Nanoformulaciones lipídicas de compuestos botánicos en cápsulas duras rellenas de líquido (LFHC) como estrategia para la liberación de moléculas lipófilas al sistema nervioso central: una revisión crítica de los principios farmacocinéticos, los mecanismos de transporte a través de la barrera hematoencefálica y las implicaciones para el soporte del sistema catecolaminérgico nootrópico
Resumen
La barrera hematoencefálica (BBB) representa un obstáculo crucial en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central (CNS), ya que regula el influjo de sustancias hacia el cerebro y mantiene la homeostasis del CNS, presentando muchos compuestos un paso restringido a través de ella.[1–3] En la práctica, la BBB limita la exposición cerebral de numerosos fitoquímicos debido, entre otras razones, a la selectividad de las uniones estrechas, el rápido metabolismo, la baja solubilidad y el eflujo por transportadores, lo que reduce la traslación clínica y justifica las estrategias “facilitadoras” basadas en nanoportadores lipídicos.[4, 5] Simultáneamente, muchos fitoquímicos presentan un perfil farmacocinético desfavorable, y los nanoportadores se describen como vehículos que aumentan la biodisponibilidad, la estabilidad y la liberación, sirviendo como punto de partida para diseñar sistemas orales que estabilizan y solubilizan una carga útil lipófila.[6] El objetivo de esta revisión es realizar una síntesis crítica de los datos que indican que las nanoformas lipídicas (nanoemulsiones, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomas y complejos de fosfolípidos) pueden aumentar la exposición sistémica y/o cerebral de los compuestos botánicos, y señalar dónde la evidencia sigue siendo indirecta (aumento del AUC plasmático) en lugar de directa (medición de la concentración en el cerebro o en modelos de BBB).[7–9] Específicamente, se analiza la tecnología de cápsulas duras rellenas de líquido (LFHC) como una plataforma para administrar mezclas de aceite–surfactante–cosurfactante (SEDDS), que son mezclas estables administrables en cápsulas de gelatina blanda o dura, junto con datos sobre gránulos auto-nanoemulsionantes en cápsulas duras que aumentan la liberación y la permeación de un fármaco lipófilo en modelos intestinales.[10, 11] La revisión recopila ejemplos cuantitativos de aumento de la biodisponibilidad (p. ej., nanoemulsión de curcuminoid: biodisponibilidad total de curcuminoid del 46% frente al 8.7% en dispersión; o curcumin NLC por vía oral: un incremento de 11.93 veces en el AUC cerebral) y ejemplos de aumento de la permeabilidad en modelos de BBB (p. ej., un incremento de 1.8 veces en la permeabilidad de resveratrol-SLN funcionalizadas con ApoE a través de monocapas de hCMEC/D3).[12–14] En la sección neurofarmacológica, se destaca la “paradoja de las catecolaminas”: las catecolaminas normalmente no cruzan la BBB madura (fuera de las áreas periventriculares), por lo que la “homeostasis de las catecolaminas” lograda mediante compuestos botánicos orales es indirecta (modulación de la señalización, enzimas, neurotrofia) en lugar de a través de la liberación directa de dopamine o norepinephrine al cerebro.[15] Las conclusiones indican que los hallazgos mejor establecidos son: (i) una mejor exposición sistémica tras las formulaciones lipídicas, (ii) la presencia de evidencia preclínica de una mayor exposición cerebral para compuestos seleccionados (curcumin, α-asarone, andrographolide, Ginkgo TTL), y (iii) la necesidad de una extrapolación cautelosa a los productos nootrópicos, ya que algunos datos se refieren a la administración intravenosa o a modelos in vitro, no a LFHC orales en la población humana.[13, 16–18]
Palabras clave
La revisión se centra en la barrera hematoencefálica, las nanoemulsiones, SEDDS/SNEDDS, las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN/NLC), las cápsulas duras rellenas de líquido y los compuestos botánicos con biodisponibilidad y acceso cerebral limitados.[4, 7, 9, 19]
1. Introducción
El mayor obstáculo en la terapia de las enfermedades del CNS es el paso de fármacos a través de la BBB, la cual, como barrera física, regula el influjo de sustancias y garantiza la homeostasis del CNS.[1, 2] En el contexto de los fitoquímicos, el problema es doble: una disponibilidad sistémica limitada y una exposición cerebral limitada, debido a que la BBB "en la práctica" restringe la mayoría de los fitoquímicos nativos debido a la selectividad de las uniones estrechas, el rápido metabolismo, la baja solubilidad y el eflujo por transportadores.[4] La literatura de revisión destaca que las características únicas de la BBB limitan significativamente el acceso de los fitoquímicos al tejido diana y, por lo tanto, limitan la traslación clínica, proporcionando una justificación directa para las plataformas de nanoliberación que permiten la "optimización" de la liberación de compuestos impermeables al cerebro.[5]
Un denominador común para muchos productos botánicos es un perfil farmacocinético desfavorable que limita la actividad farmacológica, y la nanotecnología se señala como una herramienta para mejorar la liberación, biodisponibilidad, biocompatibilidad y estabilidad de los fitoquímicos.[6] Al mismo tiempo, las revisiones de nanomedicina en neurología describen a los transportadores lipídicos como un enfoque destinado a atravesar la BBB para mejorar las terapias de afecciones neurológicas y minimizar la toxicidad de manera biomimética, incluso para compuestos de origen natural como el resveratrol o curcumin.[20]
En este contexto, las plataformas lipídicas que, tras la administración oral, mantienen la carga útil en estado solubilizado y forman micro-/nanoemulsiones en el entorno gastrointestinal son particularmente atractivas, ya que los SEDDS mantienen el fármaco en forma disuelta, facilitan la formación de emulsiones estables en el sitio diana y aumentan la absorción.[8] También es importante destacar que los SEDDS se describen como mezclas de aceite, surfactante y co-surfactante con una sustancia activa disuelta, que son físicamente estables y pueden administrarse por vía oral en cápsulas de gelatina blanda o dura, lo que proporciona una premisa directa para el concepto de LFHC como forma farmacéutica para mezclas lipídicas líquidas en la suplementación y la práctica farmacéutica.[10]
2. Barrera hematoencefálica
La BBB se describe como una barrera física que regula la entrada de sustancias al cerebro y garantiza la homeostasis del CNS, lo que dificulta especialmente el suministro de terapias al CNS.[1, 2] En el contexto de los fitoquímicos, las revisiones señalan explícitamente que la BBB restringe la mayoría de las moléculas vegetales nativas mediante la selectividad de las uniones estrechas, un metabolismo rápido, una baja solubilidad y el eflujo por transportadores, lo que constituye una descripción sintética de las principales barreras a nivel del endotelio cerebral y el entorno perivascular.[4]
La evidencia experimental indica que la integridad de la barrera es dinámica y puede debilitarse o fortalecerse en función de la inflamación y de factores endógenos, ya que la deficiencia de cortistatina predispone al debilitamiento endotelial con un aumento de la permeabilidad y la ruptura de las uniones estrechas, mientras que la administración de cortistatina revierte la hiperpermeabilidad y reduce la filtración de la BBB in vivo en un modelo de LPS.[21] Desde una perspectiva mecanicista, también es importante que en un modelo humano de daño de la BBB (co-cultivo in vitro), las agresiones aumentan el "pool de hierro lábil" (LIP) y alteran las vías de estrés (HIF2α), y un quelante de hierro (Desferal, DFO) rescata la supervivencia endotelial, lo que se interpreta como una señal de que las vías de estrés metabólico están acopladas con la integridad de la barrera y pueden aportar una dimensión adicional en el diseño de intervenciones que respalden una exposición cerebral estable.[22]
Paradoja de las catecolaminas
Una limitación clave para la promesa de la "homeostasis de las catecolaminas" es el hecho de que las catecolaminas son generalmente incapaces de penetrar la BBB madura y acceder al cerebro, con la excepción de los sitios periventriculares donde la BBB está ausente o es defectuosa.[15] En un modelo de rata, también se demostró que la BBB en diferentes regiones cerebrales se forma secuencialmente después del nacimiento, con una formación temprana de elementos físicos y restrictivos de iones y un desarrollo posterior de elementos enzimáticos, lo que enfatiza que la permeabilidad a moléculas de tipo catecolamina es una función no solo de las propiedades de la molécula, sino también del estado/etapa de la barrera.[15]
Por otro lado, la dopamina en sí misma puede modular las propiedades de la barrera, ya que bajo condiciones de estrés oxidativo (H2O2), la dopamina y el agonista A68930 reducen la hiperpermeabilidad de la monocapa, protegen la integridad de las uniones estrechas y el ensamblaje del citoesqueleto de actina, y el mecanismo protector está vinculado a la inhibición del inflamasoma NLRP3, no a la inhibición directa de ROS.[23] En consecuencia, en un contexto nootrópico, es sensato distinguir entre: (i) el suministro directo de catecolaminas al CNS (generalmente ineficaz a través de la BBB) y (ii) la modulación indirecta del entorno del CNS y del endotelio, que puede influir en la "homeostasis" neuroinflamatoria y neurotrófica dentro del cerebro.[15, 23]
Modulación farmacológica de la permeabilidad
También existen estrategias para abrir la BBB, como NEO100, que en estudios abre la BBB de forma reversible y no tóxica in vitro e in vivo y aumenta la entrada al cerebro de muchas terapias, observándose mecánicamente un efecto sobre diversas vías de transporte de la BBB y la translocación de proteínas de unión estrecha desde la membrana al citoplasma en las células endoteliales cerebrales.[24] Sin embargo, desde la perspectiva de las formulaciones botánicas, dicha estrategia es cualitativamente diferente de los enfoques basados en la solubilización y el aumento de la exposición sistémica, y su aplicación en el campo de la suplementación requeriría una evaluación rigurosa de la seguridad y un equilibrio riesgo-beneficio derivado de los aumentos temporales en la permeabilidad de la BBB.[24]
3. Desafíos farmacocinéticos de los fitoquímicos lipófilos
Los fitoquímicos a menudo presentan una traslación clínica limitada en neurología debido a que la BBB restringe su acceso al tejido diana, y la literatura científica enfatiza que la polaridad y el "gran tamaño" de muchos fitoquímicos dificultan el paso a través de la barrera hematoencefálica selectiva.[5, 25] Además, las limitaciones no terminan en la BBB: las revisiones indican que los fitoquímicos sufren de un perfil farmacocinético deficiente que limita su actividad farmacológica, y mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad suele ser una condición necesaria para lograr efectos biológicos medibles.[6]
La curcumina es un ejemplo de un compuesto con propiedades deseables (incluyendo actividad antioxidante y antiinflamatoria) pero, al mismo tiempo, con una baja biodisponibilidad oral debido a su inestabilidad a pH fisiológico, baja solubilidad en agua y rápido metabolismo, lo que motiva el desarrollo de formulaciones que mejoren la exposición.[26] Del mismo modo, el resveratrol presenta limitaciones de formulación debido a que muestra una escasa solubilidad en agua e inestabilidad química (degradación por isomerización en respuesta a la temperatura, el pH, la radiación UV o las enzimas), lo que resulta en una baja biodisponibilidad y beneficios biológicos limitados.[27]
Cabe destacar que, incluso cuando una fórmula aumenta la exposición plasmática, la interpretación de la biodisponibilidad puede verse complicada por problemas analíticos, ya que una revisión sobre la curcumina indica que "no se determinan los niveles de curcumina libre y bioactiva en plasma", a pesar de la existencia de numerosas formulaciones nano/lipídicas, lo que limita la comparabilidad de los estudios y su traslación a una exposición "real" a la forma activa.[28]
4. Sistemas de liberación lipídicos
Se están desarrollando nanoportadores lipídicos para mejorar la administración de fármacos a través de la BBB y aumentar la biodisponibilidad y la especificidad de direccionamiento, y las revisiones destacan el uso de transportadores lipídicos cargados con compuestos de origen natural para mejorar la liberación cerebral y el potencial terapéutico en trastornos neurológicos.[3, 20] Simultáneamente, la literatura indica que la encapsulación de fitoquímicos en nanoportadores lipídicos mejora la estabilidad fisiológica, promueve el paso de la BBB y aumenta la acumulación en el tejido cerebral en comparación con la forma libre, lo que proporciona una premisa general para la "encapsulación lipofílica de ingredientes botánicos".[25, 29]
Classes of Lipid Systems
Los SEDDS se definen como mezclas de aceites, tensioactivos y cotensioactivos que, tras diluirse con agua, forman micro- o nanoemulsiones capaces de transportar grandes cantidades de fármacos lipofílicos, y sus objetivos incluyen limitar la precipitación en el sitio de absorción, mejorar la permeación a través de las membranas absortivas y mejorar la estabilidad de las moléculas lábiles frente a la actividad enzimática.[30] Los SNEDDS se describen como sistemas compuestos por lípidos, tensioactivos y codisolventes que forman espontáneamente nanoemulsiones al mezclarse con agua, pueden diseñarse en formas líquidas o sólidas, y mejoran la absorción mediante mecanismos como el aumento del área interfacial, la protección contra la degradación y la facilitación del transporte linfático.[31] Las revisiones enfatizan que las características beneficiosas de los SNEDDS incluyen una mejora en la solubilidad, la velocidad de disolución y la permeabilidad, una reducción del metabolismo en la pared intestinal, una reducción del eflujo mediado por P-gp y la evitación del efecto de primer paso mediante la estimulación del transporte linfático.[32]
Las nanopartículas lipídicas (incluyendo SLN y NLC) se describen como uno de los enfoques eficaces para "evitar" la BBB y mejorar la biodisponibilidad cerebral, siendo las SLN y las NLC objeto de un estudio particularmente intenso en el contexto de la administración cerebral.[9] En el caso del resveratrol, se indica que el "papel de la nanotecnología" en neurología surge de la necesidad de enmascarar las propiedades fisicoquímicas de los fármacos para prolongar su vida media y permitir el cruce de la BBB, y el resveratrol se encapsula frecuentemente en liposomas y nanopartículas lipídicas, entre otros.[27]
En el caso de las nanoemulsiones, se argumenta que las gotículas nanométricas mejoran la permeabilidad intestinal y de la BBB, lo que conduce a una mayor permeación del fármaco en la circulación sistémica y el cerebro, y se indica que el rango típico de tamaño de gotícula para las nanoemulsiones es de 50–500 nm en una revisión sobre sistemas de liberación coloidales para sustancias bioactivas lipofílicas.[7, 33]
La siguiente tabla sintetiza clases seleccionadas de sistemas de administración de fármacos de base lipídica en relación con la definición de su composición, los tamaños típicos de partícula/gotícula en los datos disponibles y aplicaciones ejemplares relacionadas con la mejora de la exposición sistémica o cerebral.
| Class of LBDDS | Composición y comportamiento tras la dilución | Tamaño de ejemplo | Objetivo de aplicación de ejemplo |
|---|---|---|---|
| Nanoemulsión | Las gotículas nanométricas están destinadas a mejorar la permeabilidad intestinal y de la BBB y a aumentar la exposición en la circulación y el cerebro.[7] | 50–500 nm en el contexto de sistemas de nanoemulsión coloidal para sustancias lipofílicas (rango general).[33] | Mayor biodisponibilidad y estabilidad de sustancias bioactivas lipofílicas (p. ej., D3) y mejora de la exposición sistémica.[33] |
| SEDDS | Mezclas isotrópicas de aceite, tensioactivo y cotensioactivo que forman micro/nanoemulsiones tras la dilución con agua; los objetivos incluyen limitar la precipitación, mejorar la permeación y la estabilidad frente a las enzimas.[30] | No especificado numéricamente en las definiciones citadas; el resultado final es una micro/nanoemulsión tras la dilución.[30] | Mantenimiento del fármaco en estado solubilizado en los fluidos GI y formación de una emulsión estable que aumenta la absorción, así como aplicaciones en trastornos neurológicos (argumento a favor de la capacidad de cruce de la BBB).[8] |
| SNEDDS | Composición: lípidos, tensioactivos, codisolventes; formación espontánea de nanoemulsión en agua; forma líquida o sólida; los mecanismos incluyen, entre otros, facilitar el transporte linfático y proteger contra la degradación.[31] | Sin número en la definición; los datos de SNEG (gránulos de SNEDDS) sugieren nanogotículas de aprox. 85 nm como ejemplo de una formulación operativa.[11] | Biodisponibilidad oral mejorada mediante mecanismos multifactoriales (p. ej., reducción del eflujo de P-gp y evitación del metabolismo de primer paso a través de la absorción linfática).[34] |
| SLN/NLC | Descrito como un enfoque eficaz para mejorar la biodisponibilidad cerebral al permitir el paso de la BBB; las SLN y las NLC se estudian intensamente en la administración cerebral.[9] | Ejemplo de NLC de curcumina: tamaño de partícula de 165.9 nm en una formulación optimizada.[35] | Aumento de la exposición sistémica y/o cerebral y perfil farmacocinético (PK) mejorado; p. ej., para la curcumina, se reporta una capacidad mejorada de cruce de la BBB y un aumento del AUC cerebral en relación con la suspensión.[13] |
| Complejo de fosfolípidos y fitosoma | Los complejos de fosfolípidos-polifenoles están destinados a facilitar la transición desde un entorno hidrofílico al entorno lipídico de la membrana celular y aumentar las concentraciones sanguíneas; se reporta un aumento de 2–6× en los niveles sanguíneos de polifenoles en comparaciones de biodisponibilidad.[36, 37] | Sin tamaño de partícula en las descripciones citadas; se trata de un complejo molecular, no de una emulsión.[36] | Aumento significativo de la absorción (p. ej., 29× para Meriva en comparación con la mezcla no formulada) con la observación simultánea de que se detectan principalmente metabolitos de Fase II y las concentraciones pueden permanecer por debajo de los niveles requeridos para muchas dianas antiinflamatorias in vitro.[38] |
Mecanismos para aumentar la exposición sistémica
El aumento de la exposición sistémica es un "cuello de botella" clave antes del eventual paso al cerebro, y una revisión sobre la nanoencapsulación de compuestos neuroprotectores indica que la absorción gastrointestinal puede inhibir la captación de compuestos libres y nanoencapsulados en la sangre, limitando consecuentemente la concentración cerebral.[2] En este sentido, los mecanismos de absorción linfática son particularmente importantes para los compuestos lipofílicos, ya que el transporte linfático se describe como una vía de absorción paralela para los lípidos y un número de fármacos lipofílicos cada vez mayor, donde, tras la absorción, las moléculas pueden asociarse con las lipoproteínas de los enterocitos y secretarse en la circulación linfática en lugar de la circulación portal, evitando así el hígado metabólicamente activo y reduciendo el efecto de primer paso.[39] Para compuestos altamente lipofílicos, como el CBD, se indica que el redireccionamiento a la circulación linfática mediante la unión a quilomicrones (en presencia de triglicéridos de cadena larga o ácidos grasos) puede reducir el metabolismo de primer paso, aumentar la biodisponibilidad y disminuir la variabilidad en la exposición.[40]
A nivel mecanístico, en las nanoemulsiones, la digestión lipídica y la formación de micelas mixtas también desempeñan un papel, ya que en el intestino delgado, los triglicéridos se hidrolizan en ácidos grasos libres y monoacilgliceroles, los cuales, junto con las sales biliares y los fosfolípidos, coforman micelas mixtas que permiten la migración de compuestos lipofílicos hacia el núcleo hidrofóbico de las micelas y la penetración de la barrera mucosa, donde la absorción se produce mediante endocitosis o difusión pasiva.[41] En la misma línea, se enfatiza que los aceites no digeribles (p. ej., aceites esenciales/de fragancia, aceite mineral) no son degradados por la lipasa, lo que inhibe la formación de micelas mixtas y "atrapa" las sustancias lipofílicas en las gotículas de aceite, reduciendo la bioaccesibilidad.[41] Además, se indica que los triglicéridos de cadena larga en los aceites digeribles son más propensos a formar micelas mixtas que los MCT, lo cual es relevante al seleccionar la fase oleosa en el diseño de formulaciones lipídicas para lograr la máxima absorción.[41]
5. Cápsulas duras rellenas de líquido
Los SEDDS se describen como mezclas físicamente estables y fáciles de fabricar de aceite, tensioactivo y cotensioactivo que se administran por vía oral en cápsulas de gelatina blanda o dura, lo que proporciona una premisa directa para considerar las formas LFHC como vehículos de mezclas lipídicas líquidas en dosis unitarias.[10] Las revisiones también indican que las formulaciones lipídicas en cápsulas mejoran significativamente la solubilidad y la velocidad de disolución de los fármacos poco solubles en comparación con las formulaciones no lipídicas, y que el éxito de la absorción depende del tamaño de partícula, la emulsificación, la velocidad de dispersión y la precipitación del fármaco tras la dispersión, lo que se traduce directamente en el diseño de los rellenos líquidos de las cápsulas y su comportamiento de liberación en el tracto gastrointestinal.[42]
Un estudio sobre gránulos auto-nanoemulsionables (SNEGs) introducidos en cápsulas de gelatina dura demostró que dicha forma (SNEGs encapsulados) produjo una liberación de 2 a 3 veces mayor de una molécula lipofílica (cilostazol) en comparación con un comprimido convencional y el fármaco puro, lo que ilustra el potencial de "encapsular" los sistemas auto-nanoemulsionables para mejorar la liberación.[11] El mismo artículo señaló que la cantidad de fármaco permeado a partir de los SNEGs fue el doble que la de una suspensión de comprimido en un modelo ex vivo de intestino de rata (saco no invertido), lo que respalda la tesis de que los sistemas LFHC/encapsulados pueden mejorar la etapa de absorción incluso antes de considerar la permeación de la BBB diana.[11]
6. Evidencia sobre botánicos seleccionados
Curcumin
En un estudio en ratas, una nanoemulsión de curcuminoides preparada con lecithin, Tween 80 y agua logró un tamaño de partícula de 12.1 nm y una eficiencia de encapsulación del 98.8%. Los parámetros farmacocinéticos (Tmax, Cmax y AUC) tras la administración oral fueron mayores para la nanoemulsión que para la dispersión a la misma dosis, proporcionando una confirmación cuantitativa de una exposición sistémica mejorada por la nanoemulsión.[12] En el mismo estudio, las biodisponibilidades orales para BDMC, DMC, curcumin y curcuminoides totales en la nanoemulsión frente a la dispersión fueron de 34.39% vs 4.65%, 39.93% vs 5.49%, 47.82% vs 9.38% y 46% vs 8.7% respectivamente, lo que indica un incremento de varias veces en la biodisponibilidad oral con el uso de la nanoemulsión.[12]
En un modelo de ratón, una nanoemulsión oral "práctica" de curcumin (hasta el 20%) dio como resultado un aumento de 10 veces en el AUC(0–24h) y un aumento de >40 veces en la Cmax en comparación con una suspensión de curcumin en 1% de methylcellulose, lo que demuestra la magnitud de la mejora posible en la exposición plasmática mediante la formulación en nanoemulsión.[43] En un modelo de rata con aceites (SNO/LSO), la nanoemulsificación incrementó el transporte en sacos intestinales en un 79% (SNO) y un 437% (LSO) en comparación con la administración no emulsionada. Además, se informó que se observó una "pequeña cantidad" de curcumin en el cerebro y el corazón después de la nanocurcumin, lo que proporciona una señal limitada pero directa de exposición tisular en el CNS tras una estrategia lipídica.[44]
Una mayor evidencia cuantitativa del aumento de la exposición cerebral proviene del trabajo en NLCs, ya que tras la administración intragástrica, los transportadores lipídicos nanoestructurados de curcumin produjeron una Cmax más alta en plasma (564.94 ± 14.98 ng/mL vs 279.43 ± 7.21 ng/mL), un Tmax más corto (0.5 ± 0.01 h vs 1.0 ± 0.12 h) y un AUC0–∞ más alto (820.36 ± 25.11 mg×h/L vs 344.11 ± 10.01 mg×h/L) en comparación con una suspensión, lo que indica una exposición sistémica mejorada.[13] El mismo material afirmó directamente que la formulación de NLC mejoró la capacidad de curcumin para cruzar la BBB, con un aumento de 11.93 veces en el AUC cerebral en comparación con una suspensión, lo que representa uno de los argumentos más directos a favor de los nanotransportadores lipídicos para la exposición del CNS por vía oral (modelo animal).[13]
Datos adicionales indican que la modificación de superficie de SLN (quaternized chitosan, TMC-SLCN) proporcionó una liberación controlada en fluidos intestinales simulados y una biodisponibilidad oral y distribución cerebral de curcumin "significativamente mayores" en comparación con el curcumin libre, chitosan y SLCNs no recubiertos, vinculando los mecanismos de estabilidad, liberación y distribución en el CNS en un único resultado preclínico.[45] En un modelo de pez cebra, una microemulsión de curcumin en turmeric oil, diseñada "para el direccionamiento cerebral", dio como resultado una mejora de 2 veces en la PK plasmática y una mejora de 1.87 veces en la PK cerebral, junto con una memoria espacial mejorada y una reducción del estrés oxidativo, lo que sugiere que una exposición cerebral mejorada a través de un sistema lipídico puede asociarse con efectos funcionales medibles en un modelo de neurodegeneración.[46]
En datos clínicos (humanos), las formulaciones lipídicas de curcumin pueden proporcionar una absorción rápida y medible, ya que un estudio de CRM-LF informó de un Tlag de aprox. 0.18 h (12 min), un Tmax de 0.60 ± 0.05 h, una Cmax de 183.35 ± 37.54 ng/mL y un AUC0–∞ de 321.12 ± 25.55 ng·h/mL a una dosis de 750 mg, lo que indica una fase de absorción rápida y una exposición sistémica significativa (sin medición en el CNS).[47] Un estudio de AQUATURM® demostró un aumento de >7 veces en el AUC0–12h y mantuvo niveles detectables de curcumin durante un periodo completo de 12 h (mientras que la preparación comparativa cayó por debajo del límite de cuantificación después de 4 h en la mayoría de los participantes), lo que constituye evidencia clínica de la posibilidad de una exposición sistémica prolongada por parte de la formulación (aunque se trata de una formulación "hidrosoluble", no de una nanoemulsión lipídica clásica).[48]
Las formulaciones de fosfolípidos (phytosome) representan un paradigma distinto, ya que un estudio cruzado en humanos mostró que Meriva (una formulación con lecithin de una mezcla de curcuminoids) dio como resultado una absorción de curcuminoids totales ~29 veces mayor que una mezcla sin formular. Sin embargo, solo se detectaron metabolitos de fase II, y las concentraciones plasmáticas seguían siendo significativamente más bajas que las requeridas para inhibir la mayoría de las dianas antiinflamatorias de curcumin, lo que limita la sobreinterpretación del "aumento de la biodisponibilidad de varias veces" como una mejora automática en el efecto sobre el CNS.[38]
Resveratrol
El resveratrol requiere estrategias de formulación porque su baja solubilidad y su inestabilidad química limitan su biodisponibilidad y sus beneficios biológicos. Las revisiones indican una tendencia hacia la encapsulación y el direccionamiento cerebral del resveratrol, y justifican el papel de la nanotecnología para permitir el cruce de la BBB mediante el enmascaramiento de las propiedades fisicoquímicas y la prolongación de la vida media.[27] En un modelo in vitro de BBB, la funcionalización de SLNs con apolipoprotein E aumentó la permeabilidad a través de monocapas de hCMEC/D3, con una permeabilidad 1.8 veces mayor para SLN-ApoE en comparación con las no funcionalizadas, lo que proporciona evidencia directa de un transporte mejorado a través del modelo de BBB mediante la "ligandación" del nanotransportador lipídico.[14]
En estudios in vivo, las SLNs con resveratrol en un modelo de rata con características de la enfermedad de Alzheimer respaldaron la hipótesis de un "direccionamiento neural" mejorado, ya que las SLN/resveratrol aumentaron cuatro veces la expresión de HSP70 y disminuyeron la IL-1β, y las pruebas de comportamiento mostraron una mejoría en la memoria de evitación pasiva en el modelo, lo que sugiere que el transportador lipídico puede potenciar el efecto funcional del resveratrol en el CNS (aunque el pasaje citado en sí no reporta concentraciones cerebrales directas).[49] En otro modelo (Aβ1–42 i.c.v.), las nanocápsulas de núcleo lipídico permitieron al resveratrol "rescatar" los efectos deletéreos de Aβ1–42, y los autores vinculan esto a un "robusto incremento" en la concentración de resveratrol en el tejido cerebral alcanzado por las nanocápsulas, lo que representa una interpretación del mecanismo de eficacia basada en la exposición cerebral.[50]
Estrategias liposomales más dirigidas reportan efectos simultáneos de "transporte" y "neurotróficos", ya que un liposoma de resveratrol con un ligando ANG en experimentos celulares incrementó la capacidad del resveratrol para cruzar la BBB y la captación neuronal, y en un modelo de envejecimiento en ratón, mejoró la función cognitiva al reducir el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro y aumentó el BDNF.[51] Estos datos combinan así en una sola intervención: (i) la mejora tecnológica del cruce de la BBB, (ii) la mejora de los biomarcadores de inflamación/estrés oxidativo y (iii) el aumento de un factor neurotrófico, lo cual es significativo para la narrativa de la "neurogénesis" y la plasticidad, aunque la evidencia proviene de un modelo animal y de una plataforma liposomal específica, no de LFHC por vía oral.[51]
Bacopa monnieri
En el caso de Bacopa monnieri, se indica que el bacoside A tiene una baja solubilidad en agua y una "limitación de la BBB", lo que restringe su biodisponibilidad y eficacia clínica en enfermedades neurodegenerativas, proporcionando una justificación para estrategias de transporte como los niosomas.[52] Un estudio de una formulación niosomal de una fracción rica en bacoside A (Fort-BAF) incluyó una evaluación in vivo de las propiedades procognitivas en comparación con la fracción, y los autores concluyen que los niosomas pueden mejorar significativamente la estabilidad y la biodisponibilidad de Fort-BAF, lo que sugiere que los sistemas vesiculares pueden respaldar la entrega dirigida al CNS.[52]
En el área de los sistemas auto-nanoemulsionantes, se demostró que para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de los bacosides poco solubles se utilizaron SNEDDS con diversos aceites/surfactantes/co-surfactantes, y se evaluó una "nueva formulación lipofílica" para la penetración cerebral y el perfil farmacocinético en ratas, vinculando directamente a Bacopa con el paradigma de los nanosistemas lipídicos para la exposición del CNS (aunque el pasaje citado no contiene números de PK).[53] En de términos de mecanismos nootrópicos, una revisión indica que Bacopa actúa, entre otras cosas, modulando los sistemas de neurotransmisores, incluyendo noradrenaline y dopamine, lo que proporciona un vínculo directo con la narrativa de la "homeostasis de catecholamine" al tiempo que evita la necesidad de un suministro directo de catecholamine a través de la BBB.[15, 54]
Withania somnifera
Con respecto a la neurogénesis, una revisión indica que los estudios preclínicos sugieren que los withanolides pueden promover la neurogénesis, proteger contra enfermedades neurodegenerativas y reducir el estrés oxidativo y la inflamación, y que los avances en los métodos de entrega (liposomal y nanoemulsión) mejoran su biodisponibilidad.[55] A nivel celular, se demostró que las nanopartículas de MPEG-PCL que contienen extracto de Withania somnifera (WSE) son captadas eficazmente por las células U251 y proporcionan una mayor protección contra el daño oxidativo (95.1%) que las de PCL con WSE (56.4%) y el WSE libre (39.0%), lo que respalda la hipótesis de que la encapsulación aumenta la eficacia de la acción bajo condiciones de estrés oxidativo (en ausencia de una medición directa del cruce de la BBB).[56]
Ginkgo biloba
En un estudio en ratas, tras una única administración oral de 600 mg/kg de extracto estandarizado EGb 761®, se demostraron concentraciones significativas de ginkgolide A (GA), ginkgolide B (GB) y bilobalide (Bb) en plasma y en el CNS, con concentraciones cerebrales que aumentaron rápidamente a 55 ng/g (GA), 40 ng/g (GB) y 98 ng/g (Bb), lo que proporciona evidencia directa de que selectos terpene trilactones penetran en el CNS a través de la vía oral en un modelo animal.[18] En una revisión, se afirma que niveles significativos de TTLs y Ginkgo biloba flavonoids cruzan la BBB y entran en el CNS de ratas después de la administración oral de GBE, lo que respalda la generalidad de la observación, aunque sin especificar los parámetros de PK.[57]
Al mismo tiempo, los modelos de transporte in vitro sugieren la existencia de limitaciones de absorción y eflujo, ya que se observó una baja permeabilidad en la dirección absortiva (Papp 0.2–0.3×10−6 cm/s) y un flujo significativamente mayor en la dirección secretora (Papp 2.9–3.6×10−6 cm/s) en el modelo MDR-MDCK. Esto es consistente con la inhibición de la absorción neta por mecanismos de eflujo e indica que las formulaciones lipídicas que reducen el eflujo o mejoran la solubilización pueden ser de utilidad en este contexto.[32, 58] Por el contrario, en un modelo animal, la coadministración de extracto de Ginkgo biloba con una mezcla de extracto de sésamo y turmeric oil aumentó la concentración de ginkgolide A en el cerebro del ratón en comparación con el GBE solo, lo que sugiere que las coformulaciones oleosas pueden incrementar la exposición cerebral de TTLs.[59]
α-Asarone
En estudios con animales, las nanopartículas lipídicas (A-LNPs) proporcionaron una liberación "prolongada y sostenida" de α-asarone, y tras la administración intravenosa, se observaron niveles significativamente más altos de α-asarone en plasma y en las fracciones del parénquima cerebral en comparación con el α-asarone libre, lo que confirma la capacidad de las A-LNPs para mantener concentraciones plasmáticas terapéuticas y, de manera simultánea, transportarse a través de la BBB.[16] Este resultado es importante para la tesis de la "estabilización del perfil de exposición", pero debe enfatizarse que proviene de la administración intravenosa y, por lo tanto, no demuestra directamente la eficacia de las LFHCs orales en esta clase de compuestos.[16]
Andrographolide
El Andrographolide se describe como un compuesto con baja biodisponibilidad, escasa solubilidad en agua y alta inestabilidad química y metabólica, lo que justifica su formulación en nanopartículas lipídicas.[17] En estudios in vitro, se demostró que las nanopartículas mejoraron la permeabilidad del andrographolide en comparación con la forma libre, y tras la administración intravenosa, se detectaron SLNs fluorescentes en el parénquima cerebral fuera del lecho vascular, confirmando la capacidad de este transportador y/o su carga para "superar la BBB" en un modelo animal.[17]
Cannabidiol
En estudios con ratones y en un modelo in vitro de BBB, las nanocápsulas lipídicas (LNCs) "decoradas con cannabinoides" lograron la mayor capacidad de direccionamiento cerebral para los tamaños más pequeños, y la mejora en el direccionamiento cerebral tras la conjugación de CBD a las LNCs superó en seis veces la mejora observada para la estrategia clínica "G-Technology".[60] Este resultado destaca la importancia del tamaño del transportador y del diseño de la funcionalización de la superficie para el transporte a través de la BBB y la distribución cerebral, aunque la plataforma es especializada y no equivale a las SEDDS orales clásicas en LFHC.[60]
7. Mecanismos de mayor penetración cerebral
La literatura de revisión indica que las gotas de nanoemulsión a nanoescala pueden mejorar la permeabilidad intestinal y de la BBB, aumentando la permeabilidad del fármaco en la circulación sistémica y el cerebro, lo que sugiere un efecto simultáneo en las fases de absorción y distribución en el CNS.[7] Simultáneamente, las revisiones enfatizan que la entrega de fitoquímicos mediante nanopartículas lipídicas mejora la estabilidad fisiológica, promueve el cruce de la BBB y aumenta la acumulación en el tejido cerebral, proporcionando un marco mecanístico general independientemente de la química específica de la carga.[29]
Para los sistemas dirigidos a la BBB, la evidencia in vitro sugiere un papel de los transportadores y la ligandación, ya que una nanoemulsión funcionalizada con glucosylceramide fue diseñada para utilizar la captación dependiente de transportadores de glucosa (GLUT), y se observó cuantitativamente un aumento de 1.6 veces en la captación neuronal y una mejora de 1.4 veces en el transporte endotelial en comparación con los controles no dirigidos.[61] Análogamente, la funcionalización de SLNs con apolipoprotein E aumentó la permeabilidad del resveratrol a través de monocapas de hCMEC/D3 en 1.8 veces, lo que resulta consistente con el concepto de que la funcionalización de superficie puede mejorar el transporte transendotelial en modelos de BBB.[14]
Para los sistemas auto-nanoemulsionables, el mecanismo de mantener el fármaco en una forma solubilizada y la formación de una emulsión de manera estable en el sitio de absorción es crucial, ya que los SEDDS mantienen el fármaco disuelto en los fluidos gastrointestinales y facilitan la formación de emulsiones estables que mejoran la absorción, lo cual es una condición necesaria para lograr una exposición sistémica suficiente para la distribución en el CNS.[8] En el contexto de los SNEDDS, se enfatiza el incremento multimecanístico de la biodisponibilidad, que incluye una reducción en el metabolismo intraenterocitario (CYP P450), una reducción del eflujo de P-gp y la evasión del efecto de primer paso a través de la absorción linfática, lo que constituye un mecanismo lógico para "suavizar" el perfil de exposición sistémica de compuestos lipofílicos.[34]
Finalmente, desde la perspectiva de la exposición cerebral, es importante distinguir entre la "biodisponibilidad sistémica" y la "biodisponibilidad cerebral", ya que incluso cuando un sistema lipídico aumenta las concentraciones plasmáticas, la BBB sigue restringiendo la mayoría de los fitoquímicos nativos a través de uniones estrechas y eflujo y, por lo tanto, un aumento en el AUC plasmático es una condición necesaria pero no suficiente para una exposición cerebral efectiva.[2, 4]
8. Catecolaminas y neurogénesis
En la narrativa nootrópica, los compuestos botánicos a menudo se presentan como facilitadores de la "homeostasis de las catecolaminas" y la neuroplasticidad, pero una limitación fundamental es que las catecolaminas generalmente no penetran la BBB madura más allá de las regiones periventriculares, lo que exige entender la "homeostasis" como un efecto indirecto dentro del CNS (por ejemplo, modulación de la neurotransmisión, la neuroinflamación y la neurotrofia), en lugar de como un suministro directo de dopamina o noradrenalina al cerebro tras la administración oral.[15]
Desde la perspectiva de los mecanismos de la BBB y el estrés oxidativo, la dopamina puede proteger la barrera de la hiperpermeabilidad inducida por H2O2 preservando la integridad de las uniones estrechas y el citoesqueleto e inhibiendo el inflamasoma NLRP3, lo que indica que la señalización de catecolaminas puede afectar el microambiente de la BBB e influir potencialmente de manera indirecta en la distribución de compuestos al CNS bajo condiciones patológicas.[23]
En cuanto a los productos botánicos, una revisión de los mecanismos de Bacopa monnieri indica que la planta puede modular los sistemas de neurotransmisores, incluidos la noradrenalina y la dopamina, proporcionando un vínculo directo con el sistema catecolaminérgico, aunque esto no resuelva la cuestión de hasta qué punto estos efectos dependen de la penetración de la BBB por parte de los bacósidos o sus metabolitos.[54]
En el área de la neurogénesis, existen datos preclínicos para los withanolides, donde una revisión indica que pueden promover la neurogénesis y ejercer efectos neuroprotectores, y su biodisponibilidad mejorada está respaldada por los avances en las formulaciones liposomales y de nanoemulsión.[55] Además, en el modelo Ts65Dn (síndrome de Down), el tratamiento con polydatin de P3 a P15 dio lugar a la restauración completa de la neurogénesis, el número de neuronas y el desarrollo dendrítico, y con el tratamiento hasta la adolescencia (~P50) se observó la restauración completa de la memoria dependiente del hipocampo sin efectos adversos sobre el peso corporal y cerebral, proporcionando una sólida señal pro-neurogénica y pro-cognitiva para un polifenol seleccionado (sin vinculación directa con la nanoformulación).[62]
Por el contrario, en el caso del resveratrol, un sistema liposomal dirigido al cerebro (ANG-RES-LIP) combina una mayor capacidad para cruzar la BBB y la captación neuronal con una función cognitiva mejorada y un aumento de BDNF en el cerebro de ratón, lo cual es coherente con la hipótesis de que una entrega mejorada al CNS puede potenciar los ejes neurotróficos importantes para la plasticidad.[51]
9. Limitaciones
La evidencia sobre la mejora en la liberación en el CNS mediante nanotransportadores lipídicos es irregular, ya que gran parte de los datos se refiere a modelos in vitro (p. ej., permeabilidad a través de hCMEC/D3) o administración intravenosa, lo que limita la extrapolación directa a productos nutracéuticos orales en cápsulas.[14, 16] Incluso cuando se dispone de datos de administración oral que muestran un aumento del AUC plasmático, la BBB todavía puede limitar la penetración a través de las uniones estrechas, el metabolismo y el eflujo, lo que significa que una mayor exposición sistémica no garantiza la exposición cerebral, por lo que las conclusiones deben extraerse con cautela.[2, 4]
En el ámbito de la curcumina, los riesgos de interpretación también son claramente visibles, ya que, a pesar de un aumento de 29 veces en la absorción tras la formulación con fosfolípidos (Meriva), solo se detectaron metabolitos de fase II y las concentraciones plasmáticas siguieron siendo inferiores a las requeridas para inhibir múltiples dianas antiinflamatorias in vitro, lo que debilita el relato simplista de "mayor biodisponibilidad, mayor efecto biológico".[38] Además, una revisión sobre la curcumina señala el problema de que los niveles de curcumina libre y bioactiva en plasma no están cuantificados, lo que dificulta las comparaciones entre formulaciones (nanoemulsiones, micelas, liposomas, etc.) y hace complejo inferir qué fracción está realmente disponible para su distribución en el CNS.[28]
En relación con los "bioenhancers" (p. ej., piperina), la literatura presenta un panorama divergente: por un lado, se informa que la piperina puede penetrar de manera efectiva y distribuirse homogéneamente en el cerebro con relaciones de AUC0→∞ cerebro-plasma de 0.95 (total) y 1.10 (no unida), lo que respalda su potencial de exposición en el CNS.[63] Por otro lado, una revisión indica que informes anteriores documentaron propiedades PK deficientes de la piperina, incluida la permeabilidad de la BBB, lo que sugiere la necesidad de precaución y verificación en función de la dosis, la formulación y los métodos analíticos.[64] Además, una revisión de seguridad de la piperina destaca riesgos y limitaciones (baja solubilidad en agua, toxicidad dependiente de la dosis, problemas reproductivos y hepáticos, y posibles interacciones fármaco-fármaco significativas resultantes de la inhibición de CYP3A4 y P-gp), lo cual es particularmente relevante al considerar su uso en formulaciones nootrópicas "inteligentes" que aumentan la exposición a múltiples sustancias de forma simultánea.[65]
Con referencia a la tecnología LFHC, cabe señalar que la evidencia citada para la encapsulación en SNEDDS se refiere a gránulos SNEGs en cápsulas duras y muestra una mayor liberación y permeación en modelos intestinales, pero aún no constituye evidencia de una mayor exposición cerebral o mejora clínica de la función cognitiva para botánicos específicos en forma de LFHC.[11]
10. Direcciones para la investigación futura
Dado que la BBB restringe la mayoría de los fitoquímicos nativos a través de la selectividad de las uniones estrechas, el metabolismo, la baja solubilidad y el eflujo de transportadores, la investigación futura debería combinar el desarrollo de formulaciones con mediciones directas de la exposición cerebral y la evaluación de los mecanismos de transporte, en lugar de basarse únicamente en el aumento de la AUC plasmática.[4] Los datos sobre sistemas dirigidos a GLUT (GlcCer) y sobre la funcionalización de ApoE o ligandos (ANG) muestran que la funcionalización superficial puede mejorar el transporte en modelos de BBB y/o los efectos cognitivos y el BDNF, lo que justifica continuar trabajando en nanoportadores "dirigidos a ligandos" para productos botánicos altamente lipofílicos y/o aquellos con penetración limitada en la BBB.[14, 51, 61]
En paralelo, el desarrollo de LFHC debe considerar los parámetros de dispersión y el riesgo de precipitación tras la dilución en el tracto gastrointestinal, ya que el éxito de la absorción a partir de una formulación lipídica depende de las partículas/emulsificación, la velocidad de dispersión y la precipitación, lo que constituye un conjunto evaluable de atributos críticos de calidad (CQA/CPP) en el desarrollo de productos (incluso si los parámetros específicos de producción de encapsulación no están cubiertos en las fuentes citadas).[42] Dado que los SNEDDS pueden aumentar la biodisponibilidad al reducir el eflujo de P-gp y evitar el metabolismo de primer paso a través de la absorción linfática, una dirección racional es diseñar formulaciones que maximicen el "desvío linfático" para los productos botánicos lipofílicos, de manera análoga a las discusiones sobre el CBD y los quilomicrones, y luego verificar si el aumento de la exposición sistémica se traduce en una exposición al CNS.[34, 40]
Se discuten vías de administración alternativas (por ejemplo, la intranasal) en el contexto de los SEDDS, ya que la cavidad nasal puede permitir la administración parcialmente directa al cerebro, evitando la BBB, y simultáneamente evitar el efecto de primer paso hepático, lo que puede aumentar la biodisponibilidad sistémica de compuestos altamente metabolizados; además, combinar las ventajas de los SEDDS y la vía intranasal puede incrementar el direccionamiento cerebral y la biodisponibilidad.[30, 66] Aunque este es un paradigma diferente al de los LFHC orales, puede servir como punto de referencia para futuros programas de investigación en "rendimiento cognitivo" cuando el objetivo sea maximizar la exposición cerebral limitando al mismo tiempo la variabilidad de la absorción GI.[30, 66]
11. Conclusiones
La evidencia preclínica y de revisión respalda la tesis de que los nanotransportadores lipídicos (nanoemulsiones, SEDDS/SNEDDS, SLN/NLC, liposomas) pueden aumentar la estabilidad y la biodisponibilidad de los fitoquímicos y promover su paso a través de la BBB y su acumulación en el cerebro en comparación con las formas libres, proporcionando una justificación científica para el diseño de la "encapsulación lipofílica de ingredientes botánicos" en nootrópicos.[6, 29]
La evidencia más sólida de "exposición cerebral" en el material presentado incluye, entre otros, un aumento de 11.93 veces en el AUC cerebral para el NLC de curcumin oral, la detección de SLN fuera de la vasculatura cerebral para andrographolide después de IV, y concentraciones medibles de GA/GB/Bb en el cerebro tras la administración oral de EGb 761®, lo que demuestra que determinados compuestos lipofílicos naturales o botánicos seleccionados pueden alcanzar una exposición medible al CNS cuando se abordan la barrera de distribución y la PK en el diseño de la formulación y/o la selección del compuesto.[13, 17, 18]
Tecnológicamente, los argumentos a favor de las LFHC como forma de dosificación práctica derivan del hecho de que los SEDDS son mezclas que pueden administrarse en cápsulas de gelatina blandas o duras, y los ejemplos de SNEGs en cápsulas duras muestran un aumento de 2–3 veces en la liberación y un aumento de 2 veces en la permeabilidad en modelos intestinales, lo que respalda la hipótesis de que los sistemas auto-nanoemulsionantes encapsulados pueden mejorar la etapa de absorción oral para las moléculas lipofílicas.[10, 11]
Al mismo tiempo, la "homeostasis de catecholamines" debe plantearse con cautela, ya que las catecholamines normalmente no atraviesan la BBB madura y, por lo tanto, los mecanismos de acción reales de los ingredientes botánicos y sus formulaciones en el CNS serán indirectos (p. ej., modulación de la neurotransmisión o la neurotrofia, como ocurre con los datos sobre Bacopa o BDNF tras el uso de liposomas de resveratrol direccionados), en lugar de basarse en el suministro directo de dopamine o norepinephrine al cerebro.[15, 51, 54] Los trabajos futuros, para merecer la designación de tecnología "farmacéutica" de penetración de la BBB en el campo de los nootrópicos, deberían combinar:
- métodos de PK rigurosos (incluyendo la diferenciación de la forma libre y los metabolitos),
- mediciones directas de la exposición al CNS, y
- el diseño de sistemas lipídicos con control de precipitación/dispersion y ligandación potencial, lo cual se deriva directamente de las observaciones sobre las limitaciones de la determinación de curcumin libre, la dependencia de la absorción respecto a la dispersión y los beneficios de la funcionalización en modelos de BBB.[14, 28, 42]
