Пищевые добавки и продукты медицинского назначения в функции головного мозга: карта доказательств на основе механизмов

Аннотация

Предпосылки:

Рынок пищевых добавок и продуктов медицинского назначения, направленных на поддержание функций головного мозга, стремительно расширяется, однако потребителям и клиницистам по-прежнему не хватает четкой методологической базы для оценки ингредиентов на основе специфических биологических механизмов и качества подтверждающей доказательной базы. В обзорах ингредиенты часто классифицируют по коммерческим категориям, а не по их молекулярным или системным мишеням.

Цель:

Целью данного обзорного исследования является создание карты доказательств на основе механизмов действия для распространенных пищевых добавок и продуктов медицинского назначения, предназначенных для поддержки функций мозга. Мы классифицируем ингредиенты в соответствии с четырехдоменной биологической структурой: (1) Когнитивные способности и нейропластичность, (2) Стрессоустойчивость, анксиолизис и структура сна, (3) Клеточная энергетика и митохондриальная функция и (4) Узлы конвергенции (междоменные мастер-регуляторы).

Методы:

Был проведен масштабный поиск литературы по нескольким академическим базам данных и веб-источникам для каждого из четырех доменов. Источники проверялись на релевантность функциям мозга, наличие клинических данных с участием людей (или убедительных данных о механизмах) и тестирование конкретного названного ингредиента. Отобранный список ингредиентов затем подвергался целенаправленному поиску для расширения доказательной базы высокого качества (метаанализы, систематические обзоры и рандомизированные контролируемые исследования). Каждый ингредиент был профилирован по своему механизму, клиническим исходам, уровню доказательности и безопасности.

Результаты:

Доказательная база была сопоставлена для многочисленных ингредиентов во всех четырех доменах. Домен 1 (Познание) поддерживается такими ингредиентами, как Ginkgo biloba (EGb 761) и Bacopa monnieri, которые имеют убедительные метааналитические доказательства для специфических когнитивных конечных точек[1, 2]. Домен 2 (Стресс/Сон) включает такие ингредиенты, как L-теанин, шафран, масло лаванды (Silexan) и витамин D, причем все они имеют веские доказательства в отношении исходов тревожности или сна[3–6]. Домен 3 (Энергия) лучше всего представлен креатином моногидратом для памяти и экзогенными кетонами для когнитивных показателей[7, 8]. Домен 4 (Конвергенция) включает фолат/L-метилфолат, который имеет убедительные доказательства в качестве адъювантной терапии при депрессии[9, 10]. Было обнаружено, что многие популярные ингредиенты имеют ограниченную доказательную базу или «ОТСУТСТВИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА ДАННЫЙ МОМЕНТ» для специфических конечных точек, связанных с мозгом.

Выводы:

Подход, основанный на анализе механизмов, предоставляет структурированный способ оценки научного обоснования применения пищевых добавок и продуктов медицинского назначения для поддержания функций головного мозга. В то время как несколько ингредиентов имеют надежные доказательства для конкретных целевых исходов, многие другие не имеют строгих данных клинических исследований с участием людей. Эта карта подчеркивает как наиболее перспективные вмешательства, так и критические пробелы в исследованиях, направляя к более осознанному применению и дальнейшим исследованиям.

Ключевые слова:

ноотроп, нутрицевтик, улучшение когнитивных функций, пищевая добавка, продукт медицинского назначения, здоровье мозга, доказательная медицина, механизм действия

Введение

Распространение пищевых добавок, нутрицевтиков и продуктов медицинского назначения, продаваемых для поддержания здоровья мозга, представляет серьезную проблему для потребителей, клиницистов и исследователей. В отличие от регулируемых фармацевтических препаратов, эти продукты часто оцениваются на основе широких, плохо определенных категорий, таких как «поддержка памяти» или «снятие стресса», с минимальным упоминанием конкретных, правдоподобных биологических механизмов действия. Отсутствие структурированной структуры, закрепленной за механизмами, затрудняет оценку качества доказательств, сравнение разрозненных ингредиентов и принятие обоснованных решений. Необходим более строгий подход, чтобы выйти за рамки обзоров на уровне категорий и оценивать каждый ингредиент на основе его специфических молекулярных и системных мишеней в головном мозге.

В данном обзоре доказательства систематизированы в соответствии с четырехдоменной механистической картой, разработанной для связи молекулярных мишеней с наблюдаемыми исходами функций головного мозга. Домены включают: (1) Когнитивные показатели и нейропластичность, нацеленные на синтез нейромедиаторов, нейротрофические факторы, цереброваскулярную поддержку и целостность мембран; (2) Стрессоустойчивость, анксиолизис и структура сна, с акцентом на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГН-ось), гамкергическую/серотонинергическую системы и циркадные механизмы; (3) Клеточная энергетика, митохондриальная функция и физическая выносливость, охватывающие цепь переноса электронов, метаболизм NAD+ и антиоксидантные защитные системы, критически важные для высоких метаболических потребностей мозга; и (4) Узлы конвергенции, представляющие собой междоменные мастер-регуляторы, такие как BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, цикл метилирования и ось «кишечник-мозг», которые интегрируют сигналы из множества путей.

Для каждого исследованного ингредиента данная рукопись явно фиксирует два ключевых фрагмента информации: (i) на какую мишень (мишени) на карте механизмов он предположительно воздействует, и (ii) наиболее качественные доказательства с участием людей, доступные для его эффективности и безопасности. Сюда входит явная маркировка ингредиентов пометкой «нет доказательств на сегодняшний день» при отсутствии строгих данных клинических испытаний на людях, что обеспечивает прозрачную оценку текущего состояния науки.

Методы

В этом обзорном исследовании использовался структурированный многоэтапный процесс для выявления, оценки и синтеза доказательств для пищевых добавок и продуктов медицинского назначения, связанных с функциями мозга.

Первоначальная стратегия поиска была разработана для широкого охвата с использованием запросов в нескольких академических базах данных (например, PubMed, Google Scholar) и целевого веб-поиска для каждого из четырех механистических доменов. Запросы объединяли термины для ингредиентов (например, «ноотроп», «адаптоген», «психобиотик»), механизмов (например, «BDNF», «ГГН-ось», «митохондрии») и типов исследований (например, «рандомизированное контролируемое исследование», «метаанализ»).

Затем источники проходили скрининг по трем основным критериям. Источник должен был: (1) Быть релевантным функциям мозга, касаться употребляемого внутрь соединения, протестированного на предмет исходов, связанных с когнитивной, психической функцией, сном, стрессом или неврологической функцией, либо механизма, поддерживающего эти функции; (2) Предоставлять доказательства на людях или убедительные данные о механизмах, такие как рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), метаанализ, систематический обзор или доклиническое исследование, явно связывающее ингредиент с молекулярной мишенью; и (3) Называть конкретный, идентифицируемый ингредиент или стандартизированный экстракт.

После этой фазы широкого поиска был сформирован отобранный список канонических ингредиентов. Каждый ингредиент из этого списка затем подвергался поиску для расширения данных по каждому конкретному ингредиенту с уделением особого внимания наивысшим уровням доказательности, таким как метаанализы и систематические обзоры РКИ.

Доказательная база для каждого ингредиента была синтезирована и оценена в соответствии с критериями: Сильная (несколько метаанализов и/или многочисленные подтверждающие РКИ), Умеренная (несколько РКИ с постоянной направленностью эффекта), Ограниченная (одно РКИ или небольшое число несогласованных исследований), Только механистическая/доклиническая (данные об эффективности на людях отсутствуют) и ОТСУТСТВИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА ДАННЫЙ МОМЕНТ (в ходе поиска не было обнаружено строгих доказательств на людях).

Окончательные данные, включая механизм, уровень доказательности, клинические исходы и примечания по безопасности, сведены в сводную таблицу доказательств, представленную в Приложении А к настоящей рукописи.

Результаты

Домен 1 — Когнитивные показатели и нейропластичность

Ингредиенты Домена 1 выбираются с использованием механистической карты, поскольку большинство измеряемых краткосрочных конечных точек «функции мозга» у людей (внимание, память, исполнительная функция, шкалы деменции и функциональный статус) предположительно находятся под влиянием ограниченного набора сходящихся биологических рычагов: (1) поставка предшественников нейромедиаторов и передача сигналов (особенно холинергический и катехоланергический тонус), (2) доступность субстрата нейрональных мембран и синапсов, а также (3) нейротрофическая и сосудистая поддержка, способная модулировать пластичность и перфузию головного мозга. Холинергический рычаг представлен соединениями, описываемыми как предшественники биосинтеза ацетилхолина (ACh) и/или фосфолипидов нейрональных мембран, такими как фосфатидилхолин и CDP-холин (цитиколин)[11–13]. Катехоламиновый рычаг представлен L-тирозином, который прямо описывается как предшественник дофамина и норадреналина и предлагается для поддержания когнитивных функций в условиях высоких нагрузок[14]. Нейротрофическая сигнализация является вторым важным обоснованием в этом домене, поскольку некоторые вмешательства показывают изменения биомаркеров в нейротрофических путях (например, увеличение циркулирующего про-BDNF при приеме Hericium erinaceus и увеличение сывороточного BDNF в метаанализе РКИ для куркумина)[15, 16]. Наконец, несколько кандидатов Домена 1 мотивированы сигналами сосудистой и метаболической поддержки, связанными с познанием, включая заявления об увеличении мозгового кровотока (источники омега-3) и механизмах кровотока/ангиогенеза (флаванолы какао)[9, 17].

Цитиколин (CDP-холин)

Цитиколин (CDP-холин) описывается как предшественник, необходимый для синтеза фосфатидилхолина, и выделяющий цитидин и холин после введения, причем в обзорной литературе указано, что он «активирует биосинтез структурных фосфолипидов в нейрональных мембранах» и «необходим для биосинтеза ацетилхолина»[12, 13, 18]. В популяции с когнитивными нарушениями в систематическом обзоре/метаанализе сообщалось, что цитиколин улучшал когнитивный статус с объединенными стандартизированными разностями средних от 0.56 до 1.57 (в анализах чувствительности), при этом также отмечалось, что общее качество исследований было низким[19]. При острой черепно-мозговой травме в систематическом обзоре/метаанализе 11 клинических исследований (n=2771) сообщалось о более высокой частоте независимости при применении цитиколина (ОТ 1.18, 95% ДИ 1.05–1.33)[20]. Эффективные дозировки в ходе клинических испытаний были обобщены как 500–2000 мг/день, и в метаанализе по черепно-мозговой травме сообщалось, что вмешательство хорошо переносилось и «не вызывало опасений по поводу безопасности»[20–22].

Вердикт: Сильный (метаанализы + множественные клинические исследования, но с проблемами качества в исследованиях когнитивных функций)[19].

Альфа-GPC

Альфа-GPC описывается как фосфолипид, содержащий холин, используемый для лечения когнитивных нарушений, и характеризуется как предшественник биосинтеза ацетилхолина (с дополнительными заявлениями о «нейропротекторной сигнализации» в тексте обзора)[23, 24]. В систематическом обзоре/метаанализе, который включал семь РКИ, сообщалось о значительных улучшениях когнитивных функций, активности и поведения при использовании альфа-GPC в комбинации с донепезилом (например, когнитивная функция РС 1.72, 95% ДИ от 0.20 до 3.25)[25]. В 12-недельном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при легких когнитивных нарушениях (n=100) прием альфа-GPC в дозе 600 мг/день привел к снижению показателей по шкале ADAS-cog на 2.34 балла по сравнению с плацебо и не выявил серьезных нежелательных явлений или отмен из-за нежелательных явлений[23].

Вердикт: Умеренный (несколько РКИ; некоторые наиболее сильные количественные эффекты наблюдаются при комбинированной терапии)[25].

Холин (битартрат / хлорид)

Холин (битартрат / хлорид) прямо описывается как предшественник как бетаина, так и ацетилхолина, и поэтому предполагается, что он влияет на когнитивные исходы[3]. Однако в обзоре делается вывод о том, что «высококачественные (интервенционные) исследования отсутствуют» для исходов когнитивных функций у взрослых[3]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых женщин в постменопаузе прием битартрата холина в дозе 1 г/день значительно увеличил уровень циркулирующего свободного холина и бетаина и привел к снижению общего гомоцистеина плазмы, которое приближалось к статистической значимости на 6-й неделе (P=0.058), без влияния на липиды плазмы в аннотации[26]. Ключевое предостережение, поднятое в тексте обзора, заключается в том, что возможные вредные кардиометаболические эффекты требуют тщательной оценки[3].

Вердикт: Ограничено (существуют данные биохимических РКИ, но испытания на взрослых описаны как не обладающие высоким качеством)[3].

Фосфатидилсерин (ФС)

Фосфатидилсерин (ФС) описывается как важнейший компонент коры головного мозга, связанный с когнитивными функциями[27]. Систематический обзор и метаанализ (девять исследований, включая пять РКИ) заключили, что ФС оказывает положительное влияние на память у пожилых людей со снижением когнитивных функций, и резюмировали, что ФС «по-видимому, улучшает возрастное снижение когнитивных функций, особенно памяти», причем дозы ФС в включенных исследованиях варьировались в диапазоне 100–300 мг/сут[27]. В рандомизированном исследовании с участием пожилых людей без деменции, предъявлявших жалобы на память, прием комбинации ФС и ДГК в дозе 300 мг ФС/сут в течение 15 недель был признан безопасным и хорошо переносимым без негативного влияния на исследуемые параметры[28]. В отдельном небольшом исследовании с участием элитных стрелков добавки ФС снижали показатели паники и изменяли показатели, связанные с кортизолом (с тенденцией к улучшению качества сна, не достигшей статистической значимости)[29].

Вердикт: Умеренно (многочисленные РКИ с поддерживающим метаанализом в отношении памяти; в небольших исследованиях отмечены некоторые вспомогательные сигналы в отношении стресса и сна)[27].

Фосфатидилхолин (ФХ)

Фосфатидилхолин (ФХ) представлен как вещество, используемое в испытаниях при заболеваниях головного мозга, поскольку он функционирует как предшественник биосинтеза АХ и как неотъемлемая часть нейрональных мембран[11]. В двойном слепом РКИ в период беременности (n=140) прием 750 мг/сут фосфатидилхолина с 18-й недели гестации до 90-го дня после родов переносился хорошо, но когнитивные показатели младенцев в 10 и 12 месяцев существенно не различались между группами (показатели речи, общего развития и памяти)[30]. Доклинические результаты на мышах с деменцией предполагают, что введение ФХ увеличивало уровень холина и АХ в головном мозге и улучшало память, но это не заменяет прямые доказательства эффективности в отношении когнитивных функций у взрослых людей[31].

Вердикт: Ограничено (клиническое РКИ демонстрирует переносимость, но нулевые результаты у младенцев; доказательства в отношении когнитивных функций взрослых в предоставленных источниках не установлены)[30].

Омега-3 ЭПК/ДГК (рыбий жир)

Омега-3 ЭПК и ДГК (рыбий жир) описываются как важные компоненты для развития мозга и когнитивных функций, причем ДГК характеризуется как доминирующая омега-3 жирная кислота в головном мозге, влияющая на нейромедиаторы и функцию мозга[9, 10]. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных исследований применения добавок рыбьего жира у беременных и (или) кормящих женщин были проанализированы 11 исследований, при этом не было обнаружено значимой связи между приемом добавок ДГК/ЭПК и оцениваемыми когнитивными параметрами у детей[10]. В других обзорных текстах, сфокусированных на РКИ, утверждается, что прием омега-3 жирных кислот повышает способность к обучению, память, когнитивное благополучие и кровоток в головном мозге, что иллюстрирует, как выводы могут различаться в зависимости от популяции и набора исследований[9].

Вердикт: Умеренно (существуют многочисленные РКИ и метаанализы, но эффекты на когнитивные функции неоднородны в представленных доказательствах)[10].

Брахми (бакозиды) / Bacopa monnieri

Систематический обзор, оценивающий, улучшает ли Bacopa когнитивные функции у людей, показал, что в различных исследованиях Bacopa улучшала результаты по 9 из 17 тестов на свободное воспроизведение памяти, в то время как доказательств улучшения в других когнитивных доменах обнаружено мало; в включенных исследованиях испытания обычно проводились в течение 12 недель с применением экстракта в дозе 300–450 мг/сут[32]. Метаанализ участников подходящих РКИ сообщил об улучшении когнитивных функций с сокращением времени выполнения теста Trail B и уменьшением времени реакции на выбор после хронического приема стандартизированных экстрактов (≥12 недель)[2]. В отдельном РКИ при легком когнитивных нарушении не было статистически значимой разницы между группами по общему баллу качества сна (описываемая доза составляла 160 мг экстракта в течение 2 месяцев), что предполагает, что не у всех популяций и не по всем конечным точкам наблюдается польза[7].

Вердикт: Сильно (данные РКИ на основе метаанализа для конкретных когнитивных показателей, с эффектами, специфичными для определенных доменов, а не широкого спектра)[2, 32].

Гинкго билоба (EGb 761)

Систематические обзоры и метаанализы при деменции оценивают EGb 761 с использованием валидированных оценок когнитивных функций, повседневной активности (ADL) и глобальных шкал[1]. В объединенных анализах изменения баллов существенно склонялись в пользу EGb 761 по сравнению с плацебо в отношении когнитивных функций, ADL и общей оценки (например, стандартизированная разница средних [SMD] для когнитивных функций составила −0,52, 95% ДИ от −0,98 до −0,05; P=0,03), а отдельный метаанализ подчеркивает, что преимущества в основном связаны с применением EGb 761 в дозе 240 мг/сут в течение 22–24 недель[1, 33, 34]. Данные по безопасности в метаанализах сообщают об отсутствии серьезных опасений относительно безопасности и о сопоставимой частоте нежелательных явлений по сравнению с плацебо[1, 33, 35].

Вердикт: Сильно (многочисленные РКИ и метаанализы с устойчивыми улучшениями конечных точек, релевантных для деменции, и приемлемой переносимостью)[1, 33].

Ежевик гребенчатый (Hericium erinaceus)

В обзорах описывается, что Hericium erinaceus исследуется на предмет снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера и психических расстройств, и в одном РКИ сообщалось, что восемь недель перорального приема снижали уровень депрессии, тревоги и расстройств сна, одновременно увеличивая циркулирующий про-BDNF (без значительных изменений циркулирующего BDNF)[15, 36]. В обзоре, включавшем одно РКИ и одно пилотное клиническое исследование, сообщалось о совокупном взвешенном среднем увеличении баллов по шкале MMSE на 1,17 в группе вмешательства, но также отмечались противоречивые результаты в различных доменах симптомов в других сводках[36, 37]. Сообщаемые в обзорах побочные эффекты были редкими и обычно легкими (например, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте), хотя упоминаются такие потенциальные эффекты, как головная боль и аллергические реакции[4, 37].

Вердикт: Умеренно (существуют многочисленные контролируемые исследования с противоречивыми сигналами в отношении когнитивных функций и настроения; доказательная база остается относительно небольшой)[37].

Гуперцин А

В метааналитических сводках сообщается, что по сравнению с плацебо гуперцин А улучшал когнитивные функции, измеряемые по шкале MMSE через 8–16 недель, причем показатели повседневной активности (ADL) также склонялись в пользу гуперцина А в различные временные точки у пациентов с болезнью Альцгеймера[38]. Систематический обзор включал 20 РКИ (n=1823), но отмечал, что большинство включенных исследований имели высокий риск предвзятости, что ограничивает уверенность в оценках эффекта несмотря на положительные результаты[38]. Сводки по безопасности указывают на то, что нежелательные явления носили преимущественно холинергический характер, а о серьезных нежелательных явлениях в включенных исследованиях, описанных в аннотациях метаанализов, не сообщалось[38, 39].

Вердикт: Умеренно (существует много РКИ, но высокий риск предвзятости снижает достоверность)[38].

Винпоцетин

Кокрановский обзор двойных слепых рандомизированных исследований при деменции (общая n=583) пришел к выводу, что доказательства пользы винпоцетина носят неубедительный характер и не поддерживают клиническое применение, одновременно отмечая, что некоторая польза была связана с дозами 30 мг/сут и 60 мг/сут, но при небольшом количестве пациентов, получавших лечение в течение ≥6 месяцев[40]. В отдельном объединенном анализе, цитируемом в систематическом обзоре, изменение показателей по шкале MMSE было лучше в группе винпоцетина, чем в группе плацебо (объединенная взвешенная разность средних [WMD] 0,92, 95% ДИ 0,02–1,82)[41]. О побочных эффектах в исследованиях деменции сообщалось несогласованно, а данные по популяции в рамках анализа «intention-to-treat» (все пациенты, допущенные к лечению) были недоступны ни для одного из исследований в Кокрановской сводке[40].

Вердикт: Умеренно (существуют многочисленные РКИ, но обзор самого высокого уровня по деменции приходит к выводу, что доказательства неубедительны)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (лечебное питание)

Souvenaid / Fortasyn Connect (лечебное питание) описывается как продукт медицинского назначения, разработанный для поддержания синтеза синапсов при болезни Альцгеймера, а его формула Fortasyn Connect включает предшественники и кофакторы для формирования нейрональных мембран (например, уридинмонофосфат, холин, фосфолипиды, ЭПК/ДГК, а также витамины и селен)[8]. В 24-недельном двойном слепом маскированном РКИ S-Connect с участием 527 пациентов с легкой и умеренной деменцией при болезни Альцгеймера, получавших стандартные лекарственные средства от болезни Альцгеймера, когнитивные функции, оцениваемые по шкале ADAS-cog, снизились в обеих группах без существенных различий между активной терапией и контролем (разница 0,37 балла; p=0,513)[8]. Отчеты по безопасности показывают отсутствие различий между группами по частоте нежелательных явлений, а Souvenaid хорошо переносился на фоне приема препаратов от болезни Альцгеймера, причем в сводке систематического обзора не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений[8, 42].

Вердикт: Умеренно (существуют многочисленные РКИ с противоречивыми выводами; одно крупное РКИ демонстрирует отсутствие эффекта по шкале ADAS-cog у пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера на фоне медикаментозной терапии)[8].

L-тирозин

Тирозин прямо описывается как предшественник дофамина и норадреналина, а обобщенные данные обзоров показывают, что нагрузка тирозином может остро нивелировать ухудшение рабочей памяти и обработки информации в неблагоприятных условиях, таких как высокая когнитивная нагрузка или экстремальные погодные условия[14]. Отдельные РКИ сообщают об улучшении показателей бдительности и психомоторных функций (например, уменьшении количества срывов) и улучшении когнитивной гибкости (уменьшении затрат на переключение)[43, 44]. Тем не менее, систематический обзор также заключает, что имеющихся доказательств недостаточно для формулирования уверенных рекомендаций по смягчению эффектов стресса на работоспособность, подчеркивая гетерогенность и зависимость от контекста[45].

Вердикт: Умеренно (многочисленные исследования с правдоподобными острыми эффектами в условиях стресса, но на уровне обобщений сохраняется неопределенность)[14, 45].

Центрофеноксин (меклофеноксат)

У пожилых пациентов с сенильной деменцией альцгеймеровского типа в двойном слепом сравнительном рандомизированном исследовании сообщалось, что длительное лечение снижало психогериатрические показатели и улучшало множество показателей когнитивной эффективности (внимание, концентрация, память, IQ), причем нейрометаболический комплекс, содержащий меклофеноксат, оказался значительно превосходящим один только меклофеноксат[46]. В другом двойном слепом исследовании с участием пожилых людей 48% пациентов из активной группы продемонстрировали улучшение функций памяти по сравнению с 28% в группе плацебо после 8 недель лечения центрофеноксином в дозе 2 г/сут (как описано в протоколе исследования)[5]. Доклинические результаты на моделях хронической церебральной гипоперфузии сообщают об уменьшении нарушений памяти и снижении изменений окислительных и воспалительных медиаторов при пероральном применении центрофеноксина, но это не является прямым человеческим доказательством механизма или эффективности[47]. Вердикт: Ограничено (небольшие/старые РКИ с положительными сигналами; современная высококачественная репликация в предоставленных источниках не показана)[5].

Кофеин

Острое потребление кофеина в условиях депривации или ограничения сна демонстрирует метааналитические улучшения во всех когнитивных доменах, включая улучшение времени реакции внимания и исполнительной функции (например, время реакции g=0,86; исполнительная функция g=0,35)[48]. Тот же массив доказательств указывает на то, что кофеин может ухудшать сон, обычно продлевая латентный период сна и сокращая общую продолжительность/эффективность сна и медленноволновой сон, причем сообщается о зависимостях эффекта от дозы и времени приема[49]. Межиндивидуальная чувствительность подтверждается сводками генетических ассоциаций, связывающими варианты ADORA2A с тревогой и нарушениями сна, а варианты CYP1A2 — с когнитивной функцией[50]. Вердикт: Умеренно (надежные доказательства острой эффективности, уравновешиваемые достоверными эффектами нарушения сна)[48, 49].

Область 2 — Устойчивость к стрессу, анксиолизис и архитектура сна

Компоненты Домена 2 соотносятся с исходами в отношении функции мозга, которые возникают при смещении стрессорных систем, тормозной нейротрансмиссии и циркадной регуляции цикла «сон–бодрствование» в клинически значимом направлении, что отражено в исследованиях, измеряющих воспринимаемый стресс, тяжесть тревоги, уровень кортизола, наступление/качество сна и функциональность на следующий день. Таким образом, этот домен механистически привязан к

1. модуляции стрессорного ответа по оси HPA и нейроэндокринному пути (например, адаптогены, такие как родиола с явным обсуждением оси HPA, и заявленное участие магния в регуляции оси HPA)[51, 52],
2. ГАМКергической модуляции (например, «коррекция … ГАМК-функции» валерианы, модуляция ГАМКA-рецепторов хмеля и механизмы кавы, связанные с ГАМК)[53–55],
3. серотонинергическим предшественникам, влияющим на биологию настроения и сна (например, триптофан и 5-HTP как предшественники серотонина и превращение 5-HTP в серотонин в головном мозге)[56–58], и
4. вмешательствам в ось «кишечник–мозг» (психобиотики и пребиотики), которые действуют через нейромодуляторные метаболиты и контроль воспаления, имеющие отношение к фенотипам стресса и сна[59].

Rhodiola rosea (розавины/салидрозид)

Механистически родиола описывается как модулятор оси HPA и нейромедиаторных систем с дополнительным обсуждением антиоксидантных путей и митохондриальной функции в проанализированных источниках[51]. Клинически систематические обзоры обобщают плацебо-контролируемые РКИ и приходят к выводу, что родиола «может облегчать симптомы легкой и умеренной депрессии и легкой тревоги», улучшая настроение, одновременно подчеркивая, что выводы «не являются окончательными» ввиду ограниченности экспериментальных данных, а эффективность описывается как «противоречивая» по меньшей мере в одном обзоре с высоким риском предвзятости / погрешностей отчетности в включенных исследованиях[60, 61]. Сигналы безопасности в этих сводках в целом являются мягкими («Сообщалось лишь о немногих легких нежелательных явлениях»)[62]. Вердикт: Умеренный.

Ашваганда (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

В исследованиях сна у людей, обобщенных в метаанализе (5 РКИ; 400 участников), экстракт ашваганды продемонстрировал небольшое, но значимое улучшение общего сна (SMD −0,59, 95% ДИ от −0,75 до −0,42), причем более выраженные эффекты в подгруппах наблюдались у взрослых с диагностированной бессонницей и при дозах ≥600 мг/сут в течение ≥8 недель; тот же синтез сообщает об улучшении умственной бодрости при пробуждении и уровня тревожности[63]. В метаанализе, сфокусированном на стрессе и тревоге, рецептуры ашваганды снижали воспринимаемый стресс (PSS MD −4,72), показатели шкалы тревоги Гамильтона (MD −2,19) и сывороточный кортизол (MD −2,58) по сравнению с плацебо, а в некоторых включенных исследованиях сообщалось о легких или умеренных нежелательных явлениях[64]. Данные о долгосрочных серьезных нежелательных явлениях явно охарактеризованы как ограниченные, несмотря на то, что в базе данных РКИ по сну, обобщенной в этом метаанализе, сообщалось об «отсутствии серьезных побочных эффектов»[63]. Вердикт: Умеренный.

L-теанин

В систематическом обзоре / метаанализе (18 включенных исследований; N=897) L-теанин значительно улучшил несколько субъективных параметров сна, включая латентность начала сна (SMD 0,15), дневную дисфункцию (SMD 0,33) и общий балл субъективного качества сна (SMD 0,43)[65]. В отдельном синтезе доказательств сообщалось, что дозировка 200–400 мг/сут «может способствовать снижению стресса и тревожности» у людей, подвергшихся воздействию стрессовых условий[66]. В РКИ с участием взрослых без тяжелых психических расстройств прием 200 мг/сут в течение 4 недель приводил к снижению показателей депрессии, тревоги и индекса PSQI, а также к улучшению показателей беглости речи и исполнительных функций по сравнению с исходными данными / группой плацебо, как указано в аннотации исследования[67, 68]. Вердикт: Сильный.

Магний (глицинат / треонат / цитрат)

Магний описывается как «ключевой катион, участвующий в нейротрансмиссии, регуляции оси HPA и контроле сна и бодрствования», что обеспечивает согласующееся с картой механистическое обоснование для конечных точек стресса и сна во всех лекарственных формах[52]. Что касается показателей, связанных с бессонницей, систематический обзор / метаанализ выделил три РКИ (151 пожилой пациент) и обнаружил объединенное снижение латентности начала сна на 17,36 минут по сравнению с плацебо, отметив при этом умеренный или высокий риск предвзятости и низкое или очень низкое качество доказательств[69]. В отношении конкретно L-треоната магния в РКИ с участием взрослых с проблемами сна сообщалось об улучшениях по сравнению с плацебо по объективно измеренным баллам глубокого сна и сна с быстрыми движениями глаз (метрики кольца Oura) и по множеству дневных параметров (энергичность, продуктивность, настроение, бодрость), причем препарат охарактеризован как безопасный и хорошо переносимый; в отдельном РКИ сообщалось, что Magtein® улучшал общие когнитивные показатели с более выраженным эффектом на рабочую и эпизодическую память[70, 71]. Вердикт: Умеренный.

Глицин

Описывается, что глицин играет роль в возбуждающей и тормозной нейротрансмиссии посредством глутаматных рецепторов NMDA-типа и глициновых рецепторов, а в одном обзоре предполагается, что снижение температуры ядра тела «может быть механизмом, лежащим в основе влияния глицина на сон»[72]. Тем не менее, в одном обзоре отмечается, что, хотя долгосрочное применение глицина улучшало сон у здоровых популяций, эти исследования отличались небольшим размером выборок и высоким риском предвзятости, что ограничивает достоверность показаний для сна в данном наборе данных[73]. В отдельном психиатрическом контексте ко-агонисты NMDA-рецепторов глицин и D-серин были эффективны для уменьшения негативных симптомов шизофрении (SMD с фиксированными эффектами −0,66), в то время как объединенная когнитивная функция не показала значимого эффекта (средневзвешенная разность с со случайными эффектами (WMD) −2,79, p=0,11)[74]. Вердикт: Ограниченный.

ГАМК (экзогенная)

В систематическом обзоре, ограниченном плацебо-контролируемыми исследованиями с участием людей, сделан вывод о том, что доказательства в отношении стресса являются «ограниченными», а в отношении пользы перорального приема ГАМК для сна — «весьма ограниченными», при этом также указано на необходимость проведения дополнительных исследований перед тем, как делать какие-либо выводы[75]. Отдельные исследования из включенного набора сообщают о специфичных для домена сигналах, таких как повышенная бодрость-активность (POMS2) на 6-й неделе, изменения в фазе 2 медленноволнового сна в дизайне острого перекрестного исследования перед сном, а также улучшение эффективности привычного сна (снижение PSQI) в 90-дневном исследовании приема добавок, в котором также наблюдалось повышение вариабельности сердечного ритма (ВСР), согласующееся с усилением парасимпатического преобладания[76–78]. Вердикт: Ограниченный.

Таурин

В систематическом обзоре / метаанализе РКИ, оценивающих когнитивные функции, таурин (сам по себе или в сочетании с физическими тренировками) не продемонстрировал значимого влияния на когнитивные баллы, и авторы пришли к выводу об недостаточности доказательств для подтверждения эффективности в отношении улучшения когнитивной функции[79]. В более позднем систематическом обзоре исследования применения острых доз таурина охарактеризованы как демонстрирующие в лучшем случае небольшие и противоречивые улучшения когнитивной функции (обычно 1–3 г, вплоть до ~50 мг/кг)[80]. Вердикт: Умеренный (множество РКИ, в основном нулевой результат в отношении когнитивных функций в доступных синтезах).

Домен 3 — Клеточная энергия, митохондриальная функция и физическая выносливость

Компоненты Домена 3 отобраны с использованием механистической карты, поскольку показатели работы мозга жестко ограничены предложением клеточной энергии (выработкой АТФ), гибкостью субстратов и митохондриальным окислительно-восстановительным балансом, которые вторично могут определять когнитивные способности, утомляемость, настроение и устойчивость к стрессу. Включенные компоненты соотносятся с

1. биоэнергетическими кофакторами и системами переноса электронов / окислительно-восстановительными системами (например, коэнзим Q10 как вещество, «тесно вовлеченное в выработку энергии» и предотвращение пероксидативного повреждения)[81],
2. стратегиями с предшественниками NAD+ (NR, NMN и никотинамид как подходы, связанные с NAD+)[82, 83],
3. буферизацией фосфокреатина (креатин как ключевой компонент биоэнергетики мозга)[84], и
4. стратегиями альтернативного топлива (МСТ, каприловые триглицериды и экзогенные кетоны для повышения уровня кетоновых тел при нарушении утилизации глюкозы)[85, 86].

Ацетил-L-карнитин (АЛКАР)

Ацетил-L-карнитин (АЛКАР) занимает свое место в Домене 3, поскольку он «играет важнейшую роль в промежуточном метаболизме» в качестве донора ацетильных групп и за счет облегчения переноса жирных кислот в митохондрии в ходе бета-окисления, с дополнительным зарегистрированным нейромодуляторным действием на энергетический/фосфолипидный метаболизм мозга и синаптическую передачу[87, 88]. В соответствии с этим энергоцентричным обоснованием метаанализы рандомизированных исследований сообщают о клинических сигналах в отношении (a) депрессии (объединенные данные девяти РКИ: АЛК снижал симптомы депрессии по сравнению с плацебо / отсутствием вмешательства, SMD = -1,10)[89] и (b) умеренного когнитивного нарушения (УКН) / легкой болезни Альцгеймера (значимые преимущества по сравнению с плацебо по комплексным клиническим/психометрическим исходам и глобальным изменениям по оценке клинициста, причем польза проявляется к 3 месяцам и нарастает со временем)[90]. Дозировки в базе доказательств по УКН / легкой б.А. варьировались в диапазоне 1,5–3,0 г/сут, а переносимость во всех исследованиях в этом метаанализе охарактеризована как хорошая[90]. Вердикт: Умеренный. (Множество РКИ с метааналитической поддержкой в отношении симптомов депрессии и исходов при УКН/легкой б.А.)[89, 90].

Аксона (медицинский пищевой продукт на основе каприлового триглицерида)

Аксона (медицинский пищевой продукт на основе каприлового триглицерида) нацелена на Домен 3 через стратегию альтернативного топлива: вместо улучшения утилизации глюкозы она стремится обеспечить поставку кетоновых тел, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и служить альтернативным источником энергии при нарушении утилизации глюкозы[86, 91]. В крупномасштабном двойном слепом РКИ (NOURISH AD; 26 недель; 413 пациентов, стратифицированных по генотипу APOE) препарат AC-1204 (каприловый триглицерид) не улучшил первичный когнитивный исход (ADAS-Cog11), а вторичные исходы «не выявили каких-либо эффектов препарата»[92]. В меньших по масштабу исследованиях сообщалось о противоречивых выводах, включая общее негативное утверждение («не улучшил когнитивную функцию») наряду с сигналом в подгруппе некоторых пациентов с отрицательным статусом ApoE4 и исходным баллом MMSE ≥ 14[93]. Практическим соображением является желудочно-кишечная переносимость, которая в одном клиническом вмешательстве была «хорошей, без тяжелых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта», причем для снижения побочных эффектов со стороны ЖКТ применялось титрование дозы с 10 до 40 г/сут (при этом 40 г порошка содержали 20 г каприловых триглицеридов)[93]. Вердикт: Умеренный (противоречивые результаты / преимущественно нейтральные в отношении когнитивных функций в крупнейшем РКИ)[92, 93].

Коэнзим Q10 (убихинол / убихинон)

Коэнзим Q10 (убихинол / убихинон) включен в Домен 3, поскольку описывается как обладающий «биоэнергетической и антиоксидантной активностью», «тесно вовлеченный в выработку энергии» и предотвращение пероксидативного повреждения фосфолипидов мембран[81]. У людей метаанализ рандомизированных исследований при депрессии сообщил о снижении симптомов депрессии по сравнению с контролем (5 РКИ, 474 участника; SMD = -0.68), не показав при этом статистически значимой пользы в отношении утомляемости на основе всего двух исследований[94]. Отдельные метааналитические данные по биомаркерам указывают на то, что коэнзим Q10 увеличивал общую антиоксидантную емкость и уровень SOD и снижал уровень малонового диальдегида, что согласуется с системным антиоксидантным сигналом, который находится в русле узла окислительно-восстановительной защиты Домена 3[95]. Вердикт: Умеренный. (Множество РКИ с метааналитическими доказательствами улучшения симптомов депрессии и изменения биомаркеров антиоксидантной защиты)[94, 95].

Домен 4 — Узлы конвергенции (междоменные мастер-регуляторы)

Компоненты Домена 4 получают приоритет, поскольку они нацелены на «узлы конвергенции», которые правдоподобно влияют на множество исходов, имеющих отношение к мозгу одновременно — например, на нейровоспаление и окислительный стресс (способные влиять на когнитивные функции и настроение), сосудистые и метаболические факторы (способные влиять на церебральную перфузию и доступность энергии), а также на пути одноуглеродного обмена / метилирования (способные влиять на синтез моноаминовых нейромедиаторов и сопутствующие симптомы депрессии). Эта междоменная логика согласуется с многопутевыми механистическими описаниями для растительных средств, таких как женьшень (нейровоспаление, антиоксидантная емкость, митохондриальный метаболизм, синаптическая пластичность), а также с литературой по исследованиям на людях, связывающей нутрацевтики как с когнитивными конечными точками (например, память на узнавание), так и с системными маркерами воспаления (например, С-реактивный белок, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

С точки зрения механизма действия, женьшень описывается как вещество, действующее через множество путей, имеющих отношение к конвергентной биологии, включая ингибирование нейровоспаления, усиление антиоксидантной способности, улучшение митохондриального метаболизма и регуляцию синаптической пластичности; также отмечается его влияние на сигнализацию по оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники/гипоталамус–гипофиз–гонады (HPA/HPG), нейротрансмиттеры и пути BDNF–TrkB в контексте регуляции эмоциональной сферы[96]. Клинически в метаанализе, включавшем 15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ; проанализированный n=671), сообщалось о небольшом, но статистически значимом улучшении памяти (общее стандартизированное среднее различие [SMD]=0,19, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,02–0,36) с большим эффектом в подгрупповом анализе «высоких доз» (SMD=0,33, 95% ДИ 0,04–0,61), однако положительных совокупных эффектов в отношении общей когнитивной функции, внимания или показателей исполнительных функций выявлено не было[100]. В отдельном систематическом обзоре было выявлено 9 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, соответствовавших критериям включения, что указывает на наличие нескольких РКИ, однако с вариабельными конечными точками и результатами[101]. В одном из таких РКИ пациентам назначали 3 г/день порошка Panax ginseng в течение 6 месяцев, при этом о серьезных нежелательных явлениях не сообщалось; более широкий обобщенный анализ безопасности по всем исследованиям также не выявил «серьезных нежелательных явлений», одновременно отмечая, что риск предвзятости в большинстве исследований оставался неясным[102, 103]. Заключение об уровне доказательности: Умеренный.

Кора магнолии (хонокиол / магнолол)

Текущие данные в предоставленных источниках носят механистический и доклинический характер: хонокиол и магнолол ингибировали стимулированную NMDA продукцию супероксида в нейронах (путь с участием НАДФН-оксидазы), а также ингибировали экспрессию iNOS, индуцированную IFNγ±LPS, продукцию оксида азота и активных форм кислорода (АФК) в микроглиальных клетках посредством p-ERK-зависимого пути[104]. В одном из обзоров прямо указано, что необходимы дальнейшие исследования для повышения биодоступности и оценки данных соединений в клинических исследованиях, что подчеркивает отсутствие строгих доказательств эффективности у человека в данном пакете данных[105]. Заключение об уровне доказательности: Только механистические данные.

Ресвератрол (транс-ресвератрол)

Данные клинических исследований на людях в отношении когнитивных исходов носят противоречивый характер. Систематический обзор интервенционных испытаний показал, что среди 10 включенных исследований в некоторых были отмечены улучшения, в других результаты носили смешанный характер, а в остальных эффект отсутствовал; при этом объединенный анализ продемонстрировал статистически значимые преимущества в отношении отсроченного узнавания (объединенный SMD=0,39, 95% ДИ 0,08–0,70; n=3 исследования, n=166 участников) и негативного настроения (объединенный SMD=-0,18, 95% ДИ от −0,31 до −0,05; n=3 исследования, n=163 участника)[97]. В противоположность этому, в другом метаанализе не было обнаружено значимого влияния на память и когнитивные показатели, оцениваемые с помощью тестов слухового речевого научения, что подтверждает несогласованность результатов в зависимости от конечной точки[106]. Долгосрочные данные по сосудисто-когнитивным показателям включают 24-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 125 женщин в постменопаузе, принимавших по 75 мг транс-ресвератрола дважды в день, в котором сообщалось о «значимом улучшении общей когнитивной производительности на 33%» по сравнению с плацебо, а также об улучшении показателей цереброваскулярной функции (средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии в покое [CBFV] и цереброваскулярный резерв [CVR])[107]. Правдоподобность концепции конвергенции узлов подтверждается метааналитическим снижением маркеров системного воспаления (С-реактивного белка [СРБ] и фактора некроза опухоли альфа [TNF-α]) после приема добавок с ресвератролом, хотя в одном из анализов отмечалось возможное снижение уровня СРБ без сопутствующих стабильных изменений IL-6 и TNF-α в данном конкретном наборе данных[98, 99]. Заключение об уровне доказательности: Умеренный.

Обсуждение

Данный обзор, опирающийся на механизмы действия, представляет собой структурированную оценку пищевых добавок и продуктов медицинского назначения, предназначенных для поддержки функции головного мозга. Результаты подчеркивают четкую иерархию доказательной базы: эффективность одних ингредиентов подкреплена надежными клиническими данными для конкретных исходов, в то время как многие другие основываются на доклиническом обосновании или имеют противоречивые результаты клинических испытаний на людях.

Лучшие доказательные позиции по междисциплинарным направлениям

На основе доказательной базы, обобщенной в разделе «Результаты», для каждого из четырех направлений можно выделить «лучшую доказательную позицию», представляющую ингредиент с наиболее стабильными и качественными данными клинических исследований на людях в отношении соответствующего показателя функции головного мозга:

• Направление 1 (Когнитивные функции): экстракт Ginkgo biloba EGb 761 демонстрирует убедительные доказательства по результатам многочисленных метаанализов РКИ, показывающих стабильные преимущества в отношении когнитивных функций, повседневной активности и глобальных показателей при деменции, наряду с хорошо документированным профилем безопасности[1].
• Направление 2 (Стресс / Сон): Мелатонин выделяется обширной доказательной базой, включающей многочисленные РКИ и метаанализы, которые демонстрируют эффективность в уменьшении латентности засыпания и увеличении общей продолжительности сна в различных популяциях при хорошей переносимости[108].
• Направление 3 (Энергетический обмен / Митохондрии): Креатина моногидрат имеет сильную метааналитическую поддержку на основе РКИ, показывающих значительные положительные эффекты на показатели памяти, особенно у пожилых людей, что согласуется с его ролью в мозговой биоэнергетике[84, 109].
• Направление 4 (Конвергенция): Фолат / L-метилфолат (5-MTHF) обладает убедительными доказательствами, полученными в ходе многочисленных РКИ и метаанализов, которые подтверждают его применение в качестве вспомогательной терапии для значительного уменьшения симптомов депрессии, повышения частоты ответа на лечение и увеличения частоты ремиссий[110].

Конвергенция механизмов

Несколько ингредиентов демонстрируют принцип «конвергенции механизмов», воздействуя одновременно на множество регуляторных узлов. Например, омега-3 жирные кислоты (ЭПК/ДГК) участвуют в поддержании целостности нейрональных мембран (Направление 1), обладают противовоспалительными свойствами (Направление 4) и могут влиять на сигнализацию нейротрофических факторов, таких как BDNF (Направление 4)[9]. Аналогичным образом, креатин не только поддерживает энергетический обмен мозга посредством фосфокреатиновой системы (Направление 3), но также исследуется на предмет нейропротекторных свойств[84]. Витамины группы В (фолат, B6, B12) играют центральную роль в цикле метилирования (Направление 4), который критически важен для синтеза множества нейротрансмиттеров (Направление 1), регуляции уровня гомоцистеина (маркера сосудистого и нейронального здоровья) и производства S-аденозилметионина (SAMe)[111, 112]. Эти многоцелевые эффекты могут объяснять, почему определенные добавки демонстрируют пользу в различных функциональных доменах.

Ингредиенты, для которых на сегодняшний день ОТСУТСТВУЮТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

Важнейшим выводом данного обзора является количество популярных ингредиентов, для которых в предоставленных источниках отсутствуют строгие доказательства на людях в отношении специфичных для мозга конечных точек. Для этих ингредиентов заявления о когнитивных или психоэмоциональных преимуществах пока не подкреплены высококачественными клиническими испытаниями. Важно заявить прямо: на сегодняшний день доказательства отсутствуют. Примеры включают:

• Пероральный прием добавок ГАМК (GABA): несмотря на механистическую обоснованность, систематические обзоры приходят к выводу о наличии крайне ограниченных доказательств эффективности ГАМК в отношении сна или стресса при пероральном приеме[75].
• Спермидин: рандомизированные контролируемые исследования с участием людей, оценивающие когнитивные функции, привели к противоречивым результатам: в некоторых из них наблюдалась польза, тогда как в других не было обнаружено значимого влияния на память[113].

Уридин монофосфат, птеростильбен, пальмитоилэтаноламид (ПЭА): для данных ингредиентов в исходной доказательной базе не было выявлено строгих клинических испытаний на людях, подтверждающих заявления, связанные с функцией головного мозга.

Вопросы безопасности и регуляторный статус

Безопасность является важнейшим аспектом, и ряд ингредиентов имеет существенные предостережения. Кава, несмотря на умеренные доказательства эффективности при тревожных состояниях, несет риск гепатотоксичности, и регулирующие органы рекомендуют соблюдать осторожность, проводить рутинную проверку функций печени и избегать употребления алкоголя[55]. Гуперцин А, будучи ингибитором ацетилхолинэстеразы, может вызывать холинергические побочные эффекты, и его применение требует осторожности, особенно у лиц, принимающих другие холинергические средства[39]. Эти примеры подчеркивают важность оценки не только эффективности, но и потенциала нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий — процесса, который для пищевых добавок зачастую менее строг, чем для фармацевтических препаратов.

Ограничения

Данный обзор имеет ряд ограничений. Первоначальный широкий поиск и скрининг проводились на основе названий и аннотаций, что могло привести к исключению релевантных исследований. Доказательная база характеризуется значительной гетерогенностью состава ингредиентов (например, различных экстрактов ашвагандхи или куркумина), дозировок, продолжительности лечения и изученных популяций, что затрудняет прямое сравнение. Публикационная предвзятость, отдающая предпочтение положительным результатам, вероятно, влияет на доступную литературу. Наконец, данный обзор не включал проведение de novo метаанализа и опирается на данные и оценки качества, представленные в существующих систематических обзорах. Отсутствие сравнительных исследований «头对头» (head-to-head) для большинства ингредиентов означает, что относительная эффективность не может быть определена.

Приоритетные направления исследований

Карта, опирающаяся на механизмы действия, выявляет несколько узлов, для которых недостаточно хорошо изученных ингредиентов. Например, прямые модуляторы системы глимфатического клиренса (например, с мишенью на аквапорин-4) представляют собой новое перспективное направление с ограниченным числом существующих методов вмешательства. Аналогичным образом, хотя многие ингредиенты заявляют об антиоксидантном эффекте, лишь немногие прошли строгую проверку на способность специфически модулировать нейрональную редокс-сигнализацию через такие мишени, как путь Nrf2/Keap1, в клинических испытаниях на людях. Будущие исследования должны уделять первоочередное внимание тестированию новых или существующих соединений в отношении этих менее изученных, но биологически важных мишеней для заполнения критических пробелов в карте доказательств.

Заключение

В данной рукописи сложный ландшафт пищевых добавок и продуктов медицинского назначения для функции мозга организован в стройную систему, опирающуюся на механизмы действия. Такой подход позволяет выйти за рамки неоднозначных маркетинговых категорий для оценки ингредиентов на основе их конкретных биологических мишеней и силы соответствующих клинических доказательств.

Результаты выявляют резкое различие в качестве доказательной базы. Небольшое число ингредиентов, включая Ginkgo biloba (EGb 761) при деменции, мелатонин для сна, креатин для памяти и L-метилфолат в качестве вспомогательной терапии депрессии, подкреплено значительным объемом доказательств из множества РКИ и метаанализов. Более крупная группа ингредиентов демонстрирует умеренные или ограниченные доказательства с многообещающими, но противоречивыми результатами, требующими дальнейшего, более строгого изучения. Крайне важно, что ряд широко рекламируемых ингредиентов не имеет надежных данных клинических испытаний на людях, подтверждающих их применение для исходов, связанных с функцией мозга.

Сопоставляя ингредиенты с механизмами и доказательствами, данный обзор представляет собой ценный инструмент для клиницистов, исследователей и потребителей. Он способствует более осознанному и безопасному использованию этих продуктов, подчеркивая соединения с наибольшей научной поддержкой для конкретных применений. Одновременно он проливает свет на существенные пробелы в литературе, предлагая четкий ориентир для будущих исследований с целью создания более полной и надежной доказательной базы для улучшения и защиты функции мозга с помощью питания.

Приложение А

Приложение А: Основная таблица доказательств (перекрестная ссылка на Таблицу 1 — поставляется отдельно)

Примечание: Основная таблица доказательств представляет собой исчерпывающее приложение, содержащее подробные построчные данные для каждого из более чем 70 ингредиентов, проанализированных в данной рукописи. Она поставляется в виде отдельного дополнительного файла к этому документу.

Приложение А — Дополнительная таблица доказательств

Интегрированный дополнительный источник: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ссылки

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Громова и др., 2021. Молекулярно-клинические аспекты действия цитидиндифосфохолина на когнитивные функции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. Importancia del colán durante el embarazo y la lactancia: Una revisión sistemática. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng в рандомизированных контролируемых исследованиях: Систематический обзор. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Применение Hericium erinaceus в качестве потенциального терапевтического средства при психических расстройствах: систематический обзор. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus улучшает настроение и сон у пациентов с избыточной массой тела или ожирением: могут ли циркулирующие про-BDNF и BDNF служить потенциальными биомаркерами?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Польза, побочные эффекты и применение Hericium erinaceus в качестве добавки: систематический обзор. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Нейропротекторные и когнитивные преимущества Hericium erinaceus: всесторонний обзор недавних клинических исследований. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Гуперцин А при болезни Альцгеймера: Систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Гуперцин-А, универсальное растение, для лечения болезни Альцгеймера. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Метаанализ эффективности и безопасности гуперцина А для лечения болезни Альцгеймера. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Винпоцетин при когнитивных нарушениях и деменции. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Безопасность и эффективность винпоцетина в качестве нейропротекторного агента при остром ишемическом инсульте: Систематический обзор и метаанализ. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Изучение влияния винпоцетина на когнитивные функции]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Превосходство в отношении стрессоустойчивости по сравнению с меклофеноксатом в геронтопсихиатрии (деменция альцгеймеровского типа). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Геронтопсихологические исследования с использованием NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') у пациентов с органическим психосиндромом (DSM III, категория 1), получавших центрофеноксин в ходе двойного слепого сравнительного рандомизированного клинического исследования. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. Влияние меклофеноксата на когнитивные показатели у пожилых людей с нарушениями памяти: Плацебо-контролируемое исследование. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Кофе, кофеин и сон: Систематический обзор эпидемиологических исследований и рандомизированных контролируемых испытаний. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Генетика кофеина и исходов, связанных с головным мозгом — систематический обзор наблюдательных исследований и рандомизированных испытаний. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Влияние острого потребления кофеина после депривации сна на когнитивную, физическую, профессиональную работоспособность и навыки вождения: Систематический обзор и метаанализ. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Влияние острого приема кофеина после периода депривации сна на когнитивную и физическую работоспособность: Систематический обзор и метаанализ. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. Влияние добавки эрготионеина на когнитивные функции, память и сон у пожилых людей с субъективными жалобами на память: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Эрготионеин в головном мозге. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. Роль эрготионеина в познании и возрастных нейродегенеративных заболеваниях: систематический обзор. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Потребление флаванолов какао приводит к острому улучшению настроения и когнитивных показателей во время устойчивых умственных усилий. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Шоколад и головной мозг: Нейробиологическое влияние флаванолов какао на познание и поведение. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. Острые и субхронические эффекты флаванолов какао на настроение, когнитивное и сердечно-сосудистое здоровье у молодых здоровых взрослых: рандомизированное контролируемое исследование. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. Исследование S-Connect: результаты рандомизированного контролируемого исследования применения Souvenaid при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. Эффективность добавки с новым медицинским питанием Souvenaid у пациентов с болезнью Альцгеймера: Систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Влияние экстракта ашваганды (Withania somnifera) на сон: Систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Влияние ашваганды (Withania somnifera) на стресс и тревожность: Систематический обзор и метаанализ. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. Влияние Withania somnifera (ашваганда) на симптомы психического здоровья у лиц с психическими расстройствами: систематический обзор и метаанализ. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Безопасность и эффективность экстракта корня ашваганды в отношении когнитивных функций, энергии и проблем с настроением у взрослых: проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. Влияние потребления L-теанина на показатели сна: Систематический обзор и метаанализ. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. Влияние потребления аминокислоты зеленого чая L-теанина на способность справляться со стрессом и уровнем тревожности: Систематический обзор. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Влияние введения L-теанина на симптомы, связанные со стрессом, и когнитивные функции у здоровых взрослых: Рандомизированное контролируемое исследование. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Влияние чая (Camellia sinensis) или его биоактивных соединений L-теанина или L-теанина плюс кофеина на когнитивные функции, сон и настроение у здоровых участников: Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Изучение влияния L-теанина на сон: систематический обзор испытаний пищевых добавок. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Магния L-треонат улучшает качество сна и дневную активность у взрослых с субъективными проблемами сна: Рандомизированное контролируемое исследование. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Магний и психическое здоровье: Обзор его роли при тревожности, расстройствах сна и депрессии. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Пероральный прием добавок магния при бессоннице у пожилых людей: Систематический обзор и метаанализ. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. Влияние магния L-треоната (Magtein®) на когнитивные показатели и качество сна у взрослых: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Магний и когнитивное здоровье у взрослых: Систематический обзор и метаанализ. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Добавки с бисглицинатом магния у здоровых взрослых с жалобами на плохой сон: Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. Влияние введения глицина на характеристики физиологических систем у взрослых людей: Систематический обзор. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. Новая терапевтическая стратегия в медицине аминокислот: глицин улучшает качество сна. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Глутаматергические препараты при шизофрении: систематический обзор и метаанализ. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Нейропротекторные эффекты глицина в терапии острого ишемического инсульте. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Влияние перорального введения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на стресс и сон у людей: Систематический обзор. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. Добавки ГАМК, увеличение вариабельности сердечного ритма, эмоциональный отклик, эффективность сна и снижение депрессии у женщин с избыточной массой тела, ведущих малоподвижный образ жизни и занимающихся физическими упражнениями: Плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. Влияние гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на рабочую память и внимание: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Влияние добавок таурина на когнитивные функции: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Когнитивные эффекты таурина и родственных серосодержащих аминокислот: Систематический обзор испытаний на людях и соображения по поводу перехода на растительную диету. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Эффективность в отношении параметров сна и переносимость мелатонина у лиц с расстройствами сна или психическими расстройствами: систематический обзор и метаанализ. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Мелатонин для сна и когнитивных результатов у пожилых людей с когнитивными нарушениями: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. Влияние добавок 5-гидрокситриптофана на когнитивные функции и настроение у пожилых людей в Сингапуре: Рандомизированное контролируемое исследование. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. Влияние добавки 5-гидрокситриптофана на качество сна и состав кишечной микробиоты у пожилых людей: Рандомизированное контролируемое исследование. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Гидрокситриптофан: клинически эффективный предшественник серотонина. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP для улучшения сна, настроения и снижения веса.
94. [94] Javelle et al., 2019. Влияние 5-гидрокситриптофана на различные типы депрессии: систематический обзор и метаанализ. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Добавки триптофана и HTP в лечении когнитивных расстройств и расстройств настроения: Систематический обзор и метаанализ. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Предварительные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования по оценке безопасности и эффективности 5-гидрокситриптофана при расстройстве поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз при болезни Паркинсона. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Триптофан и 5-гидрокситриптофан при депрессии. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. Систематический обзор влияния добавок L-триптофана на настроение и эмоциональное функционирование. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Триптофан: Молекулярный ключ к достижению превосходного сна, улучшению настроения и спортивному восстановлению. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. Влияние добавок триптофана на качество сна: систематический обзор, метаанализ и метарегрессия. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. Полиморфная область, сцепленная с геном транспортера серотонина (5-HTTLPR), и стимулирующие сон эффекты триптофана: Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. Насколько безопасен и эффективен триптофан для улучшения сна у здоровых людей с легкими нарушениями сна.
103. [103] Han et al., 2024. Новые горизонты изучения шафрана (Crocus sativus L.) и его активных компонентов в терапии неврологических и психических расстройств: систематический обзор клинических доказательств и механизмов. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. Влияние шафрана (Crocus sativus L.) на показатели психического здоровья и C-реактивный белок: метаанализ рандомизированных клинических исследований. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. Исследование влияния экстракта шафрана (affron®) на настроение и общее самочувствие у взрослых с пониженным настроением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. Исследование вечернего приема экстракта шафрана (affron®) на качество сна, концентрацию кортизола и мелатонина у взрослых с нарушениями сна: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многодозовое исследование. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Влияние шафрана (Crocus Sativus L) на когнитивные функции. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Валериана для сна: систематический обзор и метаанализ. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: КОМПЛЕКСНЫЙ ОБЗОР ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ НАРУШЕНИЙ СНА.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Эффективность валерианы при бессоннице: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Валериана при бессоннице: систематический обзор рандомизированных клинических исследований. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. Систематический обзор валерианы как средства для сна: безопасна, но неэффективна. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Корневище валерианы в лечении проблем со сном и сопутствующих расстройств — систематический обзор и метаанализ. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. Влияние мелиссы лекарственной (Melissa officinalis L.) на депрессию и тревогу в клинических исследованиях: систематический обзор и метаанализ. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Раскрытие эффектов Melissa officinalis L. в отношении когнитивных функций и качества сна: нарративный обзор. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Модуляция настроения и когнитивных показателей после острого приема мелиссы лекарственной (Melissa officinalis). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Влияние Melissa officinalis на тревожность и качество сна у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata при нервно-психических расстройствах — систематический обзор. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Влияние Passiflora incarnata Linnaeus на полисомнографические показатели сна у пациентов с расстройством сна в виде бессонницы: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata как вспомогательное средство при лечении тревожных расстройств и нарушений сна. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния травяного чая с Passiflora incarnata (страстоцветом) на субъективное качество сна. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: этнофармакология, клиническое применение, безопасность и оценка клинических исследований. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Эффективность препарата Silexan при субпороговой тревожности: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, препарат масла лаванды для приема внутрь, эффективен в лечении «субсиндромального» тревожного расстройства: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Эффективность и безопасность капсул с эфирным маслом лаванды (Silexan) у пациентов с тревожными расстройствами: сетевой метаанализ. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. Препарат масла лаванды для перорального применения (Silexan) при тревожном расстройстве и сопутствующих состояниях: обзор на основе фактических данных. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Хмель (Humulus lupulus L.) и пиво: польза для сна. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (хмель): есть ли доказательства влияния на центральную нервную систему, связанного со сном?
130. [130] Lee et al., 2024. Улучшающий сон эффект экстракта хмеля Хончхон (Humulus lupulus L.), содержащего ксантохумол и гумулон, через рецепторы GABAA. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Влияние хмеля на клиническую эффективность комбинации экстракта валерианы и хмеля (Ze 91019) у пациентов с неорганическими нарушениями сна. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. Влияние гидролизата альфа-s1-казеина на хроническую бессонницу: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. ВЛИЯНИЕ ТРИПТИЧЕСКОГО ГИДРОЛИЗАТА АЛЬФА-S1-КАЗЕИНА И L-ТЕАНИНА НА НАРУШЕНИЯ СНА И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Влияние ромашки (Matricaria chamomilla L.) на сон: систематический обзор и метаанализ клинических исследований. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Терапевтическая эффективность и безопасность ромашки при ситуативной тревожности, генерализованном тревожном расстройстве, бессоннице и качестве сна: систематический обзор и метаанализ рандомизированных и квазирандомизированных исследований. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Кава при генерализованном тревожном расстройстве: обзор текущих данных. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Кава: комплексный обзор эффективности, безопасности и психофармакологии. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Безопасна и эффективна ли кава (Piper Methysticum) для снижения тревожности у взрослых пациентов 18–65 лет?
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Экстракт кавы против плацебо для лечения тревожности. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. Влияние приема добавок Rhodiola Rosea на депрессию, тревожность и настроение — систематический обзор. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA КАК ПРИРОДНЫЙ АДАПТОГЕН: ОБЗОР ЕЕ ВЛИЯНИЯ НА СНИЖЕНИЕ СТРЕССА, УЛУЧШЕНИЕ НАСТРОЕНИЯ И КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. Результативность и эффективность Rhodiola rosea L.: систематический обзор рандомизированных клинических исследований. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea при физической и умственной усталости: систематический обзор. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Прием витамина D и сон: систематический обзор и метаанализ интервенционных исследований. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Влияние витамина D на качество сна: систематический обзор и метаанализ. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. Влияние приема добавок витамина D на психическое здоровье, биомаркеры воспаления и окислительного стресса у пациентов с психическими расстройствами: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. Нейробиология ацетил-L-карнитина. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Физико-химические, метаболические и терапевтические свойства ацетил-L-карнитина: значение для механизма его действия при болезни Альцгеймера и депрессии у пожилых людей. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Прием добавок ацетил-L-карнитина и лечение симптомов депрессии: систематический обзор и метаанализ. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Метаанализ двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований ацетил-L-карнитина по сравнению с плацебо в лечении умеренных когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера легкой степени тяжести. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Прием коэнзима Q10 и физические нагрузки у здоровых людей: систематический обзор. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Влияние приема коэнзима Q10 на симптомы депрессии и утомляемость: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. Влияние приема добавок коэнзима Q10 на симптомы депрессии и тревожность: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Текущие исследования терапевтической роли пирролохинолинхинона (PQQ) при нейродегенеративных заболеваниях. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Влияние перорального приема пирролохинолинхинона на стресс, утомляемость и сон. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Безопасность и эффективность новой динатриевой соли пирролохинолинхинона в качестве пищевой добавки для поддержания когнитивных функций у здоровых добровольцев: клиническое исследование. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Влияние приема креатина на память у здоровых людей: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Прием креатина за пределами скелетных мышц: когнитивные и нейропротективные эффекты и лежащие в их основе механизмы — нарративный обзор. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. Влияние приема добавок креатина на когнитивные функции у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Влияние приема креатина и лишения сна в сочетании с легкими физическими нагрузками на когнитивную и психомоторную производительность, состояние настроения, а также концентрацию катехоламинов и кортизола в плазме крови. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Влияние нагрузки моногидратом креатина на показатели сна, физическую работоспособность, когнитивные функции и восстановление у физически активных мужчин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. Влияние моногидрата креатина на психические расстройства: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Влияние приема креатина на когнитивные функции и настроение. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Триглицериды со средней длиной цепи вызывают легкий кетоз и могут улучшать когнитивные функции при болезни Альцгеймера. Систематический обзор и метаанализ исследований с участием людей. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.