Resumen

Antecedentes:

El mercado de complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales dirigidos a la función cerebral se está expandiendo rápidamente; sin embargo, los consumidores y los médicos carecen de un marco claro para evaluar los ingredientes en función de mecanismos biológicos específicos y de la calidad de la evidencia de respaldo. Las revisiones a menudo agrupan los ingredientes por categoría comercial en lugar de por sus dianas moleculares o a nivel de sistemas.

Objetivo:

Esta revisión narrativa tiene como objetivo crear un mapa de evidencia anclado en mecanismos para complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales comunes que supuestamente respaldan la función cerebral. Organizamos los ingredientes según un marco biológico de cuatro dominios: (1) Rendimiento cognitivo y neuroplasticidad, (2) Resiliencia al estrés, ansiólisis y arquitectura del sueño, (3) Energía celular y función mitocondrial, y (4) Nodos de convergencia (reguladores maestros transdominio).

Métodos:

Se realizó una amplia búsqueda bibliográfica en múltiples bases de datos académicas y fuentes web para cada uno de los cuatro dominios. Las fuentes se seleccionaron en función de su relevancia para la función cerebral, la presencia de evidencia en humanos (o datos mecanísticos sólidos) y la evaluación de un ingrediente específico y nominado. Posteriormente, una lista seleccionada de ingredientes se sometió a búsquedas de enriquecimiento dirigidas para identificar evidencia de alta calidad (metaanálisis, revisiones sistemáticas y ensayos controlados aleatorizados). Se elaboró el perfil de cada ingrediente en cuanto a su mecanismo, resultados clínicos, nivel de evidencia y seguridad.

Resultados:

Se mapeó la evidencia de numerosos ingredientes en los cuatro dominios. El Dominio 1 (Cognición) está respaldado por ingredientes como Ginkgo biloba (EGb 761) y Bacopa monnieri, que cuentan con una sólida evidencia metaanalítica para criterios de valoración cognitivos específicos[1, 2]. El Dominio 2 (Estrés/Sueño) presenta ingredientes como L-theanine, azafrán, aceite de lavanda (Silexan) y Vitamin D, todos ellos con una sólida evidencia para resultados de ansiedad o sueño[3–6]. El Dominio 3 (Energía) está mejor representado por Creatine monohydrate para la memoria y las cetonas exógenas para el rendimiento cognitivo[7, 8]. El Dominio 4 (Convergencia) incluye Folate/L-methylfolate, que cuenta con una sólida evidencia como terapia coadyuvante para la depresión[9, 10]. Se descubrió que muchos ingredientes populares tenían evidencia limitada o "NO PROOFS TO DATE" para criterios de valoración específicos relacionados con el cerebro.

Conclusiones:

Un enfoque anclado en mecanismos proporciona una forma estructurada de evaluar la base científica para el uso de complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales para la función cerebral. Si bien varios ingredientes cuentan con evidencia sólida para resultados específicos y dirigidos, muchos otros carecen de datos rigurosos en humanos. Este mapa destaca tanto las intervenciones más prometedoras como las lagunas críticas en la investigación, guiando un uso más prudente y la investigación futura.

Palabras clave:

nootrópico, nutracéutico, mejora cognitiva, complemento alimenticio, alimento para usos médicos especiales, salud cerebral, basado en la evidencia, mecanismo de acción

Introducción

La proliferación de complementos alimenticios, nutracéuticos y alimentos para usos médicos especiales comercializados para la salud cerebral presenta un desafío significativo para consumidores, clínicos e investigadores. A diferencia de los productos farmacéuticos regulados, estos productos a menudo se evalúan en función de categorías amplias y mal definidas como "apoyo a la memoria" o "alivio del estrés", con escasa referencia a mecanismos de acción biológicos específicos y plausibles. Esta falta de un marco estructurado y anclado en los mecanismos dificulta la evaluación de la calidad de la evidencia, la comparación de ingredientes dispares y la toma de decisiones informadas. Se necesita un enfoque más riguroso para ir más allá de las revisiones a nivel de categoría y evaluar cada ingrediente en función de sus dianas específicas a nivel molecular y de sistemas dentro del cerebro.

Esta revisión organiza la evidencia de acuerdo con un mapa mecanístico de cuatro dominios diseñado para conectar las dianas moleculares con los resultados observables en la función cerebral. Los dominios son: (1) Rendimiento cognitivo y neuroplasticidad, dirigido a la síntesis de neurotransmisores, factores neurotróficos, soporte cerebrovascular e integridad de la membrana; (2) Resiliencia al estrés, ansiólisis y arquitectura del sueño, centrándose en el eje HPA, los sistemas GABAérgicos/serotonérgicos y la maquinaria circadiana; (3) Energía celular, función mitocondrial y resistencia física, que abarca la cadena de transporte de electrones, el metabolismo de NAD+ y los sistemas de defensa antioxidante cruciales para la alta demanda metabólica del cerebro; y (4) Nodos de convergencia, que son reguladores maestros interdominio como BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, el ciclo de metilación y el eje intestino-cerebro que integran señales de múltiples vías.

Para cada ingrediente analizado, este manuscrito registra explícitamente dos datos clave: (i) con qué diana(s) del mapa de mecanismos interactúa de manera plausible, y (ii) la evidencia en humanos de mayor calidad disponible sobre su eficacia y seguridad. Esto incluye el etiquetado explícito de los ingredientes con "sin pruebas hasta la fecha" cuando no se dispone de evidencia de ensayos clínicos rigurosos en humanos, lo que proporciona una evaluación transparente del estado actual de la ciencia.

Métodos

Esta revisión narrativa empleó un proceso estructurado y multifásico para identificar, evaluar y sintetizar la evidencia sobre complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales relacionados con la función cerebral.

La estrategia de búsqueda inicial se diseñó para una amplia recuperación de información, utilizando múltiples consultas en bases de datos académicas (por ejemplo, PubMed, Google Scholar) y búsquedas web dirigidas para cada uno de los cuatro dominios mecanísticos. Las consultas combinaron términos para ingredientes (por ejemplo, "nootrópico", "adaptógeno", "psicobiótico"), mecanismos (por ejemplo, "BDNF", "eje HPA", "mitocondrias") y tipos de estudio (por ejemplo, "ensayo controlado aleatorizado", "metaanálisis").

Posteriormente, las fuentes se seleccionaron en función de tres criterios principales. La fuente debía: (1) Ser relevante para la función cerebral, en relación con un compuesto ingerible evaluado para resultados relacionados con la función cognitiva, mental, del sueño, del estrés o neurológica, o un mecanismo que respalde estas funciones; (2) Proporcionar evidencia en humanos o datos mecanísticos sólidos, como un ensayo controlado aleatorizado (RCT), metaanálisis, revisión sistemática o un estudio preclínico que vincule explícitamente un ingrediente con una diana molecular; y (3) Nombrar un ingrediente específico e identificable o un extracto estandarizado.

Tras esta fase de descubrimiento amplio, se generó una lista seleccionada de ingredientes canónicos. Posteriormente, cada ingrediente de esta lista se sometió a una búsqueda de enriquecimiento individualizada, dirigida específicamente a los niveles más altos de evidencia, como metaanálisis y revisiones sistemáticas de RCTs.

La evidencia de cada ingrediente se sintetizó y se puntuó de acuerdo con una rúbrica: Sólida (múltiples metaanálisis y/o numerosos RCTs confirmatorios), Moderada (múltiples RCTs con una dirección de efecto constante), Limitada (un solo RCT o un número reducido de estudios inconsistentes), Únicamente mecanística/preclínica (ausencia de datos de eficacia en humanos) y SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA (no se encontró evidencia rigurosa en humanos en la búsqueda).

Los datos finales, incluidos el mecanismo, el nivel de evidencia, los resultados clínicos y las notas de seguridad, se recopilan en una tabla de evidencia maestra proporcionada como Apéndice A de este manuscrito.

Resultados

Dominio 1 — Rendimiento cognitivo y neuroplasticidad

Los ingredientes del Dominio 1 se seleccionan utilizando el mapa mecanístico debido a que la mayoría de los criterios de valoración medibles a corto plazo de la "función cerebral" en humanos (atención, memoria, función ejecutiva, escalas de demencia y estado funcional) están influenciados de manera plausible por un conjunto limitado de palancas biológicas convergentes: (1) el suministro de precursores y la señalización de neurotransmisores (especialmente el tono colinérgico y catecolaminérgico), (2) la disponibilidad de sustrato para la membrana neuronal y la sinapsis, y (3) el soporte neurotrófico y vascular que puede modular la plasticidad y la perfusión cerebral. La palanca colinérgica está representada por compuestos descritos como precursores para la biosíntesis de acetilcolina (ACh) y/o fosfolípidos de la membrana neuronal, como la phosphatidylcholine y la CDP-choline (citicoline)[11–13]. Una palanca de catecolaminas está representada por la L-tyrosine, descrita explícitamente como un precursor de la dopamina y la norepinefrina, y se propone para amortiguar la cognición bajo condiciones exigentes[14]. La señalización neurotrófica es un segundo fundamento principal en este dominio porque algunas intervenciones muestran cambios en los biomarcadores de las vías neurotróficas (p. ej., aumento del pro-BDNF circulante con Hericium erinaceus, y aumento del BDNF sérico en un metanálisis de RCT para la curcumina)[15, 16]. Finalmente, varios candidatos del Dominio 1 se ven motivados por señales de soporte vascular y metabólico vinculadas a la cognición, incluyendo afirmaciones de aumento del flujo sanguíneo cerebral (fuentes de omega-3) y mecanismos de flujo sanguíneo/angiogénesis (flavanoles de cacao)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) se describe como un precursor esencial para la síntesis de phosphatidylcholine y que libera citidina y choline tras su administración, con literatura de revisión que afirma que “activa la biosíntesis de fosfolípidos estructurales en las membranas neuronales” y que es “esencial para la biosíntesis de acetilcolina.”[12, 13, 18]

En poblaciones con deterioro cognitivo, una revisión sistemática/metanálisis informó que citicoline mejoró el estado cognitivo con diferencias medias estandarizadas combinadas que oscilaron entre 0.56 y 1.57 (en análisis de sensibilidad), al tiempo que señaló que la calidad general de los estudios era deficiente[19]. En el traumatismo craneoencefálico agudo, una revisión sistemática/metanálisis de 11 estudios clínicos (n=2771) informó una mayor tasa de independencia con citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. La dosificación efectiva a lo largo de los ensayos clínicos se ha resumido en 500–2,000 mg/día, y se informó que la intervención fue bien tolerada “sin problemas de seguridad” en el metanálisis de TBI[20–22].

Veredicto: Fuerte (metanálisis + múltiples estudios clínicos, pero con preocupaciones de calidad en los ensayos de cognición)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC se describe como un fosfolípido que contiene choline utilizado para tratar deterioros cognitivos y se caracteriza como un precursor para la biosíntesis de acetilcolina (con afirmaciones adicionales de “señalización neuroprotectora” en el texto de revisión)[23, 24]. Una revisión sistemática/metanálisis que incluyó siete RCTs informó mejoras significativas en la cognición, la función y el comportamiento cuando se utilizó alpha-GPC en combinación con donepezil (p. ej., MD de cognición 1.72, 95% CI 0.20 a 3.25)[25]. En un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas en deterioro cognitivo leve (n=100), 600 mg/día de alpha-GPC condujo a una disminución de 2.34 puntos en ADAS-cog en relación con el placebo y no informó eventos adversos graves ni descontinuaciones debido a eventos adversos[23].

Veredicto: Moderado (múltiples RCTs; algunos de los efectos cuantitativos más fuertes se presentan en la terapia de combinación)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) se describe explícitamente como un precursor tanto de la betaína como de la acetilcolina y, por lo tanto, se plantea la hipótesis de que influye en los resultados cognitivos[3]. Sin embargo, una revisión concluye que “se carece de estudios de alta calidad (de intervención)” para los resultados de cognición en adultos[3]. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas sanas, 1 g/día de choline bitartrate aumentó significativamente el nivel circulante de choline libre y betaína y produjo una reducción en la homocisteína total plasmática que se acercó a la significación estadística en la semana 6 (P=0.058), sin efecto sobre los lípidos plasmáticos en el resumen[26]. Una advertencia clave planteada en el texto de la revisión es que los posibles efectos cardiometabólicos nocivos requieren una evaluación cuidadosa[3].

Veredicto: Limitado (existe evidencia bioquímica de RCT, pero los ensayos de cognición en adultos se describen como carentes de alta calidad)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) se describe como un componente esencial de la corteza cerebral asociado con la función cognitiva[27]. Una revisión sistemática/metanálisis (nueve estudios que incluyeron cinco RCTs) concluyó que el PS tuvo un efecto positivo en la memoria en adultos mayores con deterioro cognitivo, y resumió que el PS “parece mejorar el deterioro cognitivo asociado a la edad, especialmente la memoria”, con dosis de PS que variaron de 100 a 300 mg/día a lo largo de los estudios incluidos[27]. En un ensayo aleatorizado en ancianos no dementes con quejas de memoria, se informó que PS-DHA a dosis de 300 mg de PS/día durante 15 semanas fue seguro y bien tolerado, sin efectos negativos en los parámetros evaluados[28]. En un ensayo pequeño independiente en tiradores de élite, la suplementación con PS disminuyó las puntuaciones de pánico y alteró las medidas relacionadas con el cortisol (con tendencias de mejora en la calidad del sueño que no alcanzaron significación estadística)[29].

Veredicto: Moderado (múltiples RCTs con metanálisis de respaldo para la memoria; algunas señales auxiliares de estrés/sueño en estudios pequeños)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) se presenta como utilizado en ensayos de enfermedades cerebrales debido a que funciona como un precursor para la biosíntesis de ACh y como una parte integral de las membranas neuronales[11]. En un RCT doble ciego durante el embarazo (n=140), 750 mg/día de phosphatidylcholine desde las 18 semanas de gestación hasta los 90 días posparto fue bien tolerado, pero los resultados cognitivos de los bebés a los 10 y 12 meses no difirieron significativamente entre los grupos (medidas de lenguaje, desarrollo global y memoria)[30]. Los hallazgos preclínicos en ratones con demencia sugieren que la administración de PC aumentó la choline/ACh cerebral y mejoró la memoria, pero esto no sustituye la evidencia directa de eficacia en la cognición de adultos en humanos[31].

Veredicto: Limitado (el RCT en humanos muestra tolerabilidad pero resultados nulos en lactantes; la evidencia de cognición en adultos no está establecida en las fuentes proporcionadas)[30].

Omega-3 EPA/DHA (aceite de pescado)

Los Omega-3 EPA/DHA (aceite de pescado) se describen como importantes para el desarrollo cerebral y el rendimiento cognitivo, caracterizándose el DHA como el omega-3 dominante en el cerebro que afecta a los neurotransmisores y la función cerebral[9, 10]. En una revisión sistemática/metanálisis de ensayos aleatorizados de suplementación con aceite de pescado en mujeres embarazadas y/o lactantes, se incluyeron 11 ensayos y no se encontró una asociación significativa entre la suplementación con DHA/EPA y los parámetros cognitivos evaluados en niños[10]. Otro texto de revisión centrado en RCTs afirma que la ingesta de ácidos grasos omega-3 aumenta el aprendizaje, la memoria, el bienestar cognitivo y el flujo sanguíneo en el cerebro, lo que ilustra cómo las conclusiones pueden diferir según la población y el conjunto de estudios[9].

Veredicto: Moderado (existen múltiples RCTs y metanálisis, pero los efectos sobre la cognición son inconsistentes en la evidencia proporcionada)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Una revisión sistemática que evaluó si la Bacopa mejora la cognición en humanos informó que, a través de los estudios, la Bacopa mejoró el rendimiento en 9 de 17 pruebas de recuerdo libre de memoria, mientras que encontró poca evidencia de mejora en otros dominios cognitivos; los ensayos se realizaron típicamente durante 12 semanas con 300–450 mg/día de extracto en los estudios incluidos[32]. Un metanálisis de participantes elegibles de RCT informó una mejor cognición con un rendimiento acortado en la prueba Trail B y un tiempo de reacción de elección disminuido después de una dosificación crónica de extractos estandarizados (≥12 semanas)[2]. En un RCT independiente en deterioro cognitivo leve, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para la puntuación general de la calidad del sueño (y la dosificación descrita fue de 160 mg de extracto durante 2 meses), lo que sugiere que no todas las poblaciones y resultados muestran beneficios[7].

Veredicto: Fuerte (evidencia de RCT metanalítica para medidas cognitivas específicas, con efectos específicos del dominio en lugar de efectos de amplio espectro)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Revisiones sistemáticas/metanálisis en demencia evalúan EGb 761 utilizando cognición validada, actividades de la vida diaria (ADL) y evaluaciones globales[1]. En análisis combinados, las puntuaciones de cambio favorecieron significativamente a EGb 761 frente al placebo para la cognición, las ADL y la calificación global (p. ej., SMD de cognición −0.52, 95% CI −0.98 a −0.05; P=0.03), y un metanálisis independiente destaca que los beneficios se asocian principalmente con EGb 761 a dosis de 240 mg/día durante 22–24 semanas[1, 33, 34]. Los resultados de seguridad en los metanálisis no informan problemas de seguridad importantes y muestran una frecuencia de eventos adversos similar frente al placebo[1, 33, 35].

Veredicto: Fuerte (múltiples RCTs y metanálisis con mejoras consistentes en los criterios de valoración relevantes para la demencia y una tolerabilidad aceptable)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Las revisiones describen a Hericium erinaceus como probado para el deterioro cognitivo/enfermedad de Alzheimer y afecciones de salud mental, y un RCT informó que ocho semanas de suplementación oral disminuyeron la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño, al tiempo que aumentaron el pro-BDNF circulante (sin cambios significativos en el BDNF circulante)[15, 36]. Una revisión que incluyó un RCT y un ensayo clínico piloto informó un aumento medio ponderado combinado de 1.17 en las puntuaciones de MMSE en el grupo de intervención, pero también señaló hallazgos mixtos a lo largo de los dominios de síntomas en otros resúmenes[36, 37]. Los efectos secundarios informados en las revisiones fueron poco comunes y típicamente leves (p. ej., malestar gastrointestinal), aunque se mencionan efectos potenciales como dolor de cabeza y reacciones alérgicas[4, 37].

Veredicto: Moderado (existen múltiples ensayos controlados con señales cognitivas y de estado de ánimo mixtas; la base de evidencia sigue siendo relativamente pequeña)[37].

Huperzine A

Los resúmenes metanalíticos informan que, en comparación con el placebo, Huperzine A mejoró la función cognitiva medida por MMSE a las 8–16 semanas, favoreciendo también las ADL a Huperzine A en múltiples puntos temporales en poblaciones con enfermedad de Alzheimer[38]. Una revisión sistemática incluyó 20 RCTs (n=1823) pero señaló que la mayoría de los ensayos incluidos presentaban un alto riesgo de sesgo, lo que limita la confianza en las estimaciones del efecto a pesar de los hallazgos positivos[38]. Los resúmenes de seguridad indican que los eventos adversos fueron en su mayoría de naturaleza colinérgica y no se informaron eventos adversos graves en los ensayos incluidos descritos en los resúmenes de los metanálisis[38, 39].

Veredicto: Moderado (existen muchos RCTs, pero el alto riesgo de sesgo reduce la certeza)[38].

Vinpocetine

Una revisión Cochrane de ensayos aleatorizados doble ciego en demencia (n total=583) concluyó que la evidencia sobre el beneficio de vinpocetine no era concluyente y no respaldaba el uso clínico, señalando al mismo tiempo que se asociaba algún beneficio con dosis de 30 mg/día y 60 mg/día, pero con un número pequeño de pacientes tratados durante ≥6 meses[40]. En un análisis combinado independiente citado en una revisión sistemática, el cambio en MMSE fue mejor en el grupo de vinpocetine que en el de placebo (WMD combinado 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Los efectos adversos se informaron de manera inconsistente en los ensayos de demencia y no se dispuso de datos de intención de tratar para ninguno de los ensayos en el resumen de Cochrane[40].

Veredicto: Moderado (existen múltiples RCTs, pero la revisión de demencia de más alto nivel concluye que la evidencia no es concluyente)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (alimento médico)

Souvenaid / Fortasyn Connect (alimento médico) se describe como un alimento médico diseñado para apoyar la síntesis de sinapsis en la enfermedad de Alzheimer, y su formulación Fortasyn Connect incluye precursores y cofactores para la formación de membranas neuronales (p. ej., uridine monophosphate, choline, phospholipids, EPA/DHA, y vitaminas y selenium)[8]. En el RCT de 24 semanas, doble enmascarado, S-Connect en 527 pacientes con AD de leve a moderada bajo medicamentos estándar para AD, la cognición evaluada por ADAS-cog disminuyó en ambos grupos sin diferencias significativas entre el grupo activo y el de control (diferencia de 0.37 puntos; p=0.513)[8]. Los informes de seguridad indican que no hubo diferencias entre los grupos en las tasas de eventos adversos y que Souvenaid fue bien tolerado junto con los medicamentos para AD, sin que se observaran eventos adversos graves en el resumen de la revisión sistemática[8, 42].

Veredicto: Moderado (existen múltiples RCTs con hallazgos mixtos; un RCT grande muestra un efecto nulo en ADAS-cog en AD de leve a moderada medicada)[8].

L-tyrosine

L-tyrosine se describe explícitamente como un precursor de la dopamina y la norepinefrina, y la síntesis de la revisión informa que la carga de tyrosine puede contrarrestar de forma aguda las disminuciones en la memoria de trabajo y el procesamiento de información bajo condiciones exigentes como la carga cognitiva o el clima extremo[14]. Ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) individuales informan mejores resultados de vigilancia/psicomotores (p. ej., reducción de lapsos) y una mejor flexibilidad cognitiva (reducción de los costos de cambio)[43, 44]. Sin embargo, una revisión sistemática también concluye que la evidencia disponible es insuficiente para hacer recomendaciones confiables para mitigar los efectos del estrés en el rendimiento, enfatizando la heterogeneidad y la dependencia del contexto[45].

Veredicto: Moderado (múltiples ensayos con efectos agudos plausibles en contextos de estrés, pero persiste la incertidumbre a nivel de síntesis)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

En pacientes ancianos con demencia senil de tipo Alzheimer, un ensayo aleatorizado comparativo doble ciego informó que el tratamiento prolongado disminuyó las puntuaciones psicogeriátricas y mejoró múltiples medidas de rendimiento cognitivo (atención, concentración, memoria, IQ), informándose que un complejo neurometabólico que contenía meclofenoxate fue significativamente superior al meclofenoxate solo[46]. En otro ensayo doble ciego en adultos mayores, el 48% del grupo activo mostró mejoras en las funciones de la memoria en comparación con el 28% del placebo después de 8 semanas de tratamiento con centrophenoxine a dosis de 2 g/día (como se describe en el protocolo del estudio)[5]. Los hallazgos preclínicos en modelos de hipoperfusión cerebral crónica informan una mejora del deterioro de la memoria y una reducción de los cambios en los mediadores oxidativos/inflamatorios con centrophenoxine oral, pero esto no constituye una prueba directa en humanos de su mecanismo o eficacia[47]. Veredicto: Limitado (RCTs pequeños/más antiguos con señales positivas; no se muestra una replicación contemporánea de alta calidad en las fuentes proporcionadas)[5].

Caffeine

El consumo agudo de caffeine en entornos de privación/restricción de sueño muestra mejoras metanalíticas en todos los dominios cognitivos, incluyendo una mejora en el tiempo de respuesta de la atención y en la función ejecutiva (p. ej., tiempo de respuesta g=0.86; función ejecutiva g=0.35)[48]. El mismo cuerpo de evidencia indica que la caffeine puede alterar el sueño, típicamente prolongando la latencia del sueño y reduciendo el tiempo/eficiencia total del sueño y el sueño de ondas lentas, informándose relaciones de dosis y tiempo de respuesta[49]. La sensibilidad interindividual está respaldada por resúmenes de asociación genética que vinculan las variantes de ADORA2A con la ansiedad/alteración del sueño y las variantes de CYP1A2 con la función cognitiva[50]. Veredicto: Moderado (evidencia sólida de rendimiento agudo, contrarrestada por efectos confiables de alteración del sueño)[48, 49].

Dominio 2 — Resiliencia al estrés, ansiólisis y arquitectura del sueño

Los ingredientes del Dominio 2 se correlacionan con resultados de la función cerebral que surgen cuando los sistemas de estrés, la neurotransmisión inhibitoria y la regulación circadiana del ciclo sueño-vigilia se modifican en una dirección clínicamente significativa, como se refleja en ensayos que miden el estrés percibido, la gravedad de la ansiedad, el cortisol, el inicio/calidad del sueño y el funcionamiento al día siguiente. Por lo tanto, este dominio está anclado mecanísticamente a

la modulación del HPA-axis y de la respuesta neuroendocrina al estrés (p. ej., adaptógenos como Rhodiola con discusión explícita sobre el HPA-axis, y la participación declarada de magnesium en la regulación del HPA-axis)[51, 52],
la modulación GABAergic (p. ej., el «ajuste de la... función GABA» de la valeriana, la modulación del receptor GABAA del lúpulo y los mecanismos relacionados con GABA de la kava)[53–55],
los precursores serotonérgicos que influyen en la biología del estado de ánimo y del sueño (p. ej., tryptophan y 5-HTP como precursores de serotonin y la conversión de 5-HTP en serotonin en el cerebro)[56–58], y
las intervenciones en el eje intestino-cerebro (psicobióticos y prebióticos) que actúan a través de metabolitos neuromoduladores y el control inflamatorio relevante para los fenotipos de estrés y sueño[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mecanísticamente, se describe que Rhodiola modula el HPA-axis y los sistemas de neurotransmisores, con una discusión adicional sobre las vías antioxidantes y la función mitocondrial en las fuentes revisadas[51]. Clínicamente, las revisiones sistemáticas resumen los RCTs controlados con placebo y concluyen que Rhodiola «puede aliviar los síntomas de la depresión leve a moderada y la ansiedad leve» al tiempo que mejora el estado de ánimo, aunque también enfatizan que los hallazgos «no son definitivos» debido a los limitados datos experimentales, y que la eficacia se describe como «contradictoria» en al menos una revisión con alto riesgo de sesgo/deficiencias en el informe de los estudios incluidos[60, 61]. Los indicios de seguridad en estos resúmenes son generalmente leves («Solo se informaron unos pocos eventos adversos leves»)[62]. Veredicto: Moderado.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

En los ensayos de sueño en humanos resumidos en un metanálisis (5 RCTs; 400 participantes), el extracto de ashwagandha mostró una mejora pequeña pero significativa en el sueño general (SMD −0.59, 95% CI −0.75 a −0.42), con efectos de subgrupo mayores en adultos diagnosticados con insomnio y a dosis de ≥600 mg/day durante ≥8 weeks; la misma síntesis informa mejoras en el estado de alerta mental al levantarse y en el nivel de ansiedad[63]. En el metanálisis centrado en estrés/ansiedad, las formulaciones de ashwagandha redujeron el estrés percibido (PSS MD −4.72), la Hamilton Anxiety Scale (MD −2.19) y el cortisol sérico (MD −2.58) frente a placebo, y algunos de los estudios incluidos informaron eventos adversos de leves a moderados[64]. Los datos de efectos adversos graves a largo plazo se describen explícitamente como limitados, a pesar de que «no se informaron efectos secundarios graves» en la base de evidencia de RCT de sueño resumida en ese metanálisis[63]. Veredicto: Moderado.

L-theanine

En una revisión sistemática/metanálisis (18 estudios incluidos; N=897), L-theanine mejoró significativamente varios resultados subjetivos del sueño, incluyendo la latencia de inicio del sueño (SMD 0.15), la disfunción diurna (SMD 0.33) y la puntuación de calidad subjetiva del sueño general (SMD 0.43)[65]. Una síntesis de evidencia independiente informó que 200–400 mg/day «puede ayudar en la reducción del estrés y la ansiedad» en personas expuestas a condiciones estresantes[66]. En un RCT en adultos sin enfermedad psiquiátrica mayor, 200 mg/day durante 4 weeks disminuyó las puntuaciones de depresión, ansiedad y PSQI, y mejoró las puntuaciones de fluidez verbal y función ejecutiva frente a las comparaciones con el valor basal/placebo, según se informó en el resumen del ensayo[67, 68]. Veredicto: Fuerte.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium se describe como «un catión clave involucrado en la neurotransmisión, la regulación del HPA-axis y el control del ciclo sueño-vigilia», lo que proporciona una base mecanística coherente con el mapa para los puntos finales de estrés y sueño en todas las formulaciones[52]. Para los resultados relacionados con el insomnio, una revisión sistemática/metanálisis identificó tres RCTs (151 adultos mayores) y encontró una reducción agrupada en la latencia de inicio del sueño de 17.36 minutes frente a placebo, al tiempo que señaló un riesgo de sesgo de moderado a alto y una calidad de evidencia de baja a muy baja[69]. Para magnesium L-threonate específicamente, los RCTs en adultos con problemas de sueño informaron mejoras frente a placebo en las puntuaciones de sueño profundo y REM medidas objetivamente (métricas de Oura ring) y múltiples medidas diurnas (energía, productividad, estado de ánimo, alerta), y lo reportaron como seguro y bien tolerado; un RCT independiente informó que Magtein® mejoró el rendimiento cognitivo general con mayores efectos en la memoria de trabajo y episódica[70, 71]. Veredicto: Moderado.

Glycine

Se describe que Glycine desempeña funciones en la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria a través de receptores de glutamato de tipo NMDA y receptores de glycine, y una revisión propone que una disminución en la temperatura corporal central «podría ser un mecanismo subyacente al efecto de glycine en el sueño»[72]. Sin embargo, una revisión señala que, si bien la administración de glycine a largo plazo mejoró el sueño en poblaciones sanas, esos estudios tenían tamaños de muestra pequeños y un alto riesgo de sesgo, lo que limita la confianza para las indicaciones de sueño en este conjunto de datos[73]. En un contexto psiquiátrico independiente, los coagonistas del receptor NMDA, glycine y D-serine, fueron eficaces para reducir los síntomas negativos de la esquizofrenia (SMD de efecto fijo −0.66), mientras que el funcionamiento cognitivo agrupado no mostró un efecto significativo (WMD de efecto aleatorio −2.79, p=0.11)[74]. Veredicto: Limitado.

GABA (exógeno)

Una revisión sistemática restringida a ensayos en humanos controlados con placebo concluyó que la evidencia es «limitada» para el estrés y «muy limitada» para los beneficios en el sueño de la ingesta oral de GABA, al tiempo que afirma que se necesitan más estudios antes de poder hacer inferencias[75]. Los ensayos individuales en el conjunto incluido informan de señales específicas del dominio, como un aumento de la actividad-vigor (POMS2) en la week 6, cambios en la fase 2 del sueño non-REM en un diseño cruzado agudo antes de acostarse y una mejor eficiencia del sueño habitual (PSQI reducido) en un estudio de suplementación de 90-day que también observó un aumento de la HRV consistente con un mayor predominio parasimpático[76–78]. Veredicto: Limitado.

Taurine

En una revisión sistemática/metanálisis de RCTs que evaluaron la cognición, taurine (sola o con entrenamiento físico) no mostró efectos significativos en las puntuaciones cognitivas, y los autores concluyeron que la evidencia es insuficiente para respaldar la eficacia para mejorar la función cognitiva[79]. Una revisión sistemática posterior resumió los estudios de dosificación aguda de taurine mostrando, en el mejor de los casos, mejoras pequeñas e inconsistentes en la función cognitiva (normalmente 1–3 g, hasta ~50 mg/kg)[80]. Veredicto: Moderado (múltiples RCTs, en su mayoría nulos para la cognición en las síntesis disponibles).

Dominio 3 — Energía celular, función mitocondrial y resistencia física

Los ingredientes del Dominio 3 se seleccionan utilizando el mapa mecanístico porque el rendimiento cerebral está estrechamente limitado por el suministro de energía celular (generación de ATP), la flexibilidad de sustrato y el equilibrio redox mitocondrial, lo que secundariamente puede influir en la cognición, la fatiga, el estado de ánimo y la tolerancia al estrés. Los ingredientes incluidos se asignan a

cofactores bioenergéticos y sistemas de transferencia de electrones/redox (p. ej., CoQ10 como "íntimamente implicado en la producción de energía" y en la prevención del daño peroxidativo)[81],
estrategias de precursores de NAD+ (NR, NMN y niacinamide como enfoques vinculados a NAD+)[82, 83],
amortiguación de fosfocreatina (creatine como componente clave de la bioenergética cerebral)[84], y
estrategias de combustibles alternativos (MCTs, caprylic triglycerides y cetonas exógenas para elevar los cuerpos cetónicos cuando la utilización de glucosa está alterada)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) se posiciona en el Dominio 3 porque "desempeña un papel esencial en el metabolismo intermediario" como donante de acetilo y al facilitar la transferencia de ácidos grasos a las mitocondrias durante la beta-oxidación, con acciones neuromoduladoras adicionales notificadas sobre el metabolismo energético/fosfolipídico cerebral y la transmisión sináptica[87, 88]. De manera coherente con esta lógica centrada en la energía, los metanálisis de ensayos aleatorizados informan de señales clínicas en (a) depresión (combinado de nueve RCTs, la ALC redujo los síntomas depresivos frente a placebo/sin intervención, SMD = -1.10)[89], y (b) MCI/enfermedad de Alzheimer leve (ventajas significativas frente a placebo en resultados clínicos/psicométricos integrados y en el cambio global valorado por el clínico, con beneficios evidentes a los 3 meses y que aumentan con el tiempo)[90]. Las dosis en la base de evidencia de MCI/AD leve variaron entre 1.5–3.0 g/day, y la tolerabilidad se describió como buena en todos los estudios de ese metanálisis[90]. Veredicto: Moderado. (Múltiples RCTs con respaldo metanalítico para resultados de estado de ánimo y MCI/AD leve.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (alimento médico de caprylic triglyceride) se dirige al Dominio 3 a través de una estrategia de combustible alternativo: en lugar de mejorar la utilización de la glucosa, busca suministrar cuerpos cetónicos que puedan atravesar la barrera hematoencefálica y proporcionar una fuente de energía alternativa cuando la utilización de la glucosa está alterada[86, 91]. En el gran RCT de doble ciego (NOURISH AD; 26 weeks; 413 pacientes estratificados por genotipo APOE), el AC-1204 (caprylic triglyceride) no mejoró el criterio de valoración cognitivo primario (ADAS-Cog11) y los resultados secundarios "no detectaron ningún efecto del fármaco"[92]. Los estudios más pequeños informaron de hallazgos mixtos, incluida una declaración general negativa ("no mejoró la función cognitiva") junto con una señal de subgrupo en algunos pacientes ApoE4-negativos con una puntuación basal de MMSE ≥ 14[93]. Una consideración práctica es la tolerabilidad gastrointestinal, descrita como "buena, sin efectos adversos gastrointestinales graves" en una intervención clínica, y se utilizó una titulación de dosis de 10 a 40 g/day para reducir los efectos adversos gastrointestinales (con 40 g de polvo que contenían 20 g de caprylic triglycerides)[93]. Veredicto: Moderado (mixto/mayormente negativo para la cognición en el RCT más grande).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) se incluye en el Dominio 3 porque se describe con "actividad bioenergética y antioxidante" y por estar "íntimamente implicado en la producción de energía" y en la prevención del daño peroxidativo de los fosfolípidos de la membrana[81]. En humanos, un metanálisis de ensayos aleatorizados en depresión informó de una reducción de los síntomas depresivos en comparación con el control (5 RCTs, 474 participantes; SMD = -0.68), mientras que no mostró ningún beneficio estadísticamente significativo para la fatiga basado en solo dos ensayos[94]. Otra evidencia de biomarcadores metanalíticos indica que la CoQ10 aumentó la capacidad antioxidante total y la SOD y disminuyó el malondialdehyde, lo que es coherente con una señal antioxidante sistémica que se alinea con el nodo de defensa redox del Dominio 3[95]. Veredicto: Moderado. (Múltiples RCTs con evidencia metanalítica de mejora de los síntomas depresivos y cambios en los biomarcadores antioxidantes.)[94, 95].

Dominio 4 — Nodos de convergencia (reguladores maestros transdominio)

Los ingredientes del Dominio 4 se priorizan porque se dirigen a "nodos de convergencia" que plausiblemente influyen en múltiples resultados relevantes para el cerebro a la vez; por ejemplo, la neuroinflamación y el estrés oxidativo (que pueden afectar la cognición y el estado de ánimo), los factores vasculares y metabólicos (que pueden afectar la perfusión cerebral y la disponibilidad de energía) y las vías de un solo carbono/metilación (que pueden afectar la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos y los síntomas depresivos relacionados). Esta lógica transdominio es coherente con las descripciones mecanísticas de vías múltiples para extractos botánicos como el ginseng (neuroinflamación, capacidad antioxidante, metabolismo mitocondrial, plasticidad sináptica) y con la literatura humana que vincula los nutracéuticos tanto con variables de valoración cognitivas (p. ej., memoria de reconocimiento) como con marcadores inflamatorios sistémicos (p. ej., CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mecanísticamente, se describe que el ginseng actúa a través de múltiples vías relevantes para la biología de convergencia, incluida la inhibición de la neuroinflamación, la mejora de la capacidad antioxidante, la optimización del metabolismo mitocondrial y la regulación de la plasticidad sináptica; también se describe que modula la señalización del eje HPA/HPG, los neurotransmisores y las vías de BDNF–TrkB en el contexto de la regulación emocional[96]. Clínicamente, un metanálisis que incluyó 15 RCTs (n analizada=671) notificó una mejora pequeña pero estadísticamente significativa en la memoria (SMD global=0.19, 95% CI 0.02–0.36), con un efecto mayor en los análisis de subgrupos de "dosis altas" (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), pero sin efectos combinados positivos para las variables de valoración de cognición global, atención o función ejecutiva[100]. Una revisión sistemática independiente identificó 9 ensayos controlados, aleatorizados y de doble ciego que cumplían con los criterios de inclusión, lo que indica la existencia de múltiples RCTs pero con variables de valoración y resultados variables[101]. Un RCT de ejemplo administró 3 g/day de polvo de Panax ginseng durante 6 months y no notificó acontecimientos adversos graves; la síntesis de seguridad más amplia de todos los ensayos determinó asimismo que "no hubo acontecimientos adversos graves", al tiempo que observó que el riesgo de sesgo no estaba claro en la mayoría de los estudios[102, 103]. Veredicto sobre el nivel de evidencia: Moderado.

Corteza de Magnolia (honokiol / magnolol)

La evidencia actual en las fuentes proporcionadas es mecanística y preclínica: el honokiol y el magnolol inhibieron la producción de superoxide estimulada por NMDA en las neuronas (una vía que involucra a la NADPH oxidase) e inhibieron la expresión de iNOS, la producción de nitric oxide y ROS inducidas por IFNγ±LPS en células microgliales a través de una vía dependiente de p‑ERK[104]. Una revisión indica explícitamente que se necesita más investigación para mejorar la biodisponibilidad y evaluar estos compuestos en estudios clínicos, lo que subraya la ausencia de evidencia rigurosa de eficacia en humanos en este paquete de evidencia[105]. Veredicto sobre el nivel de evidencia: Únicamente mecanístico.

Resveratrol (trans-resveratrol)

La evidencia en humanos es mixta en las diferentes variables de valoración cognitivas. Una revisión sistemática de ensayos de intervención notificó que, de los 10 estudios incluidos, algunos encontraron mejoras, otros resultados mixtos y otros ningún efecto, y los análisis combinados mostraron beneficios estadísticamente significativos para el reconocimiento retrasado (SMD combinado=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 estudios, n=166 participantes) y el estado de ánimo negativo (SMD combinado=-0.18, 95% CI −0.31 a −0.05; n=3 estudios, n=163 participantes)[97]. Por el contrario, otro metanálisis no informó ningún efecto significativo en la memoria ni en el rendimiento cognitivo evaluados mediante pruebas de aprendizaje verbal auditivo, lo que respalda la inconsistencia específica de cada variable de valoración[106]. La evidencia vascular-cognitiva a más largo plazo incluye un ensayo cruzado, aleatorizado y controlado con placebo de 24‑month en 125 mujeres posmenopáusicas que utilizaron 75 mg de trans-resveratrol dos veces al día, el cual notificó una "mejora significativa del 33% en el rendimiento cognitivo general" frente a placebo y mejoras en los parámetros cerebrovasculares (CBFV media en reposo y CVR)[107]. La plausibilidad del nodo de convergencia está respaldada por reducciones metanalíticas en los marcadores de inflamación sistémica (CRP y TNF-α) tras la suplementación con resveratrol, aunque un análisis observó una posible reducción de CRP sin cambios constantes en IL‑6 y TNF-α en ese conjunto de datos específico[98, 99]. Veredicto sobre el nivel de evidencia: Moderado.

Discusión

Esta revisión basada en mecanismos proporciona una evaluación estructurada de los complementos alimenticios y alimentos para usos médicos especiales destinados a la función cerebral. Los resultados destacan una clara jerarquía de la evidencia, con algunos ingredientes respaldados por datos clínicos robustos para resultados específicos, mientras que muchos otros se basan en fundamentos preclínicos o presentan resultados inconsistentes en ensayos clínicos en humanos.

Selecciones de la mejor evidencia interdominio

Sobre la base de la evidencia sintetizada en la sección de Resultados, se puede identificar una "selección de mejor evidencia" para cada uno de los cuatro dominios, que representa el ingrediente con los datos en humanos más consistentes y de mayor calidad para un resultado relevante en la función cerebral:

Dominio 1 (Cognición): El extracto de Ginkgo biloba EGb 761 demuestra una evidencia sólida a partir de múltiples metaanálisis de RCTs, mostrando beneficios consistentes para la cognición, las actividades de la vida diaria y las valoraciones globales en la demencia, con un perfil de seguridad bien documentado[1].
Dominio 2 (Estrés/Sueño): La melatonina destaca con una amplia base de evidencia procedente de numerosos RCTs y metaanálisis que demuestran su eficacia para mejorar la latencia del inicio del sueño y el tiempo total de sueño en diversas poblaciones, con una buena tolerabilidad[108].
Dominio 3 (Energía/Mitocondrias): El monohidrato de creatina cuenta con un sólido respaldo metaanalítico de RCTs que muestran efectos positivos significativos en el rendimiento de la memoria, particularmente en adultos mayores, en consonancia con su papel en la bioenergética cerebral[84, 109].
Dominio 4 (Convergencia): El folato / L-metilfolato (5-MTHF) posee una sólida evidencia de múltiples RCTs y metaanálisis que respaldan su uso como terapia adyuvante para reducir significativamente los síntomas depresivos, mejorar las tasas de respuesta y aumentar las tasas de remisión[110].

Convergencia de mecanismos

Varios ingredientes demuestran el principio de "convergencia de mecanismos" al actuar simultáneamente sobre múltiples nodos reguladores. Por ejemplo, los ácidos grasos omega-3 (EPA/DHA) participan en el mantenimiento de la integridad de la membrana neuronal (Dominio 1), poseen propiedades antiinflamatorias (Dominio 4) y pueden influir en la señalización de factores neurotróficos como el BDNF (Dominio 4)[9]. Del mismo modo, la creatina no solo respalda la energía cerebral a través del sistema de la fosfocreatina (Dominio 3), sino que también se investiga por sus propiedades neuroprotectoras[84]. Las vitaminas B (folato, B6, B12) son fundamentales para el ciclo de metilación (Dominio 4), el cual es crítico para la síntesis de múltiples neurotransmisores (Dominio 1), la regulación de la homocisteína (un marcador de salud vascular y neuronal) y la producción de SAMe[111, 112]. Estas acciones multidiana pueden explicar por qué ciertos complementos parecen tener beneficios en diferentes dominios funcionales.

Ingredientes SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA

Un hallazgo crítico de esta revisión es la cantidad de ingredientes populares para los cuales se carece de evidencia rigurosa en humanos para variables de valoración específicas del cerebro en las fuentes proporcionadas. Para estos ingredientes, las declaraciones de beneficios cognitivos o sobre el estado de ánimo aún no están respaldadas por ensayos clínicos de alta calidad. Es importante afirmarlo claramente: sin pruebas hasta la fecha. Los ejemplos incluyen:

Suplementación oral con GABA: Aunque es mecánicamente plausible, las revisiones sistemáticas concluyen que existe una evidencia muy limitada de su eficacia sobre el sueño o el estrés cuando se administra por vía oral[75].
Espermidina: Los RCTs en humanos sobre cognición han arrojado resultados inconsistentes; algunos muestran beneficios y otros no encuentran ningún efecto significativo sobre la memoria[113].

Monofosfato de uridina, pterostilbeno, palmitoiletanolamida (PEA): Para estos ingredientes, no se identificaron ensayos rigurosos en humanos que respalden las declaraciones relacionadas con el cerebro en la base de evidencia inicial.

Consideraciones de seguridad y estado regulatorio

La seguridad es una consideración primordial, y varios ingredientes presentan salvedades notables. El kava, aunque muestra evidencia moderada de ansiólisis, conlleva un riesgo de hepatotoxicidad, y los organismos reguladores aconsejan precaución, pruebas rutinarias de la función hepática y evitar el consumo de alcohol[55]. Huperzine A, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, puede causar efectos secundarios colinérgicos, y su uso requiere precaución, particularmente en personas que toman otros agentes colinérgicos[39]. Estos ejemplos subrayan la importancia de evaluar no solo la eficacia, sino también el potencial de eventos adversos e interacciones farmacológicas, un proceso que a menudo es menos riguroso para los suplementos que para los productos farmacéuticos.

Limitaciones

Esta revisión presenta varias limitaciones. La búsqueda inicial amplia y el cribado se basaron en títulos y resúmenes, lo que podría haber dado lugar a la exclusión de estudios relevantes. La base de evidencia está marcada por una heterogeneidad significativa en la formulación de los ingredientes (por ejemplo, diferentes extractos de Ashwagandha o Curcumin), la dosificación, la duración del tratamiento y las poblaciones estudiadas, lo que dificulta las comparaciones directas. El sesgo de publicación, que favorece los resultados positivos, probablemente afecte a la literatura disponible. Por último, esta revisión no incluyó un metanálisis de novo y se basa en los datos y las evaluaciones de calidad reportados en las revisiones sistemáticas existentes. La ausencia de ensayos comparativos directos para la mayoría de los ingredientes significa que no se puede determinar la eficacia relativa.

Prioridades de investigación

El mapa anclado a mecanismos revela varios nodos en los que se carece de ingredientes bien estudiados. Por ejemplo, los moduladores directos del sistema de aclaramiento glinfático (p. ej., dirigidos a Aquaporin-4) representan una nueva frontera con intervenciones existentes limitadas. Del mismo modo, aunque a muchos ingredientes se les atribuyen efectos antioxidantes, pocos han sido evaluados rigurosamente respecto a su capacidad para modular específicamente la señalización redox neuronal a través de dianas como la vía Nrf2/Keap1 en ensayos cognitivos en humanos. La investigación futura debería priorizar la evaluación de compuestos nuevos o existentes frente a estas dianas menos exploradas pero biológicamente importantes para cubrir vacíos críticos en el mapa de evidencia.

Conclusiones

Este manuscrito organiza el complejo panorama de los complementos alimenticios y alimentos médicos para la función cerebral en un marco coherente y estructurado en torno a sus mecanismos. Este enfoque va más allá de las ambiguas categorías de marketing para evaluar los ingredientes en función de sus dianas biológicas específicas y de la solidez de la evidencia clínica correspondiente.

Los resultados revelan una marcada diferenciación en la calidad de la evidencia. Un número reducido de ingredientes, incluidos Ginkgo biloba (EGb 761) para la demencia, la melatonina para el sueño, la creatina para la memoria y el L-methylfolate como tratamiento coadyuvante para la depresión, cuenta con el respaldo de un volumen sustancial de evidencia procedente de múltiples RCTs y metanálisis. Un grupo más amplio de ingredientes muestra una evidencia moderada o limitada, con resultados prometedores pero inconsistentes que justifican una investigación más rigurosa y profunda. Fundamentalmente, una serie de ingredientes ampliamente comercializados carece de datos robustos de ensayos clínicos en humanos que respalden su uso para resultados relacionados con la función cerebral.

Al vincular los ingredientes con sus mecanismos y la evidencia, esta revisión proporciona una herramienta valiosa para médicos, investigadores y consumidores. Esto facilita un uso más informado y seguro de estos productos, destacando los compuestos que cuentan con el mayor respaldo científico para aplicaciones específicas. Al mismo tiempo, pone de manifiesto las lagunas significativas en la literatura científica, ofreciendo una guía clara para que investigaciones futuras construyan una base de evidencia más completa y confiable para mejorar y proteger la función cerebral a través de la nutrición.

Apéndice A

Apéndice A: Tabla maestra de evidencia (referencia cruzada con la Tabla 1 — entregada por separado)

Nota: La Tabla maestra de evidencia es un apéndice exhaustivo que proporciona datos detallados, fila por fila, para cada uno de los 70+ ingredientes analizados para este manuscrito. Se entrega como un archivo complementario y separado de este documento.

Apéndice A — Tabla de evidencia complementaria

Fuente complementaria integrada: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingrediente	Dominio	Diana(s) de mecanismo	Resultados clínicos primarios	Nivel de evidencia	Resumen de la mejor prueba	Dosis típica	Consideraciones de seguridad
Citicoline (CDP-choline)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[1, 2]	Síntesis de fosfatidilcolina/fosfolípidos estructurales de membrana (precursor de CDP-colina)[3, 4]; soporte de la biosíntesis de acetilcolina[5]; aumenta el metabolismo cerebral y afecta a los niveles de neurotransmisores en la literatura de revisión[4].	Función cognitiva/estado cognitivo y resultados de memoria/comportamiento[1, 3]; independencia funcional tras un traumatismo craneoencefálico (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[2, 1]	Una revisión sistemática/metanálisis en TBI agudo (11 estudios clínicos; n=2771) halló tasas de independencia más elevadas con citicolina vs. control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (rango de dosificación eficaz notificado en los ensayos clínicos).[7]	Un metanálisis en TBI agudo no notificó problemas de seguridad[2]; la citicolina fue “bien tolerada” en una revisión Cochrane.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[9]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Recuerdo libre de memoria (mejora en 9/17 pruebas en todos los estudios)[9]; atención/velocidad (Trail B; tiempo de reacción de elección) en metanálisis[10]; calidad del sueño evaluada pero sin diferencias significativas en un RCT.[11]	Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[10]	Un metanálisis (9 estudios; 518 sujetos) notificó una mejora de la cognición, que incluyó un tiempo de Trail B más corto y una reducción del tiempo de reacción de elección con la suplementación crónica (≥12 semanas) de extracto de Bacopa.[10]	Dosis habituales de extracto en RCT: 300–450 mg/day durante ~12 semanas.[9]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[12]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Resultados en demencia: cognición, actividades de la vida diaria y evaluación global[12]; síntomas neuropsiquiátricos (p. ej., compuesto NPI) y pruebas cognitivas (p. ej., SKT).[13]	Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[12, 14, 15]	Una revisión sistemática/metanálisis en pacientes ambulatorios con demencia halló que el EGb 761 fue favorable vs. placebo en cognición, ADLs y valoración global; los riesgos de eventos adversos asociados al tratamiento no difirieron notablemente vs. placebo.[12]	120–240 mg/day (a menudo 240 mg/day en ensayos agrupados).[12, 14, 15]	Los metanálisis no hallaron problemas de seguridad importantes y mostraron tasas de eventos adversos similares vs. placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).	SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se halló evidencia científica rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.	SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se halló evidencia científica rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).
Alpha-GPC	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[17]	Fosfolípido que contiene colina que actúa como precursor de la biosíntesis de acetilcolina y se analiza como modulador de vías de señalización neuroprotectoras.[18]	Cognición (p. ej., ADAS-cog).[19] También resultados de función y comportamiento en estudios de deterioro cognitivo de inicio en la edad adulta.[17]	Moderado: múltiples RCTs[17, 19]	Un RCT multicéntrico de 12 semanas en deterioro cognitivo leve (n=100; 600 mg αGPC) notificó una mayor reducción de ADAS-cog vs. placebo (−2.34 puntos) sin eventos adversos graves.[19]	600 mg/day de αGPC en un RCT de 12 semanas; los protocolos de suplementación aguda utilizaron 315–630 mg en diseños cruzados.[19, 20]	En un RCT de 12 semanas en MCI, sin AEs graves e incidencia de AE similar a placebo.[19] En un gran ensayo abierto multicéntrico, se notificaron AEs en el 2.14% y las quejas comunes incluyeron acidez estomacal, náuseas/vómitos, insomnio/excitación y dolor de cabeza.[21]
Phosphatidylserine	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad (también estudiado para resultados de estrés/sueño)[22]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Deterioro cognitivo/memoria asociado a la edad[22]; estado de ánimo/estrés (puntuación de pánico en POMS) y calidad del sueño (PSQI) en algunos ensayos.[23]	Moderado: múltiples RCTs + revisión sistemática/metanálisis[22, 24]	Una revisión sistemática/metanálisis (9 estudios; 5 RCTs) concluyó que la fosfatidilserina tuvo un efecto positivo sobre la memoria en adultos mayores con deterioro cognitivo, sin que se notificaran efectos adversos.[22]	100–300 mg/day en estudios de deterioro cognitivo en adultos mayores; 300 mg/day de PS en ensayo de PS-DHA; 400–800 mg/day en un estudio corto de estrés/sueño.[22, 24, 23]	Se notificó que PS-DHA a 300 mg/day durante 15 semanas (o 100 mg/day durante 30 semanas) fue seguro/bien tolerado, sin efectos negativos en los parámetros evaluados.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad; también relevante para las vías de donantes de metilo (Dominio 4).[25]	Precursor de acetilcolina y betaína (donante de metilo).[25, 26] 1 g/day aumentó la colina libre circulante y la betaína, potenciando potencialmente la remetilación de tHcy (vía BHMT).[26]	Cognición en adultos (se describe que faltan datos de intervención de alta calidad)[25]; suplementación en el embarazo revisada para resultados de cognición infantil[27]; resultados bioquímicos (colina/betaína/tHcy plasmáticas).[26]	Limitada: un único RCT o estudios pequeños (se describe que falta evidencia de RCT sobre cognición).[25, 26]	La síntesis de Nutrition Reviews concluyó que los beneficios cognitivos en adultos son posibles, pero se carece de estudios de intervención de alta calidad.[25]	1 g/day de colina (como bitartrato de colina) en un ensayo aleatorizado controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas; dosis del ensayo en el embarazo de 480–930 mg/day en el tercer trimestre.[26, 28]	La revisión señala que los posibles efectos cardiometabólicos perjudiciales requieren una evaluación cuidadosa.[25] En un RCT de 1 g/day, los lípidos plasmáticos no se vieron afectados.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[29]	DHA/EPA se describen como importantes para el desarrollo cerebral y el rendimiento cognitivo[29]; DHA afecta a los neurotransmisores y a la función cerebral (descripción del mecanismo).[30]	Resultados cognitivos (múltiples parámetros en RCTs); un metanálisis en embarazo/lactancia no halló asociaciones significativas con los parámetros cognitivos de los niños.[29]	Moderado: múltiples RCTs (evidencia resumida a través de revisiones sistemáticas/metanálisis; hallazgos mixtos).[29, 30]	Una revisión sistemática/metanálisis (11 ensayos) notificó que no hay asociación científica significativa entre la suplementación materna con DHA/EPA y los parámetros cognitivos evaluados en niños.[29]	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).
Phosphatidylcholine	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[31]	Precursor para la biosíntesis de acetilcolina y componente integral de la membrana neuronal (justificación de los ensayos en enfermedades cerebrales).[31]	Resultados de neurodesarrollo infantil (memoria visoespacial, memoria episódica, desarrollo del lenguaje/global) tras la suplementación materna; no se notificaron diferencias significativas.[32]	Limitada: un único RCT o estudios pequeños[32]	La fosfatidilcolina materna a dosis de 750 mg/day desde las 18 semanas de gestación hasta los 90 días posparto no mostró diferencias significativas en el desarrollo global, el lenguaje o la memoria del lactante a los 10–12 meses vs. placebo.[32]	750 mg/day desde las 18 semanas de gestación hasta los 90 días posparto.[32]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Panax ginseng	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad (también descrito como de múltiples vías).[33]	Acciones de múltiples vías descritas: inhibición de la neuroinflamación, mejora de la capacidad antioxidante, mejora del metabolismo mitocondrial, regulación de la plasticidad sináptica[33]; regulación emocional mediante la modulación del eje HPA/HPG, el equilibrio de neurotransmisores y la activación de la vía BDNF–TrkB.[33]	Resultados de memoria mejorados en metanálisis; sin efectos positivos sobre la cognición general, la atención o la función ejecutiva en análisis agrupados.[34]	Moderado: múltiples RCTs (la revisión sistemática/metanálisis incluye 15 RCTs).[34]	Un metanálisis de 15 RCTs (671 pacientes) halló una mejora significativa de la memoria (SMD 0.19) pero ningún efecto positivo sobre la cognición general, la atención o la función ejecutiva.[34]	3 g/day de polvo de Panax ginseng durante 6 meses en un RCT.[35]	La revisión notificó que no hubo eventos adversos graves, pero el riesgo de sesgo fue poco claro en la mayoría de los estudios.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad; también estudiado para resultados de estado de ánimo/sueño.[37, 38]	Aumento de pro-BDNF circulante en un ensayo[38]; efectos neurotróficos propuestos (mejora de pro-BDNF/BDNF y neurogénesis hipocampal) en la literatura de revisión[39]; posible mecanismo eje intestino-cerebro mediante el aumento de la diversidad de la microbiota notificado en un estudio.[40]	Resultados de pruebas cognitivas (p. ej., efectos compuestos de MMSE en RCT/PCT)[39]; disminución de los trastornos del estado de ánimo/sueño tras 8 semanas en un estudio.[38]	Moderado: múltiples RCTs (las revisiones sistemáticas incluyen varios RCTs).[37, 39]	La suplementación oral con H. erinaceus durante 8 semanas disminuyó la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño, y aumentó el pro-BDNF circulante (hallazgo del ensayo).[38]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Los efectos secundarios potenciales incluyen molestias estomacales, dolor de cabeza y reacciones alérgicas; los efectos adversos fueron raros y típicamente consistieron en molestias gastrointestinales leves en una revisión.[39, 40]
Huperzine A	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[41]	No se especifica completamente en los resúmenes proporcionados; la literatura de revisión menciona antagonismo de NMDA, aumento de NGF, y efectos antioxidantes y antiamiloidogénicos.[42]	Resultados cognitivos y funcionales en la enfermedad de Alzheimer (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS en algunos análisis).[41, 43]	Moderado: múltiples RCTs (20 RCTs incluidos; se señala un alto riesgo de sesgo).[41]	Una revisión sistemática/metanálisis (20 RCTs; n=1823) halló mejoras cognitivas (MMSE) vs. placebo en múltiples puntos temporales, pero la mayoría de los ensayos presentaron un alto riesgo de sesgo.[41]	No se menciona en la(s) fuente(s).	La mayoría de los eventos adversos fueron de naturaleza colinérgica y no ocurrieron eventos adversos graves en un metanálisis; otra revisión notificó la ausencia de eventos adversos graves.[43, 41]
Vinpocetine	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[44]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Resultados cognitivos en demencia/deterioro cognitivo (p. ej., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderado: múltiples RCTs (las revisiones sistemáticas incluyen 3 RCTs en demencia; también se notifican RCTs controlados con placebo adicionales).[44, 45]	Una revisión Cochrane de ensayos en demencia (3 estudios; n=583) concluyó que la evidencia sobre el beneficio de la vinpocetina no es concluyente y no respalda su uso clínico.[44]	Se notificaron 30–60 mg/day por vía oral en estudios de demencia.[44]	Los efectos adversos se notificaron de forma inconsistente y los datos de intención de tratar no estuvieron disponibles en los ensayos en demencia; los revisores solicitan RCTs más grandes y bien diseñados en accidente cerebrovascular antes del uso habitual.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad (ensayos en demencia senil; también efectos de memoria preclínicos).[47, 48]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Resultados de demencia/memoria en ancianos (en un ensayo se notificaron mejoras en la función de la memoria vs. placebo).[48]	Limitada: un único RCT o estudios pequeños[47, 48, 49]	En un ensayo aleatorizado de doble ciego en adultos mayores con demencia/deterioro de la memoria, el tratamiento con centrofenoxina se asoció con una mayor proporción de sujetos que mostraron una mejora de la memoria vs. placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day durante 8 semanas en un ensayo; 600 mg dos veces al día durante 12 semanas en un estudio cruzado controlado con placebo.[48, 49]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Caffeine	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad y Dominio 2: sueño (alteración del sueño).[50]	No se menciona en la(s) fuente(s) como un mecanismo a nivel de receptor; las revisiones destacan la variación genética en las vías relacionadas con la adenosina que influye en la sensibilidad a la alteración del sueño y las asociaciones de CYP1A2/ADORA2A con la cognición/ansiedad/alteración del sueño.[50, 51]	Rendimiento cognitivo (atención, función ejecutiva, tiempo de reacción) mejorado en contextos de privación de sueño[52, 53]; resultados de sueño (latencia del sueño, tiempo total de sueño, eficiencia del sueño; reducción del sueño de ondas lentas).[50]	Moderado: múltiples RCTs dentro de revisiones sistemáticas/metanálisis[50, 52]	Un metanálisis en individuos privados/restringidos de sueño (45 publicaciones; 327 estimaciones de efectos) halló que la cafeína mejoró el tiempo de respuesta de atención y la precisión, y mejoró la función ejecutiva vs. placebo/control.[52]	No se menciona en la(s) fuente(s).	La cafeína prolonga típicamente la latencia del sueño y reduce el tiempo total de sueño/eficiencia del sueño; el sueño de ondas lentas se reduce típicamente (dependiente de la dosis y el momento de administración).[50]
Ergothioneine	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad (también evaluado para resultados de sueño).[54]	Captación cerebral mediante el transportador OCTN1/SLC22A4[55]; propiedades antioxidantes/antiinflamatorias propuestas en síntesis mecánicas.[56]	Memoria compuesta (resultado primario) y dominios cognitivos secundarios, memoria subjetiva y resultados de calidad del sueño.[54]	Limitada: un único RCT o estudios pequeños[54]	Un ensayo de 16 semanas aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo en adultos de 55–79 años con quejas subjetivas de memoria evaluó 10 mg/day y 25 mg/day de ergotioneína vs. placebo (criterio de valoración primario: memoria compuesta).[54]	10–25 mg/day en un RCT de 16 semanas.[54]	Se notificó que la suplementación con ergotioneína fue segura y bien tolerada en la cohorte del ensayo.[54]
Cocoa flavanols	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad (rendimiento en demanda cognitiva aguda).[57]	Las acciones propuestas incluyen cascadas de proteínas neuroprotectoras/neuromoduladoras y mejora del flujo sanguíneo cerebral/angiogénesis.[58]	Tareas de la Batería de Demanda Cognitiva (treses/sietes seriados, RVIP) y valoraciones de fatiga mental.[57]	Limitada: un único RCT o estudios pequeños (evidencia descrita como limitada/no concluyente para acción inmediata).[58]	En un ensayo cruzado de doble ciego, las bebidas con flavanoles de cacao (520 mg y 994 mg) mejoraron el rendimiento en los treses seriados y la dosis de 520 mg atenuó la fatiga mental autoinformada vs. control.[57, 59]	520–994 mg de flavanoles de cacao de forma aguda en un estudio cruzado; suplementación con 250 mg de cacao al día durante cuatro semanas en otro RCT.[57, 59]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Dominio 1: cognición y neuroplasticidad[60]	Diseñado para respaldar la síntesis de sinapsis y la formación de la membrana neuronal utilizando precursores/cofactores (monofosfato de uridina; colina; fosfolípidos; DHA/EPA; vitaminas E/C/B12/B6; ácido fólico; selenio).[60]	Cognición evaluada mediante ADAS-cog y otras pruebas de memoria/cognitivas (p. ej., puntuación z compuesta neuropsicológica; recuerdo verbal diferido en un subgrupo).[60, 61]	Moderado: múltiples RCTs + revisión sistemática/metanálisis (3 estudios; n=1011 en total).[61]	El RCT de 24 semanas S-Connect (n=527 AD leve a moderada con medicación) no halló diferencias significativas vs. control en la disminución de ADAS-cog (diferencia de 0.37 puntos; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) durante 24 semanas en el ensayo S-Connect.[60]	Sin diferencias grupales en las tasas de eventos adversos o en los parámetros de seguridad sanguínea clínicamente relevantes; descrito como bien tolerado con medicamentos para AD.[60]
Uridine monophosphate	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).	SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se halló evidencia científica rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.	SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se halló evidencia científica rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[62, 63]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Cantidad/calidad del sueño (resultados primarios) y alerta mental/ansiedad/QoL (resultados secundarios).[62] También se notificaron resultados de estrés/ansiedad y cortisol en el metanálisis (PSS, HAS, cortisol sérico).[63]	Moderado: múltiples RCTs (revisiones sistemáticas/metanálisis).[62, 63, 64]	Un metanálisis de 5 RCTs (400 participantes) halló una mejora pequeña pero significativa en el sueño general con ashwagandha vs. placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 a −0.42).[62]	Los beneficios en el sueño fueron más destacados en el subgrupo de insomnio con dosis ≥600 mg/day y una duración ≥8 semanas; un RCT utilizó 600 mg/day durante 8 semanas.[62, 65]	No se notificaron efectos secundarios graves en los RCTs de sueño, pero los datos sobre efectos adversos graves son limitados para el uso a largo plazo; algunos estudios notificaron AEs leves a moderados.[62, 63]
L-theanine	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[66, 67]	No se menciona en la(s) fuente(s).	El sueño (latencia subjetiva de inicio del sueño, disfunción diurna, calidad general del sueño) mejoró en el metanálisis[66]; los resultados cognitivos como la fluidez verbal y la función ejecutiva mejoraron en un RCT.[68]	Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[66, 69]	El metanálisis notificó que la L-teanina mejoró la latencia subjetiva de inicio del sueño (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Los ensayos examinaron dosis de 50–900 mg/day para resultados de sueño; se utilizaron 200 mg/day en RCTs; se sugieren 200–400 mg/day para contextos de estrés/ansiedad en síntesis de evidencia.[70, 68, 67]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (también estudiado para la cognición a través del sueño/estado de ánimo).[71]	El magnesio está implicado en la neurotransmisión, la regulación del eje HPA y el control del ciclo de sueño-vigilia.[72]	Insomnio/calidad del sueño (incluida la latencia de inicio del sueño)[73]; funcionamiento diurno (energía/productividad) con MgT[71]; cognición (compuesto de cognición total del NIH, memoria de trabajo/episódica) con MgT en un RCT.[74]	Moderado: múltiples RCTs (sueño) + revisiones sistemáticas/metanálisis[73, 75]	Una revisión sistemática/metanálisis de 3 RCTs (151 adultos mayores con insomnio) halló que el magnesio redujo la latencia de inicio del sueño en 17.36 minutos vs. placebo (95% CI −27.27 a −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day durante 21 días en adultos con problemas de sueño[71]; MgT 2 g/day en otro RCT de sueño[74]; bisglicinato de magnesio 250 mg de magnesio elemental/day en un RCT de 4 semanas.[76]	Se notificó que el MgT fue seguro/bien tolerado en RCTs.[71, 74] Se señalaron limitaciones en la calidad de la evidencia (riesgo de sesgo de moderado a alto; certeza baja a muy baja) en un metanálisis de insomnio.[73]
Glycine	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[77]	Actúa mediante neurotransmisión excitatoria/inhibitoria (receptores NMDA y receptores de glicina).[78] Los efectos sobre el sueño pueden implicar la reducción de la temperatura corporal central (hipótesis del mecanismo).[78]	Resultados de sueño en poblaciones sanas (evidencia resumida como pequeña/alto riesgo de sesgo)[77]; los síntomas negativos en la esquizofrenia mejoraron con coagonistas de NMDA (glicina/D-serine) en un metanálisis.[79]	Limitada: estudios pequeños; evidencia de sueño resumida como pequeña/alto riesgo de sesgo.[77]	La síntesis de revisión notificó que la glicina a más largo plazo mejoró el sueño en poblaciones sanas, pero los estudios fueron pequeños con un alto riesgo de sesgo.[77]	En un RCT de accidente cerebrovascular isquémico agudo, las dosis de glicina fueron de 0.5–2.0 g/day durante 5 días.[80]	En un ensayo de accidente cerebrovascular agudo, se produjo una ligera sedación en el 4.5% y otros eventos adversos marcados estuvieron ausentes.[80]
GABA (exogenous)	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[81]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Resultados de estrés y sueño en ensayos controlados con placebo (cuestionarios de estado de ánimo y sueño).[81, 82]	Cambios en las fases del sueño mediante EEG notificados en un estudio cruzado.[83]	Moderado: múltiples RCTs (revisión sistemática de ensayos en humanos controlados con placebo).[81]	La revisión sistemática concluyó que la evidencia es limitada para el estrés y muy limitada para los beneficios sobre el sueño de la ingesta oral de GABA; se necesitan más estudios.[81]	Ejemplos: 100 mg/day durante 12 semanas en un RCT[82]; 100 mg antes de acostarse en un estudio cruzado de sueño[83]; 200 mg/day en un ensayo de 90 días; dosis aguda de 800 mg en un ensayo cruzado de cognición.[84, 85]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Taurine	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (evidencia de cognición mixta/nula).[86]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Puntuaciones cognitivas (el metanálisis notifica que no hay efectos significativos).[86]	Moderado: múltiples RCTs (el metanálisis incluye 7 RCTs).[86]	Un metanálisis de RCTs (7 RCTs; 402 individuos) notificó que la taurina no exhibió efectos significativos en las puntuaciones cognitivas.[86]	Dosis agudas típicamente de 1–3 g (hasta ~50 mg/kg) en ensayos de cognición (resumen de revisión).[87]	No se menciona en la(s) fuente(s).
Melatonin	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[88]	No se menciona en la(s) fuente(s).	Resultados de sueño (latencia de inicio del sueño, tiempo total de sueño) y MMSE en adultos mayores con MCI/demencia.[89, 88]	Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[89, 88]	Un metanálisis de 10 RCTs (n=516) en adultos de ≥65 años con MCI/demencia halló que la melatonina aumentó el tiempo total de sueño (+12.4 min) y mejoró el MMSE (+1.8 puntos).[89]	No se menciona en la(s) fuente(s).	No se menciona en la(s) fuente(s).
5-HTP	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (precursor de la serotonina).[90, 91]	El 5-HTP es un intermediario en la biosíntesis de serotonina[92] y se convierte en serotonina en el cerebro; se han notificado aumentos de serotonina sérica con la suplementación.[93, 90]	Resultados en el estado de ánimo/depresión en revisiones sistemáticas/metanálisis[94]; los componentes de la calidad del sueño mejoraron en algunos estudios.[91]	Moderado: múltiples RCTs con metanálisis (se señalan limitaciones en la calidad de los estudios).[95, 94]	El metanálisis notificó una tasa de remisión de la depresión de 0.65 (95% CI 0.55–0.78) en 13 estudios; el riesgo general de sesgo se consideró relativamente débil debido a los pocos grupos placebo.[94]	50 mg/day en un estudio cruzado de 4 semanas[96]; 100 mg/day durante 12 semanas en adultos mayores en un estudio centrado en el sueño.[91]	La revisión analiza una posible asociación con el síndrome de eosinofilia-mialgia potencialmente mortal que no ha sido aclarada; la calidad de la evidencia es insuficiente para obtener conclusiones firmes.[97]
L-tryptophan	Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (precursor de serotonina/melatonina).[98, 99]	El triptófano es un precursor de la serotonina; se describe que la conversión posterior en melatonina influye en el ritmo circadiano y la calidad del sueño.[98, 99]	Eficiencia del sueño y vigilia después del inicio del sueño (mejorado en el metanálisis).[100] Resultados del estado de ánimo en adultos sanos (efectos sobre sentimientos negativos/felicidad) en revisiones de RCT.[98]	Moderado: múltiples RCTs (las revisiones sistemáticas incluyen 11 RCTs).[100, 98]	Un ensayo cruzado de doble ciego controlado con placebo utilizó 1000 mg/day de triptófano y notificó una mejora objetiva en la eficiencia del sueño y en la vigilia después del inicio del sueño vs. placebo (independientemente de la variación alélica de 5-HTTLPR).[101]	Se utilizaron 1000 mg/day en un RCT cruzado controlado con placebo; los resúmenes de las revisiones incluyen rangos de 0.14–3 g/day en todos los RCTs.[101, 98]	No se observaron eventos adversos graves en los estudios incluidos sobre trastornos del sueño (declaración de revisión sistemática).[102]

Azafrán (Crocus sativus; affron)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (resultados de estado de ánimo/ansiedad/sueño).[103, 104]No se menciona en la(s) fuente(s).Depresión (BDI; DASS-21), ansiedad (BAI) y calidad del sueño (PSQI; calificaciones de calidad del sueño).[104, 105, 106]Fuerte: metanálisis + múltiples RCT[103, 104]El metanálisis (21 ensayos) determinó que el azafrán redujo el BDI (WMD −4.86), el BAI (WMD −5.29) y el PSQI (WMD −2.22) vs controles.[104]Affron® 28 mg/day utilizado en RCT de estado de ánimo y en RCT de sueño (administrado 1 hour antes de acostarse).[106, 107]Se notificó que el azafrán/affron® fue bien tolerado, sin efectos adversos significativos en los RCT; los revisores señalan que cierta evidencia deriva de estudios con riesgo potencial de sesgo.[106, 108]Valeriana (Valeriana officinalis)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[109]Propiedades calmantes atribuidas a la modulación de la función GABA en el CNS (los componentes incluyen valerenic acid y valepotriates).[110]Resultados de calidad del sueño/insomnio en ensayos controlados con placebo aleatorizados y metanálisis.[109, 111]Moderada: múltiples RCT (hallazgos inconsistentes entre los ensayos).[109, 112, 113]La revisión sistemática/metanálisis (16 eligible studies; 1093 patients) halló un beneficio en un resultado dicotómico de calidad del sueño (RR de sueño mejorado = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), con evidencia de sesgo de publicación.[109]No se menciona en la(s) fuente(s).La valeriana se describe generalmente como segura, con eventos adversos raros; la revisión destaca la ausencia de eventos adversos graves en edades de 7–80 years.[113, 114]Melisa (Melissa officinalis)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[115]El rosmarinic acid puede modular la actividad de la GABA transaminasa (efectos en la calidad del sueño).[116] La unión/desplazamiento de receptores colinérgicos in vitro sugiere una relevancia potencial para los déficits cognitivos en la AD.[117]Las puntuaciones de síntomas de ansiedad y depresión mejoraron en el metanálisis; la calidad del sueño se midió en RCT.[115, 118]Moderada: múltiples RCT (metanálisis y ensayos clínicos).[115, 118]El metanálisis notificó que la melisa mejoró la ansiedad (SMD −0.98) y la depresión (SMD −0.47) vs placebo, sin efectos secundarios graves (precaución debido a la heterogeneidad).[115]Un régimen de 7-day de 1.5 g/day de polvo de hoja seca en un ensayo clínico mejoró la ansiedad y la calidad del sueño en pacientes post-CABG; se evaluaron dosis únicas agudas de 300/600/900 mg en un estudio cruzado.[118, 117]El metanálisis no notificó efectos secundarios graves, pero destacó la heterogeneidad y el número limitado de ensayos.[115]Pasiflora (Passiflora incarnata)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[119, 120]Efectos ansiolíticos/sedantes descritos como mediados a través de la modulación GABAérgica y las vías serotoninérgicas (revisión).[121]Reducción de la ansiedad en múltiples ensayos[119]; el tiempo total de sueño polisomnográfico y la calidad subjetiva del sueño mejoraron en RCT.[120, 122]Moderada: múltiples RCT (la revisión sistemática incluyó nueve ensayos clínicos).[119]Un estudio de insomnio de doble ciego controlado con placebo notificó un aumento del tiempo total de sueño polisomnográfico vs placebo (P=0.049).[120]No se menciona en la(s) fuente(s).La revisión sistemática no notificó efectos adversos, incluida la pérdida de memoria; otras revisiones advierten que muchos estudios clínicos presentan una metodología y descripciones del producto inadecuadas.[119, 123]Aceite de lavanda (Silexan)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[124]No se menciona en la(s) fuente(s).Gravedad de la ansiedad (HAMA) y calidad del sueño (PSQI).[124, 125]Fuerte: metanálisis + múltiples RCT[124]Un metanálisis de 3 ensayos controlados con placebo aleatorizados (697 pacientes) determinó que 80 mg/day de Silexan redujeron la puntuación total de HAMA vs placebo durante 10 weeks (diferencia de medias de 3.83 puntos; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day durante 10 weeks (algunos estudios evaluaron 160 mg/day).[124, 126]Incidencia de eventos adversos comparable a la del placebo (RR 1.06); la revisión señala que pueden ocurrir síntomas GI leves, pero por lo demás no se observa sedación ni abstinencia, y no hay interacciones farmacológicas a dosis de 80–160 mg/day.[124, 127]Lúpulo (Humulus lupulus)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[128]Modula los receptores GABA(A)[128]; se ha notificado la unión in vitro a receptores de serotonina/melatonina[129]; los efectos sobre el sueño se atribuyen a la unión al sitio de GABA en el receptor GABA(A) y al aumento del sueño de ondas δ.[130]Reducción de la latencia del sueño y del tiempo despierto después del inicio del sueño, con aumento del sueño de ondas lentas en pacientes con trastornos no orgánicos del sueño; la latencia de inicio del sueño mejoró en un ensayo con la combinación de valeriana–lúpulo.[129, 131]Limitada: estudios pequeños en humanos (a menudo en combinaciones de valeriana–lúpulo).[129]Los estudios en humanos notificaron una reducción de la latencia del sueño y del tiempo despierto después del inicio del sueño con un aumento del sueño de ondas lentas; un ensayo notificó que el lúpulo aportó eficacia clínica y redujo la latencia prolongada de inicio del sueño vs placebo (preparado combinado).[129, 131]No se menciona en la(s) fuente(s).No se menciona en la(s) fuente(s).Hidrolizado de caseína Alpha-s1 (Lactium)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[132]No se menciona en la(s) fuente(s).Resultados de calidad del sueño y malestar psicológico (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) y latencia de inicio del sueño polisomnográfica.[132]Moderada: múltiples RCT[132]Un ensayo de insomnio de 4-week, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo (n=36) mostró mejoras en las medidas subjetivas del sueño y una disminución de la latencia de inicio del sueño por PSG vs placebo (p=0.012).[132]En un RCT, 600 mg/day inicialmente, luego 300 mg/day durante las últimas dos semanas; otros ensayos utilizaron 150 mg en cápsulas (a veces combinado con L-theanine).[132, 133]No se menciona en la(s) fuente(s).Manzanilla (Matricaria chamomilla)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño[134, 135]No se menciona en la(s) fuente(s).Calidad del sueño (PSQI; despertares; latencia de inicio del sueño) y resultados del trastorno de ansiedad generalizada (HAM-A).[134, 135]Moderada: múltiples RCT (revisiones sistemáticas/metanálisis).[134, 135]La revisión sistemática/metanálisis (10 studies; 772 participants) halló que la manzanilla redujo la puntuación del PSQI (WMD −1.88; 95% CI −3.46 a −0.31).[134]No se menciona en la(s) fuente(s).Se notificaron eventos adversos leves en algunos ensayos; otra revisión no notificó eventos adversos (vigilancia pasiva).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (GAD).[136]Modulación de la actividad GABA a través de los efectos en la membrana lipídica y la función de los canales de sodio; inhibición de MAO-B; inhibición de la recaptación de noradrenaline/dopamine.[137]Gravedad de la ansiedad (HAM-A y escalas relacionadas como STAI-state).[138]Moderada: múltiples RCT (12 double-blind RCT en el análisis de Cochrane).[139]El metanálisis de Cochrane (12 double-blind RCT; n=700) determinó que el kava redujo la puntuación total de HAM-A vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day de kavalactones a corto plazo (4–8 weeks).[136]Deben considerarse los problemas de seguridad; las directrices aconsejan extractos tradicionales solubles en agua, evitar el alcohol, precaución con psicótropos/conducción y pruebas rutinarias de función hepática para usuarios habituales.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (adaptógeno; depresión/ansiedad/estrés).[140, 141]Los mecanismos analizados incluyen la modulación del HPA-axis, los efectos en el sistema de neurotransmisores y las vías antioxidantes; la revisión describe una mejor función mitocondrial y un aumento en la producción de energía celular (resumen de mecanismos).[141]Estrés y fatiga percibidos, síntomas de depresión leve a moderada y ansiedad leve, estado de ánimo, rendimiento psicomotor/velocidad de procesamiento cognitivo (notificados en estudios clínicos, según la revisión).[141, 140]Moderada: múltiples RCT (11 RCT controlados con placebo en una revisión).[142]Evidencia de revisión sistemática: se identificaron 11 RCT controlados con placebo para Rhodiola; las conclusiones generales se describieron como no definitivas debido a los datos experimentales limitados (limitaciones de certeza).[142, 140]No se menciona en la(s) fuente(s).La revisión sistemática notificó solo unos pocos eventos adversos leves; la certeza de la evidencia es limitada debido al alto riesgo de sesgo/deficiencias en la notificación de los estudios incluidos.[142, 143, 140]Vitamina D3 (cholecalciferol)Dominio 2: estrés/ansiólisis/sueño (resultados de calidad del sueño).[144]No se menciona en la(s) fuente(s).Calidad del sueño (PSQI) y síntomas depresivos (BDI) en metanálisis de intervención.[145, 146]Fuerte: metanálisis + múltiples RCT[144, 145]La revisión sistemática/metanálisis determinó que la suplementación con vitamina D disminuyó significativamente el PSQI vs placebo (diferencia de medias de −2.33; 95% CI −3.09 a −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]No se menciona en la(s) fuente(s).El metanálisis notificó que la suplementación con vitamina D no causó efectos secundarios (en los estudios incluidos).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Dominio 3: energía y mitocondrias (también estudiado para depresión/cognición).[147]Apoya la beta-oxidación y el mantenimiento de acetyl-CoA[148]; modula la energía cerebral/el metabolismo de fosfolípidos y la morfología/transmisión sináptica (múltiples neurotransmisores)[148]; se analizan la actividad antioxidante y antiapoptótica y los beneficios contra la neuroinflamación.[147]Síntomas depresivos en metanálisis de RCT[149]; cambio global clínico y resultados cognitivos en metanálisis de MCI/mild AD.[150]Moderada: múltiples RCT (metanálisis en depresión y MCI/mild AD).[149, 150]Metanálisis de depresión: los RCT agrupados mostraron que ALC redujo significativamente los síntomas depresivos vs placebo/sin intervención (SMD −1.10; 95% CI −1.65 a −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (rango de dosis diaria en los ensayos de MCI/mild AD).[150]En los RCT frente a antidepresivos, los efectos adversos fueron significativamente menores con ALC; en general, ALC fue bien tolerado en los ensayos cognitivos.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Dominio 3: energía y mitocondrias (bioenergético/antioxidante).[151]Actividad bioenergética y antioxidante; implicado en la producción de energía y la prevención del daño de la membrana por peroxidación/oxidación por radicales libres.[151]Síntomas depresivos y resultados de fatiga en metanálisis de RCT (la depresión mejoró; la fatiga no fue significativa).[152]Moderada: múltiples RCT (metanálisis).[152, 153]Un metanálisis de 5 RCT (474 participants) determinó que CoQ10 redujo los síntomas depresivos vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 a −0.33; P<0.01).[152]Se describió que dosis bajas de 100–200 mg/day durante 6–8 weeks se asociaron con la mejora de los síntomas depresivos en un análisis.[153]No se menciona en la(s) fuente(s).Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Dominio 3: energía y mitocondrias (también estudiado para estrés/fatiga/sueño).[154]Los resúmenes de mecanismos describen la activación de las vías antioxidantes Nrf2/ARE, la biogénesis/función mitocondrial AMPK/PGC-1α y la inhibición de NF-κB para la regulación inflamatoria.[154]Estrés/fatiga/QoL/sueño en un ensayo abierto[155]; resultados de rendimiento cognitivo en un RCT que utilizó Cognitrax como criterio de valoración principal.[156]Limitada: estudios pequeños en humanos (un RCT más un ensayo pequeño abierto).[156, 155]Un RCT de 12-week, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo evaluó la PQQ disodium salt 21.5 mg/day en 64 voluntarios sanos para determinar resultados de función/rendimiento cognitivo.[156]20 mg/day durante 8 weeks en un ensayo abierto; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) durante 12 weeks en un RCT.[155, 156]No se notificaron eventos adversos en el RCT de cognición; la batería de toxicología notificó una amplia seguridad y la ausencia de potencial mutagénico.[156]Creatine monohydrateDominio 3: energía y mitocondrias (bioenergética cerebral).[157]Mejora de la disponibilidad de ATP/amortiguación de phosphocreatine que respalda la función mitocondrial (interpretación de mecanismos en la literatura de revisión).[158]Resultados de memoria mejorados en metanálisis; se notificaron resultados de tiempo de atención y velocidad de procesamiento; la función ejecutiva/cognición general no mejoró significativamente en un metanálisis.[159, 157]Fuerte: metanálisis + múltiples RCT[157, 159]La revisión sistemática/metanálisis (16 RCT; 492 participants) determinó que la creatina mejoró la memoria y la velocidad de procesamiento, pero no la función cognitiva general ni la función ejecutiva.[159]Ejemplos: 5 g cuatro veces al día durante 7 days en un RCT; carga de 20 g/day durante 7 days en un estudio cruzado.[160, 161]Generalmente bien tolerado, pero se produjo hipomanía/manía en 2/17 participantes en una revisión psiquiátrica; se aconseja precaución en caso de enfermedad renal o con medicamentos que afecten los riñones.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Aceite de MCT (triglicéridos de cadena media)Dominio 3: energía y mitocondrias (cuerpo cetónico/combustible alternativo).[164, 165]Induce cetosis leve y puede mejorar la cognición en MCI/AD; eleva el β-hydroxybutyrate como sustrato alternativo cuando la utilización de glucosa está alterada.[164, 165]Rendimiento cognitivo en MCI/AD (p. ej., ADAS-Cog y MMSE) e índices de memoria (se destaca la memoria de trabajo).[164, 166]Moderada: múltiples RCT (revisiones sistemáticas/metanálisis; se observó riesgo de sesgo).[164, 167]El metanálisis de RCT (12 records; 422 participants) determinó que los MCT aumentaron el β-hydroxybutyrate y mejoraron el resultado combinado de cognición (SMD de ADAS-Cog+MMSE −0.289; 95% CI −0.551 a −0.027).[164]Ejemplos: 56 g/day durante 24 weeks en MCI; 12–18 g/day durante 4 weeks en adultos jóvenes sanos; dosis de grasa diaria total de ~17.3 g/day en un ensayo cruzado.[168, 169, 170]Se notificaron principalmente efectos secundarios gastrointestinales; las revisiones señalan limitaciones en la evidencia debido a protocolos heterogéneos/mal diseñados y conflictos de intereses.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Dominio 3: energía y mitocondrias (combustible cerebral alternativo).[171]Las cetonas exógenas elevan el β-OHB en sangre y disminuyen la glucosa en sangre (cambio metabólico agudo).[172]Medidas de función cognitiva en RCT/revisiones sistemáticas; los resultados metabólicos incluyen cambios en glucosa en sangre/β-OHB.[173, 172]Fuerte: metanálisis + múltiples RCT[171]La revisión sistemática/metanálisis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) determinó que la suplementación con cetonas exógenas mejoró el rendimiento cognitivo vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]No se menciona en la(s) fuente(s).Las infusiones de β-hydroxybutyrate IV fueron bien toleradas con pocos eventos adversos; la glucosa disminuyó ocasionalmente pero se mantuvo en el rango normal. Las cetonas exógenas orales disminuyen la glucosa en sangre de forma aguda (el monitoreo puede ser relevante en caso de riesgo de hipoglucemia).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Dominio 3: energía y mitocondrias (combustible alternativo de cuerpos cetónicos).[165, 175]Suministra cuerpos cetónicos (a través de triglicéridos de cadena media) para proporcionar una fuente de energía alternativa a la glucosa cuando la utilización de glucosa está alterada.[175, 165]Cognición en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada medida por ADAS-Cog11 y MMSE; cambio global del clínico (C-GIC).[176, 177]Moderada: múltiples RCT (p. ej., RCT de 26-week; intervenciones clínicas más pequeñas adicionales).[176, 177]Un RCT de 26-week, de doble ciego y controlado con placebo (AC-12-010; NOURISH AD) no notificó efectos detectables del fármaco en el resultado principal de ADAS-Cog11 (diferencia de medias LS −0.761; p=0.2458) y los resultados secundarios tampoco detectaron efectos del fármaco.[176]Régimen de ejemplo: 40 g/day de polvo que contiene 20 g de caprylic triglycerides durante 3 months con titulación de 10→40 g/day durante 7 days.[177]Se notificó una buena tolerancia sin efectos adversos gastrointestinales graves; la titulación redujo los efectos adversos gastrointestinales.[177]D-riboseDominio 3: energía y mitocondrias (la evidencia en las fuentes proporcionadas es preclínica y sugiere daño cognitivo).[178]No se menciona en la(s) fuente(s).Resultados cognitivos preclínicos: cruces de plataforma y alteración cognitiva en modelos animales; aumento de AGEs en cerebro y sangre.[178]Mecanístico/preclínico únicamente[178]La revisión sistemática/metanálisis en roedores concluyó que la D-ribose causó alteración cognitiva con un empeoramiento relacionado con la dosis y un aumento de los productos finales de glicación avanzada (AGEs) en el cerebro y la sangre.[178]No se menciona en la(s) fuente(s).No se menciona en la(s) fuente(s).Nicotinamide riboside (NR)Dominio 3: energía y mitocondrias (precursor de NAD+; justificación de neuroprotección).[179, 180]Soporte del precursor de NAD+ para la función mitocondrial/neurológica y la reducción de la inflamación (descrito en los antecedentes del ensayo); la validación de NAD+ cerebral es un objetivo declarado en el diseño del ensayo de MCI/mild AD.[180, 181]Resultados de cognición (ECog/RBANS/TMT-B) y fatiga/depresión/ansiedad/calidad del sueño en un RCT de long-COVID de 24-week; efectos en la eficiencia del sueño descritos en el contexto de la revisión narrativa.[180, 179]Moderada: múltiples RCT/ensayos clínicos[180, 182, 183]Un RCT de 24-week, de doble ciego y controlado con placebo (long-COVID) mostró que el NR aumentó los niveles de NAD+ (de 2.6–3.1 veces después de 5–10 weeks), pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en los resultados cognitivos (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Ejemplos: NR 2000 mg/day en un ensayo de 24-week; NR 1 g/day en un ensayo cruzado de 8-week; NR 1 g/day en un ensayo cruzado de 21-day en hombres mayores.[180, 182, 183]Se consideró que un evento adverso grave notificado en el ensayo de long-COVID no estaba relacionado con el NR; la revisión descarga el NR como biodisponible y bien tolerado, con efectos adversos limitados en humanos.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Dominio 3: energía y mitocondrias (precursor de NAD+; criterios de valoración de sueño y función física).[185, 186]No se menciona en la(s) fuente(s).Criterios de valoración de calidad del sueño (PSQI; resultado primario en un protocolo) y rendimiento físico (p. ej., tiempo de caminata de 4-m) con aumento de NAD+ en sangre y metabolitos.[186, 187]Moderada: múltiples RCT (evidencia de aumento de NAD+; RCT de sueño en progreso/protocolos).[188, 185]Un estudio de 12-week, de doble ciego y controlado con placebo (n=60; NMN 250 mg/day) notificó un tiempo de caminata de 4-m significativamente más corto y niveles más altos de NAD+ en sangre y metabolitos vs placebo.[187]250 mg/day durante 12 weeks en un RCT; 320 mg/day en un protocolo de RCT de insomnio crónico; 250–900 mg/day en los RCT de una revisión sistemática.[187, 186, 185]Las revisiones sistemáticas notifican solo efectos adversos leves y no se observaron efectos adversos graves en los estudios incluidos.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Dominio 3: energía y mitocondrias (precursor de NAD+; subestudio cognitivo en humanos negativo).[190]Función de precursor de NAD+ y mecanismos analizados, incluidos el mantenimiento de la energía celular y la inhibición de SIRT1 (discusión de revisión); la acción neuroprotectora en modelos preclínicos de AD involucró la integridad mitocondrial preservada y la autofagia (preclínico).[191, 192]En un subestudio de 12-month (n=310), la nicotinamide oral no mostró un efecto significativo sobre la función cognitiva o la calidad de vida.[193]Limitada: estudios clínicos pequeños/subestudio de RCT; la evidencia preclínica es más sólida que el beneficio cognitivo en humanos en las fuentes proporcionadas.[193]El subestudio de Phase III (n=310) no halló ningún efecto significativo de la nicotinamide oral sobre la función cognitiva o la calidad de vida durante 12 months.[193]500 mg PO dos veces al día en el subestudio de 12-month; 3000 mg/day en un diseño N-of-1 (ensayo de ansiedad).[193, 194]En un ensayo N-of-1, las transaminasas permanecieron normales durante la administración de 3000 mg/day de niacinamide; la revisión señala que los niveles altos pueden causar neurotoxicidad (precaución general).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Dominio 4: convergencia/multidiana (también resultados cognitivos en adultos mayores).[195, 196]La curcumin aumentó el BDNF en suero en el metanálisis (WMD ~1789 pg/mL; se observó heterogeneidad).[197] Las vías mecánicas citadas en las síntesis preclínicas incluyen NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB, entre otras (preclínico).[198]Resultados cognitivos en adultos >50 (pruebas de memoria/atención) en revisión sistemática[195]; los síntomas de depresión/ansiedad mejoraron en el metanálisis de RCT.[198]Moderada: múltiples RCT (revisiones sistemáticas/metanálisis; heterogeneidad/variabilidad de la formulación).[195, 198]La revisión sistemática de RCT controlados con placebo en adultos >50 notificó mejoras cognitivas en algunos estudios, incluido un ensayo que utilizó 90 mg de curcumin dos veces al día con mejoras en el recuerdo selectivo, la memoria visual y la atención durante 18 months.[195]Ejemplos: 90 mg dos veces al día (un ensayo largo); 1,500 mg/day en otro ensayo (52 weeks).[195]Los síntomas GI fueron los eventos adversos más comunes en los RCT cognitivos (58 AEs; 34 GI).[195] Algunos ensayos no notificaron AE; los revisores advierten cautela debido a la heterogeneidad y al posible sesgo de publicación.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Dominio 4: convergencia/multidiana (evidencia mixta de cognición/estado de ánimo).[200]Reducciones de biomarcadores antiinflamatorios (hs-CRP/TNF-α) notificadas en metanálisis.[201]Dominios de rendimiento cognitivo (p. ej., reconocimiento tardío) y estado de ánimo/estado de ánimo negativo; los efectos agrupados fueron significativos para el reconocimiento tardío y el estado de ánimo negativo en un metanálisis.[200]Moderada: múltiples RCT (revisiones sistemáticas/metanálisis; inconsistentes entre los criterios de valoración).[200]La revisión sistemática/metanálisis notificó un beneficio agrupado para el reconocimiento tardío (SMD 0.39; n=166) y el estado de ánimo negativo (SMD −0.18; n=163), pero la literatura general se describió como inconsistente/limitada.[200]No se menciona en la(s) fuente(s).No se menciona en la(s) fuente(s).Sulforaphane (from glucoraphanin)Dominio 4: convergencia/multidiana (Keap1/Nrf2; efectos epigenéticos).[202]Eje Keap1/Nrf2 e inhibición de la histona deacetilasa (mecanismos epigenéticos).[202]Mejoras sintomáticas en el trastorno del espectro autista y beneficios cognitivos en la esquizofrenia (resumen de revisión); la calidad del sueño en adultos sanos se evaluó en un ensayo controlado con placebo.[202, 203]Limitada: la evidencia en humanos en las fuentes proporcionadas incluye un pequeño estudio controlado con placebo para el sueño y una síntesis a nivel de revisión para trastornos cerebrales.[203, 202]Ensayo controlado con placebo: adultos con mala calidad del sueño consumieron cápsulas de brotes de brócoli (30 mg glucoraphanin) durante 4 weeks (explorando los efectos en la calidad del sueño).[203]30 mg glucoraphanin al día durante 4 weeks (cápsulas de brotes de brócoli).[203]No se menciona en la(s) fuente(s).S-adenosylmethionine (SAMe)Dominio 4: convergencia/multidiana (donante de metilo; enfoque en la depresión).[204, 205]No se especifica completamente en los resúmenes proporcionados; la revisión señala que SAMe puede facilitar la neurotransmisión (justificación relacionada con la metilación).[206]Síntomas depresivos y aceptabilidad en revisiones sistemáticas y RCT.[207, 208]Moderada: múltiples RCT/metanálisis, pero la certeza varía.[207, 208]La revisión de Cochrane (8 trials) no halló evidencia sólida de diferencias entre SAMe y placebo como monoterapia para el cambio de síntomas depresivos (SMD −0.54; 95% CI −1.54 a 0.46; evidencia de muy baja calidad).[208]La dosis diaria osciló entre 200–3200 mg/day en los ensayos; un RCT evaluó 800 mg/day durante 8 weeks.[204, 205]Eventos adversos principalmente trastornos GI leves/transitorios en una revisión; se notificó manía/hipomanía (2 informes en 441 participantes) y se señalan advertencias sobre la manía en el trastorno bipolar.[209, 208, 206]Folate / L-methylfolate (5-MTHF)Convergencia del Dominio 4/multidiana (ciclo de un carbono; adyuvante en la depresión).[210]El L-methylfolate es un donante de metilo para la metionina sintetasa que convierte la homocisteína en metionina[210], respaldando la formación de SAMe[210] y la síntesis posterior de monoaminas a través de vías relacionadas con BH4 (dopamina, norepinefrina, serotonina).[210]Puntuaciones de depresión/respuesta/remisión cuando se utiliza como adyuvante de los antidepresivos.[211]Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[211, 212]Una revisión sistemática/metanálisis (6 RCTs) encontró que el folato adyuvante (L-methylfolate/folic acid) redujo la HAM-D (MD −2.16) y mejoró la respuesta (RR 1.36) y la remisión (RR 1.39) vs SSRI/SNRI solos.[211]La evidencia señaló beneficio cuando se limitó a folato <5 mg/day o methylfolate 15 mg/day como adyuvante de la terapia con SSRI.[213]Las preocupaciones potenciales incluyen el enmascaramiento de la deficiencia de B12 y asociaciones controvertidas con el riesgo de cáncer; las revisiones señalan que los ensayos no encontraron problemas de seguridad/aceptabilidad para el folato.[210, 214]Vitamin B12 (methylcobalamin)Convergencia del Dominio 4/multidiana (en general, sin beneficio cognitivo/en la depresión en poblaciones sin deficiencia).[215]No mencionado en la(s) fuente(s).Los metanálisis no informan efectos significativos sobre la función cognitiva o los síntomas depresivos en poblaciones sin deficiencia evidente/trastornos neurológicos avanzados.[216]Moderado: múltiples RCTs + metanálisis (en general nulo para la cognición/depresión en poblaciones sin deficiencia).[215]Una revisión sistemática/metanálisis (16 RCTs; n=6276) no encontró evidencia de que la B12 sola o el complejo B mejoraran los subdominios cognitivos o las medidas de depresión en pacientes sin deficiencia evidente de B12/trastornos neurológicos avanzados.[215]Un RCT en deterioro cognitivo utilizó vitamin B12 IM 500 mg/day ×7 days, luego cobamamide 0.25 mg/day más methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]Un metanálisis en ASD informó AEs leves (p. ej., hiperactividad, irritabilidad, dificultad para dormir) sin diferencias significativas vs placebo; no se señalaron contraindicaciones más amplias en los resúmenes proporcionados.[218]Vitamin B6 (P5P)Convergencia del Dominio 4/multidiana (cofactor del metabolismo de un carbono; beneficio cognitivo no demostrado).[219, 220]P5P involucrado en el metabolismo de un carbono y la biosíntesis de neurotransmisores; la suplementación aumentó el pyridoxal-5'-phosphate plasmático en el resumen de un ensayo.[220, 221]Resultados de cognición y estado de ánimo en adultos mayores sanos (sin beneficios significativos).[221]Limitado: RCTs pequeños (2 ensayos; 109 adultos mayores sanos).[221]Una revisión de Cochrane no encontró un beneficio significativo de la vitamin B6 sobre la cognición o el estado de ánimo en 2 RCTs controlados con placebo (n=109), a pesar de la mejora en los marcadores de estado de la vitamin B6.[221]75 mg/day durante 5 semanas en mujeres mayores; 20 mg/day durante 12 semanas en hombres mayores (pyridoxine HCl).[221]No se informaron efectos adversos en los ensayos incluidos.[221]Vitamin C (ascorbic acid)Convergencia del Dominio 4/multidiana (estado de ánimo/cognición vinculados al estado de la vitamin C; resultados de RCT mixtos).[222]No mencionado en la(s) fuente(s).Resultados de síntomas depresivos/estado de ánimo y distrés psicológico (metanálisis globalmente nulo).[223]Moderado: múltiples RCTs + metanálisis (globalmente nulo; efectos de subgrupos).[223]Un metanálisis de 10 ensayos (n=836) no encontró una mejora global significativa en el estado de ánimo (g de Hedges 0.09), pero el análisis de subgrupos sugirió un beneficio en participantes con depresión subclínica a los que no se les recetaron antidepresivos (g de Hedges −0.18).[223]500 mg dos veces al día en pacientes hospitalizados (ensayo de estado de ánimo/distrés); 500 mg/day en un ensayo de suplementación en estudiantes.[224, 225]No mencionado en la(s) fuente(s).ZincConvergencia del Dominio 4/multidiana (evidencia de cognición mixta; más fuerte para BDNF/inflamación y depresión).[226, 227]La suplementación con zinc aumentó el BDNF circulante en un metanálisis de RCTs; los marcadores de inflamación sistémica (CRP, TNF-α) y MDA se redujeron en el metanálisis.[226, 228]Cognición en niños (sin efecto global significativo en 6 RCTs)[229]; los síntomas depresivos mejoraron en un metanálisis de pacientes deprimidos (WMD −4.15).[227]Moderado: múltiples RCTs/metanálisis (mixto para la cognición; positivo para la depresión/BDNF).[229, 227]Un metanálisis de cognición en niños (6 RCTs) no encontró efectos globales significativos del zinc sobre la inteligencia, la función ejecutiva o las habilidades motoras.[229]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SeleniumConvergencia del Dominio 4/multidiana (la evidencia de RCTs en humanos incluye resultados de accidentes cerebrovasculares).[230]No mencionado en la(s) fuente(s).Resultado de accidente cerebrovascular (Glasgow Outcome Scale después de 1 mes) y resultados de infección respiratoria en un metanálisis de RCTs.[230]Moderado: múltiples RCTs (la revisión sistemática/metanálisis incluyó 5 RCTs).[230]Una revisión sistemática/metanálisis de 5 RCTs encontró que el selenium vs placebo mejoró la Glasgow Outcome Scale a 1 mes (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) y redujo la infección respiratoria (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).IronConvergencia del Dominio 4/multidiana (metabolismo energético cerebral, síntesis de neurotransmisores; resultados cognitivos y de fatiga).[231]El Iron respalda el metabolismo energético cerebral y la síntesis de neurotransmisores[231] y está involucrado en la generación de mielina, la función mitocondrial, la síntesis de ATP/DNA y el ciclo de neurotransmisores.[232]Metanálisis/RCTs: resultados de fatiga, ansiedad, bienestar físico, inteligencia cognitiva, memoria a corto plazo (con algunos hallazgos nulos para la atención/depresión).[231]Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[231]Una revisión sistemática/metanálisis (12 RCTs dentro de 18 estudios; n total=1,340) informó mejoras en la ansiedad, la fatiga, la inteligencia cognitiva y la memoria a corto plazo con la suplementación con iron en poblaciones no anémicas.[231]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).IodineConvergencia del Dominio 4/multidiana (resultados de cognición infantil en deficiencia leve).[233]No mencionado en la(s) fuente(s).Resultados cognitivos en niños en edad escolar (razonamiento perceptivo; puntuación cognitiva global) y resultados tiroideos maternos en ensayos de suplementación durante el embarazo (revisión).[234]Moderado: múltiples RCTs/revisiones sistemáticas (efectos cognitivos modestos/mixtos).[234, 235]Un ensayo aleatorizado controlado con placebo en niños con deficiencia leve de iodine (10–13 y) informó una mejora en la puntuación cognitiva global (+0.19 SD) y mejoras en 2 de 4 subpruebas cognitivas con 150 µg/day de iodine durante 28 semanas.[233]Tableta de 150 µg/day de iodine durante 28 semanas en niños.[233]No mencionado en la(s) fuente(s).Glutathione (liposomal / S-acetyl)Convergencia del Dominio 4/multidiana (GSH/redox; señales de cognición a través de la suplementación con el precursor GlyNAC).[236, 237]El Glutathione es un antioxidante intracelular clave que respalda la homeostasis redox y los sistemas inmunitarios/neurotransmisores relacionados.[236]La evidencia de un ensayo piloto informa una mejora de la cognición en adultos mayores tras la suplementación con GlyNAC (precursores de glutathione) y la reversión de múltiples defectos relacionados con el envejecimiento; la interrupción de la suplementación provocó la reaparición de los defectos.[237]Limitado: estudios pequeños en humanos para variables de valoración cognitivas (evidencia de ensayos con GlyNAC); la evidencia más amplia se centra en resultados no cerebrales.[237]Un ensayo piloto en humanos informó que 24 semanas de suplementación con GlyNAC revirtieron los defectos y mejoraron la cognición en adultos mayores; la interrupción durante 12 semanas condujo a la reaparición de los defectos.[237]No mencionado en la(s) fuente(s).Una revisión sistemática en el contexto de la TB informó efectos adversos mayoritariamente leves/manejables para GSH/NAC; la revisión señala que se necesitan más estudios clínicos para los contextos de suplementación con GSH/precursores.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Convergencia del Dominio 4/multidiana (antioxidante/antiinflamatorio; ensayos de cognición/estado de ánimo).[239, 240]Precursor de glutathione con propiedades antioxidantes, pro-neurogénicas y antiinflamatorias; las revisiones citan funciones en el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación y la desregulación de glutamato/dopamina.[240, 239]Resultados cognitivos en diversos trastornos (revisión sistemática) y síntomas depresivos en contextos psiquiátricos/neurológicos.[240]Moderado: múltiples RCTs (evidencia de revisión sistemática para la cognición y un uso psiquiátrico/neurológico más amplio).[240]Una revisión sistemática de NAC y la cognición humana informó que los datos disponibles sugerían mejoras cognitivas estadísticamente significativas tras el tratamiento con NAC, pero la evidencia es limitada y difícil de interpretar debido a la escasez de investigaciones específicas sobre la NAC.[240]1000–3000 mg/day en los estudios incluidos; duración del tratamiento de 8–24 semanas en los ensayos resumidos.[241]En general, el tratamiento con NAC parece seguro y tolerable (revisión sistemática).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)Convergencia del Dominio 4/multidiana (eje intestino-cerebro).[242]Las cepas psicobióticas producen metabolitos neuromoduladores (SCFAs, neurotransmisores como GABA/serotonina) y pueden regular los neurotransmisores, la composición de la microbiota intestinal y las respuestas inflamatorias.[242]Los síntomas de depresión y ansiedad mejoraron en los metanálisis; una mezcla en un RCT mejoró el estado de ánimo depresivo y la calidad del sueño en voluntarios sanos.[243, 244]Moderado: múltiples RCTs + metanálisis[243, 245]Un metanálisis de 16 RCTs (n=1,125) informó una mejora en los síntomas de depresión (BDI MD −3.20) y ansiedad (STAI MD −6.88) con probióticos (certeza calificada como moderada/baja según el resultado).[243]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)Convergencia del Dominio 4/multidiana (eje intestino-microbiota-cerebro que afecta el estado de ánimo/la somnolencia).[246]Los prebióticos aumentan la abundancia de Bifidobacterium y pueden modular las vías inflamatorias (regulación a la baja de TLR4–Myd88–NF-κB informada en un estudio mecanicista).[247, 248]Estado de ánimo/somnolencia y rendimiento cognitivo bajo restricción de sueño/desalineación circadiana en un pequeño ensayo cruzado; algunos ensayos no encontraron cambios en los biomarcadores de estrés/inflamación o en los síntomas de salud mental a pesar de los cambios en el microbioma.[249, 250]Limitado: RCTs pequeños (resultados mixtos).[249, 250]Un ensayo cruzado aleatorizado de doble ciego (n=11) encontró que una dieta prebiótica redujo la somnolencia (KSS) y aumentó el estado de ánimo positivo/calmado (PANAS) vs placebo bajo restricción de sueño/desalineación circadiana; el tiempo de reacción en la PVT fue más rápido, pero los tiempos de reacción en la prueba Stroop congruente fueron más lentos.[249]Ejemplos: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS en un ensayo cruzado; 7.5 g/day de cada uno de polidextrosa y GOS durante 14 días en un estudio de restricción de sueño/desalineación circadiana; 16 g/day de inulin durante 3 meses en un RCT de obesidad.[250, 249, 251]No mencionado en la(s) fuente(s).LactoferrinConvergencia del Dominio 4/multidiana (modulación inmunitaria; también resultados del sueño).[252, 253]Efectos inmunomoduladores que involucran la vía de señalización de NF-κB (objetivo del metanálisis).[253]Resultados de calidad del sueño (somnolencia/fatiga al levantarse; inicio/mantenimiento del sueño) mejorados en un ensayo de lactoferrin liposomal; también el estado de ánimo (depresión-abatimiento POMS).[252]Limitado: pequeños ensayos aleatorizados controlados con placebo para resultados del sueño.[254]En un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 4 semanas, el lactoferrin liposomal 270 mg/day mejoró los dominios del inventario del sueño (“somnolencia y fatiga al levantarse”; “inicio y mantenimiento del sueño”) y la depresión-abatimiento de POMS vs placebo.[252]270 mg/day de lactoferrin liposomal durante 4 semanas en un ensayo; fórmula fortificada con lactoferrin de 48 mg/day en un RCT pediátrico.[252, 254]El RCT pediátrico no informó reacciones adversas a medicamentos; las revisiones más amplias señalan que los estudios clínicos en adultos son limitados.[254, 255]SpermidineConvergencia del Dominio 4/multidiana (vínculos de autofagia/mitocondriales con resultados cognitivos).[256, 257]Vinculado a una mayor autofagia (justificación mecanicista) y, en modelos preclínicos, se sugieren efectos sobre la función mitocondrial; se plantea la hipótesis de que el beneficio cognitivo depende del mantenimiento autofágico/mitocondrial.[256, 258]Rendimiento cognitivo y resultados de memoria en adultos mayores (RCTs; resultados mixtos).[256]Moderado: múltiples RCTs (adultos de 60–96; resultados mixtos).[256]En los RCTs resumidos en una minirrevisión, los resultados fueron mixtos: dos ensayos (Wirth 2018; Pekar 2021) mostraron mejoras cognitivas después de 3 meses, mientras que un ensayo de 12 meses (Schwarz 2022) no encontró cambios significativos en la memoria vs placebo.[256]0.9–3.3 mg/day en los RCTs incluidos.[256]No mencionado en la(s) fuente(s).Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).PterostilbeneNo mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos específica de pterostilbene en las fuentes proporcionadas.SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos específica de pterostilbene en las fuentes proporcionadas.No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Palmitoylethanolamide (PEA)No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — no se encontró evidencia rigurosa en humanos en las fuentes proporcionadas.No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Green tea / EGCGConvergencia del Dominio 4/multidiana (señales de estado de ánimo/cognición; evidencia mixta del sueño).[259]EGCG asociado con un aumento de la actividad alpha/beta/theta en el EEG (agudo).[260] El metanálisis informa que la theanine+caffeine y la theanine sola podrían beneficiar la cognición/estado de ánimo (evidencia de constituyentes del té).[69]Síntomas psicopatológicos (p. ej., ansiedad), cognición (memoria/atención) y evidencia mixta para resultados del sueño en revisiones.[259, 261]Moderado: múltiples RCTs + revisiones sistemáticas/metanálisis[262, 261]El metanálisis encontró mejoras de pequeñas a moderadas que favorecen a la theanine+caffeine vs placebo en algunos resultados cognitivos y del estado de ánimo (p. ej., tiempo de reacción de elección; precisión de la vigilancia de dígitos; estado de ánimo general) en las primeras 1–2 horas después de la ingesta.[69]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Anthocyanins (blueberry / Concord grape)Dominio 1 cognición y neuroplasticidad (respaldado por múltiples metanálisis de RCTs).[263, 264]No mencionado en la(s) fuente(s).Mejora de la cognición global en el metanálisis (SMD 0.46) y se informaron beneficios específicos de cada dominio (atención, velocidad de procesamiento, fluidez, memoria episódica y de trabajo).[264]Fuerte: metanálisis + múltiples RCTs[263, 265]El metanálisis informó que las intervenciones con anthocyanin mejoraron significativamente la cognición global vs los controles (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).Magnolia bark (honokiol / magnolol)No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — la evidencia se limita a trabajos mecanicistas/preclínicos.[266]SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA — llamado a realizar estudios clínicos: “Se necesita más investigación... para experimentar en estudios clínicos” para magnolol/honokiol.[266]No mencionado en la(s) fuente(s).No mencionado en la(s) fuente(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. ¿Es Citicoline eficaz para prevenir y ralentizar la demencia?—Una revisión sistemática y un metanálisis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline para el tratamiento de pacientes con traumatismo craneoencefálico en la fase aguda: una revisión sistemática y un metanálisis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con trastornos cerebrales crónicos en pacientes de edad avanzada. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: revisión farmacológica y clínica. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Aspectos moleculares y clínicos del efecto de cytidyndiphosphocholine sobre las funciones cognitivas]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline para el tratamiento de traumatismos craneoencefálicos: una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos clínicos controlados. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: un agente terapéutico novedoso con propiedades neuroprotectoras, neuromoduladoras y neurorregenerativas.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con trastornos cerebrales crónicos en pacientes de edad avanzada. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. Los efectos de mejora cognitiva de Bacopa monnieri: una revisión sistemática de ensayos clínicos humanos, controlados y aleatorizados. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Metanálisis de ensayos controlados aleatorizados sobre los efectos cognitivos del extracto de Bacopa monnieri. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluación de los efectos de Bacopa monnieri sobre el rendimiento cognitivo y la calidad del sueño de pacientes con deterioro cognitivo leve: un ensayo de triple ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Eficacia y tolerabilidad del extracto de Ginkgo biloba EGb 761® en la demencia: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alivio de los síntomas neuropsiquiátricos en la demencia: los efectos del extracto de Ginkgo biloba EGb 761®. Hallazgos de un ensayo controlado aleatorizado. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Eficacia y efectos adversos de Ginkgo Biloba para el deterioro cognitivo y la demencia: una revisión sistemática y metanálisis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Efectos del tratamiento con el extracto de Ginkgo biloba EGb 761® sobre el espectro de síntomas conductuales y psicológicos de la demencia: metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. El extracto de Ginkgo biloba EGb 761 es seguro y eficaz en el tratamiento de la demencia leve: un metanálisis de subgrupos de pacientes en ensayos controlados aleatorizados. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Actividad de Choline Alphoscerate en las disfunciones cognitivas de inicio en la edad adulta: una revisión sistemática y metanálisis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC en el deterioro cognitivo: mecanismos y evidencia clínica en trastornos neurodegenerativos. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Eficacia y seguridad de choline alphoscerate para el deterioro cognitivo leve amnésico: un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. La suplementación aguda con Alpha-Glycerylphosphorylcholine mejora el rendimiento cognitivo en hombres sanos. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine en la recuperación mental de ataques isquémicos cerebrales. Un ensayo clínico multicéntrico italiano. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Efecto de phosphatidylserine sobre la función cognitiva en pacientes de edad avanzada: una revisión sistemática y metanálisis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Efectos de Phosphatidylserine sobre los estados mentales en tiradores de élite. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Seguridad de phosphatidylserine con ácidos grasos omega-3 en personas mayores sin demencia: un ensayo de doble ciego controlado con placebo seguido de una extensión abierta. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Efectos de choline sobre la salud a lo largo del ciclo vital: una revisión sistemática. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Suplementación con choline y medidas del estado de choline y betaine: un ensayo controlado aleatorizado en mujeres posmenopáusicas. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importancia de choline durante el embarazo y la lactancia: una revisión sistemática]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. El efecto de la ingesta materna de choline sobre la cognición de la descendencia en la adolescencia: protocolo para un seguimiento de 14 años de un ensayo de alimentación controlado y aleatorizado. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impacto de la suplementación con ácidos grasos omega-3 DHA y EPA en mujeres embarazadas o en período de lactancia sobre el rendimiento cognitivo de los niños: revisión sistemática y metanálisis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Efectos de los ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 sobre las funciones cerebrales: una revisión sistemática. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Uso de Phosphatidylcholine en enfermedades cerebrales: una visión general.
[32] Cheatham et al., 2012. La suplementación con Phosphatidylcholine en mujeres embarazadas que consumen dietas moderadas en choline no mejora la función cognitiva de los lactantes: un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Aplicaciones de Panax ginseng C. A. Mey. y sus derivados en la desregulación cognitiva y emocional: una perspectiva desde la homología medicamento-alimento. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Efectos de Ginseng sobre la función cognitiva: una revisión sistemática y metanálisis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Efecto de mejora cognitiva de panax ginseng en voluntarios coreanos con deterioro cognitivo leve: un ensayo clínico aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng en ensayos controlados aleatorizados: una revisión sistemática. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Uso de Hericium erinaceus como terapéutico potencial de trastornos mentales: una revisión sistemática. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus mejora los trastornos del estado de ánimo y del sueño en pacientes afectados por sobrepeso u obesidad: ¿podrían ser los Pro-BDNF y BDNF circulantes biomarcadores potenciales?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Beneficios, efectos secundarios y usos de Hericium erinaceus como suplemento: una revisión sistemática. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Beneficios neuroprotectores y cognitivos de Hericium erinaceus: una revisión exhaustiva de estudios clínicos recientes. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A para la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, una hierba versátil, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Metanálisis de la eficacia y seguridad de huperzine A para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine para el deterioro cognitivo y la demencia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Seguridad y eficacia de Vinpocetine como agente neuroprotector en el accidente cerebrovascular isquémico agudo: una revisión sistemática y metanálisis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Estudio de los efectos de vinpocetin sobre las funciones cognitivas]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Superioridad de Antagonic-stress versus meclofenoxate en gerontopsiquiatría (demencia tipo alzheimer). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Estudios gerontopsicológicos utilizando NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') en pacientes con psicosíndrome orgánico (DSM III, Categoría 1) tratados con centrophenoxine en un ensayo clínico aleatorizado, comparativo y de doble ciego. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. Los efectos de meclofenoxate sobre el rendimiento cognitivo en personas mayores con deterioro de la memoria: un estudio controlado con placebo. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Café, caffeine y sueño: una revisión sistemática de estudios epidemiológicos y ensayos controlados aleatorizados. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genética de caffeine y resultados relacionados con el cerebro: una revisión sistemática de estudios observacionales y ensayos aleatorizados. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Efectos del consumo agudo de caffeine tras la pérdida de sueño sobre el rendimiento cognitivo, físico, ocupacional y de conducción: una revisión sistemática y metanálisis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Efectos de la ingesta aguda de caffeine tras un período de pérdida de sueño sobre el rendimiento cognitivo y físico: una revisión sistemática y metanálisis. La revista no está definida en la base de datos de JOURNAL.
[54] Zajac et al., 2025. El efecto de la suplementación con Ergothioneine sobre la función cognitiva, la memoria y el sueño en adultos mayores con quejas subjetivas de memoria: un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine en el cerebro. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. El papel de Ergothioneine en la cognición y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad: una revisión sistemática. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. El consumo de cocoa flavanols produce mejoras agudas en el estado de ánimo y el rendimiento cognitivo durante un esfuerzo mental sostenido. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. El chocolate y el cerebro: impacto neurobiológico de cocoa flavanols en la cognición y la conducta. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. Los efectos agudos y subcrónicos de cocoa flavanols sobre el estado de ánimo, la salud cognitiva y cardiovascular en adultos jóvenes sanos: un ensayo controlado aleatorizado. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. El estudio S-Connect: resultados de un ensayo controlado aleatorizado de Souvenaid en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. La eficacia de la suplementación con el nuevo alimento médico, Souvenaid, en pacientes con enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Efecto del extracto de Ashwagandha (Withania somnifera) sobre el sueño: una revisión sistemática y metanálisis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Efectos de Ashwagandha (Withania Somnifera) sobre el estrés y la ansiedad: una revisión sistemática y metanálisis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. El efecto de Withania somnifera (Ashwagandha) sobre los síntomas de salud mental en personas con trastornos mentales: revisión sistemática y metanálisis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Seguridad y eficacia del extracto de raíz de Ashwagandha en problemas de cognición, energía y estado de ánimo en adultos: estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. Los efectos del consumo de L-theanine sobre los resultados del sueño: una revisión sistemática y metanálisis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. Los efectos del consumo del aminoácido del té verde L-theanine sobre la capacidad de controlar los niveles de estrés y ansiedad: una revisión sistemática. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Efectos de la administración de L-Theanine sobre los síntomas relacionados con el estrés y las funciones cognitivas en adultos sanos: un ensayo controlado aleatorizado. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Efectos del té (Camellia sinensis) o sus compuestos bioactivos l-Theanine o l-Theanine más Caffeine sobre la cognición, el sueño y el estado de ánimo en participantes sanos: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examen del efecto de L-theanine sobre el sueño: una revisión sistemática de ensayos de suplementación dietética. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate mejora la calidad del sueño y el funcionamiento diurno en adultos con problemas de sueño autoinformados: un ensayo controlado aleatorizado. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium y salud mental: una revisión de su papel en la ansiedad, los trastornos del sueño y la depresión. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Suplementación oral con magnesium para el insomnio en adultos mayores: una revisión sistemática y metanálisis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. Los efectos de magnesium L-threonate (Magtein®) sobre el rendimiento cognitivo y la calidad del sueño en adultos: un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium y salud cognitiva en adultos: una revisión sistemática y metanálisis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Suplementación con Magnesium Bisglycinate en adultos sanos que informan de un sueño deficiente: un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. El efecto de la administración de glycine sobre las características de los sistemas fisiológicos en adultos humanos: una revisión sistemática. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. Nueva estrategia terapéutica para la medicina de aminoácidos: glycine mejora la calidad del sueño. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Fármacos glutamatérgicos para la esquizofrenia: una revisión sistemática y metanálisis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Efectos neuroprotectores de Glycine para la terapia del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Efectos de la administración oral de Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) sobre el estrés y el sueño en humanos: una revisión sistemática. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. Suplementación con GABA, aumento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, respuesta emocional, eficiencia del sueño y reducción de la depresión en mujeres sedentarias con sobrepeso sometidas a ejercicio físico: ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. Los efectos de gamma-aminobutyric acid (GABA) sobre la memoria de trabajo y la atención: un ensayo cruzado, aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Efectos de la suplementación con taurine sobre la función cognitiva: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Efectos cognitivos de Taurine y aminoácidos que contienen azufre relacionados: una revisión sistemática de ensayos en humanos y consideraciones para las transiciones dietéticas basadas en plantas. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Eficacia sobre los parámetros del sueño y tolerabilidad de melatonin en personas con trastornos del sueño o mentales: una revisión sistemática y metanálisis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin para los resultados cognitivos y del sueño en adultos mayores con deterioro cognitivo: un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. El impacto de la suplementación con 5-Hydroxytryptophan sobre la función cognitiva y el estado de ánimo en adultos mayores de Singapur: un ensayo controlado aleatorizado. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. El impacto de la suplementación con 5-hydroxytryptophan sobre la calidad del sueño y la composición de la microbiota intestinal en adultos mayores: un ensayo controlado aleatorizado. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: un precursor de serotonin clínicamente eficaz. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP para mejorar el sueño, el estado de ánimo y la pérdida de peso.
[94] Javelle et al., 2019. Efectos de 5-hydroxytryptophan en distintos tipos de depresión: una revisión sistemática y metanálisis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Suplementación con Tryptophan y HTP en el tratamiento de trastornos cognitivos y del estado de ánimo: una revisión sistemática y metanálisis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Hallazgo preliminar de un estudio cruzado, aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de 5-hydroxytryptophan sobre el trastorno de la conducta del sueño REM en la enfermedad de Parkinson. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan y 5-hydroxytryptophan para la depresión. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. Una revisión sistemática del efecto de la suplementación con L-tryptophan sobre el estado de ánimo y el funcionamiento emocional. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: la clave molecular para desbloquear un sueño superior, la mejora del estado de ánimo y la recuperación atlética. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. El impacto de la suplementación con tryptophan sobre la calidad del sueño: una revisión sistemática, metanálisis y metarregresión. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. La región polimórfica ligada al gen del transportador de serotonin (5-HTTLPR) y los efectos promotores del sueño de tryptophan: un estudio cruzado aleatorizado controlado con placebo. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. Qué tan seguro y eficaz es Tryptophan para mejorar el sueño en personas sanas con trastornos leves del sueño.
[103] Han et al., 2024. Nuevos horizontes para el estudio de saffron (Crocus sativus L.) y sus ingredientes activos en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos: una revisión sistemática de la evidencia clínica y los mecanismos. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. Los efectos de saffron (Crocus sativus L.) sobre los parámetros de salud mental y la proteína C-reactiva: un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. Un examen de los efectos de un extracto de saffron (affron®) sobre el estado de ánimo y el bienestar general en adultos que experimentan un estado de ánimo bajo: un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. Una investigación sobre la ingesta nocturna de un extracto de saffron (affron®) sobre la calidad del sueño, las concentraciones de cortisol y melatonin en adultos con un sueño deficiente: un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado con placebo y de dosis múltiples. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® un nuevo extracto de sa ff ron ( Crocus sativus L . ) mejora el estado de ánimo en adultos sanos durante 4 semanas en un ensayo clínico de doble ciego, paralelo, aleatorizado y controlado con placebo.
[108] Avgerinos et al., 2020. Efectos de saffron (Crocus Sativus L) sobre la función cognitiva. Una revisión sistemática de RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian para el sueño: una revisión sistemática y metanálisis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: UNA REVISIÓN EXHAUSTIVA SOBRE SU EFICACIA EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SUEÑO.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Eficacia de Valerian sobre el insomnio: un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian para el insomnio: una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. Una revisión sistemática de valerian como ayuda para dormir: seguro pero no eficaz. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root en el tratamiento de problemas del sueño y trastornos asociados: una revisión sistemática y metanálisis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. Los efectos de lemon balm (Melissa officinalis L.) sobre la depresión y la ansiedad en ensayos clínicos: una revisión sistemática y metanálisis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Desentrañando los efectos de Melissa officinalis L. sobre la cognición y la calidad del sueño: una revisión narrativa. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulación del estado de ánimo y el rendimiento cognitivo tras la administración aguda de Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Efectos de Melissa officinalis sobre la ansiedad y la calidad del sueño en pacientes sometidos a cirugía de derivación de arteria coronaria: un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata en trastornos neuropsiquiátricos: una revisión sistemática. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Efectos de Passiflora incarnata Linnaeus sobre los parámetros del sueño polisomnográficos en sujetos con trastorno de insomnio: un estudio aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata como tratamiento complementario para la ansiedad y los trastornos del sueño. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. Una investigación de doble ciego y controlada con placebo sobre los efectos de la infusión de hierbas de Passiflora incarnata (Passionflower) en la calidad subjetiva del sueño. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: etnofarmacología, aplicación clínica, seguridad y evaluación de ensayos clínicos. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Eficacia de Silexan en la ansiedad subumbral: metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, una preparación de aceite de Lavandula de administración oral, es eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad "subsindrómico": un ensayo aleatorizado, de doble ciego y controlado con placebo. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Eficacia y seguridad de las cápsulas de aceite esencial de lavanda (Silexan) en pacientes que sufren trastornos de ansiedad: un metanálisis de red. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. Una preparación de aceite de lavandula administrada por vía oral (Silexan) para el trastorno de ansiedad y afecciones relacionadas: una revisión basada en la evidencia. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) y cerveza: beneficios sobre el sueño. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), ¿existe alguna evidencia de efectos sobre el sistema nervioso central relacionados con el sueño?.
[130] Lee et al., 2024. Efecto de mejora del sueño del extracto de Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) que contiene xanthohumol y humulone a través del receptor GABAA. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Efectos de hops sobre la eficacia clínica de una combinación de extracto de valerian-hops (Ze 91019) en pacientes que sufren de trastorno del sueño no orgánico. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. El impacto de Alpha-s1 Casein hydrolysate en el insomnio crónico: un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFECTOS DE ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE Y L-THEANINE EN LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO Y LOS COMPONENTES PSICOLÓGICOS: UN ESTUDIO ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO Y CONTROLADO CON PLACEBO. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Efectos de la manzanilla (Matricaria chamomilla L.) en el sueño: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Eficacia terapéutica y seguridad de la manzanilla para la ansiedad estado, el trastorno de ansiedad generalizada, el insomnio y la calidad del sueño: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorizados y ensayos cuasi-aleatorizados. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava para el trastorno de ansiedad generalizada: una revisión de la evidencia actual. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: una revisión exhaustiva de su eficacia, seguridad y psicofarmacología. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. ¿Es el Kava (Piper Methysticum) seguro y eficaz para reducir la ansiedad en pacientes adultos de 18-65 años?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Extracto de Kava frente a placebo para el tratamiento de la ansiedad. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Los efectos de la suplementación con Rhodiola Rosea en la depresión, la ansiedad y el estado de ánimo: una revisión sistemática. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA COMO ADAPTÓGENO NATURAL: UNA REVISIÓN DE SUS EFECTOS EN LA REDUCCIÓN DEL ESTRÉS, LA MEJORA DEL ESTADO DE ÁNIMO Y LA FUNCIÓN COGNITIVA. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. La efectividad y eficacia de Rhodiola rosea L.: una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea para la fatiga física y mental: una revisión sistemática. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Suplementación con vitamina D y sueño: una revisión sistemática y metaanálisis de estudios de intervención. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. El efecto de la vitamina D en la calidad del sueño: una revisión sistemática y metaanálisis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Los efectos de la suplementación con vitamina D en la salud mental y los biomarcadores de inflamación y estrés oxidativo en pacientes con trastornos psiquiátricos: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. La neurobiología de acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Propiedades físico-químicas, metabólicas y terapéuticas de acetyl-L-carnitine: relevancia para su modo de acción en la enfermedad de Alzheimer y la depresión geriátrica. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Suplementación con Acetyl-L-Carnitine y el tratamiento de los síntomas depresivos: una revisión sistemática y metaanálisis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Metaanálisis de ensayos clínicos controlados, aleatorizados y doble ciego de acetyl-L-carnitine frente a placebo en el tratamiento del deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer leve. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Suplementación con Coenzyme Q10 y ejercicio en humanos sanos: una revisión sistemática. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Efectos de la suplementación con Coenzyme Q10 en los síntomas depresivos y la fatiga: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. El efecto de la suplementación con coenzyme Q10 en los síntomas depresivos y la ansiedad: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Estudio actual sobre el papel terapéutico de Pyrroloquinoline quinone (PQQ) en enfermedades neurodegenerativas. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Efectos de la suplementación oral con Pyrroloquinoline Quinone en el estrés, la fatiga y el sueño. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Seguridad y eficacia de una nueva sal disódica de Pyrroloquinoline Quinone dietética sobre las funciones cognitivas en voluntarios sanos: una investigación clínica. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Efectos de la suplementación con creatine en la memoria en individuos sanos: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Suplementación con creatine más allá de los músculos esqueléticos: efectos cognitivos y neuroprotectores y mecanismos subyacentes: una revisión narrativa. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Los efectos de la suplementación con creatine en la función cognitiva en adultos: una revisión sistemática y metaanálisis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Efecto de la suplementación con creatine y la privación de sueño, con ejercicio leve, sobre el rendimiento cognitivo y psicomotor, el estado de ánimo y las concentraciones plasmáticas de catecolaminas y cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Efectos de la carga de creatine monohydrate en las métricas del sueño, el rendimiento físico, la función cognitiva y la recuperación en hombres físicamente activos: un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. El efecto de creatine monohydrate en los trastornos mentales: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Efecto de la suplementación con creatine en la función cognitiva y el estado de ánimo. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Los Medium Chain Triglycerides inducen una cetosis leve y pueden mejorar la cognición en la enfermedad de Alzheimer. Una revisión sistemática y metaanálisis de estudios en humanos. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: una revisión sistemática y metaanálisis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Los Medium-chain triglycerides pueden mejorar la memoria en adultos mayores sin demencia: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) para el tratamiento sintomático de enfermedades relacionadas con la demencia: una revisión sistemática. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Estudio piloto de viabilidad y seguridad que examina el efecto de la suplementación con medium chain triglyceride en sujetos con deterioro cognitivo leve: un ensayo controlado aleatorizado. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Los efectos de la suplementación con medium chain triglyceride (MCT) utilizando una proporción C8:C10 de 30:70 en el rendimiento cognitivo de adultos jóvenes sanos. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Los Medium-chain triglycerides mejoraron la cognición y la metabolómica de lípidos en pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada con APOE4-/-: un ensayo cruzado doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. El efecto de los cuerpos cetónicos exógenos en la cognición en la salud y la enfermedad: una revisión sistemática y metaanálisis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Efectos de las cetonas exógenas sobre el β-OHB en sangre y la glucosa: una revisión sistemática y metaanálisis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. El efecto de los cuerpos cetónicos exógenos en la cognición en pacientes con deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer y en adultos sanos: una revisión sistemática y metaanálisis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Una revisión sistemática del uso intravenoso de β-Hydroxybutyrate en humanos: ¿una terapia futura prometedora?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Una breve revisión de Caprylidene (Axona) y el aceite de coco como combustibles alternativos en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos de AC-1204 en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Una revisión sistemática y metaanálisis de pruebas cognitivas y conductuales en roedores tratados con diferentes dosis de D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. La vitamina B3 mejora la duración y la calidad del sueño en estudios clínicos y preclínicos. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Efectos de nicotinamide riboside en los niveles de NAD+, la cognición y la recuperación de síntomas en el COVID de larga duración: un ensayo controlado aleatorizado. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Efectos de Nicotinamide Riboside administrado por vía oral en el metabolismo bioenergético, el estrés oxidativo y la cognición en el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer leve. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Efectos cognitivos y sobre los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer de la suplementación oral con nicotinamide riboside (NR) en adultos mayores con deterioro cognitivo subjetivo y deterioro cognitivo leve. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside aumenta el metaboloma de NAD+ del músculo esquelético humano e induce firmas transcriptómicas y antiinflamatorias en sujetos de edad avanzada: un ensayo aleatorizado controlado con placebo. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. ¿Puede nicotinamide riboside proteger contra el deterioro cognitivo?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFICACIA DE LA SUPLEMENTACIÓN CON NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) EN EL NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) EN SANGRE PARA EL ANTIENVEJECIMIENTO EN ADULTOS: UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Nicotinamide mononucleotide (NMN) oral para tratar el insomnio crónico: protocolo para un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. La ingesta de β-nicotinamide mononucleotide aumentó los niveles de NAD en sangre, mantuvo la velocidad de la marcha y mejoró la calidad del sueño en adultos mayores en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Efectos de la suplementación con Nicotinamide Mononucleotide en las funciones musculares y hepáticas en personas de mediana y avanzada edad: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Parámetros de rendimiento físico mejorados en pacientes que toman Nicotinamide Mononucleotide (NMN): una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide y función neurocognitiva. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. La influencia de Nicotinamide en la salud y la enfermedad en el sistema nervioso central. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide previene la patología y el deterioro cognitivo en ratones con Alzheimer: evidencia de una bioenergética neuronal mejorada y el procesamiento de la autofagia. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Función neurocognitiva y resultados de calidad de vida en el estudio ONTRAC para la quimioprevención del cáncer de piel mediante Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Un ensayo controlado con placebo N-de-1 en la práctica clínica: prueba de la eficacia de Niacinamide (Nicotinamide) oral para el tratamiento de la ansiedad.
[195] Seddon et al., 2019. Efectos de la Curcumin en la función cognitiva: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorizados. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. La Curcumin mejora la función hipocampal en adultos mayores sanos: un ensayo controlado aleatorizado de tres meses. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. La suplementación a corto plazo con curcumin mejora el factor neurotrófico derivado del cerebro en suero en hombres y mujeres adultos: una revisión sistemática y metaanálisis de dosis-respuesta de ensayos controlados aleatorizados. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Posibles beneficios terapéuticos de la curcumin en la depresión o la ansiedad inducidas por enfermedades crónicas: una revisión sistemática de la evidencia clínica y de mecanismos. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Uso clínico de la Curcumin en la depresión: un metaanálisis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Efecto de la suplementación con resveratrol en el rendimiento cognitivo y el estado de ánimo en adultos: una revisión sistemática de la literatura y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Efecto de la suplementación con Resveratrol en los marcadores inflamatorios: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. El Sulforaphane como posible agente terapéutico: un análisis exhaustivo de ensayos clínicos y perspectivas sobre mecanismos. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Efectos de los extractos de brotes de brócoli ricos en glucoraphanin en la calidad del sueño en adultos sanos: un estudio exploratorio. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) como terapia adyuvante para pacientes con depresión: una revisión sistemática y metaanálisis actualizada. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. Monoterapia con S-Adenosylmethionine (SAMe) para la depresión: un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego de 8 semanas. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. Aumento con S-adenosyl methionine (SAMe) en el trastorno depresivo mayor. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Eficacia y aceptabilidad de S-adenosyl-L-methionine (SAMe) para pacientes deprimidos: una revisión sistemática y metaanálisis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) para la depresión en adultos. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) para la salud del sistema nervioso central: una revisión sistemática. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. La historia evolutiva de folate en la depresión y el potencial terapéutico de l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate como terapia adyuvante de SSRI/SNRI para el trastorno depresivo mayor: revisión sistemática y metaanálisis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Los efectos de la suplementación con folic acid en la depresión en adultos: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate en la enfermedad depresiva unipolar, una revisión sistemática y metaanálisis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate para trastornos depresivos: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Efectos de la suplementación con vitamina B12 en la función cognitiva, los síntomas depresivos y la fatiga: una revisión sistemática, metaanálisis y metarregresión. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Evaluación de la eficacia de la vitamina B12 en la función de memoria cognitiva y los síntomas depresivos: una revisión sistemática y metaanálisis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. La suplementación con vitamina B12 mejora la función cognitiva en pacientes de mediana y avanzada edad con deterioro cognitivo. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. La eficacia del tratamiento con Cobalamin (B12) para el trastorno del espectro autista: una revisión sistemática y metaanálisis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. El efecto de la vitamina B6 en la cognición. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. Genética centrada en P5P (B6), una mirada epigenética a la salud. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamina B6 para la cognición. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. Los efectos neuropsiquiátricos de la deficiencia de vitamina C: una revisión sistemática. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. El efecto de la suplementación con vitamina C en el estado de ánimo en adultos: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Efectos de la administración de vitamina C y vitamina D sobre el estado de ánimo y el sufrimiento en pacientes hospitalizados agudos. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. El papel de la vitamina C en la ansiedad y la memoria en dos estudios: en la cognición en humanos escolarizados y en el comportamiento de animales criados en un ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. El efecto de la suplementación con zinc en los niveles circulantes de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF): una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc en la depresión: del desarrollo al tratamiento: un metaanálisis comparativo/de dosis-respuesta de estudios observacionales y ensayos controlados aleatorizados. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. La suplementación con zinc se asocia con una reducción de los marcadores séricos de inflamación y estrés oxidativo en adultos: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Ingesta de zinc, estado e índices de la función cognitiva en adultos y niños: una revisión sistemática y metaanálisis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Seguridad y eficacia de selenium para mejorar los resultados de los pacientes con accidente cerebrovascular: una revisión sistemática y metaanálisis con el sistema GRADE. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Resultados psiquiátricos y cognitivos de la suplementación con hierro en niños no anémicos, adolescentes y adultos que menstrúan: un metaanálisis y revisión sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. El impacto de la acumulación de hierro cerebral en la cognición: una revisión sistemática. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. La suplementación con yodo mejora la cognición en niños con deficiencia leve de yodo. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Terapia de la enfermedad endocrina: impacto de la suplementación con yodo en la deficiencia de yodo de leve a moderada: revisión sistemática y metaanálisis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Revisión sistemática y metaanálisis de los efectos de la suplementación con yodo sobre la función tiroidea y el neurodesarrollo infantil en mujeres embarazadas con deficiencia de yodo de leve a moderada. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: una molécula clave de la homeostasis redox y su potencial para la regulación nutricional y metabólica. Una revisión de la literatura. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. MEJORA DE GLUTATHIONE, MITOCONDRIAS, INFLAMACIÓN Y DETERIORO COGNITIVO: UN ENSAYO CLÍNICO PILOTO DE GLYNAC EN EL ENVEJECIMIENTO. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione y N-acetylcysteine en el manejo de la TB. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Ensayos clínicos de N-acetylcysteine en psiquiatría y neurología: una revisión sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. El efecto de N-acetylcysteine (NAC) en la cognición humana: una revisión sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Eficacia de N-acetylcysteine para pacientes con depresión: una revisión sistemática y metaanálisis actualizada. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psicobióticos en la depresión: fuentes, metabolitos y tratamiento: una revisión sistemática. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probióticos para el tratamiento de la depresión y la ansiedad: una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Efectos de los probióticos en la reactividad cognitiva, el estado de ánimo y la calidad del sueño. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Efecto de los probióticos en los síntomas psiquiátricos y las funciones del sistema nervioso central en la salud y la enfermedad humanas: una revisión sistemática y metaanálisis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psicobióticos como alimento funcional prometedor para pacientes con trastornos psicológicos: una revisión sobre trastornos del estado de ánimo, sueño y cognición. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. El efecto del consumo de prebióticos en la microbiota gastrointestinal de adultos sanos: un ensayo cruzado controlado aleatorizado (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Los prebióticos modulan el eje microbiota-intestino-cerebro y mejoran el deterioro cognitivo en ratones APP/PS1. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Impacto de la dieta prebiótica en el rendimiento cognitivo, la somnolencia y el estado de ánimo durante la restricción combinada del sueño y la desalineación circadiana. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. El consumo de prebióticos altera la microbiota pero no los marcadores biológicos de estrés e inflamación ni los síntomas de salud mental en adultos sanos: un ensayo cruzado controlado aleatorizado. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. El efecto prebiótico sobre el estado de ánimo en pacientes obesos está determinado por la composición inicial de la microbiota intestinal: un ensayo controlado aleatorizado. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. Efectos de los alimentos que contienen lactoferrina sobre la sensación de sueño, el estado de ánimo y el entorno intestinal en personas con problemas de sueño: un ensayo comparativo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
[253] Yami et al., 2023. Los efectos inmunomoduladores de lactoferrin y sus péptidos derivados en la vía de señalización NF-κB: una revisión sistemática y metaanálisis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Efectos de Lactoferrin en las condiciones de sueño en niños de 12 a 32 meses: un ensayo preliminar, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Efecto de la suplementación con Lactoferrin en la inflamación, la función inmunológica y la prevención de infecciones de las vías respiratorias en humanos: una revisión sistemática y metaanálisis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. El efecto de la suplementación con Spermidine en la función cognitiva en adultos: una mini-revisión. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. Los efectos beneficiosos de spermidine a través de la autofagia: una revisión sistemática. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Spermidine dietética mejora la función cognitiva. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Efectos del té verde sobre la cognición, el estado de ánimo y la función cerebral humana: una revisión sistemática. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Efectos neurocognitivos agudos de epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
[261] Payne et al., 2024. Los efectos del té (Camellia sinensis) o sus compuestos bioactivos L-theanine o L-theanine más caffeine sobre la cognición, el sueño y el estado de ánimo en participantes sanos: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Efectos agudos de los constituyentes del té L-theanine, caffeine y epigallocatechin gallate sobre la función cognitiva y el estado de ánimo: una revisión sistemática y metanálisis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. El efecto de los anthocyanins sobre la cognición: una revisión sistemática y metanálisis de estudios de ensayos clínicos aleatorizados en adultos sanos y con deterioro cognitivo. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. El efecto de los anthocyanins y los alimentos ricos en anthocyanins sobre la función cognitiva: un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. El efecto de la ingesta de anthocyanin sobre la cognición: una revisión sistemática de la literatura y metanálisis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. Los efectos neurofarmacológicos de magnolol y honokiol：una revisión de las vías de señalización y los mecanismos moleculares. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Resumen

Antecedentes:

Objetivo:

Métodos:

Resultados:

Conclusiones:

Palabras clave:

Introducción

Métodos

Resultados

Dominio 1 — Rendimiento cognitivo y neuroplasticidad

Citicoline (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (aceite de pescado)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (alimento médico)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Dominio 2 — Resiliencia al estrés, ansiólisis y arquitectura del sueño

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (exógeno)

Taurine

Dominio 3 — Energía celular, función mitocondrial y resistencia física

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Dominio 4 — Nodos de convergencia (reguladores maestros transdominio)

Panax ginseng

Corteza de Magnolia (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Discusión

Selecciones de la mejor evidencia interdominio

Convergencia de mecanismos

Ingredientes SIN PRUEBAS HASTA LA FECHA

Consideraciones de seguridad y estado regulatorio

Limitaciones

Prioridades de investigación

Conclusiones

Apéndice A

Apéndice A: Tabla maestra de evidencia (referencia cruzada con la Tabla 1 — entregada por separado)

Apéndice A — Tabla de evidencia complementaria

References

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Contribuciones de los autores

Conflicto de intereses

Referencias

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