Abstract

Achtergrond:

De markt voor voedingssupplementen en medische voeding gericht op de hersenfunctie groeit snel. Desondanks ontbreekt het consumenten en clinici aan een eenduidig kader om ingrediënten te evalueren op basis van specifieke biologische mechanismen en de kwaliteit van het ondersteunende bewijs. Reviews groeperen ingrediënten vaak op basis van commerciële categorieën in plaats van hun moleculaire targets of targets op systeemniveau.

Doelstelling:

Deze narratieve review heeft tot doel een op mechanismen verankerde evidence map te creëren voor gangbare voedingssupplementen en medische voeding waarvan wordt verondersteld dat ze de hersenfunctie ondersteunen. We categoriseren de ingrediënten volgens een biologisch raamwerk dat bestaat uit vier domeinen: (1) Cognitieve prestaties & neuroplasticiteit, (2) Stressbestendigheid, anxiolyse & slaaparchitectuur, (3) Cellulaire energie & mitochondriale functie, en (4) Convergentieknooppunten (domeinoverschrijdende hoofdregulatoren).

Methoden:

Voor elk van de vier domeinen werd een brede literatuurzoekopdracht uitgevoerd in meerdere academische databases en online bronnen. Bronnen werden gescreend op relevantie voor de hersenfunctie, de aanwezigheid van humaan bewijs (of sterke mechanistische data) en het testen van een specifiek, benoemd ingrediënt. Een geselecteerde lijst van ingrediënten werd vervolgens onderworpen aan gerichte zoekopdrachten ter verrijking met hoogwaardig bewijs (meta-analyses, systematische reviews en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken). Van elk ingrediënt werden het mechanisme, de klinische resultaten, het bewijsniveau en de veiligheid in kaart gebracht.

Resultaten:

Het bewijs werd in kaart gebracht voor talrijke ingrediënten binnen de vier domeinen. Domein 1 (Cognitie) wordt ondersteund door ingrediënten zoals Ginkgo biloba (EGb 761) en Bacopa monnieri, waarvoor sterk meta-analytisch bewijs bestaat voor specifieke cognitieve eindpunten[1, 2]. Domein 2 (Stress/Slaap) bevat ingrediënten zoals L-theanine, saffraan, lavendelolie (Silexan) en vitamine D, alle met sterk bewijs voor angst- of slaapgerelateerde uitkomsten[3–6]. Domein 3 (Energie) wordt het best vertegenwoordigd door creatinemonohydraat voor het geheugen en exogene ketonen voor cognitieve prestaties[7, 8]. Domein 4 (Convergentie) omvat Folaat/L-methylfolaat, dat sterk bewijs heeft als aanvullende therapie bij depressie[9, 10]. Van veel populaire ingrediënten bleek dat er slechts beperkt bewijs of "GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN" is voor specifieke hersengerelateerde eindpunten.

Conclusies:

Een op mechanismen verankerde benadering biedt een gestructureerde manier om de wetenschappelijke basis te evalueren voor het gebruik van voedingssupplementen en medische voeding voor de hersenfunctie. Hoewel voor verschillende ingrediënten robuust bewijs bestaat voor specifieke, gerichte resultaten, ontbreekt het bij vele andere aan rigoureuze humane gegevens. Deze kaart belicht zowel de meest veelbelovende interventies als kritieke leemten in het onderzoek, wat bijdraagt aan een kritischer gebruik en toekomstig onderzoek.

Trefwoorden:

nootropicum, nutraceutical, cognitieve verbetering, voedingssupplement, medische voeding, hersengezondheid, evidence-based, werkingsmechanisme

Introductie

De proliferatie van voedingssupplementen, nutraceuticals en medische voeding die in de markt worden gezet voor hersengezondheid vormt een aanzienlijke uitdaging voor consumenten, clinici en onderzoekers. In tegenstelling tot gereguleerde farmaceutica worden deze producten vaak geëvalueerd op basis van brede, slecht gedefinieerde categorieën zoals "geheugenondersteuning" of "stressverlichting", met weinig verwijzing naar specifieke, plausibele biologische werkingsmechanismen. Dit gebrek aan een gestructureerd, op mechanismen verankerd kader maakt het moeilijk om de kwaliteit van het bewijsmateriaal te beoordelen, ongelijksoortige ingrediënten te vergelijken en weloverwogen beslissingen te nemen. Er is een rigoureuzere aanpak nodig om verder te gaan dan beoordelingen op categorieniveau en elk ingrediënt te evalueren op basis van zijn specifieke moleculaire en systeemniveau-targets binnen de hersenen.

Deze review organiseert het bewijs volgens een mechanistische kaart met vier domeinen, ontworpen om moleculaire targets te koppelen aan observeerbare resultaten op het gebied van hersenfunctie. De domeinen zijn: (1) Cognitieve prestaties & neuroplasticiteit, gericht op neurotransmittersynthese, neurotrofe factoren, cerebrovasculaire ondersteuning en membraanintegriteit; (2) Stressbestendigheid, anxiolyse & slaarchitectuur, gericht op de HPA-as, GABAerge/serotonerge systemen en het circadiane mechanisme; (3) Cellulaire energie, mitochondriale functie & fysiek uithoudingsvermogen, wat de elektronentransportketen, het NAD+-metabolisme en antioxidatieve defensiesystemen omvat die cruciaal zijn voor de hoge metabole behoefte van de hersenen; en (4) Convergentieknooppunten, wat domeinoverschrijdende hoofdregulatoren zijn zoals BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, de methyleringscyclus en de darm-hersenas die signalen uit meerdere pathways integreren.

Voor elk onderzocht ingrediënt registreert dit manuscript expliciet twee belangrijke stukken informatie: (i) bij welke target(s) op de mechanistische kaart het plausibel betrokken is, en (ii) het kwalitatief hoogste humane bewijs dat beschikbaar is voor de werkzaamheid en veiligheid ervan. Dit omvat het expliciet labelen van ingrediënten met "no proofs to date" wanneer rigoureus klinisch bewijs uit humaan onderzoek ontbreekt, wat zorgt voor een transparante beoordeling van de huidige stand van de wetenschap.

Methoden

Deze narratieve review maakte gebruik van een gestructureerd, meerfasig proces om het bewijs voor voedingssupplementen en medische voeding gerelateerd aan de hersenfunctie te identificeren, evalueren en synthetiseren.

De initiële zoekstrategie was ontworpen voor een brede recall, waarbij gebruik werd gemaakt van meerdere zoekopdrachten in academische databases (bijv. PubMed, Google Scholar) en gerichte webzoekopdrachten voor elk van de vier mechanistische domeinen. Zoekopdrachten combineerden termen voor ingrediënten (bijv. "nootropicum", "adaptogeen", "psychobioticum"), mechanismen (bijv. "BDNF", "HPA-as", "mitochondriën") en studietypen (bijv. "gerandomiseerde gecontroleerde studie", "meta-analyse").

Bronnen werden vervolgens gescreend aan de hand van drie primaire criteria. De bron moest: (1) Hersenfunctie-relevant zijn, betrekking hebbend op een inneembare verbinding die is getest op resultaten gerelateerd aan cognitieve, mentale, slaap-, stress- of neurologische functies, of een mechanisme dat deze functies ondersteunt; (2) Humane bewijslast of sterke mechanistische data leveren, zoals een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), meta-analyse, systematische review of een preklinische studie die een ingrediënt expliciet koppelt aan een moleculair doelwit; en (3) Een specifiek, identificeerbaar ingrediënt of gestandaardiseerd extract noemen.

Na deze brede verkenningsfase werd een gecureerde lijst van canonieke ingrediënten gegenereerd. Elk ingrediënt op deze lijst werd vervolgens onderworpen aan een verrijkingszoekopdracht per ingrediënt, specifiek gericht op de hoogste niveaus van bewijs, zoals meta-analyses en systematische reviews van RCT's.

Het bewijs voor elk ingrediënt wurde gesynthetiseerd en gescoord volgens een rubric: Sterk (meerdere meta-analyses en/of talrijke bevestigende RCT's), Matig (meerdere RCT's met een consistente richting van het effect), Beperkt (een enkele RCT of een klein aantal inconsistente studies), Uitsluitend mechanistisch/preklinisch (humane effectiviteitsgegevens ontbreken) en GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN (geen rigoureus humaan bewijs gevonden in de zoekopdracht).

De uiteindelijke gegevens, inclusief mechanisme, bewijsniveau, klinische resultaten en veiligheidsopmerkingen, zijn samengebracht in een master-bewijstabel die als Bijlage A aan dit manuscript is toegevoegd.

Resultaten

Domein 1 — Cognitieve prestaties en neuroplasticiteit

Ingrediënten van Domein 1 worden geselecteerd met behulp van de mechanistische kaart, omdat de meeste meetbare kortetermijn-eindpunten voor 'hersenfunctie' bij mensen (aandacht, geheugen, executieve functie, dementieschalen en functionele status) aannemelijk worden beïnvloed door een beperkte set van convergente biologische hefbomen: (1) aanvoer en signalering van neurotransmitterprecursoren (met name cholinerge en catecholaminerge tonus), (2) beschikbaarheid van substraten voor neuronale membranen en synapsen, en (3) neurotrofe en vasculaire ondersteuning die plasticiteit en cerebrale perfusie kan moduleren. De cholinerge hefboom wordt vertegenwoordigd door verbindingen die worden beschreven als precursoren voor de biosynthese van acetylcholine (ACh) en/of neuronale membraanfosfolipiden, zoals phosphatidylcholine en CDP-choline (citicoline)[11–13]. Een catecholaminehefboom wordt vertegenwoordigd door L-tyrosine, dat expliciet wordt beschreven als een precursor voor dopamine en norepinephrine en wordt voorgesteld om de cognitie te bufferen onder veeleisende omstandigheden[14]. Neurotrofe signalering is een tweede belangrijke rationale in dit domein, omdat sommige interventies biomarkerschuivingen laten zien in neurotrofe pathways (bijv. verhoogde circulerende pro-BDNF bij Hericium erinaceus en verhoogde serum-BDNF in een RCT-meta-analyse voor curcumin)[15, 16]. Tot slot zijn verschillende kandidaten binnen Domein 1 ingegeven door vasculaire en metabole ondersteuningssignalen die verband houden met cognitie, waaronder claims van verhoogde cerebrale bloeddoorstroming (omega-3-bronnen) en mechanismen voor bloeddoorstroming/angiogenese (cacaoflavanolen)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) wordt beschreven als een precursor die essentieel is voor de synthese van phosphatidylcholine en die na toediening cytidine en choline vrijmaakt, waarbij literatuuronderzoek stelt dat het „de biosynthese van structurele fosfolipiden in de neuronale membranen activeert” en „essentieel is voor de biosynthese van acetylcholine”.[12, 13, 18] Bij populaties met cognitieve stoornissen rapporteerde een systematische review/meta-analyse dat citicoline de cognitieve status verbeterde met gepoolde gestandaardiseerde gemiddelde verschillen variërend van 0.56 tot 1.57 (in sensitiviteitsanalyses), terwijl ook werd opgemerkt dat de algehele studiekwaliteit matig was[19]. Bij acuut traumatisch hersenletsel rapporteerde een systematische review/meta-analyse van 11 klinische onderzoeken (n=2771) een hoger percentage van zelfstandigheid bij gebruik van citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. De effectieve dosering in klinische onderzoeken is samengevat als 500–2,000 mg/day, en de interventie werd als goed getolereerd gerapporteerd met „geen veiligheidsproblemen” in de TBI-meta-analyse[20–22].

Oordeel: Sterk (meta-analyses + meerdere klinische onderzoeken, maar met kwaliteitszorgen bij cognitieonderzoeken)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC wordt beschreven als een choline-bevattend fosfolipide dat wordt gebruikt om cognitieve stoornissen te behandelen, en wordt gekenmerkt als een precursor voor de biosynthese van acetylcholine (met aanvullende claims van „neuroprotectieve signalering” in overzichtsteksten)[23, 24]. Een systematische review/meta-analyse die zeven RCTs omvatte, rapporteerde significante verbeteringen in cognitie, functioneren en gedrag wanneer alpha-GPC werd gebruikt in combinatie met donepezil (bijv. cognitie MD 1.72, 95% CI 0.20 to 3.25)[25]. In een 12-weken durend multicenter gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij lichte cognitieve stoornissen (n=100) leidde 600 mg/day alpha-GPC tot een daling van 2.34 punten op de ADAS-cog ten opzichte van placebo, waarbij geen ernstige bijwerkingen en geen uitval als gevolg van bijwerkingen werden gerapporteerd[23].

Oordeel: Matig (meerdere RCTs; enkele van de sterkste kwantitatieve effecten zijn gezien bij combinatietherapie)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) wordt expliciet beschreven als een precursor van zowel betaine als acetylcholine en er wordt daarom verondersteld dat het cognitieve resultaten beïnvloedt[3]. Een review concludeert echter dat het ontbreekt aan „hoogwaardige (interventie)studies” voor cognitieve resultaten bij volwassenen[3]. In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek bij gezonde postmenopauzale vrouwen verhoogde 1 g/day choline bitartrate de circulerende vrije choline en betaine significant, en leidde tot een daling van het totale homocysteine in plasma die in week 6 de statistische significantie naderde (P=0.058), zonder effect op plasmalipiden in de samenvatting[26]. Een belangrijke waarschuwing in de reviewtekst is dat mogelijke schadelijke cardiometabole effecten zorgvuldige evaluatie vereisen[3].

Oordeel: Beperkt (er is biochemisch RCT-bewijs, maar klinische onderzoeken naar cognitie bij volwassenen worden beschreven als kwalitatief ontoereikend)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) wordt beschreven als een essentieel bestanddeel van de cerebrale cortex dat geassocieerd is met cognitieve functie[27]. Een systematische review/meta-analyse (negen onderzoeken waaronder Siliconen-RCTs/vijf RCTs) concludeerde dat PS een positief effect had op het geheugen bij ouderen met cognitieve achteruitgang, en vatte samen dat PS „leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang, met name het geheugen, lijkt te verbeteren”, waarbij de PS-doseringen in de geïncludeerde onderzoeken varieerden van 100–300 mg/day[27]. In een gerandomiseerd onderzoek bij niet-dementerende ouderen met geheugenklachten werd PS-DHA bij 300 mg PS/day gedurende 15 weken gerapporteerd als veilig en goed getolereerd, zonder negatieve effecten op de geteste parameters[28]. In een apart klein onderzoek bij eliteschutters verminderde PS-suppletie de paniekscores en veranderde het cortisolgerelateerde metingen (met trends naar verbeterde slaapkwaliteit die geen statistische significantie bereikten)[29].

Oordeel: Matig (meerdere RCTs met ondersteunende meta-analyse voor het geheugen; enkele secundaire signalen voor stress/slaap in kleine onderzoeken)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) wordt gepresenteerd als een stof die wordt gebruikt in onderzoeken naar hersenziekten, omdat het fungeert als een precursor voor de biosynthese van ACh en als een integraal onderdeel van neuronale membranen[11]. In een dubbelblinde RCT tijdens de zwangerschap (n=140) werd 750 mg/day phosphatidylcholine vanaf week 18 van de zwangerschap tot 90 dagen postpartum goed getolereerd, maar de cognitieve resultaten van de zuigelingen op 10 en 12 months verschilden niet significant tussen de groepen (metingen van taal, algehele ontwikkeling en geheugen)[30]. Preklinische bevindingen bij muizen met dementie suggereren dat PC-toediening de choline/ACh-spiegels in de hersenen verhoogde en het geheugen verbeterde, maar dit is geen vervanging voor direct bewijs van de werkzaamheid op de cognitie van volwassen mensen[31].

Oordeel: Beperkt (klinische RCT bij mensen toont verdraagbaarheid aan, maar nulresultaat bij zuigelingen; bewijs voor cognitie bij volwassenen is niet vastgesteld in de verstrekte bronnen)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (visolie) worden beschreven als belangrijk voor de ontwikkeling van de hersenen en cognitieve prestaties, waarbij DHA wordt gekenmerkt als het dominante omega-3-vetzuur in de hersenen dat van invloed is op neurotransmitters en de hersenfunctie[9, 10]. In een systematische review/meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken naar suppletie met visolie bij zwangere vrouwen en/of vrouwen die borstvoeding geven, werden 11 onderzoeken geïncludeerd en werd er geen significante associatie gevonden tussen DHA/EPA-suppletie en de beoordeelde cognitieve parameters bij kinderen[10]. Andere op RCTs gerichte overzichtsteksten stellen dat de inname van omega-3-vetzuren het leren, het geheugen, het cognitieve welzijn en de bloeddoorstroming in de hersenen verbetert, wat illustreert hoe conclusies kunnen verschillen afhankelijk van de populatie en de onderzochte studiegroep[9].

Oordeel: Matig (er bestaan meerdere RCTs en meta-analyses, maar de cognitieve effecten zijn inconsistent in het geleverde bewijs)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Een systematische review die evalueerde of Bacopa de cognitie bij mensen verbetert, rapporteerde dat Bacopa over de onderzoeken heen de prestaties verbeterde op 9 van de 17 tests voor het vrij herinneren van het geheugen, terwijl er weinig bewijs werd gevonden voor verbetering in andere cognitieve domeinen; onderzoeken werden in de geïncludeerde studies doorgaans uitgevoerd gedurende 12 weken met 300–450 mg/day extract[32]. Een meta-analyse van geschikte RCT-deelnemers rapporteerde een verbeterde cognitie met een verkorte prestatie op de Trail B-test en een kortere keuzereactietijd na chronische dosering van gestandaardiseerde extracten (≥12 weken)[2]. In een afzonderlijke RCT bij lichte cognitieve stoornissen was er geen statistisch significant verschil tussen de groepen voor de algehele score voor slaapkwaliteit (en de beschreven dosering was 160 mg extract gedurende 2 maanden), wat suggereert dat niet alle populaties en uitkomsten voordeel laten zien[7].

Oordeel: Sterk (meta-analytisch RCT-bewijs voor specifieke cognitieve metingen, met domeinspecifieke in plaats van breedspectrum-effecten)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Systematische reviews/meta-analysen bij dementie evalueren EGb 761 met behulp van gevalideerde metingen van cognitie, activiteiten van het dagelijks leven (ADL) en globale beoordelingen[1]. In gepoolde analyses begunstigden de veranderingsscores EGb 761 significant ten opzichte van placebo voor cognitie, ADL en globale beoordeling (bijv. cognitie SMD −0.52, 95% CI −0.98 tot −0.05; P=0.03), en een afzonderlijke meta-analyse benadrukt dat de voordelen voornamelijk geassocieerd zijn met EGb 761 bij 240 mg/day gedurende 22–24 weken[1, 33, 34]. Veiligheidsuitkomsten in de meta-analyses rapporteren geen belangrijke veiligheidsproblemen en een vergelijkbare frequentie van bijwerkingen ten opzichte van placebo[1, 33, 35].

Oordeel: Sterk (meerdere RCTs en meta-analyses met consistente verbeteringen van dementie-relevante eindpunten en een acceptabele verdraagbaarheid)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Reviews beschrijven dat Hericium erinaceus wordt getest voor cognitieve achteruitgang/de ziekte van Alzheimer en psychische aandoeningen, en één RCT rapporteerde dat acht weken orale suppletie depressie, angst en slaapstoornissen verminderde en tegelijkertijd de circulerende pro-BDNF verhoogde (zonder significante verandering in circulerende BDNF)[15, 36]. Een review die één RCT en één pilot klinisch onderzoek omvatte, rapporteerde een gecombineerde gewogen gemiddelde stijging van 1.17 in MMSE-scores in de interventiegroep, maar noteerde ook gemengde bevindingen over verschillende symptoomdomeinen in andere samenvattingen[36, 37]. Gerapporteerde bijwerkingen in de reviews waren ongebruikelijk en doorgaans mild (bijv. maag-darmklachten), hoewel mogelijke effecten zoals hoofdpijn en allergische reacties worden genoemd[4, 37].

Oordeel: Matig (er bestaan meerdere gecontroleerde onderzoeken met gemengde cognitieve en stemming-gerelateerde signalen; de wetenschappelijke basis blijft relatief klein)[37].

Huperzine A

Meta-analytische samenvattingen rapporteren dat, vergeleken met placebo, Huperzine A de cognitieve functie verbeterde zoals gemeten door MMSE na 8–16 weken, waarbij de ADL ook in het voordeel van Huperzine A uitviel op meerdere tijdstippen bij populaties met de ziekte van Alzheimer[38]. Een systematische review omvatte 20 RCTs (n=1823), maar merkte op dat de meeste geïncludeerde onderzoeken een hoog risico op bias hadden, wat het vertrouwen in de effectbepalingen ondanks positieve bevindingen beperkt[38]. Veiligheidssamenvattingen geven aan dat de bijwerkingen voornamelijk van cholinerge aard waren en dat er geen ernstige bijwerkingen werden gerapporteerd in de geïncludeerde onderzoeken die in de samenvattingen van de meta-analyses werden beschreven[38, 39].

Oordeel: Matig (er bestaan veel RCTs, maar het hoge risico op bias vermindert de zekerheid)[38].

Vinpocetine

Een Cochrane-review van dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken bij dementie (totaal n=583) concludeerde dat het bewijs voor het voordeel van vinpocetine niet overtuigend was en klinisch gebruik niet ondersteunde, hoewel werd opgemerkt dat enig voordeel geassocieerd was met 30 mg/day and 60 mg/day, maar met kleine aantallen patiënten die gedurende ≥6 maanden werden behandeld[40]. In een afzonderlijke gepoolde analyse die in een systematische review wordt geciteerd, was de verandering in MMSE beter in de vinpocetine-groep dan in de placebo-groep (gepoolde WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Bijwerkingen werden inconsistent gerapporteerd in dementieonderzoeken en intention-to-treat-gegevens waren niet beschikbaar voor de onderzoeken in de Cochrane-samenvatting[40].

Oordeel: Matig (er bestaan meerdere RCTs, maar de meest hoogwaardige review naar dementie concludeert dat het bewijs niet overtuigend is)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medische voeding) wordt beschreven als een medische voeding die is ontworpen om de synapssynthese bij de ziekte van Alzheimer te ondersteunen, en de Fortasyn Connect-formulering bevat precursoren en cofactoren voor de vorming van neuronale membranen (bijv. uridine monophosphate, choline, phospholipids, EPA/DHA en vitaminen en selenium)[8]. In de S-Connect 24-weken durende, dubbelblinde RCT bij 527 patiënten met lichte tot matige AD die standaard AD-medicatie kregen, nam de cognitie beoordeeld met de ADAS-cog in beide groepen af, zonder significant verschil tussen de actieve groep en de controlegroep (verschil 0.37 punten; p=0.513)[8]. De veiligheidsrapportage geeft aan dat er geen groepsverschillen waren in de percentages bijwerkingen en dat Souvenaid goed werd verdragen naast AD-medicatie, waarbij geen ernstige bijwerkingen werden waargenomen in de samenvatting van de systematische review[8, 42].

Oordeel: Matig (er bestaan meerdere RCTs met gemengde resultaten; één grote RCT laat een nul-effect zien op de ADAS-cog bij met medicatie behandelde lichte tot matige AD)[8].

L-tyrosine

Tyrosine wordt expliciet beschreven als een precursor voor dopamine en norepinephrine, en de synthese van reviews meldt dat tyrosinebelasting acuut de achteruitgang in het werkgeheugen en de informatieverwerking kan tegengaan onder veeleisende omstandigheden, zoals cognitieve belasting of extreme weersomstandigheden[14]. Individuele RCTs rapporteren verbeterde waakzaamheid/psychomotorische uitkomsten (bijv. minder aandachtsfouten) en een verbeterde cognitieve flexibiliteit (minder omschakelkosten)[43, 44]. Een systematische review concludeert echter ook dat het beschikbare bewijs onvoldoende is om met vertrouwen aanbevelingen te doen voor het verminderen van de effecten van stress op de prestaties, waarbij de nadruk ligt op heterogeniteit en contextafhankelijkheid[45].

Oordeel: Matig (meerdere onderzoeken met aannemelijke acute effecten in stresscontexten, maar er blijft onzekerheid bestaan op syntheseniveau)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

In oudere patiënten met seniele dementie van het Alzheimertype rapporteerde een dubbelblind vergelijkend gerandomiseerd onderzoek dat langdurige behandeling de psychogeriatrische scores verlaagde en meerdere cognitieve prestatiemetingen verbeterde (aandacht, concentratie, geheugen, IQ), waarbij een neurometabolisch complex met meclofenoxate als significant superieur werd gerapporteerd aan meclofenoxate alleen[46]. In een ander dubbelblind onderzoek bij oudere volwassenen vertoonde 48% van de actieve groep verbeteringen in geheugenfuncties vergeleken met 28% van de placebogroep na 8 weken behandeling met centrophenoxine bij 2 g/day (zoals beschreven in het studieprotocol)[5]. Preklinische bevindingen in modellen voor chronische cerebrale hypoperfusie rapporteren een verbetering van geheugenstoornissen en verminderde veranderingen in oxidatieve/inflammatoire mediatoren bij orale toediening van centrophenoxine, maar dit is geen direct humaan bewijs van mechanisme of werkzaamheid[47]. Oordeel: Beperkt (kleine/oudere RCTs met positieve signalen; hedendaagse hoogwaardige replicatie wordt niet aangetoond in de verstrekte bronnen)[5].

Caffeine

Acute consumptie van caffeine in situaties van slaaptekort of slaaprestrictie laat meta-analytische verbeteringen zien in verschillende cognitieve domeinen, waaronder een verbeterde reactietijd voor aandacht en executieve functie (bijv. reactietijd g=0.86; executieve functie g=0.35)[48]. Dezelfde bewijslast geeft aan dat caffeine de slaap kan verstoren, waarbij het doorgaans de slaaplatentie verlengt en de totale slaaptijd/-efficiëntie en slow-wave-slaap vermindert, waarbij dosis- en timing-responsrelaties worden gerapporteerd[49]. Interindividuele gevoeligheid wordt ondersteund door samenvattingen van genetische associaties die ADORA2A-varianten koppelen aan angst/slaapstoornissen en CYP1A2-varianten aan cognitieve functie[50]. Oordeel: Matig (robuust bewijs voor acute prestaties, gecompenseerd door betrouwbare slaapverstorende effecten)[48, 49].

Domein 2 — Stressresistentie, anxiolyse en slaaparchitectuur

Ingrediënten van domein 2 zijn gekoppeld aan hersenfunctie-uitkomsten die optreden wanneer stresssystemen, inhibitoire neurotransmissie en circadiane slaap-waakregulatie in een klinisch relevante richting worden verschoven, zoals weerspiegeld in klinische onderzoeken waarin ervaren stress, ernst van angst, cortisol, inslaaptijd/slaapkwaliteit en het functioneren op de volgende dag worden gemeten. Dit domein is derhalve mechanistisch verankerd in

modulatie van de HPA-as en de neuro-endocriene stressrespons (bijv. adaptogenen zoals Rhodiola met expliciete bespreking van de HPA-as, en de vermelde betrokkenheid van magnesium bij de regulatie van de HPA-as)[51, 52],
GABAerge modulatie (bijv. de „aanpassing van de … GABA-functie” door valeriaan, GABAA-receptormodulatie door hop en GABA-gerelateerde mechanismen van kava)[53–55],
serotonerge precursoren die de stemmings- en slaapbiologie beïnvloeden (bijv. tryptophan en 5-HTP als serotonin-precursoren en de omzetting van 5-HTP in serotonin in de hersenen)[56–58], en
interventies op de darm-hersen-as (psychobiotica en prebiotica) die werken via neuromodulerende metabolieten en ontstekingsbeheersing die relevant zijn voor stress- en slaapfenotypen[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mechanistisch wordt Rhodiola beschreven als modulerend voor de HPA-as en neurotransmittersystemen, met aanvullende bespreking van antioxidatieve routes en mitochondriale functie in de beoordeelde bronnen[51]. Klinisch vatten systematische reviews placebogecontroleerde RCT's samen en concluderen dat Rhodiola „symptomen van milde tot matige depressie en milde angst kan verlichten” en tevens de stemming kan verbeteren, terwijl ook wordt benadrukt dat de bevindingen „niet definitief” zijn gezien de beperkte experimentele gegevens, en dat de werkzaamheid in ten minste één review als „tegenstrijdig” wordt beschreven met een hoog risico op bias/rapportagefouten in de geïncludeerde onderzoeken[60, 61]. Veiligheidssignalen in deze samenvattingen zijn over het algemeen mild („Er werden slechts enkele milde bijwerkingen gemeld”)[62]. Oordeel: Matig.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Over humane slaapstudies samengevat in een meta-analyse (5 RCT's; 400 deelnemers) liet ashwagandha-extract een kleine maar significante verbetering zien in de algehele slaap (SMD −0.59, 95% CI −0.75 tot −0.42), met grotere subgroep-effecten bij volwassenen met de diagnose insomnia en bij doses ≥600 mg/dag gedurende ≥8 weken; dezelfde synthese meldt verbeteringen in mentale alertheid bij het opstaan en het angstniveau[63]. In op stress/angst gerichte meta-analyses verminderden ashwagandha-formuleringen de ervaren stress (PSS MD −4.72), Hamilton Anxiety Scale (MD −2.19) en serumcortisol (MD −2.58) versus placebo, en sommige geïncludeerde onderzoeken meldden milde tot matige bijwerkingen[64]. Gegevens over ernstige bijwerkingen op de lange termijn worden expliciet beschreven als beperkt, ondanks het feit dat er „geen ernstige bijwerkingen” werden gemeld in de RCT-bewijsbasis voor slaap die in die meta-analyse is samengevat[63]. Oordeel: Matig.

L-theanine

In een systematische review/meta-analyse (18 geïncludeerde onderzoeken; N=897) verbeterde L-theanine op significante wijze verschillende subjectieve slaapuitkomsten, waaronder de inslaaplatentie (SMD 0.15), disfunctioneren overdag (SMD 0.33) en de algehele subjectieve slaapkwaliteitsscore (SMD 0.43)[65]. Een afzonderlijke synthese van bewijs meldde dat 200–400 mg/dag „kan helpen bij het verminderen van stress en angst” bij mensen die blootstaan aan stressvolle omstandigheden[66]. In een RCT bij volwassenen zonder ernstige psychiatrische aandoeningen verminderde 200 mg/dag gedurende 4 weken de scores voor depressie, angst en PSQI, en verbeterde het de scores voor verbale vloeiendheid en executieve functies ten opzichte van de uitgangswaarde/placebovergelijkingen, zoals gerapporteerd in het abstract van het onderzoek[67, 68]. Oordeel: Sterk.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium wordt beschreven als „een belangrijk kation dat betrokken is bij neurotransmissie, regulatie van de HPA-as en slaap-waakcontrole”, wat een met de indeling consistente mechanistische rationale biedt voor stress- en slaap-eindpunten over verschillende formuleringen heen[52]. Voor insomnia-gerelateerde uitkomsten identificeerde een systematische review/meta-analyse drie RCT's (151 oudere volwassenen) en vond een gepoolde vermindering van de inslaaplatentie van 17.36 minuten versus placebo, terwijl ook een matig tot hoog risico op bias en een lage tot zeer lage kwaliteit van bewijs werden opgemerkt[69]. Voor specifiek magnesium L-threonate rapporteerden RCT's bij volwassenen met slaapproblemen verbeteringen ten opzichte van placebo in objectief gemeten diepe en REM-slaapscores (Oura ring-metrieken) en meerdere dagelijkse metingen (energie, productiviteit, stemming, alertheid), en rapporteerden het als veilig en goed getolereerd; een afzonderlijk RCT meldde dat Magtein® de algehele cognitieve prestaties verbeterde, met grotere effecten op het werkgeheugen en het episodisch geheugen[70, 71]. Oordeel: Matig.

Glycine

Glycine wordt beschreven als een stof die een rol speelt bij excitatoire en inhibitoire neurotransmissie via NMDA-type glutamaatreceptoren en glycinereceptoren, en een review oppert dat een daling van de kernlichaamstemperatuur „een mechanisme zou kunnen zijn dat ten grondslag ligt aan het effect van glycine op de slaap”[72]. Eén review merkt echter op dat hoewel langdurige toediening van glycine de slaap in gezonde populaties verbeterde, die onderzoeken kleine steekproefgroottes en een hoog risico op bias hadden, wat het vertrouwen voor slaapindicaties in deze dataset beperkt[73]. In een afzonderlijke psychiatrische context waren de NMDA-receptor co-agonisten glycine and D-serine effectief in het verminderen van negatieve symptomen van schizofrenie (fixed-effect SMD −0.66), terwijl het gepoolde cognitieve functioneren geen significant effect liet zien (random-effect WMD −2.79, p=0.11)[74]. Oordeel: Beperkt.

GABA (exogeen)

Een systematische review beperkt tot placebogecontroleerde humane onderzoeken concludeerde dat het bewijs „beperkt” is voor stress- en „zeer beperkt” voor slaapvoordelen van orale GABA-inname, en stelde tevens dat er meer onderzoeken nodig zijn voordat er conclusies kunnen worden getrokken[75]. Individuele onderzoeken in de geïncludeerde set rapporteren domeinspecifieke signalen zoals toegenomen vigor-activity (POMS2) in week 6, veranderingen in non-REM-slaapfase 2 in een acuut pre-bed crossover-design, en verbeterde habituele slaapefficiëntie (verminderde PSQI) in een 90-daagse suppletiestudie waarin ook een verhoogde HRV werd waargenomen, wat consistent is met een grotere parasympathische dominantie[76–78]. Oordeel: Beperkt.

Taurine

In een systematische review/meta-analyse van RCT's die cognitie evalueerden, taurine (alleen of in combinatie met training) liet geen significante effecten zien op cognitieve scores, en de auteurs concludeerden dat er onvoldoende bewijs is om de werkzaamheid voor het verbeteren van de cognitieve functie te ondersteunen[79]. Een latere systematische review vatte acute taurine-doseringsstudies samen en toonde op zijn best kleine en inconsistente verbeteringen in de cognitieve functie (typisch 1–3 g, tot ~50 mg/kg)[80]. Oordeel: Matig (meerdere RCT's, grotendeels nihil voor cognitie in beschikbare syntheses).

Domein 3 — Cellulaire energie, mitochondriale functie en fysiek uithoudingsvermogen

Ingrediënten van Domein 3 zijn geselecteerd op basis van de mechanistische kaart omdat hersenprestaties nauw worden begrensd door de cellulaire energietoevoer (ATP-generatie), substraatflexibiliteit en mitochondriale redoxbalans, wat secundair invloed kan hebben op cognitie, vermoeidheid, stemming en stresstolerantie. De opgenomen ingrediënten sluiten aan op

bio-energetische cofactoren en elektronentransport-/redoxsystemen (bijv. CoQ10 as “nauw betrokken bij de energieproductie” en de preventie van peroxidatieve schade)[81],
NAD+-precursorstrategieën (NR, NMN en niacinamide als NAD+-gekoppelde benaderingen)[82, 83],
fosfocreatinebuffering (creatine als een belangrijk onderdeel van de bio-energetica van de hersenen)[84] en
alternatieve-brandstofstrategieën (MCT's, capryltriglyceriden en exogene ketonen om ketonlichamen te verhogen wanneer het glucoseverbruik is verstoord)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) is gepositioneerd in Domein 3 omdat het een “essentiële rol speelt in het intermediaire metabolisme” als acetyldonor en door de vetzuuroverdracht naar mitochondriën te vergemakkelijken tijdens beta-oxidatie, met aanvullende gerapporteerde neuromodulerende effecten op het energiemetabolisme/fosfolipidenmetabolisme van de hersenen en synaptische transmissie[87, 88]. In lijn met deze op energie gerichte rationale rapporteren meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken klinische signalen bij (a) depressie (gepoold over negen RCT's verminderde ALC de depressieve symptomen vs. placebo/geen interventie, SMD = -1,10)[89], en (b) MCI/milde ziekte van Alzheimer (significante voordelen vs. placebo op geïntegreerde klinische/psychometrische uitkomsten en globale verandering volgens de clinicus, waarbij de voordelen merkbaar waren na 3 maanden en in de loop van de tijd toenamen)[90]. Doseringen in de wetenschappelijke basis voor MCI/milde AD varieerden tussen 1,5–3,0 g/dag, en de verdraagbaarheid werd in de onderzoeken van die meta-analyse als goed beschreven[90]. Oordeel: Matig. (Meerdere RCT's met meta-analytische ondersteuning voor stemmings- en MCI/milde AD-uitkomsten.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food) richt zich op Domein 3 via een alternatieve-brandstofstrategie: in plaats van het glucoseverbruik te verbeteren, beoogt het ketonlichamen te leveren die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en een alternatieve energiebron kunnen bieden wanneer het glucoseverbruik is verstoord[86, 91]. In de grote dubbelblinde RCT (NOURISH AD; 26 weken; 413 patiënten gestratificeerd naar APOE-genotype) verbeterde AC-1204 (caprylic triglyceride) het primaire cognitieve eindpunt (ADAS-Cog11) niet en konden secundaire uitkomsten “geen enkel effect van het middel aantonen.”[92] Kleinere onderzoeken rapporteerden gemengde resultaten, waaronder een algemeen negatieve conclusie (“verbeterde de cognitieve functie niet”) naast een subgroepsignaal bij sommige ApoE4-negatieve patiënten met een baseline MMSE ≥ 14[93]. Een praktische overweging is de gastro-intestinale verdraagbaarheid, die in één klinische interventie “goed, zonder ernstige gastro-intestinale bijwerkingen” was, waarbij een dosistitratie van 10 naar 40 g/dag werd gebruikt om gastro-intestinale bijwerkingen te verminderen (waarbij 40 g poeder 20 g capryltriglyceriden bevat)[93]. Oordeel: Matig (gemengd/grotendeels negatief voor cognitie in de grootste RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) is opgenomen in Domein 3 omdat het wordt beschreven als hebbende “bio-energetische en antioxidantactiviteit” en “nauw betrokken bij de energieproductie” en preventie van peroxidatieve schade aan membraanfosfolipiden[81]. Bij mensen rapporteerde een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken naar depressie verminderde depressieve symptomen versus controle (5 RCT's, 474 deelnemers; SMD = -0,68), terwijl er geen statistisch significant voordeel werd aangetoond voor vermoeidheid op basis van slechts twee onderzoeken[94]. Afzonderlijk meta-analytisch bewijs voor biomarkers geeft aan dat CoQ10 de totale antioxidantcapaciteit en SOD verhoogde en malondialdehyde verlaagde, wat consistent is met een systemisch antioxidantsignaal dat aansluit bij de redox-defensienode van Domein 3[95]. Oordeel: Matig. (Meerdere RCT's met meta-analytisch bewijs voor verbetering van depressieve symptomen en veranderingen in antioxidant-biomarkers.)[94, 95].

Domein 4 — Convergentienodes (cross-domein masterregulatoren)

Domein 4-ingrediënten worden geprioriteerd omdat ze zich richten op "convergentienodes" die plausibel meerdere hersenrelevante uitkomsten tegelijk beïnvloeden—bijv. neuroinflammatie en oxidatieve stress (die de cognitie en stemming kunnen beïnvloeden), vasculaire en metabole factoren (die de cerebrale perfusie en de beschikbaarheid van energie kunnen beïnvloeden) en een-koolstof-/methyleringsroutes (die de synthese van monoamine-neurotransmitters en gerelateerde depressieve symptomen kunnen beïnvloeden). Deze cross-domein logica is consistent met mechanistische beschrijvingen via meerdere routes voor botanische extracten zoals ginseng (neuroinflammatie, antioxidantcapaciteit, mitochondriaal metabolisme, synaptische plasticiteit) en met humane literatuur die nutraceuticals koppelt aan zowel cognitieve eindpunten (bijv. herkenningsgeheugen) als systemische ontstekingsmarkers (bijv. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mechanistisch gezien wordt van ginseng beschreven dat het werkt via meerdere routes die relevant zijn voor de convergentiebiologie, waaronder de remming van neuroinflammatie, een verhoogde antioxidantcapaciteit, een verbeterd mitochondriaal metabolisme en de regulatie van synaptische plasticiteit; ook wordt beschreven dat het de HPA/HPG-as-signalering, neurotransmitters en BDNF–TrkB-pathways moduleert in de context van emotionele regulatie[96]. Klinisch gezien rapporteerde een meta-analyse met 15 RCT's (geanalyseerde n=671) een kleine maar statistisch significante verbetering van het geheugen (totale SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), met een groter effect in subgroepanalyses met een "hoge dosis" (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), maar geen positieve gepoolde effecten voor uitkomsten op het gebied van algehele cognitie, aandacht of executieve functies[100]. Een afzonderlijke systematische review identificeerde 9 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trials die voldeden aan de inclusiecriteria, wat aantoont dat er meerdere RCT's bestaan, maar met variabele eindpunten en resultaten[101]. In één voorbeeld-RCT werd gedurende 6 maanden dagelijks 3 g Panax ginseng-poeder toegediend en werden geen ernstige ongewenste voorvallen gemeld; een bredere synthese van de veiligheid over verschillende trials vond eveneens "geen ernstige ongewenste voorvallen", terwijl ook werd opgemerkt dat het risico op bias in de meeste onderzoeken onduidelijk was[102, 103]. Oordeel bewijsniveau: Matig.

Magnolia-bast (honokiol / magnolol)

Het huidige bewijs in de aangeleverde bronnen is mechanistisch en preklinisch: honokiol en magnolol remden de NMDA-gestimuleerde superoxideproductie in neuronen (een pathway waarbij NADPH-oxidase betrokken is) en remden de IFNγ±LPS-geïnduceerde iNOS-expressie, stikstofmonoxide en ROS-productie in microgliacellen via een p‑ERK-afhankelijke pathway[104]. Een review stelt expliciet dat er meer onderzoek nodig is om de biologische beschikbaarheid te verbeteren en om deze verbindingen in klinische onderzoeken te testen, wat het ontbreken van rigoureus humaan effectiviteitsbewijs in dit bewijsdossier onderstreept[105]. Oordeel bewijsniveau: Uitsluitend mechanistisch.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Humaan bewijs is wisselend voor wat betreft cognitieve uitkomsten. Een systematische review van interventie-trials rapporteerde dat van de 10 geïncludeerde onderzoeken sommige verbeteringen vonden, sommige gemengde resultaten en andere geen effect, en gepoolde analyses lieten statistisch significante voordelen zien voor vertraagde herkenning (gepoolde SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 studies, n=166 deelnemers) en negatieve stemming (gepoolde SMD=-0.18, 95% CI −0.31 to −0.05; n=3 studies, n=163 deelnemers)[97]. Daarentegen rapporteerde een andere meta-analyse geen significant effect op het geheugen en de cognitieve prestaties beoordeeld met auditieve verbale leertesten, wat de eindpuntspecifieke inconsistentie ondersteunt[106]. Vasculair-cognitief bewijs op langere termijn omvat een 24‑maanden durend gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd crossover-trial bij 125 postmenopauzale vrouwen die tweemaal daags 75 mg trans-resveratrol gebruikten, dat een "significante verbetering van 33% in de algehele cognitieve prestaties" ten opzichte van placebo rapporteerde en verbeteringen in cerebrovasculaire parameters (gemiddelde CBFV in rust en CVR)[107]. De plausibiliteit van de convergentienode wordt ondersteund door meta-analytische reducties in systemische ontstekingsmarkers (CRP en TNF-α) na resveratrol-suppletie, hoewel één analyse een mogelijke CRP-reductie noteerde zonder consistente veranderingen in IL‑6 en TNF-α in die specifieke dataset[98, 99]. Oordeel bewijsniveau: Matig.

Discussie

Deze op mechanismen verankerde review biedt een gestructureerde evaluatie van voedingssupplementen en medische voeding voor de hersenfunctie. De resultaten tonen een duidelijke hiërarchie van bewijs aan, waarbij sommige ingrediënten worden ondersteund door robuuste klinische gegevens voor specifieke uitkomsten, terwijl vele andere gebaseerd zijn op een preklinische rationale of inconsistente resultaten uit klinische studies bij mensen laten zien.

Domeinoverschrijdende 'best-evidence'-keuzes

Op basis van het bewijsmateriaal dat in de sectie Resultaten is samengevat, kan voor elk van de vier domeinen een 'best-evidence'-keuze worden geïdentificeerd, die het ingrediënt vertegenwoordigt met de meest consistente en kwalitatief hoogwaardige humane data voor een relevante uitkomst op het gebied van de hersenfunctie:

Domein 1 (Cognitie): Ginkgo biloba extract EGb 761 vertoont sterk bewijs uit meerdere meta-analyses van RCTs die consistente voordelen laten zien voor cognitie, dagelijkse levensverrichtingen en globale beoordelingen bij dementie, met een goed gedocumenteerd veiligheidsprofiel[1].
Domein 2 (Stress/Slaap): Melatonin valt op door een uitgebreide bewijskracht uit talrijke RCTs en meta-analyses die werkzaamheid aantonen bij het verbeteren van de slaaplatentie en de totale slaaptijd in diverse populaties, met een goede verdraagbaarheid[108].
Domein 3 (Energie/Mitochondriën): Creatine monohydrate heeft sterke meta-analytische ondersteuning uit RCTs die significante positieve effecten laten zien op de geheugenprestaties, met name bij oudere volwassenen, wat in lijn is met de rol ervan in de bio-energetica van de hersenen[84, 109].
Domein 4 (Convergentie): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) beschikt over sterk bewijs uit meerdere RCTs en meta-analyses dat het gebruik ervan als aanvullende therapie ondersteunt om depressieve symptomen significant te verminderen, responspercentages te verbeteren en remissiepercentages te verhogen[110].

Mechanistische convergentie

Verschillende ingrediënten demonstreren het principe van "mechanistische convergentie" door gelijktijdig op meerdere regulatoire knooppunten in te werken. Zo zijn omega-3-vetzuren (EPA/DHA) betrokken bij het behoud van de integriteit van neuronale membranen (Domein 1), hebben ze ontstekingsremmende eigenschappen (Domein 4) en kunnen ze de signalering van neurotrofe factoren zoals BDNF beïnvloeden (Domein 4)[9]. Op vergelijkbare wijze ondersteunt creatine niet alleen de hersenenergie via het fosfocreatinesysteem (Domein 3), maar wordt het ook onderzocht op neuroprotectieve eigenschappen[84]. De B-vitamines (Folate, B6, B12) staan centraal in de methyleringscyclus (Domein 4), die cruciaal is voor de synthese van meerdere neurotransmitters (Domein 1), de regulatie van homocysteïne (een marker voor vasculaire en neuronale gezondheid) en de productie van SAMe[111, 112]. Deze multi-target-werkingen kunnen verklaren waarom bepaalde supplementen voordelen lijken te hebben in verschillende functionele domeinen.

Ingrediënten met GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN

Een cruciale bevinding van deze review is het aantal populaire ingrediënten waarvoor rigoureus humaan bewijs voor hersenspecifieke eindpunten ontbreekt in de verstrekte bronnen. Voor deze ingrediënten worden claims over cognitieve of stemmingsvoordelen nog niet onderbouwd door klinische studies van hoge kwaliteit. Het is belangrijk om dit duidelijk te stellen: tot op heden geen bewijs. Voorbeelden hiervan zijn:

Orale GABA-supplementatie: hoewel mechanistisch plausibel, concluderen systematische reviews dat er zeer beperkt bewijs is voor de werkzaamheid ervan op slaap of stress bij orale inname[75].
Spermidine: humane RCTs naar cognitie hebben inconsistente resultaten opgeleverd, waarbij sommige voordelen lieten zien en andere geen significant effect op het geheugen vonden[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): voor deze ingrediënten zijn in de initiële bewijsbasis geen rigoureuze humane studies geïdentificeerd die hersengerelateerde claims ondersteunen.

Veiligheidsoverwegingen en regulatorische status

Veiligheid is een overweging van cruciaal belang, en verschillende ingrediënten kennen belangrijke kanttekeningen. Hoewel kava matige bewijzen toont voor anxiolyse, brengt het een risico op hepatotoxiciteit met zich mee; regulatorische instanties adviseren dan ook voorzichtigheid, routinematige leverfunctietests en het vermijden van alcohol[55]. Huperzine A, een acetylcholinesteraseremmer, kan cholinerge bijwerkingen veroorzaken, en het gebruik ervan vereist voorzichtigheid, met name bij personen die andere cholinerge middelen gebruiken[39]. Deze voorbeelden onderstrepen het belang van het evalueren van niet alleen de werkzaamheid, maar ook het potentieel voor ongewenste voorvallen en geneesmiddeleninteracties, een proces dat voor supplementen vaak minder rigoureus is dan voor farmaceutische producten.

Beperkingen

Deze review kent verschillende beperkingen. De initiële brede zoekopdracht en screening waren gebaseerd op titels en abstracts, wat geleid kan hebben tot de uitsluiting van relevante studies. De wetenschappelijke bewijslast wordt gekenmerkt door een aanzienlijke heterogeniteit in de formulering van ingrediënten (bijv. verschillende Ashwagandha- of Curcumin-extracten), dosering, behandelingsduur en de onderzochte populaties, wat directe vergelijkingen bemoeilijkt. Publicatiebias, waarbij de voorkeur uitgaat naar positieve resultaten, beïnvloedt waarschijnlijk de beschikbare literatuur. Tot slot omvatte deze review geen de novo meta-analyse en is deze afhankelijk van de gegevens en kwaliteitsbeoordelingen die zijn gerapporteerd in bestaande systematische reviews. Het ontbreken van head-to-head trials voor de meeste ingrediënten betekent dat de relatieve werkzaamheid niet kan worden bepaald.

Onderzoeksprioriteiten

De op het mechanisme verankerde kaart onthult verschillende knooppunten waar goed onderzochte ingrediënten ontbreken. Directe modulatoren van het glymfatische klaringssysteem (bijv. gericht op Aquaporin-4) vertegenwoordigen bijvoorbeeld een nieuwe grens met beperkte bestaande interventies. Insgelijks claimen veel ingrediënten weliswaar antioxidatieve effecten, maar zijn er slechts weinige rigoureus getest op hun vermogen om specifiek de neuronale redoxsignalering te moduleren via doelwitten zoals de Nrf2/Keap1-route in humane cognitieve onderzoeken. Toekomstig onderzoek zou prioriteit moeten geven aan het testen van nieuwe of bestaande verbindingen tegen deze minder verkende, maar biologisch belangrijke doelwitten om kritieke lacunes in de bewijskaart op te vullen.

Conclusies

Dit manuscript structureert het complexe landschap van voedingssupplementen en medische voeding voor de hersenfunctie in een coherent, op werkingsmechanismen verankerd kader. Deze benadering gaat verder dan ambigue marketingcategorieën om ingrediënten te evalueren op basis van hun specifieke biologische targets en de kracht van het bijbehorende klinische bewijs.

De resultaten laten een sterke differentiatie zien in de kwaliteit van de bewijsvoering. Een klein aantal ingrediënten, waaronder Ginkgo biloba (EGb 761) voor dementie, melatonine voor slaap, creatine voor het geheugen en L-methylfolate voor de adjuvante behandeling van depressie, wordt ondersteund door een substantiële hoeveelheid bewijs uit meerdere RCTs en meta-analyses. Een grotere groep ingrediënten vertoont matig of beperkt bewijs, met veelbelovende maar inconsistente resultaten die nader, rigoureuzer onderzoek rechtvaardigen. Cruciaal is dat een aantal breed vermarkte ingrediënten geen robuuste klinische onderzoeksgegevens bij mensen heeft om het gebruik ervan voor hersengerelateerde uitkomsten te ondersteunen.

Door ingrediënten in kaart te brengen op basis van mechanismen en bewijskracht, biedt deze review een waardevol hulpmiddel voor clinici, onderzoekers en consumenten. Het faciliteert een beter geïnformeerd en veiliger gebruik van deze producten, waarbij de verbindingen met de sterkste wetenschappelijke ondersteuning voor specifieke toepassingen worden belicht. Tegelijkertijd belicht het de significante leemtes in de literatuur, wat een duidelijke leidraad biedt voor toekomstig onderzoek om een completere en betrouwbaardere bewijsbasis op te bouwen voor het verbeteren en beschermen van de hersenfunctie via voeding.

Appendix A

Appendix A: Master Evidence Table (kruisverwijzing Tabel 1 — afzonderlijk geleverd)

Opmerking: De Master Evidence Table is een uitgebreide appendix die gedetailleerde, rij-voor-rij gegevens bevat voor elk van de 70+ ingrediënten die voor dit manuscript zijn geanalyseerd. Het wordt geleverd als een afzonderlijk, aanvullend bestand bij dit document.

Appendix A — Aanvullende bewijstabel

Geïntegreerde aanvullende bron: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingrediënt	Domein	Werkingsmechanismen	Primaire klinische uitkomsten	Bewijsniveau	Samenvatting van het beste bewijs	Typische dosering	Veiligheidswaarschuwingen
Citicoline (CDP-choline)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[1, 2]	Fosfatidylcholine/structurele fosfolipidemembraansynthese (CDP-choline-precursor)[3, 4]; ondersteuning van acetylcholine-biosynthese[5]; verhoogt het cerebrale metabolisme en beïnvloedt neurotransmitterniveaus in reviewliteratuur[4].	Cognitieve functie/cognitieve status en geheugen-/gedragsuitkomsten[1, 3]; functionele onafhankelijkheid na traumatisch hersenletsel (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[2, 1]	Systematische review/meta-analyse bij acuut TBI (11 klinische onderzoeken; n=2771) vond een hogere mate van onafhankelijkheid met citicoline vs. controle (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/dag (effectief doseringsbereik gerapporteerd in klinische onderzoeken).[7]	Meta-analyse bij acuut TBI rapporteerde geen veiligheidsrisico's[2]; citicoline werd “goed getolereerd” in een Cochrane-review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[9]	Niet vermeld in bron(nen).	Vrije herinnering van het geheugen (verbeterd in 9/17 tests over onderzoeken heen)[9]; aandacht/snelheid (Trail B; keuzereactietijd) in meta-analyse[10]; slaapkwaliteit beoordeeld maar niet significant verschillend in één RCT.[11]	Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[10]	Meta-analyse (9 onderzoeken; 518 proefpersonen) rapporteerde verbeterde cognitie, waaronder een kortere Trail B-tijd en verminderde keuzereactietijd bij chronische (≥12 weken) suppletie met Bacopa-extract.[10]	Veelvoorkomende extractdoseringen in RCT's: 300–450 mg/dag gedurende ~12 weken.[9]	Niet vermeld in bron(nen).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[12]	Niet vermeld in bron(nen).	Dementie-uitkomsten: cognitie, activiteiten van het dagelijks leven (ADLs) en globale beoordeling[12]; neuropsychiatrische symptomen (bijv. NPI-composiet) en cognitieve tests (bijv. SKT).[13]	Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[12, 14, 15]	Systematische review/meta-analyse bij ambulante dementiepatiënten wees uit dat EGb 761 gunstiger scoorde dan placebo op het gebied van cognitie, ADL's en globale beoordeling; de aan de behandeling verbonden risico's op bijwerkingen verschilden niet merkbaar van placebo.[12]	120–240 mg/dag (vaak 240 mg/dag in gepoolde onderzoeken).[12, 14, 15]	Meta-analyses vonden geen belangrijke veiligheidsproblemen en vergelijkbare percentages bijwerkingen vs. placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).	GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN — geen rigoureus humaan bewijs gevonden in de verstrekte bronnen.	GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN — geen rigoureus humaan bewijs gevonden in de verstrekte bronnen.	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).
Alpha-GPC	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[17]	Cholinebevattende fosfolipide die fungeert als precursor voor de biosynthese van acetylcholine en wordt besproken als een modulator van neuroprotectieve signaleringsroutes.[18]	Cognitie (bijv. ADAS-cog).[19] Tevens functionele en gedragsuitkomsten in onderzoeken naar cognitieve stoornissen bij volwassenen.[17]	Matig: meerdere RCT's[17, 19]	Een multicenter RCT van 12 weken bij lichte cognitieve stoornissen (n=100; 600 mg αGPC) rapporteerde een grotere daling van de ADAS-cog-score vs. placebo (−2.34 punten) zonder ernstige bijwerkingen.[19]	600 mg/dag αGPC in een RCT van 12 weken; acute suppletieprotocollen gebruikten 315–630 mg in crossover-designs.[19, 20]	In een MCI-RCT van 12 weken werden geen ernstige AEs gerapporteerd en was de AE-incidentie vergelijkbaar met placebo.[19] In een groot open multicenter-onderzoek werden AEs gerapporteerd bij 2.14% en veelvoorkomende klachten waren onder meer maagzuur, misselijkheid/braken, slapeloosheid/opwinding en hoofdpijn.[21]
Phosphatidylserine	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (ook bestudeerd voor stress-/slaapuitkomsten)[22]	Niet vermeld in bron(nen).	Leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang/geheugen[22]; stemming/stress (paniekscore op POMS) en slaapkwaliteit (PSQI) in sommige onderzoeken.[23]	Matig: meerdere RCT's + systematische review/meta-analyse[22, 24]	Systematische review/meta-analyse (9 onderzoeken; 5 RCT's) concludeerde dat phosphatidylserine een positief effect had op het geheugen bij oudere volwassenen met cognitieve achteruitgang, zonder dat er bijwerkingen werden gerapporteerd.[22]	100–300 mg/dag in onderzoeken naar cognitieve achteruitgang bij oudere volwassenen; 300 mg/dag PS in PS-DHA-onderzoek; 400–800 mg/dag in een kort stress-/slaaponderzoek.[22, 24, 23]	PS-DHA bij 300 mg/dag gedurende 15 weken (of 100 mg/dag gedurende 30 weken) werd gerapporteerd als veilig/goed getolereerd zonder negatieve effecten op de geteste parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit; tevens relevant voor methyldonor-trajecten (Domein 4).[25]	Precursor van acetylcholine en betaine (methyldonor).[25, 26] 1 g/dag verhoogde circulerend vrij choline en betaine, wat mogelijk de tHcy-remethylering (BHMT-route) verbetert.[26]	Cognitie bij volwassenen (kwalitatief hoogwaardige interventiegegevens worden beschreven als ontbrekend)[25]; zwangerschapssuppletie beoordeeld op cognitieve uitkomsten bij kinderen[27]; biochemische uitkomsten (plasmacoline/betaine/tHcy).[26]	Beperkt: enkele RCT of kleine onderzoeken (bewijs uit cognitie-RCT's wordt beschreven als ontbrekend).[25, 26]	Synthese in Nutrition Reviews concludeerde dat cognitieve voordelen voor volwassenen mogelijk zijn, maar dat kwalitatief hoogwaardige interventieonderzoeken ontbreken.[25]	1 g/dag choline (as choline bitartrate) in een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij postmenopauzale vrouwen; doses in zwangerschapsonderzoeken 480–930 mg/dag in het derde trimester.[26, 28]	Review merkt op dat mogelijke schadelijke cardiometabole effecten zorgvuldige evaluatie vereisen.[25] In een RCT met 1 g/dag werden de plasmalipiden niet beïnvloed.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[29]	DHA/EPA worden beschreven als belangrijk voor de hersenontwikkeling en cognitieve prestaties[29]; DHA beïnvloedt neurotransmitters en hersenfunctie (mechanistische beschrijving).[30]	Cognitieve uitkomsten (meerdere parameters in RCT's); één meta-analyse bij zwangerschap/borstvoeding vond geen significante associaties met cognitieve parameters van kinderen.[29]	Matig: meerdere RCT's (bewijs samengevat over systematische reviews/meta-analyses; gemengde bevindingen).[29, 30]	Systematische review/meta-analyse (11 onderzoeken) rapporteerde geen significante associatie tussen maternale DHA/EPA-suppletie en de beoordeelde cognitieve parameters bij kinderen.[29]	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).
Phosphatidylcholine	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[31]	Precursor voor acetylcholine-biosynthese en integraal onderdeel van het neuronale membraan (rationele basis voor onderzoeken naar hersenziekten).[31]	Neuro-ontwikkelingsuitkomsten bij zuigelingen (visuospatieel geheugen, episodisch geheugen, taal/globale ontwikkeling) na maternale suppletie; er werden geen significante verschillen gerapporteerd.[32]	Beperkt: enkele RCT of kleine onderzoeken[32]	Maternale phosphatidylcholine 750 mg/dag vanaf 18 weken zwangerschap tot 90 dagen postpartum vertoonde geen significante verschillen in globale ontwikkeling, taal of geheugenuitkomsten bij zuigelingen op de leeftijd van 10–12 maanden vs. placebo.[32]	750 mg/dag vanaf 18 weken zwangerschap tot 90 dagen postpartum.[32]	Niet vermeld in bron(nen).
Panax ginseng	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (ook beschreven als multi-pathway).[33]	Multi-pathway werkingen beschreven: remming van neuro-inflammatie, verbeterde antioxidantcapaciteit, verbeterd mitochondriaal metabolisme, regulatie van synaptische plasticiteit[33]; emotionele regulatie via HPA/HPG-asmodulatie, neurotransmitterbalans en BDNF–TrkB-routeactivering.[33]	Geheugenuitkomsten verbeterd in meta-analyse; geen positieve effecten op algehele cognitie, aandacht of executieve functie in gepoolde analyses.[34]	Matig: meerdere RCT's (systematische review/meta-analyse omvat 15 RCT's).[34]	Meta-analyse van 15 RCT's (671 patiënten) vond een significante geheugenverbetering (SMD 0.19) maar geen positieve effecten op algehele cognitie, aandacht of executieve functie.[34]	3 g/dag Panax ginseng-poeder gedurende 6 maanden in één RCT.[35]	Review rapporteerde geen ernstige bijwerkingen, maar het risico op bias was in de meeste onderzoeken onduidelijk.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit; ook bestudeerd voor stemmings-/slaapuitkomsten.[37, 38]	Verhoogd circulerend pro-BDNF in één onderzoek[38]; voorgestelde neurotrofe effecten (verhoogd pro-BDNF/BDNF en hippocampale neurogenese) in reviewliteratuur[39]; mogelijk darm-hersenmechanisme via toegenomen microbiotadiversiteit gerapporteerd in één onderzoek.[40]	Cognitieve testuitkomsten (bijv. MMSE-composieteffecten in RCT/PCT)[39]; stemmings-/slaapstoornissen verminderd na 8 weken in één onderzoek.[38]	Matig: meerdere RCT's (systematische reviews omvatten verschillende RCT's).[37, 39]	8 weken orale H. erinaceus-suppletie verminderde depressie, angst en slaapstoornissen en verhoogde circulerend pro-BDNF (bevinding uit onderzoek).[38]	Niet vermeld in bron(nen).	Mogelijke bijwerkingen zijn onder meer maagklachten, hoofdpijn en allergische reacties; bijwerkingen waren zeldzaam en doorgaans milde gastro-intestinale klachten in één review.[39, 40]
Huperzine A	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[41]	Niet volledig gespecificeerd in de verstrekte samenvattingen; reviewliteratuur vermeldt NMDA-antagonisme, verhoogd NGF, antioxiderende en anti-amyloïdogene effecten.[42]	Cognitieve en functionele uitkomsten bij de ziekte van Alzheimer (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in sommige analyses).[41, 43]	Matig: meerdere RCT's (20 RCT's geïncludeerd; hoog risico op bias opgemerkt).[41]	Systematische review/meta-analyse (20 RCT's; n=1823) vond cognitieve verbeteringen (MMSE) vs. placebo op meerdere tijdstippen, maar de meeste onderzoeken hadden een hoog risico op bias.[41]	Niet vermeld in bron(nen).	De meeste bijwerkingen waren cholinerg van aard en er traden geen ernstige bijwerkingen op in één meta-analyse; een andere review rapporteerde geen ernstige bijwerkingen.[43, 41]
Vinpocetine	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[44]	Niet vermeld in bron(nen).	Cognitieve uitkomsten bij dementie/cognitieve achteruitgang (bijv. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Matig: meerdere RCT's (systematische reviews omvatten 3 dementie-RCT's; aanvullende placebo-gecontroleerde RCT's worden ook gerapporteerd).[44, 45]	Cochrane-review van dementie-onderzoeken (3 onderzoeken; n=583) concludeerde dat het bewijs voor de voordelen van vinpocetine niet overtuigend is en klinisch gebruik niet ondersteunt.[44]	30–60 mg/dag oraal gerapporteerd in dementie-onderzoeken.[44]	Bijwerkingen werden inconsistent gerapporteerd en intention-to-treat-gegevens waren niet beschikbaar in dementie-onderzoeken; reviewers pleiten voor grotere, goed opgezette RCT's bij beroertes vóór routinematig gebruik.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (onderzoeken naar dementie bij ouderen; tevens preklinische geheugeneffecten).[47, 48]	Niet vermeld in bron(nen).	Dementie-/geheugenuitkomsten bij ouderen (verbeteringen in geheugenfunctie vs. placebo gerapporteerd in één onderzoek).[48]	Beperkt: enkele RCT of kleine onderzoeken[47, 48, 49]	In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij oudere volwassenen met dementie/geheugenstoornissen was behandeling met centrophenoxine geassocieerd met een groter aandeel patiënten met geheugenverbetering vs. placebo (48% vs. 28%).[48]	2 g/dag gedurende 8 weken in één onderzoek; tweemaal daags 600 mg gedurende 12 weken in een placebo-gecontroleerd crossover-onderzoek.[48, 49]	Niet vermeld in bron(nen).
Caffeine	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit en Domein 2 slaap (slaapverstoring).[50]	Niet vermeld in bron(nen) als mechanisme op receptorniveau; reviews benadrukken genetische variatie in adenosine-gerelateerde routes die de gevoeligheid voor slaapverstoring beïnvloeden en CYP1A2/ADORA2A-associaties met cognitie/angst/slaapstoornissen.[50, 51]	Cognitieve prestaties (aandacht, executieve functie, reactietijd) verbeterd in contexten van slaaptekort[52, 53]; slaapuitkomsten (slaaplatentie, totale slaaptijd, slaapefficiëntie; verminderde slow-wave-slaap).[50]	Matig: meerdere RCT's binnen systematische reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analyse bij personen met slaaptekort/-restrictie (45 publicaties; 327 effectbeoordelingen) vond dat caffeine de reactietijd en nauwkeurigheid van de aandacht verbeterde en de executieve functie verbeterde vs. placebo/controle.[52]	Niet vermeld in bron(nen).	Caffeine verlengt doorgaans de slaaplatentie en vermindert de totale slaaptijd/slaapefficiëntie; de slow-wave-slaap is doorgaans verminderd (dosis- en tijdstipafhankelijk).[50]
Ergothioneine	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (ook beoordeeld voor slaapuitkomsten).[54]	Hersenopname via OCTN1/SLC22A4-transporter[55]; voorgestelde antioxiderende/ontstekingsremmende eigenschappen in mechanistische syntheses.[56]	Samengesteld geheugen (primaire uitkomst) en secundaire cognitieve domeinen, subjectief geheugen en uitkomsten van slaapkwaliteit.[54]	Beperkt: enkele RCT of kleine onderzoeken[54]	Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van 16 weken bij volwassenen van 55–79 jaar met subjectieve geheugenklachten testte 10 mg/dag en 25 mg/dag ergothioneine vs. placebo (primair eindpunt: samengesteld geheugen).[54]	10–25 mg/dag in een RCT van 16 weken.[54]	Ergothioneine-suppletie werd gerapporteerd als veilig en goed getolereerd in het onderzoekscohort.[54]
Cocoa flavanols	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (prestaties bij acute cognitieve belasting).[57]	Voorgestelde werkingen omvatten neuroprotectieve/neuromodulerende eiwitcascades en verbeterde cerebrale doorbloeding/angiogenese.[58]	Cognitive Demand Battery-taken (Serial Threes/Sevens, RVIP) en scores voor mentale vermoeidheid.[57]	Beperkt: enkele RCT of kleine onderzoeken (bewijs beschreven als beperkt/onvoldoende overtuigend voor onmiddellijk effect).[58]	In een dubbelblind crossover-onderzoek verbeterden cacao-flavanol-dranken (520 mg en 994 mg) de prestaties op de Serial Threes en verminderde 520 mg zelfgerapporteerde mentale vermoeidheid vs. controle.[57, 59]	Acuut 520–994 mg cacao-flavanolen in een crossover-onderzoek; dagelijks 250 mg cacao-suppletie gedurende vier weken in een andere RCT.[57, 59]	Niet vermeld in bron(nen).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit[60]	Ontworpen om synaps-synthese en neuronale membraanvorming te ondersteunen met behulp van precursors/cofactoren (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognitie beoordeeld met ADAS-cog en andere geheugen-/cognitieve tests (bijv. neuropsychologische composiet-z-score; uitgesteld verbaal geheugen in een subgroep).[60, 61]	Matig: meerdere RCT's + systematische review/meta-analyse (3 onderzoeken; totaal n=1011).[61]	Een 24-weken durende RCT van S-Connect (n=527 lichte tot matige AD met medicatie) vond geen significant verschil vs. controle wat betreft ADAS-cog-achteruitgang (verschil 0.37 punten; p=0.513).[60]	125 mL/dag (125 kcal) gedurende 24 weken in het S-Connect-onderzoek.[60]	Geen groepsverschillen in percentages bijwerkingen of klinisch relevante bloedveiligheidsparameters; beschreven als goed getolereerd in combinatie met AD-medicatie.[60]
Uridine monophosphate	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).	GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN — geen rigoureus humaan bewijs gevonden in de verstrekte bronnen.	GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN — geen rigoureus humaan bewijs gevonden in de verstrekte bronnen.	Niet vermeld in bron(nen).	Niet vermeld in bron(nen).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[62, 63]	Niet vermeld in bron(nen).	Slaapkwantiteit/-kwaliteit (primaire uitkomsten) en mentale alertheid/angst/QoL (secundaire uitkomsten).[62] Stress-/angst- en cortisoluitkomsten ook gerapporteerd in meta-analyse (PSS, HAS, serumcortisol).[63]	Matig: meerdere RCT's (systematische reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analyse van 5 RCT's (400 deelnemers) vond een kleine maar significante verbetering in de algehele slaap met ashwagandha vs. placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 tot −0.42).[62]	Slaapvoordelen waren prominenter in de insomnie-subgroep met een dosering ≥600 mg/dag en een duur van ≥8 weken; één RCT gebruikte 600 mg/dag gedurende 8 weken.[62, 65]	Geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd in slaap-RCT's, maar gegevens over ernstige bijwerkingen zijn beperkt voor langdurig gebruik; sommige onderzoeken rapporteerden milde tot matige AEs.[62, 63]
L-theanine	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[66, 67]	Niet vermeld in bron(nen).	Slaap (subjectieve inslaaplatentie, disfunctioneren overdag, algehele slaapkwaliteit) verbeterd in meta-analyse[66]; cognitieve uitkomsten zoals verbale vloeiendheid en executieve functie verbeterd in één RCT.[68]	Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[66, 69]	Meta-analyse rapporteerde dat L-theanine de subjectieve inslaaplatentie verbeterde (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Onderzoeken onderzochten 50–900 mg/dag voor slaapuitkomsten; 200 mg/dag gebruikt in RCT's; 200–400 mg/dag gesuggereerd voor stress-/angstcontexten in bewijssyntheses.[70, 68, 67]	Niet vermeld in bron(nen).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (ook bestudeerd voor cognitie via slaap/stemming).[71]	Magnesium is betrokken bij neurotransmissie, HPA-asregulatie en de controle van het slaap-waakritme.[72]	Insomnie/slaapkwaliteit (inclusief inslaaplatentie)[73]; functioneren overdag (energie/productiviteit) met MgT[71]; cognitie (NIH Total Cognition Composite, werk-/episodisch geheugen) met MgT in één RCT.[74]	Matig: meerdere RCT's (slaap) + systematische reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematische review/meta-analyse van 3 RCT's (151 oudere volwassenen met insomnie) vond dat magnesium de inslaaplatentie verminderde met 17.36 minuten vs. placebo (95% CI −27.27 tot −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/dag gedurende 21 dagen bij volwassenen met slaapproblemen[71]; MgT 2 g/dag in een ander slaap-RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elementair magnesium/dag in een RCT van 4 weken.[76]	MgT gerapporteerd als veilig/goed getolereerd in RCT's.[71, 74] Beperkingen in de bewijskwaliteit opgemerkt (matig tot hoog risico op bias; lage tot zeer lage zekerheid) in een meta-analyse naar insomnie.[73]
Glycine	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[77]	Werkt via excitatoire/inhibitoire neurotransmissie (NMDA-receptoren en glycine-receptoren).[78] Slaapeffecten kunnen te maken hebben met het verlagen van de kerntemperatuur van het lichaam (mechanistische hypothese).[78]	Slaapuitkomsten in gezonde populaties (bewijs samengevat als klein/hoog risico op bias)[77]; negatieve symptomen bij schizofrenie verbeterd met NMDA-co-agonisten (glycine/D-serine) in een meta-analyse.[79]	Beperkt: kleine onderzoeken; slaapbewijs samengevat als klein/hoog risico op bias.[77]	Reviewsynthese rapporteerde dat glycine op langere termijn de slaap verbeterde in gezonde populaties, maar de onderzoeken waren klein met een hoog risico op bias.[77]	In een RCT bij acuut ischemisch herseninfarct waren de glycinedoseringen 0.5–2.0 g/dag gedurende 5 dagen.[80]	In een onderzoek naar acute beroerte trad lichte sedatie op bij 4.5% en waren andere duidelijke bijwerkingen afwezig.[80]
GABA (exogenous)	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[81]	Niet vermeld in bron(nen).	Stress- en slaapuitkomsten in placebo-gecontroleerde onderzoeken (stemmings- en slaapvragenlijsten).[81, 82] EEG-slaapfaseveranderingen gerapporteerd in een crossover-onderzoek.[83]	Matig: meerdere RCT's (systematische review van placebo-gecontroleerde humane onderzoeken).[81]	Systematische review concludeerde dat het bewijs beperkt is voor stress en zeer beperkt voor slaapvoordelen van orale GABA-inname; meer onderzoeken zijn nodig.[81]	Voorbeelden: 100 mg/dag gedurende 12 weken in een RCT[82]; 100 mg voor het slapengaan in een crossover-slaaponderzoek[83]; 200 mg/dag in een onderzoek van 90 dagen; acuut 800 mg in een crossover-cognitie-onderzoek.[84, 85]	Niet vermeld in bron(nen).
Taurine	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (bewijs voor cognitie gemengd/nul).[86]	Niet vermeld in bron(nen).	Cognitieve scores (meta-analyse rapporteert geen significante effecten).[86]	Matig: meerdere RCT's (meta-analyse omvat 7 RCT's).[86]	Meta-analyse van RCT's (7 RCT's; 402 personen) rapporteerde dat taurine geen significante effecten op cognitieve scores vertoonde.[86]	Acute doses doorgaans 1–3 g (tot ~50 mg/kg) in cognitie-onderzoeken (reviewsamenvatting).[87]	Niet vermeld in bron(nen).
Melatonin	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[88]	Niet vermeld in bron(nen).	Slaapuitkomsten (inslaaplatentie, totale slaaptijd) en MMSE bij oudere volwassenen met MCI/dementie.[89, 88]	Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[89, 88]	Meta-analyse van 10 RCT's (n=516) bij volwassenen van ≥65 jaar met MCI/dementie vond dat melatonin de totale slaaptijd verlengde (+12.4 min) and de MMSE verbeterde (+1.8 punten).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (serotonine-precursor).[90, 91]	5-HTP is een intermediair in de serotonine-biosynthese[92] en wordt in de hersenen omgezet in serotonine; stijgingen van serumserotonine zijn gerapporteerd bij suppletie.[93, 90]	Stemming/depressie-uitkomsten in systematische reviews/meta-analyses[94]; componenten van slaapkwaliteit verbeterd in sommige onderzoeken.[91]	Matig: meerdere RCT's met meta-analyses (beperkingen in de studiekwaliteit opgemerkt).[95, 94]	Meta-analyse rapporteerde een depressieremissiepercentage van 0.65 (95% CI 0.55–0.78) over 13 onderzoeken; het algehele risico op bias werd als relatief zwak beoordeeld vanwege het geringe aantal facebogroepen.[94]	50 mg/dag in een crossover-onderzoek van 4 weken[96]; 100 mg/dag gedurende 12 weken bij oudere volwassenen in een op slaap gericht onderzoek.[91]	Review bespreekt een mogelijke associatie met het potentieel dodelijke eosinofilie-myalgiesyndroom die nog niet is opgehelderd; de kwaliteit van het bewijs is onvoldoende voor harde conclusies.[97]
L-tryptophan	Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (serotonine-/melatonine-precursor).[98, 99]	Tryptophan is een serotonine-precursor; stroomafwaartse omzetting in melatonin wordt beschreven als invloedrijk op het circadiane ritme en de slaapkwaliteit.[98, 99]	Slaapefficiëntie en wakker zijn na inslapen (wake after sleep onset, verbeterd in meta-analyse).[100] Stemmingsuitkomsten bij gezonde volwassenen (effecten op negatieve/vrolijke gevoelens) in RCT-reviews.[98]	Matig: meerdere RCT's (systematische reviews omvatten 11 RCT's).[100, 98]	Dubbelblind placebo-gecontroleerd crossover-onderzoek gebruikte 1000 mg/dag tryptophan en rapporteerde verbeterde objectieve slaapefficiëntie en 'wake after sleep onset' vs. placebo (ongeacht 5-HTTLPR allelische variatie).[101]	1000 mg/dag gebruikt in een placebo-gecontroleerde crossover-RCT; reviewsamenvattingen omvatten bereiken van 0.14–3 g/dag over RCT's heen.[101, 98]	Er wurden geen ernstige bijwerkingen opgemerkt in de geïncludeerde onderzoeken naar slaapstoornissen (verklaring uit systematische review).[102]

Saffraan (Crocus sativus; affron)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (gemoedstoestand-/angst-/slaapuitkomsten).[103, 104]Niet vermeld in bron(nen).Depressie (BDI; DASS-21), angst (BAI) en slaapkwaliteit (PSQI; beoordelingen van slaapkwaliteit).[104, 105, 106]Sterk: meta-analyses + meerdere RCTs[103, 104]Meta-analyse (21 trials) toonde aan dat saffraan BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) en PSQI (WMD −2.22) verlaagde versus controles.[104]Affron® 28 mg/dag gebruikt in RCT's naar gemoedstoestand en in RCT's naar slaap (1 uur voor het slapengaan toegediend).[106, 107]Saffraan/affron® werd gerapporteerd als goed getolereerd zonder significante bijwerkingen in RCT's; reviewers merken op dat enig bewijs afkomstig is uit onderzoeken met een potentieel risico op bias.[106, 108]Valeriaan (Valeriana officinalis)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[109]Kalmerende eigenschappen toegeschreven aan modulatie van GABA-functie in het CNS (componenten omvatten valerenic acid en valepotriates).[110]Slaapkwaliteit/insomnie-uitkomsten in gerandomiseerde placebogecontroleerde trials en meta-analyses.[109, 111]Matig: meerdere RCT's (inconsistente bevindingen tussen trials).[109, 112, 113]Systematische review/meta-analyse (16 in aanmerking komende onderzoeken; 1093 patiënten) vond voordeel op een dichotome slaapkwaliteit-uitkomst (RR verbeterde slaap = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), met aanwijzingen voor publicatiebias.[109]Niet vermeld in bron(nen).Valeriaan over het algemeen beschreven als veilig met zeldzame bijwerkingen; review noteert geen ernstige bijwerkingen in de leeftijd van 7–80 jaar.[113, 114]Citroenmelisse (Melissa officinalis)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[115]Rosmarinic acid kan GABA-transaminase-activiteit moduleren (effecten op slaapkwaliteit).[116] In vitro cholinerge receptorbinding/verplaatsing suggereert potentiële relevantie voor cognitieve defecten bij AD.[117]Symptoomscores voor angst en depressie verbeterden in meta-analyse; slaapkwaliteit gemeten in RCT's.[115, 118]Matig: meerdere RCT's (meta-analyse en klinische trials).[115, 118]Meta-analyse rapporteerde dat citroenmelisse angst (SMD −0.98) en depressie (SMD −0.47) verbeterde versus placebo, zonder ernstige bijwerkingen (voorzichtigheid geboden vanwege heterogeniteit).[115]Een 7-daags regime van 1.5 g/dag gedroogd bladpoeder in een klinische trial verbeterde angst en slaapkwaliteit bij post-CABG-patiënten; acute eenmalige doses van 300/600/900 mg getest in een crossover-studie.[118, 117]Meta-analyse rapporteerde geen ernstige bijwerkingen, maar benadrukte heterogeniteit en een beperkt aantal trials.[115]Passiebloem (Passiflora incarnata)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[119, 120]Anxiolytische/sedatieve effecten beschreven als gemedieerd door GABAerge modulatie en serotonerge pathways (review).[121]Angstreductie in meerdere trials[119]; polysomnografische totale slaaptijd en subjectieve slaapkwaliteit verbeterd in RCT's.[120, 122]Matig: meerdere RCT's (systematische review omvatte negen klinische trials).[119]Dubbelblinde placebogecontroleerde insomniestudie rapporteerde een toegenomen polysomnografische totale slaaptijd versus placebo (P=0.049).[120]Niet vermeld in bron(nen).Systematische review rapporteerde geen bijwerkingen, inclusief geheugenverlies; andere reviews waarschuwen dat veel klinische onderzoeken een inadequate methodologie en productbeschrijvingen hebben.[119, 123]Lavendelolie (Silexan)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[124]Niet vermeld in bron(nen).Ernst van de angst (HAMA) en slaapkwaliteit (PSQI).[124, 125]Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[124]Meta-analyse van 3 gerandomiseerde placebogecontroleerde trials (697 patiënten) vond dat 80 mg/dag Silexan de totale HAMA-score verlaagde versus placebo gedurende 10 weken (gemiddeld verschil 3.83 punten; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/dag gedurende 10 weken (sommige onderzoeken evalueerden 160 mg/dag).[124, 126]Incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met placebo (RR 1.06); review merkt op dat milde GI-symptomen kunnen optreden, maar overigens geen sedatie of ontwenning en geen geneesmiddeleninteracties bij 80–160 mg/dag.[124, 127]Hop (Humulus lupulus)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[128]Moduleert GABA(A)-receptoren[128]; in vitro binding aan serotonine-/melatonine-receptoren gerapporteerd[129]; slaapeffecten toegeschreven aan binding op de GABA-site op de GABA(A)-receptor en verbetering van de δ-golf-slaap.[130]Slaaplatentie en reductie van 'wake after sleep onset' met toegenomen slow-wave sleep bij patiënten met niet-organische slaapstoornissen; de slaaplatentie verbeterde in een trial met een valeriaan-hopcombinatie.[129, 131]Beperkt: kleine humane studies (vaak in valeriaan-hopcombinaties).[129]Humane studies rapporteerden een verminderde slaaplatentie en 'wake after sleep onset' met toegenomen slow-wave sleep; een trial rapporteerde dat hop klinische effectiviteit toevoegde en een verlengde slaaplatentie verminderde versus placebo (combinatiepreparaat).[129, 131]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Alpha-s1-caseïnehydrolysaat (Lactium)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[132]Niet vermeld in bron(nen).Slaapkwaliteit en uitkomsten van psychologische distress (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) en polysomnografische slaaplatentie.[132]Matig: meerdere RCT's[132]Een 4 weken durende gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde insomnietrial (n=36) toonde verbeteringen in subjectieve slaapmetingen en een verminderde PSG-slaaplatentie versus placebo (p=0.012).[132]In één RCT, initieel 600 mg/dag, daarna 300 mg/dag gedurende de laatste twee weken; andere trials gebruikten 150 mg in capsules (soms gecombineerd met L-theanine).[132, 133]Niet vermeld in bron(nen).Kamille (Matricaria chamomilla)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap[134, 135]Niet vermeld in bron(nen).Slaapkwaliteit (PSQI; ontwaken; slaaplatentie) en uitkomsten van gegeneraliseerde angststoornis (HAM-A).[134, 135]Matig: meerdere RCT's (systematische reviews/meta-analyses).[134, 135]Systematische review/meta-analyse (10 onderzoeken; 772 deelnemers) vond dat kamille de PSQI-score verlaagde (WMD −1.88; 95% CI −3.46 tot −0.31).[134]Niet vermeld in bron(nen).Milde bijwerkingen gerapporteerd in sommige trials; een andere review rapporteerde geen bijwerkingen (passieve surveillance).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (GAD).[136]Modulatie van GABA-activiteit via lipidenmembraaneffecten en natriumkanaalfunctie; MAO-B-remming; heropnameremming van noradrenaline/dopamine.[137]Ernst van de angst (HAM-A en gerelateerde schalen zoals STAI-state).[138]Matig: meerdere RCT's (12 dubbelblinde RCT's in Cochrane-analyse).[139]Cochrane meta-analyse (12 dubbelblinde RCT's; n=700) vond dat kava de totale HAM-A-score verlaagde versus placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/dag kavalactonen voor de korte termijn (4–8 weken).[136]Veiligheidskwesties moeten in overweging worden genomen; richtlijnen adviseren traditionele in water oplosbare extracten, vermijden van alcohol, voorzichtigheid met psychotrope stoffen/autorijden, en routinematige leverfunctietesten voor regelmatige gebruikers.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (adaptogeen; depressie/angst/stress).[140, 141]Besproken mechanismen omvatten HPA-asmodulatie, effecten op neurotransmittersystemen en antioxidatieve pathways; review beschrijft verbeterde mitochondriale functie en verhoogde cellulaire energieproductie (mechanistische samenvatting).[141]Waargenomen stress en vermoeidheid, milde-tot-matige depressie en milde angstklachten, gemoedstoestand, psychomotorische prestaties/cognitieve verwerkingssnelheid (gerapporteerd in klinische studies, volgens review).[141, 140]Matig: meerdere RCT's (11 placebogecontroleerde RCT's in één review).[142]Bewijs uit systematische reviews: er werden 11 placebogecontroleerde RCT's geïdentificeerd voor Rhodiola; de algehele conclusies werden beschreven als niet definitief vanwege beperkte experimentele gegevens (beperkingen in zekerheid).[142, 140]Niet vermeld in bron(nen).Systematische review rapporteerde slechts enkele milde bijwerkingen; de zekerheid van het bewijs is beperkt vanwege een hoog risico op bias/rapportagefouten in de geïncludeerde studies.[142, 143, 140]Vitamine D3 (cholecalciferol)Domein 2 stress/anxiolyse/slaap (slaapkwaliteit-uitkomsten).[144]Niet vermeld in bron(nen).Slaapkwaliteit (PSQI) en depressieve symptomen (BDI) in interventie-meta-analyses.[145, 146]Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[144, 145]Systematische review/meta-analyse vond dat vitamine D-supplementatie PSQI significant verlaagde versus placebo (gemiddeld verschil −2.33; 95% CI −3.09 tot −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Niet vermeld in bron(nen).Meta-analyse rapporteerde dat vitamine D-supplementatie geen bijwerkingen veroorzaakte (in de geïncludeerde studies).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domein 3 energie & mitochondriën (ook bestudeerd voor depressie/cognitiet).[147]Ondersteunt bèta-oxidatie en behoud van acetyl-CoA[148]; moduleert hersenenergie/fosfolipidenmetabolisme en synaptische morfologie/transmissie (meerdere neurotransmitters)[148]; antioxidatieve en anti-apoptotische activiteit en voordelen bij neuro-inflammatie besproken.[147]Depressieve symptomen in RCT-meta-analyse[149]; klinische globale verandering en cognitieve uitkomsten in meta-analyse van MCI/milde AD.[150]Matig: meerdere RCT's (meta-analyses bij depressie en MCI/milde AD).[149, 150]Depressie-meta-analyse: gepoolde RCT's toonden aan dat ALC depressieve symptomen significant verminderde versus placebo/geen interventie (SMD −1.10; 95% CI −1.65 tot −0.56).[149]1.5–3.0 g/dag (dagelijks doseringsbereik in trials naar MCI/milde AD).[150]In RCT's versus antidepressiva waren de bijwerkingen significant lager met ALC; over het algemeen werd ALC goed getolereerd in cognitieve trials.[149, 150]Co-enzym Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domein 3 energie & mitochondriën (bio-energetisch/antioxidant).[151]Bio-energetische en antioxidatieve activiteit; betrokken bij energieproductie en preventie van peroxidatieve membraanschade/vrije radicalen-oxidatie.[151]Depressieve symptomen en vermoeidheidsuitkomsten in RCT-meta-analyses (depressie verbeterd; vermoeidheid niet significant).[152]Matig: meerdere RCT's (meta-analyses).[152, 153]Meta-analyse van 5 RCT's (474 deelnemers) vond dat CoQ10 depressieve symptomen verminderde versus controle (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]Lage doses van 100–200 mg/dag gedurende 6–8 weken werden in één analyse beschreven als geassocieerd met verbetering van depressieve symptomen.[153]Niet vermeld in bron(nen).Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domein 3 energie & mitochondriën (ook bestudeerd voor stress/vermoeidheid/slaap).[154]Mechanistische samenvattingen beschrijven activering van Nrf2/ARE antioxidatieve pathways, AMPK/PGC-1α mitochondriale biogenese/functie en NF-κB-remming voor inflammatoire regulatie.[154]Stress/vermoeidheid/QoL/slaap in een open-label trial[155]; cognitieve prestatie-uitkomsten in een RCT met Cognitrax als primair eindpunt.[156]Beperkt: kleine humane studies (één RCT plus één kleine open-label trial).[156, 155]Een 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT evalueerde PQQ disodium salt 21.5 mg/dag bij 64 gezonde vrijwilligers voor uitkomsten van cognitieve functie/prestaties.[156]20 mg/dag gedurende 8 weken in een open-label trial; 21.5 mg/dag (PQQ disodium salt) gedurende 12 weken in een RCT.[155, 156]Geen bijwerkingen gerapporteerd in de cognitie-RCT; toxicologische screening rapporteerde brede veiligheid en geen mutageen potentieel.[156]Creatine monohydrateDomein 3 energie & mitochondriën (hersen-bio-energetica).[157]Verbeterde ATP-beschikbaarheid/fosfocreatine-buffering die de mitochondriale functie ondersteunt (mechanistische interpretatie in reviewliteratuur).[158]Geheugenuitkomsten verbeterd in meta-analyses; uitkomsten voor aandachtstijd en verwerkingssnelheid gerapporteerd; algehele cognitie/executieve functie niet significant verbeterd in één meta-analyse.[159, 157]Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[157, 159]Systematische review/meta-analyse (16 RCT's; 492 deelnemers) vond dat creatine het geheugen en de verwerkingssnelheid verbeterde, maar niet de algehele cognitieve functie of executieve functie.[159]Voorbeelden: viermaal daags 5 g gedurende 7 dagen in één RCT; 20 g/dag oplaaddosis gedurende 7 dagen in een crossover-studie.[160, 161]Over het algemeen goed getolereerd, maar hypomanie/manie trad op bij 2/17 deelnemers in een psychiatrische review; voorzichtigheid is geboden bij nieraandoeningen of bij medicatie die de nieren beïnvloedt.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Domein 3 energie & mitochondriën (ketonlichaam/alternatieve brandstof).[164, 165]Induceert milde ketose en kan cognitie verbeteren bij MCI/AD; verhoogt β-hydroxybutyrate als alternatief substraat wanneer glucosegebruik is verminderd.[164, 165]Cognitieve prestaties bij MCI/AD (bijv. ADAS-Cog en MMSE) en geheugenindices (werkgeheugen benadrukt).[164, 166]Matig: meerdere RCT's (systematische reviews/meta-analyses; risico op bias opgemerkt).[164, 167]Meta-analyse van RCT's (12 records; 422 deelnemers) vond dat MCT's β-hydroxybutyrate verhoogden en de gecombineerde cognitie-uitkomst verbeterden (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 tot −0.027).[164]Voorbeelden: 56 g/dag gedurende 24 weken bij MCI; 12–18 g/dag gedurende 4 weken bij gezonde jonge volwassenen; ~17.3 g/dag totale dagelijkse vetdosis in een crossover-trial.[168, 169, 170]Voornamelijk gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd; reviews noteren beperkingen van het bewijs vanwege heterogene/slecht ontworpen protocollen en belangenverstrengeling.[167]Beta-hydroxybutyrate (keton-esters/zouten)Domein 3 energie & mitochondriën (alternatieve cerebrale brandstof).[171]Exogene ketonen verhogen bloed-β-OHB en verlagen bloedglucose (acute metabole verschuiving).[172]Metingen van cognitieve functie in RCT's/systematische reviews; metabole uitkomsten omvatten veranderingen in bloedglucose/β-OHB.[173, 172]Sterk: meta-analyses + meerdere RCT's[171]Systematische review/meta-analyse (38 onderzoeken/41 protocollen; 1.602 deelnemers) vond dat exogene ketonsupplementatie de cognitieve prestaties verbeterde versus placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Niet vermeld in bron(nen).IV β-hydroxybutyrate-infusen werden goed getolereerd met weinig bijwerkingen; glucose was incidenteel verlaagd maar bleef binnen het normale bereik. Orale exogene ketonen verlagen de bloedglucose acuut (monitoring kan relevant zijn bij het risico op hypoglykemie).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medische voeding)Domein 3 energie & mitochondriën (ketonlichaam alternatieve brandstof).[165, 175]Levert ketonlichamen (via medium-chain triglycerides) om een alternatieve energiebron voor glucose te bieden wanneer het glucosegebruik is verminderd.[175, 165]Cognitiek bij milde-tot-matige ziekte van Alzheimer gemeten met ADAS-Cog11 en MMSE; klinische globale verandering (C-GIC).[176, 177]Matig: meerdere RCT's (bijv. 26 weken durende RCT; aanvullende kleinere klinische interventies).[176, 177]Een 26 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde RCT (AC-12-010; NOURISH AD) rapporteerde geen detecteerbare effecten van het middel op de primaire ADAS-Cog11-uitkomst (LS gemiddeld verschil −0.761; p=0.2458) en ook secundaire uitkomsten toonden geen effecten van het middel aan.[176]Voorbeeldregime: 40 g/dag poeder dat 20 g caprylic triglycerides bevat gedurende 3 maanden met titratie van 10→40 g/dag over 7 dagen.[177]Tolerantie gerapporteerd als goed zonder ernstige gastro-intestinale bijwerkingen; titratie verminderde gastro-intestinale bijwerkingen.[177]D-riboseDomein 3 energie & mitochondriën (bewijs in de verstrekte bronnen is preklinisch en suggereert cognitieve schade).[178]Niet vermeld in bron(nen).Preklinische cognitieve uitkomsten: platformoversteken en cognitieve achteruitgang in diermodellen; AGEs verhoogd in hersenen en bloed.[178]Uitsluitend mechanistisch/preklinisch[178]Systematische review/meta-analyse bij knaagdieren concludeerde dat D-ribose cognitieve stoornissen veroorzaakte met dosisgerelateerde verslechtering en verhoogde 'advanced glycation end products' (AGEs) in hersenen en bloed.[178]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Nicotinamide riboside (NR)Domein 3 energie & mitochondriën (NAD+-precursor; rationale voor neuroprotectie).[179, 180]Ondersteuning als NAD+-precursor voor mitochondriale/neurologische functie en vermindering van inflammatie (beschreven in trialachtergrond); hersen-NAD+-validatie is een expliciet doel in het trialontwerp voor MCI/milde AD.[180, 181]Cognitie (ECog/RBANS/TMT-B) en uitkomsten voor vermoeidheid/depressie/angst/slaapkwaliteit in een 24 weken durende long-COVID-RCT; effecten op slaapefficiëntie beschreven in de context van een narratieve review.[180, 179]Matig: meerdere RCT's/klinische trials[180, 182, 183]Een 24 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde RCT (long-COVID) toonde aan dat NR de NAD+-spiegels verhoogde (2.6–3.1-voudig na 5–10 weken), maar geen significante verschillen tussen de groepen in cognitieve uitkomsten (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Voorbeelden: NR 2000 mg/dag in een 24 weken durende trial; NR 1 g/dag in een 8 weken durende crossover-trial; NR 1 g/dag in een 21 dagen durende crossover-trial bij oudere mannen.[180, 182, 183]Eén ernstige bijwerking gerapporteerd in de long-COVID-trial werd niet gerelateerd geacht aan NR; review beschrijft NR als biologisch beschikbaar en goed getolereerd met beperkte bijwerkingen bij mensen.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domein 3 energie & mitochondriën (NAD+-precursor; eindpunten voor slaap en fysieke functie).[185, 186]Niet vermeld in bron(nen).Slaapkwaliteit-eindpunten (PSQI; primaire uitkomst in één protocol) en fysieke prestaties (bijv. 4-meter wandeltijd) met verhoogde bloed-NAD+ en metabolieten.[186, 187]Matig: meerdere RCT's (bewijs voor NAD+-stijging; slaap-RCT's in uitvoering/protocollen).[188, 185]Een 12 weken durende dubbelblinde placebogecontroleerde studie (n=60; NMN 250 mg/dag) rapporteerde een significant kortere 4-meter wandeltijd en hogere bloed-NAD+ en metabolieten versus placebo.[187]250 mg/dag gedurende 12 weken in een RCT; 320 mg/dag in een RCT-protocol voor chronische insomnie; 250–900 mg/dag over RCT's in één systematische review.[187, 186, 185]Systematische reviews rapporteren uitsluitend milde bijwerkingen en geen ernstige bijwerkingen waargenomen in de geïncludeerde studies.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domein 3 energie & mitochondriën (NAD+-precursor; humane cognitieve substudie negatief).[190]Rol als NAD+-precursor en besproken mechanismen, waaronder het behoud van cellulaire energie en remming van SIRT1 (reviewdiscussie); neuroprotectieve werking in preklinische AD-modellen omvatte behoud van mitochondriale integriteit en autofagie (preklinisch).[191, 192]In een substudie van 12 maanden (n=310) toonde orale nicotinamide geen significant effect op de cognitieve functie of kwaliteit van leven.[193]Beperkt: kleine klinische studies/RCT-substudie; preklinisch bewijs sterker dan humaan cognitief voordeel in de verstrekte bronnen.[193]Fase III-substudie (n=310) vond geen significant effect van orale nicotinamide op cognitieve functie of kwaliteit van leven gedurende 12 maanden.[193]Tweemaal daags 500 mg PO in de 12 maanden durende substudie; 3000 mg/dag in een N-of-1-ontwerp (angsttrial).[193, 194]In een N-of-1-trial bleven transaminasen normaal tijdens 3000 mg/dag niacinamide; review merkt op dat hoge concentraties neurotoxiciteit kunnen veroorzaken (algemene waarschuwing).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domein 4 convergentie/multi-target (ook cognitieve uitkomsten bij oudere volwassenen).[195, 196]Curcumin verhoogde serum-BDNF in meta-analyse (WMD ~1789 pg/mL; heterogeniteit opgemerkt).[197] Mechanistische pathways geciteerd in preklinische syntheses omvatten NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB en andere (preklinisch).[198]Cognitieve uitkomsten bij volwassenen >50 (geheugen-/aandachtstests) in systematische review[195]; depressie-/angstsymptomen verbeterd in meta-analyse van RCT's.[198]Matig: meerdere RCT's (systematische reviews/meta-analyses; heterogeniteit/variabiliteit in formulering).[195, 198]Systematische review van placebogecontroleerde RCT's bij volwassenen >50 rapporteerde cognitieve verbeteringen in sommige studies, waaronder één trial die tweemaal daags 90 mg curcumin gebruikte met verbeteringen in selectief herinneren, visueel geheugen en aandacht gedurende 18 maanden.[195]Voorbeelden: tweemaal daags 90 mg (één lange trial); 1,500 mg/dag in een andere trial (52 weken).[195]GI-symptomen waren de meest voorkomende bijwerkingen in cognitieve RCT's (58 AEs; 34 GI).[195] Sommige trials rapporteerden geen AEs; reviewers waarschuwen vanwege heterogeniteit en potentiële publicatiebias.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domein 4 convergentie/multi-target (gemengd bewijs voor cognitie/gemoedstoestand).[200]Reducties van anti-inflammatoire biomarkers (hs-CRP/TNF-α) gerapporteerd in meta-analyses.[201]Cognitieve prestatiedomeinen (bijv. uitgestelde herkenning) en gemoedstoestand/negatieve gemoedstoestand; gepoolde effecten significant voor uitgestelde herkenning en negatieve gemoedstoestand in één meta-analyse.[200]Matig: meerdere RCT's (systematische reviews/meta-analyses; inconsistent over de eindpunten).[200]Systematische review/meta-analyse rapporteerde een gepoold voordeel voor uitgestelde herkenning (SMD 0.39; n=166) en negatieve gemoedstoestand (SMD −0.18; n=163), maar de algehele literatuur wordt beschreven als inconsistent/beperkt.[200]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Sulforaphane (uit glucoraphanin)Domein 4 convergentie/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetische effecten).[202]Keap1/Nrf2-as en histondeacetylase-remming (epigenetische mechanismen).[202]Symptomatische verbeteringen bij autismespectrumstoornis en cognitieve voordelen bij schizofrenie (samenvatting review); slaapkwaliteit bij gezonde volwassenen getest in een placebogecontroleerde trial.[202, 203]Beperkt: humaan bewijs in de verstrekte bronnen omvat een kleine placebogecontroleerde studie naar slaap en een synthese op review-niveau voor hersenaandoeningen.[203, 202]Placebogecontroleerde trial: volwassenen met een slechte slaapkwaliteit consumeerden broccolikiemcapsules (30 mg glucoraphanin) gedurende 4 weken (ter exploratie van effecten op slaapkwaliteit).[203]Dagelijks 30 mg glucoraphanin gedurende 4 weken (broccolikiemcapsules).[203]Niet vermeld in bron(nen).S-adenosylmethionine (SAMe)Domein 4 convergentie/multi-target (methyldonor; focus op depressie).[204, 205]Niet volledig gespecificeerd in de verstrekte abstracts; review stelt dat SAMe de neurotransmissie kan vergemakkelijken (methylering-gerelateerde rationale).[206]Depressieve symptomen en acceptatie in systematische reviews en RCT's.[207, 208]Matig: meerdere RCT's/meta-analyses, maar de zekerheid varieert.[207, 208]Cochrane-review (8 trials) vond geen sterk bewijs voor een verschil tussen SAMe and placebo als monotherapie voor verandering in depressieve symptomen (SMD −0.54; 95% CI −1.54 tot 0.46; bewijs van zeer lage kwaliteit).[208]Dagelijkse dosis varieerde van 200–3200 mg/dag over de trials; één RCT testte 800 mg/dag gedurende 8 weken.[204, 205]Bijwerkingen waren in één review meestal milde/voorbijgaande GI-stoornissen; manie/hypomanie gerapporteerd (2 meldingen onder 441 deelnemers) en waarschuwingen over manie bij bipolaire stoornis zijn genoteerd.[209, 208, 206]Folaat / L-methylfolaat (5-MTHF)Domein 4 convergentie/multi-target (een-koolstofcyclus; adjuvans bij depressie).[210]L-methylfolaat is een methyldonor voor methioninesynthetase dat homocysteïne omzet in methionine[210], wat de vorming van SAMe ondersteunt[210] en stroomafwaartse monoaminesynthese via BH4-gerelateerde routes (dopamine, norepinefrine, serotonine).[210]Depressiescores/respons/remissie bij gebruik als adjuvans bij antidepressiva.[211]Sterk: meta-analyses + meerdere RCTs[211, 212]Systematische review/meta-analyse (6 RCTs) toonde aan dat adjuvante behandeling met folaat (L-methylfolaat/foliumzuur) HAM-D verminderde (MD −2,16) en respons (RR 1,36) en remissie (RR 1,39) verbeterde ten opzichte van alleen SSRI/SNRI.[211]Bewijs wees op voordeel wanneer beperkt tot folaat <5 mg/dag of methylfolaat 15 mg/dag als adjuvans bij SSRI-therapie.[213]Potentiële zorgen omvatten het maskeren van B12-deficiëntie en controversiële associaties met kankerrisico; reviews merken op dat klinische studies geen problemen met veiligheid/acceptatie voor folaat vonden.[210, 214]Vitamine B12 (methylcobalamine)Domein 4 convergentie/multi-target (over het algemeen geen cognitief/depressievoordeel in populaties zonder deficiëntie).[215]Niet vermeld in bron(nen).Meta-analyses rapporteren geen significante effecten op de cognitieve functie of depressieve symptomen in populaties zonder duidelijke deficiëntie/gevorderde neurologische aandoeningen.[216]Matig: meerdere RCTs + meta-analyses (over het algemeen geen effect op cognitie/depressie in populaties zonder deficiëntie).[215]Systematische review/meta-analyse (16 RCTs; n=6276) vond geen bewijs dat B12 alleen of B-complex de cognitieve subdomeinen of depressiematen verbeterde bij patiënten zonder duidelijke B12-deficiëntie/gevorderde neurologische aandoeningen.[215]Eén RCT bij cognitieve stoornissen gebruikte IM vitamine B12 500 mg/dag ×7 dagen, daarna cobamamide 0,25 mg/dag plus methylcobalamine 0,50 mg/dag.[217]Meta-analyse bij ASD rapporteerde milde AEs (bijv. hyperactiviteit, prikkelbaarheid, slaapproblemen) die niet significant verschilden van placebo; geen bredere contra-indicaties opgemerkt in de verstrekte abstracts.[218]Vitamine B6 (P5P)Domein 4 convergentie/multi-target (een-koolstofmetabolisme-cofactor; cognitief voordeel niet aangetoond).[219, 220]P5P is betrokken bij het een-koolstofmetabolisme en de biosynthese van neurotransmitters; suppletie verhoogde het plasma pyridoxal-5'-fosfaat in één studiesamenvatting.[220, 221]Cognitie- en stemmingsuitkomsten bij gezonde oudere volwassenen (geen significante voordelen).[221]Beperkt: kleine RCTs (2 studies; 109 gezonde oudere volwassenen).[221]Cochrane-review vond geen significant voordeel van vitamine B6 op cognitie of stemming in 2 placebo-gecontroleerde RCTs (n=109), ondanks verbeterde vitamine B6-statusmarkers.[221]75 mg/dag gedurende 5 weken bij oudere vrouwen; 20 mg/dag gedurende 12 weken bij oudere mannen (pyridoxine HCl).[221]Geen bijwerkingen gerapporteerd in de geïncludeerde studies.[221]Vitamine C (ascorbinezuur)Domein 4 convergentie/multi-target (stemming/cognitie gekoppeld aan vitamine C-status; gemengde RCT-resultaten).[222]Niet vermeld in bron(nen).Depressieve symptomen/stemming en psychische lijdensdruk uitkomsten (meta-analyse over het algemeen geen effect).[223]Matig: meerdere RCTs + meta-analyse (over het algemeen geen effect; subgroepeffecten).[223]Meta-analyse van 10 studies (n=836) vond geen significante algehele verbetering in stemmingsstatus (Hedges’ g 0,09), maar subgroepanalyse suggereerde voordeel bij subklinisch depressieve deelnemers aan wie geen antidepressiva waren voorgeschreven (Hedges’ g −0,18).[223]500 mg tweemaal daags bij gehospitaliseerde patiënten (stemming/distress-studie); 500 mg/dag in studentensuppletiestudie.[224, 225]Niet vermeld in bron(nen).ZinkDomein 4 convergentie/multi-target (gemengd bewijs voor cognitie; sterker voor BDNF/ontsteking en depressie).[226, 227]Zinksuppletie verhoogde circulerend BDNF in RCT-meta-analyse; systemische ontstekingsmarkers (CRP, TNF-α) en MDA verminderden in meta-analyse.[226, 228]Cognitie bij kinderen (geen significant algeheel effect over 6 RCTs)[229]; depressieve symptomen verbeterden in meta-analyse van depressieve patiënten (WMD −4,15).[227]Matig: meerdere RCTs/meta-analyses (gemengd voor cognitie; positief voor depressie/BDNF).[229, 227]Meta-analyse naar cognitie bij kinderen (6 RCTs) vond geen significante algehele effecten van zink op intelligentie, executieve functie of motorische vaardigheden.[229]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).SeleniumDomein 4 convergentie/multi-target (klinisch RCT-bewijs omvat uitkomsten na een beroerte).[230]Niet vermeld in bron(nen).Uitkomst na beroerte (Glasgow Outcome Scale na 1 maand) en uitkomsten van luchtweginfecties in RCT-meta-analyse.[230]Matig: meerdere RCTs (systematische review/meta-analyse includeerde 5 RCTs).[230]Systematische review/meta-analyse van 5 RCTs toonde aan dat selenium vs placebo de Glasgow Outcome Scale na 1 maand verbeterde (OR 1,54; 95% CI 1,10–2,15) en luchtweginfecties verminderde (OR 0,55; 95% CI 0,34–0,88).[230]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).IJzerDomein 4 convergentie/multi-target (hersenenergiemetabolisme, neurotransmittersynthese; cognitieve en vermoeidheidsuitkomsten).[231]IJzer ondersteunt het hersenenergiemetabolisme en de neurotransmittersynthese[231] en is betrokken bij de aanmaak van myeline, mitochondriale functie, ATP/DNA-synthese en neurotransmittercycli.[232]Meta-analyses/RCTs: uitkomsten voor vermoeidheid, angst, fysiek welzijn, cognitieve intelligentie en kortetermijngeheugen (met enkele nulresultaten voor aandacht/depressie).[231]Sterk: meta-analyses + meerdere RCTs[231]Systematische review/meta-analyse (12 RCTs binnen 18 studies; totaal n=1.340) rapporteerde verbeteringen in angst, vermoeidheid, cognitieve intelligentie en kortetermijngeheugen bij ijzersuppletie in niet-anemische populaties.[231]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).JodiumDomein 4 convergentie/multi-target (cognitieve uitkomsten bij kinderen bij milde deficiëntie).[233]Niet vermeld in bron(nen).Cognitieve uitkomsten bij schoolgaande kinderen (perceptueel redeneren; globale cognitieve score) and maternale schildklieruitkomsten in zwangerschapssuppletiestudies (review).[234]Matig: meerdere RCTs/systematische reviews (bescheiden/gemengde cognitieve effecten).[234, 235]Gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie bij kinderen met milde jodiumdeficiëntie (10–13 j) rapporteerde een verbeterde algehele cognitieve score (+0,19 SD) en verbeteringen in 2 van de 4 cognitieve subtests met 150 µg/dag jodium gedurende 28 weken.[233]150 µg/dag jodiumtablet gedurende 28 weken bij kinderen.[233]Niet vermeld in bron(nen).Glutathion (liposomaal / S-acetyl)Domein 4 convergentie/multi-target (GSH/redox; cognitieve signalen via GlyNAC-precursorsuppletie).[236, 237]Glutathion is een belangrijke intracellulaire antioxidant die de redox-homeostase en gerelateerde immuun-/neurotransmittersystemen ondersteunt.[236]Bewijs uit pilotstudies rapporteert verbeterde cognitie bij oudere volwassenen na GlyNAC-suppletie (glutathionprecursoren) en omkering van meerdere verouderingsgerelateerde defecten; het stopzetten van de suppletie leidde tot het terugkeren van de defecten.[237]Beperkt: kleine humane studies naar cognitieve eindpunten (bewijs uit GlyNAC-studies); breder bewijs richt zich op niet-hersen-gerelateerde uitkomsten.[237]Klinische pilotstudie rapporteerde dat 24 weken GlyNAC-suppletie defecten omkeerde en de cognitie verbeterde bij oudere volwassenen; stopzetting gedurende 12 weken leidde tot het opnieuw optreden van de defecten.[237]Niet vermeld in bron(nen).Systematische review in tbc-context rapporteerde voornamelijk milde/beheersbare bijwerkingen voor GSH/NAC; de review merkt op dat verdere klinische studie nodig is voor contexten met GSH-/precursorsuppletie.[238, 236]N-acetylcysteïne (NAC)Domein 4 convergentie/multi-target (antioxidant/anti-inflammatoir; cognitie-/stemmingsstudies).[239, 240]Glutathionprecursor met antioxidatieve, pro-neurogene en anti-inflammatoire eigenschappen; reviews citeren rollen bij oxidatieve stress, mitochondriale disfunctie, neuro-inflammatie en glutamaat-/dopaminedysregulatie.[240, 239]Cognitieve uitkomsten bij verschillende aandoeningen (systematische review) en depressieve symptomen in psychiatrische/neurologische contexten.[240]Matig: meerdere RCTs (bewijs uit systematische reviews voor cognitie en breder psychiatrisch/neurologisch gebruik).[240]Systematische review van NAC en menselijke cognitie rapporteerde dat beschikbare gegevens statistisch significante cognitieve verbeteringen suggereerden na behandeling met NAC, maar het bewijs is beperkt en moeilijk te interpreteren vanwege een schaarste aan NAC-specifiek onderzoek.[240]1000–3000 mg/dag in geïncludeerde studies; behandelingsduur 8–24 weken in samengevatte studies.[241]Over het geheel genomen lijkt behandeling met NAC veilig en verdraagbaar (systematische review).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotica)Domein 4 convergentie/multi-target (darm-hersenas).[242]Psychobiotische stammen produceren neuromodulerende metabolieten (SCFAs, neurotransmitters zoals GABA/serotonine) en kunnen neurotransmitters, de samenstelling van de darmmicrobiota en ontstekingsreacties reguleren.[242]Depressie- en angstklachten verbeterden in meta-analyses; één RCT-mengsel verbeterde de depressieve gemoedstoestand en slaapkwaliteit bij gezonde vrijwilligers.[243, 244]Matig: meerdere RCTs + meta-analyses[243, 245]Meta-analyse van 16 RCTs (n=1.125) rapporteerde verbetering in depressiesymptomen (BDI MD −3,20) en angst (STAI MD −6,88) met probiotica (zekerheid beoordeeld als matig/laag afhankelijk van de uitkomst).[243]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Prebiotische vezels (GOS / FOS / inuline)Domein 4 convergentie/multi-target (darm-microbiota-hersenas met invloed op stemming/slaperigheid).[246]Prebiotica verhogen de abundantie van Bifidobacterium en kunnen ontstekingsroutes moduleren (downregulatie van TLR4–Myd88–NF-κB gerapporteerd in mechanistische studie).[247, 248]Stemming/slaperigheid en cognitieve prestaties onder slaaprestrictie/circadiane verstoring in een kleine crossover-studie; sommige studies vonden geen veranderingen in biomarkers voor stress/ontsteking of psychische symptomen ondanks verschuivingen in het microbioom.[249, 250]Beperkt: kleine RCTs (gemengde uitkomsten).[249, 250]Gerandomiseerde dubbelblinde crossover-studie (n=11) vond dat een prebiotisch dieet slaperigheid (KSS) verminderde en een positieve/kalme stemming (PANAS) verhoogde ten opzichte van placebo onder slaaprestrictie/circadiane verstoring; PVT-reactietijd was sneller, maar congruente Stroop-reactietijden waren trager.[249]Voorbeelden: 5 g/dag FOS + 5 g/dag GOS in een crossover-studie; 7,5 g/dag van elk polydextrose en GOS gedurende 14 dagen in een studie naar slaaprestrictie/circadiane verstoring; 16 g/dag inuline gedurende 3 maanden in een obesitas-RCT.[250, 249, 251]Niet vermeld in bron(nen).LactoferrineDomein 4 convergentie/multi-target (immuunmodulatie; ook slaapuitkomsten).[252, 253]Immuunmodulerende effecten waarbij de NF-κB-signaalroute betrokken is (doel van meta-analyse).[253]Uitkomsten van slaapkwaliteit (slaperigheid/vermoeidheid bij het opstaan; inslapen/doorslapen) verbeterden in een studie met liposomaal lactoferrine; evenals stemming (POMS depressie-neerslachtigheid).[252]Beperkt: kleine gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies naar slaapuitkomsten.[254]In een 4 weken durende gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie verbeterde liposomaal lactoferrine 270 mg/dag slaapinventarisatiedomeinen (“slaperigheid en vermoeidheid bij het opstaan”; “inslapen en doorslapen”) en POMS depressie-neerslachtigheid ten opzichte van placebo.[252]270 mg/dag liposomaal lactoferrine gedurende 4 weken in één studie; met 48 mg/dag lactoferrine verrijkte formule in een pediatrische RCT.[252, 254]Pediatrische RCT rapporteerde geen bijwerkingen; bredere reviews merken op dat klinische studies bij volwassenen beperkt zijn.[254, 255]SpermidineDomein 4 convergentie/multi-target (autofagie/mitochondriale verbanden met cognitieve uitkomsten).[256, 257]Gekoppeld aan verhoogde autofagie (mechanistische rationale) en, in preklinische modellen, worden effecten op de mitochondriale functie gesuggereerd; cognitief voordeel wordt verondersteld afhankelijk te zijn van autofagisch/mitochondriaal behoud.[256, 258]Cognitieve prestaties en geheugenuitkomsten bij oudere volwassenen (RCTs; gemengde resultaten).[256]Matig: meerdere RCTs (volwassenen 60–96; gemengde resultaten).[256]Over de RCTs samengevat in een mini-review waren de resultaten gemengd: twee studies (Wirth 2018; Pekar 2021) lieten cognitieve verbeteringen zien na 3 maanden, terwijl een studie van 12 maanden (Schwarz 2022) geen significante geheugenverandering vond ten opzichte van placebo.[256]0,9–3,3 mg/dag over geïncludeerde RCTs.[256]Niet vermeld in bron(nen).Alfa-liponzuur (ALA / R-ALA)Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Vitamine E (gemengde tocoferolen / tocotriënolen)Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).PterostilbeenNiet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen pterostilbeen-specifiek rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen pterostilbeen-specifiek rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Palmitoylethanolamide (PEA)Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — geen rigoureus bewijs bij mensen gevonden in de verstrekte bronnen.Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Groene thee / EGCGDomein 4 convergentie/multi-target (stemmings-/cognitiesignalen; gemengd bewijs voor slaap).[259]EGCG geassocieerd met verhoogde EEG alfa-/bèta-/thèta-activiteit (acuut).[260] Meta-analyse rapporteert dat theanine+cafeïne en theanine alleen de cognitie/stemming ten goede kunnen komen (bewijs voor thee-bestanddelen).[69]Psychopathologische symptomen (bijv. angst), cognitie (geheugen/aandacht), en gemengd bewijs voor slaapuitkomsten in reviews.[259, 261]Matig: meerdere RCTs + systematische reviews/meta-analyses[262, 261]Meta-analyse vond kleine tot matige verbeteringen ten gunste van theanine+cafeïne vs placebo op sommige cognitieve en stemmingsuitkomsten (bijv. keuzereactietijd; digit vigilance nauwkeurigheid; algehele stemming) in de eerste 1–2 uur na inname.[69]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Anthocyanen (blauwe bes / Concord-druif)Domein 1 cognitie & neuroplasticiteit (ondersteund door meerdere RCT-meta-analyses).[263, 264]Niet vermeld in bron(nen).Globale cognitie verbeterd in meta-analyse (SMD 0,46) en domeinspecifieke voordelen gerapporteerd (aandacht, verwerkingssnelheid, vloeiendheid, episodisch en werkgeheugen).[264]Sterk: meta-analyses + meerdere RCTs[263, 265]Meta-analyse rapporteerde dat interventies met anthocyanen de globale cognitie significant verbeterden ten opzichte van controles (SMD 0,46; 95% CI 0,30–0,63; I²=0%).[264]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Magnoliabast (honokiol / magnolol)Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — bewijs is beperkt tot mechanistisch/preklinisch werk.[266]TOT OP HEDEN GEEN BEWIJS — oproep tot klinische studies: “Meer onderzoek is nodig … om te experimenteren in klinische studies” voor magnolol/honokiol.[266]Niet vermeld in bron(nen).Niet vermeld in bron(nen).

Referenties

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Tijdschrift is niet gedefinieerd binnen de JOURNAL-database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. De impact van Alpha-s1 Casein hydrolysate op chronische slapeloosheid: Een gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerd onderzoek. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTEN VAN ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE EN L-THEANINE OP SLAAPSTOORNISSEN EN PSYCHOLOGISCHE COMPONENTEN: EEN GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effecten van kamille (Matricaria chamomilla L.) op slaap: Een systematische review en meta-analyse van klinische onderzoeken. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutische effectiviteit en veiligheid van kamille bij situationele angst, gegeneraliseerde angststoornis, slapeloosheid en slaapkwaliteit: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde en quasi-gerandomiseerde onderzoeken. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava voor gegeneraliseerde angststoornis: Een overzicht van het huidige bewijsmateriaal. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: Een uitgebreid overzicht van effectiviteit, veiligheid en psychofarmacologie. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) veilig en effectief voor het verminderen van angst bij volwassen patiënten van 18-65 jaar?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava-extract versus placebo voor de behandeling van angst. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. De effecten van Rhodiola Rosea-supplementatie op depressie, angst en stemming – Een systematische review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA ALS NATUURLIJK ADAPTOGEEN: EEN OVERZICHT VAN DE EFFECTEN OP STRESSVERMINDERING, STEMMINGSVERBETERING EN COGNITIEVE FUNCTIE. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. De effectiviteit en werkzaamheid van Rhodiola rosea L.: een systematische review van gerandomiseerde klinische onderzoeken. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea bij fysieke en mentale vermoeidheid: een systematische review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamine D-supplementatie en slaap: Een systematische review en meta-analyse van interventiestudies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Het effect van vitamine D op de slaapkwaliteit: Een systematische review en meta-analyse. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. De effecten van vitamine D-supplementatie op de mentale gezondheid en biomarkers van ontsteking en oxidatieve stress bij patiënten met psychiatrische stoornissen: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. De neurobiologie van acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Fysisch-chemische, metabole en therapeutische eigenschappen van acetyl-L-carnitine: relevantie voor het werkingsmechanisme bij de ziekte van Alzheimer en geriatrische depressie. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-carnitine-supplementatie en de behandeling van depressieve symptomen: Een systematische review en meta-analyse. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analyse van dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken naar acetyl-L-carnitine versus placebo bij de behandeling van lichte cognitieve stoornissen en milde vorm van de ziekte van Alzheimer. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10-supplementatie en lichaamsbeweging bij gezonde mensen: Een systematische review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effecten van Coenzyme Q10-supplementatie op depressieve symptomen en vermoeidheid: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. Het effect van coenzyme Q10-supplementatie op depressieve symptomen en angst: een systematische review and meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Huidige studie naar de therapeutische rol van Pyrroloquinoline quinone (PQQ) bij neurodegeneratieve ziekten. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effecten van orale supplementatie met Pyrroloquinoline Quinone op stress, vermoeidheid en slaap. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Veiligheid en effectiviteit van een nieuw Pyrroloquinoline Quinone-dinatriumzout als voedingssupplement op cognitieve functies bij gezonde vrijwilligers: Een klinisch onderzoek. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effecten van creatinesupplementatie op het geheugen bij gezonde individuen: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatinesupplementatie buiten de skeletspieren: cognitieve en neuroprotectieve effecten en onderliggende mechanismen – een narratieve review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. De effecten van creatinesupplementatie op de cognitieve functie bij volwassenen: een systematische review en meta-analyse. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect van creatinesupplementatie en slaaptekort, met lichte lichaamsbeweging, op cognitieve en psychomotorische prestaties, gemoedstoestand en plasmaconcentraties van catecholamines en cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effecten van het laden van Creatine Monohydrate op slaapstatistieken, fysieke prestaties, cognitieve functie en herstel bij fysiek actieve mannen: Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, crossover-onderzoek. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. Het effect van Creatine Monohydrate op psychische stoornissen: Een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect van creatinesupplementatie op cognitieve functie en stemming. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induceren milde ketose en kunnen de cognitie verbeteren bij de ziekte van Alzheimer. Een systematische review en meta-analyse van humane studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids voor de preventie of behandeling van de ziekte van Alzheimer: een systematische review en meta-analyse. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides kunnen het geheugen verbeteren bij niet-demente ouderen: een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) voor de symptomatische behandeling van aan dementie gerelateerde ziekten: Een systematische review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilootonderzoek naar de haalbaarheid en veiligheid van het effect van medium chain triglyceride-supplementatie bij proefpersonen met lichte cognitieve stoornissen: Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. De effecten van medium chain triglyceride (MCT)-supplementatie met een C8:C10-ratio van 30:70 op cognitieve prestaties bij gezonde jonge volwassenen. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides verbeterden de cognitie en lipidemetabolomica bij patiënten met een lichte tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer met APOE4-/-: Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd crossover-onderzoek. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. Het effect van exogene ketonlichamen op cognitie bij gezondheid en ziekte: een systematische review en meta-analyse. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effecten van exogene ketonen op β-OHB en glucose in het bloed: Een systematische review en meta-analyse. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. Het effect van exogene ketonlichamen op cognitie bij patiënten met lichte cognitieve stoornissen, de ziekte van Alzheimer en bij gezonde volwassenen: Een systematische review en meta-analyse. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Een systematische review van intraveneus β-Hydroxybutyrate-gebruik bij mensen – Een veelbelovende toekomstige therapie?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Een kort overzicht van Caprylidene (Axona) en kokosolie als alternatieve brandstoffen in de strijd tegen de ziekte van Alzheimer. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Een placebogecontroleerd, parallel-groep, gerandomiseerd klinisch onderzoek naar AC-1204 bij lichte tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Een systematische review en meta-analyse van cognitieve en gedragstests bij knaagdieren behandeld met verschillende doses D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamine B3 verbetert de slaapduur en -kwaliteit in klinische en preklinische onderzoeken. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effecten van nicotinamide riboside op NAD+-niveaus, cognitie en symptoomherstel bij long-COVID: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effecten van oraal toegediend Nicotinamide Riboside op het bio-energetische metabolisme, oxidatieve stress en cognitie bij lichte cognitieve stoornissen en milde vorm van de ziekte van Alzheimer. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Effecten van orale nicotinamide riboside (NR)-supplementatie op cognitieve en ziekte van Alzheimer-biomarkers bij ouderen met subjectieve cognitieve achteruitgang en lichte cognitieve stoornissen. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside verhoogt het NAD+-metaboloom van de menselijke skeletspier en induceert transcriptomische en ontstekingsremmende kenmerken bij oudere proefpersonen: een placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Kan nicotinamide riboside beschermen tegen cognitieve achteruitgang?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFECTIVITEIT VAN NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE-SUPPLEMENTATIE (NMN) IN HET NAD (NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE) IN HET BLOED VOOR ANTI-AGING BIJ VOLWASSENEN: EEN SYSTEMATISCHE REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Orale nicotinamide mononucleotide (NMN) voor de behandeling van chronische slapeloosheid: protocol voor een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Inname van β-nicotinamide mononucleotide verhoogde de NAD-niveaus in het bloed, behield de loopsnelheid en verbeterde de slaapkwaliteit bij ouderen in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effecten van Nicotinamide Mononucleotide-supplementatie op spier- en leverfuncties bij mensen van middelbare en oudere leeftijd: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Verbeterde fysieke prestatieparameters bij patiënten die Nicotinamide Mononucleotide (NMN) gebruiken: Een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide en neurocognitieve functie. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. De invloed van Nicotinamide op gezondheid en ziekte in het centrale zenuwstelsel. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide voorkomt pathologie en cognitieve achteruitgang bij Alzheimer-muizen: bewijs voor verbeterde neuronale bio-energetica en autofagie-progressie. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitieve functie en uitkomsten van levenskwaliteit in de ONTRAC-studie voor chemopreventie van huidkanker door Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Een N-of-1 placebogecontroleerd onderzoek in de klinische praktijk: Het testen van de effectiviteit van oraal Niacinamide (Nicotinamide) voor de behandeling van angst.
[195] Seddon et al., 2019. Effecten van Curcumin op de cognitieve functie — Een systematische review van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin verbetert de hippocampale functie bij gezonde ouderen: een drie maanden durend gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Kortdurende curcumin-supplementatie verhoogt de serumconcentratie van brain-derived neurotrophic factor bij volwassen mannen en vrouwen: een systematische review en dosis-respons meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potentiële therapeutische voordelen van curcumin bij depressie of angst geïnduceerd door chronische ziekten: een systematische review van mechanistisch en klinisch bewijs. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Klinisch gebruik van Curcumin bij depressie: Een meta-analyse. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect van resveratrol-supplementatie op cognitieve prestaties en stemming bij volwassenen: een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect van Resveratrol-supplementatie op ontstekingsmarkers: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane als potentieel therapeutisch middel: een uitgebreide analyse van klinische onderzoeken en mechanistische inzichten. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effecten van glucoraphanin-rijke broccolikiemextracten op de slaapkwaliteit bij gezonde volwassenen: Een verkennend onderzoek. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) als adjuvante therapie voor patiënten met depressie: Een geactualiseerde systematische review en meta-analyse. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapie voor depressie: een 8 weken durend dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe)-augmentatie bij een majoor depressieve stoornis. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Effectiviteit en aanvaardbaarheid van S-adenosyl-L-methionine (SAMe) voor depressieve patiënten: Een systematische review en meta-analyse. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) voor depressie bij volwassenen. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) voor de gezondheid van het centrale zenuwstelsel: Een systematische review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. Het veranderende verhaal van folaat bij depressie en het therapeutische potentieel van l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folaat als aanvullende therapie naast SSRI/SNRI voor een majoor depressieve stoornis: Systematische review & meta-analyse. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. De effecten van foliumzuursupplementatie op depressie bij volwassenen: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folaat bij unipolaire depressieve stoornis, een systematische review en meta-analyse. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folaat voor depressieve stoornissen: Systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effecten van vitamine B12-supplementatie op cognitieve functie, depressieve symptomen en vermoeidheid: Een systematische review, meta-analyse en meta-regressie. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Beoordeling van de effectiviteit van vitamine B12 op het cognitieve geheugen en depressieve symptomen: Een systematische review en meta-analyse. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamine B12-supplementatie verbetert de cognitieve functie bij patiënten van middelbare en oudere leeftijd met cognitieve stoornissen. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. De effectiviteit van cobalamine (B12)-behandeling bij autismespectrumstoornis: Een systematische review en meta-analyse. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. Het effect van vitamine B6 op cognitie. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6)-gerichte genetica, epigenetische blik op gezondheid. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamine B6 voor cognitie. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. De neuropsychiatrische effecten van vitamine C-deficiëntie: een systematische review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. Het effect van vitamine C-supplementatie op de gemoedstoestand bij volwassenen: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effecten van de toediening van vitamine C en vitamine D op stemming en distress bij acuut gehospitaliseerde patiënten. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. Het effect van zinksupplementatie op circulerende niveaus van Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zink bij depressie: van ontwikkeling tot behandeling: een vergelijkende/dosis-respons meta-analyse van observationele onderzoeken en gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinksupplementatie is geassocieerd met een vermindering van serummarkers voor ontsteking en oxidatieve stress bij volwassenen: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinkinname, -status en indices van cognitieve functie bij volwassenen en kinderen: een systematische review en meta-analyse. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Veiligheid en effectiviteit van selenium bij het verbeteren van de uitkomsten van beroertepatiënten: een systematische review en meta-analyse met het GRADE-systeem. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatrische en cognitieve uitkomsten van ijzersupplementatie bij niet-anemische kinderen, adolescenten en menstruerende volwassenen: een meta-analyse en systematische review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. De impact van ijzerstapeling in de hersenen op cognitie: Een systematische review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Jodiumsupplementatie verbetert de cognitie bij kinderen met een milde jodiumdeficiëntie. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Behandeling van endocriene ziekten: Impact van jodiumsupplementatie bij milde tot matige jodiumdeficiëntie: systematische review en meta-analyse. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematische review and meta-analyse van de effecten van jodiumsupplementatie op de schildklierfunctie en de neurologische ontwikkeling van het kind bij zwangere vrouwen met een milde tot matige jodiumdeficiëntie. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathion: een sleutelmolecuul van redoxhomeostase en het potentieel ervan voor nutritionele en metabole regulatie. Een literatuuroverzicht. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. VERBETERING VAN GLUTATHION, MITOCHONDRIËN, ONTSTEKING EN COGNITIEVE ACHTERUITGANG: EEN PILOOTONDERZOEK NAAR GLYNAC BIJ VEROUDERING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione en N-acetylcysteine bij het beheer van TB. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Klinische onderzoeken naar N-acetylcysteine in de psychiatrie en neurologie: Een systematische review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. Het effect van N-acetylcysteine (NAC) op de menselijke cognitie – Een systematische review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Effectiviteit van N-acetylcysteine voor patiënten met depressie: Een geactualiseerde systematische review en meta-analyse. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotica bij depressie: bronnen, metabolieten en behandeling — een systematische review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotica voor de behandeling van depressie en angst: Een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effecten van probiotica op cognitieve reactiviteit, stemming en slaapkwaliteit. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect van probiotica op psychiatrische symptomen en functies van het centrale zenuwstelsel bij de mens in gezondheid en ziekte: Een systematische review en meta-analyse. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotica als veelbelovende functionele voeding voor patiënten met psychische stoornissen: Een overzicht van stemmingsstoornissen, slaap en cognitie. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. Het effect van prebiotica-consumptie op de gastro-intestinale microbiota van gezonde volwassenen: Een gerandomiseerd, gecontroleerd crossover-onderzoek (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotica moduleren de microbiota-darm-hersenas en verbeteren cognitieve stoornissen bij APP/PS1-muizen. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Impact van een prebiotisch dieet op cognitieve prestaties, slaperigheid en stemming tijdens gecombineerde slaaprestrictie en circadiane verstoring. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Consumptie van prebiotica verandert de microbiota, maar niet de biologische markers van stress en ontsteking of psychische symptomen bij gezonde volwassenen: Een gerandomiseerd, gecontroleerd crossover-onderzoek. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Het prebiotische effect op de stemming bij obese patiënten wordt bepaald door de initiële samenstelling van de darmmicrobiota: een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. De immunomodulerende effecten van lactoferrine en de daarvan afgeleide peptiden op de NF-κB-signaleringsroute: Een systematische review en meta-analyse. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effecten van Lactoferrin op slaapomstandigheden bij kinderen van 12–32 maanden oud: Een voorlopig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect van Lactoferrin-supplementatie op ontsteking, immuunfunctie en preventie van luchtweginfecties bij de mens: Een systematische review en meta-analyse. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. Het effect van Spermidine-supplementatie op de cognitieve functie bij volwassenen: Een mini-review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. De gunstige effecten van spermidine via autofagie: een systematische review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Spermidine in de voeding verbetert de cognitieve functie. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Effecten van groene thee op cognitie, stemming en de menselijke hersenfunctie: Een systematische review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitieve effecten van epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
[261] Payne et al., 2024. De effecten van thee (Camellia sinensis) of de bioactieve verbindingen daarvan, L-theanine of L-theanine plus caffeine, op cognitie, slaap en stemming bij gezonde deelnemers: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effecten van de theebestanddelen L-theanine, caffeine en epigallocatechin gallate op de cognitieve functie en stemming: een systematische review en meta-analyse. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. Het effect van anthocyanins op cognitie: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde klinische onderzoeken bij cognitief beperkte en gezonde volwassenen. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. Het effect van anthocyanins en anthocyanin-rijke voedingsmiddelen op de cognitieve functie: een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. Het effect van de inname van anthocyanin op cognitie: een systematische literatuurreview en meta-analyse. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. De neurofarmacologische effecten van magnolol en honokiol: een review van signaalwegen en moleculaire mechanismen. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Abstract

Achtergrond:

Doelstelling:

Methoden:

Resultaten:

Conclusies:

Trefwoorden:

Introductie

Methoden

Resultaten

Domein 1 — Cognitieve prestaties en neuroplasticiteit

Citicoline (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Domein 2 — Stressresistentie, anxiolyse en slaaparchitectuur

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (exogeen)

Taurine

Domein 3 — Cellulaire energie, mitochondriale functie en fysiek uithoudingsvermogen

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Domein 4 — Convergentienodes (cross-domein masterregulatoren)

Panax ginseng

Magnolia-bast (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Discussie

Domeinoverschrijdende 'best-evidence'-keuzes

Mechanistische convergentie

Ingrediënten met GEEN BEWIJS TOT OP HEDEN

Veiligheidsoverwegingen en regulatorische status

Beperkingen

Onderzoeksprioriteiten

Conclusies

Appendix A

Appendix A: Master Evidence Table (kruisverwijzing Tabel 1 — afzonderlijk geleverd)

Appendix A — Aanvullende bewijstabel

Referenties

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Bijdragen van auteurs

Belangenverstrengeling

Referenties

Verken andere R&D-formuleringen

Narcissistisch ouderschap en ADHD: Indirecte trajecten en diagnostische implicaties

Borderline-persoonlijkheidsstoornis: Diagnostische validiteit, overlap en nosologische modellen

Gerichte Mitochondriale Geneeskunde: Synergetische Modulatie van AMPK- en NAD⁺-Salvage-pathways voor Cardiometabole Gezondheid

Wij bezitten geen consumentenmerken. Wij concurreren nooit met onze klanten.