Sammendrag

Bakgrunn:

Markedet for kosttilskudd og medisinske næringsmidler rettet mot hjernefunksjon vokser raskt, men forbrukere og klinikere mangler et tydelig rammeverk for å evaluere ingredienser basert på spesifikke biologiske mekanismer og kvaliteten på den understøttende dokumentasjonen. Oversiktsartikler grupperer ofte ingredienser etter kommersiell kategori i stedet for etter deres målmolekyler eller mål på systemnivå.

Målsetning:

Denne narrative oversiktsartikkelen har som mål å opprette et mekanismeforankret evidenskart for vanlige kosttilskudd og medisinske næringsmidler som påstås å støtte hjernefunksjonen. Vi organiserer ingredienser i henhold til et biologisk rammeverk med fire domener: (1) Kognitiv ytelse og nevroplastisitet, (2) Stressresiliens, anxiolyse og søvnarkitektur, (3) Cellulær energi og mitokondriell funksjon, og (4) Konvergensnoder (overordnede regulatorer på tvers av domener).

Metoder:

Det ble utført et bredt litteratursøk i flere akademiske databaser og nettkilder for hvert av de fire domenene. Kilder ble screenet for relevans for hjernefunksjon, tilstedeværelse av human dokumentasjon (eller sterke mekanistiske data) og testing av en spesifikk, navngitt ingrediens. En utvalgt liste over ingredienser ble deretter gjenstand for målrettede berikelsessøk etter høykvalitets dokumentasjon (metaanalyser, systematiske oversikter og randomiserte kontrollerte studier). Hver ingrediens ble profilert med hensyn til mekanisme, kliniske utfall, evidensnivå og sikkerhet.

Resultater:

Evidens ble kartlagt for en rekke ingredienser på tvers av de fire domenene. Domene 1 (Kognisjon) støttes av ingredienser som Ginkgo biloba (EGb 761) og Bacopa monnieri, som har sterk metaanalytisk dokumentasjon for spesifikke kognitive endepunkter[1, 2]. Domene 2 (Stress/søvn) inneholder ingredienser som L-theanine, safran, lavendelolje (Silexan) og vitamin D, alle med sterk dokumentasjon for angst- eller søvnrelaterte utfall[3–6]. Domene 3 (Energi) er best representert av Creatine monohydrate for hukommelse og eksogene ketoner for kognitiv ytelse[7, 8]. Domene 4 (Konvergens) inkluderer Folate/L-methylfolate, som har sterk dokumentasjon som tilleggsbehandling ved depresjon[9, 10]. Mange populære ingredienser viste seg å ha begrenset dokumentasjon eller "NO PROOFS TO DATE" for spesifikke hjernerelaterte endepunkter.

Konklusjoner:

En mekanismeforankret tilnærming gir en strukturert måte å evaluere det vitenskapelige grunnlaget for bruk av kosttilskudd og medisinske næringsmidler for hjernefunksjon. Mens flere ingredienser har robust dokumentasjon for spesifikke, målrettede utfall, mangler mange andre strenge humane data. Dette kartet belyser både de mest lovende intervensjonene og kritiske hull i forskningen, noe som bidrar til mer reflektert bruk og fremtidig forskning.

Nøkkelord:

nootropika, nutrasøytika, kognitiv forbedring, kosttilskudd, medisinsk næringsmiddel, hjernehelse, evidensbasert, virkningsmekanisme

Introduksjon

Den økende utbredelsen av kosttilskudd, nutraceuticals og medisinske næringsmidler markedsført for hjernehelse utgjør en betydelig utfordring for forbrukere, klinikere og forskere. Til forskjell fra regulerte legemidler blir disse produktene ofte evaluert basert på brede, dårlig definerte kategorier som «hukommelsesstøtte» eller «stresslindring», med lite henvisning til spesifikke, plausible biologiske virkningsmekanismer. Denne mangelen på et strukturert, mekanistisk forankret rammeverk gjør det vanskelig å vurdere evidenskvaliteten, sammenligne ulike ingredienser og ta informerte beslutninger. En mer rigorøs tilnærming er nødvendig for å bevege seg forbi evalueringer på kategorinivå, og heller vurdere hver enkelt ingrediens basert på dens spesifikke molekylære og systemnivå-mål i hjernen.

Denne oversiktsartikkelen organiserer evidensen i henhold til et mekanistisk kart med fire domener, designet for å koble molekylære mål med observerbare hjernefunksjonelle utfall. Domenene er: (1) Kognitiv ytelse og nevroplastisitet, som retter seg mot nevrotransmittersyntese, nevrotrofiske faktorer, cerebrovaskulær støtte og membranintegritet; (2) Stressrobusthet, anxiolyse og søvnarkitektur, med fokus på HPA-aksen, GABAerge/serotonerge systemer og det cirkadiane maskineriet; (3) Cellulær energi, mitokondriefunksjon og fysisk utholdenhet, som dekker elektrontransportkjeden, NAD+-metabolisme og antioksidantforsvarssystemer som er avgjørende for hjernens høye metabolske behov; og (4) Konvergensnoder, som er hovedregulatorer på tvers av domener, slik som BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, metyleringssyklusen og tarm-hjerne-aksen, som integrerer signaler fra flere signalveier.

For hver kartlagte ingrediens registrerer dette manuskriptet eksplisitt to sentrale opplysninger: (i) hvilke(t) mål på det mekanistiske kartet den plausibelt påvirker, og (ii) den tilgjengelige humane evidensen av høyest kvalitet for dens effekt og sikkerhet. Dette inkluderer eksplisitt merking av ingredienser med «ingen beviser per dags dato» når rigorøs evidens fra kliniske studier på mennesker mangler, noe som gir en transparent vurdering av vitenskapens nåværende status.

Metoder

Denne narrative oversikten anvendte en strukturert, flerfaset prosess for å identifisere, evaluere og syntetisere evidensen for kosttilskudd og medisinsk mat relatert til hjernefunksjon.

Den innledende søkestrategien ble utformet for bred gjenfinning ved å benytte søk i flere akademiske databaser (f.eks. PubMed, Google Scholar) og målrettede nettsøk for hvert av de fire mekanistiske domenene. Søkene kombinerte termer for ingredienser (f.eks. "nootropic", "adaptogen", "psychobiotic"), mekanismer (f.eks. "BDNF", "HPA axis", "mitochondria") og studietyper (f.eks. "randomized controlled trial", "meta-analysis").

Kildene ble deretter screenet mot tre primære kriterier. Kilden måtte være: (1) Hjernefunksjonsrelevant, og gjelde en forbindelse til innvortes bruk testet for utfall relatert til kognitiv, mental, søvn-, stress- eller nevrologisk funksjon, eller en mekanisme som støtter disse funksjonene; (2) gi human evidens eller sterke mekanistiske data, slik som en randomisert kontrollert studie (RCT), metaanalyse, systematisk oversikt eller en preklinisk studie som eksplisitt kobler en ingrediens til et molekylært mål; og (3) navngi en spesifikk, identifiserbar ingrediens eller et standardisert ekstrakt.

Etter denne brede kartleggingsfasen ble det generert en kuratert liste over kanoniske ingredienser. Hver ingrediens på denne listen ble deretter underlagt et spesifikt berikelsessøk per ingrediens, med særlig fokus på de høyeste evidensnivåene, som metaanalyser og systematiske oversikter av RCT-er.

Evidensen for hver ingrediens ble syntetisert og vurdert i henhold til en evalueringsmatrise: Sterk (flere metaanalyser og/eller en rekke bekreftende RCT-er), Moderat (flere RCT-er med konsistent effektretning), Begrenset (en enkelt RCT eller et lite antall inkonsistente studier), Kun mekanistisk/preklinisk (human effektdata mangler) og INGEN BEVIS SÅ LANGT (ingen robust human evidens funnet i søket).

De endelige dataene, inkludert mekanisme, evidensnivå, kliniske utfall og sikkerhetsmerknader, er samlet i en overordnet evidenstabell som er vedlagt som Appendiks A til dette manuskriptet.

Resultater

Domene 1 — Kognitiv prestasjon og nevroplastisitet

Ingredienser i domene 1 er valgt ut på grunnlag av det mekanistiske kartet fordi de fleste målbare, kortsiktige endepunkter for «hjernefunksjon» hos mennesker (oppmerksomhet, hukommelse, eksekutivfunksjon, demensskalaer og funksjonsstatus) med rimelig sannsynlighet påvirkes av et begrenset sett med konvergerende biologiske mekanismer: (1) tilførsel og signalisering av nevrotransmitterprekursorer (særlig kolinerg og katekolaminerg tonus), (2) substrattilgjengelighet for nevronale membraner og synapser, og (3) nevrotrofisk og vaskulær støtte som kan modulere plastisitet og cerebral perfusjon. Den kolinerge mekanismen er representert ved forbindelser beskrevet som prekursorer for acetylcholine (ACh)-biosyntese og/eller nevronale membranfosfolipider, slik som phosphatidylcholine og CDP-choline (citicoline)[11–13]. En katekolaminerg mekanisme er representert ved L-tyrosine, som eksplisitt beskrives som en prekursor til dopamine og norepinephrine, og som foreslås å bufre kognisjon under krevende forhold[14]. Nevrotrofisk signalisering er en annen viktig begrunnelse i dette domenet, ettersom enkelte intervensjoner viser biomarkørendringer i nevrotrofiske signalveier (f.eks. økt sirkulerende pro-BDNF med Hericium erinaceus, og økt serum-BDNF i en RCT-metaanalyse for curcumin)[15, 16]. Til slutt er flere kandidater i domene 1 motivert av vaskulære og metabolske støttesignaler knyttet til kognisjon, inkludert påstander om økt cerebral blodgjennomstrømning (omega-3-kilder) og mekanismer for blodgjennomstrømning/angiogenese (kakaoflavanoler)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) beskrives som en essensiell prekursor for phosphatidylcholine-syntese og som frigjør cytidine og choline etter administrering, og oversiktslitteratur oppgir at det «aktiverer biosyntesen av strukturelle fosfolipider i nevronale membraner» og er «essensielt for acetylcholine-biosyntese».[12, 13, 18] I populasjoner med kognitiv svikt rapporterte en systematisk oversikt/metaanalyse at citicoline forbedret kognitiv status med sammenslåtte standardiserte gjennomsnittsdifferanser i området 0.56 til 1.57 (i sensitivitetsanalyser), samtidig som det ble påpekt at den overordnede studiekvaliteten var svak[19]. Ved akutt traumatisk hjerneskade rapporterte en systematisk oversikt/metaanalyse av 11 kliniske studier (n=2771) en høyere grad av uavhengighet med citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Effektiv dosering på tvers av kliniske studier har blitt oppsummert til 500–2,000 mg/dag, og intervensjonen ble rapportert å være godt tolerert uten «sikkerhetsmessige bekymringer» i TBI-metaanalysen[20–22].

Konklusjon: Sterk (metaanalyser + flere kliniske studier, men med kvalitetsproblemer i kognisjonsstudier)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC beskrives som et choline-holdig fosfolipid som brukes til å behandle kognitiv svikt, og karakteriseres som en prekursor til acetylcholine-biosyntese (med ytterligere påstander om «nevroprotektiv signalisering» i oversiktstekster)[23, 24]. En systematisk oversikt/metaanalyse som inkluderte syv RCT-er rapporterte signifikante forbedringer i kognisjon, funksjon og atferd når alpha-GPC ble brukt i kombinasjon med donepezil (f.eks. kognisjon MD 1.72, 95% CI 0.20 to 3.25)[25]. I en 12-ukers multisenter, randomisert, placebokontrollert studie på mild kognitiv svikt (n=100), førte 600 mg/day alpha-GPC til en reduksjon på 2.34 poeng på ADAS-cog sammenlignet med placebo, og det ble ikke rapportert om alvorlige bivirkninger eller avbrudd på grunn av bivirkninger[23].

Konklusjon: Moderat (flere RCT-er; enkelte av de sterkeste kvantitative effektene er sett ved kombinasjonsbehandling)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) beskrives eksplisitt som en prekursor til både betaine og acetylcholine, og antas derfor å påvirke kognitive utfall[3]. Men en oversiktsartikkel konkluderer med at «det mangler intervensjonsstudier av høy kvalitet» for kognitive utfall hos voksne[3]. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie på friske postmenopausale kvinner økte 1 g/day choline bitartrate sirkulerende fritt choline og betaine signifikant, og ga en reduksjon i plasma total homocysteine som nærmet seg statistisk signifikans i uke 6 (P=0.058), uten effekt på plasma lipids i sammendraget[26]. En viktig advarsel som reises i oversiktsteksten er at mulige skadelige kardiometabolske effekter krever nøye evaluering[3].

Konklusjon: Begrenset (biokjemisk RCT-evidens eksisterer, men kognisjonsstudier på voksne beskrives som mangelfulle hva gjelder høy kvalitet)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) beskrives som en essensiell komponent i hjernebarken assosiert med kognitiv funksjon[27]. En systematisk oversikt/metaanalyse (ni studier, inkludert fem RCT-er) konkluderte med at PS hadde en positiv effekt på hukommelsen hos eldre voksne med kognitiv svikt, og oppsummerte at PS «ser ut til å forbedre aldersrelatert kognitiv svikt, spesielt hukommelse», med PS-doser som varierte fra 100–300 mg/dag på tvers av de inkluderte studiene[27]. I en randomisert studie på ikke-demente eldre med hukommelsesplager ble PS-DHA ved 300 mg PS/dag i 15 uker rapportert å være trygt og godt tolerert uten negative effekter på de testede parametrene[28]. I en separat, liten studie på eliteskyttere reduserte PS-tilskudd panikkscore og endret cortisol-relaterte mål (med trender mot forbedret søvnkvalitet som ikke nådde statistisk signifikans)[29].

Konklusjon: Moderat (flere RCT-er med støttende metaanalyse for hukommelse; enkelte sekundære stress-/søvnsignaler i små studier)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) presenteres som brukt i studier på hjernesykdommer fordi det fungerer som en prekursor for ACh-biosyntese og som en integrert del av nevronale membraner[11]. I en dobbeltblind RCT under graviditet (n=140) var 750 mg/dag phosphatidylcholine fra svangerskapsuke 18 til 90 dager postpartum godt tolerert, men spedbarnets kognitive utfall ved 10 og 12 måneder skilte seg ikke signifikant mellom gruppene (mål for språk, generell utvikling og hukommelse)[30]. Prekliniske funn hos mus med demens tyder på at PC-administrering økte brain choline/ACh og forbedret hukommelsen, men dette erstatter ikke direkte bevis på kognitiv effekt hos voksne mennesker[31].

Konklusjon: Begrenset (human RCT viser god tolerabilitet, men ingen effekt på utfall hos spedbarn; kognitiv effekt hos voksne er ikke etablert i de oppgitte kildene)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (fiskeolje) beskrives som viktig for hjernens utvikling og kognitive prestasjon, der DHA karakteriseres som den dominerende omega-3-fettsyren i hjernen som påvirker nevrotransmittere og hjernefunksjon[9, 10]. I en systematisk oversikt/metaanalyse av randomiserte studier med fiskeoljetilskudd hos gravide og/eller ammende kvinner ble 11 studier inkludert, og det ble ikke funnet noen signifikant assosiasjon mellom DHA/EPA-tilskudd og vurderte kognitive parametere hos barn[10]. Annen RCT-fokusert oversiktslitteratur oppgir at inntak av omega-3-fettsyrer øker læring, hukommelse, kognitivt velvære og blodgjennomstrømning i hjernen, noe som illustrerer hvordan konklusjoner kan variere avhengig av populasjon og studiesett[9].

Konklusjon: Moderat (det finnes flere RCT-er og metaanalyser, men kognitive effekter er inkonsistente i den fremlagte evidensen)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

En systematisk oversikt som evaluerte om Bacopa forbedrer kognisjon hos mennesker, rapporterte at Bacopa på tvers av studier forbedret prestasjonen i 9 av 17 tester for fri gjenkalling fra hukommelsen, mens det ble funnet lite bevis for forbedring i andre kognitive domener. Studiene ble vanligvis utført over 12 uker med 300–450 mg/dag ekstrakt i de inkluderte studiene[32]. En metaanalyse av kvalifiserte RCT-deltakere rapporterte forbedret kognisjon med kortere tid på Trail B-testen og redusert valgresponsstid etter kronisk dosering av standardiserte ekstrakter (≥12 uker)[2]. I en separat RCT på mild kognitiv svikt var det ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene for den overordnede skåren for søvnkvalitet (og doseringen som ble beskrevet var 160 mg ekstrakt i 2 måneder), noe som tyder på at ikke alle populasjoner og utfall viser nytteverdi[7].

Konklusjon: Sterk (metaanalytisk RCT-evidens for spesifikke kognitive mål, med domenespesifikke snarere enn bredspektrede effekter)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Systematiske oversikter/metaanalyser innen demens evaluerer EGb 761 ved bruk av validerte tester for kognisjon, aktiviteter i dagliglivet (ADL) og globale vurderinger[1]. I sammenslåtte analyser var endringsskårene signifikant i favør av EGb 761 versus placebo for kognisjon, ADL og global vurdering (f.eks. kognisjon SMD −0.52, 95% CI −0.98 to −0.05; P=0.03), og en separat metaanalyse fremhever at fordelene hovedsakelig er assosiert med EGb 761 ved 240 mg/dag over 22–24 uker[1, 33, 34]. Sikkerhetsutfall i metaanalysene rapporterer om ingen vesentlige sikkerhetsmessige bekymringer og lignende bivirkningsfrekvens som placebo[1, 33, 35].

Konklusjon: Sterk (flere RCT-er og metaanalyser med konsistente forbedringer i demensrelevante endepunkter og akseptabel tolerabilitet)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Oversiktsartikler beskriver at Hericium erinaceus har blitt testet for kognitiv svikt/Alzheimers sykdom og psykiske helsetilstander, og én RCT rapporterte at åtte ukers oralt tilskudd reduserte depresjon, angst og søvnforstyrrelser, samtidig som det økte sirkulerende pro-BDNF (uten signifikant endring i sirkulerende BDNF)[15, 36]. En oversikt som inkluderte én RCT og én klinisk pilotstudie rapporterte en kombinert vektet gjennomsnittlig økning på 1.17 i MMSE-skåre i intervensjonsgruppen, men noterte også blandede funn på tvers av symptomdomener i andre oppsummeringer[36, 37]. Rapporterte bivirkninger på tvers av oversiktsartiklene var uvanlige og typisk milde (f.eks. gastrointestinalt ubehag), selv om potensielle effekter som hodepine og allergiske reaksjoner er nevnt[4, 37].

Konklusjon: Moderat (det finnes flere kontrollerte studier med blandede kognitive og humørrelaterte signaler; evidensgrunnlaget er fortsatt relativt begrenset)[37].

Huperzine A

Metaanalytiske oppsummeringer rapporterer at sammenlignet med placebo forbedret Huperzine A kognitiv funksjon målt med MMSE ved 8–16 uker, der ADL også var i favør av Huperzine A på flere tidspunkter i populasjoner med Alzheimers sykdom[38]. En systematisk oversikt inkluderte 20 RCT-er (n=1823), men bemerket at de fleste inkluderte studiene hadde høy risiko for bias, noe som begrenser tilliten til effektestimatene til tross for positive funn[38]. Sikkerhetsoppsummeringer indikerer at bivirkninger hovedsakelig var av kolinerg karakter, og ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert i de inkluderte studiene beskrevet i metaanalysenes sammendrag[38, 39].

Konklusjon: Moderat (det finnes mange RCT-er, men høy risiko for bias reduserer påliteligheten)[38].

Vinpocetine

En Cochrane-oversikt over dobbeltblinde, randomiserte studier innen demens (totalt n=583) konkluderte med at bevisene for vinpocetines nytteverdi var inkonklusive og ikke støttet klinisk bruk, samtidig som det ble bemerket at noe nytte var assosiert med 30 mg/dag og 60 mg/dag, men med et lavt antall pasienter behandlet i ≥6 måneder[40]. I en separat sammenslått analyse sitert i en systematisk oversikt var endringen i MMSE bedre i vinpocetine-gruppen enn i placebo (sammenslått WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Bivirkninger ble inkonsistent rapportert i demensstudiene, og intention-to-treat-data var ikke tilgjengelige for noen av studiene i Cochrane-oppsummeringen[40].

Konklusjon: Moderat (det finnes flere RCT-er, men den mest omfattende demensoversikten konkluderer med at evidensen er inkonklusiv)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medisinsk næringsmiddel) beskrives som et medisinsk næringsmiddel designet for å støtte synapsesyntese ved Alzheimers sykdom, og Fortasyn Connect-formuleringen inkluderer prekursorer og kofaktorer for dannelse av nevronale membraner (f.eks. uridine monophosphate, choline, fosfolipider, EPA/DHA samt vitaminer og selenium)[8]. I den 24-ukers dobbeltblindede RCT-studien S-Connect på 527 pasienter med mild til moderat AD på standard AD-medisiner, gikk kognisjon vurdert med ADAS-cog tilbake i begge grupper uten signifikant forskjell mellom aktiv gruppe og kontrollgruppe (differanse 0.37 poeng; p=0.513)[8]. Sikkerhetsrapporteringen indikerer ingen gruppeforskjeller i bivirkningsrater, og at Souvenaid var godt tolerert sammen med AD-medisiner, uten at det ble observert alvorlige bivirkninger i den systematiske oversikten[8, 42].

Konklusjon: Moderat (det finnes flere RCT-er med blandede funn; én stor RCT viser ingen effekt på ADAS-cog hos medisinert mild til moderat AD)[8].

L-tyrosine

Tyrosine beskrives eksplisitt som en prekursor til dopamine og norepinephrine, og oppsummeringer av oversiktsstudier rapporterer at tyrosintilførsel akutt kan motvirke reduksjon i arbeidshukommelse og informasjonsbehandling under krevende forhold som kognitiv belastning eller ekstremvær[14]. Individuelle RCT-er rapporterer om forbedret årvåkenhet/psykomotoriske utfall (f.eks. færre konsentrasjonssvikt) og forbedret kognitiv fleksibilitet (reduserte omstillingskostnader)[43, 44]. En systematisk oversikt konkluderer imidlertid også med at den tilgjengelige evidensen er utilstrekkelig til å gi sikre anbefalinger for å redusere stresseffekter på prestasjonsevne, og understreker heterogenitet og kontekstavhengighet[45].

Konklusjon: Moderat (flere studier med plausible akutte effekter i stresskontekster, men usikkerhet på oppsummeringsnivå gjenstår)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Hos eldre pasienter med senil demens av Alzheimers type rapporterte en dobbeltblind, komparativ, randomisert studie at langvarig behandling reduserte psykogeriatriske skårer og forbedret flere mål for kognitiv prestasjon (oppmerksomhet, konsentrasjon, hukommelse, IQ), der et nevrometabolsk kompleks som inneholdt meclofenoxate ble rapportert å være signifikant overlegent meclofenoxate alene[46]. I en another dobbeltblind studie på eldre voksne viste 48% av den aktive gruppen forbedringer i hukommelsesfunksjoner sammenlignet med 28% i placebogruppen etter 8 ukers centrophenoxine-behandling med 2 g/dag (som beskrevet i studieprotokollen)[5]. Prekliniske funn i modeller for kronisk cerebral hypoperfusjon rapporterer om redusert hukommelsessvikt og færre endringer i oksidative/inflammatoriske mediatorer ved oral tilførsel av centrophenoxine, men dette er ikke direkte bevis på mekanisme eller effekt hos mennesker[47]. Konklusjon: Begrenset (små/eldre RCT-er med positive signaler; tidsriktig replikasjon av høy kvalitet er ikke vist i de oppgitte kildene)[5].

Caffeine

Akutt inntak av caffeine under søvndepriverte/-begrensede forhold viser metaanalytiske forbedringer på tvers av kognitive domener, inkludert forbedret reaksjonstid for oppmerksomhet og eksekutivfunksjon (f.eks. reaksjonstid g=0.86; eksekutivfunksjon g=0.35)[48]. Det samme evidensgrunnlaget indikerer at caffeine kan svekke søvn, typisk ved å forlenge innsovningstiden og redusere total søvntid/-effektivitet samt langbølgesøvn, med rapporterte dose- og tidsresponsforhold[49]. Interindividuell sensitivitet støttes av genetiske assosiasjonsstudier som knytter ADORA2A-varianter til angst/søvnforstyrrelser og CYP1A2-varianter til kognitiv funksjon[50]. Konklusjon: Moderat (robust evidens for akutt prestasjonsevne, motveid av pålitelige søvnforstyrrende effekter)[48, 49].

Domene 2 — Stressresiliens, anxiolyse og søvnarkitektur

Ingredienser i domene 2 er kartlagt mot hjernefunksjonsutfall som oppstår når stressystemer, inhibitorisk nevrotransmisjon og cirkadian sønn–våk-regulering forskyves i en klinisk meningsfull retning, som reflektert i kliniske studier som måler opplevd stress, angstgrad, kortisol, søvninnsovning/søvnkvalitet og fungering påfølgende dag. Dette domenet er derfor mekanistisk forankret til

HPA-aksen og nevroendokrin stressresponsmodulering (f.eks. adaptogener som Rhodiola med eksplisitt diskusjon om HPA-aksen, og magnesiums uttalte involvering i reguleringen av HPA-aksen)[51, 52],
GABAerg modulering (f.eks. valerianas «justering av … GABA-funksjon», humles GABAA-reseptormodulering og kavas GABA-relaterte mekanismer)[53–55],
serotonerge forløpere som påvirker humør- og søvnbiologi (f.eks. tryptophan og 5-HTP som serotoninforløpere og 5-HTPs omdanning til serotonin i hjernen)[56–58], og
tarm–hjerne-akse-intervensjoner (psykobiotika og prebiotika) som virker gjennom nevromodulerende metabolitter og inflammasjonskontroll som er relevante for stress- og søvnfenotyper[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mekanistisk beskrives Rhodiola å modulere HPA-aksen og nevrotransmittersystemer, med ytterligere diskusjon av antioksidantveier og mitokondriefunksjon i de gjennomgåtte kildene[51]. Klinisk oppsummerer systematiske oversikter placebokontrollerte RCT-er og konkluderer med at Rhodiola «kan lindre symptomer på mild til moderat depresjon og mild angst» samtidig som det forbedrer humøret, mens de også understreker at funnene «ikke er definitive» gitt begrensede eksperimentelle data, og at effekten beskrives som «motstridende» i minst én oversikt med høy risiko for bias/rapporteringsfeil i de inkluderte studiene[60, 61]. Sikkerhetssignaler i disse oppsummeringene er generelt milde («Kun få milde bivirkninger ble rapportert»)[62]. Vurdering: Moderat.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

På tvers av kliniske søvnstudier på mennesker oppsummert i en metaanalyse (5 RCT-er; 400 deltakere), viste ashwagandha-ekstrakt en liten, men signifikant forbedring i generell søvn (SMD −0.59, 95% CI −0.75 til −0.42), med større subgruppeeffekter hos voksne diagnostisert med insomni og ved doser ≥600 mg/dag i ≥8 uker; den samme syntesen rapporterer om forbedringer i mental årvåkenhet ved oppvåkning og angstnivå[63]. I metaanalyser med fokus på stress/angst reduserte ashwagandha-formuleringer opplevd stress (PSS MD −4.72), Hamilton angstskala (MD −2.19) og serumkortisol (MD −2.58) sammenlignet med placebo, og enkelte inkluderte studier rapporterte om milde til moderate bivirkninger[64]. Data for langsiktige alvorlige bivirkninger beskrives eksplisitt som begrensede, til tross for at «ingen alvorlige bivirkninger» ble rapportert i evidensgrunnlaget for søvn-RCT-ene som ble oppsummert i den metaanalysen[63]. Vurdering: Moderat.

L-theanine

I en systematisk oversikt/metaanalyse (18 inkluderte studier; N=897) forbedret L-theanine signifikant flere subjektive søvnutfall, inkludert innsovningslatens (SMD 0.15), dysfunksjon på dagtid (SMD 0.33) og overordnet subjektiv søvnkvalitetsscore (SMD 0.43)[65]. En separat evidenssyntese rapporterte at 200–400 mg/dag «kan bidra til reduksjon av stress og angst» hos personer som utsettes for stressende forhold[66]. I en RCT på voksne uten alvorlig psykiatrisk sykdom, reduserte 200 mg/dag i 4 uker skårer for depresjon, angst og PSQI, og forbedret skårer for verbal flyt og eksekutivfunksjon sammenlignet med utgangspunkt/placebo, som rapportert i sammendraget av studien[67, 68]. Vurdering: Sterk.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium beskrives som «et sentralt kation involvert i nevrotransmisjon, regulering av HPA-aksen og sønn–våk-kontroll», noe som gir en kartleggingskonsistent mekanistisk begrunnelse for stress- og søvnendepunkter på tvers av formuleringer[52]. For insomni-relaterte utfall identifiserte en systematisk oversikt/metaanalyse tre RCT-er (151 eldre voksne) og fant en samlet reduksjon i innsovningslatens på 17.36 minutter sammenlignet med placebo, samtidig som det ble notert moderat til høy risiko for bias og lav til svært lav evidenskvalitet[69]. Spesifikt for magnesium L-threonate rapporterte RCT-er på voksne med søvnproblemer om forbedringer sammenlignet med placebo i objektivt målte skårer for dyp- og REM-søvn (Oura-ring-metrikk) og flere dagtidsmål (energi, produktivitet, humør, årvåkenhet), og rapporterte det som trygt og godt tolerert; en separat RCT rapporterte at Magtein® forbedret den generelle kognitive ytelsen med større effekter på arbeids- og episodisk minne[70, 71]. Vurdering: Moderat.

Glycine

Glycine beskrives å ha roller i eksitatorisk og inhibitorisk nevrotransmisjon gjennom glutamatreseptorer av NMDA-type og glycine-reseptorer, og en oversikt antyder at et fall i kjernetemperatur «kan være en underliggende mekanisme for glycines effekt på søvn»[72]. Én oversikt påpeker imidlertid at selv om mer langsiktig administrering av glycine forbedret søvnen i friske populasjoner, hadde disse studiene små utvalgsstørrelser og høy risiko for bias, noe som begrenser konfidensen for søvnindikasjoner i dette datasettet[73]. I en separat psykiatrisk kontekst var NMDA-reseptor-koagonister glycine og D-serine effektive for å redusere negative symptomer på schizofreni (fixed-effect SMD −0.66), mens samlet kognitiv fungering ikke viste noen signifikant effekt (random-effect WMD −2.79, p=0.11)[74]. Vurdering: Begrenset.

GABA (eksogen)

En systematisk oversikt begrenset til placebokontrollerte studier på mennesker konkluderte med at evidensen er «begrenset» for stress og «svært begrenset» for søvnfordeler ved oralt inntak av GABA, samtidig som den slår fast at det trengs flere studier før det kan trekkes slutninger[75]. Enkelte studier i det inkluderte utvalget rapporterer om domenespesifikke signaler som økt vigor-activity (POMS2) ved uke 6, endringer i ikke-REM-søvn stadium 2 i et akutt crossover-design før sengetid, og forbedret habituell søvneffektivitet (redusert PSQI) i en 90-dagers suppleringsstudie som også observerte økt HRV i samsvar med større parasympatisk dominans[76–78]. Vurdering: Begrenset.

Taurine

I en systematisk oversikt/metaanalyse av RCT-er som evaluerte kognisjon, viste ikke taurine (alene eller i kombinasjon med fysisk trening) signifikante effekter på kognitive skårer, og forfatterne konkluderte med at evidensen er utilstrekkelig til å støtte effekt for å forbedre kognitiv funksjon[79]. En senere systematisk oversikt oppsummerte studier med akutt dosering av taurine til å vise, i beste fall, små og inkonsistente forbedringer i kognitiv funksjon (typisk 1–3 g, opptil ~50 mg/kg)[80]. Vurdering: Moderat (flere RCT-er, i stor grad uten effekt på kognisjon i tilgjengelige synteser).

Domene 3 — Cellulær energi, mitokondriell funksjon og fysisk utholdenhet

Ingredienser i Domene 3 er valgt ut ved hjelp av det mekanistiske kartet fordi hjernens ytelse er sterkt begrenset av cellulær energitilførsel (ATP-generering), substratfleksibilitet og mitokondriell redoksbalanse, noe som sekundært kan påvirke kognisjon, utmattelse, humør og stresstoleranse. De inkluderte ingrediensene kartlegges mot

bioenergetiske kofaktorer og elektrontransport-/redokssystemer (f.eks. CoQ10 som "nært involvert i energiproduksjon" og forebygging av peroksidativ skade)[81],
NAD+-prekursorstrategier (NR, NMN og niacinamide som NAD+-koblede tilnærminger)[82, 83],
fosfokreatin-bufring (creatine som en nøkkelkomponent i hjernens bioenergetikk)[84], og
alternative brenselsstrategier (MCTs, caprylic triglycerides og eksogene ketoner for å øke ketonlegemer når glukoseutnyttelsen er nedsatt)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) er plassert i Domene 3 fordi det "spiller en essensiell rolle i intermediærmetabolismen" som en acetyldonor og ved å lette overføringen av fettsyrer inn i mitokondriene under beta-oksidasjon, med ytterligere rapporterte nevromodulatoriske effekter på hjernens energi-/fosfolipidmetabolisme og synaptisk transmisjon[87, 88]. I samsvar med denne energisentrerte rasjonalen rapporterer metaanalyser av randomiserte studier kliniske signaler ved (a) depresjon (samlet på tvers av ni RCT-er reduserte ALC depressive symptomer vs. placebo/ingen intervensjon, SMD = -1.10)[89], og (b) MCI/mild Alzheimers sykdom (signifikante fordeler vs. placebo på integrerte kliniske/psykometriske utfall og klinikerens globale vurdering av endring, med fordeler synlige innen 3 måneder og økende over tid)[90]. Doser i evidensgrunnlaget for MCI/mild AD varierte mellom 1.5–3.0 g/day, og tolerabiliteten ble beskrevet som god på tvers av studiene i denne metaanalysen[90]. Vurdering: Moderat. (Flere RCT-er med metaanalytisk støtte for humør- og MCI/mild AD-utfall.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medisinsk næringsmiddel)

Axona (caprylic triglyceride medisinsk næringsmiddel) retter seg mot Domene 3 via en alternativ brenselsstrategi: i stedet for å forbedre glukoseutnyttelsen, søker det å tilføre ketonlegemer som kan krysse blod-hjerne-barrieren og gi en alternativ energikilde når glukoseutnyttelsen er nedsatt[86, 91]. I den store dobbeltblinde RCT-en (NOURISH AD; 26 weeks; 413 pasienter stratifisert etter APOE-genotype) forbedret ikke AC-1204 (caprylic triglyceride) det primære kognitive endepunktet (ADAS-Cog11), og sekundære utfall "mislyktes i å påvise noen legemiddeleffekter."[92] Mindre studier rapporterte blandede funn, inkludert en overordnet negativ konklusjon ("forbedret ikke kognitiv funksjon") sammen med et undergruppesignal hos enkelte ApoE4-negative pasienter med baseline MMSE ≥ 14[93]. En praktisk overveielse er gastrointestinal tolerabilitet, som var "god, uten alvorlige gastrointestinale bivirkninger" i én klinisk intervensjon, og dosetitrering fra 10 til 40 g/day ble brukt for å redusere gastrointestinale bivirkninger (der 40 g pulver inneholdt 20 g caprylic triglycerides)[93]. Vurdering: Moderat (blandet/hovedsakelig negativt for kognisjon i den største RCT-en).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) er inkludert i Domene 3 fordi det beskrives å ha "bioenergetisk og antioksidativ aktivitet" og å være "nært involvert i energiproduksjon" og forebygging av peroksidativ skade på membranfosfolipider[81]. Hos mennesker rapporterte en metaanalyse av randomiserte studier på depresjon reduserte depressive symptomer sammenlignet med kontroll (5 RCT-er, 474 deltakere; SMD = -0.68), mens den ikke viste noen statistisk signifikant fordel for utmattelse basert på kun to studier[94]. Separate metaanalytiske biomarkørbevis indikerer at CoQ10 økte total antioksidantkapasitet og SOD og reduserte malondialdehyde, i samsvar med et systemisk antioksidantsignal som samsvarer med Domene 3s redoksforsvarsnode[95]. Vurdering: Moderat. (Flere RCT-er med metaanalytisk evidens for forbedring av depressive symptomer og endringer i antioksidantbiomarkører.)[94, 95].

Domene 4 — Konvergensnoder (kryssdomene-masterregulatorer)

Domene 4-ingredienser prioriteres fordi de retter seg mot «konvergensnoder» som sannsynligvis påvirker flere hjerne-relevante utfall samtidig – f.eks. nevroinflammasjon og oksidativt stress (som kan påvirke kognisjon og humør), vaskulære og metabolske faktorer (som kan påvirke cerebral perfusjon og energitilgjengelighet), og én-karbon-/metyleringsveier (som kan påvirke syntesen av monoamin-nevrotransmittere og relaterte depressive symptomer). Denne kryssdomene-logikken er i samsvar med mekanistiske beskrivelser av flere signalveier for botaniske ekstrakter som ginseng (nevroinflammasjon, antioksidantkapasitet, mitokondriell metabolisme, synaptisk plastisitet) og med human litteratur som kobler nutraceutika til både kognitive endepunkter (f.eks. gjenkjennelseshukommelse) og systemiske inflammasjonsmarkører (f.eks. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mekanistisk beskrives ginseng å virke via flere signalveier som er relevante for konvergensbiologi, inkludert hemming av nevroinflammasjon, økt antioksidantkapasitet, forbedret mitokondriell metabolisme og regulering av synaptisk plastisitet; den beskrives også å modulere HPA/HPG-aksesignalering, nevrotransmittere og BDNF–TrkB-veier i forbindelse med emosjonell regulering[96]. Klinisk rapporterte en metaanalyse inkludert 15 RCT-er (analysert n=671) en liten, men statistisk signifikant forbedring i hukommelse (samlet SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), med en større effekt i subgruppeanalyser for «høy dose» (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), men ingen positive samlede effekter for overordnet kognisjon, oppmerksomhet eller eksekutivfunksjonsutfall[100]. En separat systematisk oversikt identifiserte 9 randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier som oppfylte inklusjonskriteriene, noe som indikerer at det finnes flere RCT-er, men med varierende endepunkter og resultater[101]. Én eksempel-RCT administrerte 3 g/dag Panax ginseng-pulver i 6 måneder og rapporterte ingen alvorlige bivirkninger; en bredere sikkerhetssyntese på tvers av studier fant tilsvarende «ingen alvorlige bivirkninger», samtidig som det ble bemerket at risikoen for bias var uklar i de fleste studier[102, 103]. Evidensnivå-vurdering: Moderat.

Magnoliabark (honokiol / magnolol)

Den nåværende dokumentasjonen i de oppgitte kildene er mekanistisk og preklinisk: honokiol og magnolol hemmet NMDA-stimulert superoksidproduksjon i nevroner (en signalvei som involverer NADPH-oksidase) og hemmet IFNγ±LPS-indusert iNOS-ekspresjon, nitrogenoksid og ROS-produksjon i mikroglialceller via en p‑ERK-avhengig signalvei[104]. En oversiktsartikkel slår eksplisitt fast at mer forskning er nødvendig for å forbedre biotilgjengeligheten og for å teste disse forbindelsene i kliniske studier, noe som understreker mangelen på rigorøs dokumentasjon på human effekt i denne evidenspakken[105]. Evidensnivå-vurdering: Kun mekanistisk.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Human dokumentasjon er blandet på tvers av kognitive utfall. En systematisk oversikt over intervensjonsstudier rapporterte at på tvers av 10 inkluderte studier fant noen forbedringer, noen blandede resultater og andre ingen effekt, og samleanalyser viste statistisk signifikante fordeler for forsinket gjenkjenning (samlet SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 studier, n=166 deltakere) og negativt humør (samlet SMD=-0.18, 95% CI −0.31 til −0.05; n=3 studier, n=163 deltakere)[97]. I motsetning til dette rapporterte en annen metaanalyse ingen signifikant effekt på hukommelse og kognitiv ytelse vurdert ved auditive verbale læringstester, noe som støtter endepunkt-spesifikk inkonsistens[106]. Langsiktig vaskulær-kognitiv dokumentasjon inkluderer en 24‑måneders randomisert, placebokontrollert crossover-studie på 125 postmenopausale kvinner som brukte 75 mg trans-resveratrol to ganger daglig, som rapporterte en «signifikant 33 % forbedring i overordnet kognitiv ytelse» sammenlignet med placebo og forbedringer i cerebrovaskulære mål (hvilende gjennomsnittlig CBFV og CVR)[107]. Plausibiliteten for konvergensnoder støttes av metaanalytiske reduksjoner i systemiske inflammasjonsmarkører (CRP og TNF-α) etter resveratrol-supplementering, selv om én analyse bemerket en mulig CRP-reduksjon uten konsistente endringer i IL‑6 og TNF-α i det spesifikke datasettet[98, 99]. Evidensnivå-vurdering: Moderat.

Diskusjon

Denne mekanismeforankrede gjennomgangen gir en strukturert evaluering av kosttilskudd og medisinsk mat for hjernefunksjon. Resultatene belyser et tydelig evidenshierarki, der enkelte ingredienser støttes av robuste kliniske data for spesifikke utfall, mens mange andre hviler på et preklinisk rasjonale eller har inkonsistente resultater fra kliniske studier på mennesker.

Beste evidensbaserte valg på tvers av domener

Basert på evidensen oppsummert i resultatdelen, kan det identifiseres et "beste evidensbasert valg" for hvert av de fire domenene, noe som representerer ingrediensen med de mest konsistente humandataene av høyest kvalitet for et relevant hjernefunksjonsutfall:

Domene 1 (Kognisjon): Ginkgo biloba extract EGb 761 viser sterk evidens fra flere metaanalyser av RCT-er, med konsistente fordeler for kognisjon, aktiviteter i dagliglivet og globale vurderinger ved demens, samt en veldokumentert sikkerhetsprofil[1].
Domene 2 (Stress/Søvn): Melatonin utmerker seg med et omfattende evidensgrunnlag fra en rekke RCT-er og metaanalyser som demonstrerer effekt når det gjelder å forbedre innsovningslatentid og total søvntid i ulike populasjoner, med god tolerabilitet[108].
Domene 3 (Energi/Mitokondrier): Creatine monohydrate har sterk metaanalytisk støtte fra RCT-er som viser signifikante positive effekter på hukommelsesytelse, spesielt hos eldre voksne, i samsvar med dets rolle i hjernens bioenergetikk[84, 109].
Domene 4 (Konvergens): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) har sterk evidens fra flere RCT-er og metaanalyser som støtter bruk som tilleggsbehandling for å redusere depressive symptomer signifikant, forbedre responsrater og øke remisjonsrater[110].

Mekanismekonvergens

Flere ingredienser demonstrerer prinsippet om "mekanismekonvergens" ved å virke på flere regulatoriske noder samtidig. For eksempel er omega-3-fettsyrer (EPA/DHA) involvert i å opprettholde nevronal membranintegritet (Domene 1), har antiinflammatoriske egenskaper (Domene 4), og kan påvirke signalisering av nevrotrofiske faktorer som BDNF (Domene 4)[9]. På samme måte støtter ikke bare creatine hjernens energi via fosfokreatinsystemet (Domene 3), men undersøkes også for sine nevroprotektive egenskaper[84]. B-vitaminene (Folate, B6, B12) er sentrale i metyleringssyklusen (Domene 4), som er kritisk for syntesen av flere nevrotransmittere (Domene 1), reguleringen av homocysteine (en vaskulær og nevronal helsemarkør) og produksjonen av SAMe[111, 112]. Disse flermålrettede virkningene kan forklare hvorfor visse kosttilskudd ser ut til å ha fordeler på tvers av ulike funksjonelle domener.

Ingredienser med INGEN BEVIS PER DAGS DATO

Et kritisk funn i denne gjennomgangen er antallet populære ingredienser der det mangler rigorøs human evidens for hjernespesifikke endepunkter i de oppgitte kildene. For disse ingrediensene er påstander om kognitive eller humørmessige fordeler ennå ikke underbygget av kliniske studier av høy kvalitet. Det er viktig å si det rett ut: Ingen bevis per dags dato. Eksempler inkluderer:

Oralt tilskudd av GABA: Selv om det er mekanistisk plausibelt, konkluderer systematiske oversiktsartikler med at det er svært begrenset evidens for effekt på søvn eller stress når det tas oralt[75].
Spermidine: RCT-er på mennesker vedrørende kognisjon har gitt inkonsistente resultater, der noen viser fordeler og andre ikke finner noen signifikant effekt på hukommelsen[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): For disse ingrediensene ble det ikke identifisert noen rigorøse kliniske studier på mennesker som støtter hjerne-relaterte påstander i det opprinnelige evidensgrunnlaget.

Sikkerhetshensyn og regulatorisk status

Sikkerhet er et overordnet hensyn, og flere ingredienser har betydelige forbehold. Kava, som viser moderat dokumentasjon på anxiolyse, medfører en risiko for hepatotoksisitet, og regulatoriske myndigheter råder til forsiktighet, rutinemessige leverfunksjonsprøver og unngåelse av alkohol[55]. Huperzine A, en acetylkolinesterasehemmer, kan forårsake kolinerge bivirkninger, og bruk av dette krever forsiktighet, særlig hos personer som tar andre kolinerge midler[39]. Disse eksemplene understreker viktigheten av å evaluere ikke bare effekt, men også potensialet for uønskede hendelser og legemiddelinteraksjoner, en prosess som ofte er mindre streng for kosttilskudd enn for legemidler.

Begrensninger

Denne oversikten har flere begrensninger. Det innledende brede søket og screeningen var basert på titler og sammendrag, noe som kan ha ført til ekskludering av relevante studier. Evidensgrunnlaget er preget av betydelig heterogenitet i ingrediensformulering (f.eks. ulike Ashwagandha- eller Curcumin-ekstrakter), dosering, behandlingsvarighet og de studerte populasjonene, noe som gjør direkte sammenligninger vanskelig. Publikasjonsskjevhet, som favoriserer positive resultater, påvirker sannsynligvis den tilgjengelige litteraturen. Til slutt inkluderte ikke denne oversikten en de novo-metaanalyse, og den baserer seg på data og kvalitetsvurderinger rapportert i eksisterende systematiske oversikter. Mangelen på head-to-head-studier for de fleste ingrediensene betyr at den relative effekten ikke kan fastslås.

Forskningsprioriteringer

Det mekanismeforankrede kartet avdekker flere noder hvor det mangler velstuderte ingredienser. For eksempel representerer direkte modulatorer av det glymfatiske clearance-systemet (f.eks. rettet mot Aquaporin-4) en ny frontlinje med begrensede eksisterende intervensjoner. Tilsvarende, selv om mange ingredienser hevder å ha antioksidative effekter, er det få som har blitt grundig testet i kognitive studier på mennesker for sin evne til å spesifikt modulere nevronal redokssignalering via mål som Nrf2/Keap1-signalveien. Fremtidig forskning bør prioritere å teste nye eller eksisterende forbindelser mot disse mindre utforskede, men biologisk viktige målene, for å fylle kritiske gap i evidenskartet.

Konklusjoner

Dette manuskriptet organiserer det komplekse landskapet av kosttilskudd og medisinske næringsmidler for hjernefunksjon i et koherent, mekanismeforankret rammeverk. Denne tilnærmingen går forbi tvetydige markedsføringskategorier for å evaluere ingredienser basert på deres spesifikke biologiske mål og styrken på den tilsvarende kliniske dokumentasjonen.

Resultatene viser en markert differensiering i kvaliteten på dokumentasjonen. Et lite antall ingredienser, inkludert Ginkgo biloba (EGb 761) mot demens, melatonin for søvn, kreatin for hukommelse og L-methylfolate som tilleggsbehandling ved depresjon, støttes av en betydelig mengde dokumentasjon fra flere RCTs og metaanalyser. En større gruppe ingredienser viser moderat eller begrenset dokumentasjon, med lovende, men inkonsistente resultater som krever ytterligere og mer rigorøse undersøkelser. Særlig kritisk er det at en rekke bredt markedsførte ingredienser ikke har robuste data fra kliniske studier på mennesker som støtter bruken av dem for hjernerelaterte utfall.

Ved å koble ingredienser til mekanismer og dokumentasjon, gir denne oversiktsartikkelen et verdifullt verktøy for klinikere, forskere og forbrukere. Den bidrar til en mer informert og tryggere bruk av disse produktene, og fremhever forbindelser med den sterkeste vitenskapelige støtten for spesifikke bruksområder. Samtidig belyser den de betydelige hullene i litteraturen, og tilbyr en tydelig veiviser for fremtidig forskning for å bygge et mer fullstendig og pålitelig evidensgrunnlag for å forbedre og beskytte hjernefunksjonen gjennom ernæring.

Vedlegg A

Vedlegg A: Master-evidenstabell (kryssreferanse Tabell 1 — levert separat)

Merk: Master-evidenstabellen er et omfattende vedlegg som gir detaljerte data, rad for rad, for hver av de 70+ ingrediensene som er analysert for dette manuskriptet. Det leveres som en separat, supplerende fil til dette dokumentet.

Appendiks A — Supplerende evidenstabell

Integrert supplerende kilde: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingrediens	Domene	Mekanistiske mål	Primære kliniske endepunkter	Evidensnivå	Beste evidenssammendrag	Typisk dose	Sikkerhetsforbehold
Citicoline (CDP-choline)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[1, 2]	Fosfatidylkolin/strukturell fosfolipidmembransyntese (CDP-choline-prekursor)[3, 4]; støtte for acetylkolinbiosyntese[5]; øker cerebral metabolisme og påvirker nevrotransmitternivåer i oversiktslitteratur[4].	Kognitiv funksjon/kognitiv status og hukommelses-/atferdsendepunkter[1, 3]; funksjonell uavhengighet etter traumatisk hjerneskade (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[2, 1]	Systematisk oversikt/metaanalyse ved akutt TBI (11 kliniske studier; n=2771) fant høyere grad av uavhengighet med citicoline vs kontroll (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/dag (effektivt doseringsintervall rapportert på tvers av kliniske studier).[7]	Metaanalyse ved akutt TBI rapporterte ingen sikkerhetsbekymringer[2]; citicoline var “veltolerert” i en Cochrane-oversikt.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[9]	Ikke nevnt i kilde(r).	Fri gjenkalling av minne (forbedret i 9/17 tester på tvers av studier)[9]; oppmerksomhet/hastighet (Trail B; valgreaksjonstid) i metaanalyse[10]; søvnkvalitet vurdert, men ikke signifikant forskjellig i én RCT.[11]	Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[10]	Metaanalyse (9 studier; 518 deltakere) rapporterte forbedret kognisjon, inkludert kortere Trail B-tid og redusert valgreaksjonstid ved kronisk (≥12 uker) tilskudd av Bacopa-ekstrakt.[10]	Vanlige RCT-ekstraktdoser: 300–450 mg/dag over ~12 uker.[9]	Ikke nevnt i kilde(r).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[12]	Ikke nevnt i kilde(r).	Demensendepunkter: kognisjon, dagliglivets aktiviteter og global vurdering[12]; nevropsykiatriske symptomer (f.eks. sammensatt NPI-skåre) og kognitive tester (f.eks. SKT).[13]	Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[12, 14, 15]	Systematisk oversikt/metaanalyse hos polikliniske demenspasienter fant at EGb 761 var fordelaktig sammenlignet med placebo for kognisjon, ADLs og global vurdering; behandlingsrelatert risiko for bivirkninger skilte seg ikke merkbart fra placebo.[12]	120–240 mg/dag (ofte 240 mg/dag i sammenslåtte studier).[12, 14, 15]	Metaanalyser fant ingen vesentlige sikkerhetsbekymringer og tilsvarende bivirkningsfrekvenser sammenlignet med placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).	INGEN BEVIS HITTIL — ingen robust human evidens funnet i de oppgitte kildene.	INGEN BEVIS HITTIL — ingen robust human evidens funnet i de oppgitte kildene.	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).
Alpha-GPC	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[17]	Kolinholdig fosfolipid som fungerer som en prekursor til acetylkolinbiosyntese, og som diskuteres som en modulator av nevroprotektive signalveier.[18]	Kognisjon (f.eks. ADAS-cog).[19] Også funksjons- og atferdsendepunkter i studier på kognitiv svikt med debut i voksen alder.[17]	Moderat: flere RCT-er[17, 19]	En 12-ukers multisenter RCT ved mild kognitiv svikt (n=100; 600 mg αGPC) rapporterte større reduksjon i ADAS-cog vs placebo (−2.34 poeng) uten alvorlige bivirkninger.[19]	600 mg/dag αGPC i en 12-ukers RCT; akutte tilskuddsprotokoller brukte 315–630 mg i overkrysningsdesign.[19, 20]	I en 12-ukers MCI RCT, ingen alvorlige AEs, og AE-insidens var tilsvarende som for placebo.[19] I en stor åpen multisenterstudie ble AEs rapportert hos 2.14 %, og vanlige plager inkluderte halsbrann, kvalme/oppkast, søvnløshet/eksitasjon og hodepine.[21]
Phosphatidylserine	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet (også studert for stress-/søvnendepunkter)[22]	Ikke nevnt i kilde(r).	Aldersrelatert kognitiv svikt/hukommelse[22]; humør/stress (panikkskåre på POMS) og søvnkvalitet (PSQI) i enkelte studier.[23]	Moderat: flere RCT-er + systematisk oversikt/metaanalyse[22, 24]	Systematisk oversikt/metaanalyse (9 studier; 5 RCT-er) konkluderte med at Phosphatidylserine hadde en positiv effekt på hukommelsen hos eldre voksne med kognitiv svikt, uten rapporterte bivirkninger.[22]	100–300 mg/dag i studier på kognitiv svikt hos eldre voksne; 300 mg/dag PS i PS-DHA-studie; 400–800 mg/dag i en kort stress-/søvnstudie.[22, 24, 23]	PS-DHA ved 300 mg/dag i 15 uker (eller 100 mg/dag i 30 uker) ble rapportert som trygt/veltolerert uten negative effekter på de testede parametrene.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet; også relevant for metyldonorveier (Domene 4).[25]	Prekursor for acetylkolin og betaine (metyldonor).[25, 26] 1 g/dag økte sirkulerende fritt Choline og betaine, noe som potensielt øker tHcy-remetylering (BHMT-veien).[26]	Kognisjon hos voksne (data fra intervensjonsstudier av høy kvalitet beskrives som manglende)[25]; tilskudd under svangerskap vurdert for kognitive endepunkter hos barn[27]; biokjemiske utfall (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Begrenset: enkeltstående RCT eller små studier (RCT-evidens for kognisjon beskrives som manglende).[25, 26]	Syntese i Nutrition Reviews konkluderte med at kognitive fordeler hos voksne er mulige, men at intervensjonsstudier av høy kvalitet mangler.[25]	1 g/dag Choline (som choline bitartrate) i en randomisert, placebokontrollert studie på postmenopausale kvinner; doser i svangerskapsstudier var 480–930 mg/dag i tredje trimester.[26, 28]	Oversiktsartikkel bemerker at mulige skadelige kardiometabolske effekter krever nøye evaluering.[25] I en RCT med 1 g/dag ble plasmalipider ikke påvirket.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[29]	DHA/EPA beskrives som viktige for hjernens utvikling og kognitive prestasjoner[29]; DHA påvirker nevrotransmittere og hjernefunksjon (mekanistisk beskrivelse).[30]	Kognitive endepunkter (flere parametere i RCT-er); én metaanalyse under svangerskap/amming fant ingen signifikante assosiasjoner med barns kognitive parametere.[29]	Moderat: flere RCT-er (evidens oppsummert på tvers av systematiske oversikter/metaanalyser; blandede funn).[29, 30]	Systematisk oversikt/metaanalyse (11 studier) rapporterte ingen signifikant assosiasjon mellom maternalt DHA/EPA-tilskudd og vurderte kognitive parametere hos barn.[29]	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).
Phosphatidylcholine	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[31]	Prekursor for acetylkolinbiosyntese og en integrert nevronal membrankomponent (rasjonale for studier på hjernesykdommer).[31]	Nevroutviklingsutfall hos spedbarn (visuospasialt minne, episodisk minne, språklig/global utvikling) etter maternalt tilskudd; ingen signifikante forskjeller rapportert.[32]	Begrenset: enkeltstående RCT eller små studier[32]	Maternal Phosphatidylcholine 750 mg/dag fra svangerskapsuke 18 til 90 dager postpartum viste ingen signifikante forskjeller i spedbarnets globale utvikling, språk eller hukommelsesendepunkter ved 10–12 måneder vs placebo.[32]	750 mg/dag fra svangerskapsuke 18 til 90 dager postpartum.[32]	Ikke nevnt i kilde(r).
Panax ginseng	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet (også beskrevet som multisignalvei).[33]	Effekter på flere signalveier beskrevet: hemming av nevroinflammasjon, økt antioksidantkapasitet, forbedret mitokondriell metabolisme, regulering av synaptisk plastisitet[33]; emosjonell regulering via modulering av HPA-/HPG-aksen, nevrotransmitterbalanse og aktivering av BDNF–TrkB-signalveien.[33]	Hukommelsesendepunkter forbedret i metaanalyse; ingen positive effekter på overordnet kognisjon, oppmerksomhet eller eksekutiv funksjon i sammenslåtte analyser.[34]	Moderat: flere RCT-er (systematisk oversikt/metaanalyse inkluderer 15 RCT-er).[34]	Metaanalyse av 15 RCT-er (671 pasienter) fant signifikant hukommelsesforbedring (SMD 0.19), men ingen positive effekter på overordnet kognisjon, oppmerksomhet eller eksekutiv funksjon.[34]	3 g/dag Panax ginseng-pulver i 6 måneder i én RCT.[35]	Oversiktsartikkel rapporterte ingen alvorlige bivirkninger, men risikoen for bias var uklar i de fleste studiene.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet; også studert for humør-/søvnendepunkter.[37, 38]	Økt sirkulerende pro-BDNF i én studie[38]; foreslåtte nevrotrofe effekter (økt pro-BDNF/BDNF og hippocampal nevrogenese) i oversiktslitteratur[39]; mulig tarm-hjerne-mekanisme via økt mikrobiotamangfold rapportert i én studie.[40]	Kognitive testresultater (f.eks. sammensatte MMSE-effekter i RCT/PCT)[39]; humør-/søvnforstyrrelser redusert etter 8 uker i én studie.[38]	Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter inkluderer flere RCT-er).[37, 39]	8 ukers oralt tilskudd av H. erinaceus reduserte depresjon, angst og søvnforstyrrelser samt økte sirkulerende pro-BDNF (studiefunn).[38]	Ikke nevnt i kilde(r).	Potensielle bivirkninger inkluderer ubehag i magen, hodepine og allergiske reaksjoner; bivirkninger var sjeldne og typisk mildt gastrointestinalt ubehag i én oversiktsartikkel.[39, 40]
Huperzine A	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[41]	Ikke fullstendig spesifisert i de oppgitte sammendragene; oversiktslitteratur nevner NMDA-antagonisme, økt NGF, antioksidative og anti-amyloidogene effekter.[42]	Kognitive og funksjonelle endepunkter ved Alzheimers sykdom (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS i enkelte analyser).[41, 43]	Moderat: flere RCT-er (20 RCT-er inkludert; høy risiko for bias bemerket).[41]	Systematisk oversikt/metaanalyse (20 RCT-er; n=1823) fant kognitive forbedringer (MMSE) vs placebo ved flere tidspunkter, men de fleste studiene hadde høy risiko for bias.[41]	Ikke nevnt i kilde(r).	De fleste bivirkningene var av kolinerg natur, og ingen alvorlige bivirkninger forekom i én metaanalyse; en annen oversiktsartikkel rapporterte ingen alvorlige bivirkninger.[43, 41]
Vinpocetine	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[44]	Ikke nevnt i kilde(r).	Kognitive endepunkter ved demens/kognitiv svikt (f.eks. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter inkluderer 3 RCT-er på demens; ytterligere placebokontrollerte RCT-er er også rapportert).[44, 45]	Cochrane-oversikt over demensstudier (3 studier; n=583) konkluderte med at evidens for nytteverdi av Vinpocetine er inkonklusiv og ikke støtter klinisk bruk.[44]	30–60 mg/dag oralt rapportert i demensstudier.[44]	Bivirkninger var inkonsekvent rapportert, og "intention-to-treat"-data var utilgjengelige i demensstudier; forfatterne etterlyser større, veldesignede RCT-er på hjerneslag før rutinemessig bruk.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet (demensstudier på eldre; også prekliniske hukommelseseffekter).[47, 48]	Ikke nevnt i kilde(r).	Demens hos eldre / hukommelsesendepunkter (forbedringer i hukommelsesfunksjon vs placebo rapportert i én studie).[48]	Begrenset: enkeltstående RCT eller små studier[47, 48, 49]	I en dobbeltblindet, randomisert studie på eldre voksne med demens/hukommelsessvikt var Centrophenoxine-behandling assosiert med en høyere andel som viste hukommelsesforbedring vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/dag i 8 uker i én studie; 600 mg to ganger daglig i 12 uker i en placebokontrollert overkrysningsstudie.[48, 49]	Ikke nevnt i kilde(r).
Caffeine	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet og Domene 2 søvn (søvnforstyrrelse).[50]	Ikke nevnt i kilde(r) som en mekanisme på reseptornivå; oversiktsartikler fremhever genetisk variasjon i adenosinrelaterte signalveier som påvirker følsomhet for søvnforstyrrelser, samt CYP1A2/ADORA2A-assosiasjoner med kognisjon/angst/søvnforstyrrelser.[50, 51]	Kognitive prestasjoner (oppmerksomhet, eksekutiv funksjon, reaksjonstid) forbedret i situasjoner med søvnmangel[52, 53]; søvnendepunkter (søvnlatenstid, total søvntid, søvneffektivitet; redusert slow-wave-søvn).[50]	Moderat: flere RCT-er i systematiske oversikter/metaanalyser[50, 52]	Metaanalyse hos personer med søvnmangel/søvnbegrensning (45 publikasjoner; 327 effektestimater) fant at Caffeine forbedret oppmerksomhetsreaksjonstid og nøyaktighet, samt forbedret eksekutiv funksjon vs placebo/kontroll.[52]	Ikke nevnt i kilde(r).	Caffeine forlenger typisk søvnlatenstiden og reduserer total søvntid/søvneffektivitet; slow-wave-søvn er typisk redusert (dose- og tidsavhengig).[50]
Ergothioneine	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet (også vurdert for søvnendepunkter).[54]	Hjerneopptak via OCTN1/SLC22A4-transportør[55]; foreslåtte antioksidative/anti-inflammatoriske egenskaper i mekanistiske synteser.[56]	Sammensatt hukommelse (primærendepunkt) og sekundære kognitive domener, subjektiv hukommelse og søvnkvalitetsutfall.[54]	Begrenset: enkeltstående RCT eller små studier[54]	En 16-ukers randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie på voksne 55–79 år med subjektive hukommelsesplager testet 10 mg/dag og 25 mg/dag Ergothioneine vs placebo (primært endepunkt: sammensatt hukommelse).[54]	10–25 mg/dag i en 16-ukers RCT.[54]	Ergothioneine-tilskudd ble rapportert som trygt og veltolert i studiegruppen.[54]
Cocoa flavanols	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet (prestasjon ved akutt kognitiv belastning).[57]	Foreslåtte virkningsmekanismer inkluderer nevroprotektive/nevromodulerende proteinkaskader og forbedret cerebral blodgjennomstrømning/angiogenese.[58]	Oppgaver fra Cognitive Demand Battery (Serial Threes/Sevens, RVIP) og vurderinger av mental tretthet.[57]	Begrenset: enkeltstående RCT eller små studier (evidens beskrevet som begrenset/inkonklusiv for umiddelbar effekt).[58]	I en dobbeltblindet overkrysningsstudie forbedret drikker med Cocoa flavanols (520 mg og 994 mg) prestasjonen på Serial Threes, og 520 mg reduserte selvrapportert mental tretthet vs kontroll.[57, 59]	520–994 mg Cocoa flavanols akutt i en overkrysningsstudie; 250 mg kakaotilskudd daglig i fire uker i en annen RCT.[57, 59]	Ikke nevnt i kilde(r).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domene 1 kognisjon og nevroplastisitet[60]	Utviklet for å støtte synapsesyntese og nevronal membrandannelse ved bruk av prekursorer/kofaktorer (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamin E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Kognisjon vurdert med ADAS-cog og andre hukommelses-/kognitive tester (f.eks. nevropsykologisk sammensatt z-skåre; forsinket verbal gjenkalling i en undergruppe).[60, 61]	Moderat: flere RCT-er + systematisk oversikt/metaanalyse (3 studier; totalt n=1011).[61]	S-Connect 24-ukers RCT (n=527 mild-to-moderate AD på medisiner) fant ingen signifikant forskjell vs kontroll på reduksjon i ADAS-cog (differanse 0.37 poeng; p=0.513).[60]	125 mL/dag (125 kcal) i 24 uker i S-Connect-studien.[60]	Ingen gruppeforskjeller i bivirkningsfrekvens eller klinisk relevante blodsikkerhetsparametere; beskrevet som veltolert sammen med AD-medisiner.[60]
Uridine monophosphate	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).	INGEN BEVIS HITTIL — ingen robust human evidens funnet i de oppgitte kildene.	INGEN BEVIS HITTIL — ingen robust human evidens funnet i de oppgitte kildene.	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domene 2 stress/angstdemping/søvn[62, 63]	Ikke nevnt i kilde(r).	Søvnmengde/-kvalitet (primærendepunkter) og mental våkenhet/angst/QoL (sekundærendepunkter).[62] Stress/angst- og kortisolutfall også rapportert i metaanalyse (PSS, HAS, serumkortisol).[63]	Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter/metaanalyser).[62, 63, 64]	Metaanalyse av 5 RCT-er (400 deltakere) fant en liten, men signifikant forbedring i overordnet søvn med Ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 til −0.42).[62]	Søvnfordeler var mer fremtredende i insomni-undergruppen med dosering ≥600 mg/dag og varighet ≥8 uker; én RCT brukte 600 mg/dag i 8 uker.[62, 65]	Ingen alvorlige bivirkninger rapportert i søvn-RCT-er, men data om alvorlige bivirkninger er begrenset for langtidsbruk; enkelte studier rapporterte milde til moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domene 2 stress/angstdemping/søvn[66, 67]	Ikke nevnt i kilde(r).	Søvn (subjektiv søvnlatenstid, dysfunksjon på dagtid, overordnet søvnkvalitet) forbedret i metaanalyse[66]; kognitive utfall som verbal flyt og eksekutiv funksjon forbedret i én RCT.[68]	Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[66, 69]	Metaanalyse rapporterte at L-theanine forbedret subjektiv søvnlatenstid (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Studier undersøkte 50–900 mg/dag for søvnendepunkter; 200 mg/dag brukt i RCT-er; 200–400 mg/dag foreslått for stress-/angstkontekster i evidenssynteser.[70, 68, 67]	Ikke nevnt i kilde(r).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domene 2 stress/angstdemping/søvn (også studert for kognisjon via søvn/humør).[71]	Magnesium er involvert i nevrotransmisjon, regulering av HPA-aksen og søvn-våken-kontroll.[72]	Insomni/søvnkvalitet (inkludert søvnlatenstid)[73]; funksjon på dagtid (energi/produktivitet) med MgT[71]; kognisjon (NIH Total Cognition Composite, arbeids-/episodisk minne) with MgT i én RCT.[74]	Moderat: flere RCT-er (søvn) + systematiske oversikter/metaanalyser[73, 75]	Systematisk oversikt/metaanalyse av 3 RCT-er (151 eldre voksne med insomni) fant at magnesium reduserte søvnlatenstiden med 17.36 minutter vs placebo (95% CI −27.27 til −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/dag i 21 dager hos voksne med søvnproblemer[71]; MgT 2 g/dag i en annen søvn-RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elementært magnesium/dag i en 4-ukers RCT.[76]	MgT rapportert som trygt/veltolerert i RCT-er.[71, 74] Begrensninger i evidenskvalitet bemerket (moderat til høy risiko for bias; lav til svært lav sikkerhet) i en metaanalyse på insomni.[73]
Glycine	Domene 2 stress/angstdemping/søvn[77]	Virker via eksitatorisk/inhibitorisk nevrotransmisjon (NMDA-reseptorer og glycine-reseptorer).[78] Søvneffekter kan innebære senking av kjernetemperatur (mekanistisk hypotese).[78]	Søvnendepunkter i friske populasjoner (evidens oppsummert som liten/høy risiko for bias)[77]; negative symptomer ved schizofreni forbedret med NMDA-ko-agonister (glycine/D-serine) i en metaanalyse.[79]	Begrenset: små studier; søvnevidens oppsummert som liten/høy risiko for bias.[77]	Oppsummering av oversiktsartikler rapporterte at mer langsiktig Glycine forbedret søvnen i friske populasjoner, men studiene var små med høy risiko for bias.[77]	I en RCT på akutt iskemisk hjerneslag var Glycine-doser 0.5–2.0 g/dag i 5 dager.[80]	I en studie på akutt hjerneslag oppsto lett sedasjon hos 4.5 %, og andre tydelige bivirkninger var fraværende.[80]
GABA (exogenous)	Domene 2 stress/angstdemping/søvn[81]	Ikke nevnt i kilde(r).	Stress- og søvnendepunkter i placebokontrollerte studier (humør- og søvnspørreskjemaer).[81, 82] Endringer i EEG-søvnstadier rapportert i en overkrysningsstudie.[83]	Moderat: flere RCT-er (systematisk oversikt over placebokontrollerte humane studier).[81]	Systematisk oversikt konkluderte med at evidens er begrenset for stress- og svært begrenset for søvnfordeler ved oralt GABA-inntak; flere studier er nødvendig.[81]	Eksempler: 100 mg/dag i 12 uker i en RCT[82]; 100 mg før sengetid i en overkrysningsstudie på søvn[83]; 200 mg/dag i en 90-dagers studie; akutt 800 mg i en overkrysningsstudie på kognisjon.[84, 85]	Ikke nevnt i kilde(r).
Taurine	Domene 2 stress/angstdemping/søvn (kognisjonsevidens blandet/null).[86]	Ikke nevnt i kilde(r).	Kognitive skårer (metaanalyse rapporterer ingen signifikante effekter).[86]	Moderat: flere RCT-er (metaanalyse inkluderer 7 RCT-er).[86]	Metaanalyse av RCT-er (7 RCT-er; 402 deltakere) rapporterte at Taurine ikke utviste signifikante effekter på kognitive skårer.[86]	Akutte doser typisk 1–3 g (opptil ~50 mg/kg) i kognisjonsstudier (oversiktssammendrag).[87]	Ikke nevnt i kilde(r).
Melatonin	Domene 2 stress/angstdemping/søvn[88]	Ikke nevnt i kilde(r).	Søvnendepunkter (søvnlatenstid, total søvntid) og MMSE hos eldre voksne med MCI/demens.[89, 88]	Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[89, 88]	Metaanalyse av 10 RCT-er (n=516) hos voksne ≥65 år med MCI/demens fant at Melatonin økte total søvntid (+12.4 min) og forbedret MMSE (+1.8 poeng).[89]	Ikke nevnt i kilde(r).	Ikke nevnt i kilde(r).
5-HTP	Domene 2 stress/angstdemping/søvn (serotoninprekursor).[90, 91]	5-HTP er et mellomprodukt i serotoninbiosyntesen[92] og omdannes til serotonin i hjernen; økte serumnivåer av serotonin er rapportert ved tilskudd.[93, 90]	Humør-/depresjonsendepunkter i systematiske oversikter/metaanalyser[94]; søvnkvalitetskomponenter forbedret i enkelte studier.[91]	Moderat: flere RCT-er med metaanalyser (begrensninger i studiekvalitet bemerket).[95, 94]	Metaanalyse rapporterte remisjonsrate for depresjon på 0.65 (95% CI 0.55–0.78) på tvers av 13 studier; overordnet risiko for bias vurdert som relativt svak grunnet få placebogrupper.[94]	50 mg/dag i en 4-ukers overkrysningsstudie[96]; 100 mg/dag i 12 uker hos eldre voksne i en søvnfokusert studie.[91]	Oversiktsartikkel diskuterer en mulig assosiasjon med potensielt dødelig eosinofili-myalgi-syndrom som ikke har blitt klarlagt; evidenskvaliteten er utilstrekkelig for sikre konklusjoner.[97]
L-tryptophan	Domene 2 stress/angstdemping/søvn (serotonin-/melatoninprekursor).[98, 99]	Tryptophan er en serotoninprekursor; nedstrøms omdannelse til melatonin beskrives å påvirke døgnrytme og søvnkvalitet.[98, 99]	Søvneffektivitet og våkentid etter søvndebut (forbedret i metaanalyse).[100] Humørendepunkter hos friske voksne (effekter på negative/positive følelser) i RCT-oversikter.[98]	Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter inkluderer 11 RCT-er).[100, 98]	En dobbeltblindet, placebokontrollert overkrysningsstudie brukte 1000 mg/dag tryptophan og rapporterte forbedret objektiv søvneffektivitet og våkentid etter søvndebut vs placebo (uavhengig av allelisk variasjon i 5-HTTLPR).[101]	1000 mg/dag brukt i en placebokontrollert overkrysnings-RCT; oversiktssammendrag inkluderer doser i området 0.14–3 g/dag på tvers av RCT-er.[101, 98]	Ingen alvorlige bivirkninger ble notert i de inkluderte studiene på søvnforstyrrelser (erklæring i systematisk oversikt).[102]

Safran (Crocus sativus; affron)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn (humør-/angst-/søvnutfall).[103, 104]Ikke nevnt i kilde(r).Depresjon (BDI; DASS-21), angst (BAI) og søvnkvalitet (PSQI; skåringer av søvnkvalitet).[104, 105, 106]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[103, 104]Metaanalyse (21 studier) fant at safran reduserte BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) og PSQI (WMD −2.22) vs. kontroller.[104]Affron® 28 mg/day brukt i humør-RCT-er og i søvn-RCT-er (administrert 1 hour før sengetid).[106, 107]Safran/affron® ble rapportert å være godt tolerert uten signifikante bivirkninger i RCT-er; evaluatorer bemerker at noe dokumentasjon stammer fra studier med potensiell risiko for bias.[106, 108]Vendelrot (Valeriana officinalis)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[109]Beroligende egenskaper tilskrives modulering av GABA-funksjon i CNS (komponenter inkluderer valerenic acid and valepotriates).[110]Søvnkvalitet/insomni-utfall i randomiserte placebokontrollerte studier og metaanalyser.[109, 111]Moderat: flere RCT-er (inkonsistente funn på tvers av studier).[109, 112, 113]Systematisk oversikt/metaanalyse (16 kvalifiserte studier; 1093 pasienter) fant fordel på et dikotomt søvnkvalitetsutfall (RR forbedret søvn = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), med tegn til publikasjonsbias.[109]Ikke nevnt i kilde(r).Vendelrot beskrives generelt som trygt med sjeldne bivirkninger; oversikten bemerker ingen alvorlige bivirkninger i alderen 7–80 år.[113, 114]Sitronmelisse (Melissa officinalis)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[115]Rosmarinic acid kan modulere GABA-transaminaseaktivitet (effekter på søvnkvalitet).[116] In vitro kolinerg reseptorbinding/displassering antyder potensiell relevans for kognitive svekkelser ved AD.[117]Symptomskårer for angst og depresjon forbedret i metaanalyse; søvnkvalitet målt i RCT-er.[115, 118]Moderat: flere RCT-er (metaanalyse og kliniske studier).[115, 118]Metaanalyse rapporterte at sitronmelisse forbedret angst (SMD −0.98) og depresjon (SMD −0.47) vs. placebo, uten alvorlige bivirkninger (forsiktighet på grunn av heterogenitet).[115]7-day kur med 1.5 g/day tørket bladpulver i en klinisk studie forbedret angst og søvnkvalitet hos post-CABG-pasienter; akutte enkeltdoser 300/600/900 mg testet i en overkrysningstudie.[118, 117]Metaanalyse rapporterte ingen alvorlige bivirkninger, men fremhevet heterogenitet og et begrenset antall studier.[115]Pasjonsblomst (Passiflora incarnata)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[119, 120]Anxiolytiske/sedative effekter beskrevet som mediert via GABAerg modulering og serotonerge signalveier (oversiktsartikkel).[121]Angstreduksjon i flere studier[119]; polysomnografisk total søvntid og subjektiv søvnkvalitet forbedret i RCT-er.[120, 122]Moderat: flere RCT-er (systematisk oversikt inkluderte ni kliniske studier).[119]Dobbeltblind placebokontrollert insomnistudie rapporterte økt polysomnografisk total søvntid vs. placebo (P=0.049).[120]Ikke nevnt i kilde(r).Systematisk oversikt rapporterte ingen bivirkninger, inkludert hukommelsestap; andre oversikter advarer om at mange kliniske studier har utilstrekkelig metodikk og produktbeskrivelser.[119, 123]Lavendelolje (Silexan)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[124]Ikke nevnt i kilde(r).Angstalvorlighet (HAMA) og søvnkvalitet (PSQI).[124, 125]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[124]Metaanalyse av 3 randomiserte placebokontrollerte studier (697 pasienter) fant at 80 mg/day Silexan reduserte HAMA-totalskår vs. placebo over 10 uker (gjennomsnittlig forskjell 3.83 poeng; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day i 10 uker (enkelte studier evaluerte 160 mg/day).[124, 126]Forekomst av bivirkninger var sammenlignbar med placebo (RR 1.06); oversikten bemerker at milde GI-symptomer kan forekomme, men ellers ingen sedasjon eller abstinenser, og ingen legemiddelinteraksjoner ved 80–160 mg/day.[124, 127]Humle (Humulus lupulus)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[128]Modulerer GABA(A)-reseptorer[128]; in vitro-binding til serotonin-/melatoninreseptorer rapportert[129]; søvneffekter tilskrives binding til GABA-setet på GABA(A)-reseptoren og forsterkning av δ-bølgesøvn.[130]Reduksjon i søvnlatenstid og våkenhet etter søvnstart med økt slow-wave-søvn hos pasienter med ikke-organiske søvnforstyrrelser; søvninnsovningslatenstid forbedret i en kombinasjonsstudie med vendelrot og humle.[129, 131]Begrenset: små humanstudier (ofte i kombinasjoner med vendelrot og humle).[129]Humanstudier rapporterte redusert søvnlatenstid og våkenhet etter søvnstart med økt slow-wave-søvn; en studie rapporterte at humle bidro til klinisk effekt og reduserte forlenget søvninnsovningslatenstid vs. placebo (kombinasjonspreparat).[129, 131]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[132]Ikke nevnt i kilde(r).Søvnkvalitet og psykologiske stressutfall (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) og polysomnografisk søvninnsovningslatenstid.[132]Moderat: flere RCT-er[132]4-week randomisert dobbeltblind placebokontrollert insomnistudie (n=36) viste forbedringer i subjektive søvnmål og redusert PSG-søvninnsovningslatenstid vs. placebo (p=0.012).[132]I én RCT, 600 mg/day innledningsvis, deretter 300 mg/day de to siste ukene; andre studier brukte 150 mg i kapsler (noen ganger kombinert med L-theanine).[132, 133]Ikke nevnt i kilde(r).Kamille (Matricaria chamomilla)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn[134, 135]Ikke nevnt i kilde(r).Søvnkvalitet (PSQI; oppvåkninger; søvninnsovningslatenstid) og utfall for generalisert angstlidelse (HAM-A).[134, 135]Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter/metaanalyser).[134, 135]Systematisk oversikt/metaanalyse (10 studier; 772 deltakere) fant at kamille reduserte PSQI-skår (WMD −1.88; 95% CI −3.46 til −0.31).[134]Ikke nevnt i kilde(r).Milde bivirkninger rapportert i noen studier; en annen oversikt rapporterte ingen bivirkninger (passiv overvåking).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn (GAD).[136]Modulering av GABA-aktivitet via lipidmembraneffekter og natriumkanalfunksjon; MAO-B-hemming; noradrenalin-/dopaminreopptakshemming.[137]Angstalvorlighet (HAM-A og relaterte skalaer som STAI-state).[138]Moderat: flere RCT-er (12 dobbeltblinde RCT-er i Cochrane-analyse).[139]Cochrane-metaanalyse (12 dobbeltblinde RCT-er; n=700) fant at kava reduserte HAM-A-totalskår vs. placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day kavalactones for korttidsbruk (4–8 uker).[136]Sikkerhetsaspekter bør vurderes; retningslinjer anbefaler tradisjonelle vannløselige ekstrakter, unngå alkohol, forsiktighet med psykotropika/bilkjøring og rutinemessige leverfunksjonstester for regelmessige brukere.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn (adaptogen; depresjon/angst/stress).[140, 141]Diskuterte mekanismer inkluderer HPA-akse-modulering, effekter på nevrotransmittersystemet og antioksidantveier; oversikten beskriver forbedret mitokondriefunksjon og økt cellulær energiproduksjon (mekanistisk oppsummering).[141]Opplevd stress og utmattelse, milde til moderate depresjons- og milde angstsymptomer, humør, psykomotorisk ytelse/kognitiv prosesseringshastighet (rapportert i kliniske studier, ifølge oversikt).[141, 140]Moderat: flere RCT-er (11 placebokontrollerte RCT-er i én oversikt).[142]Dokumentasjon fra systematisk oversikt: 11 placebokontrollerte RCT-er ble identifisert for Rhodiola; overordnede konklusjoner ble beskrevet som ikke definitive på grunn av begrensede eksperimentelle data (begrensninger i sikkerhet).[142, 140]Ikke nevnt i kilde(r).Systematisk oversikt rapporterte kun få milde bivirkninger; sikkerheten til dokumentasjonen er begrenset på grunn av høy risiko for bias/rapporteringsfeil i de inkluderte studiene.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Domene 2 stress/anxiolyse/søvn (søvnkvalitetsutfall).[144]Ikke nevnt i kilde(r).Søvnkvalitet (PSQI) og depressive symptomer (BDI) i intervensjonsmetaanalyser.[145, 146]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[144, 145]Systematisk oversikt/metaanalyse fant at vitamin D-tilskudd reduserte PSQI signifikant vs. placebo (gjennomsnittlig forskjell −2.33; 95% CI −3.09 til −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Ikke nevnt i kilde(r).Metaanalyse rapporterte at vitamin D-tilskudd ikke forårsaket bivirkninger (i de inkluderte studiene).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domene 3 energi & mitokondrier (også studert for depresjon/kognisjon).[147]Støtter beta-oksidasjon og opprettholdelse av acetyl-CoA[148]; modulerer hjerneenergi/fosfolipidmetabolisme og synaptisk morfologi/transmisjon (flere nevrotransmittere)[148]; antioksidant og anti-apoptotisk aktivitet samt fordeler ved nevroinflammasjon diskutert.[147]Depressive symptomer i RCT-metaanalyse[149]; klinisk global endring og kognitive utfall i MCI/mild AD-metaanalyse.[150]Moderat: flere RCT-er (metaanalyser på depresjon og MCI/mild AD).[149, 150]Depresjonsmetaanalyse: sammenslåtte RCT-er viste at ALC reduserte depressive symptomer signifikant vs. placebo/ingen intervensjon (SMD −1.10; 95% CI −1.65 til −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (daglig doseområde på tvers av MCI/mild AD-studier).[150]I RCT-er mot antidepressiva var bivirkningene signifikant lavere med ALC; generelt var ALC godt tolerert i kognitive studier.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domene 3 energi & mitokondrier (bioenergetisk/antioksidant).[151]Bioenergetisk og antioksidativ aktivitet; involvert i energiproduksjon og forebygging av peroksidativ membranskade/fri radikal-oksidasjon.[151]Depressive symptomer og utmattelsesutfall i RCT-metaanalyser (depresjon forbedret; utmattelse ikke signifikant).[152]Moderat: flere RCT-er (metaanalyser).[152, 153]Metaanalyse av 5 RCT-er (474 deltakere) fant at CoQ10 reduserte depressive symptomer vs. kontroll (SMD −0.68; 95% CI −1.02 til −0.33; P<0.01).[152]Lave doser 100–200 mg/day i 6–8 uker ble beskrevet som assosiert med forbedring av depressive symptomer i én analyse.[153]Ikke nevnt i kilde(r).Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domene 3 energi & mitokondrier (også studert for stress/utmattelse/søvn).[154]Mekanistiske oppsummeringer beskriver aktivering av Nrf2/ARE-antioksidantveier, AMPK/PGC-1α-mitokondriebiogese/-funksjon og NF-κB-hemming for inflammatorisk regulering.[154]Stress/utmattelse/QoL/søvn i en åpen studie[155]; kognitive ytelsesutfall i en RCT som brukte Cognitrax som primært endepunkt.[156]Begrenset: små humanstudier (én RCT pluss én liten åpen studie).[156, 155]12-week randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert RCT evaluerte PQQ-dinatriumsalt 21.5 mg/day hos 64 friske frivillige for utfall innen kognitiv funksjon/ytelse.[156]20 mg/day i 8 uker i en åpen studie; 21.5 mg/day (PQQ-dinatriumsalt) i 12 uker i en RCT.[155, 156]Ingen bivirkninger rapportert i den kognitive RCT-en; toksikologisk testbatteri rapporterte bred sikkerhet og intet mutagent potensial.[156]Creatine monohydrateDomene 3 energi & mitokondrier (hjernebioenergetikk).[157]Forbedret ATP-tilgjengelighet/fosfokreatin-buffering som støtter mitokondriefunksjon (mekanistisk tolkning i oversiktslitteratur).[158]Hukommelsesutfall forbedret i metaanalyser; oppmerksomhetstid og prosesseringshastighet rapportert; generell kognisjon/eksekutiv funksjon ikke signifikant forbedret i én metaanalyse.[159, 157]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[157, 159]Systematisk oversikt/metaanalyse (16 RCT-er; 492 deltakere) fant at kreatin forbedret hukommelse og prosesseringshastighet, men ikke generell kognitiv funksjon eller eksekutiv funksjon.[159]Eksempler: 5 g fire ganger daglig i 7 dager i én RCT; 20 g/day oppladning i 7 dager i en overkrysningstudie.[160, 161]Generelt godt tolerert, men hypomani/mani oppsto hos 2/17 deltakere i en psykiatrisk oversikt; forsiktighet anbefales ved nyresykdom eller ved bruk av legemidler som påvirker nyrene.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Domene 3 energi & mitokondrier (ketonlegeme/alternativt brennstoff).[164, 165]Induserer mild ketose og kan forbedre kognisjon ved MCI/AD; øker β-hydroxybutyrate som alternativt substrat når glukoseutnyttelsen er nedsatt.[164, 165]Kognitiv ytelse ved MCI/AD (f.eks. ADAS-Cog og MMSE) og hukommelsesindekser (arbeidshukommelse fremhevet).[164, 166]Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter/metaanalyser; risiko for bias bemerket).[164, 167]Metaanalyse av RCT-er (12 oppføringer; 422 deltakere) fant at MCT-er økte β-hydroxybutyrate og forbedret det kombinerte kognisjonsutfallet (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 til −0.027).[164]Eksempler: 56 g/day i 24 uker ved MCI; 12–18 g/day i 4 uker hos friske unge voksne; ~17.3 g/day total daglig fettdose i en overkrysningstudie.[168, 169, 170]Hovedsakelig gastrointestinale bivirkninger rapportert; oversikter bemerker begrensninger i dokumentasjonen på grunn av heterogene/dårlig designede protokoller og interessekonflikter.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Domene 3 energi & mitokondrier (alternativt cerebralt brennstoff).[171]Eksogene ketoner øker β-OHB i blodet og senker blodglukosen (akutt metabolsk skifte).[172]Mål på kognitiv funksjon i RCT-er/systematiske oversikter; metabolske utfall inkluderer endringer i blodglukose/β-OHB.[173, 172]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[171]Systematisk oversikt/metaanalyse (38 studier/41 protokoller; 1,602 deltakere) fant at eksogent ketontilskudd forbedret kognitiv ytelse vs. placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Ikke nevnt i kilde(r).Intravenøse β-hydroxybutyrate-infusjoner var godt tolerert med få bivirkninger; glukose ble tidvis redusert, men forble innenfor normalområdet. Orale eksogene ketoner reduserer blodglukose akutt (monitorering kan være relevant ved risiko for hypoglykemi).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Domene 3 energi & mitokondrier (ketonlegeme alternativt brennstoff).[165, 175]Tilfører ketonlegemer (via medium-chain triglycerides) for å gi en alternativ energikilde til glukose når glukoseutnyttelsen er nedsatt.[175, 165]Kognisjon ved mild til moderat Alzheimers sykdom målt med ADAS-Cog11 og MMSE; klinisk global endring (C-GIC).[176, 177]Moderat: flere RCT-er (f.eks. 26-week RCT; ytterligere mindre kliniske intervensjoner).[176, 177]26-week dobbeltblind placebokontrollert RCT (AC-12-010; NOURISH AD) rapporterte ingen påvisbare preparateffekter på det primære ADAS-Cog11-utfallet (LS-gjennomsnittsdifferanse −0.761; p=0.2458), og sekundære utfall klarte heller ikke å påvise preparateffekter.[176]Eksempel på diett: 40 g/day pulver som inneholder 20 g caprylic triglyceride i 3 måneder med titrering 10→40 g/day over 7 dager.[177]Tolerabilitet rapportert som god uten alvorlige gastrointestinale bivirkninger; titrering reduserte gastrointestinale bivirkninger.[177]D-riboseDomene 3 energi & mitokondrier (dokumentasjon i de oppgitte kildene er preklinisk og antyder kognitiv skade).[178]Ikke nevnt i kilde(r).Prekliniske kognitive utfall: plattformkryssinger og kognitiv svekkelse i dyremodeller; AGE-er økt i hjerne og blod.[178]Kun mekanistisk/preklinisk[178]Systematisk oversikt/metaanalyse på gnagere konkluderte med at D-ribose forårsaket kognitiv svekkelse med doserelatert forverring og økte avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) i hjerne og blod.[178]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Nicotinamide riboside (NR)Domene 3 energi & mitokondrier (NAD+-prekursor; begrunnelse for nevrobeskyttelse).[179, 180]Støtte fra NAD+-prekursor for mitokondriell/nevrologisk funksjon og reduksjon av inflammasjon (beskrevet i studiens bakgrunn); validering av NAD+ i hjernen er et erklært mål i studiedesignet for MCI/mild AD.[180, 181]Kognisjon (ECog/RBANS/TMT-B) og utfall for utmattelse/depresjon/angst/søvnkvalitet i en 24-week sen-COVID-RCT; effekter på søvneffektivitet beskrevet i en narrativ oversiktskontekst.[180, 179]Moderat: flere RCT-er/kliniske studier[180, 182, 183]24-week dobbeltblind placebokontrollert RCT (sen-COVID) viste at NR økte NAD+-nivåene (2.6–3.1-ganger etter 5–10 uker), men ingen signifikante forskjeller mellom gruppene i kognitive utfall (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Eksempler: NR 2000 mg/day i en 24-week studie; NR 1 g/day i 8-week overkrysningstudie; NR 1 g/day i 21-day overkrysningstudie hos eldre menn.[180, 182, 183]Én alvorlig bivirkning rapportert i sen-COVID-studien ble ansett som ikke relatert til NR; oversikten beskriver NR som biotilgjengelig og godt tolerert med begrensede bivirkninger hos mennesker.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domene 3 energi & mitokondrier (NAD+-prekursor; endepunkter for søvn og fysisk funksjon).[185, 186]Ikke nevnt i kilde(r).Endepunkter for søvnkvalitet (PSQI; primært utfall i én protokoll) og fysisk prestasjon (f.eks. 4-m gangtid) med økt NAD+ og metabolitter i blodet.[186, 187]Moderat: flere RCT-er (dokumentasjon for NAD+-økning; søvn-RCT-er pågår/protokoller).[188, 185]12-week dobbeltblind placebokontrollert studie (n=60; NMN 250 mg/day) rapporterte signifikant kortere 4-m gangtid og høyere NAD+ og metabolitter i blodet vs. placebo.[187]250 mg/day i 12 uker i en RCT; 320 mg/day i en RCT-protokoll for kronisk insomni; 250–900 mg/day på tvers av RCT-er i én systematisk oversikt.[187, 186, 185]Systematiske oversikter rapporterer kun milde bivirkninger, og ingen alvorlige bivirkninger ble observert i de inkluderte studiene.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domene 3 energi & mitokondrier (NAD+-prekursor; human kognitiv understudie negativ).[190]Rolle som NAD+-prekursor og diskuterte mekanismer, inkludert opprettholdelse av cellulær energi og hemming av SIRT1 (oversiktsdiskusjon); nevrobeskyttende virkning i prekliniske AD modeller involverte bevart mitokondriell integritet og autofagi (preklinisk).[191, 192]I en 12-month understudie (n=310), viste oral nicotinamide ingen signifikant effekt på kognitiv funksjon eller livskvalitet.[193]Begrenset: små kliniske studier/understudie av RCT; preklinisk dokumentasjon er sterkere enn human kognitiv fordel i de oppgitte kildene.[193]Phase III-understudie (n=310) fant ingen signifikant effekt av oral nicotinamide på kognitiv funksjon eller livskvalitet over 12 måneder.[193]500 mg PO to ganger daglig i den 12-month understudien; 3000 mg/day i et N-of-1-design (angststudie).[193, 194]I en N-of-1-studie forble transaminaser normale under 3000 mg/day niacinamide; oversikten bemerker at høye nivåer kan forårsake nevrotoksisitet (generell advarsel).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domene 4 konvergens/flermålrettet (også kognitive utfall hos eldre voksne).[195, 196]Curcumin økte serum-BDNF i metaanalyse (WMD ~1789 pg/mL; heterogenitet bemerket).[197] Mekanistiske signalveier sitert i prekliniske synteser inkluderer NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB og andre (preklinisk).[198]Kognitive utfall hos voksne >50 (hukommelses-/oppmerksomhetstester) i systematisk oversikt[195]; depresjons-/angstsymptomer forbedret i metaanalyse av RCT-er.[198]Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter/metaanalyser; heterogenitet/formuleringsvariabilitet).[195, 198]Systematisk oversikt over placebokontrollerte RCT-er hos voksne >50 rapporterte kognitive forbedringer i enkelte studier, inkludert én studie som brukte 90 mg curcumin to ganger daglig med forbedringer i selektiv gjenkalling, visuell hukommelse og oppmerksomhet over 18 måneder.[195]Eksempler: 90 mg to ganger daglig (én lang studie); 1,500 mg/day i en annen studie (52 uker).[195]GI-symptomer var de vanligste bivirkningene i kognitive RCT-er (58 AE-er; 34 GI).[195] Noen studier rapporterte ingen AE-er; evaluatorer oppfordrer til forsiktighet på grunn av heterogenitet og potensiell publikasjonsbias.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domene 4 konvergens/flermålrettet (blandet kognisjons-/humørdokumentasjon).[200]Reduksjoner i antiinflammatoriske biomarkører (hs-CRP/TNF-α) rapportert i metaanalyser.[201]Kognitive ytelsesdomener (f.eks. forsinket gjenkjenning) og humør/negativt humør; sammenslåtte effekter signifikante for forsinket gjenkjenning og negativt humør i én metaanalyse.[200]Moderat: flere RCT-er (systematiske oversikter/metaanalyser; inkonsistent på tvers av endepunkter).[200]Systematisk oversikt/metaanalyse rapporterte sammenslått fordel for forsinket gjenkjenning (SMD 0.39; n=166) og negativt humør (SMD −0.18; n=163), men den generelle litteraturen beskrives som inkonsistent/begrenset.[200]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Sulforaphane (from glucoraphanin)Domene 4 konvergens/flermålrettet (Keap1/Nrf2; epigenetiske effekter).[202]Keap1/Nrf2-akse og histondeacetylasehemming (epigenetiske mekanismer).[202]Symptomatiske forbedringer ved autismespekterforstyrrelse og kognitive fordeler ved schizofreni (oversiktsoppsummering); søvnkvalitet hos friske voksne testet i en placebokontrollert studie.[202, 203]Begrenset: human dokumentasjon i oppgitte kilder inkluderer en liten placebokontrollert studie på søvn og en syntese på oversiktsnivå for hjernelidelser.[203, 202]Placebokontrollert studie: voksne med dårlig søvnkvalitet inntok brokkolispirer i kapsler (30 mg glucoraphanin) i 4 uker (for å undersøke effekter på søvnkvalitet).[203]30 mg glucoraphanin daglig i 4 uker (kapsler med brokkolispirer).[203]Ikke nevnt i kilde(r).S-adenosylmethionine (SAMe)Domene 4 konvergens/flermålrettet (metyldonor; fokus på depresjon).[204, 205]Ikke fullt ut spesifisert i de oppgitte sammendragene; oversikten oppgir at SAMe kan fasilitere nevrotransmisjon (metyleringsrelatert begrunnelse).[206]Depressive symptomer og akseptabilitet i systematiske oversikter og RCT-er.[207, 208]Moderat: flere RCT-er/metaanalyser, men sikkerheten varierer.[207, 208]Cochrane-oversikt (8 studier) fant ingen sterk dokumentasjon på forskjell mellom SAMe og placebo som monoterapi for endring i depressive symptomer (SMD −0.54; 95% CI −1.54 til 0.46; dokumentasjon av svært lav kvalitet).[208]Daglig dose varierte mellom 200–3200 mg/day på tvers av studier; og én RCT testet 800 mg/day i 8 uker.[204, 205]Bivirkninger var for det meste milde/forbigående GI-forstyrrelser i én oversikt; mani/hypomani ble rapportert (2 rapporter hos 441 deltakere), og advarsler om mani ved bipolar lidelse er bemerket.[209, 208, 206]Folat / L-metylfolat (5-MTHF)Domene 4 konvergens/multi-mål (én-karbon-syklus; tilleggsbehandling ved depresjon).[210]L-metylfolat er en metyldonor for metioninsyntetase som omdanner homocystein til metionin[210], noe som støtter dannelsen av SAMe[210] og nedstrøms monoaminsyntese via BH4-relaterte veier (dopamin, norepinefrin, serotonin).[210]Depresjonsskårer/respons/remisjon ved bruk som tillegg til antidepressiva.[211]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[211, 212]Systematisk oversikt/metaanalyse (6 RCT-er) fant at tillegg av folat (L-metylfolat/folsyre) reduserte HAM-D (MD −2,16) og forbedret respons (RR 1,36) og remisjon (RR 1,39) vs. SSRI/SNRI alene.[211]Evidens viste nytte når begrenset til folat <5 mg/dag eller metylfolat 15 mg/dag som tillegg til SSRI-behandling.[213]Potensielle bekymringer inkluderer maskering av B12-mangel og kontroversielle assosiasjoner med kreftrisiko; oversiktsartikler bemerker at studier ikke fant sikkerhets- eller akseptabilitetsproblemer for folat.[210, 214]Vitamin B12 (metylkobalamin)Domene 4 konvergens/multi-mål (generelt ingen kognitiv/depresjonsfordel i populasjoner uten mangel).[215]Ikke nevnt i kilde(r).Metaanalyser rapporterer ingen signifikante effekter på kognitiv funksjon eller depressive symptomer i populasjoner uten åpenbar mangel/avanserte nevrologiske lidelser.[216]Moderat: flere RCT-er + metaanalyser (generelt null effekt på kognisjon/depresjon i populasjoner uten mangel).[215]Systematisk oversikt/metaanalyse (16 RCT-er; n=6276) fant ingen bevis for at B12 alene eller B-kompleks forbedret kognitive domener eller depresjonsmål hos pasienter uten åpenbar B12-mangel/avanserte nevrologiske lidelser.[215]Én RCT ved kognitiv svikt brukte IM vitamin B12 500 mg/dag ×7 dager, deretter kobamamid 0,25 mg/dag pluss metylkobalamin 0,50 mg/dag.[217]Metaanalyse ved ASD rapporterte om milde AE-er (f.eks. hyperaktivitet, irritabilitet, søvnvansker) uten signifikant forskjell fra placebo; ingen bredere kontraindikasjoner bemerket i de gitte sammendragene.[218]Vitamin B6 (P5P)Domene 4 konvergens/multi-mål (én-karbon-metabolisme-kofaktor; kognitiv fordel ikke vist).[219, 220]P5P er involvert i én-karbon-metabolisme og biosyntese av nevrotransmittere; tilskudd økte plasma-pyridoksal-5'-fosfat i ett studiesammendrag.[220, 221]Kognisjon- og humørutfall hos friske eldre voksne (ingen signifikante fordeler).[221]Begrenset: små RCT-er (2 studier; 109 friske eldre voksne).[221]Cochrane-oversikt fant ingen signifikant fordel med vitamin B6 på kognisjon eller humør i 2 placebokontrollerte RCT-er (n=109), til tross for forbedrede statusmarkører for vitamin B6.[221]75 mg/dag i 5 uker hos eldre kvinner; 20 mg/dag i 12 uker hos eldre menn (pyridoksin HCl).[221]Ingen bivirkninger rapportert i de inkluderte studiene.[221]Vitamin C (askorbinsyre)Domene 4 konvergens/multi-mål (humør/kognisjon knyttet til vitamin C-status; blandede RCT-resultater).[222]Ikke nevnt i kilde(r).Depressive symptomer/humør og psykologiske stressutfall (metaanalyse generelt uten signifikant effekt).[223]Moderat: flere RCT-er + metaanalyse (generelt uten signifikant effekt; undergruppe-effekter).[223]Metaanalyse av 10 studier (n=836) fant ingen signifikant generell forbedring i humørstatus (Hedges’ g 0,09), men undergruppeanalyse antydet fordel hos deltakere med subklinisk depresjon som ikke var foreskrevet antidepressiva (Hedges’ g −0,18).[223]500 mg to ganger daglig hos innlagte pasienter (humør-/stressstudie); 500 mg/dag i en tilskuddsstudie på studenter.[224, 225]Ikke nevnt i kilde(r).SinkDomene 4 konvergens/multi-mål (blandet kognisjonsevidens; sterkere for BDNF/inflammasjon og depresjon).[226, 227]Sinktilskudd økte sirkulerende BDNF i en metaanalyse av RCT-er; systemiske inflammasjonsmarkører (CRP, TNF-α) og MDA ble redusert i metaanalyse.[226, 228]Kognisjon hos barn (ingen signifikant generell effekt på tvers av 6 RCT-er)[229]; depressive symptomer ble forbedret i metaanalyse av deprimerte pasienter (WMD −4,15).[227]Moderat: flere RCT-er/metaanalyser (blandet for kognisjon; positivt for depresjon/BDNF).[229, 227]Metaanalyse av kognisjon hos barn (6 RCT-er) fant ingen signifikante generelle effekter av sink på intelligens, eksekutivfunksjon eller motoriske ferdigheter.[229]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).SelenDomene 4 konvergens/multi-mål (human RCT-evidens inkluderer hjerneslagutfall).[230]Ikke nevnt i kilde(r).Hjerneslagutfall (Glasgow Outcome Scale etter 1 måned) og luftveisinfeksjonsutfall i en RCT-metaanalyse.[230]Moderat: flere RCT-er (systematisk oversikt/metaanalyse inkluderte 5 RCT-er).[230]Systematisk oversikt/metaanalyse av 5 RCT-er fant at selen vs. placebo forbedret Glasgow Outcome Scale ved 1 måned (OR 1,54; 95 % CI 1,10–2,15) og reduserte luftveisinfeksjon (OR 0,55; 95 % CI 0,34–0,88).[230]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).JernDomene 4 konvergens/multi-mål (hjernens energimetabolisme, nevrotransmittersyntese; kognitive og utmattelsesrelaterte utfall).[231]Jern støtter hjernens energimetabolisme og nevrotransmittersyntese[231] og er involvert i myelindannelse, mitokondriefunksjon, ATP/DNA-syntese og nevrotransmitteromsetning.[232]Metaanalyser/RCT-er: utmattelse, angst, fysisk velvære, kognitiv intelligens, korttidshukommelsesutfall (med noen funn uten signifikant effekt for oppmerksomhet/depresjon).[231]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[231]Systematisk oversikt/metaanalyse (12 RCT-er i 18 studier; totalt n=1340) rapporterte om forbedringer i angst, utmattelse, kognitiv intelligens og korttidshukommelse med jerntilskudd i ikke-anemiske populasjoner.[231]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).JodDomene 4 konvergens/multi-mål (kognisjonsutfall hos barn ved mild mangel).[233]Ikke nevnt i kilde(r).Kognitive utfall hos barn i skolealder (perseptuell resonnering; global kognitiv skåre) og maternelle tyreoideautfall i tilskuddsstudier under graviditet (oversikt).[234]Moderat: flere RCT-er/systematiske oversikter (beskjedne/blandede kognitive effekter).[234, 235]Randomisert placebokontrollert studie på barn med mild jodmangel (10–13 år) rapporterte om forbedret generell kognitiv skåre (+0,19 SD) og forbedringer i 2 av 4 kognitive deltester med 150 µg/dag jod i 28 uker.[233]150 µg/dag jodtablett i 28 uker hos barn.[233]Ikke nevnt i kilde(r).Glutation (liposomal / S-acetyl)Domene 4 konvergens/multi-mål (GSH/redoks; kognisjonssignaler via GlyNAC-prekursortilskudd).[236, 237]Glutation er en viktig intracellulær antioksidant som støtter redokshomøostase og relaterte immun-/nevrotransmittersystemer.[236]Evidens fra pilotstudie rapporterer om forbedret kognisjon hos eldre voksne etter tilskudd av GlyNAC (glutation-prekursorer) og reversering av flere aldersrelaterte defekter; stans i tilskudd førte til tilbakefall av defektene.[237]Begrenset: små humane studier for kognisjonsendepunkter (GlyNAC-studieevidens); bredere evidens fokuserer på ikke-hjerne-relaterte utfall.[237]En human pilotstudie rapporterte at 24 ukers GlyNAC-tilskudd reverserte defekter og forbedret kognisjon hos eldre voksne; stans i 12 uker førte til at defektene gjenoppstod.[237]Ikke nevnt i kilde(r).Systematisk oversikt i TB-kontekst rapporterte om for det meste milde/håndterbare bivirkninger for GSH/NAC; oversikten bemerker at ytterligere kliniske studier er nødvendig for GSH-/prekursortilskuddskontekster.[238, 236]N-acetylcystein (NAC)Domene 4 konvergens/multi-mål (antioksidant/antiinflammatorisk; kognisjon-/humørstudier).[239, 240]Glutationprekursor med antioksidative, pro-nevrogene og antiinflammatoriske egenskaper; oversiktsartikler siterer roller i oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon, nevroinflammasjon og glutamat-/dopamindysregulering.[240, 239]Kognitive utfall på tvers av lidelser (systematisk oversikt) og depressive symptomer i psykiatriske/nevrologiske kontekster.[240]Moderat: flere RCT-er (systematisk oversiktsevidens for kognisjon og bredere psykiatrisk/nevrologisk bruk).[240]En systematisk oversikt over NAC og human kognisjon rapporterte at tilgjengelige data antydet statistisk signifikante kognitive forbedringer etter NAC-behandling, men evidensen er begrenset og vanskelig å tolke på grunn av mangel på NAC-spesifikk forskning.[240]1000–3000 mg/dag i de inkluderte studiene; behandlingsvarighet 8–24 uker i de oppsummerte studiene.[241]Generelt fremstår NAC-behandling som trygg og veltolert (systematisk oversikt).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psykobiotika)Domene 4 konvergens/multi-mål (tarm-hjerne-akse).[242]Psykobiotiske stammer produserer nevromodulerende metabolitter (SCFAs, nevrotransmittere som GABA/serotonin) og kan regulere nevrotransmittere, sammensetning av tarmmikrobiota og inflammatoriske responser.[242]Depresjons- og angstsymptomer ble forbedret i metaanalyser; en RCT-blanding forbedret depressiv humørtilstand og søvnkvalitet hos friske frivillige.[243, 244]Moderat: flere RCT-er + metaanalyser[243, 245]Metaanalyse av 16 RCT-er (n=1125) rapporterte om forbedring i depresjonssymptomer (BDI MD −3,20) og angst (STAI MD −6,88) med probiotika (konfidens vurdert som moderat/lav avhengig av utfall).[243]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Prebiotiske fibre (GOS / FOS / inulin)Domene 4 konvergens/multi-mål (tarm-mikrobiota-hjerne-akse som påvirker humør/søvnighet).[246]Prebiotika øker forekomsten av Bifidobacterium og kan modulere inflammatoriske veier (nedregulering av TLR4–Myd88–NF-κB rapportert i mekanistisk studie).[247, 248]Humør/søvnighet og kognitiv prestasjon under søvnrestriksjon/døgnrytmeavvik i en liten crossover-studie; noen studier fant ingen endringer i stress-/inflammasjonsbiomarkører eller psykiske helsesymptomer til tross for endringer i mikrobiomet.[249, 250]Begrenset: små RCT-er (blandede utfall).[249, 250]En randomisert dobbeltblind crossover-studie (n=11) fant at en prebiotisk diett reduserte søvnighet (KSS) og økte positivt/rolig humør (PANAS) vs. placebo under søvnrestriksjon/døgnrytmeavvik; PVT-reaksjonstiden var raskere, men kongruente Stroop-reaksjonstider var tregere.[249]Eksempler: 5 g/dag FOS + 5 g/dag GOS i en crossover-studie; 7,5 g/dag hver av polydekstrose og GOS i 14 dager i en studie på søvnrestriksjon/døgnrytmeavvik; 16 g/dag inulin i 3 måneder i en fedme-RCT.[250, 249, 251]Ikke nevnt i kilde(r).LaktoferrinDomene 4 konvergens/multi-mål (immunmodulering; også søvnutfall).[252, 253]Immunmodulerende effekter involverende NF-κB-signalveien (mål for metaanalyse).[253]Søvnkvalitetsutfall (søvnighet/utmattelse ved oppvåkning; innsovning/opprettholdelse av søvn) ble forbedret i en studie med liposomalt laktoferrin; også humør (POMS depresjon-nedstemthet).[252]Begrenset: små randomiserte placebokontrollerte studier for søvnutfall.[254]I en 4-ukers randomisert placebokontrollert studie forbedret liposomalt laktoferrin 270 mg/dag søvnregistreringsdomener («søvnighet og utmattelse ved oppvåkning»; «innsovning og opprettholdelse av søvn») og POMS depresjon-nedstemthet vs. placebo.[252]270 mg/dag liposomalt laktoferrin i 4 uker i én studie; 48 mg/dag laktoferrin-beriket morsmelkerstatning i en pediatrisk RCT.[252, 254]Pediatrisk RCT rapporterte ingen uønskede legemiddelreaksjoner; bredere oversiktsartikler bemerker at kliniske studier på voksne er begrenset.[254, 255]SpermidinDomene 4 konvergens/multi-mål (autofagi-/mitokondrielle koblinger til kognitive utfall).[256, 257]Knyttet til økt autofagi (mekanistisk rasjonale), og i prekliniske modeller antydes effekter på mitokondriefunksjon; kognitiv fordel antas å avhenge av autofagisk/mitokondrielt vedlikehold.[256, 258]Kognitiv prestasjon og hukommelsesutfall hos eldre voksne (RCT-er; blandede resultater).[256]Moderat: flere RCT-er (voksne 60–96; blandede resultater).[256]På tvers av RCT-er oppsummert i en minioversikt var resultatene blandede: to studier (Wirth 2018; Pekar 2021) viste kognitive forbedringer etter 3 måneder, mens en 12-måneders studie (Schwarz 2022) fant ingen signifikant endring i hukommelse vs. placebo.[256]0,9–3,3 mg/dag på tvers av inkluderte RCT-er.[256]Ikke nevnt i kilde(r).Alfa-liponsyre (ALA / R-ALA)Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Vitamin E (blandede tokoferoler / tokotrienoler)Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).PterostilbenIkke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).INGEN BEVIS PER DATO — ingen pterostilben-spesifikk rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.INGEN BEVIS PER DATO — ingen pterostilben-spesifikk rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Palmitoyletanolamid (PEA)Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.INGEN BEVIS PER DATO — ingen rigorøs human evidens funnet i de oppgitte kildene.Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Grønn te / EGCGDomene 4 konvergens/multi-mål (humør-/kognisjonssignaler; blandet søvnevidens).[259]EGCG assosiert med økt EEG-alfa-/-beta-/-theta-aktivitet (akutt).[260] Metaanalyse rapporterer at teanin+koffein og teanin alene kan gagne kognisjon/humør (evidens for te-komponenter).[69]Psykopatologiske symptomer (f.eks. angst), kognisjon (hukommelse/oppmerksomhet), og blandet evidens for søvnutfall i oversiktsartikler.[259, 261]Moderat: flere RCT-er + systematiske oversikter/metaanalyser[262, 261]Metaanalyse fant små til moderate forbedringer i favør av teanin+koffein vs. placebo på enkelte kognitive og humørrelaterte utfall (f.eks. valg-reaksjonstid, tall-årvåkenhetsnøyaktighet, generelt humør) de første 1–2 timene etter inntak.[69]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Antocyaner (blåbær / Concord-drue)Domene 1 kognisjon & nevroplastisitet (støttet av flere RCT-metaanalyser).[263, 264]Ikke nevnt i kilde(r).Global kognisjon forbedret i metaanalyse (SMD 0,46), og domenespesifikke fordeler rapportert (oppmerksomhet, prosesseringshastighet, flyt, episodisk og arbeidshukommelse).[264]Sterk: metaanalyser + flere RCT-er[263, 265]Metaanalyse rapporterte at antocyanintervensjoner signifikant forbedret global kognisjon vs. kontroller (SMD 0,46; 95 % CI 0,30–0,63; I²=0 %).[264]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Magnoliabark (honokiol / magnolol)Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).INGEN BEVIS PER DATO — evidens er begrenset til mekanistisk/preklinisk arbeid.[266]INGEN BEVIS PER DATO — oppfordring til kliniske studier: «Mer forskning er nødvendig … for å eksperimentere i kliniske studier» for magnolol/honokiol.[266]Ikke nevnt i kilde(r).Ikke nevnt i kilde(r).

Referanser

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Tidsskrift er ikke definert i JOURNAL-databasen.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognion, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. Effekten av Alpha-s1 Casein-hydrolysat på kronisk insomni: En randomisert, dobbeltblindet kontrollert studie. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFEKTER AV ALPHA-S1-CASEIN TRYPTISK HYDROLYSAT OG L-THEANINE PÅ SØVNFORSTYRRELSER OG PSYKOLOGISKE KOMPONENTER: EN RANDOMISERT, DOBBELTBLINDET, PLACEBOKONTROLLERT STUDIE. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effekter av kamille (Matricaria chamomilla L.) på søvn: En systematisk oversikt og metaanalyse av kliniske studier. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Terapeutisk effekt og sikkerhet av kamille ved situasjonsbetinget angst, generalisert angstlidelse, insomni og søvnkvalitet: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte og kvasirandomiserte studier. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for generalisert angstlidelse: En gjennomgang av gjeldende dokumentasjon. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: En omfattende gjennomgang av effekt, sikkerhet og psykofarmakologi. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Er kava (Piper Methysticum) trygt og effektivt for å redusere angst hos voksne pasienter 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava-ekstrakt versus placebo i behandling av angst. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Effektene av Rhodiola Rosea-tilskudd på depresjon, angst og humør – En systematisk oversikt. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA SOM ET NATURLIG ADAPTOGEN: EN GJENNOMGANG AV DETS EFFEKTER PÅ STRESSREDUKSJON, HUMØRFORBEDRING OG KOGNITIV FUNKSJON. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. Effektiviteten og virkningen av Rhodiola rosea L.: en systematisk oversikt over randomiserte kliniske studier. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for fysisk og mental tretthet: en systematisk oversikt. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D-tilskudd og søvn: En systematisk oversikt og metaanalyse av intervensjonsstudier. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Effekten av vitamin D på søvnkvalitet: En systematisk oversikt og metaanalyse. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Effektene av vitamin D-tilskudd på mental helse, og biomarkører for inflammasjon og oksidativt stress hos pasienter med psykiatriske lidelser: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. Nevrobiologien til acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Fysisk-kjemiske, metabolske og terapeutiske egenskaper for acetyl-L-carnitine: relevans for dets virkningsmekanisme ved Alzheimers sykdom og geriatrisk depresjon. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. acetyl-L-carnitine-tilskudd og behandling av depressive symptomer: En systematisk oversikt og metaanalyse. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Metaanalyse av dobbeltblinde randomiserte kontrollerte kliniske studier av acetyl-L-carnitine versus placebo i behandlingen av mild kognitiv svikt og mild Alzheimers sykdom. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10-tilskudd og trening hos friske mennesker: En systematisk oversikt. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effekter av Coenzyme Q10-tilskudd på depressive symptomer og tretthet: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. Effekten av coenzyme Q10-tilskudd på depressive symptomer og angst: en systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Nåværende studie om den terapeutiske rollen til Pyrroloquinoline quinone (PQQ) ved nevrodegenerative sykdommer. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effekter av oralt tilskudd med Pyrroloquinoline quinone på stress, tretthet og søvn. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima etamp; al., 2022. Sikkerhet og effekt av et nytt kosttilskudd av Pyrroloquinoline quinone-dinatriumsalt på kognitive funksjoner hos friske frivillige: En klinisk undersøkelse. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effekter av creatine-tilskudd på hukommelse hos friske individer: en systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. creatine-tilskudd utover skjelettmuskulatur: kognitive og nevroprotektive effekter og underliggende mekanismer – en narrativ oversikt. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Effektene av creatine-tilskudd på kognitiv funksjon hos voksne: en systematisk oversikt og metaanalyse. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effekt av creatine-tilskudd og søvndeprivasjon, med lett trening, på kognitiv og psykomotorisk ytelse, humørtilstand og plasmakonsentrasjoner av katekolaminer og kortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effekter av creatine-monohydrat-loading på søvnparametere, fysisk ytelse, kognitiv funksjon og restitusjon hos fysisk aktive menn: En randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, crossover-studie. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. Effekten av creatine-monohydrat på mentale lidelser: En systematisk oversikt over randomiserte kontrollerte studier: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effekt av creatine-tilskudd på kognitiv funksjon og humør. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induserer mild ketose og kan forbedre kognisjon ved Alzheimers sykdom. En systematisk oversikt og metaanalyse av humane studier. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for forebygging eller behandling av Alzheimers sykdom: en systematisk oversikt og metaanalyse. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides kan forbedre hukommelsen hos ikke-demente eldre voksne: en systematisk oversikt over randomiserte kontrollerte studier. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for symptomatisk behandling av demensrelaterte sykdommer: En systematisk oversikt. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot-feasibility- og sikkerhetsstudie som undersøker effekten av medium chain triglyceride-tilskudd hos subjekter med mild kognitiv svikt: En randomisert kontrollert studie. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Effektene av medium chain triglyceride (MCT)-tilskudd med et C8:C10-forhold på 30:70 på kognitiv ytelse hos friske unge voksne. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides forbedret kognisjon og lipidmetabolomikk hos pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom med APOE4-/-: En dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert crossover-studie. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. Effekten av eksogene ketonlegemer på kognisjon på tvers av helse og sykdom: en systematisk oversikt og metaanalyse. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effekter av eksogene ketoner på blod-β-OHB og glukose: En systematisk oversikt og metaanalyse. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. Effekten av eksogene ketonlegemer på kognistanse hos pasienter med mild kognitiv svikt, Alzheimers sykdom og hos friske voksne: En systematisk oversikt og metaanalyse. medRxiv.
[174] White et al., 2021. En systematisk oversikt over intravenøs bruk av β-Hydroxybutyrate hos mennesker – en lovende fremtidig terapi?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. En kort gjennomgang av Caprylidene (Axona) og kokosolje som alternative drivstoff i kampen mot Alzheimers sykdom. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. En placebokontrollert, parallellgruppe, randomisert klinisk studie av AC-1204 ved mild til moderat Alzheimers sykdom. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. En systematisk oversikt og metaanalyse av kognitive og atferdsmessige tester hos gnagere behandlet med ulike doser av D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 forbedrer søvnlengde og -kvalitet i kliniske og prekliniske studier. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effekter av nicotinamide riboside på NAD+-nivåer, kognisjon og symptomlindring ved lang-COVID: en randomisert kontrollert studie. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effekter av oralt administrert nicotinamide riboside på bioenergetisk metabolisme, oksidativt stress og kognisjon ved mild kognitiv svikt og mild Alzheimers sykdom. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Kognitive effekter og effekter på biomarkører for Alzheimers sykdom av oralt nicotinamide riboside (NR)-tilskudd hos eldre voksne med subjektiv kognitiv svikt og mild kognitiv svikt. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside øker NAD+-metabolomet i human skjelettmuskulatur og induserer transkriptomiske og antiinflammatoriske signaturer hos eldre forsøkspersoner: en placebokontrollert, randomisert studie. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Kan nicotinamide riboside beskytte mot kognitiv svikt?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. VIRKNING AV NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE-TILSKUDD (NMN) I BLOD-NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-ALDRING HOS VOKSNE: EN SYSTEMATISK OVERSIKT. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) for behandling av kronisk insomni: protokoll for en multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Inntak av β-nicotinamide mononucleotide økte blodets NAD-nivåer, opprettholdt ganghastighet og forbedret søvnkvalitet hos eldre voksne i en dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effekter av nicotinamide mononucleotide-tilskudd på muskel- og leverfunksjoner blant middelaldrende og eldre: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Forbedrede fysiske ytelsesparamtere hos pasienter som tar nicotinamide mononucleotide (NMN): En systematisk oversikt over randomiserte kontrollerte studier. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide og nevrokognitiv funksjon. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. Innflytelsen av nicotinamide på helse og sykdom i sentralnervesystemet. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide forebygger patologi og kognitiv svikt hos Alzheimer-mus: Bevis for forbedret nevronal bioenergetikk og autofagiprosessering. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Nevrokognitiv funksjon og livskvalitetsresultater i ONTRAC-studien for hudkreft-kjemoprevensjon med nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. En N-of-1 placebokontrollert studie i klinisk praksis: Testing av effektiviteten til oral niacinamide (nicotinamide) for behandling av angst.
[195] Seddon et al., 2019. Effekter av Curcumin på kognitiv funksjon – En systematisk oversikt over randomiserte kontrollerte studier. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin forbedrer hippokampal funksjon hos friske eldre voksne: en tre måneders randomisert kontrollert studie. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Kortvarig curcumin-tilskudd øker serumkonsentrasjonen av hjerneavledet nevrotrofisk faktor hos voksne menn og kvinner: en systematisk oversikt og doserespons-metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potensielle terapeutiske fordeler med curcumin ved depresjon eller angst indusert av kroniske sykdommer: en systematisk oversikt over mekanistisk og klinisk dokumentasjon. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Klinisk bruk av curcumin ved depresjon: En metaanalyse. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effekt av resveratrol-tilskudd på kognitiv ytelse og humør hos voksne: en systematisk litteraturoversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effekt av resveratrol-tilskudd på inflammasjonsmarkører: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane som et potensielt terapeutisk middel: en omfattende analyse av kliniske studier og mekanistisk innsikt. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effekter av glucoraphanin-rike brokkolispireekstrakter på søvnkvalitet hos friske voksne: En eksplorativ studie. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) som adjuvant terapi for pasienter med depresjon: En oppdatert systematisk oversikt og metaanalyse. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monoterapi for depresjon: en 8-ukers dobbeltblindet, randomisert, kontrollert studie. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe)-augmentasjon ved alvorlig depressiv lidelse. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Effekt og akseptabilitet av S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for deprimerte pasienter: En systematisk oversikt og metaanalyse. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depresjon hos voksne. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for helsen til sentralnervesystemet: En systematisk oversikt. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. Den voksende historien om folate ved depresjon og det terapeutiske potensialet til l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate som tilleggsterapi til SSRI/SNRI ved alvorlig depressiv lidelse: Systematisk oversikt og metaanalyse. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Effektene av folic acid-tilskudd på depresjon hos voksne: en systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate ved unipolar depressiv sykdom, en systematisk oversikt og metaanalyse. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for depressive lidelser: Systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effekter av Vitamin B12-tilskudd på kognitiv funksjon, depressive symptomer og tretthet: En systematisk oversikt, metaanalyse og metaregresjon. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Vurdering av effekten av Vitamin B12 på kognitiv hukommelsesfunksjon og depressive symptomer: En systematisk oversikt og metaanalyse. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12-tilskudd forbedrer kognitiv funksjon hos middelaldrende og eldre pasienter med kognitiv svikt. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. Effekten av Cobalamin (B12)-behandling for autismespekterforstyrrelse: En systematisk oversikt og metaanalyse. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. Effekten av vitamin B6 på kognisjon. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) fokusert genetikk, et epigenetisk blikk på helse. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for kognisjon. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. De nevropsykiatriske effektene av vitamin C-mangel: en systematisk oversikt. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. Effekten av vitamin C-tilskudd på humørtilstand hos voksne: en systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte kliniske studier. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effekter av vitamin C- og vitamin D-administrasjon på humør og stress hos akutt innlagte pasienter. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. Rollen til vitamin C ved angst og hukommelse i to studier: på kognisjon hos skoleelever og på atferden til dyr oppvokst i et beriket miljø.
[226] Agh et al., 2022. Effekten av zinc-tilskudd på sirkulerende nivåer av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF): En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. zinc ved depresjon: Fra utvikling til behandling: En komparativ/doserespons-metaanalyse av observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. zinc-tilskudd er assosiert med en reduksjon i serummarkører for inflammasjon og oksidativt stress hos voksne: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Inntak, status og indekser for kognitiv funksjon av zinc hos voksne og barn: en systematisk oversikt og metaanalyse. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Sikkerhet og effekt av selenium for å forbedre resultatene for slagpasienter: en systematisk oversikt og metaanalyse med GRADE-systemet. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psykiatriske og kognitive resultater av iron-tilskudd hos ikke-anemiske barn, ungdommer og menstruerende voksne: en metaanalyse og systematisk oversikt. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. Effekten av iron-akkumulering i hjernen på kognisjon: En systematisk oversikt. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. iodine-tilskudd forbedrer kognisjon hos barn med mild iodine-mangel. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Behandling av endokrin sykdom: Effekten av iodine-tilskudd ved mild til moderat iodine-mangel: systematisk oversikt og metaanalyse. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematisk oversikt og metaanalyse av effektene av iodine-tilskudd på skjoldbruskkjertelfunksjon og barnets nevroutvikling hos gravide kvinner med mild til moderat iodine-mangel. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: et nøkkelmolekyl for redoks-homeostase og dets potensial for ernæringsmessig og metabolsk regulering. En litteraturoversikt. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. FORBEDRING AV GLUTATHIONE, MITOKONDRIER, INFLAMMASJON OG KOGNITIV SVIKT: EN PILOTKLINISK STUDIE AV GLYNAC VED ALDRING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione og N-acetylcysteine ved TB-håndtering. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Kliniske studier av N-acetylcysteine innen psykiatri og nevrologi: En systematisk oversikt. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. Effekten av N-acetylcysteine (NAC) på menneskelig kognisjon – En systematisk oversikt. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Effekt av N-acetylcysteine for pasienter med depresjon: En oppdatert systematisk oversikt og metaanalyse. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psykobiotika ved depresjon: Kilder, metabolitter og behandling – En systematisk oversikt. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotika for behandling av depresjon og angst: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effekter av probiotika på kognitiv reaktivitet, humør og søvnkvalitet. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effekt av probiotika på psykiatriske symptomer og sentralnervesystemets funksjoner i menneskelig helse og sykdom: En systematisk oversikt og metaanalyse. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psykobiotika som lovende funksjonell mat til pasienter med psykiske lidelser: En gjennomgang av humørlidelser, søvn og kognisjon. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. Effekten av prebiotikakonsum på den gastrointestinale mikrobiotaen hos friske voksne: En randomisert, kontrollert crossover-studie (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotika modulerer mikrobiota-tarm-hjerne-aksen og lindrer kognitiv svikt hos APP/PS1-mus. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Effekten av prebiotisk diett på kognitiv ytelse, søvnighet og humør under kombinert søvnbegrensning og døgnrytmeforskyvning. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotikakonsum endrer mikrobiota, men ikke biologiske markører for stress og inflammasjon eller mentale helsesymptomer hos friske voksne: En randomisert, kontrollert crossover-studie. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotisk effekt på humør hos obese pasienter bestemmes av den opprinnelige sammensetningen av tarmmikrobiotaen: en randomisert, kontrollert studie. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. Effekter av laktoferrinholdig mat på søvnfølelse, humørtilstand og tarmmiljø hos personer med dårlig søvn: en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind sammenligningsstudie.
[253] Yami et al., 2023. De immunmodulerende effektene av lactoferrin og dets avledede peptider på NF-κB-signalveien: En systematisk oversikt og metaanalyse. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effekter av lactoferrin på søvnforhold hos barn i alderen 12–32 måneder: En foreløpig, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effekt av lactoferrin-tilskudd på inflammasjon, immunfunksjon og forebygging av luftveisinfeksjoner hos mennesker: En systematisk oversikt og metaanalyse. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. Effekten av spermidine-tilskudd på kognitiv funksjon hos voksne: En minioversikt. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. De gunstige effektene av spermidine via autofagi: en systematisk oversikt. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Kostholdig spermidine forbedrer kognitiv funksjon. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Effekter av grønn te på kognisjon, humør og menneskelig hjernefunksjon: En systematisk oversikt. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Akutte nevrokognitive effekter av epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
[261] Payne et al., 2024. Effektene av te (Camellia sinensis) eller dets bioaktive forbindelser L-theanine eller L-theanine pluss caffeine på kognisjon, søvn og humør hos friske deltakere: en systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Akutte effekter av tebestanddeler L-theanine, caffeine og epigallocatechin gallate på kognitiv funksjon og humør: en systematisk oversikt og metaanalyse. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. Effekten av anthocyanins på kognisjon: En systematisk oversikt og metaanalyse av randomiserte kliniske studier på kognitivt svekkede og friske voksne. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. Effekten av anthocyanins og anthocyanin-rik mat på kognitiv funksjon: en metaanalyse av randomiserte kontrollerte studier. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. Effekten av anthocyanin-inntak på kognisjon: en systematisk litteraturoversikt og metaanalyse. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. De nevrofarmakologiske effektene av magnolol og honokiol：en gjennomgang av signalveier og molekylære mekanismer. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Sammendrag

Bakgrunn:

Målsetning:

Metoder:

Resultater:

Konklusjoner:

Nøkkelord:

Introduksjon

Metoder

Resultater

Domene 1 — Kognitiv prestasjon og nevroplastisitet

Citicoline (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Domene 2 — Stressresiliens, anxiolyse og søvnarkitektur

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (eksogen)

Taurine

Domene 3 — Cellulær energi, mitokondriell funksjon og fysisk utholdenhet

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medisinsk næringsmiddel)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Domene 4 — Konvergensnoder (kryssdomene-masterregulatorer)

Panax ginseng

Magnoliabark (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Diskusjon

Beste evidensbaserte valg på tvers av domener

Mekanismekonvergens

Ingredienser med INGEN BEVIS PER DAGS DATO

Sikkerhetshensyn og regulatorisk status

Begrensninger

Forskningsprioriteringer

Konklusjoner

Vedlegg A

Vedlegg A: Master-evidenstabell (kryssreferanse Tabell 1 — levert separat)

Appendiks A — Supplerende evidenstabell

Referanser

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Forfatterbidrag

Interessekonflikt

Referanser

Utforsk andre R&D-formuleringer

Trippelagonister og neste generasjons orale GLP-1-er: Fremskritt innen terapeutika for metabolske lidelser

Edestins helsefordeler: Mekanistiske domener og flebologiske applikasjoner

Lipid-baserte nanoformuleringer for BBB-transport av lipofile fytokjemikalier: Nåværende evidens og utfordringer

Vi eier ikke forbrukermerkevarer. Vi konkurrerer aldri med våre kunder.