Növényi kivonatok lipid nanoformaszerű készítményei folyadéktöltésű keménykapszulákban (LFHC), mint stratégia a lipofil molekulák központi idegrendszerbe történő juttatására: A farmakokinetikai elvek, a vér-agy gát transzportmechanizmusai és a nootróp katekolaminerg rendszer támogatására gyakorolt hatások kritikus áttekintése
Absztrakt
A vér-agy gát (BBB) kulcsfontosságú akadályt jelent a központi idegrendszeri (KIR) betegségek kezelésében, mivel szabályozza az anyagok agyba áramlását és fenntartja a KIR homeosztázisát, miközben számos vegyület átjutása korlátozott rajta keresztül.[1–3] A gyakorlatban a BBB többek között a szoros illeszkedések (tight junction) szelektivitása, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter-efflux miatt korlátozza számos fitokemikália agyi expozícióját, ami csökkenti a klinikai transzlációt, és igazolja a lipid nanohordozókon alapuló „lehetővé tévő” stratégiákat.[4, 5] Ezzel párhuzamosan sok fitokemikália kedvezőtlen farmakokinetikai profilsal rendelkezik, és a nanohordozók olyan járművekként kerülnek leírásra, amelyek növelik a biohasznosulást, a stabilitást és a felszívódást, kiindulópontot biztosítva a lipofil hatóanyagot stabilizáló és szolubilizáló orális rendszerek tervezéséhez.[6] Ennek az áttekintésnek a célja az olyan adatok kritikus szintézise, amelyek azt mutatják, hogy a lipid nanoformák (nanoemulziók, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposzómák és foszfolipid komplexek) növelhetik a növényi kivonatok szisztémás és/vagy agyi expozícióját, valamint annak jelzése, hogy a bizonyítékok hol maradnak közvetettek (a plazma AUC növekedése) a közvetlen helyett (az agyban vagy a BBB modellekben mért koncentráció).[7–9] Kifejezetten tárgyalásra kerül a folyadéktöltésű keménykapszulák (LFHC) technológiája, mint olaj-felületaktív anyag-társulott felületaktív anyag keverékek (SEDDS) beadására szolgáló platform, amelyek lágy vagy kemény zselatin kapszulákban beadható stabil keverékek, valamint a keménykapszulákban lévő önmaguktól nanoemulgeálódó granulátumokra vonatkozó adatok, amelyek növelik a lipofil hatóanyag felszabadulását és permeációját a bélmodellekben.[10, 11] Az áttekintés összegyűjti a fokozott biohasznosulás kvantitatív példáit (pl. kurkuminoid nanoemulzió: teljes kurkuminoid biohasznosulás 46% vs. 8,7% diszperzióban; vagy orális kurkumin NLC: 11,93-szoros agyi AUC növekedés), valamint a BBB modellekben fokozott permeabilitásra vonatkozó példákat (pl. ApoE-funkcionalizált rezveratrol-SLN 1.8-szoros permeabilitás-növekedése hCMEC/D3 monorétegeken).[12–14] A neurofarmakológiai szakaszban kiemelésre kerül a „katekolamin-paradoxon”: a katekolaminok általában nem jutnak át az érett BBB-n (a periventrikuláris területeken kívül), így az orális növényi kivonatok által elért „katekolamin-homeosztázis” közvetett (a szignáltranszdukció, az enzimek, a neurotrofia modulációja), és nem a dopamin vagy noradrenalin agyba történő közvetlen szállítása révén valósul meg.[15] A következtetések azt mutatják, hogy a legjobban alátámasztott megállapítások a következők: (i) a lipidkészítmények utáni jobb szisztémás expozíció, (ii) a kiválasztott vegyületek (kurkumin, alfa-aszaron, andrografolid, Ginkgo TTL) fokozott agyi expozíciójára vonatkozó preklinikai bizonyítékok megléte, valamint (iii) a nootróp termékekre vonatkozó óvatos extrapoláció szükségessége, mivel egyes adatok intravénás beadásra vagy in vitro modellekre vonatkoznak, nem pedig az emberi populációban alkalmazott orális LFHC-re.[13, 16–18]
Kulcsszavak
Az áttekintés a vér-agy gátra, a nanoemulziókra, a SEDDS/SNEDDS rendszerekre, a szilárd lipid Nanopartikulumokra (SLN/NLC), a folyadéktöltésű keménykapszulákra, valamint a korlátozott biohasznosulású és agyi hozzáférésű növényi vegyületekre fókuszál.[4, 7, 9, 19]
1. Bevezetés
A KIR-betegségek terápiájának legnagyobb akadálya a gyógyszerek átjutása a BBB-n, amely fizikai gátként szabályozza az anyagok beáramlását és biztosítja a KIR homeosztázisát.[1, 2] A fitokemikáliák kontextusában a probléma kettős: korlátozott szisztémás elérhetőség és korlátozott agyi expozíció, mivel a BBB „a gyakorlatban” korlátozza a legtöbb natív fitokemikáliát a szoros illeszkedések szelektivitása, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter-efflux miatt.[4] Az áttekintő irodalom hangsúlyozza, hogy a BBB egyedi jellemzői jelentősen korlátozzák a fitokemikáliák célpont szövethez való hozzáférését, és ezáltal korlátozzák a klinikai transzlációt, közvetlen igazolást nyújtva olyan nanoszállítási platformok számára, amelyek lehetővé teszik a nem áteresztő vegyületek agyba történő juttatásának „optimalizálását”.[5]
Számos növényi kivonat közös nevezője a kedvezőtlen farmakokinetikai profil, amely korlátozza a farmakológiai aktivitást, és a nanotechnológia a fitokemikáliák felszabadulásának, biohasznosulásának, biokompatibilitásának és stabilitásának javítására szolgáló eszközként van feltüntetve.[6] Ezzel párhuzamosan az neurológiai nanogyógyászati áttekintések a lipid hordozókat a BBB átlépését célzó megközelítésként írják le az idegrendszeri állapotok terápiájának javítása és a toxicitás biomimetikus módon történő minimalizálása érdekében, beleértve az olyan természetes eredetű vegyületeket is, mint a rezveratrol vagy a kurkumin.[20]
Ebben az összefüggésben különösen vonzóak azok a lipid platformok, amelyek orális beadás után szolubilizált állapotban tartják a hatóanyagot, és mikro-/nanoemulziókat képeznek a gasztrointesztinális környezetben, mivel a SEDDS oldott formában tartják a gyógyszert, megkönnyítik a stabil emulziók képződését a célhelyen, és növelik a felszívódást.[8] Fontos az is, hogy a SEDDS-eket olaj, felületaktív anyag és társ-felületaktív anyag oldott hatóanyagot tartalmazó keverékeiként írják le, amelyek fizikailag stabilak és orálisan beadhatók lágy vagy kemény zselatin kapszulákban, közvetlen alapot biztosítva az LFHC koncepciójához, mint a folyékony lipid keverékek adagolási formájához a táplálékkiegészítésben és a gyógyszerészeti gyakorlatban.[10]
2. Vér-agy gát
A BBB-t fizikai gátként írják le, amely szabályozza az anyagok agyba jutását és biztosítja a KIR homeosztázisát, ami különösen nehézzé teszi a terápiák eljuttatását a KIR-be.[1, 2] A fitokemikáliák kontextusában az áttekintések kifejezetten kijelentik, hogy a BBB korlátozza a legtöbb natív növényi molekulát a szoros illeszkedések szelektivitása, a gyors metabolizmus, az alacsony oldhatóság és a transzporter-efflux révén, ami a agyi endothelium és a perivaszkuláris környezet szintjén jelentkező fő akadályok szintetikus leírása.[4]
A kísérleti bizonyítékok azt mutatják, hogy a gát integritása dinamikus, és a gyulladástól és endogén faktoroktól függően gyengülhet vagy erősödhet, mivel a kortisztatin hiány hajlamosít az endoteliális gyengülésre fokozott permeabilitással és a szoros illeszkedések bomlásával, míg a kortisztatin adagolása visszafordítja a hiperpermeabilitást és csökkenti a BBB szivárgását in vivo egy LPS modellben.[21] Mechanisztikus szempontból az is fontos, hogy egy humán BBB károsodási modellben (in vitro co-kultura) a károsító hatások növelik a „labilis vastartalékot” (LIP) és felborítják a stressz-útvonalakat (HIF2α), és egy vaskelátképző (Desferal, DFO) megmenti az endoteliális túlélést, ami úgy értelmezhető, mint egy jel arra, hogy a metabolikus stressz útvonalak összekapcsolódnak a gát integritásával, és további dimenziót biztosíthatnak a stabil agyi expozíciót támogató beavatkozások tervezésében.[22]
Katekolamin-paradoxon
A „katekolamin-homeosztázis” ígéretének kulcsfontosságú korlátja az a tény, hogy a katekolaminok általában képtelenek áthatolni az érett BBB-n és bejutni az agyba, kivéve a periventrikuláris területeket, ahol a BBB hiányzik vagy hibás.[15] Egy patkány modellben azt is kimutatták, hogy a különböző agyterületeken a BBB szekvenciálisan alakul ki a születés után, a fizikai és ionkorlátozó elemek korai képződésével és az enzimatikus elemek későbbi fejlődésével, hangsúlyozva, hogy a katekolaminszerű molekulákra vonatkozó permeabilitás nemcsak a molekula tulajdonságainak, hanem a gát állapotának/stádiumának is a függvénye.[15]
Másrészt maga a dopamin is modulálhatja a gát tulajdonságait, mivel oxidatív stressz (H2O2) körülmények között a dopamin és az A68930 agonista csökkenti a monoréteg hiperpermeabilitását, védi a szoros illeszkedések integritását és az aktin citoszkeleton szerkezetét, és a védő mechanizmus az NLRP3 gyulladásos test (inflammaszóma) gátlásához kapcsolódik, nem pedig a közvetlen ROS-gátláshoz.[23] Következésképpen nootróp kontextusban érdemes különbséget tenni: (i) a katekolaminok közvetlen juttatása a KIR-be (általában hatástalan a BBB-n keresztül) és (ii) a KIR környezet és az endothelium közvetett modulációja között, amely befolyásolhatja a neuroinflammációs és neurotrofikus „homeosztázis” folyamatait az agyon belül.[15, 23]
A permeabilitás farmakológiai modulációja
Léteznek a BBB megnyitására szolgáló stratégiák is, mint például a NEO100, amely a vizsgálatokban reverzíbilisen és nem toxikus módon nyitja meg a BBB-t in vitro és in vivo, és növeli számos terápia agyba jutását, mechanisztikusan figyelve a különböző BBB transzportútvonalakra gyakorolt hatást és a szoros illeszkedési fehérjék membránból a citoplazmába történő transzlokációját az agyi endoteliális sejtekben.[24] A növényi készítmények perspektívájából azonban egy ilyen stratégia minőségileg eltér a szolubilizáción és a szisztémás expozíció növelésén alapuló megközelítésektől, és alkalmazása a táplálékkiegészítés területén szigorú biztonsági értékelést és a BBB permeabilitás átmeneti növekedéséből adódó kockázat-haszon egyensúlyt igényelne.[24]
3. A lipofil fitokemikáliák farmakokinetikai kihívásai
A fitokemikáliák gyakran korlátozott klinikai transzlációt mutatnak a neurológiában, mivel a BBB korlátozza a célpont szövethez való hozzáférésüket, és az irodalom hangsúlyozza, hogy sok fitokemikália polaritása és „nagy mérete” akadályozza az átjutást a szelektív vér-agy gáton.[5, 25] Ezenkívül a korlátok nem érnek véget a BBB-nél: az áttekintések azt mutatják, hogy a fitokemikáliák rossz farmakokinetikai profilsal rendelkeznek, ami korlátozza farmakológiai aktivitásukat, és a biohasznosulás és a stabilitás javítása gyakran elengedhetetlen feltétele a mérhető biológiai hatások elérésének.[6]
A kurkumin példa egy kívánatos tulajdonságokkal rendelkező vegyületre (beleértve az antioxidáns és gyulladáscsökkentő aktivitást), de ezzel párhuzamosan alacsony orális biohasznosulással bír a fiziológiás pH-n mutatott instabilitása, az alacsony vízoldhatósága és a gyors metabolizmusa miatt, ami az expozíciót javító készítmények fejlesztését motiválja.[26] Hasonlóképpen, a rezveratrolnak készítménybeli korlátai vannak, mivel rossz vízoldhatóságot és kémiai instabilitást mutat (hőmérsékletre, pH-ra, UV-ra vagy enzimekre válaszul bekövetkező izomerizációs lebomlás), ami alacsony biohasznosulást és korlátozott biológiai előnyöket eredményez.[27]
Érdemes megjegyezni, hogy még akkor is, keď egy készítmény növeli a plazmaexpozíciót, a biohasznosulás értelmezését megnehezíthetik az analitikai problémák, mivel a kurkuminról szóló áttekintés azt jelzi, hogy „a plazmában lévő szabad, bioaktív kurkumin szintje nem kerül meghatározásra”, annak ellenére, hogy számos nano-/lipid készítmény létezik, ami korlátozza a vizsgálatok összehasonlíthatóságát és azok transzlációját az aktív formának kitett „valós” expozícióra.[28]
4. Lipid szállítási rendszerek
Lipid nanohordozókat fejlesztenek a gyógyszerek BBB-n áltüntetésének javítására, valamint a biohasznosulás és a célzási specifitás növelésére, és az áttekintések kiemelik a természetes eredetű vegyületekkel betöltött lipid hordozók alkalmazását az agyi szállítás és a terápiás potenciál fokozása érdekében a neurológiai rendellenességekben.[3, 20] Ezzel párhuzamosan az irodalom azt jelzi, hogy a fitokemikáliák lipid nanohordozókba történő bekapcsolása javítja a fiziológiás stabilitást, elősegíti a BBB áthaladását, és növeli az agyszövetben való felhalmozódást a szabad formához képest, ami általános alapot biztosít a „növényi kivonatok lipofil bekapcsolásához”.[25, 29]
A lipid rendszerek osztályai
A SEDDS rendszerek olajok, felületaktív anyagok és tár-felületaktív anyagok keverékeként vannak definiálva, amelyek vízzel való hígításkor mikro- vagy nanoemulziókat képeznek, amelyek képesek nagy mennyiségű lipofil hatóanyagot hordozni, céljaik közé tartozik a kicsapódás korlátozása a felszívódás helyén, az abszorpciós membránokon keresztüli áteresztőképesség fokozása, valamint a labilis molekulák enzimes aktivitással szembeni stabilitásának javítása.[30] Az SNEDDS rendszerek lipidekből, felületaktív anyagokból és társ-oldószerekből álló rendszerként vannak leírva, amelyek vízzel való keveréskor spontán módon nanoemulziókat képeznek, tervezhetők folyékony vagy szilárd formában, és javítják a felszívódást olyan mechanizmusok révén, mint a határfelületi terület növelése, a lebomlás elleni védelem és a nyirokszállítás megkönnyítése.[31] A szakirodalmi áttekintések hangsúlyozzák, hogy az SNEDDS előnyös tulajdonságai közé tartozik a javult oldhatóság, oldódási sebesség és áteresztőképesség, a csökkent bélfali metabolizmus, a csökkent P-gp efflux, valamint a first-pass-effektus megkerülése a nyirokszállítás stimulálásával.[32]
A lipidnanorészecskék (beleértve az SLN-t és az NLC-t) a vér-agy gát („BBB”) „megkerülésének” és az agyi biohasznosulás javításának egyik hatékony megközelítéseként vannak leírva, miközben az SLN-t és az NLC-t különösen intenzíven tanulmányozzák az agyi célba juttatás kontekstusában.[9] A resveratrollal kapcsolatban feltüntetésre kerül, hogy a „nanotechnológia szerepe” a neurológiában a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságainak elfedése iránti igényből adódik a felezési idő meghosszabbítása és a vér-agy gát átlépésének lehetővé tétele érdekében, és a resveratrollal kapcsolatban gyakori, hogy többek között liposzómákba és lipidnanorészecskékbe ágyazzák be.[27]
Nanoemulziók esetén olyan érvek hangzanak el, hogy a nanoméretű cseppek javítják a bélrendszeri és a vér-agy gáton történő áteresztőképességet, ami a hatóanyag szisztémás keringésben és agyban történő fokozott permeációjához vezet, és a nanoemulziók tipikus cseppméret-tartományaként 50–500 nm szerepel a lipofil bioaktív anyagok kolloid hordozórendszereiről szóló áttekintésben.[7, 33]
Az alábbi táblázat szintetizálja a lipid alapú gyógyszerbejuttatási rendszerek kiválasztott osztályait a összetétel meghatározása, a rendelkezésre álló adatok szerinti tipikus részecske-/cseppméretek, valamint a szisztémás vagy agyi expozíció javításával kapcsolatos példaalkalmazások tekintetében.
| LBDDS osztály | Összetétel és viselkedés hígításkor | Példa méret | Példa alkalmazási cél |
|---|---|---|---|
| Nanoemulzió | A nanoméretű cseppek célja a bélrendszeri és vér-agy gát áteresztőképességének javítása, valamint a keringésbeli és az agyi expozíció növelése.[7] | 50–500 nm a lipofil anyagok kolloid nanoemulziós rendszereinek kontekstusában (általános tartomány).[33] | Lipofil bioaktív anyagok (pl. D3) fokozott biohasznosulása és stabilitása, valamint javult szisztémás expozíció.[33] |
| SEDDS | Olaj, felületaktív anyag és társ-felületaktív anyag izotróp keverékei, amelyek vízzel történő hígításkor mikro-/nanoemulziókat képeznek; a célok közé tartozik a kicsapódás korlátozása, az áteresztőképesség javítása és az enzimekkel szembeni stabilitás.[30] | A hivatkozott definíciókban numerikusan nincs megadva; a végeredmény hígításkor egy mikro-/nanoemulzió.[30] | A hatóanyag szolubilizált állapotban tartása a gyomor-bél traktus folyadékaiban és egy olyan stabil emulzió képzése, amely növeli a felszívódást, valamint alkalmazások idegrendszeri betegségekben (érv a vér-agy gát átlépési képessége mellett).[8] |
| SNEDDS | Összetétel: lipidek, felületaktív anyagok, társ-oldószerek; spontán nanoemulzió-képződés vízben; folyékony vagy szilárd forma; a mechanizmusok közé tartozik többek között a nyirokszállítás megkönnyítése és a lebomlás elleni védelem.[31] | A definícióban nincs szám; az SNEG (SNEDDS granulátum) adatai kb. 85 nm-es nanocseppeket sugallnak egy operatív készítmény példájaként.[11] | Javult orális biohasznosulás multifaktoriális mechanizmusok révén (pl. csökkent P-gp efflux és a first-pass metabolizmus megkerülése nyirokfelszívódás útján).[34] |
| SLN/NLC | Hatékony megközelítésként van leírva az agyi biohasznosulás javítására a vér-agy gáton való átjutás lehetővé tételével; az SLN-t és az NLC-t intenzíven tanulmányozzák az agyi célba juttatás terén.[9] | Példa kurkumin NLC-re: a részecskeméret 165.9 nm egy optimalizált készítményben.[35] | Fokozott szisztémás és/vagy agyi expozíció és javult PK-profil; pl. kurkumin esetén a vér-agy gáton való átlépési képesség javulása és szuszpenzióhoz képest megnövekedett agyi AUC figyelhető meg.[13] |
| Foszfolipid komplex és fitoszóma | A foszfolipid–polifenol komplexek célja megkönnyíteni a hidrofil környezetből a sejtmembrán lipidkörnyezetébe való átmenetet és növelni a vérkoncentrációt; a biohasznosulási összehasonlításokban a polifenol vérszintjének 2–6-szoros növekedéséről számolnak be.[36, 37] | A hivatkozott leírásokban nincs részecskeméret; ez egy molekuláris komplex, nem emulzió.[36] | A felszívódás jelentős növekedése (pl. 29-szeres a Meriva esetében a nem formulázott keverékhez képest) azzal a megfigyeléssel egyidejűleg, hogy főként II. fázisú metabolitok detektálhatók, és a koncentrációk a sok in vitro gyulladáscsökkentő célponthoz megkövetelt szint alatt maradhatnak.[38] |
Mechanizmusok a szisztémás expozíció növelésére
A fokozott szisztémás expozíció kulcsfontosságú „szűk keresztmetszet” az esetleges agyi átjutás előtt, és a neuroprotektív vegyületek nanoenkapszulációjáról szóló áttekintés azt jelzi, hogy a gyomor-bél traktusbeli felszívódás gátolhatja a szabad és nanoenkapszulált vegyületek vérbe jutását, következésképpen korlátozva az agyi koncentrációt.[2] Ebben az értelemben a nyirokfelszívódási mechanizmusok különösen fontosak a lipofil vegyületek számára, mivel a nyirokszállítás a lipidek és a lipofil gyógyszerek egyre növekvő köre számára párhuzamos felszívódási útvonalként van leírva, ahol a felszívódás során a molekulák enterocita lipoproteinekhez kapcsolódhatnak, és a portális keringés helyett a nyirokkeringésbe ürülhetnek, ezáltal megkerülve a metabolikusan aktív májat és csökkentve a first-pass-effektust.[39] Erősen lipofil vegyületek, például a CBD esetében feltüntetésre kerül, hogy a nyirokkeringésbe történő átirányítás a kilonikronokhoz való kötődés révén (hosszú láncú trigliceridek vagy zsírsavak jelenlétében) csökkentheti a first-pass metabolizmust, növelheti a biohasznosulást és csökkentheti az expozíció variabilitását.[40]
Mechanisztikusan a nanoemulziókban a lipidemésztés és a vegyes micellák képződése is szerepet játszik, mivel a vékonybélben a trigliceridek szabad zsírsavakká és monoacil-glicerinnek hidrolizálódnak, amelyek epesavakkal és foszfolipidekkel együtt co-formálják a vegyes micellákat, lehetővé téve a lipofil vegyületek vándorlását a micellák hidrofób magjába és a nyálkahártya-gáton való áthatolást, ahol a felszívódás endocitózis vagy passzív diffúzió útján megy végbe.[41] Ugyanezen vonalon hangsúlyozásra kerül, hogy az emészthetetlen olajok (pl. illóolajok, ásványi olaj) nem bomlanak le a lipáz hatására, ami gátolja a vegyes micellák képződését, és az olajcseppekbe „zárja” a lipofil anyagokat, csökkentve a biohozzáférhetőséget.[41] Ezenkívül feltüntetésre kerül, hogy az emészthető olajokban lévő hosszú láncú trigliceridek hajlamosabbak a vegyes micellák képzésére, mint az MCT-k, ami releváns az olajfázis kiválasztásakor a maximális felszívódást célzó lipidkészítmények tervezése során.[41]
5. Folyadéktöltésű kemény kapszulák
A SEDDS rendszerek könnyen előállítható, fizikailag stabil olaj-, felületaktív anyag és társ-felületaktív anyag keverékként vannak leírva, amelyeket orálisan adagolnak lágy vagy kemény zselatin kapszulákban, közvetlen alapot biztosítva az LFHC formák, mint egységdózisú folyékony lipidkeverékek hordozóinak megfontolásához.[10] A szakirodalmi áttekintések azt is jelzik, hogy a kapszulákban lévő lipidkészítmények jelentősen javítják a gyengén oldódó gyógyszerek oldhatóságát és oldódási sebességét a nem lipidkészítményekhez képest, és a felszívódás sikere függ a részecskemérettől, az emulgeálódástól, a diszperziós sebességtől és a diszperziót követő gyógyszerkicsapódástól, ami közvetlenül lefordítható a folyékony kapszulakitöltések tervezésére és a gyomor-bél traktusban történő felszabadulás utáni viselkedésükre.[42]
A kemény zselatin kapszulákba töltött ön-nanoemulziós granulátumokkal (SNEG) végzett vizsgálat kimutatta, hogy egy ilyen forma (kapszulázott SNEG) egy lipofil molekula (cilostazol) 2-3-szor nagyobb felszabadulását eredményezte a konvencionális tablettához és a tiszta hatóanyaghoz képest, szemléltetve az ön-nanoemulziós rendszerek „kapszulázásának” potenciálját a felszabadulás javítására.[11] Ugyanez az anyag megjegyezte, hogy az SNEG-ekből áteresztő gyógyszer mennyisége kétszerese volt a tablettaszuszpenzióból származónak egy ex vivo (nem kifordított bélzsák) patkánybél-modellben, alátámasztva azt a tételét, hogy az LFHC/kapszulázott rendszerek javíthatják a felszívódási lépést már a célzott vér-agy gát permeáció figyelembevétele előtt.[11]
6. Bizonyítékok a kiválasztott növényi kivonatokra
Kurkumin
Egy patkányon végzett vizsgálatban a lecitinnel, Tween 80-nal és vízzel előállított kurkuminoid-nanoemulzió 12.1 nm-es részecskeméretet és 98.8%-os beágyazási hatékonyságot ért el. A farmakokinetikai paraméterek (Tmax, Cmax és AUC) az orális adagolást követően magasabbak voltak a nanoemulzió esetében, mint a diszperziónál ugyanazon adag mellett, ami kvantitatív megerősítést nyújt a nanoemulzió általi fokozott szisztémás expozícióra.[12] Ugyanebben a vizsgálatban a BDMC, DMC, kurkumin és az összes kurkuminoid orális biohasznosulása a nanoemulzióban a diszperzióhoz képest 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% és 46% vs 8.7% volt, ami a nanoemulzió alkalmazásával az orális biohasznosulás többszörös növekedését jelzi.[12]
Egy egérmodellben egy orális „praktikus” kurkumin-nanoemulzió (akár 20%) az AUC(0–24h) 10-szeres növekedését és a Cmax >40-szeres növekedését eredményezte az 1%-os metilcellulózban lévő kurkumin-szuszpenzióhoz képest, demonstrálva a plazmaexpozíció nanoemulziós készítménnyel történő lehetséges javításának mértékét.[43] Olajokat tartalmazó patkánymodellben (SNO/LSO) a nanoemulgeálás 79%-kal (SNO) és 437%-kal (LSO) növelte a szállítást a bélzsákokban a nem emulgeált adagoláshoz képest. Ezenkívül arról számoltak be, hogy a nanokurkumin után a kurkumin „kis mennyiségben” megfigyelhető volt az agyban és a szívben, ami korlátozott, de közvetlen jelét adja a szöveti expozíciónak a központi idegrendszerben egy lipidstratégiát követően.[44]
További kvantitatív bizonyítékot az agyi expozíció növekedésére az NLC-kkel kapcsolatos munkák szolgáltatnak, mivel intragasztrikus adagolást követően a kurkumin nanostrukturált lipid hordozói magasabb Cmax értéket eredményeztek a plazmában (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), rövidebb Tmax-ot (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) és magasabb AUC0–∞ értéket (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) a szuszpenzióhoz képest, ami javult szisztémás expozíciót jelez.[13] Ugyanez az anyag közvetlenül kijelentette, hogy az NLC készítmény javította a kurkumin vér-agy gáton áthatolási képességét, a szuszpenzióhoz képest 11.93-szoros agyi AUC növekedéssel, ami az egyik legközvetlenebb érv a lipid nanohordozók mellett a központi idegrendszeri expozíció tekintetében az orális úton (állatmodell).[13]
További adatok jelzik, hogy az SLN felületi módosítása (kvaternerizált kitozán, TMC-SLCN) szabályozott felszabadulást biztosított szimulált bélfolyadékokban, valamint „jelentősen magasabb” orális biohasznosulást és agyi eloszlást eredményezett a kurkumin számára a szabad kurkuminhoz, kitozánhoz és bevonat nélküli SLN-ekhez képest, egyetlen preklinikai eredményben összekapcsolva a stabilitási, felszabadulási és központi idegrendszeri eloszlási mechanizmusokat.[45] Egy zebradánfaj-modellben egy kurkumin-mikroemulzió kurkumaiolajban, amelyet „agyra irányított célzáshoz” terveztek, a plazma PK 2-szeres javulását és az agyi PK 1.87-szeres javulását eredményezte, a jobb téri memóriával és a csökkent oxidatív stresszel együtt, ami arra utal, hogy a lipidrendszer általi javult agyi expozíció összefüggésbe hozható a mérhető funkcionális hatásokkal egy neurodegenerációs modellben.[46]
A klinikai adatok (emberek esetében) azt mutatják, hogy a lipid alapú kurkumin-készítmények gyors és mérhető felszívódást biztosítanak; egy CRM-LF vizsgálat kb. 0,18 órás (12 perc) Tlag-értéket, 0,60 ± 0,05 órás Tmax-értéket, 183,35 ± 37,54 ng/ml Cmax-értéket, valamint 321,12 ± 25,55 ng·h/ml AUC0–∞-értéket jelzett 750 mg-os dózis esetén, ami gyors felszívódási fázisra és jelentős szisztémás expozícióra utal (központi idegrendszeri mérés nélkül).[47] Egy AQUATURM®-vizsgálat az AUC0–12h több mint 7-szeres növekedését mutatta ki, és teljes 12 órán keresztül fenntartotta a kimutatható kurkinszinteket (míg a kontrollkészítmény a legtöbb résztvevőnél 4 óra elteltével a mennyiségi meghatározási határ alá esett), ami klinikai bizonyítékot jelent arra, hogy a készítmény révén meghosszabbodott szisztémás expozíció érhető el (bár ez egy „vízben oldódó” készítmény, nem pedig egy klasszikus lipid-nanoemulzió).[48]
A foszfolipidkészítmények (fitoszómák) különálló paradigmát képviselnek, mivel egy humán keresztezett (crossover) vizsgálat kimutatta, hogy a Meriva (a kurkuminoidkeverék lecitines készítménye) körülbelül 29-szer magasabb teljes kurkuminoid-felszívódást eredményezett, mint a nem formulázott keverék. Azonban csak a II. fázisú metabolitok voltak kimutathatók, és a plazmakoncentrációk továbbra is szignifikánsan alacsonyabbak maradtak, mint a kurkumin legtöbb gyulladáscsökkentő célpontjának gátlásához szükséges szintek, ami korlátozza a „többszörös biohasznosulás-növekedés” túlértelmezését a központi idegrendszeri hatás automatikus javulásaként.[38]
Rezveratrol
A rezveratrol formulázási stratégiákat igényel, mivel gyenge oldhatósága és kémiai instabilitása korlátozza a biohasznosulását és a biológiai előnyeit. Az áttekintések a rezveratrol beágyazásának (enkapszulációjának) és agyi célba juttatásának irányába mutató tendenciát jeleznek, és igazolják a nanotechnológia szerepét a vér-agy gát (BBB) áttörésének elősegítésében a fizikai-kémiai tulajdonságok elfedése és a felezési idő meghosszabbítása révén.[27] Egy in vitro vér-agy gát (BBB) modellben a szilárd lipid nanorészecskék (SLN-ek) apolipoprotein E-vel végzett funkcionalizálása megnövelte az áteresztőképességet a hCMEC/D3 egyrétegű sejtkultúrákon keresztül; az SLN-ApoE áteresztőképessége 1,8-szor magasabb volt a nem funkcionalizáltakhoz képest, ami közvetlen bizonyítékot szolgáltat a vér-agy gát (BBB) modellen keresztüli jobb transzportra a lipid nanohordozó „ligandumozása” révén.[14]
In vivo vizsgálatokban az Alzheimer-kór jellemzőivel rendelkező patkánymodellben alkalmazott, rezveratrolt tartalmazó szilárd lipid nanorészecskék (SLN-ek) alátámasztották a „neurális célba juttatás” javulásának hipotézisét, mivel az SLN/rezveratrol négyszeresére növelte az HSP70-expressziót, csökkentette az IL-1β szintjét, a viselkedési tesztek pedig a modellben a passzív elkerülési memória javulását mutatták, ami arra utal, hogy a lipidhordozó fokozhatja a rezveratrol funkcionális hatását a központi idegrendszerben (bár maga a hivatkozott rész nem számol be közvetlen agyi koncentrációkról).[49] Egy másik modellben (Aβ1–42 i.c.v.) a lipidmagos nanokapszulák lehetővé tették a rezveratrol számára, hogy „megmentse” az Aβ1–42 káros hatásait, és a szerzők ezt az agjszövet nanokapszulák által elért rezveratrolkoncentrációjának „határozott növekedéséhez” kötik, ami az agyi expozíción alapuló hatásmechanizmus-értelmezést képvisel.[50]
A Célzottabb liposzómás stratégiák egyidejű „transzport” és „neurotróf” hatásokról számolnak be, mivel egy ANG-ligandummal ellátott rezveratrol-liposzóma sejtkísérletekben növelte a rezveratrol vér-agy gátan (BBB) való átjutási képességét és a neuronális felvételt, egy egér öregedési modellben pedig javította a kognitív funkciókat az agyi oxidatív stressz és gyulladás csökkentése, valamint a BDNF növelése révén.[51] Az ilyen adatok így egyetlen beavatkozásban egyesítik a következőket: (i) a vér-agy gát (BBB) átlépésének technológiai fokozása, (ii) a gyulladásos/oxidatív stressz biomarkerek javulása, és (iii) egy neurotróf faktor növekedése, ami jelentős a „neurogenezis” és a plaszticitás narratívája szempontjából, jóllehet a bizonyítékok egy állatmodelltől és egy specifikus liposzómás platformtól származnak, nem pedig orális LFHC-től.[51]
Bacopa monnieri
A Bacopa monnieri esetében feltüntetésre kerül, hogy a bazozid A alacsony vízoldékonysággal és „vér-agy gát (BBB) korlátozottsággal” rendelkezik, ami korlátozza a biohasznosulását és klinikai hatékonyságát a neurodegeneratív betegségekben, ami alapot biztosít a hordozóalapú stratégiákhoz, például a niosómákhoz.[52] A bazozid A-ban gazdag frakció (Fort-BAF) niosómás készítményének vizsgálata magában foglalta a prokognitív tulajdonságok in vivo értékelését a frakcióhoz képest, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a niosómák jelentősen javíthatják a Fort-BAF stabilitását és biohasznosulását, ami arra utal, hogy a vezikuláris rendszerek támogathatják a központi idegrendszerbe irányuló célba juttatást.[52]
Az ön-nanoemulgeálódó rendszerek területén kimutatták, hogy a gyengén oldódó bazozidok oldékonyságának és biohasznosulásának növelése érdekében különféle olajokat/felületaktív anyagokat/tár-felületaktív anyagokat tartalmazó SNEDDS-eket alkalmaztak, és egy „új lipofil készítményt” értékeltek az agyi penetráció és a farmakokinetikai profil tekintetében patkányokban, ami közvetlenül összekapcsolja a Bacopát a központi idegrendszeri expozíciót szolgáló lipid nanoszisztémák paradigmájával (bár a hivatkozott rész nem tartalmaz PK-számokat).[53] A nootróp mechanizmusok tekintetében egy áttekintés jelzi, hogy a Bacopa egyebek mellett a neurotranszmitter-rendszerek – köztük a noradrenalin és a dopamin – modulálásával hat, ami közvetlen kapcsolatot biztosít a „katekolamin-homeosztázis” narratívájához, miközben feleslegessé teszi a közvetlen katekolamin-utánpótlást a vér-agy gátan (BBB) keresztül.[15, 54]
Withania somnifera
A neurogenezissel kapcsolatban egy áttekintés jelzi, hogy a preklinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a witanolidok elősegíthetik a neurogenezist, védelmet nyújthatnak a neurodegeneratív betegségek ellen, valamint csökkenthetik az oxidatív stresszt és a gyulladást, a beadási módszerek (liposzómás és nanoemulziós) előrelépései pedig javítják a biohasznosulásukat.[55] Sejtszinten kimutatták, hogy a Withania somnifera kivonatot (WSE) tartalmazó MPEG-PCL nanorészecskéket az U251 sejtek hatékonyan veszik fel, és nagyobb védelmet nyújtanak az oxidatív károsodással szemben (95,1%), mint a WSE-t tartalmazó PCL (56,4%) és a szabad WSE (39,0%), ami alátámasztja azt a hipotézist, hogy az enkapszuláció növeli a hatás hatékonyságát oxidatív stressz feltételek mellett (a vér-agy gát átlépésének közvetlen mérése nélkül).[56]
Ginkgo biloba
Egy patkányon végzett vizsgálatban, az EGb 761® szabványosított kivonat 600 mg/kg-os egyszeri orális adagolását követően, a ginkgolid A (GA), a ginkgolid B (GB) és a bilobalid (Bb) szignifikáns koncentrációja volt kimutatható a plazmában és a központi idegrendszerben, az agyi koncentrációk gyorsan 55 ng/g-ra (GA), 40 ng/g-ra (GB) és 98 ng/g-ra (Bb) növekedtek, ami közvetlen bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a kiválasztott terpén-trilaktonok orális úton behatolnak a központi idegrendszerbe egy állatmodellben.[18] Egy áttekintésben kijelentik, hogy a TTL-ek és a Ginkgo biloba flavonoidok szignifikáns szintje átjut a vér-agy gátan (BBB), és bejut a patkányok központi idegrendszerébe az orális GBE-adminisztrációt követően, ami alátámasztja a megfigyelés általános érvényességét, bár nem részletezi a PK-paramétereket.[57]
Ugyanakkor az in vitro transzportmodellek a felszívódási és kiáramlási korlátok létezésére utalnak, mivel az MDR-MDCK modellben alacsony áteresztőképességet figyeltek meg a felszívódási irányban (Papp 0,2–0,3×10−6 cm/s), és szignifikánsan magasabb áramlást a szekréciós irányban (Papp 2,9–3.6×10−6 cm/s). Ez összhangban van a nettó felszívódás kiáramlási mechanizmusok általi gátlásával, és azt jelzi, hogy a kiáramlást csökkentő vagy az oldódást javító lipidkészítmények hasznosak lehetnek ebben a kontextusban.[32, 58] Ezzel szemben egy állatmodellben a Ginkgo biloba kivonat szezámkivonat és kurkumaolaj keverékével történő együtt adagolása megnövelte a ginkgolid A koncentrációját az egér agyában a csak GBE-hez képest, ami arra utal, hogy az olajalapú együtt-formulálások növelhetik a TTL-ek agyi expozícióját.[59]
α-Aszaron
Állatkísérletekben a lipid nanorészecskék (A-LNP-k) biztosították az α-aszaron „meghosszabbott és fenntartott” felszabadulását, és intravénás adagolást követően szignifikánsan magasabb α-aszaron-szinteket figyeltek meg a plazmában és az agyállomány frakcióiban a szabad α-aszaronhoz képest, megerősítve az A-LNP-k azon képességét, hogy fenntartsák a terápiás plazmakoncentrációt, és ezzel egyidejűleg átjusson a vér-agy gáton (BBB).[16] Ez az eredmény fontos az „expozíciós profil stabilizálásáról” szóló tézis szempontjából, de hangsúlyozni kell, hogy ez intravénás adagolásból származik, így nem bizonyítja közvetlenül az orális LFHC-k hatékonyságát ebben a vegyületosztályban.[16]
Andrográfolid
Az andrográfolidot alacsony biohasznosulású, gyenge vízoldékonyságú, valamint magas kémiai és metabolikus instabilitású vegyületként írják le, ami indokolja lipid nanorészecskékbe történő formulázását.[17] In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nanorészecskék javították az andrográfolid áteresztőképességét a szabad formához képest, és intravénás adagolás után fluoreszcens SLN-eket mutattak ki az agyállományban az érágazaton kívül, megerősítve ezen hordozó és/vagy rakománya azon képességét, hogy „legyőzze a vér-agy gátat (BBB)” egy állatmodellben.[17]
Kannabidiol
Egereken végzett vizsgálatokban és in vitro vér-agy gát (BBB) modellben a „kanabinoid-dekorált” lipid nanokapszulák (LNC-k) érték el a legmagasabb agyi célba juttatási képességet a legkisebb méretek mellett, és a CBD LNC-khez való kapcsolását követő agyi célba juttatás fokozódása hatszorosan meghaladta a klinikai „G-Technology” stratégia esetében megfigyelt fokozódást.[60] Ez az eredmény rávilágít a hordozóméret és a felületi funkcionalizálási tervezés fontosságára a vér-agy gát (BBB) transzportja és az agyi eloszlás szempontjából, bár a platform speciális, és nem egyenértékű a klasszikusorális SEDDS-szel az LFHC-ben.[60]
7. A fokozott agyi penetráció mechanizmusai
Az irodalmi áttekintések azt mutatják, hogy a nanoméretű nanoemulziós cseppek javíthatják a bélrendszeri és a vér-agy gát (BBB) áteresztőképességét, növelve a gyógyszer permeabilitását a szisztémás keringésben és az agyban, ami a felszívódási és a központi idegrendszeri eloszlási fázisokra gyakorolt egyidejű hatásra utal.[7] Ezzel egyidejűleg az áttekintések hangsúlyozzák, hogy a fitokemikáliák lipid nanorészecskék általi célba juttatása javítja a élettani stabilitást, elősegíti a vér-agy gát (BBB) átlépését és növeli a felhalmozódást az agjszövetben, ami általános mechanisztikus keretet biztosít a specifikus rakomány kémiájától függetlenül.[29]
A vér-agy gátat (BBB) célzó rendszerek esetében az in vitro bizonyítékok transzporterek és ligandumok szerepére utalnak, mivel a glükozilceramiddal (GlcCer) funkcionalizált nanoemulziót úgy tervezték, hogy kihasználja a glükóztranszporter-függő (GLUT) felvételt, és a nem célzott kontrollokhoz képest kvantitatívan 1,6-szorosára növekedett neuronális felvételt és 1,4-szeres endoteliális transzportjavulást figyeltek meg.[61] Hasonlóképpen, az SLN-ek apolipoprotein E-vel végzett funkcionalizálása 1,8-szorosára növelte a rezveratrol áteresztőképességét a hCMEC/D3 egyrétegű sejtkultúrákon keresztül, ami összhangban van azzal a koncepcióval, hogy a felületi funkcionalizálás fokozhatja a transzendoteliális transzportot a vér-agy gát (BBB) modellekben.[14]
Az ön-nanoemulgeálódó rendszerek esetében a gyógyszer oldott formában történő fenntartásának mechanizmusa és a felszívódás helyén kialakuló stabil emulzió elengedhetetlen, mivel a SEDDS oldva tartja a gyógyszert a gyomor-bél traktus folyadékaiban, és elősegíti a felszívódást fokozó stabil emulziók képződését, ami a központi idegrendszeri eloszláshoz szükséges elegendő szisztémás expozíció elérésének feltétele.[8] Az SNEDDS kontekstusában a biohasznosulás több mechanizmuson alapuló növekedését hangsúlyozzák, beleértve az enterocitán belüli metabolizmus (CYP P450) csökkenését, a P-gp kiáramlás csökkenését és az első áthaladás (first-pass) effektus megkerülését a limfatikus felszívódás révén, ami logikus mechanizmust képez a lipofil vegyületek szisztémás expozíciós profiljának „kisimítására”.[34]
Végül az agyi expozíció szempontjából fontos különbséget tenni a „szisztémás biohasznosulás” és az „agyi biohasznosulás” között, mivel még akkor is, amikor egy lipidrendszer növeli a plazmakoncentrációt, a vér-agy gát (BBB) a szoros illeszkedések (tight junctions) és a kiáramlás révén továbbra is korlátozza a legtöbb natív fitokemikáliát, ezért a plazma AUC növekedése szükséges, de nem elegendő feltétel a hatékony agyi expozícióhoz.[2, 4]
8. Katekolaminok és neurogenezis
A nootropikumokkal kapcsolatos narratívában a növényi vegyületeket gyakran úgy mutatják be, mint amelyek támogatják a „katekolamin-homeosztázist” és a neuroplaszticitást, de alapvető korlátot jelent, hogy a katekolaminok általában nem jutnak át a érett vér-agy gáton a periventrikuláris régiókon túl. Ez megköveteli, hogy a „homeosztázist” a központi idegrendszeren belüli közvetett hatásként (pl. az idegrendszeri átvitel, a neuroinflammáció és a neurotrófia modulációjaként) értsük, és ne úgy, mint a dopamin vagy a noradrenalin közvetlen eljuttatását az agyba orális adagolást követően.[15]
A vér-agy gát mechanizmusai és az oxidatív stressz szemszögéből a dopamin megvédheti a gátat a H2O2 által indukált hipermeabilitástól a szoros kapcsolatok (tight junctions) integritásának és a citoszkeleton megőrzésével, valamint az NLRP3 gyulladásos kaszkád (inflammaszóma) gátlásával. Ez azt jelzi, hogy a katekolamin-jelátvitel befolyásolhatja a vér-agy gát mikrokörnyezetét, és kóros körülmények között potenciálisan közvetve befolyásolhatja a vegyületek eloszlását a központi idegrendszerben.[23]
A növényi kivonatok tekintetében a Bacopa monnieri mechanizmusainak áttekintése azt mutatja, hogy a növény képes modulálni a neurotranszmitter-rendszereket, beleértve a noradrenalint és a dopamint is, ami közvetlen kapcsolatot biztosít a katekolaminerg rendszerrel – még akkor is, ha ez nem ad választ arra a kérdésre, hogy e hatások milyen mértékben függenek a bazozidok vagy metabolitjaik vér-agy gáton való áthatolásától.[54]
A neurogenezis területén léteznek preklinikai adatok a witanolidokra vonatkozóan; egy áttekintés szerint ezek elősegíthetik a neurogenezist és neuroprotektív hatást fejthetnek ki, miközben a javult biohasznosulást a liposzómás és nanoemulziós készítmények terén elért fejlődés támogatja.[55] Továbbá a Ts65Dn modellben (Down-szindróma) a P3 és P15 közötti polidatin-kezelés a neurogenezis, az sejtszám és a dendritfejlődés teljes helyreállitását eredményezte, a serdülőkorig (~P50) tartó kezelés pedig a hippocampus-függő memória teljes helyreállodását mutatta ki a test- és agytömegre gyakorolt káros mellékhatások nélkül, ami erős pro-neurogenezis és kognitív funkciókat támogató jelet biztosít egy kiválasztott polifenol esetében (nanoformulációval való közvetlen kapcsolat nélkül).[62]
Ezzel szemben a rezveratrol esetében egy agy-célzott liposzómás rendszer (ANG-RES-LIP) ötvözi a vér-agy gát átlépésének és a neuronális felvételnek a fokozott képességét a javult kognitív funkcióval és a növekedett BDNF-szinttel az egér agyában, ami összhangban van azzal a hipotézissel, hogy a jobb központi idegrendszeri transzport fokozhatja a plaszticitás szempontjából fontos neurotróf tengelyeket.[51]
9. Korlátok
A lipid nanohordozók általi jobb központi idegrendszeri transzportra utaló bizonyítékok egyenlőtlenek, mivel az adatok nagy része in vitro modellekre (pl. hCMEC/D3 áteresztőképességre) vagy intravénás adagolásra vonatkozik, ami korlátozza a közvetlen extrapolációt a kapszulákban lévő orális étrend-kiegészítő termékekre.[14, 16] Még ha állnak is rendelkezésre emelkedett plazma AUC-értékkel járó orális adatok, a vér-agy gát továbbra is korlátozhatja a szoros kapcsolatokon keresztüli behatolást, a metabolizmust és az effluxot, ami azt jelenti, hogy a fokozott szisztémás expozíció nem garantálja az agyi expozíciót, és a következtetéseket óvatosan kell levonni.[2, 4]
A kurkumin területén az értelmezési kockázatok szintén jól láthatók: a foszfolipid-készítmény (Meriva) miatti 29-szeres felszívódási növekedés ellenére csak II. fázisú metabolitok voltak kimutathatók, és a plazmakoncentráció továbbra alacsonyabb volt annál, mint ami az in vitro gyulladáscsökkentő célpontok gátlásához szükséges lenne, ami aláássa a „nagyobb biohasznosulás, erősebb biológiai hatás” egyszerű narratíváját.[38] Ezenkívül a kurkuminról szóló áttekintés rámutat arra a problémára, hogy a szabad, bioaktív kurkumin plazmaszintje nincs a számszerűsítve, ami megnehezíti a készítmények (nanoemulziók, micellák, liposzómák stb.) közötti összehasonlítást, és megnehezíti annak megállapítását, hogy mekkora frakció áll valóban rendelkezésre a központi idegrendszeri eloszláshoz.[28]
A „biológiai hasznosulást fokozó anyagokkal” (pl. piperin) kapcsolatban a szakirodalom eltérő képet fest: egyrészt arról számolnak be, hogy a piperin hatékonyan képes behatolni az agyba és ott homogenen eloszlani, 0,95-ös (összesen) és 1,10-es (szabad) agy-plazma AUC0→∞ aránnyal, ami alátámasztja a központi idegrendszeri expozícióra való potenciálját.[63] Másrészt egy áttekintés arra utal, hogy korábbi jelentések a piperin gyenge farmakokinetikai tulajdonságait dokumentálták, ideértve a vér-agy gáton való áthatolást is, ami óvatosságra és dózistól, formulációtól és analitikai módszerektől függő verifikációra utal.[64] Ezen túlmenően a piperin biztonságossági áttekintése rávilágít a kockázatokra és korlátokra (rossz vízoldékonyság, dózisfüggő toxicitás, reproduktív és májjal kapcsolatos aggályok, valamint a CYP3A4 és P-gp gátlásából eredő potenciálisan jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások), ami különösen releváns, ha az olyan „okos” nootropikumokban való alkalmazását vesszük figyelembe, amelyek egyszerre növelik a több anyagnak való kitettséget.[65]
Az LFHC technológiára utalva meg kell jegyezni, hogy az SNEDDS-kapszulázásra vonatkozó hivatkozott bizonyítékok a kemény kapszulákban lévő SNEGs granulátumokra vonatkoznak, és a bélmodellekben fokozott felszabadulást és permeációt mutatnak, de önmagukban még nem jelentenek bizonyítékot az agyi expozíció növekedésére vagy a specifikus botanikai kivonatok LFHC formájú kognitív funkcióinak klinikai javulására.[11]
10. A jövőbeli kutatási irányok
Mivel a vér-agy gát a szoros kapcsolatok szelektivitása, a metabolizmus, az alacsony oldékonyság és a transzporter-efflux révén korlátozza a legtöbb natív fitokemikáliát, a jövőbeli kutatásoknak a formulációs fejlesztést az agyi expozíció közvetlen mérésével és a transzportmechanizmusok értékelésével kell ötvözniük ahelyett, hogy kizárólag a megnövekedett plazma AUC-re támaszkodnának.[4] A GLUT-célzott rendszerekre (GlcCer) és az ApoE- vagy ligandum (ANG) funkcionalizálásra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a felületi funkcionalizálás javíthatja a transzportot a vér-agy gát modellekben és/vagy a kognitív hatásokat, valamint a BDNF-szintet, ami indokolja a „ligandum-célzott” nanohordozók további fejlesztését a erősen lipofil botanikai kivonatok és/vagy a korlátozott vér-agy gáton áthatoló vegyületek számára.[14, 51, 61]
Ezzel párhuzamosan az LFHC fejlesztése során figyelembe kell venni a diszperziós paramétereket és a gyomor-bél traktusban történő hígítást követő kicsapódás kockázatát, mivel a lipidkészítményből történő felszívódás sikere a részecskéktől / emulgeálástól, a diszperziós sebességtől és a kicsapódástól függ. Ez tesztelhető kritikus minőségi attribútumok (CQA/CPP) halmazát képezi a termékfejlesztésben (még akkor is, ha a specifikus enkapszulációs gyártási paramétereket a hivatkozott források nem tartalmazzák).[42] Mivel az SNEDDS a P-gp efflux csökkentésével és a nyirokkeringés általi felszívódáson keresztül a máj első áthaladásának (first-pass metabolizmus) megkerülésével növelheti a biohasznosulást, racionális irány olyan készítmények tervezése, amelyek maximalizálják a lipofil botanikai kivonatok „nyirokút általi elterelését” (lymphatic diversion), ami analóg a CBD-ről és a kilomikronokról szóló vitákkal, majd annak ellenőrzése, hogy a fokozott szisztémás expozíció lefordítható-e a központi idegrendszeri expozícióra.[34, 40]
Az alternatív adagolási útvonalak (pl. az intranazális) a SEDDS kapcsán kerülnek megvitatásra, mivel az orrüreg lehetővé teheti a részben közvetlen agyba juttatást a vér-agy gát megkerülésével, miközben elkerüli a máj első áthaladási hatását, ami növelheti az erősen metabolizálódó vegyületek szisztémás biohasznosulását. A SEDDS és az intranazális útvonal előnyeinek kombinálása fokozhatja az agyi célzást és a biohasznosulást.[30, 66] Bár ez eltérő paradigmát képvisel az orális LFHC-hez képest, referenciapontként szolgálhat a jövőbeli „kognitív teljesítményre” irányuló kutatási programok számára, amikor a cél az agyi expozíció maximalizálása a gyomor-bél traktusból fakadó felszívódási variabilitás korlátozása mellett.[30, 66]
11. Következtetések
Az áttekintések és a preklinikai bizonyítékok alátámasztják azt a tételét, hogy a lipid nanohordozók (nanoemulziók, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposzómák) növelhetik a fitokemikáliák stabilitását és biohasznosulását, elősegíthetik a vér-agy gáton való átjutásukat és az agyban történő felhalmozódásukat a szabad formákhoz képest. Ez tudományos indokolást biztosít a nootropikumokban alkalmazott „botanikai kivonatok lipofil enkapszulációjának” megtervezéséhez.[6, 29] A bemutatott anyagban az „agyi expozícióra” vonatkozó legerősebb bizonyítékok közé tartozik többek között az orális kurkumin NLC agyi AUC-jének 11,93-szoros növekedése, az SLN kimutatása az agyi érrendszeren kívül az andragraolid esetében intravénás adagolás után, valamint a GA/GB/Bb mérhető koncentrációja az agyban orális EGb 761® adagolását követően. Ez bemutatja, hogy a kiválasztott botanikai vagy természetes lipofil vegyületek mérhető központi idegrendszeri expozíciót érhetnek el, ha a formulációs tervezés és/vagy a vegyületválasztás során kezelik a megoszlási gátat és a farmakokinetikát.[13, 17, 18]
Technológiai szempontból az LFHC mint praktikus adagolási forma melletti érvek abból adódnak, hogy a SEDDS olyan keverékek, amelyek lágy vagy kemény zselatin kapszulákban adagolhatók, és a kemény kapszulákban lévő SNEGs példái a felszabadulás 2-3-szoros növekedését és a permeabilitás 2-szeres növekedését mutatják a bélmodellekben, alátámasztva azt a hipotézist, hogy az enkapszulált önnanoemulgeálódó rendszerek javíthatják a lipofil molekulák orális felszívódási lépését.[10, 11]
Ugyanakkor a „katekolamin-homeosztázist” óvatosan kell megfogalmazni, mivel a katekolaminok jellemzően nem lépik át az érett vér-agy gátat, és ezért a növényi kivonatok és készítményeik valódi hatásmechanizmusa a központi idegrendszerben közvetett lesz (pl. az idegrendszeri átvitel vagy a neurotrófia modulációja, amint azt a Bacopáról vagy a célzott rezveratrol liposzómákról szóló adatok mutatják), és nem a dopamin vagy a noradrenalin agyba történő közvetlen eljuttatásán alapul.[15, 51, 54] A jövőbeli munkának – ahhoz, hogy érdemes legyen a nootropikumok területén a „gyógyszerészeti” vér-agy gáton áthatoló technológia megjelölésre – az alábbiakat kell ötvöznie:
- szigorú farmakokinetikai módszereket (beleértve a szabad forma és a metabolitok megkülönböztetését),
- a központi idegrendszeri expozíció közvetlen mérését, valamint
- kicsapódás- és diszperzióvezérléssel, valamint potenciális ligandumkezeléssel rendelkező lipidrendszerek tervezését, ami közvetlenül következik a szabad kurkumin meghatározásának korlátaival, a felszívódás diszperziótól való függésével és a vér-agy gát modellekben a funkcionalizálás előnyeivel kapcsolatos megfigyelésekből.[14, 28, 42]
