Биологически активные добавки и специализированные продукты лечебного питания в поддержании функций мозга: карта доказательной базы с привязкой к механизмам действия

Аннотация

Введение:

Рынок пищевых добавок и специализированных продуктов лечебного питания, направленных на улучшение функций головного мозга, стремительно расширяется, однако у потребителей и клиницистов отсутствует четкая схема оценки ингредиентов на основе конкретных биологических механизмов и качества подтверждающей доказательной базы. В научных обзорах ингредиенты часто группируются по коммерческим категориям, а не по их молекулярным или системным мишеням.

Цель:

Целью данного нарративного обзора является создание карты доказательств с привязкой к механизмам действия для распространенных пищевых добавок и специализированных продуктов лечебного питания, предназначенных для поддержки функций головного мозга. Мы систематизировали ингредиенты в соответствии с биологической структурой, включающей четыре домена: (1) Когнитивная продуктивность и нейропластичность, (2) Стрессоустойчивость, анксиолиз и архитектура сна, (3) Клеточная энергия и митохондриальная функция и (4) Узлы конвергенции (кросс-доменные мастер-регуляторы).

Методы:

Был проведен широкий поиск литературы в различных академических базах данных и веб-источниках по каждому из четырех доменов. Источники оценивались на предмет их соответствия влиянию на функции мозга, наличия доказательств с участием человека (или убедительных данных о механизме действия), а также изучения конкретного, точно указанного ингредиента. Затем для отобранного списка ингредиентов был проведен целенаправленный углубленный поиск доказательств высокого качества (метаанализов, систематических обзоров и рандомизированных контролируемых исследований). Для каждого ингредиента был составлен профиль с описанием механизма действия, клинических исходов, уровня доказательности и безопасности.

Результаты:

Доказательная база была систематизирована для многочисленных ингредиентов во всех четырех доменах. Домен 1 (Когнитивные функции) подтверждается такими ингредиентами, как Ginkgo biloba (EGb 761) и Bacopa monnieri, которые имеют убедительные данные метаанализов для конкретных когнитивных конечных точек[1, 2]. Домен 2 (Стресс/Сон) представлен такими ингредиентами, как L-theanine, шафран, лавандовое масло (Silexan) и витамин D, эффективность которых в отношении тревоги или качества сна подтверждена строгими доказательствами[3–6]. Домен 3 (Энергия) наиболее полно представлен Creatine monohydrate для улучшения памяти и экзогенными кетонами для повышения когнитивной продуктивности[7, 8]. Домен 4 (Конвергенция) включает Folate/L-methylfolate, имеющий прочную доказательную базу в качестве вспомогательной терапии при депрессии[9, 10]. Было обнаружено, что многие популярные ингредиенты имеют ограниченную доказательную базу или статус "NO PROOFS TO DATE" для конкретных конечных точек, связанных с функцией мозга.

Заключение:

Подход с привязкой к механизмам действия обеспечивает структурированную методологию оценки научной основы применения пищевых добавок и специализированных продуктов лечебного питания для поддержки функций головного мозга. В то время как ряд ингредиентов имеет убедительную доказательную базу для конкретных целевых результатов, многие другие не имеют строгих клинических данных с участием человека. Данная карта наглядно демонстрирует как наиболее перспективные вмешательства, так и критические пробелы в исследованиях, способствуя более рациональному практическому применению и определяя направления для дальнейших научных изысканий.

Ключевые слова:

ноотропы, нутрицевтики, улучшение когнитивных функций, пищевые добавки, специализированные продукты лечебного питания, здоровье головного мозга, доказательная медицина, механизм действия

Введение

Широкое распространение биологически активных добавок к пище, нутрицевтиков и специализированных пищевых продуктов для диетического лечебного питания, позиционируемых как средства для улучшения работы мозга, создает серьезные трудности для потребителей, клиницистов и исследователей. В отличие от зарегистрированных лекарственных препаратов, эффективность этих продуктов часто оценивается на основе широких, нечетко определенных категорий, таких как «поддержка памяти» или «снятие стресса», практически без упоминания конкретных и биологически обоснованных механизмов действия. Отсутствие структурированного, привязанного к механизмам действия подхода затрудняет оценку качества доказательной базы, сопоставление разнородных ингредиентов и принятие обоснованных решений. Необходим более строгий подход, позволяющий выйти за рамки поверхностного анализа на уровне категорий и оценивать каждый ингредиент на основе его специфических молекулярных и системных мишеней в головном мозге.

В данном обзоре доказательная база систематизирована в соответствии с четырехдоменной картой механизмов действия, разработанной для связывания молекулярных мишеней с наблюдаемыми изменениями функций головного мозга. К этим доменам относятся: (1) Когнитивные функции и нейропластичность, направленные на синтез нейромедиаторов, нейротрофические факторы, цереброваскулярную поддержку и целостность мембран; (2) Стрессоустойчивость, анксиолитический эффект и архитектура сна, с фокусом на HPA axis, GABAergic/serotonergic-системы и циркадные механизмы; (3) Клеточная энергия, митохондриальная функция и физическая выносливость, что охватывает электрон-транспортную цепь, метаболизм NAD+ и системы антиоксидантной защиты, критически важные для удовлетворения высоких метаболических потребностей мозга; а также (4) Узлы конвергенции, представляющие собой кросс-доменные мастер-регуляторы, такие как BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, цикл метилирования и ось «кишечник-мозг», которые интегрируют сигналы, поступающие по многочисленным путям.

Для каждого исследованного ингредиента в настоящей работе четко зафиксированы два ключевых аспекта: (i) на какие мишени на карте механизмов действия он предположительно воздействует, и (ii) наиболее качественные из имеющихся клинических данных с участием человека, подтверждающие его эффективность и безопасность. Это включает явную маркировку ингредиентов пометкой "no proofs to date" при отсутствии строгих доказательств, полученных в ходе клинических исследований на людях, что обеспечивает прозрачную оценку текущего состояния науки.

Методы

В данном нарративном обзоре использовался структурированный многоэтапный процесс выявления, оценки и обобщения доказательной базы по пищевым добавкам и специализированным продуктам лечебного питания, связанным с функцией мозга.

Первоначальная стратегия поиска была разработана для обеспечения высокой полноты поиска и включала запросы в многочисленных академических базах данных (например, PubMed, Google Scholar), а также целевой веб-поиск по каждому из четырех механистических доменов. Запросы объединяли термины, относящиеся к ингредиентам (например, «nootropic», «adaptogen», «psychobiotic»), механизмам (например, «BDNF», «HPA axis», «mitochondria») и типам исследований (например, «randomized controlled trial», «meta-analysis»).

Затем источники проходили скрининг на соответствие трем основным критериям. Источник должен был: (1) Быть релевантным функциям мозга, то есть относиться к пероральному соединению, протестированному на предмет влияния на когнитивную, ментальную, неврологическую функцию, сон или стресс, либо на механизм, поддерживающий эти функции; (2) Предоставлять доказательства эффективности на людях или убедительные механистические данные, такие как рандомизированное контролируемое исследование (RCT), метаанализ, систематический обзор или доклиническое исследование, явно связывающее ингредиент с молекулярной мишенью; и (3) Содержать указание на конкретный, идентифицируемый ингредиент или стандартизированный экстракт.

После этого этапа широкого поиска был сформирован курируемый список канонических ингредиентов. Затем по каждому ингредиенту из этого списка был проведен дополнительный целенаправленный поиск для расширения данных, ориентированный исключительно на наивысшие уровни доказательности, такие как метаанализы и систематические обзоры RCT.

Доказательная база по каждому ингредиенту была обобщена и оценена в соответствии со следующей шкалой: Высокая (Strong) (несколько метаанализов и/или многочисленные подтверждающие RCT), Умеренная (Moderate) (несколько RCT с согласованной направленностью эффекта), Ограниченная (Limited) (единичное RCT или небольшое количество противоречивых исследований), Только механистическая/доклиническая (Mechanistic/preclinical only) (данные об эффективности на людях отсутствуют) и БЕЗ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ (NO PROOFS TO DATE) (в ходе поиска не обнаружено надежных доказательств эффективности на людях).

Итоговые данные, включая механизм действия, уровень доказательности, клинические исходы и примечания по безопасности, сведены в сводную таблицу доказательств, представленную в Приложении А к настоящей рукописи.

Результаты

Домен 1 — Когнитивные функции и нейропластичность

Ингредиенты Домена 1 отбираются на основе механистической карты, поскольку большинство измеримых краткосрочных конечных точек «функции мозга» у человека (внимание, память, исполнительные функции, шкалы деменции и функциональный статус) предположительно находятся под влиянием ограниченного набора конвергентных биологических механизмов: (1) поставка предшественников нейромедиаторов и передача сигналов (особенно холинергический и катехоламинергический тонус), (2) доступность субстрата нейрональных мембран и синапсов и (3) нейротрофическая и сосудистая поддержка, способная модулировать пластичность и церебральную перфузию. Холинергический механизм представлен соединениями, описываемыми как предшественники для биосинтеза acetylcholine (ACh) и/или фосфолипидов нейрональных мембран, такими как phosphatidylcholine и CDP-choline (citicoline)[11–13]. Катехоламиновый механизм представлен L-tyrosine, который прямо описывается как предшественник dopamine и norepinephrine и предлагается для буферизации когнитивных функций в стрессовых условиях[14]. Нейротрофическая сигнализация является вторым важным обоснованием в этом домене, поскольку некоторые вмешательства вызывают изменения биомаркеров в нейротрофических путях (например, повышение уровня циркулирующего pro-BDNF при применении Hericium erinaceus и повышение уровня BDNF в сыворотке крови согласно метаанализу RCT для curcumin)[15, 16]. Наконец, выбор нескольких кандидатов Домена 1 обусловлен сигналами сосудистой и метаболической поддержки, связанными с когнитивными функциями, включая утверждения об усилении мозгового кровотока (источники omega-3) и механизмах кровотока/ангиогенеза (флаванолы какао)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) описывается как предшественник, необходимый для синтеза phosphatidylcholine, и как вещество, высвобождающее cytidine и choline после введения; при этом в обзорной литературе утверждается, что он «активирует биосинтез структурных фосфолипидов в нейрональных мембранах» и «необходим для биосинтеза acetylcholine».[12, 13, 18] В популяциях с когнитивными нарушениями систематический обзор/метаанализ показал, что citicoline улучшал когнитивный статус с объединенной стандартизированной разностью средних (SMD) в диапазоне от 0.56 до 1.57 (в анализах чувствительности), при этом также отмечалось, что общее качество исследований было низким[19]. При острой черепно-мозговой травме систематический обзор/метаанализ 11 клинических исследований (n=2771) показал более высокую частоту достижения функциональной независимости при применении citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Эффективная дозировка в клинических исследованиях была обобщена как 500–2,000 mg/day, и вмешательство характеризовалось как хорошо переносимое «без проблем с безопасностью» в метаанализе по TBI[20–22].

Verdict: Сильный (метаанализы + многочисленные клинические исследования, однако имеются вопросы к качеству исследований когнитивных функций)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC описывается как холинсодержащий фосфолипид, используемый для лечения когнитивных нарушений, и характеризуется как предшественник биосинтеза acetylcholine (с дополнительными заявлениями о «нейропротекторной сигнализации» в тексте обзора)[23, 24]. Систематический обзор/метаанализ, включавший семь RCT, показал значимое улучшение когнитивных функций, повседневной активности и поведения при совместном применении alpha-GPC с donepezil (например, когнитивные функции: MD 1.72, 95% CI 0.20–3.25)[25]. В 12-week многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при умеренных когнитивных нарушениях (n=100) прием alpha-GPC в дозе 600 mg/day привел к снижению оценки по шкале ADAS-cog на 2.34 балла по сравнению с плацебо; при этом не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях и не было случаев прекращения участия из-за нежелательных явлений[23].

Verdict: Умеренный (многочисленные RCT; некоторые наиболее выраженные количественные эффекты наблюдаются при комбинированной терапии)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) прямо описывается как предшественник как betaine, так и acetylcholine, и, следовательно, предполагается его влияние на когнитивные исходы[3]. Однако в обзоре делается вывод, что для оценки когнитивных исходов у взрослых «высококачественные (интервенционные) исследования отсутствуют»[3]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых женщин в постменопаузе прием choline bitartrate в дозе 1 g/day значимо повышал уровень циркулирующего свободного choline и betaine, а также приводил к снижению общего гомоцистеина в плазме крови, которое приближалось к статистической значимости на week 6 (P=0.058), без влияния на липиды плазмы согласно резюме[26]. Важным предостережением, высказаным в тексте обзора, является необходимость тщательной оценки возможных неблагоприятных кардиометаболических эффектов[3].

Verdict: Ограниченный (имеются биохимические доказательства из RCT, однако исследования когнитивных функций у взрослых характеризуются как недостаточно качественные)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) описывается как важный компонент коры головного мозга, связанный с когнитивной функцией[27]. Систематический обзор/метаанализ (девять исследований, включая пять RCT) позволил сделать вывод, что PS оказывает положительное влияние на память у пожилых людей с когнитивным снижением, и резюмировал, что PS, «по-видимому, улучшает возрастное когнитивное снижение, особенно память», при этом дозы PS в включенных исследованиях варьировали от 100–300 mg/day[27]. В рандомизированном исследовании у пожилых людей без деменции с жалобами на память применение PS-DHA в дозе 300 mg PS/day в течение 15 weeks оценивалось как безопасное и хорошо переносимое, без отрицательных эффектов на исследуемые параметры[28]. В отдельном небольшом исследовании с участием высококлассных стрелков добавление PS снижало показатели паники и изменяло показатели, связанные с кортизолом (с тенденцией к улучшению качества сна, которая не достигла статистической значимости)[29].

Verdict: Умеренный (многочисленные RCT с подтверждающим метаанализом в отношении памяти; некоторые дополнительные сигналы снижения стресса/улучшения сна в небольших исследованиях)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) представлен как вещество, используемое в исследованиях заболеваний головного мозга, поскольку он служит предшественником для биосинтеза ACh и является неотъемлемой частью нейрональных мембран[11]. В двойном слепом RCT во время беременности (n=140) прием phosphatidylcholine в дозе 750 mg/day с 18 weeks гестации до 90 дней после родов хорошо переносился, однако когнитивные исходы у младенцев в возрасте 10 и 12 месяцев значимо не отличались между группами (показатели развития речи, общего развития и памяти)[30]. Доклинические данные на мышах с деменцией предполагают, что введение PC увеличивало уровень choline/ACh в мозге и улучшало память, однако это не заменяет прямых доказательств эффективности в отношении когнитивных функций у взрослых людей[31].

Verdict: Ограниченный (клиническое RCT у человека демонстрирует переносимость, но нейтральные исходы у младенцев; доказательства эффективности в отношении когнитивных функций у взрослых в предоставленных источниках не установлены)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil) описываются как важные компоненты для развития мозга и когнитивных функций, при этом DHA характеризуется как доминирующая omega-3 в головном мозге, влияющая на нейромедиаторы и функцию мозга[9, 10]. В систематический обзор/метаанализ рандомизированных исследований применения добавок fish oil у беременных и/или кормящих грудью женщин было включено 11 исследований; при этом не было обнаружено значимой связи между приемом добавок DHA/EPA и оцениваемыми когнитивными параметрами у детей[10]. В других текстах обзоров, ориентированных на RCT, утверждается, что потребление omega-3 жирных кислот улучшает способность к обучению, память, когнитивное благополучие и кровоток в мозге, что иллюстрирует, насколько выводы могут различаться в зависимости от популяции и набора исследований[9].

Verdict: Умеренный (существуют многочисленные RCT и метаанализы, однако эффекты на когнитивные функции в представленных доказательствах противоречивы)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Систематический обзор, оценивающий, улучшает ли Bacopa когнитивные функции у человека, показал, что в различных исследованиях Bacopa улучшала результаты в 9 из 17 тестов на свободное воспроизведение памяти, при этом было обнаружено мало доказательств улучшения в других когнитивных доменах; исследования обычно проводились в течение 12 недель с использованием экстракта в дозе 300–450 mg/day в включенных исследованиях[32]. Метаанализ подходящих участников RCT сообщил об улучшении когнитивных функций с ускорением выполнения теста Trail B и сокращением времени реакции выбора после длительного приема стандартизированных экстрактов (≥12 weeks)[2]. В отдельном RCT при умеренных когнитивных нарушениях не было выявлено статистически значимой разницы между группами по общему баллу качества сна (при этом описанная дозировка составляла 160 mg экстракта в течение 2 месяцев), что указывает на то, что не все популяции и исходы демонстрируют пользу[7].

Verdict: Сильный (доказательства из RCT на уровне метаанализов для специфических когнических показателей, с доменоспецифическими, а не широкоспектральными эффектами)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Систематические обзоры/метаанализы при деменции оценивают EGb 761 с использованием валидированных шкал оценки когнитивных функций, повседневной активности (ADL) и общих клинических оценок[1]. В объединенных анализах изменения показателей значимо свидетельствовали в пользу EGb 761 по сравнению с плацебо для когнитивных функций, ADL и общей оценки (например, когнитивные функции: SMD −0.52, 95% CI −0.98–−0.05; P=0.03), а отдельный метаанализ подчеркивает, что преимущества в основном связаны с EGb 761 в дозе 240 mg/day в течение 22–24 недель[1, 33, 34]. Показатели безопасности в метаанализах не выявили серьезных проблем с безопасностью и продемонстрировали сходную с плацебо частоту нежелательных явлений[1, 33, 35].

Verdict: Сильный (многочисленные RCT и метаанализы со стабильным улучшением релевантных для деменции конечных точек и приемлемой переносимостью)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

В обзорах описывается, что Hericium erinaceus исследовался при когнитивном снижении/болезни Альцгеймера и психических расстройствах, и в одном RCT сообщалось, что восемь недель перорального приема снижали уровень депрессии, тревоги и нарушений сна при одновременном повышении уровня циркулирующего pro-BDNF (без значимого изменения уровня циркулирующего BDNF)[15, 36]. Обзор, включавший одно RCT и одно пилотное клиническое исследование, сообщил об объединенном средневзвешенном увеличении оценок по шкале MMSE на 1.17 в группе вмешательства, но также отметил противоречивые результаты в различных доменах симптомов в других сводных данных[36, 37]. Зарегистрированные побочные эффекты в обзорах встречались нечасто и обычно были легкими (например, желудочно-кишечный дискомфорт), хотя упоминаются такие потенциальные эффекты, как головная боль и аллергические реакции[4, 37].

Verdict: Умеренный (существуют многочисленные контролируемые исследования с противоречивыми сигналами в отношении когнитивных функций и настроения; доказательная база остается относительно небольшой)[37].

Huperzine A

Сводные данные метаанализов показывают, что по сравнению с плацебо Huperzine A улучшал когнитивную функцию, оцениваемую по шкале MMSE на 8–16 неделях, при этом показатели ADL также свидетельствовали в пользу Huperzine A в нескольких временных точках у популяций с болезнью Альцгеймера[38]. Систематический обзор включал 20 RCT (n=1823), однако было отмечено, что большинство включенных исследований имели высокий риск систематической ошибки, что снижает степень уверенности в оценках эффекта, несмотря на положительные результаты[38]. Сводки по безопасности указывают на то, что нежелательные явления носили в основном холинергический характер, и в включенных исследованиях, описанных в резюме метаанализов, не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях[38, 39].

Verdict: Умеренный (существует множество RCT, но высокий риск систематической ошибки снижает степень определенности)[38].

Vinpocetine

Кокрейновский обзор двойных слепых рандомизированных исследований при деменции (общее n=583) позволил сделать вывод, что доказательства пользы vinpocetine неубедительны и не подтверждают его клиническое применение; при этом отмечалось, что некоторая польза была связана с дозами 30 mg/day и 60 mg/day, но при небольшом числе пациентов, получавших лечение в течение ≥6 месяцев[40]. В отдельном объединенном анализе, цитируемом в систематическом обзоре, изменение оценки по шкале MMSE было более выраженным в группе vinpocetine по сравнению с плацебо (объединенная WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. В исследованиях при деменции сообщения о нежелательных эффектах носили непоследовательный характер, а данные анализа, проводимого исходя из назначенного вмешательства (intention-to-treat), отсутствовали для всех исследований в Кокрейновском обзоре[40].

Verdict: Умеренный (существует несколько RCT, однако обзор наиболее высокого уровня при деменции делает вывод о неубедительности доказательств)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) описывается как специализированный продукт питания, разработанный для поддержки синтеза синапсов при болезни Альцгеймера, а его формула Fortasyn Connect включает предшественники и кофакторы для формирования нейрональных мембран (например, uridine monophosphate, choline, фосфолипиды, EPA/DHA, а также витамины и селен)[8]. В 24-week двойном слепом RCT S-Connect с участием 527 пациентов с AD легкой и средней степени тяжести, получавших стандартную терапию по поводу AD, когнитивные функции, оцениваемые по шкале ADAS-cog, снизились в обеих группах без статистически значимой разницы между активной группой и контролем (разница 0.37 балла; p=0.513)[8]. Отчеты по безопасности указывают на отсутствие межгрупповых различий в частоте нежелательных явлений; также сообщается, что Souvenaid хорошо переносился на фоне приема препаратов для лечения AD, при этом в резюме систематического обзора не наблюдалось серьезных нежелательных явлениях[8, 42].

Verdict: Умеренный (существует несколько RCT с противоречивыми результатами; одно крупное RCT демонстрирует отсутствие эффекта по шкале ADAS-cog у пациентов с AD легкой и средней степени тяжести, получающих медикаментозную терапию)[8].

L-tyrosine

Tyrosine прямо описывается как предшественник dopamine и norepinephrine, и обобщенные данные обзора показывают, что введение tyrosine может быстро противодействовать снижению рабочей памяти и скорости обработки информации в сложных условиях, таких как когнитивная нагрузка или экстремальные погодные условия[14]. Отдельные RCT сообщают об улучшении показателей бдительности/психомоторики (например, уменьшении количества пропусков сигналов) и улучшении когнитивной гибкости (снижении затрат на переключение задач)[43, 44]. Однако систематический обзор также делает вывод о том, что имеющихся доказательств недостаточно для вынесения надежных рекомендаций по снижению влияния стресса на работоспособность, подчеркивая гетерогенность и контекстную зависимость результатов[45].

Verdict: Умеренный (многочисленные исследования с вероятными острыми эффектами в контексте стресса, однако на уровне обобщения данных сохраняется неопределенность)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

У пожилых пациентов со старческим слабоумием альцгеймеровского типа двойное слепое сравнительное рандомизированное исследование показало, что длительное лечение приводило к снижению психогериатрических показателей и улучшению ряда когнитивных функций (внимание, концентрация, память, IQ); при этом нейрометаболический комплекс, содержащий meclofenoxate, продемонстрировал значимое превосходство над изолированным применением meclofenoxate[46]. В другом двойном слепом исследовании у пожилых людей у 48% участников в активной группе наблюдалось улучшение функций памяти по сравнению с 28% в группе плацебо после 8 недель лечения centrophenoxine в дозе 2 g/day (как описано в протоколе исследования)[5]. Доклинические данные на моделях хронической гипоперфузии головного мозга свидетельствуют об ослаблении нарушений памяти и уменьшении изменений окислительных/воспалительных медиаторов при пероральном введении centrophenoxine, однако это не является прямым доказательством механизма действия или эффективности у человека[47]. Verdict: Ограниченный (небольшие/более старые RCT с положительными сигналами; современное высококачественное воспроизведение результатов в предоставленных источниках не представлено)[5].

Caffeine

Однократное употребление caffeine в условиях депривации/ограничения сна демонстрирует подтвержденные метаанализом улучшения в различных когнических доменах, включая сокращение времени реакции внимания и улучшение исполнительных функций (например, время реакции: g=0.86; исполнительные функции: g=0.35)[48]. Тот же массив доказательств указывает на то, что caffeine может нарушать сон, обычно увеличивая латентный период засыпания, а также сокращая общее время/эффективность сна и фазу медленноволнового сна, с зарегистрированной зависимостью «доза-эффект» и «время-эффект»[49]. Межиндивидуальная чувствительность подтверждается сводными данными о генетических ассоциациях, связывающих варианты гена ADORA2A с тревогой/нарушениями сна, а варианты гена CYP1A2 — с когнитивными функциями[50]. Verdict: Умеренный (надежные доказательства улучшения показателей при однократном приеме, уравновешенные закономерными эффектами нарушения сна)[48, 49].

Домен 2 — стрессоустойчивость, анксиолизис и архитектура сна

Ингредиенты Домена 2 соотнесены с показателями функции мозга, которые улучшаются при клинически значимом сдвиге в работе стресс-систем, тормозной нейротрансмиссии и циркадной регуляции сна и бодрствования, что подтверждается результатами исследований, оценивающих субъективно воспринимаемый стресс, выраженность тревоги, уровень кортизола, наступление/качество сна и функционирование на следующий день. Таким образом, этот домен механистически привязан к

1. модуляции HPA-axis и нейроэндокринного ответа на стресс (например, таким адаптогенам, как Rhodiola, с явным обсуждением влияния на HPA-axis, а также заявленному участию magnesium в регуляции HPA-axis)[51, 52],
2. GABA-ергической модуляции (например, «коррекции... функции GABA» под действием валерианы, модуляции GABAA-рецепторов под действием хмеля и связанных с GABA механизмах действия кава-кава)[53–55],
3. серотонинергическим предшественникам, влияющим на биологию настроения и сна (например, tryptophan и 5-HTP как предшественникам serotonin, а также превращению 5-HTP в serotonin в головном мозге)[56–58], и
4. воздействиям на ось «кишечник-мозг» (психобиотики и пребиотики), которые действуют через нейромодулирующие метаболиты и контроль воспаления, имеющие значение для фенотипов стресса и сна[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

С точки зрения механизма действия в рассмотренных источниках описывается, что Rhodiola модулирует HPA-axis и нейромедиаторные системы, а также обсуждаются антиоксидантные пути и митохондриальная функция[51]. В клиническом аспекте систематические обзоры обобщают данные плацебо-контролируемых RCT и делают вывод, что Rhodiola «может облегчать симптомы легкой и умеренной депрессии и легкой тревоги», улучшая настроение; при этом также подчеркивается, что результаты «не являются окончательными» ввиду ограниченности экспериментальных данных, а в по меньшей мере одном обзоре с высоким риском систематической ошибки / недостатками отчетности во включенных исследованиях эффективность характеризуется как «противоречивая»[60, 61]. Сигналы безопасности в этих резюме в целом носят мягкий характер («Зарегистрировано лишь несколько легких нежелательных явлений»)[62]. Вердикт: умеренный.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

В исследованиях сна у людей, обобщенных в метаанализе (5 RCT; 400 участников), экстракт ashwagandha показал небольшое, но значимое улучшение общего качества сна (SMD −0.59, 95% CI −0.75 to −0.42), причем более выраженные эффекты в подгруппах наблюдались у взрослых с диагностированной бессонницей и при дозах ≥600 mg/day в течение ≥8 weeks; в этом же синтезе данных сообщается об улучшении утренней бодрости при пробуждении и снижении уровня тревоги[63]. В метаанализе, посвященном стрессу/тревоге, препараты ashwagandha снижали уровень воспринимаемого стресса (PSS MD −4.72), показатели по шкале тревоги Гамильтона (MD −2.19) и уровень кортизола в сыворотке крови (MD −2.58) по сравнению с плацебо, при этом в некоторых включенных исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях легкой и средней степени тяжести[64]. Данные по долгосрочным серьезным нежелательным эффектам прямо охарактеризованы как ограниченные, несмотря на то, что в доказательной базе по исследованиям сна RCT, обобщенной в этом метаанализе, сообщалось об «отсутствии серьезных побочных эффектов»[63]. Вердикт: умеренный.

L-theanine

В систематическом обзоре/метаанализе (18 включенных исследований; N=897) L-theanine достоверно улучшал несколько субъективных показателей сна, включая латентность засыпания (SMD 0.15), дневную дисфункцию (SMD 0.33) и общую оценку субъективного качества сна (SMD 0.43)[65]. В другом синтезе доказательств сообщалось, что 200–400 mg/day «может способствовать снижению уровня стресса и тревоги» у людей, подвергающихся стрессовым воздействиям[66]. В RCT у взрослых без тяжелых психических заболеваний прием 200 mg/day в течение 4 weeks приводил к снижению показателей депрессии, тревоги и индекса PSQI, а также к улучшению показателей беглости речи и исполнительных функций по сравнению с исходным уровнем / плацебо, как сообщается в резюме исследования[67, 68]. Вердикт: высокий.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium описывается как «ключевой катион, участвующий в нейротрансмиссии, регуляции HPA axis и контроля цикла сон-бодрствование», обеспечивая соответствующее концептуальной карте механистическое обоснование для конечных точек стресса и сна у различных форм препарата[52]. В отношении исходов, связанных с бессонницей, систематический обзор/метаанализ выявил три RCT (151 пожилой участник) и обнаружил объединенное сокращение латентного периода засыпания на 17.36 minutes по сравнению с плацебо, при этом также отмечался умеренный или высокий риск систематической ошибки и низкое или очень низкое качество доказательств[69]. Конкретно для magnesium L-threonate, RCT у взрослых с проблемами сна показали улучшение по сравнению с плацебо объективно измеренных показателей глубокого и REM-сна (метрики кольца Oura), а также множества дневных показателей (энергия, продуктивность, настроение, бодрость), и подтвердили его безопасность и хорошую переносимость; в отдельном RCT сообщалось, что Magtein® улучшал общие когнитивные функции с более выраженным эффектом на рабочую и эпизодическую память[70, 71]. Вердикт: умеренный.

Glycine

Описывается, что Glycine играет роль в возбуждающей и тормозной нейротрансмиссии через глутаматные рецепторы NMDA-типа и рецепторы Glycine, а в одном из обзоров предполагается, что снижение температуры тела «может быть механизмом, лежащим в основе влияния Glycine на сон»[72]. Однако в одном обзоре отмечается, что хотя более длительный прием Glycine улучшал сон у здоровых людей, эти исследования имели малый объем выборки и высокий риск систематической ошибки, что снижает степень уверенности в показаниях для сна в данном наборе данных[73]. В другом психиатрическом контексте ко-агонисты NMDA-рецепторов glycine и D-serine были эффективны в снижении негативных симптомов шизофрении (SMD с фиксированным эффектом −0.66), в то время как объединенные показатели когнитивного функционирования не продемонстрировали статистически значимого эффекта (WMD со случайным эффектом −2.79, p=0.11)[74]. Вердикт: ограниченный.

GABA (экзогенная)

Систематический обзор, ограниченный плацебо-контролируемыми исследованиями на людях, пришел к выводу, что доказательства пользы перорального приема GABA для борьбы со стрессом являются «ограниченными», а для улучшения сна — «очень ограниченными», а также констатировал необходимость проведения дополнительных исследований для формулирования окончательных выводов[75]. Отдельные клинические испытания из включенной выборки сообщают о специфических для домена сигналах, таких как повышение активности/жизненных сил (POMS2) на 6-й неделе, изменения во 2-й стадии non-REM-сна в перекрестном исследовании с острым приемом перед сном, а также улучшение привычной эффективности сна (снижение индекса PSQI) в 90-дневном исследовании применения добавок, где также наблюдалось увеличение HRV, согласующееся с преобладанием парасимпатического тонуса[76–78]. Вердикт: ограниченный.

Taurine

В систематическом обзоре/метаанализе RCT, оценивающих когнитивные функции, taurine (отдельно или в сочетании с физическими тренировками) не продемонстрировал значимого влияния на когнитивные показатели, и авторы пришли к выводу, что доказательств для подтверждения его эффективности в улучшении когнитивных функций недостаточно[79]. В более позднем систематическом обзоре были обобщены исследования разового приема taurine, показавшие в лучшем случае небольшие и непоследовательные улучшения когнических функций (обычно 1–3 g, до ~50 mg/kg)[80]. Вердикт: умеренный (несколько RCT, в основном отсутствие эффекта на когнитивные функции в имеющихся синтезах данных).

Домен 3 — Клеточная энергия, митохондриальная функция и физическая выносливость

Ингредиенты Домена 3 отбираются с использованием механистической карты, поскольку работоспособность мозга жестко ограничена снабжением клеток энергией (генерацией ATP), субстратной гибкостью и митохондриальным редокс-балансом, которые могут вторично влиять на когнитивные функции, утомляемость, настроение и стрессоустойчивость. Включенные ингредиенты соответствуют следующим направлениям:

1. биоэнергетические кофакторы и системы переноса электронов/редокс-системы (например, CoQ10, который «тесно участвует в производстве энергии» и предотвращении пероксидного повреждения)[81],
2. стратегии на основе предшественников NAD+ (NR, NMN и niacinamide как подходы, связанные с NAD+)[82, 83],
3. фосфокреатиновое буферирование (creatine как ключевой компонент биоэнергетики мозга)[84] и
4. стратегии альтернативного топлива (MCTs, caprylic triglycerides и exogenous ketones для повышения уровня кетоновых тел при нарушении утилизации glucose)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) отнесен к Домену 3, поскольку он «играет важную роль в промежуточном метаболизме» в качестве донора ацетила и облегчая перенос жирных кислот в митохондрии во время бета-окисления, с дополнительно зарегистрированным нейромодулирующим действием на энергетический/фосфолипидный метаболизм мозга и синаптическую передачу[87, 88]. В соответствии с этим энергоцентрическим обоснованием метаанализы рандомизированных исследований показывают клинические сигналы при (а) депрессии (объединенные данные девяти RCTs: ALC снижал выраженность депрессивных симптомов по сравнению с плацебо/отсутствием вмешательства, SMD = -1.10)[89], и (b) MCI/легкой форме болезни Альцгеймера (значительные преимущества по сравнению с плацебо в отношении интегральных клинических/психометрических результатов и глобальных изменений по оценке клинициста, при этом преимущества становились очевидными к 3 месяца и увеличивались со временем)[90]. Дозы в доказательной базе для MCI/легкой формы AD варьировали в диапазоне 1.5–3.0 g/day, а переносимость оценивалась как хорошая во всех исследованиях, включенных в этот метаанализ[90]. Вердикт: Умеренный. (Несколько RCTs с поддержкой данных метаанализа в отношении влияния на настроение и исходы при MCI/легкой форме AD.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (медицинское питание на основе caprylic triglyceride) нацелен на Домен 3 посредством стратегии альтернативного топлива: вместо улучшения утилизации glucose он призван поставлять кетоновые тела, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер и служить альтернативным источником энергии при нарушении утилизации glucose[86, 91]. В крупном двойном слепом RCT (NOURISH AD; 26 weeks; 413 пациентов, стратифицированных по генотипу APOE), AC-1204 (caprylic triglyceride) не привел к улучшению первичной когнитивной конечной точки (ADAS-Cog11), а при оценке вторичных исходов «не удалось обнаружить каких-либо эффектов препарата»[92]. В менее крупных исследованиях были получены смешанные результаты, включая в целом отрицательное заключение («не привело к улучшению когнитивных функций») наряду с клиническим сигналом в подгруппе некоторых ApoE4-негативных пациентов с исходным баллом MMSE ≥ 14[93]. Практическим аспектом является переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, которая в одном клиническом исследовании была «хорошей, без тяжелых нежелательных явлений со стороны ЖКТ», при этом для снижения побочных эффектов со стороны ЖКТ использовалось титрование дозы от 10 до 40 g/day (причем 40 g порошка содержали 20 g caprylic triglycerides)[93]. Вердикт: Умеренный (смешанные/преимущественно отрицательные результаты в отношении когнитивных функций в крупнейшем RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) включен в Домен 3, поскольку описывается как обладающий «биоэнергетической и антиоксидантной активностью» и «тесно участвующий в производстве энергии» и предотвращении пероксидного повреждения фосфолипидов мембран[81]. У людей метаанализ рандомизированных исследований при депрессии показал снижение депрессивных симптомов по сравнению с контрольной группой (5 RCTs, 474 участника; SMD = -0.68), не продемонстрировав при этом статистически значимой пользы в отношении утомляемости на основе данных всего двух исследований[94]. Отдельные данные метаанализа биомаркеров указывают на то, что CoQ10 повышал общую антиоксидантную способность и SOD и снижал уровень malondialdehyde, что согласуется с системным антиоксидантным сигналом, соответствующим звену редокс-защиты Домена 3[95]. Вердикт: Умеренный. (Несколько RCTs с данными метаанализа, подтверждающими улучшение в отношении депрессивных симптомов и изменения антиоксидантных биомаркеров.)[94, 95].

Домен 4 — Узлы конвергенции (кросс-доменные мастер-регуляторы)

Ингредиенты Домена 4 являются приоритетными, поскольку они нацелены на «узлы конвергенции», которые, вероятно, одновременно влияют на несколько клинических исходов, значимых для головного мозга — например, на нейровоспаление и окислительный стресс (способные влиять на когнитивные функции и настроение), сосудистые и метаболические факторы (способные влиять на перфузию головного мозга и доступность энергии), а также одноуглеродные пути/пути метилирования (способные влиять на синтез моноаминовых нейромедиаторов и связанные с ними депрессивные симптомы). Эта кросс-доменная логика согласуется с описаниями многоцелевых механизмов действия растительных экстрактов, таких как женьшень (нейровоспаление, антиоксидантная способность, митохондриальный метаболизм, синаптическая пластичность), и с клиническими данными на людях, связывающими нутрицевтики как с когнитивными конечными точками (например, памятью на распознавание), так и с системными маркерами воспаления (например, CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

С точки зрения механизмов действия, женьшень описывается как агент, влияющий на многочисленные пути, релевантные биологии конвергенции, включая ингибирование нейровоспаления, повышение антиоксидантной способности, улучшение митохондриального метаболизма и регуляцию синаптической пластичности; также сообщается о его способности модулировать сигналинг по оси HPA/HPG, нейромедиаторы и пути BDNF–TrkB в контексте эмоциональной регуляции[96]. В клиническом аспекте метаанализ, включавший 15 RCTs (проанализировано n=671), показал небольшое, но статистически значимое улучшение памяти (общая SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), с более выраженным эффектом в подгрупповом анализе «высоких доз» (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), однако значимых объединенных эффектов в отношении общих когнитивных функций, внимания или исполнительных функций выявлено не было[100]. Отдельный систематический обзор выявил 9 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, соответствующих критериям включения, что указывает на существование множества RCTs, но с вариативными конечными точками и результатами[101]. В одном из показательных RCT применение 3 g/day порошка Panax ginseng в течение 6 months не сопровождалось серьезными нежелательными явлениями; более широкий синтез данных по безопасности в различных исследованиях также показал «отсутствие серьезных нежелательных явлений», при этом отмечалось, что риск систематической ошибки в большинстве исследований оставался неясным[102, 103]. Evidence-level verdict: умеренный.

Кора магнолии (honokiol / magnolol)

Имеющиеся доказательства в предоставленных источниках носят механистический и доклинический характер: honokiol и magnolol ингибировали NMDA-стимулированную выработку супероксида в нейронах (путь, включающий NADPH oxidase) и подавляли индуцированную IFNγ±LPS экспрессию iNOS, а также выработку оксида азота и ROS в микроглиальных клетках посредством p‑ERK-зависимого пути[104]. В обзоре прямо указывается на необходимость дополнительных исследований для повышения биодоступности и тестирования этих соединений в клинических условиях, что подчеркивает отсутствие строгих доказательств эффективности у человека в данном пакете данных[105]. Evidence-level verdict: только механистические данные.

Ресвератрол (trans-resveratrol)

Клинические данные на людях в отношении когнитивных исходов носят неоднозначный характер. Систематический обзор интервенционных исследований показал, что среди 10 включенных работ в одних сообщалось об улучшениях, в других — о смешанных результатах, а в третьих — об отсутствии эффекта; при этом объединенный анализ продемонстрировал статистически значимые преимущества в отношении отсроченного распознавания (объединенная SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 исследования, n=166 участников) и негативного настроения (объединенная SMD=-0.18, 95% CI от −0.31 до −0.05; n=3 исследования, n=163 участника)[97]. Напротив, другой метаанализ не выявил значимого влияния на память и когнитивные функции, оцениваемые с помощью тестов слухоречевого научения, что подтверждает противоречивость результатов в зависимости от конкретных конечных точек[106]. Долгосрочные доказательства в отношении сосудисто-когнитивных функций включают 24‑month рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 125 женщин в постменопаузе, принимавших 75 mg trans-resveratrol дважды в день, в котором сообщалось о «значимом улучшении общих когнитивных функций на 33%» по сравнению с плацебо, а также об улучшении цереброваскулярных показателей (средней CBFV в покое и CVR)[107]. Биологическое правдоподобие роли в качестве узла конвергенции подтверждается данными метаанализов о снижении уровней системных маркеров воспаления (CRP и TNF-α) после приема ресвератрола, хотя в одном анализе отмечалось возможное снижение CRP без устойчивых изменений уровней IL‑6 и TNF-α в данном конкретном наборе данных[98, 99]. Evidence-level verdict: умеренный.

Обсуждение

Данный систематизированный обзор, основанный на механизмах действия, представляет структурированную оценку пищевых добавок и специализированных пищевых продуктов лечебного питания для поддержки функции мозга. Результаты подчеркивают четкую иерархию доказательности: эффективность одних ингредиентов подтверждается надежными клиническими данными для конкретных исходов, в то время как применение многих других опирается на доклиническое обоснование или характеризуется противоречивыми результатами клинических исследований на людях.

Выбор на основе наилучшей доказательной базы в различных доменах

На основе доказательств, обобщенных в разделе «Результаты», для каждого из четырех доменов можно выделить «выбор на основе наилучшей доказательной базы» — ингредиент с наиболее последовательными и высококачественными данными клинических исследований на людях в отношении соответствующего исхода для функции мозга:

• Домен 1 (Когнитивные функции): Ginkgo biloba extract EGb 761 демонстрирует убедительные доказательства, полученные в ходе многочисленных метаанализов РКИ, подтверждающие стабильный положительный эффект в отношении когнитивных функций, повседневной активности и общей оценки при деменции, при хорошо документированном профиле безопасности[1].
• Домен 2 (Стресс/Сон): Melatonin выделяется обширной доказательной базой, полученной в ходе многочисленных РКИ и метаанализов, демонстрирующих эффективность в сокращении латентного периода засыпания и увеличении общей продолжительности сна у различных групп населения при хорошей переносимости[108].
• Домен 3 (Энергия/Митохондрии): Creatine monohydrate имеет сильную поддержку со стороны метаанализов РКИ, показывающих значительное положительное влияние на показатели памяти, особенно у пожилых людей, что согласуется с его ролью в биоэнергетике мозга[84, 109].
• Домен 4 (Конвергенция): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) обладает убедительными доказательствами из многочисленных РКИ и метаанализов, подтверждающими его использование в качестве адъювантной терапии для значительного снижения депрессивных симптомов, повышения частоты клинического ответа и увеличения частоты ремиссий[110].

Конвергенция механизмов действия

Ряд ингредиентов демонстрирует принцип «конвергенции механизмов», воздействуя одновременно на несколько регуляторных узлов. Например, omega-3 fatty acids (EPA/DHA) участвуют в поддержании целостности нейрональных мембран (Домен 1), обладают противовоспалительными свойствами (Домен 4) и могут влиять на передачу сигналов нейротрофических факторов, таких как BDNF (Домен 4)[9]. Аналогичным образом, creatine не только поддерживает энергообеспечение мозга посредством фосфокреатиновой системы (Домен 3), но и исследуется на предмет нейропротекторных свойств[84]. Витамины группы B (Folate, B6, B12) играют центральную роль в цикле метилирования (Домен 4), который имеет критическое значение для синтеза множества нейромедиаторов (Домен 1), регуляции уровня гомоцистеина (маркера сосудистого и нейронального здоровья) и выработки SAMe[111, 112]. Эти многоцелевые эффекты могут объяснять, почему определенные добавки демонстрируют положительное влияние в различных функциональных доменах.

Ингредиенты с ОТСУТСТВИЕМ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ

Важным выводом данного обзора является выявление ряда популярных ингредиентов, для которых в предоставленных источниках отсутствуют строгие доказательства влияния на специфические для мозга конечные точки у человека. Для этих ингредиентов заявления о пользе для когнитивных функций или настроения пока не подтверждены высококачественными клиническими исследованиями. Важно заявить прямо: на сегодняшний день доказательства отсутствуют. Примеры включают:

• Пероральный прием GABA: хотя с точки зрения механизмов действия это биологически правдоподобно, систематические обзоры приходят к выводу о наличии крайне ограниченных доказательств его эффективности в отношении сна или стресса при пероральном применении[75].
• Spermidine: РКИ с участием людей по оценке когнитивных функций дали противоречивые результаты: одни исследования показали пользу, другие — не выявили значимого влияния на память[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): для этих ингредиентов в исходной доказательной базе не было обнаружено строгих клинических исследований на людях, подтверждающих заявления о влиянии на функцию мозга.

Вопросы безопасности и регуляторный статус

Безопасность является первостепенным фактором, и в отношении ряда ингредиентов существуют важные предостережения. Кава, несмотря на наличие умеренных доказательств ее анксиолитического действия, сопряжена с риском гепатотоксичности, в связи с чем регулирующие органы рекомендуют соблюдать осторожность, регулярно проводить функциональные пробы печени и избегать употребления алкоголя[55]. Huperzine A, ингибитор ацетилхолинэстеразы, может вызывать холинергические побочные эффекты, и его применение требует осторожности, особенно у лиц, принимающих другие холинергические средства[39]. Эти примеры подчеркивают важность оценки не только эффективности, но и возможности развития нежелательных явлений и межлекарственных взаимодействий — процесса, который для биологически активных добавок зачастую является менее строгим, чем для лекарственных препаратов.

Ограничения

Данный обзор имеет несколько ограничений. Первоначальный широкий поиск и скрининг проводились на основе названий и аннотаций, что могло привести к исключению релевантных исследований. Доказательная база характеризуется значительной гетерогенностью составов ингредиентов (например, различных экстрактов Ashwagandha или Curcumin), дозирования, продолжительности лечения и изученных популяций, что затрудняет прямое сравнение. Систематическая ошибка публикации, выражающаяся в преимущественном представлении положительных результатов, вероятно, влияет на доступную литературу. Наконец, настоящий обзор не предполагал проведения метаанализа de novo и опирается на данные и оценки качества, представленные в существующих систематических обзорах. Отсутствие прямых сравнительных исследований для большинства ингредиентов означает, что их относительную эффективность невозможно определить.

Приоритетные направления исследований

Карта, основанная на механизмах действия, выявляет несколько узловых точек, для которых практически отсутствуют хорошо изученные ингредиенты. Например, прямые модуляторы системы глимфатического клиренса (в частности, воздействующие на Aquaporin-4) представляют собой новое перспективное направление с ограниченным числом существующих интервенций. Аналогичным образом, хотя для многих ингредиентов заявляется антиоксидантное действие, лишь единичные соединения прошли тщательные клинические исследования когнитивных функций у людей для подтверждения их способности специфически модулировать нейрональный редокс-сигналинг через такие мишени, как путь Nrf2/Keap1. В будущих исследованиях приоритетное внимание следует уделить тестированию новых или существующих соединений в отношении этих менее изученных, но биологически значимых мишеней с целью восполнения критических пробелов в доказательной карте.

Выводы

В настоящей публикации систематизирован сложный ландшафт биологически активных добавок и специализированных продуктов лечебного питания для поддержания функций головного мозга в рамках единой, основанной на механизмах действия концепции. Такой подход позволяет выйти за рамки неоднозначных маркетинговых категорий и оценивать ингредиенты на основе их специфических биологических мишеней и степени убедительности соответствующих клинических данных.

Результаты демонстрируют резкое различие в качестве доказательной базы. Лишь небольшое число ингредиентов, включая Ginkgo biloba (EGb 761) при деменции, мелатонин для улучшения сна, креатин для памяти и L-methylfolate для вспомогательной терапии депрессии, подтверждены солидным объемом доказательств, полученных в ходе многочисленных RCTs и метаанализов. Более многочисленная группа ингредиентов характеризуется умеренным или ограниченным уровнем доказательности с многообещающими, но противоречивыми результатами, что требует дальнейших, более строгих исследований. Крайне важно, что ряд широко представленных на рынке ингредиентов не имеют надежных данных клинических исследований на людях, подтверждающих их эффективность в отношении показателей, связанных с функцией головного мозга.

Сопоставляя ингредиенты с механизмами их действия и доказательной базой, данный обзор служит ценным инструментом для клиницистов, исследователей и потребителей. Он способствует более осознанному и безопасному применению этих продуктов, выделяя соединения с наиболее сильной научной поддержкой для конкретных показаний. Одновременно с этим обзор указывает на существенные пробелы в литературе, предлагая четкое руководство для будущих исследований, направленных на создание более полной и надежной доказательной базы для улучшения и защиты функций мозга с помощью питания.

Приложение A

Приложение A: Сводная таблица доказательств (перекрестная ссылка на Таблицу 1 — предоставляется отдельно)

Примечание: Сводная таблица доказательств представляет собой исчерпывающее приложение, содержащее подробные построчные данные по каждому из более чем 70 ингредиентов, проанализированных в рамках данной рукописи. Она предоставляется в виде отдельного дополнительного файла к настоящему документу.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Интегрированный дополнительный источник: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Шафран (Crocus sativus; affron)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон (показатели настроения/тревоги/сна).[103, 104]Не упоминается в источниках.Депрессия (BDI; DASS-21), тревога (BAI) и качество сна (PSQI; оценки качества сна).[104, 105, 106]Высокий уровень: метаанализы + несколько РКИ[103, 104]Метаанализ (21 исследование) показал, что шафран снижал показатели BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) и PSQI (WMD −2.22) по сравнению с контрольной группой.[104]Affron® в дозе 28 mg/day использовался в РКИ по настроению и РКИ по сна (принимался за 1 час до сна).[106, 107]Сообщалось, что шафран/affron® хорошо переносился без значимых нежелательных эффектов в РКИ; авторы обзоров отмечают, что некоторые доказательства получены из исследований с потенциальным риском систематической ошибки.[106, 108]Валериана (Valeriana officinalis)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[109]Успокаивающие свойства связывают с модуляцией функции GABA в CNS (компоненты включают valerenic acid и valepotriates).[110]Показатели качества сна/бессонницы в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и метаанализах.[109, 111]Умеренный уровень: несколько РКИ (противоречивые результаты в различных исследованиях).[109, 112, 113]Систематический обзор/метаанализ (16 подходящих исследований; 1093 пациентов) выявил преимущество в отношении дихотомического показателя качества сна (RR улучшение сна = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), с признаками систематической ошибки публикации.[109]Не упоминается в источниках.Валериана в целом описывается как безопасное средство с редкими нежелательными явлениями; в обзоре отмечается отсутствие тяжелых нежелательных явлений в возрасте 7–80 лет.[113, 114]Мелисса (Melissa officinalis)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[115]Rosmarinic acid может модулировать активность GABA-трансаминазы (эффекты на качество сна).[116] Связывание/вытеснение холинергических рецепторов in vitro указывает на возможную связь с когнитивным дефицитом при AD.[117]Показатели симптомов тревоги и депрессии улучшились в метаанализе; качество сна оценивалось в РКИ.[115, 118]Умеренный уровень: несколько РКИ (метаанализ и клинические исследования).[115, 118]Метаанализ показал, что мелисса уменьшала тревогу (SMD −0.98) и депрессию (SMD −0.47) по сравнению с плацебо, без серьезных побочных эффектов (требуется осторожность ввиду гетерогенности).[115]7-дневный режим приема 1.5 g/day порошка высушенных листьев в клиническом исследовании улучшил показатели тревоги и качества сна у пациентов после CABG; разовые острые дозы 300/600/900 mg оценивались в перекрестном исследовании.[118, 117]Метаанализ не выявил серьезных побочных эффектов, но подчеркнул гетерогенность и ограниченное количество исследований.[115]Пассифлора (Passiflora incarnata)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[119, 120]Анксиолитические/седативные эффекты описываются как опосредованные через GABAergic модуляцию и серотонинергические пути (обзор).[121]Снижение тревоги в нескольких исследованиях[119]; полисомнографическое общее время сна и субъективное качество сна улучшились в РКИ.[120, 122]Умеренный уровень: несколько РКИ (систематический обзор включал девять клинических исследований).[119]Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование бессонницы показало увеличение полисомнографического общего времени сна по сравнению с плацебо (P=0.049).[120]Не упоминается в источниках.Систематический обзор не выявил нежелательных эффектов, включая потерю памяти; в других обзорах содержится предупреждение о том, что многие клинические исследования имеют неадекватную методологию и описание продуктов.[119, 123]Лавандовое масло (Silexan)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[124]Не упоминается в источниках.Тяжесть тревоги (HAMA) и качество сна (PSQI).[124, 125]Высокий уровень: метаанализы + несколько РКИ[124]Метаанализ 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (697 пациентов) показал, что Silexan в дозе 80 mg/day снижал общий балл HAMA по сравнению с плацебо в течение 10 недель (средняя разница 3.83 балла; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day в течение 10 недель (в некоторых исследованиях оценивали 160 mg/day).[124, 126]Частота нежелательных явлений сопоставима с плацебо (RR 1.06); в обзоре отмечается, что могут возникать легкие симптомы со стороны GI, но в остальном отсутствуют седативный эффект или синдром отмены, а также лекарственные взаимодействия при дозе 80–160 mg/day.[124, 127]Хмель (Humulus lupulus)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[128]Модулирует рецепторы GABA(A)[128]; сообщалось о связывании in vitro с рецепторами серотонина/мелатонина[129]; эффекты в отношении сна приписываются связыванию с сайтом GABA на рецепторе GABA(A) и усилению δ-волнового сна.[130]Сокращение латентного периода засыпания и времени бодрствования после засыпания с увеличением медленноволнового сна у пациентов с неорганическими нарушениями сна; латентный период начала сна улучшился в исследовании комбинации валериана–хмель.[129, 131]Ограниченный уровень: небольшие исследования на людях (часто в комбинации валериана–хмель).[129]Исследования на людях показали сокращение латентного периода засыпания и времени бодрствования после засыпания с увеличением медленноволнового сна; одно исследование сообщило, что хмель повышал клиническую эффективность и сокращал удлиненный латентный период начала сна по сравнению с плацебо (комбинированный препарат).[129, 131]Не упоминается в источниках.Не упоминается в источниках.Гидролизат альфа-s1 казеина (Lactium)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[132]Не упоминается в источниках.Показатели качества сна и психологического дистресса (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) и полисомнографический латентный период начала сна.[132]Умеренный уровень: несколько РКИ[132]4-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование бессонницы (n=36) показало улучшение субъективных показателей сна и снижение PSG латентного периода начала сна по сравнению с плацебо (p=0.012).[132]В одном РКИ — изначально 600 mg/day, затем 300 mg/day в течение последних двух недель; в других исследованиях использовалось 150 mg в капсулах (иногда в сочетании с L-theanine).[132, 133]Не упоминается в источниках.Ромашка (Matricaria chamomilla)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон[134, 135]Не упоминается в источниках.Качество сна (PSQI; пробуждения; латентный период начала сна) и исходы генерализованного тревожного расстройства (HAM-A).[134, 135]Умеренный уровень: несколько РКИ (систематические обзоры/метаанализы).[134, 135]Систематический обзор/метаанализ (10 исследований; 772 участника) показал, что ромашка снижала балл PSQI (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]Не упоминается в источниках.В некоторых исследованиях сообщалось о легких нежелательных явлениях; в другом обзоре сообщалось об отсутствии нежелательных явлений (пассивное наблюдение).[135, 134]Кава (Piper methysticum)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон (GAD).[136]Модуляция активности GABA посредством эффектов на липидные мембраны и функции натриевых каналов; ингибирование MAO-B; ингибирование обратного захвата норадреналина/дофамина.[137]Тяжесть тревоги (HAM-A и родственные шкалы, такие как STAI-state).[138]Умеренный уровень: несколько РКИ (12 двойных слепых РКИ в анализе Кокрейна).[139]Кокрановский метаанализ (12 двойных слепых РКИ; n=700) показал, что кава снижала общий балл HAM-A по сравнению с плацебо (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day kavalactones краткосрочно (4–8 недель).[136]Следует учитывать вопросы безопасности; руководство рекомендует использовать традиционные водорастворимые экстракты, избегать алкоголя, соблюдать осторожность при приеме психотропных средств/вождении и регулярно проводить тесты функции печени для постоянных потребителей.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон (адаптоген; депрессия/тревога/стресс).[140, 141]Обсуждаемые механизмы включают модуляцию оси HPA, влияние на нейромедиаторную систему и антиоксидантные пути; в обзоре описывается улучшение функции митохондрий и увеличение выработки клеточной энергии (сводка механизмов действия).[141]Субъективно воспринимаемый стресс и утомляемость, симптомы депрессии легкой и средней степени тяжести и легкой тревоги, настроение, психомоторные показатели/скорость когнитивной обработки (согласно обзору, сообщалось в клинических исследованиях).[141, 140]Умеренный уровень: несколько РКИ (11 плацебо-контролируемых РКИ в одном обзоре).[142]Данные систематического обзора: для родиолы было выявлено 11 плацебо-контролируемых РКИ; общие выводы были охарактеризованы как неопределенные из-за ограниченных экспериментальных данных (ограничения определенности доказательств).[142, 140]Не упоминается в источниках.Систематический обзор сообщил лишь о немногих легких нежелательных явлениях; определенность доказательств ограничена из-за высокого риска систематической ошибки/недостатков отчетности в включенных исследованиях.[142, 143, 140]Витамин D3 (cholecalciferol)Домен 2: стресс/анксиолиз/сон (показатели качества сна).[144]Не упоминается в источниках.Качество сна (PSQI) и симптомы депрессии (BDI) в интервенционных метаанализах.[145, 146]Высокий уровень: метаанализы + несколько РКИ[144, 145]Систематический обзор/метаанализ показал, что прием витамина D значительно снижал показатели PSQI по сравнению с плацебо (средняя разница −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Не упоминается в источниках.Метаанализ сообщил, что прием витамина D не вызывал побочных эффектов (в включенных исследованиях).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Домен 3: энергия и митохондрии (также изучался при депрессии/когнитивных нарушениях).[147]Поддерживает бета-окисление и поддержание уровня acetyl-CoA[148]; модулирует энергетический/фосфолипидный метаболизм мозга и синаптическую морфологию/передачу (множественные нейромедиаторы)[148]; обсуждаются антиоксидантная и антиапоптотическая активность, а также польза при нейровоспалении.[147]Симптомы депрессии в метаанализе РКИ[149]; глобальные клинические изменения и когнитивные исходы в метаанализе при MCI/mild AD.[150]Умеренный уровень: несколько РКИ (метаанализы при депрессии и MCI/mild AD).[149, 150]Метаанализ при депрессии: объединенные РКИ показали, что ALC значительно снижал депрессивные симптомы по сравнению с плацебо/отсутствием вмешательства (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (диапазон суточных доз в исследованиях при MCI/mild AD).[150]В РКИ против антидепрессантов частота нежелательных эффектов была значительно ниже при применении ALC; в целом ALC хорошо переносился в исследованиях когнитивных функций.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Домен 3: энергия и митохондрии (биоэнергетический/антиоксидантный).[151]Биоэнергетическая и антиоксидантная активность; участвует в производстве энергии и предотвращении пероксидного повреждения мембран/свободнорадикального окисления.[151]Симптомы депрессии и показатели утомляемости в метаанализах РКИ (депрессия улучшилась; утомляемость — без значимых изменений).[152]Умеренный уровень: несколько РКИ (метаанализы).[152, 153]Метаанализ 5 РКИ (474 участника) показал, что CoQ10 снижал депрессивные симптомы по сравнению с контролем (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]В одном анализе указывалось, что низкие дозы 100–200 mg/day в течение 6–8 недель ассоциировались с улучшением симптомов депрессии.[153]Не упоминается в источниках.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Домен 3: энергия и митохондрии (также изучался при стрессе/утомляемости/нарушениях сна).[154]В сводках механизмов описывается активация антиоксидантных путей Nrf2/ARE, митохондриального биогенеза/функции AMPK/PGC-1α и ингибирование NF-κB для регуляции воспаления.[154]Стресс/утомляемость/QoL/сон в открытом исследовании[155]; показатели когнитивной функции в РКИ с использованием Cognitrax в качестве первичной конечной точки.[156]Ограниченный уровень: небольшие исследования на людях (одно РКИ плюс одно небольшое открытое исследование).[156, 155]В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ оценивали PQQ disodium salt в дозе 21.5 mg/day у 64 здоровых добровольцев в отношении показателей когнитивной функции/эффективности.[156]20 mg/day в течение 8 недель в открытом исследовании; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) в течение 12 недель в РКИ.[155, 156]В РКИ когнитивных функций не сообщалось о нежелательных явлениях; батарея токсикологических тестов показала высокую безопасность и отсутствие мутагенного потенциала.[156]Creatine monohydrateДомен 3: энергия и митохондрии (биоэнергетика мозга).[157]Улучшение доступности ATP/буферизации фосфокреатина для поддержки функции митохондрий (интерпретация механизма в обзорной литературе).[158]Показатели памяти улучшились в метаанализах; сообщалось о показателях времени концентрации внимания и скорости обработки информации; в одном метаанализе не было выявлено значимого улучшения общей когнитивной/исполнительной функции.[159, 157]Высокий уровень: метаанализы + несколько РКИ[157, 159]Систематический обзор/метаанализ (16 РКИ; 492 участника) показал, что creatine улучшал память и скорость обработки информации, но не общую когнитивную или исполнительную функцию.[159]Примеры: 5 g четыре раза в день в течение 7 дней в одном РКИ; нагрузка 20 g/day в течение 7 дней в перекрестном исследовании.[160, 161]В целом хорошо переносится, но в одном психиатрическом обзоре гипомания/мания наблюдалась у 2/17 участников; рекомендуется соблюдать осторожность при заболеваниях почек или приеме влияющих на почки препаратов.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Домен 3: энергия и митохондрии (кетоновые тела/альтернативное топливо).[164, 165]Индуцирует легкий кетоз и может улучшать когнитивные функции при MCI/AD; повышает уровень β-hydroxybutyrate в качестве альтернативного субстрата при нарушении утилизации глюкозы.[164, 165]Когнитивные функции при MCI/AD (например, ADAS-Cog и MMSE) и показатели памяти (особо выделена рабочая память).[164, 166]Умеренный уровень: несколько РКИ (систематические обзоры/метаанализы; отмечен риск систематической ошибки).[164, 167]Метаанализ РКИ (12 записей; 422 участника) показал, что MCTs повышали уровень β-hydroxybutyrate и улучшали комбинированный когнитивный исход (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]Примеры: 56 g/day в течение 24 недель при MCI; 12–18 g/day в течение 4 недель у здоровых молодых людей; общая суточная доза жиров ~17.3 g/day в перекрестном исследовании.[168, 169, 170]Сообщалось преимущественно о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта; в обзорах отмечаются ограничения доказательной базы из-за неоднородных/плохо разработанных протоколов и конфликта интересов.[167]Beta-hydroxybutyrate (эфиры/соли кетонов)Домен 3: энергия и митохондрии (альтернативное церебральное топливо).[171]Экзогенные кетоны повышают уровень β-OHB в крови и снижают уровень глюкозы в крови (острый метаболический сдвиг).[172]Показатели когнитивной функции в РКИ/систематических обзорах; метаболические исходы включают изменения глюкозы/β-OHB в крови.[173, 172]Высокий уровень: метаанализы + несколько РКИ[171]Систематический обзор/метаанализ (38 исследований/41 протокол; 1,602 участника) показал, что прием экзогенных кетонов улучшал когнитивные функции по сравнению с плацебо (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Не упоминается в источниках.Внутривенные инфузии β-hydroxybutyrate хорошо переносились с минимальным числом нежелательных явлений; уровень глюкозы иногда снижался, но оставался в пределах нормы. Пероральные экзогенные кетоны резко снижают уровень глюкозы в крови (при риске гипогликемии может потребоваться мониторинг).[174, 172]Axona (специализированное лечебное питание на основе caprylic triglyceride)Домен 3: энергия и митохондрии (альтернативное топливо в виде кетоновых тел).[165, 175]Поставляет кетоновые тела (через medium-chain triglycerides) в качестве альтернативного глюкозе источника энергии при нарушении ее утилизации.[175, 165]Когнитивные функции при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, оцениваемые по ADAS-Cog11 и MMSE; клиническое глобальное впечатление об изменениях (C-GIC).[176, 177]Умеренный уровень: несколько РКИ (например, 26-недельное РКИ; дополнительные клинические исследования меньшего масштаба).[176, 177]В 26-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ (AC-12-010; NOURISH AD) не было выявлено обнаруживаемых эффектов препарата в отношении первичного показателя ADAS-Cog11 (разность наименьших квадратов −0.761; p=0.2458), во вторичных показателях эффекты препарата также не были обнаружены.[176]Пример схемы применения: 40 g/day порошка, содержащего 20 g caprylic triglycerides, в течение 3 месяцев с титрованием дозы 10→40 g/day в течение 7 дней.[177]Сообщалось о хорошей переносимости без тяжелых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта; титрование снижало выраженность желудочно-кишечных побочных эффектов.[177]D-riboseДомен 3: энергия и митохондрии (доказательства в предоставленных источниках являются доклиническими и указывают на когнитивный вред).[178]Не упоминается в источниках.Доклинические показатели когнитивных функций: пересечение платформы и когнитивные нарушения на моделях животных; уровень AGEs повышен в мозге и крови.[178]Только механизмы действия/доклинические данные[178]Систематический обзор/метаанализ исследований на грызунах показал, что D-ribose вызывала когнитивные нарушения с дозозависимым ухудшением и увеличивала содержание конечных продуктов гликирования (AGEs) в мозге и крови.[178]Не упоминается в источниках.Не упоминается в источниках.Nicotinamide riboside (NR)Домен 3: энергия и митохондрии (предшественник NAD+; обоснование нейропротекции).[179, 180]Поддержка функции митохондрий/неврологической функции и уменьшение воспаления с помощью предшественника NAD+ (описано в предыстории исследования); подтверждение уровня NAD+ в мозге является заявленной целью в дизайне исследования при MCI/mild AD.[180, 181]Когнитивные функции (ECog/RBANS/TMT-B) and показатели утомляемости/депрессии/тревоги/качества сна в 24-недельном РКИ при long-COVID; эффекты эффективности сна описаны в контексте нарративного обзора.[180, 179]Умеренный уровень: несколько РКИ/клинических исследований[180, 182, 183]24-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ (long-COVID) показало, что NR повышал уровни NAD+ (в 2.6–3.1 раза через 5–10 недель), но значимых межгрупповых различий в когнитивных исходах (ECog/RBANS/TMT-B) не обнаружено.[180]Примеры: NR в дозе 2000 mg/day в 24-недельном исследовании; NR в дозе 1 g/day в 8-недельном перекрестном исследовании; NR в дозе 1 g/day в 21-дневном перекрестном исследовании у пожилых мужчин.[180, 182, 183]Одно серьезное нежелательное явление, зарегистрированное в исследовании long-COVID, было признано не связанным с NR; в обзоре NR описывается как биодоступное и хорошо переносимое вещество с ограниченными побочными эффектами у людей.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Домен 3: энергия и митохондрии (предшественник NAD+; конечные точки сна и физической функции).[185, 186]Не упоминается в источниках.Конечные точки качества сна (PSQI; первичный исход в одном протоколе) и физическая работоспособность (например, время ходьбы на 4-m) с повышением уровня NAD+ и его метаболитов в крови.[186, 187]Умеренный уровень: несколько РКИ (доказательства повышения уровня NAD+; РКИ по изучению сна в процессе выполнения/в протоколах).[188, 185]12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (n=60; NMN в дозе 250 mg/day) показало значительное сокращение времени ходьбы на 4-m и более высокие уровни NAD+ и метаболитов в крови по сравнению с плацебо.[187]250 mg/day в течение 12 недель в РКИ; 320 mg/day в протоколе РКИ при хронической бессоннице; 250–900 mg/day в разных РКИ в одном систематическом обзоре.[187, 186, 185]Систематические обзоры сообщают лишь о легких нежелательных явлениях, серьезных побочных эффектов в включенных исследованиях не наблюдалось.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Домен 3: энергия и митохондрии (предшественник NAD+; отрицательные результаты субисследования когнитивных функций у людей).[190]Роль предшественника NAD+ и обсуждаемые механизмы, включая поддержание клеточной энергии и ингибирование SIRT1 (обсуждение в обзоре); нейропротекторное действие на доклинических моделях AD включало сохранение целостности митохондрий и аутофагию (доклинические данные).[191, 192]В 12-месячном субисследовании (n=310) пероральный прием nicotinamide не показал значимого влияния на когнитивную функцию или качество жизни.[193]Ограниченный уровень: небольшие клинические исследования/субисследование РКИ; доклинические доказательства более убедительны, чем польза для когнитивных функций у людей в предоставленных источниках.[193]В субисследовании фазы III (n=310) не обнаружено значимого влияния перорального nicotinamide на когническую функцию или качество жизни в течение 12 месяцев.[193]500 mg PO два раза в день в 12-месячном субисследовании; 3000 mg/day в схеме N-of-1 (исследование тревоги).[193, 194]В исследовании N-of-1 уровень трансаминаз оставался нормальным при приеме niacinamide в дозе 3000 mg/day; в обзоре отмечается, что высокие уровни могут вызывать нейротоксичность (общее предупреждение).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (также когнитивные исходы у пожилых людей).[195, 196]Curcumin повышал уровень BDNF в сыворотке крови в метаанализе (WMD ~1789 pg/mL; отмечена гетерогенность). Механизмы действия, упоминаемые в доклинических обзорах, включают NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB и другие (доклинические данные).[198]Когнитивные исходы у взрослых >50 (тесты на память/внимание) в систематическом обзоре[195]; симптомы депрессии/тревоги улучшились в метаанализе РКИ.[198]Умеренный уровень: несколько РКИ (систематические обзоры/метаанализы; гетерогенность/различность лекарственных форм).[195, 198]Систематический обзор плацебо-контролируемых РКИ у взрослых >50 сообщил об улучшении когнитивных функций в некоторых исследованиях, включая одно исследование с использованием 90 mg curcumin два раза в день, показавшее улучшение избирательного припоминания, зрительной памяти и внимания в течение 18 месяцев.[195]Примеры: 90 mg два раза в день (одно длительное исследование); 1,500 mg/day в другом исследовании (52 недели).[195]Симптомы со стороны GI были наиболее частыми нежелательными явлениями в РКИ когнитивных функций (58 AEs; 34 GI). В некоторых исследованиях не сообщалось о нежелательных явлениях; авторы обзоров призывают к осторожности в связи с гетерогенностью и потенциальной ошибкой публикации.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (смешанные доказательства в отношении когнитивных функций/настроения).[200]Снижение уровня биомаркеров воспаления (hs-CRP/TNF-α) зарегистрировано в метаанализах.[201]Домены когнитивных функций (например, отсроченное распознавание) и настроение/негативное настроение; объединенные эффекты были значимыми для отсроченного распознавания и негативного настроения в одном метаанализе.[200]Умеренный уровень: несколько РКИ (систематические обзоры/метаанализы; противоречивые результаты по различным конечным точкам).[200]Систематический обзор/метаанализ сообщил об общем преимуществе для отсроченного распознавания (SMD 0.39; n=166) и негативного настроения (SMD −0.18; n=163), но в целом литература характеризуется как противоречивая/ограниченная.[200]Не упоминается в источниках.Не упоминается в источниках.Sulforaphane (из glucoraphanin)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (Keap1/Nrf2; эпигенетические эффекты).[202]Ось Keap1/Nrf2 и ингибирование гистондеацетилазы (эпигенетические механизмы).[202]Улучшение симптомов при расстройствах аутистического спектра и когнитивные преимущества при шизофрении (резюме обзора); качество сна у здоровых взрослых оценивалось в плацебо-контролируемом исследовании.[202, 203]Ограниченный уровень: доказательства для людей в предоставленных источниках включают небольшое плацебо-контролируемое исследование сна и синтез данных на уровне обзоров для расстройств головного мозга.[203, 202]Плацебо-контролируемое исследование: взрослые с плохим качеством сна принимали капсулы с проростками брокколи (30 mg glucoraphanin) в течение 4 недель (изучение эффектов на качество сна).[203]30 mg glucoraphanin ежедневно в течение 4 недель (капсулы с проростками брокколи).[203]Не упоминается в источниках.S-adenosylmethionine (SAMe)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (донор метильных групп; фокус на депрессии).[204, 205]Не указано полностью в предоставленных аннотациях; в обзоре утверждается, что SAMe может облегчать нейропередачу (обоснование, связанное с метилированием).[206]Симптомы депрессии и приемлемость в систематических обзорах и РКИ.[207, 208]Умеренный уровень: несколько РКИ/метаанализов, но определенность варьирует.[207, 208]Кокрановский обзор (8 исследований) не выявил убедительных доказательств различий между SAMe и плацебо в качестве монотерапии в отношении изменения выраженности депрессивных симптомов (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; доказательства очень низкого качества).[208]Суточная доза варьировала в пределах 200–3200 mg/day в различных исследованиях; в одном РКИ оценивали дозу 800 mg/day в течение 8 недель.[204, 205]В одном обзоре нежелательные явления в основном представляли собой легкие/транзиторные нарушения со стороны GI; сообщалось о мании/гипомании (2 случая у 441 участника), также отмечены предупреждения о мании при биполярном расстройстве.[209, 208, 206]Folate / L-methylfolate (5-MTHF)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (одноуглеродный цикл; адъювантная терапия при депрессии).[210]L-methylfolate является донором метильных групп для метионинсинтазы, превращающей гомоцистеин в метионин[210], поддерживая образование SAMe[210] и последующий синтез моноаминов через BH4-зависимые пути (дофамин, норадреналин, серотонин).[210]Показатели депрессии/ответ на терапию/ремиссия при использовании в качестве адъюванта к антидепрессантам.[211]Высокая: метаанализы + многочисленные RCT[211, 212]Систематический обзор/метаанализ (6 RCT) показал, что адъювантная терапия фолатом (L-methylfolate/фолиевой кислотой) снижала показатели по шкале HAM-D (MD −2.16) и повышала частоту ответа (RR 1.36) и ремиссии (RR 1.39) по сравнению с монотерапией SSRI/SNRI.[211]Доказательства указывают на терапевтическую пользу при ограничении дозы фолата <5 мг/день или метилфолата 15 мг/день в качестве адъюванта к терапии SSRI.[213]Потенциальные риски включают маскирование дефицита B12 и спорные ассоциации с риском развития онкологических заболеваний; в обзорах отмечается, что в клинических исследованиях не выявлено проблем с безопасностью или переносимостью фолата.[210, 214]Vitamin B12 (methylcobalamin)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (в целом отсутствие когнитивного эффекта или облегчения депрессии у популяции без дефицита).[215]Не упоминается в источнике(ах).Метаанализы не выявили значимого влияния на когнитивные функции или симптомы депрессии у лиц без выраженного дефицита или прогрессирующих неврологических расстройств.[216]Умеренная: многочисленные RCT + метаанализы (в целом отсутствие эффекта на когнитивные функции/депрессию в популяции без дефицита).[215]Систематический обзор/метаанализ (16 RCT; n=6276) не выявил доказательств того, что монотерапия B12 или прием комплексов витаминов группы B улучшают отдельные когнитивные домены или показатели депрессии у пациентов без выраженного дефицита B12 или тяжелых неврологических расстройств.[215]В одном RCT при когнитивных нарушениях применяли внутримышечно (IM) витамин B12 в дозе 500 мг/день в течение 7 дней, затем кобамамид 0.25 мг/день в сочетании с метилкобаламином 0.50 мг/день.[217]Метаанализ при ASD сообщил о легких нежелательных явлениях (AE) (например, гиперактивность, раздражительность, нарушения сна), частота которых достоверно не отличалась от группы плацебо; в предоставленных аннотациях другие противопоказания не описаны.[218]Vitamin B6 (P5P)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (кофактор одноуглеродного метаболизма; улучшение когнитивных функций не доказано).[219, 220]P5P участвует в одноуглеродном метаболизме и биосинтезе нейромедиаторов; согласно резюме одного исследования, прием добавки повышал уровень пиридоксаль-5'-фосфата в плазме крови.[220, 221]Показатели когнитивных функций и настроения у здоровых пожилых людей (значимого эффекта не обнаружено).[221]Ограниченная: небольшие RCT (2 исследования; 109 здоровых пожилых людей).[221]Кокрейновский обзор не обнаружил значимого положительного влияния витамина B6 на когнитивные функции или настроение в 2 плацебо-контролируемых RCT (n=109), несмотря на улучшение маркеров статуса витамина B6.[221]75 мг/день в течение 5 недель у пожилых женщин; 20 мг/день в течение 12 недель у пожилых мужчин (pyridoxine HCl).[221]В включенных исследованиях не сообщалось о нежелательных эффектах.[221]Vitamin C (ascorbic acid)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (настроение/когнитивные функции связаны со статусом витамина C; смешанные результаты RCT).[222]Не упоминается в источнике(ах).Показатели депрессивных симптомов/настроения и психологического дискомфорта (в целом отсутствие эффекта по данным метаанализа).[223]Умеренная: многочисленные RCT + метаанализ (в целом отсутствие эффекта; эффекты в подгруппах).[223]Метаанализ 10 исследований (n=836) не выявил значимого общего улучшения показателей настроения (Hedges’ g 0.09), однако анализ в подгруппах указал на пользу у участников с субклинической депрессией, не принимающих антидепрессанты (Hedges’ g −0.18).[223]500 мг дважды в день у госпитализированных пациентов (исследование настроения/дискомфорта); 500 мг/день в исследовании применения добавок у студентов.[224, 225]Не упоминается в источнике(ах).ZincДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (смешанные доказательства влияния на когнитивные функции; более убедительные для BDNF/воспаления и депрессии).[226, 227]Прием цинка повышал уровень циркулирующего BDNF в метаанализе RCT; уровни маркеров системного воспаления (CRP, TNF-α) и MDA снижались по данным метаанализа.[226, 228]Когнитивные функции у детей (отсутствие значимого общего эффекта в 6 RCT)[229]; уменьшение депрессивных симптомов у пациентов с депрессией по данным метаанализа (WMD −4.15).[227]Умеренная: многочисленные RCT/метаанализы (смешанные результаты для когнитивных функций; положительные для депрессии/BDNF).[229, 227]Метаанализ влияния на когнитивные функции у детей (6 RCT) не выявил значимого общего эффекта цинка на интеллект, исполнительные функции или двигательные навыки.[229]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).SeleniumДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (клинические доказательства в RCT на людях включают исходы инсульта).[230]Не упоминается в источнике(ах).Исход инсульта (шкала исходов Глазго через 1 месяц) и исходы респираторных инфекций в метаанализе RCT.[230]Умеренная: многочисленные RCT (систематический обзор/метаанализ включал 5 RCT).[230]Систематический обзор/метаанализ 5 RCT показал, что применение селена по сравнению с плацебо улучшало показатели шкалы исходов Глазго через 1 месяц (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) и снижало частоту респираторных инфекций (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).IronДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (энергетический метаболизм мозга, синтез нейромедиаторов; влияние на когнитивные показатели и утомляемость).[231]Железо поддерживает энергетический метаболизм мозга и синтез нейромедиаторов[231], а также участвует в образовании миелина, митохондриальной функции, синтезе ATP/DNA и круговороте нейромедиаторов.[232]Метаанализы/RCT: влияние на утомляемость, тревожность, физическое благополучие, когнитивный интеллект, показатели кратковременной памяти (с некоторыми нулевыми результатами для внимания/депрессии).[231]Высокая: метаанализы + многочисленные RCT[231]Систематический обзор/метаанализ (12 RCT в рамках 18 исследований; общая выборка n=1340) сообщил об уменьшении тревожности, утомляемости, улучшении когнитивного интеллекта и кратковременной памяти при приеме препаратов железа у лиц без анемии.[231]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).IodineДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (когнитивные показатели у детей при легком дефиците).[233]Не упоминается в источнике(ах).Когнитивные показатели у детей школьного возраста (восприятие информации; общий когнитивный балл) и состояние щитовидной железы у матери в исследованиях применения добавок во время беременности (обзор).[234]Умеренная: многочисленные RCT/систематические обзоры (умеренное/смешанное когнитивное влияние).[234, 235]Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у детей с легким дефицитом йода (10–13 лет) показало улучшение общего когнитивного балла (+0.19 SD) и результатов 2 из 4 когнических субтестов при приеме 150 µg/день йода в течение 28 недель.[233]Таблетки йода в дозе 150 µg/день в течение 28 недель у детей.[233]Не упоминается в источнике(ах).Glutathione (liposomal / S-acetyl)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (GSH/редокс; когнитивные сигналы при приеме предшественника GlyNAC).[236, 237]Glutathione является ключевым внутриклеточным антиоксидантом, поддерживающим редокс-гомеостаз и связанные с ним иммунную и нейромедиаторную системы.[236]Данные пилотного исследования указывают на улучшение когнитивных функций у пожилых людей после приема GlyNAC (предшественников glutathione) и устранение множественных дефектов, связанных со старением; прекращение приема добавки привело к повторному возникновению дефектов.[237]Ограниченная: небольшие клинические исследования когнитивных конечных точек (данные исследования GlyNAC); более обширная доказательная база ориентирована на исходы, не связанные с функциями головного мозга.[237]Пилотное клиническое исследование на людях показало, что 24 недели приема GlyNAC устраняли дефекты и улучшали когнитивные функции у пожилых людей; прекращение приема на 12 недель привело к повторному развитию дефектов.[237]Не упоминается в источнике(ах).Систематический обзор в контексте туберкулеза (TB) сообщил о преимущественно легких/контролируемых нежелательных эффектах для GSH/NAC; в обзоре отмечается необходимость дальнейших клинических исследований применения GSH/его предшественников.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (антиоксидантное/противовоспалительное действие; исследования когнитивных функций/настроения).[239, 240]Предшественник glutathione с антиоксидантными, пронейрогенными и противовоспалительными свойствами; в обзорах упоминается его роль в регуляции окислительного стресса, митохондриальной дисфункции, нейровоспаления и дисрегуляции глутамата/дофамина.[240, 239]Когнитивные показатели при различных расстройствах (систематический обзор) и депрессивные симптомы в психиатрическом/неврологическом контексте.[240]Умеренная: многочисленные RCT (данные систематических обзоров по когнитивным функциям и более широкому психиатрическому/неврологическому применению).[240]Систематический обзор влияния NAC на когнитивные функции человека показал, что имеющиеся данные свидетельствуют о статистически значимом улучшении когнитивных функций после терапии NAC, однако доказательная база ограничена и трудна для интерпретации из-за дефицита исследований, посвященных конкретно NAC.[240]1000–3000 мг/день в включенных исследованиях; продолжительность лечения составила 8–24 недель в обобщенных исследованиях.[241]В целом терапия NAC представляется безопасной и хорошо переносимой (систематический обзор).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (ось «кишечник–мозг»).[242]Психобиотические штаммы вырабатывают нейромодулирующие метаболиты (SCFAs, нейромедиаторы, такие как GABA/серотонин) и могут регулировать уровни нейромедиаторов, состав микробиоты кишечника и воспалительные реакции.[242]Облегчение симптомов депрессии и тревоги по данным метаанализов; в одном RCT смесь штаммов улучшала депрессивное состояние и качество сна у здоровых добровольцев.[243, 244]Умеренная: многочисленные RCT + метаанализы[243, 245]Метаанализ 16 RCT (n=1125) сообщил об уменьшении симптомов депрессии (BDI MD −3.20) и тревоги (STAI MD −6.88) при приеме пробиотиков (достоверность оценена как умеренная/низкая в зависимости от исхода).[243]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)Домен 4: конвергенция/мультитаргетность (ось «кишечник–микробиота–мозг», влияющая на настроение/сонливость).[246]Пребиотики увеличивают обилие Bifidobacterium и могут модулировать воспалительные пути (в механистическом исследовании сообщалось о снижении активности пути TLR4–Myd88–NF-κB).[247, 248]Настроение/сонливость и когнитивные функции в условиях депривации сна/циркадного рассогласования в небольшом перекрестном исследовании; в некоторых исследованиях не обнаружено изменений биомаркеров стресса/воспаления или симптомов психического здоровья, несмотря на изменения микробиома.[249, 250]Ограниченная: небольшие RCT (смешанные исходы).[249, 250]Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование (n=11) показало, что диета, богатая пребиотиками, снижала сонливость (KSS) и улучшала положительное/спокойное настроение (PANAS) по сравнению с плацебо в условиях депривации сна/циркадного рассогласования; время реакции в тесте PVT было меньше, однако время реакции в конгруэнтном тесте Струпа (Stroop) было больше.[249]Примеры: 5 г/день FOS + 5 г/день GOS в перекрестном исследовании; по 7.5 г/день полидекстрозы и GOS в течение 14 дней в исследовании депривации сна/циркадного рассогласования; 16 г/день инулина в течение 3 месяцев в RCT при ожирении.[250, 249, 251]Не упоминается в источнике(ах).LactoferrinДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (иммуномодуляция; также влияние на сон).[252, 253]Иммуномодулирующие эффекты с участием сигнального пути NF-κB (цель метаанализа).[253]Качество сна (сонливость/утомляемость при пробуждении; засыпание/поддержание сна) улучшилось в исследовании липосомального Lactoferrin; также улучшилось настроение (субшкала депрессии/уныния POMS).[252]Ограниченная: небольшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования влияния на сон.[254]В 4-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании липосомальный Lactoferrin в дозе 270 мг/день улучшал показатели шкал сна («сонливость и утомляемость при пробуждении», «засыпание и поддержание сна»), а также субшкалу депрессии/уныния POMS по сравнению с плацебо.[252]270 мг/день липосомального Lactoferrin в течение 4 недель в одном исследовании; обогащенная Lactoferrin смесь в дозе 48 мг/день в педиатрическом RCT.[252, 254]В педиатрическом RCT не сообщалось о нежелательных лекарственных реакциях; в более широких обзорах отмечается, что клинические исследования у взрослых ограничены.[254, 255]SpermidineДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (связь аутофагии/митохондриальной функции с когнитивными исходами).[256, 257]Связан с усилением аутофагии (механистическое обоснование); в доклинических моделях предполагается влияние на функцию митохондрий; гипотеза о когнитивном эффекте основана на поддержании аутофагии/митохондриальной активности.[256, 258]Когнитивные функции и показатели памяти у пожилых людей (RCT; смешанные результаты).[256]Умеренная: многочисленные RCT (взрослые 60–96 лет; смешанные результаты).[256]В различных RCT, обобщенных в мини-обзоре, результаты были смешанными: два исследования (Wirth 2018; Pekar 2021) показали улучшение когнитивных функций через 3 месяца, тогда как в 12-месячном исследовании (Schwarz 2022) не обнаружено значимых изменений памяти по сравнению с плацебо.[256]0.9–3.3 мг/день в включенных RCT.[256]Не упоминается в источнике(ах).Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).PterostilbeneНе упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях, специфичных для pterostilbene.НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях, специфичных для pterostilbene.Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Palmitoylethanolamide (PEA)Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — в предоставленных источниках не обнаружено строгих клинических данных на людях.Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Green tea / EGCGДомен 4: конвергенция/мультитаргетность (сигналы улучшения настроения/когнитивных функций; смешанные доказательства влияния на сон).[259]EGCG ассоциируется с увеличением альфа/бета/тета-активности на EEG (при остром приеме).[260] Метаанализ сообщает, что theanine+caffeine и отдельно theanine могут улучшать когнитивные функции/настроение (данные об эффективности компонентов чая).[69]Психопатологические симптомы (например, тревожность), когнитивные функции (память/внимание) и смешанные доказательства влияния на сон в обзорах.[259, 261]Умеренная: многочисленные RCT + систематические обзоры/метаанализы[262, 261]Метаанализ выявил незначительные или умеренные улучшения в пользу theanine+caffeine по сравнению с плацебо в отношении некоторых когнитивных показателей и настроения (например, время простой сенсомоторной реакции, точность теста на бдительность, общее настроение) в первые 1–2 часа после приема.[69]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Anthocyanins (blueberry / Concord grape)Домен 1: когнитивные функции и нейропластичность (подтверждено многочисленными метаанализами RCT).[263, 264]Не упоминается в источнике(ах).Улучшение общих когнитивных функций в метаанализе (SMD 0.46) и зарегистрированные положительные эффекты в отдельных доменах (внимание, скорость обработки информации, беглость речи, эпизодическая и рабочая память).[264]Высокая: метаанализы + многочисленные RCT[263, 265]Метаанализ сообщил, что применение антоцианов достоверно улучшало общие когнитивные функции по сравнению с контрольной группой (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Magnolia bark (honokiol / magnolol)Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — доказательная база ограничена механистическими/доклиническими работами.[266]НЕТ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ НА СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ — призыв к проведению клинических исследований: «Требуются дополнительные исследования... для тестирования в рамках клинических исследований» для magnolol/honokiol.[266]Не упоминается в источнике(ах).Не упоминается в источнике(ах).