皮の弱体化を招きやすい一方で、LPSモデルにおけるin vivoでのコルチスタチン投与は過剰透過性を回復させ、BBBの漏出を減少させます[21]。作用機序の観点からは、ヒトBBB損傷モデル（in vitro共培養）において、生理的ストレスが「活性鉄プール」（LIP）を増加させ、ストレス経路（HIF2α）を破綻させること、そして鉄キレート剤（Desferal、DFO）が内皮細胞の生存を救済することも重要です。これは、代謝ストレス経路がバリアの完全性と連動していることを示すシグナルと解釈され、安定した脳内曝露をサポートする介入を設計する上で新たな視点を提供する可能性があります[22]
カテコールアミンのパラドックス
「カテコールアミン恒常性」の実現における大きな限界は、BBBが欠損または脆弱な脳室周囲組織を除き、カテコールアミンが一般に成熟したBBBを透過して脳内に侵入できないという事実です[15]。ラットモデルにおいては、異なる脳領域のBBBが出生後に段階的に形成されることも示されており、初期に物理的およびイオン制限的要素が形成され、後期に酵素的要素が発達します。これは、カテコールアミン様分子に対する透過性が、分子自体の特性だけでなく、バリアの状態や発達段階の関数でもあることを強調しています[15]
他方、ドパミン自体がバリア特性を修飾できることも示されており、酸化ストレス（H2O2）条件下において、ドパミンおよびアゴニストであるA68930は単層の過剰透過性を抑制し、タイトジャンクションの完全性とアクチン細胞骨格の構築を保護します。この保護機序は、直接的なROS阻害ではなく、NLRP3インフラマソーム阻害と関連しています[23]。したがって、向知性の文脈においては、（i）CNSへのカテコールアミンの直接供給（通常、BBBを介するため効果的ではない）と、（ii）脳内の神経炎症および神経栄養の「恒常性」に影響を与え得る、CNS環境や内皮の間接的な修飾とを区別することが合理的です[15, 23]
透過性の薬理学的調節
また、BBBを開放する戦略も存在します。例えばNEO100は、研究においてin vitroおよびin vivoで可逆的かつ非毒性的にBBBを開放し、多くの治療薬の脳内移行を増加させることが示されています。作用機序としては、多様なBBB輸送経路への影響や、脳血管内皮細胞におけるタイトジャンクションタンパク質の細胞膜から細胞質への移行が観察されています[24]。しかしながら、植物製剤の観点から見ると、このような戦略は、可溶化や全身曝露の増加に基づくアプローチとは質的に異なるものであり、サプリメント分野における応用には、一時的なBBB透過性の亢進に起因する厳格な安全性評価とリスク・ベネフィットのバランスが必要となります[24]
3. 脂溶性フィトケミカルの薬物動態学的課題
フィトケミカルは、BBBが標的組織へのアクセスを制限するため、神経学領域における臨床応用が限定的であることが多く、文献では、多くのフィトケミカルの極性と「分子サイズの大きさ」が、選択的な血液脳関門の通過を阻害することが強調されている。[5, 25] さらに、課題はBBBにとどまらない。総説によると、フィトケミカルは薬物動態プロファイルが劣るため薬理活性が制限されており、測定可能な生物学的作用を得るためには、バイオアベイラビリティと安定性の向上が不可欠な条件となることが多い。[6]
Curcuminは、望ましい特性（抗酸化活性や抗炎症活性など）を持つ一方で、生理学的pHにおける不安定性、低い水溶性、および急速な代謝により経口バイオアベイラビリティが低く、これが曝露量を改善する製剤開発を促す要因となっている。[26] 同様に、resveratrolも、水溶性の低さや化学的不安定性（温度、pH、UV、または酵素による異性化分解）を示すため製剤上の限界があり、結果としてバイオアベイラビリティが低く、得られる生物学的有益性も限られている。[27]
なお、製剤によって血漿中曝露量が増加した場合であっても、分析上の課題によってバイオアベイラビリティの解釈が複雑化する可能性がある点には留意されたい。curcuminに関するレビューが指摘するように、多数のナノ製剤や脂質製剤が存在するにもかかわらず「血漿中の遊離した活性型curcuminのレベルは測定されていない」ため、試験間の比較可能性や、活性体への「実際の」曝露へのトランスレーションが制限されている。[28]
4. 脂質デリバリーシステム
脂質ナノキャリアは、BBBを通過する薬物デリバリーの向上、ならびにバイオアベイラビリティおよび標的特異性の向上を目指して開発が進められており、総説では、神経疾患における脳へのデリバリーおよび治療能を高めるための、天然由来化合物を担持した脂質キャリアの活用が強調されている。[3, 20] 同時に、文献データは、植物化学物質（フィトケミカル）を脂質ナノキャリアに封入することで、遊離体と比較して生理学的安定性が向上し、BBB通過が促進され、脳組織への蓄積が増加することを示しており、これが「植物由来成分の親油性封入（lipophilic encapsulation of botanicals）」の一般的な前提となっている。[25, 29]
脂質システムの分類
SEDDSは、オイル、界面活性剤、および共界面活性剤の混合物として定義され、水で希釈するとマイクロエマルションまたはナノエマルションを形成し、大量の親油性薬物を担持することができる。その目的には、吸収部位での析出の抑制、吸収膜透過性の向上、および酵素活性に対する不安定分子の安定性の向上が含まれる。[30] SNEDDSは、脂質、界面活性剤、および共溶媒から構成されるシステムと説明され、水と混合すると自発的にナノエマルションを形成し、液状または固形形態として設計することが可能で、界面積の増大、分解からの保護、リンパ輸送の促進などのメカニズムを介して吸収を改善する。[31] 総説では、SNEDDSの有益な特徴として、溶解度、溶解速度、および透過性の向上、腸壁における代謝の低減、P-gpを介した排出（エフラックス）の抑制、ならびにリンパ輸送の促進による初回通過効果の回避が強調されている。[32]
脂質ナノ粒子（SLNおよびNLCを含む）は、BBBを「バイパス」して脳内バイオアベイラビリティを向上させるための有効なアプローチの一つとされており、特にSLNとNLCは脳へのデリバリーの文脈で精力的に研究されている。[9] レスベラトロールの場合、神経領域における「ナノテクノロジーの役割」は、薬物の物理化学的特性をマスキングして半減期を延長し、BBB通過を可能にする必要性から生じるものであり、レスベラトロールはリポソームや脂質ナノ粒子などに封入されることが多い。[27]
ナノエマルションについては、ナノスケールの液滴が腸管およびBBBの透過性を改善し、全身循環および脳における薬物透過の増加につながるという議論がなされており、親油性生理活性物質のコロイドデリバリーシステムに関する総説では、ナノエマルションの代表的な液滴径の範囲は50–500 nmとされている。[7, 33]
下表は、選択された脂質ベースの薬物デリバリーシステム（LBDDS）の分類について、組成の定義、利用可能なデータにおける代表的な粒子/液滴径、および全身または脳内曝露の改善に関連する代表的な応用例をまとめたものである。
| LBDDSの分類 | 組成および希釈時の挙動 | 代表的なサイズ | 応用目標の例 |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsion | ナノスケールの液滴により、腸管およびBBBの透過性を改善し、循環血中および脳における曝露を増加させることを目的とする。[7] | 親油性物質用コロイドナノエマルションシステムの文脈における50–500 nm（一般的な範囲）。[33] | 親油性生理活性物質（例：D3）のバイオアベイラビリティおよび安定性の向上、ならびに全身曝露の改善。[33] |
| SEDDS | 水での希釈時にマイクロ/ナノエマルションを形成する、オイル、界面活性剤、および共界面活性剤の等方性混合物。目標には、析出の抑制、透過性の向上、および酵素に対する安定性が含まれる。[30] | 引用された定義では数値的に特定されていない。最終結果は希釈時のマイクロ/ナノエマルションの形成である。[30] | 消化管液中において薬物を溶解状態に維持し、吸収を増加させる安定なエマルションを形成すること、ならびに神経疾患における応用（BBB通過能に関する議論）。[8] |
| SNEDDS | 組成：脂質、界面活性剤、共溶媒。水中における自発的なナノエマルション形成。液状または固形形態。メカニズムには、リンパ輸送の促進や分解からの保護などが含まれる。[31] | 定義中に数値はない。SNEG（SNEDDS顆粒）のデータは、実用的な処方の例として約85 nmのナノ液滴を示唆している。[11] | 多因子的なメカニズム（例：P-gpエフラックスの低減、およびリンパ吸収を介した初回通過代謝の回避）による経口バイオアベイラビリティの向上。[34] |
| SLN/NLC | BBB通過を可能にすることで脳内バイオアベイラビリティを改善する効果的なアプローチとして説明される。SLNおよびNLCは脳へのデリバリーにおいて精力的に研究されている。[9] | クルクミンNLCの例：最適化された処方における粒子径165.9 nm。[35] | 全身および/または脳内曝露の増加、ならびにPKプロファイルの改善。例として、クルクミンでは懸濁液と比較して、向上したBBB通過能および脳内AUCの増加が報告されている。[13] |
| Phospholipid complex and phytosome | リン脂質–ポリフェノール複合体は、親水性環境から細胞膜の脂質環境への移行を容易にし、血中濃度を上昇させることを目的とする。バイオアベイラビリティの比較において、ポリフェノール血中濃度の2–6倍の上昇が報告されている。[36, 37] | 引用された記述には粒子径の記載はない。これはエマルションではなく分子複合体である。[36] | 吸収の大幅な増加（例：未処方の混合物と比較してMerivaでは29倍）。同時に、検出されるのは主に第II相代謝物であり、濃度が多くのin vitro抗炎症ターゲットに必要なレベルを下回る可能性があるという観察結果も付記されている。[38] |
全身曝露を増加させるメカニズム
全身曝露の向上は、最終的な脳への移行を果たす前の極めて重要な「ボトルネック」であり、神経保護化合物のナノカプセル化に関する総説では、胃腸吸収が遊離化合物およびナノカプセル化化合物の血液中への取り込みを阻害し、その結果、脳内濃度が制限される可能性が指摘されている。[2] この意味において、リンパ吸収メカニズムは親油性化合物にとって特に重要である。リンパ輸送は、脂質および増加しつつある親油性薬物の並行吸収経路として説明されており、吸収時に分子が腸細胞のリポタンパク質と結合し、門脈循環ではなくリンパ循環に分泌されることで、代謝活性の高い肝臓をバイパスして初回通過効果を低減させることができる。[39] CBDなどの極めて親油性の高い化合物については、長鎖トリグリセリドまたは脂肪酸の存在下でカイロミクロンに結合することによってリンパ循環へと経路を変更することで、初回通過代謝が低減され、バイオアベイラビリティが向上し、曝露量のばらつきが減少することが示されている。[40]
メカニズム的には、ナノエマルションにおいて、脂質の消化と混合ミセルの形成も役割を果たしている。小腸では、トリグリセリドが遊離脂肪酸とモノアシルグリセロールに加水分解され、これらが胆汁酸塩やリン脂質とともに混合ミセルを共同で形成する。これにより、親油性化合物がミセルの疎水性コアに移行して粘液バリアを透過し、エンドサイトーシスまたは受動拡散によって吸収されるようになる。[41] 同様に、非消化性オイル（例：香料/精油、鉱物油）はリパーゼによって分解されないため、混合ミセルの形成が阻害され、親油性物質がオイル液滴中に「閉じ込め」られて生体内利用効率（バイオアクセシビリティ）が低下することが強調されている。[41] さらに、消化性オイル中の長鎖トリグリセリドはMCTよりも混合ミセルを形成しやすい傾向があり、これは吸収を最大化するための脂質処方設計においてオイル相を選択する際に重要である。[41]
5. 液体充填ハードカプセル
SEDDSは、ソフトまたはハードゼラチンカプセルに充填して経口投与される、製造が容易で物理的に安定なオイル、界面活性剤、および補助界面活性剤の混合物として説明されており、単一投与量（ユニットドーズ）における液体脂質混合物の担体としてLFHC製剤を検討するための直接的な前提を提供する[10]。また、カプセル化された脂質製剤は、非脂質製剤と比較して難溶性薬物の溶解度および溶解速度を有意に向上させ、その吸収の成否は粒子径、乳化、分散速度、および分散後の薬物析出に依存することが総説でも指摘されており、これは液体カプセル充填剤の設計や、消化管内での放出時における挙動に直接的に反映される[42]。
ハードゼラチンカプセルに充填した自己ナノ乳化顆粒（SNEGs）に関する研究では、このような剤形（カプセル化されたSNEGs）が、従来の錠剤や原薬単体と比較して、脂溶性分子（cilostazol）の放出を2〜3倍向上させることが示され、放出改善における自己ナノ乳化システムの「カプセル化」の有用性が実証された[11]。同文献では、ex vivo (non-everted sac) ラット腸管モデルにおいて、SNEGsから透過する薬物量が錠剤懸濁液の2倍であったことも指摘されており、これは、標的となるBBB透過性を考慮する前の段階であっても、LFHC／カプセル化システムが吸収ステップを改善できるという仮説を支持するものである[11]。
6. 選択されたボタニカル成分に関するエビデンス
Curcumin
ラットを用いた研究において、lecithin、Tween 80、および水を用いて調製された curcuminoid ナノエマルションは、12.1 nm の粒子径と 98.8% の封入効率を達成した。経口投与後の薬物動態パラメータ（Tmax、Cmax、および AUC）は、同一用量における分散液と比較してナノエマルションで高く、ナノエマルションによる全身曝露の向上が定量的に確認された。[12] 同研究において、分散液に対するナノエマルションの BDMC、DMC、curcumin、および総 curcuminoids の経口バイオアベイラビリティは、それぞれ 34.39% vs 4.65%、39.93% vs 5.49%、47.82% vs 9.38%、および 46% vs 8.7% であり、ナノエマルションの使用により経口バイオアベイラビリティが数倍に向上することが示された。[12]
マウスモデルにおいて、経口の「実用的な」curcumin ナノエマルション（最大 20%）は、1% methylcellulose 中の curcumin 懸濁液と比較して、AUC(0–24h) が 10 倍、Cmax が >40 倍増加し、ナノエマルション製剤による血漿中曝露の向上の可能性の大きさを示した。[43] オイル（SNO/LSO）を用いたラットモデルにおいて、ナノエマルション化は非エマルション化投与と比較して、腸管反転サックにおける輸送を 79%（SNO）および 437%（LSO）増加させた。さらに、nanocurcumin 投与後に脳および心臓で「少量」の curcumin が観察されたことが報告されており、脂質戦略に起因する CNS における組織曝露の限定的ではあるが直接的なシグナルを提供している。[44]
脳内曝露の増加に関するより定量的なエビデンスは NLCs に関する研究から得られており、胃内投与後、curcumin のナノ構造脂質キャリアは懸濁液と比較して、血漿中 Cmax の上昇（564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL）、Tmax の短縮（0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h）、および AUC0–∞ の上昇（820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L）をもたらし、全身曝露の向上が示された。[13] 同文献には、NLC 製剤が curcumin の BBB 通過能を向上させ、懸濁液と比較して脳内 AUC が 11.93 倍に増加したことが直接記載されており、これは経口経路を介した CNS 曝露（動物モデル）に対する脂質ナノキャリアの有用性を示す最も直接的な根拠の1つである。[13]
追加のデータは、SLN の表面修飾（quaternized chitosan、TMC-SLCN）が、模擬腸液中での徐放性、ならびにフリーの curcumin、chitosan、および未コーティングの SLCNs と比較して「有意に高い」経口バイオアベイラビリティと curcumin の脳内分布をもたらしたことを示しており、単一の前臨床結果において安定性、放出、および CNS 分布のメカニズムを紐づけている。[45] ゼブラフィッシュモデルにおいて、「脳ターゲット化」のために設計されたウコン油中の curcumin マイクロエマルションは、血漿中 PK の 2 倍の改善および脳内 PK の 1.87 倍の改善をもたらし、空間記憶の改善および酸化ストレスの減少を伴った。このことは、脂質システムを介した脳内曝露の向上が、神経変性モデルにおける測定可能な機能的効果と関連している可能性を示唆している。[46]
臨床データ（ヒト）において、脂質 curcumin 製剤は迅速かつ測定可能な吸収をもたらす可能性があり、CRM-LF の研究では 750 mg 投与において、約 0.18 h（12 min）の Tlag、0.60 ± 0.05 h の Tmax、183.35 ± 37.54 ng/mL の Cmax、および 321.12 ± 25.55 ng·h/mL の AUC0–∞ が報告されており、迅速な吸収相と顕著な全身曝露（CNS 測定はなし）が示されている。[47] AQUATURM® の研究では、AUC0–12h の >7 倍の増加が実証され、丸 12 h にわたり検出可能な curcumin レベルが維持された（一方、対照製剤ではほとんどの被験者において 4 h 後に定量限界未満となった）。これは、製剤による全身曝露の持続可能性を示す臨床的エビデンスである（ただし、これは「水溶性」製剤であり、古典的な脂質ナノエマルションではない）。[48]
リン脂質製剤（フィトソーム）は異なるパラダイムを示しており、ヒトクロスオーバー試験において、Meriva（curcuminoid 混合物の lecithin 製剤）は未製剤の混合物よりも総 curcuminoid 吸収が約 29 倍高かったことが示された。しかし、検出されたのは phase II 代謝物のみであり、血漿中濃度は依然として curcumin のほとんどの抗炎症標的を阻害するのに必要な濃度よりも著しく低かった。このことは、「バイオアベイラビリティの数倍の増加」が CNS 効果の自動的な向上を意味すると過剰解釈することを制限している。[38]
Resveratrol
Resveratrol は、溶解性の低さと化学的不安定性がバイオアベイラビリティと生物学的有益性を制限するため、製剤戦略を必要とする。レビューは、resveratrol のカプセル化および脳標的化への傾向を示しており、物理化学的性質のマスキングおよび半減期の延長によって BBB 通過を可能にするナノテクノロジーの役割を正当化している。[27] in vitro BBB モデルにおいて、apolipoprotein E による SLNs の機能化は、hCMEC/D3 単層透過性を高め、機能化されていないものと比較して SLN-ApoE の透過性は 1.8 倍高かった。これは、脂質ナノキャリアの「リガンド化」を介した BBB モデル透過輸送の向上を示す直接的なエビデンスである。[14]
in vivo 研究において、アルツハイマー病の特徴を有するラットモデルにおける resveratrol を含有する SLNs は、「神経標的化」の向上という仮説を支持した。SLN/resveratrol は HSP70 発現を 4 倍に増加させ、IL-1β を減少させ、行動試験ではモデルにおける受動回避学習能力の向上が示された。このことは、脂質キャリアが CNS における resveratrol の機能的効果を増強する可能性を示唆している（ただし、引用された記述自体には脳内直接濃度は報告されていない）。[49] 別のモデル（Aβ1–42 i.c.v.）において、脂質コアナノカプセルは resveratrol が Aβ1–42 の有害な効果を「救済」することを可能にし、著者らはこれをナノカプセルによって達成された脳組織中 resveratrol 濃度の「強力な増加」と結びつけており、これは脳内曝露に基づく有効性メカニズムの解釈を示している。[50]
より標的化されたリポソーム戦略は、「輸送」と「神経栄養」の同時効果を報告している。細胞実験において ANG リガンドを有する resveratrol リポソームは、resveratrol の BBB 通過能およびニューロンへの取り込みを増加させ、マウス加齢モデルにおいては、脳内の酸化ストレスおよび炎症を減少させることで認知機能を改善し、BDNF を増加させた。[51] したがって、このようなデータは、(i) BBB 通過の技術的強化、(ii) 炎症/酸化ストレスバイオマーカーの改善、および (iii) 神経栄養因子の増加を単一の介入で統合したものであり、エビデンスは経口 LFHC からではなく、動物モデルおよび特定のリポソームプラットフォームから得られたものであるものの、「神経新生」および可塑性のストーリーにとって重要である。[51]
Bacopa monnieri
Bacopa monnieri の場合、bacoside A は水溶性が低く「BBB 制限」があるため、神経変性疾患におけるバイオアベイラビリティと臨床的有効性が制限されることが指摘されており、ニオソームなどのキャリア戦略の根拠となっている。[52] bacoside A を豊富に含む画分のニオソーム製剤（Fort-BAF）に関する研究には、その画分と比較した認知向上特性の in vivo 評価が含まれており、著者らはニオソームが Fort-BAF の安定性とバイオアベイラビリティを大幅に向上させることができると結論付けており、小胞システムが CNS 指向性の送達をサポートする可能性を示唆している。[52]
自己ナノ乳化システムの分野では、難溶性 bacosides の溶解性とバイオアベイラビリティを向上させるために、様々なオイル/界面活性剤/補助界面活性剤を用いた SNEDDS が使用され、「新規な親油性製剤」のラットにおける脳浸透性および薬物動態プロファイルが評価された。これにより、Bacopa が CNS 曝露のための脂質ナノシステムのパラダイムに直接関連付けられた（ただし、引用された記述には PK の数値は含まれていない）。[53] ヌートロピック作用機序に関して、レビューは Bacopa が noradrenaline や dopamine を含む神経伝達物質システムを修飾することなどによって作用することを示しており、これは BBB を介した直接的な catecholamine 供給の必要性を排除しつつ、「catecholamine 恒常性」のストーリーに直接結びついている。[15, 54]
Withania somnifera
神経新生に関して、あるレビューは、前臨床研究において withanolides が神経新生を促進し、神経変性疾患から保護し、酸化ストレスと炎症を減少させることが示唆されていること、およびデリバリー方法（リポソームおよびナノエマルション）の進歩がそれらのバイオアベイラビリティを向上させることを示している。[55] 細胞レベルでは、Withania somnifera エキス（WSE）を含有する MPEG-PCL ナノ粒子は U251 細胞に効果的に取り込まれ、WSE 含有 PCL（56.4%）およびフリーの WSE（39.0%）よりも高い酸化損傷に対する保護効果（95.1%）を提供することが示され、カプセル化が酸化ストレス条件下での作用の有効性を高めるという仮説を支持している（BBB 通過の直接測定は行われていない）。[56]
Ginkgo biloba
ラットを用いた研究において、標準化エキスである EGb 761® を 600 mg/kg 単回経口投与した後、血漿中および CNS において顕著な濃度の ginkgolide A（GA）、ginkgolide B（GB）、および bilobalide（Bb）が実証され、脳内濃度は 55 ng/g（GA）、40 ng/g（GB）、および 98 ng/g（Bb）へと急速に増加した。これにより、選択された terpene trilactones が動物モデルにおいて経口経路を介して CNS に浸透することを示す直接的なエビデンスが得られた。[18] レビューにおいては、ラットへの GBE 経口投与後、顕著なレベルの TTLs および Ginkgo biloba flavonoids が BBB を通過して CNS に侵入することが述べられており、PK パラメータは特定されていないものの、この観察結果の一般性を支持している。[57]
同時に、in vitro 輸送モデルは吸収および排出（efflux）制限の存在を示唆しており、MDR-MDCK モデルにおいて、吸収方向の低い透過性（Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s）および分泌方向の著しく高いフラックス（Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s）が観察された。これは、排出機構による正味の吸収阻害と一致しており、排出を減少させるか溶解度を向上させる脂質製剤がこの文脈において有用である可能性を示している。[32, 58] 逆に、動物モデルにおいて、Ginkgo biloba エキスとゴマエキスおよびウコン油の混合物との併用投与は、GBE 単独と比較してマウス脳内の ginkgolide A 濃度を増加させ、オイルとの共製剤化が TTLs の脳内曝露を増加させる可能性を示唆している。[59]
α-Asarone
動物研究において、脂質ナノ粒子（A-LNPs）は α-asarone の「持続的かつ徐放的な」放出を提供し、静脈内投与後、フリーの α-asarone と比較して血漿中および脳実質画分において有意に高いレベルの α-asarone が観察され、A-LNPs が治療血漿中濃度を維持すると同時に BBB を通過して輸送される能力が確認された。[16] この結果は「曝露プロファイルの安定化」という命題にとって重要であるが、これが静脈内投与によるものであることを強調しておく必要があり、したがってこの化合物群における経口 LFHCs の有効性を直接証明するものではない。[16]
Andrographolide
Andrographolide は、低バイオアベイラビリティ、低い水溶性、ならびに高い化学的および代謝的不安定性を有する化合物として説明されており、脂質ナノ粒子への製剤化が正当化される。[17] in vitro 研究において、ナノ粒子はフリーの形態と比較して andrographolide の透過性を向上させ、静脈内投与後、血管床外の脳実質において蛍光 SLNs が検出され、このキャリアおよび/またはそのペイロードが動物モデルにおいて「BBB を克服する」能力を持つことが確認された。[17]
Cannabidiol
マウスを用いた研究および in vitro BBB モデルにおいて、「cannabinoid 修飾」脂質ナノカプセル（LNCs）は、最も小さい粒子径において最も高い脳標的化能を達成し、LNCs への CBD 結合後の脳標的化の増強は、臨床の「G-Technology」戦略で観察された増強を 6 倍上回った。[60] この結果は、BBB 輸送および脳内分布におけるキャリアサイズと表面機能化デザインの重要性を浮き彫りにしているが、このプラットフォームは特殊化されたものであり、LFHC における古典的な経口 SEDDS と同等ではない。[60]
7. 脳浸透性向上のメカニズム
レビュー文献は、ナノスケールのナノエマルション液滴が腸管およびBBB透過性を改善し、全身循環および脳における薬物透過性を高めることができることを示しており、これは吸収相とCNS分布相への同時作用を示唆している。[7] 同時に、各種レビューは、脂質ナノ粒子によるフィトケミカルデリバリーが生理学的安定性を向上させ、BBB通過を促進し、脳組織への蓄積を増加させることを強調しており、特定の包摂化合物の化学的性質に関わらず、一般的なメカニズム的枠組みを提供している。[29]
BBB標的型システムに関しては、in vitroの証拠がトランスポーターおよびリガンド付加の役割を示唆しており、例えば、グルコシルセラミド（GlcCer）で機能化されたナノエマルションはグルコーストランスポーター依存性（GLUT）の取り込みを利用するように設計され、非標的コントロールと比較して、神経細胞への取り込みにおいて1.6倍の増加、内皮輸送において1.4倍の改善が定量的に観察された。[61] 同様に、SLNsのアポリポタンパク質Eによる機能化は、hCMEC/D3単層におけるレスベラトロール透過性を1.8倍に増加させ、表面機能化がBBBモデルにおける経内皮輸送を増強できるという概念と一致している。[14]
自己ナノエマルション化システムにおいては、薬物を可溶化された状態で維持するメカニズムと、吸収部位における安定なエマルションの形成が極めて重要である。これは、SEDDSが胃腸液中に薬物を溶解した状態に保ち、吸収を増強する安定なエマルションの形成を促進するためであり、これはCNS分布に十分な全身曝露を達成するための必要条件である。[8] SNEDDSの文脈では、腸細胞内代謝（CYP P450）の低減、P-gp排出の抑制、およびリンパ管吸収による初回通過効果の回避など、多角的なメカニズムによるバイオアベイラビリティの向上が強調されており、これは親油性化合物の全身曝露プロファイルを「平滑化」するための論理的なメカニズムを構成している。[34]
最後に、脳内曝露の観点からは、「全身性バイオアベイラビリティ」と「脳内バイオアベイラビリティ」を区別することが重要である。なぜなら、脂質システムが血漿中濃度を上昇させた場合であっても、BBBはタイトジャンクションや排出を介して未変性のフィトケミカルの大部分を依然として制限するためであり、したがって血漿中AUCの増加は、効果的な脳内曝露にとって必要条件ではあるが十分条件ではないからである。[2, 4]
8. カテコールアミンと神経発生
ノートロピック（認知機能改善薬）に関する言説において、植物由来化合物はしばしば「カテコールアミン恒常性」および神経可塑性をサポートするものとして提示されるが、根本的な限界として、カテコールアミンは一般に脳室周囲領域を超えて成熟したBBBを透過しない。このため、「恒常性」は、経口投与後にドパミンやノルアドレナリンが脳へ直接供給されることによるものではなく、CNS内における間接的な作用（例：神経伝達、神経炎症、神経栄養の変調）として理解する必要がある。[15]
BBBのメカニズムおよび酸化ストレスの観点から、ドパミンはタイトジャンクションの完全性と細胞骨格を維持し、NLRP3インフラマソームを抑制することによって、H2O2誘発性の過剰透過性からバリアを保護することができる。これは、カテコールアミンシグナル伝達がBBB微小環境に影響を及ぼし、病態条件下においてCNSへの化合物の分布に間接的に影響を与える可能性を示唆している。[23]
植物由来成分に関しては、Bacopa monnieriの作用機序に関するレビューにおいて、同植物がノルアドレナリンやドパミンを含む神経伝達物質系を変調させ、カテコールアミン作動系への直接的な関連性を提供することが示されている。ただし、これらの効果がbacosidesまたはその代謝物のBBB透過にどの程度依存しているかという疑問は解決されていない。[54]
神経発生の分野においては、withanolidesに関する非臨床データが存在し、レビューではこれらが神経発生を促進し神経保護作用を発揮することが示されている。また、リポソーム製剤やナノエマルション製剤の進歩により、バイオアベイラビリティの向上が裏付けられている。[55] さらに、Ts65Dnモデル（ダウン症候群）において、P3からP15までのpolydatin投与は、神経発生、ニューロン数、および樹状突起の発達の完全な回復をもたらし、思春期（~P50）までの投与では、体重や脳重量への悪影響を伴わずに海馬依存性記憶の完全な回復が観察された。これは、選択されたポリフェノールにおける、強力な神経発生促進および認知機能改善のシグナルを示している（ナノ製剤との直接的な関連はなし）。[62]
逆に、resveratrolの場合、脳標的型リポソームシステム（ANG-RES-LIP）は、BBB透過能およびニューロンへの取り込みの向上と、マウス脳における認知機能の改善およびBDNFの増加を両立させており、CNSへのデリバリー向上により可塑性に重要な神経栄養軸が強化され得るという仮説と一致している。[51]
9. 限界点
脂質ナノキャリアによるCNS送達向上のエビデンスは一様ではない。データの多くはin vitroモデル（例：hCMEC/D3を介した透過性）や静脈内投与に関するものであり、カプセル剤形式の経口ニュートラシューティカル製品への直接的な外挿には限界があるためである。[14, 16] 血漿中AUCの上昇を伴う経口データが存在する場合でも、BBBがタイトジャンクション、代謝、および排出（エフラックス）を介して浸透を制限する可能性がある。すなわち、全身曝露の増加が必ずしも脳内曝露を保証するわけではなく、結論の導出には慎重を期す必要がある。[2, 4]
クルクミンの分野においても、解釈上のリスクが明確に存在している。リン脂質製剤（Meriva）化後に吸収が29倍に増加したにもかかわらず、検出されたのは第II相代謝物のみであり、血漿中濃度は依然としてin vitroで多くの抗炎症標的を阻害するために必要なレベルを下回っていたためである。これは、「バイオアベイラビリティの向上＝より強力な生物学作用」という単純なストーリーの根拠を弱めるものである。[38] さらに、クルクミンに関するレビューでは、血漿中の遊離の活性型クルクミン濃度が定量化されていないという問題が指摘されており、製剤間（ナノエマルション、ミセル、リポソームなど）の比較を困難にし、実際にどの程度の割合がCNS分布に利用可能であるかを推測することを難しくしている。[28]
「バイオエンハンサー」（例：ピペリン）に関しては、文献によって相反する見解が示されている。一方では、ピペリンは効果的に脳内に移行し、均一に分布することが報告されており、脳/血漿中AUC0→∞比は0.95（総濃度）および1.10（非結合型）であり、CNS曝露の可能性を裏付けている。[63] 他方では、あるレビューにおいて、過去の報告ではBBB透過性を含むピペリンの不良なPK特性が記録されていることが指摘されており、用量、製剤、および分析方法に応じた慎重な判断と検証の必要性が示唆されている。[64] さらに、ピペリンの安全性レビューでは、そのリスクと限界（水溶性の低さ、用量依存的な毒性、生殖および肝臓に関する懸念、ならびにCYP3A4およびP-gp阻害に起因する重大な薬物相互作用の可能性）が強調されている。これは、複数の物質への曝露を同時に増加させる「スマート」な向知性製剤への使用を検討する際に特に重要となる。[65]
LFHC技術に関しては、SNEDDSカプセル化について引用されたエビデンスはハードカプセル中のSNEGs顆粒に関するものであり、腸管モデルにおける放出および透過性の向上を示しているものの、LFHC形態の特定の植物由来成分における脳内曝露の増加や認知機能の臨床的改善を示すエビデンスにはまだ至っていない点に留意すべきである。[11]
10. 今後の研究の方向性
BBBは、タイトジャンクションの選択性、代謝、低溶解性、およびトランスポーターを介した排出によって大半の天然フィトケミカルの移行を制限しているため、今後の研究では、単に血漿AUCの増加のみに依存するのではなく、製剤開発と脳内曝露の直接測定および輸送メカニズムの評価を組み合わせるべきである[4]。GLUT標的システム（GlcCer）およびApoEまたはリガンド（ANG）修飾に関するデータは、表面修飾がBBBモデルにおける輸送、および／または認知効果やBDNFを改善できることを示しており、これは、脂溶性の高い植物由来成分やBBB透過性が制限されている成分に対する「リガンド標的型」ナノキャリアのさらなる研究を支持するものである[14, 51, 61]。
並行して、LFHCの開発では、分散パラメータと胃腸管内での希釈後の沈殿リスクを考慮すべきである。脂質製剤からの吸収の成否は、粒子／乳化状態、分散速度、および沈殿に依存するためであり、これらは製品開発において試験可能な一連の重要品質特性／重要工程パラメータ（CQA/CPP）を構成する（引用文献において具体的なカプセル化製造パラメータが対象となっていないとしても）[42]。SNEDDSは、P-gpによる排出を低減し、リンパ管吸収を介して初回通過代謝を回避することでバイオアベイラビリティを向上させることができるため、合理的なアプローチとしては、CBDとカイロミクロンに関する議論と同様に、脂溶性植物成分の「リンパ系移行（lymphatic diversion）」を最大化する製剤を設計し、次いで、全身曝露の増加がCNS曝露に反映されるかどうかを検証することである[34, 40]。
代替の投与経路（例：経鼻）はSEDDSの文脈で議論されている。これは、鼻腔を介することでBBBをバイパスし、脳へ部分的に直接送達することが可能になると同時に、肝初回通過効果を回避できるためであり、これにより高度に代謝される化合物の全身性バイオアベイラビリティを高めることができる。また、SEDDSと経鼻経路のメリットを組み合わせることで、脳標的性とバイオアベイラビリティを向上させることができる[30, 66]。これは経口LFHCとは異なるパラダイムであるが、GI吸収の変動性を抑えつつ脳内曝露を最大化することを目指す場合、「認知機能（パフォーマンス）」における今後の研究プログラムの参考指標となり得る[30, 66]。
11. 結論
総説および前臨床試験におけるエビデンスは、脂質ナノキャリア（nanoemulsions、SEDDS/SNEDDS、SLN/NLC、liposomes）が、遊離体に比べてフィトケミカルの安定性とバイオアベイラビリティを向上させ、BBBの通過および脳内への蓄積を促進できるというテーゼを支持しており、nootropicsにおける「lipophilic encapsulation of botanicals」の設計に科学的な正当性を与えている。[6, 29] 提示された資料における「brain exposure」の最も強力なエビデンスには、とりわけ、経口curcumin NLCによる脳内AUCの11.93倍の上昇、IV投与後のandrographolideにおける脳血管外でのSLNの検出、および経口EGb 761®投与後の脳内における測定可能なGA/GB/Bb濃度が含まれており、製剤設計および/または化合物選択において分布バリアとPKに対処すれば、選択された植物由来または天然の親油性化合物が測定可能なCNS曝露を達成できることを示している。[13, 17, 18]
技術的には、実用的な剤形としてのLFHCを支持する議論は、SEDDSがソフトまたはハードゼラチンカプセルに充填して投与可能な混合物であるという事実に起因しており、ハードカプセル中のSNEGsの例は、腸管モデルにおいて放出性の2–3倍の向上および透過性の2倍の向上を示しており、カプセル化された自己ナノ乳化システムが親油性分子の経口吸収ステップを改善できるという仮説を支持している。[10, 11]
同時に、「catecholamine homeostasis」については慎重に議論されるべきである。なぜなら、カテコールアミンは通常、成熟したBBBを通過しないため、CNSにおける植物成分およびその製剤の実際の作用機序は、脳へのdopamineやnorepinephrineの直接的なデリバリーに基づくものではなく、間接的なもの（例えば、Bacopaに関するデータや標的型resveratrol liposomes投与後のBDNFに見られるような、神経伝達または神経栄養の変調など）になるからである。[15, 51, 54] 今後、nootropics分野において「pharmaceutical」レベルのBBB透過技術という呼称に値するものとするためには、以下の要素を組み合わせる必要がある：
- 厳密なPK手法（遊離体と代謝物の区別を含む）、
- 直接的なCNS曝露測定、および
- 析出/分散制御および潜在的なリガンド修飾（ligandation）を備えた脂質システムの設計。これは、遊離curcuminの定量における限界、分散への吸収依存性、およびBBBモデルにおける機能化のメリットに関する観察結果から直接的に導き出されるものである。[14, 28, 42]
