Özet
Arka Plan:
Beyin fonksiyonlarını hedefleyen gıda takviyeleri ve tıbbi gıdaların pazarı hızla büyümektedir; ancak tüketiciler ve klinisyenler, bileşenleri spesifik biyolojik mekanizmalara ve destekleyici kanıtların kalitesine göre değerlendirmek için net bir çerçeveden yoksundur. Derlemeler, bileşenleri moleküler veya sistem düzeyindeki hedeflerinden ziyade genellikle ticari kategorilere göre gruplandırmaktadır.
Amaç:
Bu anlatısal derleme, beyin fonksiyonlarını desteklediği iddia edilen yaygın gıda takviyeleri ve tıbbi gıdalar için mekanizma odaklı bir kanıt haritası oluşturmayı amaçlamaktadır. Bileşenleri dört alanlı bir biyolojik çerçeveye göre düzenliyoruz: (1) Bilişsel Performans ve Nöroplastisite, (2) Stres Direnci, Anksiyoliz ve Uyku Mimarisi, (3) Hücresel Enerji ve Mitokondriyal Fonksiyon ve (4) Konverjans Noktaları (alanlar arası ana düzenleyiciler).
Yöntemler:
Dört alanın her biri için birden fazla akademik veri tabanında ve web kaynağında kapsamlı bir literatür taraması gerçekleştirilmiştir. Kaynaklar, beyin fonksiyonu ile ilişkileri, insan çalışmalarından elde edilen kanıtların (veya güçlü mekanistik verilerin) varlığı ve spesifik, tanımlanmış bir bileşenin test edilmesi açısından taranmıştır. Daha sonra, seçilen bileşen listesi, yüksek kaliteli kanıtlar (meta-analizler, sistematik derlemeler ve randomize kontrollü çalışmalar) için hedeflenmiş zenginleştirme aramalarına tabi tutulmuştur. Her bir bileşenin mekanizması, klinik sonuçları, kanıt düzeyi ve güvenliliği profillenmiştir.
Bulgular:
Dört alan genelinde çok sayıda bileşene ait kanıtlar haritalandırılmıştır. Alan 1 (Biliş), spesifik bilişsel sonlanım noktaları için güçlü meta-analitik kanıtlara sahip olan Ginkgo biloba (EGb 761) ve Bacopa monnieri gibi bileşenlerle desteklenmektedir[1, 2]. Alan 2 (Stres/Uyku), anksiyete veya uyku sonuçları için güçlü kanıtlara sahip L-theanine, Safran, Lavanta yağı (Silexan) ve Vitamin D gibi bileşenleri içermektedir[3–6]. Alan 3 (Enerji), bellek için Creatine monohydrate ve bilişsel performans için eksojen ketonlar ile en iyi şekilde temsil edilmektedir[7, 8]. Alan 4 (Konverjans), depresyon için yardımcı bir tedavi olarak güçlü kanıtlara sahip olan Folate/L-methylfolate'i içermektedir[9, 10]. Birçok popüler bileşenin, beyinle ilgili spesifik sonlanım noktaları için sınırlı kanıta sahip olduğu veya "NO PROOFS TO DATE" olduğu bulunmuştur.
Sonuçlar:
Mekanizma odaklı bir yaklaşım, beyin fonksiyonu için gıda takviyeleri ve tıbbi gıdaların kullanımına yönelik bilimsel temeli değerlendirmek için yapılandırılmış bir yol sunmaktadır. Çeşitli bileşenler belirli, hedeflenen sonuçlar için sağlam kanıtlara sahipken, diğer pek çok bileşen titiz insan verilerinden yoksundur. Bu harita, hem en umut verici müdahaleleri hem de araştırmalardaki kritik eksiklikleri vurgulayarak daha bilinçli bir kullanıma ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmektedir.
Anahtar Kelimeler:
nootropik, nutrasötik, bilişsel geliştirme, gıda takviyesi, tıbbi gıda, beyin sağlığı, kanıta dayalı, etki mekanizması
Giriş
Beyin sağlığına yönelik pazarlanan gıda takviyeleri, nutrasötikler ve tıbbi gıdaların artışı; tüketiciler, klinisyenler ve araştırmacılar için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Regüle farmasötiklerin aksine, bu ürünler genellikle "hafıza desteği" veya "stres azaltma" gibi geniş ve net tanımlanmamış kategorilere göre değerlendirilmekte olup, spesifik ve makul biyolojik etki mekanizmalarına çok az atıfta bulunulmaktadır. Yapılandırılmış ve mekanizma odaklı bir çerçevenin bulunmaması; kanıt kalitesini değerlendirmeyi, farklı bileşenleri karşılaştırmayı ve bilinçli kararlar almayı zorlaştırmaktadır. Kategori düzeyindeki incelemelerin ötesine geçmek ve her bir bileşeni beyindeki spesifik moleküler ve sistem düzeyindeki hedeflerine göre değerlendirmek için daha titiz bir yaklaşıma ihtiyaç duyulmaktadır.
Bu derleme, kanıtları moleküler hedefleri gözlemlenebilir beyin fonksiyonu sonuçlarıyla ilişkilendirmek üzere tasarlanmış dört alanlı bir mekanistik haritaya göre düzenlemektedir. Bu alanlar şunlardır: (1) Nörotransmiter sentezi, nörotrofik faktörler, serebrovasküler destek ve membran bütünlüğünü hedefleyen Bilişsel performans ve nöroplastisite; (2) HPA aksı, GABAerjik/serotonerjik sistemler ve sirkadiyen mekanizmaya odaklanan Stres direnci, anksiyoliz ve uyku mimarisi; (3) Elektron taşıma zinciri, NAD+ metabolizması ve beynin yüksek metabolik talebi için kritik olan antioksidan savunma sistemlerini kapsayan Hücresel enerji, mitokondriyal fonksiyon ve fiziksel dayanıklılık; ve (4) Birden fazla yoldan gelen sinyalleri entegre eden BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, metilasyon döngüsü ve bağırsak-beyin aksı gibi alanlar arası ana düzenleyiciler olan Yakınsama düğümleri.
İncelenen her bir bileşen için bu makale, iki temel bilgiyi açıkça kaydetmektedir: (i) mekanizma haritasındaki hangi hedef veya hedeflerle makul şekilde etkileşime girdiği ve (ii) etkililik ve güvenliliğine ilişkin mevcut en yüksek kaliteli insan kanıtları. Bu, titiz insan klinik araştırmalarından elde edilen kanıtların bulunmadığı durumlarda bileşenlerin "bugüne kadar kanıtlanmamış" şeklinde açıkça etiketlenmesini de içermekte ve böylece bilimin mevcut durumuna ilişkin şeffaf bir değerlendirme sunmaktadır.
Yöntemler
Bu anlatısal derleme, beyin fonksiyonu ile ilişkili gıda takviyeleri ve tıbbi gıdalara yönelik kanıtları belirlemek, değerlendirmek ve sentezlemek amacıyla yapılandırılmış, çok aşamalı bir süreç uygulamıştır.
İlk arama stratejisi, dört mekanistik alanın her biri için birden fazla akademik veri tabanı sorgusundan (örneğin PubMed, Google Scholar) ve hedefli web aramalarından yararlanarak geniş bir kapsama ulaşmak üzere tasarlanmıştır. Sorgular; bileşenlere (örneğin "nootropic," "adaptogen," "psychobiotic"), mekanizmalara (örneğin "BDNF," "HPA axis," "mitochondria") ve çalışma türlerine (örneğin "randomized controlled trial," "meta-analysis") yönelik terimleri bir araya getirmiştir.
Kaynaklar daha sonra üç temel kritere göre taranmıştır. Kaynağın şu nitelikleri taşıması şart koşulmuştur: (1) Beyin fonksiyonu ile ilgili olması, yani bilişsel, zihinsel, uyku, stres veya nörolojik fonksiyonlarla ilişkili sonuçlar veya bu fonksiyonları destekleyen bir mekanizma açısından test edilmiş, ağız yoluyla alınabilir bir bileşiği konu alması; (2) Bir bileşeni açıkça moleküler bir hedefe bağlayan bir preklinik çalışma, bir randomize kontrollü çalışma (RCT), meta-analiz veya sistematik derleme gibi insan üzerinde elde edilmiş kanıtlar veya güçlü mekanistik veriler sunması ve (3) Belirli, tanımlanabilir bir bileşen veya standartlaştırılmış ekstrakt adı belirtmesi.
Bu geniş kapsamlı keşif aşamasının ardından, özenle seçilmiş kanonik bileşenlerden oluşan bir liste oluşturulmuştur. Bu listedeki her bir bileşen, özellikle RCT'lerin meta-analizleri ve sistematik derlemeleri gibi en yüksek kanıt düzeylerini hedefleyen, bileşen bazında bir zenginleştirme aramasına tabi tutulmuştur.
Her bir bileşene yönelik kanıtlar sentezlenmiş ve bir değerlendirme ölçeğine göre puanlanmıştır: Güçlü (birden fazla meta-analiz ve/veya çok sayıda doğrulayıcı RCT), Orta Dereceli (etki yönü tutarlı olan birden fazla RCT), Sınırlı (tek bir RCT veya tutarsız sonuçlar gösteren az sayıda çalışma), Yalnızca mekanistik/preklinik (insan üzerinde etkinlik verisi bulunmamaktadır) ve BUGÜNE KADAR KANITLANMAMIŞ (arama sonucunda titizlikle yürütülmüş hiçbir insan kanıtına ulaşılamamıştır).
Mekanizma, kanıt düzeyi, klinik sonuçlar ve güvenlilik notlarını içeren nihai veriler, bu makalenin Ek A bölümünde sunulan bir ana kanıt tablosunda derlenmiştir.
Bulgular
Alan 1 — Kognitif Performans ve Nöroplastisite
Alan 1 bileşenleri, insanlarda ölçülebilir, kısa vadeli çoğu “beyin fonksiyonu” sonlanım noktasının (dikkat, bellek, yürütücü işlevler, demans skalaları ve fonksiyonel durum) makul bir şekilde sınırlı sayıdaki yakınsak biyolojik kaldıraçtan etkilenmesi nedeniyle mekanistik harita kullanılarak seçilmiştir: (1) nörotransmitter öncü madde desteği ve sinyalizasyonu (özellikle kolinerjik ve katekolaminerjik tonus), (2) nöronal membran ve sinaps substrat kullanılabilirliği ve (3) plastisiteyi ve serebral perfüzyonu modüle edebilen nörotrofik ve vasküler destek. Kolinerjik kaldıraç, phosphatidylcholine ve CDP-choline (citicoline) gibi acetylcholine (ACh) biyosentezi ve/veya nöronal membran fosfolipidleri için öncü maddeler olarak tanımlanan bileşiklerle temsil edilir[11–13]. Katekolamin kaldıracı, dopamine ve norepinephrine öncüsü olarak açıkça tanımlanan ve zorlu koşullar altında kognisyonu tamponlaması önerilen L-tyrosine ile temsil edilmektedir[14]. Nörotrofik sinyalizasyon bu alandaki ikinci büyük rasyoneldir, çünkü bazı müdahaleler nörotrofik yolaklarda biyobelirteç değişimleri göstermektedir (örneğin, Hericium erinaceus ile dolaşımdaki pro-BDNF artışı ve curcumin için yapılan RCT meta-analizinde artan serum BDNF)[15, 16]. Son olarak, birkaç Alan 1 adayı, serebral kan akışının artması (omega-3 kaynakları) ve kan akışı/anjiyogenez mekanizmaları (cocoa flavanols) dahil olmak üzere kognisyonla ilişkili vasküler ve metabolik destek sinyalleri ile desteklenmektedir[9, 17].
Citicoline (CDP-choline)
Citicoline (CDP-choline), phosphatidylcholine sentezi için gerekli bir öncü madde ve uygulamadan sonra cytidine ve choline salgılayan bir bileşik olarak tanımlanmaktadır; derleme literatüründe bunun "nöronal membranlardaki yapısal fosfolipidlerin biyosentezini aktive ettiği" ve "acetylcholine biyosentezi için gerekli" olduğu belirtilmektedir[12, 13, 18]. Kognitif bozukluğu olan popülasyonlarda, sistematik bir derleme/meta-analiz, citicoline kullanımının (duyarlılık analizlerinde) 0.56 ile 1.57 arasında değişen havuzlanmış standartlaştırılmış ortalama farklar ile kognitif durumu iyileştirdiğini bildirirken, genel çalışma kalitesinin zayıf olduğunu da belirtmiştir[19]. Akut travmatik beyin hasarında, 11 klinik çalışmanın (n=2771) sistematik bir derlemesi/meta-analizi, citicoline ile daha yüksek bir bağımsızlık oranı bildirmiştir (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Klinik çalışmalar genelinde etkili dozlama 500–2,000 mg/gün olarak özetlenmiş ve müdahalenin TBI meta-analizinde "güvenlik endişesi olmaksızın" iyi tolere edildiği bildirilmiştir[20–22].
Karar: Güçlü (meta-analizler + çok sayıda klinik çalışma, ancak kognisyon çalışmalarında kalite endişeleri mevcuttur)[19].
Alpha-GPC
Alpha-GPC, kognitif bozuklukları tedavi etmek için kullanılan ve acetylcholine biyosentezinin bir öncüsü olarak karakterize edilen choline içeren bir fosfolipid olarak tanımlanmaktadır (derleme metninde ek olarak "nöroprotektif sinyalizasyon" iddiaları yer almaktadır)[23, 24]. Yedi RCT'yi içeren sistematik bir derleme/meta-analiz, alpha-GPC donepezil ile kombinasyon halinde kullanıldığında kognisyon, fonksiyon ve davranış üzerinde önemli iyileşmeler bildirmiştir (örneğin, kognisyon MD 1.72, 95% CI 0.20 ila 3.25)[25]. Hafif kognitif bozuklukta yürütülen 12 haftalık, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (n=100), 600 mg/gün alpha-GPC, plaseboya kıyasla ADAS-cog skorunda 2.34 puanlık bir düşüşe yol açmış ve advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma olmaksızın ciddi bir advers olay bildirilmemiştir[23].
Karar: Orta düzey (çok sayıda RCT; en güçlü kantitatif etkilerin bazıları kombinasyon tedavisindedir)[25].
Choline (bitartrate / chloride)
Choline (bitartrate / chloride), hem betaine hem de acetylcholine öncüsü olarak açıkça tanımlanmakta ve bu nedenle kognitif sonuçları etkilediği hipotezi kurulmaktadır[3]. Ancak bir derleme, yetişkin kognisyon sonuçları için “yüksek kaliteli (müdahale) çalışmaların eksik olduğu” sonucuna varmaktadır[3]. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 1 g/gün choline bitartrate dolaşımdaki serbest choline ve betaine düzeylerini anlamlı derecede artırmış ve plazma lipidleri üzerinde hiçbir etkisi olmaksızın, 6. haftada istatistiksel anlamlılığa yaklaşan (P=0.058) plazma toplam homocysteine seviyesinde bir azalma sağlamıştır (özette belirtildiği üzere)[26]. Derleme metninde ortaya konan önemli bir uyarı, olası zararlı kardiyometabolik etkilerin dikkatle değerlendirilmesi gerektiğidir[3].
Karar: Sınırlı (biyokimyasal RCT kanıtları mevcuttur, ancak yetişkin kognisyon çalışmalarının yüksek kaliteden yoksun olduğu belirtilmektedir)[3].
Phosphatidylserine (PS)
Phosphatidylserine (PS), serebral korteksin kognitif fonksiyonla ilişkili temel bir bileşeni olarak tanımlanmaktadır[27]. Sistematik bir derleme/meta-analiz (beş RCT dahil olmak üzere dokuz çalışma), PS'nin kognitif gerilemesi olan yaşlı yetişkinlerde bellek üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğu sonucuna varmış ve dahil edilen çalışmalarda 100–300 mg/gün arasında değişen PS dozları ile PS'nin "yaşa bağlı kognitif gerilemeyi, özellikle de belleği iyileştirdiği görünmektedir" şeklinde özetlemiştir[27]. Bellek şikayeti olan ve demansı olmayan yaşlılarda yapılan randomize bir çalışmada, 15 hafta boyunca 300 mg PS/gün dozunda PS-DHA'nın güvenli olduğu ve test edilen parametrelerde olumsuz etkiler yaratmadan iyi tolere edildiği bildirilmiştir[28]. Elit nişancılarda yapılan bağımsız küçük bir çalışmada, PS takviyesi panik skorlarını düşürmüş ve cortisol ile ilişkili ölçümleri değiştirmiştir (istatistiksel anlamlılığa ulaşmayan uyku kalitesinde iyileşme eğilimleri ile birlikte)[29].
Karar: Orta düzey (bellek için destekleyici meta-analiz içeren çok sayıda RCT; küçük çalışmalarda bazı yardımcı stres/uyku sinyalleri)[27].
Phosphatidylcholine (PC)
Phosphatidylcholine (PC), ACh biyosentezi için bir öncü madde ve nöronal membranların ayrılmaz bir parçası olarak işlev görmesi nedeniyle beyin hastalıkları çalışmalarında kullanılıyor olarak sunulmaktadır[11]. Gebelikte yapılan çift kör bir RCT'de (n=140), gebeliğin 18. haftasından postpartum 90. güne kadar 750 mg/gün phosphatidylcholine iyi tolere edilmiş, ancak bebeklerin 10. ve 12. aylardaki kognitif sonuçları (dil, genel gelişim ve bellek ölçümleri) gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir[30]. Demanslı farelerde elde edilen preklinik bulgular, PC uygulamasının beyin choline/ACh düzeylerini artırdığını ve belleği iyileştirdiğini göstermektedir, ancak bu durum insanlarda doğrudan yetişkin kognisyon etkililiği kanıtının yerini almaz[31].
Karar: Sınırlı (insan RCT'si tolerabilite göstermekte ancak bebeklerde nötr sonuçlar vermektedir; sunulan kaynaklarda yetişkin kognisyon kanıtı belirlenmemiştir)[30].
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)
Omega-3 EPA/DHA (fish oil), beyin gelişimi ve kognitif performans için önemli olarak tanımlanmakta olup, DHA beyindeki dominant omega-3 olarak karakterize edilmekte ve nörotransmitterleri ile beyin fonksiyonunu etkilemektedir[9, 10]. Gebe ve/veya emziren kadınlarda fish oil takviyesine ilişkin randomize çalışmaların sistematik bir derlemesinde/meta-analizinde, 11 çalışma dahil edilmiş ve çocuklarda değerlendirilen kognitif parametreler ile DHA/EPA takviyesi arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır[10]. RCT odaklı diğer derleme metinleri, omega-3 yağ asitlerinin alımının beyinde öğrenmeyi, belleği, kognitif refahı ve kan akışını artırdığını belirtmekte ve popülasyona ve çalışma setine bağlı olarak sonuçların nasıl değişebileceğini göstermektedir[9].
Karar: Orta düzey (çok sayıda RCT ve meta-analiz mevcuttur, ancak sunulan kanıtlarda kognisyon üzerindeki etkiler tutarsızdır)[10].
Bacopa monnieri (bacosides)
Bacopa'nın insanlarda kognisyonu geliştirip geliştirmediğini değerlendiren sistematik bir derleme, çalışmalar genelinde Bacopa'nın serbest bellek hatırlama alanındaki 17 testten 9'unda performansı iyileştirdiğini bildirirken, diğer kognitif alanlarda gelişmeye dair az kanıt bulmuştur; çalışmalar dahil edilen araştırmalarda genellikle 12 hafta boyunca 300–450 mg/gün ekstrakt ile yürütülmüştür[32]. Uygun RCT katılımcılarının meta-analizi, standartlaştırılmış ekstraktların kronik dozlanmasından (≥12 hafta) sonra kısalmış Trail B testi performansı ve azalmış seçmeli reaksiyon süresi ile kognisyonun iyileştiğini bildirmiştir[2]. Hafif kognitif bozuklukta yapılan bağımsız bir RCT'de, uyku kalitesi genel skoru açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamış (ve tanımlanan doz 2 ay boyunca 160 mg ekstrakt olmuştur), bu da tüm popülasyonların ve sonuçların fayda göstermediğini düşündürmektedir[7].
Karar: Güçlü (geniş spektrumlu etkilerden ziyade alana özgü etkilerle, spesifik kognitif ölçümler için meta-analitik RCT kanıtı)[2, 32].
Ginkgo biloba (EGb 761)
Demansta yapılan sistematik derlemeler/meta-analizler, EGb 761'i valide edilmiş kognisyon, günlük yaşam aktiviteleri (ADL) ve global değerlendirmeler kullanarak değerlendirmektedir[1]. Havuzlanmış analizlerde, değişim skorları kognisyon, ADL ve global derecelendirme açısından plaseboya kıyasla anlamlı derecede EGb 761 lehine bulunmuştur (örneğin, kognisyon SMD −0.52, %95 CI −0.98 ila −0.05; P=0.03) ve bağımsız bir meta-analiz, faydaların temel olarak 22–24 hafta boyunca 240 mg/gün dozunda EGb 761 ile ilişkili olduğunu vurgulamaktadır[1, 33, 34]. Meta-analizlerdeki güvenlik sonuçları, önemli bir güvenlik endişesi bildirmemekte ve plaseboya kıyasla benzer advers olay sıklığı ortaya koymaktadır[1, 33, 35].
Karar: Güçlü (demansla ilgili tutarlı sonlanım noktası iyileşmeleri ve kabul edilebilir tolerabilite gösteren çok sayıda RCT ve meta-analiz)[1, 33].
Lion's Mane (Hericium erinaceus)
Derlemeler, Hericium erinaceus'un kognitif gerileme/Alzheimer hastalığı ve ruh sağlığı durumları için test edildiğini tanımlamakta ve bir RCT, sekiz haftalık oral takviyenin depresyon, anksiyete ve uyku bozukluklarını azaltırken dolaşımdaki pro-BDNF düzeyini artırdığını (dolaşımdaki BDNF'de anlamlı bir değişiklik olmaksızın) bildirmektedir[15, 36]. Bir RCT ve bir pilot klinik çalışmayı içeren bir derleme, müdahale grubunda MMSE skorlarında 1.17'lik bir kombine ağırlıklı ortalama artış bildirmiş, ancak diğer özetlerde semptom alanları genelinde karışık bulgulara da dikkat çekmiştir[36, 37]. Derlemeler genelinde bildirilen yan etkiler nadir ve genellikle hafiftir (örneğin, gastrointestinal rahatsızlık), ancak baş ağrısı ve alerjik reaksiyonlar gibi potansiyel etkilerden de bahsedilmektedir[4, 37].
Karar: Orta düzey (karışık kognitif ve ruh hali sinyallerine sahip çok sayıda kontrollü çalışma mevcuttur; kanıt tabanı nispeten küçük kalmaktadır)[37].
Huperzine A
Meta-analitik özetler, plasebo ile karşılaştırıldığında, Huperzine A'nın Alzheimer hastalığı popülasyonlarında 8–16. haftalarda MMSE ile ölçülen kognitif fonksiyonu iyileştirdiğini ve ADL'nin de birden fazla zaman noktasında Huperzine A lehine olduğunu bildirmektedir[38]. Sistematik bir derleme 20 RCT'yi (n=1823) dahil etmiş ancak dahil edilen çalışmaların çoğunun yüksek yanlılık riski taşıdığını belirtmiştir, bu da olumlu bulgulara rağmen etki tahminlerine olan güveni sınırlamaktadır[38]. Güvenlik özetleri, advers olayların çoğunlukla kolinerjik yapıda olduğunu ve meta-analiz özetlerinde açıklanan dahil edilmiş çalışmalarda ciddi bir advers olay bildirilmediğini göstermektedir[38, 39].
Karar: Orta düzey (çok sayıda RCT mevcuttur, ancak yüksek yanlılık riski kesinliği azaltmaktadır)[38].
Vinpocetine
Demansta çift kör randomize çalışmaların Cochrane derlemesi (toplam n=583) vinpocetine'in faydasına ilişkin kanıtların yetersiz olduğu ve klinik kullanımı desteklemediği sonucuna varırken, bazı faydaların 30 mg/gün ve 60 mg/gün ile ilişkili olduğunu ancak ≥6 ay boyunca tedavi edilen hasta sayısının az olduğunu belirtmiştir[40]. Sistematik bir derlemede atıfta bulunulan bağımsız bir havuzlanmış analizde, MMSE'deki değişim vinpocetine grubunda plaseboya göre daha iyi olmuştur (havuzlanmış WMD 0.92, %95 CI 0.02–1.82)[41]. Demans çalışmalarında advers etkiler tutarsız bir şekilde bildirilmiş ve Cochrane özetindeki çalışmaların hiçbiri için tedavi niyetli analiz verileri mevcut olmamıştır[40].
Karar: Orta düzey (çok sayıda RCT mevcuttur, ancak en üst düzey demans derlemesi kanıtların yetersiz olduğu sonucuna varmaktadır)[40].
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food), Alzheimer hastalığında sinaps sentezini desteklemek üzere tasarlanmış tıbbi bir gıda olarak tanımlanmaktadır ve Fortasyn Connect formülasyonu nöronal membran oluşumu için öncü maddeleri ve kofaktörleri içerir (örneğin, uridine monophosphate, choline, fosfolipidler, EPA/DHA ve vitaminler ile selenium)[8]. Standart AD ilaçları kullanan 527 hafif ila orta dereceli AD hastasında gerçekleştirilen S-Connect 24 haftalık çift kör RCT'de, ADAS-cog ile değerlendirilen kognisyon her iki grupta da gerilemiş olup, aktif ve kontrol grupları arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (fark 0.37 puan; p=0.513)[8]. Güvenlik bildirimleri, advers olay oranlarında gruplar arasında fark olmadığını ve Souvenaid'in AD ilaçlarının yanında iyi tolere edildiğini göstermekte olup, sistematik derleme özetinde ciddi bir advers olay gözlenmemiştir[8, 42].
Karar: Orta düzey (karışık bulgulara sahip çok sayıda RCT mevcuttur; büyük bir RCT, ilaç kullanan hafif ila orta dereceli AD hastalarında ADAS-cog üzerinde nötr etki göstermektedir)[8].
L-tyrosine
Tyrosine, açıkça dopamine ve norepinephrine öncüsü olarak tanımlanmakta ve derleme sentezi, tyrosine yüklemesinin kognitif yük veya ekstrem hava koşulları gibi zorlu koşullar altında çalışan bellek ve bilgi işlemedeki azalmaları akut olarak engelleyebileceğini bildirmektedir[14]. Bireysel RCT'ler, iyileşmiş uyanıklık/psikomotor sonuçlar (örneğin, azalan dikkat kayıpları) ve iyileşmiş kognitif esneklik (azalan geçiş maliyetleri) bildirmektedir[43, 44]. Bununla birlikte, sistematik bir derleme, heterojenliği ve bağlam bağımlılığını vurgulayarak, stresin performans üzerindeki etkilerini hafifletmek için güvenilir önerilerde bulunmak adına mevcut kanıtların yetersiz olduğu sonucuna varmaktadır[45].
Karar: Orta düzey (stres bağlamlarında makul akut etkilere sahip çok sayıda çalışma, ancak sentez düzeyinde belirsizlik devam etmektedir)[14, 45].
Centrophenoxine (meclofenoxate)
Alzheimer tipi senil demansı olan yaşlı hastalarda, çift kör karşılaştırmalı randomize bir çalışma, uzun süreli tedavinin psikogeriyatrik skorları düşürdüğünü ve çoklu kognitif performans ölçümlerini (dikkat, konsantrasyon, bellek, IQ) iyileştirdiğini bildirmiş; meclofenoxate içeren bir nörometabolik kompleksin tek başına meclofenoxate'e kıyasla anlamlı derecede üstün olduğu bildirilmiştir[46]. Yaşlı yetişkinlerde yapılan bir başka çift kör çalışmada, 8 haftalık 2 g/gün dozunda centrophenoxine tedavisinden sonra (çalışma protokolünde açıklandığı üzere), aktif grubun %48'i, plasebo grubunun %28'ine kıyasla bellek fonksiyonlarında iyileşme göstermiştir[5]. Kronik serebral hipoperfüzyon modellerindeki preklinik bulgular, oral centrophenoxine ile düzelen bellek bozukluğu ve azalan oksidatif/inflamatuar medyatör değişiklikleri bildirmektedir, ancak bu durum insanlarda doğrudan bir mekanizma veya etkililik kanıtı teşkil etmez[47]. Karar: Sınırlı (olumlu sinyallere sahip küçük/daha eski RCT'ler; sunulan kaynaklarda güncel yüksek kaliteli replikasyon gösterilmemiştir)[5].
Caffeine
Uykusuz/kısıtlı uyku koşullarında akut caffeine tüketimi, iyileşmiş dikkat reaksiyon süresi ve yürütücü işlevler (örneğin, reaksiyon süresi g=0.86; yürütücü işlev g=0.35) dahil olmak üzere kognitif alanlar genelinde meta-analitik iyileşmeler göstermektedir[48]. Aynı kanıt tabanı, caffeine'in uykuyu bozabileceğini, tipik olarak uyku başlangıç süresini uzattığını, toplam uyku süresini/etkinliğini ve yavaş dalga uykusunu kısalttığını bildirmekte ve doz ile zamanlama-yanıt ilişkileri rapor edilmektedir[49]. Bireyler arası duyarlılık, ADORA2A varyantlarını anksiyete/uyku bozukluğuna ve CYP1A2 varyantlarını kognitif fonksiyona bağlayan genetik ilişkilendirme özetleri ile desteklenmektedir[50]. Karar: Orta düzey (güvenilir uyku bozukluğu etkileriyle dengelenen, güçlü akut performans kanıtları)[48, 49].
Alan 2 — Stres Dayanıklılığı, Anksiyoliz ve Uyku Mimarisi
Alan 2 bileşenleri; algılanan stres, anksiyete şiddeti, kortizol, uyku başlangıcı/kalitesi ve ertesi gün işlevselliğini ölçen çalışmalara yansıdığı üzere, stres sistemleri, inhibitör nörotransmisyon ve sirkadiyen uyku-uyanıklık regülasyonu klinik olarak anlamlı bir yönde değiştiğinde ortaya çıkan beyin fonksiyonu sonuçlarıyla eşleştirilmiştir. Bu nedenle bu alan, mekanistik olarak şunlara dayanmaktadır:
- HPA aksı ve nöroendokrin stres yanıtı modülasyonu (örneğin, açıkça HPA aksı tartışması içeren Rhodiola gibi adaptojenler ve magnezyumun HPA aksı regülasyonundaki belirtilen rolü)[51, 52],
- GABAerjik modülasyon (örneğin, valerian’ın “... GABA fonksiyonu ayarı”, hops’un GABAA reseptör modülasyonu ve kava’nın GABA ile ilişkili mekanizmaları)[53–55],
- duygu durumu ve uyku biyolojisini etkileyen serotonerjik öncüller (örneğin, serotonin öncülleri olarak tryptophan ve 5-HTP ile beyinde 5-HTP'nin serotonine dönüşümü)[56–58], ve
- stres ve uyku fenotipleriyle ilgili nöromodülatör metabolitler ve inflamatuar kontrol aracılığıyla etki gösteren bağırsak-beyin aksı müdahaleleri (psikobiyotikler ve prebiyotikler)[59].
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)
Mekanistik olarak Rhodiola'nın, incelenen kaynaklarda antioksidan yolaklar ve mitokondriyal fonksiyonların da tartışılmasıyla birlikte, HPA aksını ve nörotransmitter sistemlerini modüle ettiği açıklanmaktadır[51]. Klinik olarak, sistematik derlemeler plasebo kontrollü RCT'leri özetlemekte ve Rhodiola'nın duygu durumunu iyileştirirken “hafif ila orta dereceli depresyon ve hafif anksiyete semptomlarını hafifletebileceği” sonucuna varmaktadır; bununla birlikte, sınırlı deneysel veriler göz önüne alındığında bulguların “kesin olmadığı” ve dahil edilen çalışmalardaki yüksek yanlılık riski/raporlama kusurları nedeniyle en az bir derlemede etkililiğin “çelişkili” olarak tanımlandığı da vurgulanmaktadır[60, 61]. Güvenlilik sinyalleri bu özetlerde genellikle hafiftir (“Yalnızca birkaç hafif advers olay bildirilmiştir”)[62]. Karar: Orta.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)
Bir meta-analizde özetlenen insan uyku çalışmalarında (5 RCT; 400 katılımcı), ashwagandha ekstraktı genel uykuda küçük ancak anlamlı bir iyileşme göstermiş (SMD -0.59, 95% CI -0.75 ila -0.42), uykusuzluk tanısı alan yetişkinlerde ve ≥8 hafta boyunca ≥600 mg/day dozlarında daha büyük alt grup etkileri görülmüştür; aynı sentez, uyanma sırasındaki zihinsel uyanıklık ve anksiyete düzeyinde iyileşmeler bildirmektedir[63]. Stres/anksiyete odaklı meta-analizlerde, ashwagandha formülasyonları plaseboya kıyasla algılanan stresi (PSS MD -4.72), Hamilton Anksiyete Ölçeğini (MD -2.19) ve serum kortizolünü (MD -2.58) azaltmıştır ve dahil edilen bazı çalışmalar hafif ila orta derecede advers olaylar bildirmiştir[64]. Söz konusu meta-analizde özetlenen uyku RCT kanıt tabanında “Ciddi bir yan etki bildirilmemiştir” denmesine rağmen, uzun vadeli ciddi yan etki verileri açıkça sınırlı olarak tanımlanmaktadır[63]. Karar: Orta.
L-theanine
Sistematik bir derleme/meta-analizde (dahil edilen 18 çalışma; N=897), L-theanine; uykuya dalma latansı (SMD 0.15), gün içi işlev bozukluğu (SMD 0.33) ve genel sübjektif uyku kalitesi skoru (SMD 0.43) dahil olmak üzere birkaç sübjektif uyku sonucunu anlamlı derecede iyileştirmiştir[65]. Ayrı bir kanıt sentezi, stresli koşullara maruz kalan kişilerde 200–400 mg/day dozunun “stres ve anksiyetenin azaltılmasına yardımcı olabileceğini” bildirmiştir[66]. Majör psikiyatrik hastalığı olmayan yetişkinlerde yapılan bir RCT'de, çalışma özetinde bildirildiği üzere, 4 weeks boyunca 200 mg/day; başlangıç/plasebo karşılaştırmalarına kıyasla depresyon, anksiyete ve PSQI skorlarını düşürmüş, sözel akıcılık ve yürütücü işlev skorlarını iyileştirmiştir[67, 68]. Karar: Güçlü.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)
Magnesium, “nörotransmisyon, HPA aksının regülasyonu ve uyku-uyanıklık kontrolünde yer alan temel bir katyon” olarak tanımlanmakta ve formülasyonlar genelinde stres ve uyku sonlanım noktaları için harita ile uyumlu mekanistik bir gerekçe sunmaktadır[52]. İnsomnia ile ilişkili sonuçlar için, sistematik bir derleme/meta-analiz üç RCT (151 yaşlı yetişkin) belirlemiş ve plaseboya kıyasla uyku başlangıcı latansında havuzlanmış 17.36 minutes azalma saptamış; bununla birlikte orta ila yüksek yanlılık riski ve düşük ila çok düşük kanıt kalitesine de dikkat çekmiştir[69]. Özellikle magnesium L-threonate için, uyku sorunları olan yetişkinlerde yapılan RCT'ler, plaseboya kıyasla objektif olarak ölçülen derin ve REM uykusu skorlarında (Oura halkası metrikleri) ve çoklu gündüz ölçümlerinde (enerji, üretkenlik, duygu durumu, uyanıklık) iyileşmeler bildirmiş ve bunu güvenli ve iyi tolere edilir olarak rapor etmiştir; ayrı bir RCT, Magtein®'in çalışma belleği ve epizodik bellek üzerinde daha büyük etkilerle genel bilişsel performansı iyileştirdiğini bildirmiştir[70, 71]. Karar: Orta.
Glycine
Glycine'in, NMDA tipi glutamat reseptörleri ve glycine reseptörleri aracılığıyla eksitatör ve inhibitör nörotransmisyonda rolleri olduğu tanımlanmakta ve bir derleme, çekirdek vücut sıcaklığındaki düşüşün “glycine'in uyku üzerindeki etkisinin altında yatan bir mekanizma olabileceğini” öne sürmektedir[72]. Ancak bir derleme, daha uzun süreli glycine uygulamasının sağlıklı popülasyonlarda uykuyu iyileştirmesine rağmen, bu çalışmaların küçük örneklem boyutlarına ve yüksek yanlılık riski taşıdığını, bunun da bu veri setindeki uyku endikasyonları için güveni sınırladığını belirtmektedir[73]. Ayrı bir psikiyatrik bağlamda, NMDA reseptör ko-agonistleri glycine ve D-serine, şizofreninin negatif semptomlarını azaltmada etkili olurken (sabit etki SMD -0.66), havuzlanmış bilişsel işlevsellik anlamlı bir etki göstermemiştir (rastgele etki WMD -2.79, p=0.11)[74]. Karar: Sınırlı.
GABA (eksojen)
Yalnızca plasebo kontrollü insan çalışmalarıyla sınırlandırılmış sistematik bir derleme, oral GABA alımının stres üzerindeki faydaları için kanıtların “sınırlı”, uyku üzerindeki faydaları için ise “çok sınırlı” olduğu sonucuna varmış ve ayrıca çıkarımlarda bulunulabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu belirtmiştir[75]. Dahil edilen gruptaki bireysel çalışmalar, 6. haftada artan canlılık-aktivite (POMS2), akut uyku öncesi çapraz geçişli (crossover) bir tasarımda non-REM uyku evre 2'deki değişiklikler ve daha fazla parasempatik baskınlıkla uyumlu şekilde artan HRV'nin de gözlemlendiği 90 günlük bir takviye çalışmasında iyileşmiş alışılmış uyku etkinliği (azalmış PSQI) gibi alana özgü sinyaller bildirmektedir[76–78]. Karar: Sınırlı.
Taurine
Bilişi değerlendiren RCT'lerin sistematik bir derlemesinde/meta-analizinde, taurine (tek başına veya egzersiz eğitimiyle birlikte) bilişsel skorlar üzerinde anlamlı etkiler göstermemiş ve yazarlar, bilişsel işlevi geliştirmedeki etkililiği desteklemek için kanıtların yetersiz olduğu sonucuna varmışlardır[79]. Daha sonraki bir sistematik derleme, akut taurine dozlama çalışmalarını, bilişsel işlevde en iyi ihtimalle küçük ve tutarsız iyileşmeler (tipik olarak 1–3 g, yaklaşık 50 mg/kg'a kadar) gösteren çalışmalar olarak özetlemiştir[80]. Karar: Orta (mevcut sentezlerde biliş için büyük ölçüde etkisiz, çok sayıda RCT).
Domain 3 — Hücresel Enerji, Mitokondriyal Fonksiyon ve Fiziksel Dayanıklılık
Domain 3 bileşenleri, mekanistik harita kullanılarak seçilmiştir; çünkü beyin performansı hücresel enerji kaynağı (ATP üretimi), substrat esnekliği ve mitokondriyal redoks dengesi tarafından sıkı bir şekilde sınırlandırılmaktadır ve bunlar ikincil olarak bilişi, yorgunluğu, ruh halini ve stres toleransını şekillendirebilir. Dahil edilen bileşenler şu alanlarla eşleşmektedir:
- biyoenerjik kofaktörler ve elektron transferi/redoks sistemleri (örneğin, "enerji üretimine yakından dahil olan" ve peroksidatif hasarın önlenmesinde rol oynayan CoQ10)[81],
- NAD+ öncülü stratejileri (NAD+ bağlantılı yaklaşımlar olarak NR, NMN ve niacinamide)[82, 83],
- fosfokreatin tamponlaması (beyin biyoenerjiğinin temel bir bileşeni olarak creatine)[84] ve
- alternatif yakıt stratejileri (glukoz kullanımı bozulduğunda keton cisimlerini artırmak için MCT'ler, caprylic triglycerides ve ekzojen ketonlar)[85, 86].
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)
Acetyl-L-carnitine (ALCAR), bir asetil donörü olarak ve beta-oksidasyon sırasında yağ asitlerinin mitokondriye transferini kolaylaştırarak "ara metabolizmada önemli bir rol oynaması" ve ayrıca beyin enerjisi/fosfolipid metabolizması ile sinaptik iletim üzerinde bildirilen nöromodülatör etkileri nedeniyle Domain 3'te konumlandırılmıştır[87, 88]. Bu enerji merkezli gerekçeyle uyumlu olarak, randomize çalışmaların meta-analizleri şu alanlarda klinik sinyaller bildirmektedir: (a) depresyon (dokuz RCT genelinde havuzlanmış verilerde ALC, plasebo/müdahale yapılmamasına kıyasla depresif semptomları azaltmıştır, SMD = -1.10)[89] ve (b) MCI/hafif Alzheimer hastalığı (entegre klinik/psikometrik sonuçlar ve klinisyen genel değişimi üzerinde plaseboya kıyasla önemli avantajlar; faydalar 3 ay itibarıyla belirginleşmekte ve zamanla artmaktadır)[90]. MCI/hafif AD kanıt tabanındaki dozlar 1.5–3.0 g/day arasında değişmekte olup, söz konusu meta-analizdeki çalışmalar genelinde tolerabilite iyi olarak tanımlanmıştır[90]. Karar: Orta. (Ruh hali ve MCI/hafif AD sonuçları için meta-analitik desteğe sahip çok sayıda RCT.)[89, 90].
Axona (caprylic triglyceride tıbbi gıdası)
Axona (caprylic triglyceride tıbbi gıdası), alternatif bir yakıt stratejisi aracılığıyla Domain 3'ü hedefler: glukoz kullanımını iyileştirmek yerine, kan-beyin bariyerini geçebilen ve glukoz kullanımı bozulduğunda alternatif bir enerji kaynağı sağlayabilen keton cisimlerini sunmayı amaçlar[86, 91]. Büyük, çift kör RCT'de (NOURISH AD; 26 hafta; APOE genotipine göre katmanlandırılmış 413 hasta), AC-1204 (caprylic triglyceride) birincil bilişsel sonlanım noktasını (ADAS-Cog11) iyileştirmemiş ve ikincil sonuçlarda “herhangi bir ilaç etkisi tespit edilememiştir.”[92] Daha küçük çalışmalar, genel olarak olumsuz bir beyan (“bilişsel işlevi iyileştirmedi”) ile birlikte, başlangıç MMSE ≥ 14 olan bazı ApoE4-negatif hastalarda bir alt grup sinyali de dahil olmak üzere karmaşık bulgular bildirmiştir[93]. Pratik bir husus, bir klinik müdahalede “şiddetli gastrointestinal yan etkiler olmaksızın, iyi” olan gastrointestinal tolerabilitedir ve gastrointestinal yan etkileri azaltmak için 10 ila 40 g/day doz titrasyonu kullanılmıştır (40 g toz, 20 g caprylic triglycerides içermektedir)[93]. Karar: Orta (en büyük RCT'de biliş için karmaşık/çoğunlukla olumsuz).[92, 93].
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone), “biyoenerjik ve antioksidan aktiviteye” sahip olması, “enerji üretimine yakından dahil olması” ve membran fosfolipidlerinin peroksidatif hasardan korunmasındaki rolü nedeniyle Domain 3'e dahil edilmiştir[81]. İnsanlarda, depresyon üzerine yapılan randomize çalışmaların bir meta-analizi, kontrol grubuna kıyasla depresif semptomların azaldığını bildirirken (5 RCT, 474 katılımcı; SMD = -0.68), yalnızca iki çalışmaya dayanarak yorgunluk için istatistiksel olarak anlamlı bir fayda göstermemiştir[94]. Ayrı meta-analitik biyobelirteç kanıtları, CoQ10'in toplam antioksidan kapasiteyi ve SOD'u artırdığını ve malondialdehit düzeyini düşürdüğünü göstermektedir; bu durum, Domain 3'ün redoks-savunma nodu ile uyumlu sistemik bir antioksidan sinyaliyle tutarlıdır[95]. Karar: Orta. (Depresif semptom iyileşmesi ve antioksidan biyobelirteç değişiklikleri için meta-analitik kanıtlara sahip çok sayıda RCT.)[94, 95].
Domain 4 — Konverjans Düğümleri (alanlar arası ana düzenleyiciler)
Domain 4 bileşenleri, beyinle ilgili birden fazla sonucu aynı anda makul bir şekilde etkileyen "konverjans düğümlerini" hedefledikleri için önceliklendirilmektedir—örneğin, nöroinflamasyon ve oksidatif stres (bilişi ve ruh halini etkileyebilir), vasküler ve metabolik faktörler (serebral perfüzyonu ve enerji kullanılabilirliğini etkileyebilir) ve tek karbon/metilasyon yolakları (monoamin nörotransmitter sentezini ve ilgili depresif semptomları etkileyebilir). Bu alanlar arası mantık, ginseng gibi botanikler için yapılan çoklu yolak mekanistik tanımlamalarıyla (nöroinflamasyon, antioksidan kapasitesi, mitokondriyal metabolizma, sinaptik plastisite) ve nutrasötikleri hem bilişsel son noktalara (örn. tanıma belleği) hem de sistemik inflamatuar belirteçlere (örn. CRP, TNF-α) bağlayan insan literatürüyle tutarlıdır[96–99].
Panax ginseng
Mekanistik olarak ginseng; nöroinflamasyonun inhibisyonu, artan antioksidan kapasitesi, iyileşmiş mitokondriyal metabolizma ve sinaptik plastisitenin düzenlenmesi dahil olmak üzere konverjans biyolojisi ile ilişkili çoklu yolaklar aracılığıyla etki gösteriyor olarak tanımlanmaktadır; ayrıca emosyonel düzenleme bağlamında HPA/HPG aksı sinyalizasyonunu, nörotransmitterleri ve BDNF–TrkB yolaklarını modüle ettiği belirtilmektedir[96]. Klinik olarak, 15 RCT'yi (analiz edilen n=671) içeren bir meta-analiz, bellekte küçük ancak istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme bildirmiş (genel SMD=0.19, %95 CI 0.02–0.36), "yüksek doz" alt grup analizlerinde ise daha büyük bir etki görülmüş (SMD=0.33, %95 CI 0.04–0.61), ancak genel biliş, dikkat veya yürütücü işlev sonuçları için pozitif birleştirilmiş etkiler saptanmamıştır[100]. Ayrı bir sistematik derleme, dahil edilme kriterlerini karşılayan 9 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma belirlemiş olup, bu durum çok sayıda RCT'nin mevcut olduğunu ancak değişken son noktalara ve sonuçlara sahip olduğunu göstermektedir[101]. Örnek bir RCT'de 6 ay boyunca 3 g/day Panax ginseng tozu uygulanmış ve ciddi bir advers olay bildirilmemiştir; çalışmalar genelindeki daha kapsamlı güvenlilik sentezi de benzer şekilde "ciddi advers olay saptanmadığını" bulmuş, ancak çoğu çalışmada yanlılık riskinin belirsiz olduğunu da not etmiştir[102, 103]. Kanıt düzeyi kararı: Orta.
Manolya kabuğu (honokiol / magnolol)
Sunulan kaynaklardaki mevcut kanıtlar mekanistik ve klinik öncesidir: honokiol ve magnolol, nöronlarda NMDA ile uyarılan süperoksit üretimini (NADPH oxidase içeren bir yolak) inhibe etmiş ve p‑ERK bağımlı bir yolak aracılığıyla mikroglial hücrelerde IFNγ±LPS ile indüklenen iNOS ekspresyonunu, nitrik oksit ve ROS üretimini inhibe etmiştir[104]. Bir derleme, biyoyararlanımı artırmak ve bu bileşikleri klinik çalışmalarda test etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu açıkça belirtmekte ve bu kanıt paketinde kesin insan etkililik kanıtlarının bulunmadığının altını çizmektedir[105]. Kanıt düzeyi kararı: Sadece mekanistik.
Resveratrol (trans-resveratrol)
İnsan kanıtları bilişsel sonuçlar genelinde karmaşıktır. Girişimsel çalışmaların sistematik bir derlemesi, dahil edilen 10 çalışma genelinde bazılarının iyileşme, bazılarının karmaşık bulgular, bazılarının ise hiçbir etki saptamadığını bildirmiştir; birleştirilmiş analizler ise gecikmiş tanıma (birleştirilmiş SMD=0.39, %95 CI 0.08–0.70; n=3 çalışma, n=166 katılımcı) ve negatif ruh hali (birleştirilmiş SMD=-0.18, %95 CI −0.31 ila −0.05; n=3 çalışma, n=163 katılımcı) için istatistiksel olarak anlamlı faydalar göstermiştir[97]. Buna karşılık, başka bir meta-analiz, işitsel sözel öğrenme testleri ile değerlendirilen bellek ve bilişsel performans üzerinde anlamlı bir etki bildirmemiş ve bu durum son noktaya özgü tutarsızlığı desteklemiştir[106]. Daha uzun vadeli vasküler-bilişsel kanıtlar arasında, günde iki kez 75 mg trans-resveratrol kullanan 125 postmenopozal kadında yürütülen 24‑month randomize, plasebo kontrollü bir çapraz geçişli çalışma yer almakta olup, bu çalışmada plaseboya kıyasla "genel bilişsel performansta %33 oranında anlamlı bir iyileşme" ve serebrovasküler ölçümlerde (dinlenme halindeki ortalama CBFV ve CVR) iyileşmeler bildirilmiştir[107]. Konverjans düğümü makullüğü, resveratrol takviyesinden sonra sistemik inflamasyon belirteçlerindeki (CRP ve TNF-α) meta-analitik azalmalarla desteklenmektedir; ancak bir analiz, o spesifik veri setinde IL‑6 ve TNF-α'da tutarlı değişiklikler olmaksızın olası bir CRP düşüşü kaydetmiştir[98, 99]. Kanıt düzeyi kararı: Orta.
Tartışma
Bu mekanizma odaklı inceleme, beyin fonksiyonlarına yönelik gıda takviyeleri ve tıbbi gıdaların yapılandırılmış bir değerlendirmesini sunmaktadır. Sonuçlar, bazı bileşenlerin belirli sonuçlar için güçlü klinik verilerle desteklendiği, diğer birçoğunun ise preklinik rasyonele dayandığı veya tutarsız insan klinik çalışma sonuçlarına sahip olduğu net bir kanıt hiyerarşisini ortaya koymaktadır.
Alanlar Arası En İyi Kanıt Seçimleri
Bulgular bölümünde sentezlenen kanıtlara dayanarak, ilgili bir beyin fonksiyonu sonucu için en tutarlı ve yüksek kaliteli insan verilerine sahip bileşeni temsil eden, dört alanın her biri için bir "en iyi kanıt seçimi" belirlenebilir:
- Domain 1 (Kognisyon): Ginkgo biloba extract EGb 761, iyi belgelenmiş bir güvenlilik profili ile birlikte, demansta kognisyon, günlük yaşam aktiviteleri ve global değerlendirmeler için tutarlı faydalar gösteren çok sayıda RCT meta-analizinden elde edilen güçlü kanıtlar sunmaktadır[1].
- Domain 2 (Stres/Uyku): Melatonin, iyi bir tolerabilite ile çeşitli popülasyonlarda uykuya dalma latansını ve toplam uyku süresini iyileştirmede etkinlik gösteren çok sayıda RCT ve meta-analizden elde edilen kapsamlı bir kanıt tabanı ile öne çıkmaktadır[108].
- Domain 3 (Enerji/Mitokondri): Creatine monohydrate, beynin biyoenerji mekanizmasındaki rolüyle uyumlu olarak, özellikle yaşlı yetişkinlerde bellek performansı üzerinde önemli pozitif etkiler gösteren RCT'lerden elde edilen güçlü meta-analitik desteğe sahiptir[84, 109].
- Domain 4 (Konverjans): Folate / L-methylfolate (5-MTHF), depresif semptomları önemli ölçüde azaltmak, yanıt oranlarını iyileştirmek ve remisyon oranlarını artırmak amacıyla bir yardımcı tedavi olarak kullanımını destekleyen çok sayıda RCT ve meta-analizden elde edilen güçlü kanıtlara sahiptir[110].
Mekanizma Konverjansı
Çeşitli bileşenler, eş zamanlı olarak birden fazla düzenleyici nod üzerinde etki göstererek "mekanizma konverjansı" ilkesini ortaya koymaktadır. Örneğin, omega-3 yağ asitleri (EPA/DHA) nöronal membran bütünlüğünün korunmasında rol oynar (Domain 1), anti-enflamatuar özelliklere sahiptir (Domain 4) ve BDNF gibi nörotrofık faktör sinyallerini etkileyebilir (Domain 4)[9]. Benzer şekilde, kreatin sadece fosfokreatin sistemi aracılığıyla beyin enerjisini desteklemekle kalmaz (Domain 3), aynı zamanda nöroprotektif özellikleri açısından da araştırılmaktadır[84]. B vitaminleri (Folat, B6, B12), birden fazla nörotransmitterin sentezi (Domain 1), homosisteinin (vasküler ve nöronal bir sağlık belirteci) düzenlenmesi ve SAMe üretimi için kritik öneme sahip olan metilasyon döngüsünün (Domain 4) merkezinde yer alır[111, 112]. Bu çoklu hedefli etkiler, belirli takviyelerin neden farklı fonksiyonel alanlarda fayda sağlıyor gibi göründüğünü açıklayabilir.
Bugüne Kadar KANITI BULUNMAYAN Bileşenler
Bu incelemenin kritik bir bulgusu, sunulan kaynaklarda beyne özgü son noktalar için titiz insan kanıtlarından yoksun olan popüler bileşenlerin sayısıdır. Bu bileşenler için kognitif veya ruh hali faydaları iddiaları, henüz yüksek kaliteli klinik çalışmalarla desteklenmemiştir. Açıkça belirtmek önemlidir: Bugüne kadar kanıt yoktur. Örnekler şunları içerir:
- Oral GABA takviyesi: Mekanistik olarak makul olsa da, sistemik incelemeler oral olarak alındığında uyku veya stres üzerindeki etkinliğine dair çok sınırlı kanıt olduğu sonucuna varmaktadır[75].
- Spermidine: Kognisyon üzerindeki insan RCT'leri, bazılarının fayda gösterdiği, diğerlerinin ise bellek üzerinde anlamlı bir etki bulamadığı tutarsız sonuçlar vermiştir[113].
Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Bu bileşenler için, başlangıç kanıt tabanında beyinle ilgili iddiaları destekleyen hiçbir titiz insan çalışması tanımlanmamıştır.
Güvenlik Hususları ve Düzenleyici Durum
Güvenlik, son derece önemli bir husustur ve birkaç bileşenin dikkate değer çekinceleri bulunmaktadır. Kava, anksiyoliz konusunda orta derecede kanıt göstermekle birlikte, hepatotoksisite riski taşımaktadır ve düzenleyici kurumlar dikkatli olunmasını, rutin karaciğer fonksiyon testlerinin yapılmasını ve alkolden kaçınılmasını önermektedir[55]. Bir acetylcholinesterase inhibitörü olan Huperzine A, kolinerjik yan etkilere yol açabilir ve kullanımı, özellikle diğer kolinerjik ajanları kullanan bireylerde dikkat gerektirir[39]. Bu örnekler, yalnızca etkililiğin değil, aynı zamanda advers olay ve ilaç etkileşimi potansiyelinin de değerlendirilmesinin önemini vurgulamaktadır; bu süreç, takviyeler için genellikle farmasötik ürünlere kıyasla daha az titizlikle yürütülmektedir.
Kısıtlamalar
Bu derlemenin çeşitli kısıtlamaları bulunmaktadır. Başlangıçtaki geniş kapsamlı arama ve taramanın başlık ve özetler üzerinden yapılmış olması, ilgili bazı çalışmaların hariç tutulmasına yol açmış olabilir. Kanıt tabanı; bileşen formülasyonu (örneğin, farklı Ashwagandha veya Curcumin ekstraktları), dozaj, tedavi süresi ve incelenen popülasyonlar açısından belirgin bir heterojenlik göstermekte ve bu durum doğrudan karşılaştırmalar yapmayı zorlaştırmaktadır. Pozitif sonuçları kayıran yayın yanlılığı, muhtemelen mevcut literatürü etkilemektedir. Son olarak, bu derleme de novo bir meta-analiz içermemektedir ve mevcut sistematik derlemelerde bildirilen verilere ve kalite değerlendirmelerine dayanmaktadır. Çoğu bileşen için doğrudan karşılaştırmalı çalışmaların bulunmaması, göreceli etkililiğin belirlenemediği anlamına gelmektedir.
Araştırma Öncelikleri
Mekanizmaya dayalı harita, üzerinde iyi çalışılmış bileşenlerin eksik olduğu birkaç düğümü ortaya koymaktadır. Örneğin, glimfatik temizleme sisteminin doğrudan modülatörleri (örneğin, Aquaporin-4'ü hedefleyen), mevcut müdahalelerin sınırlı olduğu yeni bir ufku temsil etmektedir. Benzer şekilde, birçok bileşenin antioksidan etkilere sahip olduğu iddia edilse de, insan bilişsel çalışmalarında Nrf2/Keap1 yolağı gibi hedefler aracılığıyla nöronal redoks sinyalizasyonunu spesifik olarak modüle etme yetenekleri açısından titizlikle test edilenlerin sayısı oldukça azdır. Gelecekteki araştırmalar, kanıt haritasındaki kritik boşlukları doldurmak için yeni veya mevcut bileşiklerin bu daha az araştırılmış ancak biyolojik olarak önemli hedeflere karşı test edilmesini önceliklendirmelidir.
Sonuçlar
Bu makale, beyin fonksiyonlarına yönelik gıda takviyeleri ve tıbbi gıdaların karmaşık yapısını, tutarlı ve mekanizma odaklı bir çerçevede yapılandırmaktadır. Bu yaklaşım, belirsiz pazarlama kategorilerinin ötesine geçerek bileşenleri spesifik biyolojik hedeflerine ve ilgili klinik kanıtların gücüne göre değerlendirmektedir.
Sonuçlar, kanıt kalitesinde belirgin bir ayrışmayı ortaya koymaktadır. Demans için Ginkgo biloba (EGb 761), uyku için melatonin, hafıza için kreatin ve adjuvan depresyon tedavisi için L-metilfolat dahil olmak üzere az sayıda bileşen, çok sayıda RCT ve meta-analizden elde edilen güçlü bir kanıt gövdesi ile desteklenmektedir. Daha geniş bir bileşen grubu ise daha ileri ve daha titiz araştırmalar gerektiren, umut verici ancak tutarsız sonuçlarla birlikte orta veya sınırlı düzeyde kanıt göstermektedir. Kritik bir şekilde, yaygın olarak pazarlanan bir dizi bileşen, beyinle ilgili sonuçlar için kullanımlarını destekleyecek güçlü insan klinik çalışma verilerinden yoksundur.
Bileşenleri mekanizmalar ve kanıtlarla eşleştiren bu derleme; klinisyenler, araştırmacılar ve tüketiciler için değerli bir araç sunmaktadır. Belirli uygulamalar için en güçlü bilimsel desteğe sahip bileşikleri öne çıkararak bu ürünlerin daha bilinçli ve güvenli kullanımını kolaylaştırmaktadır. Aynı zamanda literatürdeki önemli boşlukları aydınlatarak beslenme yoluyla beyin fonksiyonlarının geliştirilmesi ve korunması için daha eksiksiz ve güvenilir bir kanıt tabanı oluşturmaya yönelik gelecek araştırmalara net bir kılavuz sunmaktadır.
Ek A
Ek A: Master Kanıt Tablosu (Tablo 1 ile çapraz referanslı — ayrı olarak sunulmaktadır)
Not: Master Kanıt Tablosu, bu makale için analiz edilen 70+'den fazla bileşenin her biri için satır satır ayrıntılı veri sağlayan kapsamlı bir ektir. Bu dokümana ek, ayrı bir dosya olarak sunulmaktadır.
Ek A — İlave Kanıt Tablosu
Entegre edilen ilave kaynak: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx
| Bileşen | Etki Alanı | Mekanizma Hedefleri | Birincil Klinik Sonuçlar | Kanıt Düzeyi | En İyi Kanıt Özeti | Tipik Doz | Güvenlik Uyarıları |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Citicoline (CDP-choline) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[1, 2] | Fosfatidilkolin/yapısal fosfolipid membran sentezi (CDP-choline öncülü)[3, 4]; asetilkolin biyosentezi desteği[5]; derleme literatüründe serebral metabolizmayı artırdığı ve nörotransmitter seviyelerini etkilediği belirtilmiştir[4]. | Bilişsel işlev/bilişsel durum ve bellek/davranış sonuçları[1, 3]; travmatik beyin hasarı sonrası fonksiyonel bağımsızlık (Glasgow Sonuç Ölçeği).[2, 6] | Güçlü: meta-analizler + çoklu RCT'ler[2, 1] | Akut TBI olgularındaki sistematik derleme/meta-analiz (11 klinik çalışma; n=2771), citicoline ile kontrole kıyasla daha yüksek bağımsızlık oranları saptamıştır (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2] | 500–2,000 mg/gün (klinik çalışmalarda bildirilen etkili dozaj aralığı).[7] | Akut TBI olgularındaki meta-analiz herhangi bir güvenlik endişesi bildirmemiştir[2]; citicoline, bir Cochrane derlemesinde “iyi tolere edilmiş” olarak belirtilmiştir.[8] |
| Bacopa monnieri (bacosides) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[9] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Serbest bellek hatırlama (çalışmalar genelinde 17 testin 9'unda iyileşme)[9]; meta-analizde dikkat/hız (Trail B; seçmeli reaksiyon süresi)[10]; bir RCT'de uyku kalitesi değerlendirilmiş ancak anlamlı bir fark bulunmamıştır.[11] | Güçlü: meta-analizler + çoklu RCT'ler[10] | Meta-analiz (9 çalışma; 518 katılımcı), kronik (≥12 hafta) Bacopa özütü takviyesi ile daha kısa Trail B süresi ve azalmış seçmeli reaksiyon süresi dahil olmak üzere bilişsel işlevlerde iyileşme bildirmiştir.[10] | Yaygın RCT özüt dozları: ~12 hafta boyunca 300–450 mg/gün.[9] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Ginkgo biloba (EGb 761) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[12] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Demans sonuçları: biliş, günlük yaşam aktiviteleri ve genel değerlendirme[12]; nöropsikiyatrik semptomlar (örn., NPI bileşik skoru) ve bilişsel testler (örn., SKT).[13] | Güçlü: meta-analizler + çoklu RCT'ler[12, 14, 15] | Demans poliklinik hastalarındaki sistematik derleme/meta-analiz, EGb 761'in bilişsel işlev, ADL'ler ve genel değerlendirmede plaseboya kıyasla üstün olduğunu bulmuştur; tedaviyle ilişkili advers olay riskleri plaseboya göre belirgin bir farklılık göstermemiştir.[12] | 120–240 mg/gün (havuza alınmış çalışmalarda sıklıkla 240 mg/gün).[12, 14, 15] | Meta-analizler önemli bir güvenlik endişesi saptamamış ve plaseboya benzer advers olay oranları bildirmiştir.[14, 16, 12] |
| Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved) | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | BUGÜNE KADAR KANIT BULUNMAMAKTADIR — sunulan kaynaklarda titizlikle yürütülmüş insan kanıtı bulunmamıştır. | BUGÜNE KADAR KANIT BULUNMAMAKTADIR — sunulan kaynaklarda titizlikle yürütülmüş insan kanıtı bulunmamıştır. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Alpha-GPC | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[17] | Asetilkolin biyosentezi için öncül görevi gören ve nöroprotektif sinyal yollarının modülatörü olarak ele alınan kolin içeren fosfolipid.[18] | Bilişsel işlev (örn. ADAS-cog).[19] Ayrıca erişkin başlangıçlı bilişsel bozukluk çalışmalarında fonksiyon ve davranış sonuçları.[17] | Orta: çoklu RCT'ler[17, 19] | Hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda yapılan 12 haftalık çok merkezli RCT (n=100; 600 mg αGPC), ciddi bir advers olay görülmeksizin plaseboya kıyasla daha fazla ADAS-cog düşüşü (−2.34 puan) bildirmiştir.[19] | 12 haftalık bir RCT'de 600 mg/gün αGPC; akut takviye protokolleri çapraz tasarımlarda 315–630 mg kullanmıştır.[19, 20] | 12 haftalık bir MCI RCT çalışmasında ciddi AE gözlenmemiş ve AE insidansı plaseboya benzer bulunmuştur.[19] Geniş ölçekli, açık, çok merkezli bir çalışmada AE'ler %2.14 oranında bildirilmiş olup yaygın şikayetler arasında mide yanması, bulantı/kusma, uykusuzluk/ajitasyon ve baş ağrısı yer almıştır.[21] |
| Phosphatidylserine | Domain 1 biliş ve nöroplastisite (stres/uyku sonuçları açısından da incelenmiştir)[22] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Yaşa bağlı bilişsel gerileme/bellek[22]; bazı çalışmalarda ruh hali/stres (POMS panik skoru) ve uyku kalitesi (PSQI).[23] | Orta: çoklu RCT'ler + sistematik derleme/meta-analiz[22, 24] | Sistematik derleme/meta-analiz (9 çalışma; 5 RCT), phosphatidylserine takviyesinin bilişsel gerilemesi olan yaşlı yetişkinlerde bellek üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğu ve hiçbir advers etki bildirilmediği sonucuna varmıştır.[22] | Yaşlı yetişkinlerde bilişsel gerileme çalışmalarında 100–300 mg/gün; PS-DHA çalışmasında 300 mg/gün PS; kısa süreli bir stres/uyku çalışmasında 400–800 mg/gün.[22, 24, 23] | 15 hafta boyunca 300 mg/gün (veya 30 hafta boyunca 100 mg/gün) PS-DHA'nın, test edilen parametrelerde hiçbir olumsuz etki olmaksızın güvenli/iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[24] |
| Choline (bitartrate / chloride) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite; ayrıca metil donör yolakları ile de ilgilidir (Domain 4).[25] | Asetilkolin ve betain (metil donörü) öncülü.[25, 26] 1 g/gün, dolaşımdaki serbest kolin ve betaini artırarak potansiyel olarak tHcy remetilasyonunu (BHMT yolağı) güçlendirmiştir.[26] | Erişkinlerde bilişsel işlev (yüksek kaliteli müdahale verilerinin eksik olduğu belirtilmiştir)[25]; gebelik takviyesi çocuk bilişsel sonuçları açısından gözden geçirilmiştir[27]; biyokimyasal sonuçlar (plazma kolin/betain/tHcy).[26] | Sınırlı: tek bir RCT veya küçük ölçekli çalışmalar (bilişsel işlevlere yönelik RCT kanıtlarının eksik olduğu belirtilmiştir).[25, 26] | Nutrition Reviews sentezi, yetişkinlerde bilişsel faydaların mümkün olduğu ancak yüksek kaliteli müdahale çalışmalarının eksik olduğu sonucuna varmıştır.[25] | Postmenopozal kadınlarda yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışmada 1 g/gün kolin (kolin bitartrat olarak); gebelik çalışması dozları üçüncü trimesterde 480–930 mg/gün.[26, 28] | Derleme, olası zararlı kardiyometabolik etkilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir.[25] 1 g/gün uygulanan bir RCT'de, plazma lipidleri etkilenmemiştir.[26] |
| Omega-3 EPA/DHA (fish oil) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[29] | DHA/EPA'nın beyin gelişimi ve bilişsel performans için önemli olduğu belirtilmiştir[29]; DHA, nörotransmitterleri ve beyin fonksiyonlarını etkiler (mekanistik açıklama).[30] | Bilişsel sonuçlar (RCT'lerdeki çoklu parametreler); gebelik/emzirme dönemindeki bir meta-analiz, çocukların bilişsel parametreleriyle anlamlı bir ilişki bulamamıştır.[29] | Orta: çoklu RCT'ler (kanıtlar sistematik derlemeler/meta-analizler genelinde özetlenmiştir; karmaşık/çelişkili bulgular).[29, 30] | Sistematik derleme/meta-analiz (11 çalışma), maternal DHA/EPA takviyesi ile çocuklarda değerlendirilen bilişsel parametreler arasında anlamlı bir ilişki bildirmediğini belirtmiştir.[29] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Phosphatidylcholine | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[31] | Asetilkolin biyosentezi için öncül ve integral nöronal membran bileşeni (beyin hastalıklarındaki çalışmaların gerekçesi).[31] | Maternal takviye sonrasında bebek nörogelişimsel sonuçları (görsel-uzamsal bellek, epizodik bellek, dil/genel gelişim); anlamlı bir fark bildirilmemiştir.[32] | Sınırlı: tek bir RCT veya küçük ölçekli çalışmalar[32] | Gebelikte 18. haftadan postpartum 90. güne kadar uygulanan maternal phosphatidylcholine 750 mg/gün takviyesi, 10–12 aylık bebeklerde plaseboya kıyasla genel gelişim, dil veya bellek sonuçlarında anlamlı bir fark göstermemiştir.[32] | Gebelikte 18. haftadan postpartum 90. güne kadar 750 mg/gün.[32] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Panax ginseng | Domain 1 biliş ve nöroplastisite (ayrıca çoklu yolak olarak tanımlanmıştır).[33] | Tanımlanan çoklu yolak etkileri: nöroenflamasyonun inhibisyonu, artırılmış antioksidan kapasite, iyileştirilmiş mitokondriyal metabolizma, sinaptik plastisitenin düzenlenmesi[33]; HPA/HPG aksı modülasyonu, nörotransmitter dengesi ve BDNF–TrkB yolağı aktivasyonu yoluyla emosyonel düzenleme.[33] | Bellek sonuçları iyileşmiştir; havuzlanmış analizlerde genel bilişsel işlev, dikkat veya yürütücü işlevler üzerinde olumlu bir etki görülmemiştir.[34] | Orta: çoklu RCT'ler (sistematik derleme/meta-analiz 15 RCT içermektedir).[34] | 15 RCT'nin (671 hasta) meta-analizi, belirgin bellek iyileşmesi (SMD 0.19) bulmuş ancak genel bilişsel işlev, dikkat veya yürütücü işlevler üzerinde olumlu bir etki saptamamıştır.[34] | Bir RCT'de 6 ay boyunca 3 g/gün Panax ginseng tozu.[35] | Derlemede ciddi advers olay bildirilmemiştir, ancak çoğu çalışmada yanlılık riski belirsizdir.[36] |
| Lion's Mane (Hericium erinaceus) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite; ayrıca ruh hali/uyku sonuçları açısından da incelenmiştir.[37, 38] | Bir çalışmada dolaşımdaki pro-BDNF artışı[38]; derleme literatüründe öne sürülen nörotrofik etkiler (artırılmış pro-BDNF/BDNF ve hipokampal nörogenez)[39]; bir çalışmada bildirilen artan mikrobiyota çeşitliliği yoluyla olası bağırsak-beyin mekanizması.[40] | Bilişsel test sonuçları (örn. RCT/PCT çalışmalarında MMSE bileşik etkileri)[39]; bir çalışmada 8 hafta sonra ruh hali/uyku bozukluklarında azalma.[38] | Orta: çoklu RCT'ler (sistematik derlemeler birkaç RCT içermektedir).[37, 39] | 8 haftalık oral H. erinaceus takviyesi, depresyon, anksiyete ve uyku bozukluklarını azaltmış ve dolaşımdaki pro-BDNF'yi artırmıştır (çalışma bulgusu).[38] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Olası yan etkiler arasında mide rahatsızlığı, baş ağrısı ve alerjik reaksiyonlar yer alır; bir derlemede advers etkilerin nadir olduğu ve genellikle hafif gastrointestinal rahatsızlık şeklinde ortaya çıktığı bildirilmiştir.[39, 40] |
| Huperzine A | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[41] | Sunulan özetlerde tam olarak belirtilmemiştir; derleme literatüründe NMDA antagonizması, artan NGF, antioksidan ve anti-amiloidojenik etkilerden bahsedilmektedir.[42] | Alzheimer hastalığında bilişsel ve fonksiyonel sonuçlar (MMSE; ADL; bazı analizlerde ADAS-Cog/HDS).[41, 43] | Orta: çoklu RCT'ler (20 RCT dahil edilmiştir; yüksek yanlılık riski belirtilmiştir).[41] | Sistematik derleme/meta-analiz (20 RCT; n=1823), birden fazla zaman noktasında plaseboya kıyasla bilişsel iyileşme (MMSE) saptamıştır, ancak çoğu çalışmada yüksek yanlılık riski mevcuttur.[41] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Çoğu advers olay kolinerjik nitelikte olup bir meta-analizde ciddi advers olay bildirilmemiştir; başka bir derlemede ise şiddetli advers olay yaşanmadığı bildirilmiştir.[43, 41] |
| Vinpocetine | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[44] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Demans/bilişsel bozukluktaki bilişsel sonuçlar (örn. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46] | Orta: çoklu RCT'ler (sistematik derlemeler 3 demans RCT'si içermektedir; ek plasebo kontrollü RCT'ler de bildirilmiştir).[44, 45] | Demans çalışmalarına ilişkin Cochrane derlemesi (3 çalışma; n=583), vinpocetine faydasına dair kanıtlerin yetersiz olduğu ve klinik kullanımı desteklemediği sonucuna varmıştır.[44] | Demans çalışmalarında oral yolla 30–60 mg/gün bildirilmiştir.[44] | Demans çalışmalarında advers etkiler tutarsız bir şekilde bildirilmiş ve tedavi niyetine analiz (intention-to-treat) verileri elde edilememiştir; derleyiciler, rutin kullanımdan önce inme olgularında daha büyük, iyi tasarlanmış RCT'lerin yapılması çağrısında bulunmaktadır.[44, 45] |
| Centrophenoxine (meclofenoxate) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite (yaşlılarda demans çalışmaları; ayrıca preklinik bellek etkileri).[47, 48] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Yaşlılarda demans/bellek sonuçları (bir çalışmada plaseboya kıyasla bellek fonksiyonunda iyileşmeler bildirilmiştir).[48] | Sınırlı: tek bir RCT veya küçük ölçekli çalışmalar[47, 48, 49] | Demans/bellek bozukluğu olan yaşlı yetişkinlerde yapılan çift kör randomize bir çalışmada, centrophenoxine tedavisi, plaseboya kıyasla bellek iyileşmesi gösterenlerin oranının daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir (%48'e karşı %28).[48] | Bir çalışmada 8 hafta boyunca 2 g/gün; plasebo kontrollü çapraz bir çalışmada 12 hafta boyunca günde iki kez 600 mg.[48, 49] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Caffeine | Domain 1 biliş ve nöroplastisite ve Domain 2 uyku (uyku bölünmesi).[50] | Reseptör düzeyinde bir mekanizma olarak kaynaklarda belirtilmemiştir; derlemeler, adenozin ile ilişkili yolaklardaki genetik varyasyonların uyku bölünmesi hassasiyetini etkilediğini ve CYP1A2/ADORA2A'nın bilişsel işlev, anksiyete ve uyku bozukluğu ile ilişkilerini vurgulamaktadır.[50, 51] | Uykusuz kalınan durumlarda bilişsel performans (dikkat, yürütücü işlev, reaksiyon süresi) iyileşmiştir[52, 53]; uyku sonuçları (uyku latansı, toplam uyku süresi, uyku etkinliği; azalmış yavaş dalga uykusu).[50] | Orta: sistematik derlemeler/meta-analizler dahilindeki çoklu RCT'ler[50, 52] | Uykusuz bırakılmış/uykusu kısıtlanmış bireylerdeki meta-analiz (45 yayın; 327 etki tahmini), caffeine'in plasebo/kontrole kıyasla dikkat tepki süresini, doğruluğunu ve yürütücü işlevleri iyileştirdiğini bulmuştur.[52] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Caffeine tipik olarak uyku latansını uzatır ve toplam uyku süresini/uyku etkinliğini azaltır; yavaş dalga uykusu tipik olarak azalır (doz ve zamanlama bağımlı).[50] |
| Ergothioneine | Domain 1 biliş ve nöroplastisite (uyku sonuçları açısından da değerlendirilmiştir).[54] | OCTN1/SLC22A4 taşıyıcısı aracılığıyla beyne alım[55]; mekanistik sentezlerde öne sürülen antioksidan/anti-enflamatuar özellikler.[56] | Bileşik bellek (birincil sonuç) ve ikincil bilişsel alanlar, sübjektif bellek ve uyku kalitesi sonuçları.[54] | Sınırlı: tek bir RCT veya küçük ölçekli çalışmalar[54] | Sübjektif bellek şikayetleri olan 55–79 yaş arası yetişkinlerde yapılan 16 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, plaseboya karşı 10 mg/gün ve 25 mg/gün ergothioneine test edilmiştir (birincil son nokta: bileşik bellek).[54] | 16 haftalık bir RCT'de 10–25 mg/gün.[54] | Ergothioneine takviyesinin, çalışma kohortunda güvenli ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[54] |
| Cocoa flavanols | Domain 1 biliş ve nöroplastisite (akut bilişsel talep performansı).[57] | Öne sürülen etkiler arasında nöroprotektif/nöromodülatör protein kaskatları ve iyileştirilmiş serebral kan akışı/anjiyogenez yer alır.[58] | Bilişsel Talep Bataryası görevleri (Seri Üçerli/Yedişerli Geriye Sayım, RVIP) ve zihinsel yorgunluk derecelendirmeleri.[57] | Sınırlı: tek bir RCT veya küçük ölçekli çalışmalar (ani etki açısından kanıtların sınırlı/yetersiz olduğu belirtilmiştir).[58] | Çift kör, çapraz geçişli bir çalışmada, cocoa flavanol içecekleri (520 mg ve 994 mg) Seri Üçer Geriye Sayım performansını iyileştirmiş ve 520 mg olan doz, kontrole kıyasla kişinin kendi bildirdiği zihinsel yorgunluğu azaltmıştır.[57, 59] | Bir çapraz geçişli çalışmada akut olarak 520–994 mg cocoa flavanols; başka bir RCT'de dört hafta boyunca günlük 250 mg kakao takviyesi.[57, 59] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) | Domain 1 biliş ve nöroplastisite[60] | Öncüller/kofaktörler (üridin monofosfat; kolin; fosfolipidler; DHA/EPA; E/C/B12/B6 vitaminleri; folik asit; selenyum) kullanarak sinaps sentezini ve nöronal membran oluşumunu desteklemek üzere tasarlanmıştır.[60] | ADAS-cog ve diğer bellek/bilişsel testlerle (örn. nöropsikolojik bileşik z-skoru; bir alt grupta gecikmiş sözel hatırlama) değerlendirilen bilişsel işlev.[60, 61] | Orta: çoklu RCT'ler + sistematik derleme/meta-analiz (3 çalışma; toplam n=1011).[61] | S-Connect 24 haftalık RCT (ilaç kullanan, hafif ila orta dereceli AD hastası n=527) bulunmamıştır kontrole kıyasla ADAS-cog düşüşünde anlamlı bir fark saptamamıştır (fark 0.37 puan; p=0.513).[60] | S-Connect çalışmasında 24 hafta boyunca 125 mL/gün (125 kcal).[60] | Advers olay oranlarında veya klinik olarak ilgili kan güvenliği parametrelerinde gruplar arası fark gözlenmemiştir; AD ilaçları ile birlikte iyi tolere edildiği belirtilmiştir.[60] |
| Uridine monophosphate | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | BUGÜNE KADAR KANIT BULUNMAMAKTADIR — sunulan kaynaklarda titizlikle yürütülmüş insan kanıtı bulunmamıştır. | BUGÜNE KADAR KANIT BULUNMAMAKTADIR — sunulan kaynaklarda titizlikle yürütülmüş insan kanıtı bulunmamıştır. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril) | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku[62, 63] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Uyku miktarı/kalitesi (birincil sonuçlar) ve zihinsel uyanıklık/anksiyete/QoL (ikincil sonuçlar).[62] Ayrıca meta-analizde bildirilen stres/anksiyete ve kortizol sonuçları (PSS, HAS, serum kortizol).[63] | Orta: çoklu RCT'ler (sistematik derlemeler/meta-analizler).[62, 63, 64] | 5 RCT'nin (400 katılımcı) meta-analizi, ashwagandha ile plaseboya kıyasla genel uykuda küçük ancak anlamlı bir iyileşme bulmuştur (SMD −0.59; 95% CI −0.75 ila −0.42).[62] | Uyku üzerindeki faydalar, ≥600 mg/gün dozaj ve ≥8 hafta süre ile insomnia alt grubunda daha belirgindi; bir RCT'de 8 hafta boyunca 600 mg/gün kullanılmıştır.[62, 65] | Uyku RCT'lerinde ciddi bir yan etki bildirilmemiştir, ancak uzun süreli kullanım için ciddi advers etki verileri sınırlıdır; bazı çalışmalar hafif ila orta dereceli AE'ler bildirmiştir.[62, 63] |
| L-theanine | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku[66, 67] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Meta-analizde uyku (sübjektif uyku başlangıcı latansı, gün içi işlev bozukluğu, genel uyku kalitesi) iyileşmiştir[66]; bir RCT'de sözel akıcılık ve yürütücü işlev gibi bilişsel sonuçlar iyileşmiştir.[68] | Güçlü: meta-analizler + çoklu RCT'ler[66, 69] | Meta-analiz, L-theanine takviyesinin sübjektif uyku başlangıcı latansını iyileştirdiğini bildirmiştir (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66] | Çalışmalar uyku sonuçları için 50–900 mg/gün dozlarını incelemiştir; RCT'lerde 200 mg/gün kullanılmıştır; kanıt sentezlerinde stres/anksiyete durumları için 200–400 mg/gün önerilmiştir.[70, 68, 67] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Magnesium (glycinate / threonate / citrate) | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku (uyku/ruh hali aracılığıyla bilişsel işlevler açısından da incelenmiştir).[71] | Magnesium; nörotransmisyon, HPA aksı düzenlemesi ve uyku-uyanıklık kontrolünde rol oynamaktadır.[72] | İnsomnia/uyku kalitesi (uyku başlangıcı latansı dahil)[73]; MgT ile gün içi işlevsellik (enerji/üretkenlik)[71]; bir RCT'de MgT ile bilişsel işlevler (NIH Toplam Bilişsel Bileşik Skoru, çalışan/epizodik bellek).[74] | Orta: çoklu RCT'ler (uyku) + sistematik derlemeler/meta-analizler[73, 75] | 3 RCT'nin (insomniası olan 151 yaşlı yetişkin) sistematik derlemesi/meta-analizi, magnesium takviyesinin uyku başlangıcı latansını plaseboya kıyasla 17.36 dakika azalttığını bulmuştur (95% CI −27.27 ila −7.44; p=0.0006).[73] | Uyku sorunları olan yetişkinlerde 21 gün boyunca 1 g/gün MgT[71]; başka bir uyku RCT çalışmasında 2 g/gün MgT[74]; 4 haftalık bir RCT çalışmasında magnesium bisglycinate olarak günde 250 mg elemental magnesium.[76] | MgT'nin RCT'lerde güvenli/iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[71, 74] Bir insomnia meta-analizinde kanıt kalitesi sınırlılıkları (orta ila yüksek yanlılık riski; düşük ila çok düşük kesinlik) kaydedilmiştir.[73] |
| Glycine | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku[77] | Eksitatör/inhibitör nörotransmisyon (NMDA reseptörleri ve glycine reseptörleri) aracılığıyla etki gösterir.[78] Uyku üzerindeki etkileri, vücut çekirdek sıcaklığının düşürülmesini içerebilir (mekanistik hipotez).[78] | Sağlıklı popülasyonlarda uyku sonuçları (kanıtlar küçük ölçekli/yüksek yanlılık riski olarak özetlenmiştir)[77]; bir meta-analizde şizofrenideki negatif semptomlar NMDA ko-agonistleri (glycine/D-serine) ile iyileşmiştir.[79] | Sınırlı: küçük ölçekli çalışmalar; uyku kanıtları küçük ölçekli/yüksek yanlılık riski olarak özetlenmiştir.[77] | Derleme sentezi, daha uzun süreli glycine takviyesinin sağlıklı popülasyonlarda uykuyu iyileştirdiğini bildirmiştir, ancak çalışmalar küçük ölçeklidir ve yüksek yanlılık riski taşımaktadır.[77] | Bir akut iskemik inme RCT çalışmasında, glycine dozları 5 gün boyunca 0.5–2.0 g/gün olmuştur.[80] | Bir akut inme çalışmasında, %4.5 oranında hafif sedasyon görülmüş ve diğer belirgin advers olaylar gözlenmemiştir.[80] |
| GABA (exogenous) | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku[81] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Plasebo kontrollü çalışmalarda stres ve uyku sonuçları (ruh hali ve uyku anketleri).[81, 82] Çapraz geçişli bir çalışmada EEG uyku evresi değişiklikleri bildirilmiştir.[83] | Orta: çoklu RCT'ler (plasebo kontrollü insan çalışmalarının sistematik derlemesi).[81] | Sistematik derleme, oral GABA alımının stres üzerindeki faydalarına ilişkin kanıtların sınırlı, uyku üzerindeki faydalarına ilişkin ise oldukça sınırlı olduğu; daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğu sonucuna varmıştır.[81] | Örnekler: Bir RCT'de 12 hafta boyunca 100 mg/gün[82]; bir çapraz geçişli uyku çalışmasında yatmadan önce 100 mg[83]; 90 günlük bir çalışmada 200 mg/gün; bir çapraz geçişli bilişsel çalışmasında akut 800 mg.[84, 85] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Taurine | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku (bilişsel kanıtlar karmaşık/yoktur).[86] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Bilişsel skorlar (meta-analiz anlamlı bir etki bildirmemektedir).[86] | Orta: çoklu RCT'ler (meta-analiz 7 RCT içermektedir).[86] | RCT'lerin meta-analizi (7 RCT; 402 birey), taurine takviyesinin bilişsel skorlar üzerinde anlamlı bir etki göstermediğini bildirmiştir.[86] | Bilişsel çalışmalarda akut dozlar tipik olarak 1–3 g (~50 mg/kg'a kadar) düzeyindedir (derleme özeti).[87] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| Melatonin | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku[88] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | MCI/demansı olan yaşlı yetişkinlerde uyku sonuçları (uyku başlangıcı latansı, toplam uyku süresi) ve MMSE.[89, 88] | Güçlü: meta-analizler + çoklu RCT'ler[89, 88] | MCI/demansı olan ≥65 yaş arası yetişkinlerde yapılan 10 RCT'nin (n=516) meta-analizi, melatonin takviyesinin toplam uyku süresini artırdığını (+12.4 dk) ve MMSE skorunu iyileştirdiğini (+1.8 puan) bulmuştur.[89] | Kaynaklarda belirtilmemiştir. | Kaynaklarda belirtilmemiştir. |
| 5-HTP | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku (serotonin öncülü).[90, 91] | 5-HTP, serotonin biyosentezinde bir ara maddedir[92] ve beyinde serotonine dönüştürülür; takviye ile serum serotonin seviyelerinde artış bildirilmiştir.[93, 90] | Sistematik derlemelerde/meta-analizlerde ruh hali/depresyon sonuçları[94]; bazı çalışmalarda uyku kalitesi bileşenleri iyileşmiştir.[91] | Orta: meta-analizleri içeren çoklu RCT'ler (çalışma kalitesi sınırlılıkları kaydedilmiştir).[95, 94] | Meta-analiz, 13 çalışma genelinde depresyon remisyon oranını 0.65 (%95 CI 0.55–0.78) olarak bildirmiştir; plasebo gruplarının azlığı nedeniyle genel yanlılık riski nispeten zayıf olarak değerlendirilmiştir.[94] | 4 haftalık bir çapraz geçişli çalışmada 50 mg/gün[96]; uyku odaklı bir çalışmada yaşlı yetişkinlerde 12 hafta boyunca 100 mg/gün.[91] | Derleme, henüz tam olarak aydınlatılmamış olan potansiyel olarak ölümcül eozinofili-miyalji sendromu ile olası bir ilişkiyi tartışmaktadır; kanıt kalitesi kesin sonuçlara varmak için yetersizdir.[97] |
| L-tryptophan | Domain 2 stres/anksiyoliz/uyku (serotonin/melatonin öncülü).[98, 99] | Tryptophan bir serotonin öncülüdür; melatonine ardışık dönüşümün sirkadiyen ritmi ve uyku kalitesini etkilediği tanımlanmıştır.[98, 99] | Uyku etkinliği ve uyku başlangıcından sonra uyanma süresi (meta-analizde iyileşme gösterilmiştir).[100] | Orta: çoklu RCT'ler (sistematik derlemeler 11 RCT içermektedir).[100, 98] | Çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 1000 mg/gün tryptophan kullanılmış ve plaseboya kıyasla (5-HTTLPR alelik varyasyonundan bağımsız olarak) objektif uyku etkinliğinde ve uyku başlangıcından sonra uyanma süresinde iyileşme bildirilmiştir.[101] | Plasebo kontrollü çapraz geçişli bir RCT'de 1000 mg/gün kullanılmıştır; derleme özetleri, RCT'ler genelinde 0.14–3 g/gün aralıklarını içermektedir.[101, 98] | Dahil edilen uyku bozukluğu çalışmalarında ciddi bir advers olay kaydedilmemiştir (sistematik derleme ifadesi).[102] |
Referanslar
- [1] Bonvicini et al., 2023. Sitikolin Demansı Önlemede ve Yavaşlatmada Etkili midir?—Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Nutrients.
- [2] Secades et al., 2023. Akut Evrede Travmatik Beyin Hasarı Olan Hastaların Yönetiminde Sitikolin: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Life.
- [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Yaşlılarda kronik serebral bozukluklarla ilişkili bilişsel ve davranışsal bozukluklar için sitidindifosfokolin (CDP-kolin). Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: farmakolojik ve klinik derleme. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
- [5] Gromova et al., 2021. [Sitidindifosfokolinin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkisinin moleküler ve klinik yönleri]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
- [6] Secades, 2014. Kafa Travması Tedavisinde Sitikolin: Kontrollü Klinik Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Trauma & Treatment.
- [7] Qureshi & Endres, 2010. Sitikolin: Nöroprotektif, Nöromodülatör ve Nörorejeneratif Özelliklere Sahip Yeni Bir Terapötik Ajan.
- [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Yaşlılarda kronik serebral bozukluklarla ilişkili bilişsel ve davranışsal bozukluklar için sitidindifosfokolin (CDP choline). Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [9] Pase et al., 2012. Bacopa monnieri'nin Bilişsel Geliştirici Etkileri: Randomize, Kontrollü İnsan Klinik Çalışmalarının Sistematik Bir Derlemesi. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [10] Kongkeaw et al., 2014. Bacopa monnieri ekstresinin bilişsel etkileri üzerine randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi. Journal of Ethnopharmacology.
- [11] Delfan et al., 2024. Hafif bilişsel bozukluğu olan hastaların bilişsel performansı ve uyku kalitesi üzerinde Bacopa monnieri etkilerinin değerlendirilmesi: Üçlü kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Explore.
- [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Demansta Ginkgo biloba ekstresi EGb 761®'in etkililiği ve tolerabilitesi: randomize plasebo kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Clinical Interventions in Aging.
- [13] Bachinskaya et al., 2011. Demansta nöropsikiyatrik semptomların hafifletilmesi: Ginkgo biloba ekstresi EGb 761®'in etkileri. Randomize kontrollü bir çalışmadan elde edilen bulgular. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [14] Tan et al., 2014. Bilişsel Bozukluk ve Demansta Ginkgo Biloba'nın Etkililiği ve Advers Etkileri: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Alzheimer's Disease.
- [15] Savaskan et al., 2017. Ginkgo biloba ekstresi EGb 761®'in demansın davranışsal ve psikolojik semptom spektrumu üzerindeki tedavi etkileri: randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi. International Psychogeriatrics.
- [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba ekstresi EGb 761 hafif demans tedavisinde güvenli ve etkilidir – randomize kontrollü çalışmalardaki hasta alt gruplarının meta-analizi. World Journal of Biological Psychiatry.
- [17] Sagaro et al., 2023. Yetişkin Başlangıçlı Bilişsel Disfonksiyonlarda Kolin Alfosserat Aktivitesi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Alzheimer's Disease.
- [18] Putri et al., 2026. Bilişsel Gerilemede L-α-GPC: Nörodejeneratif Bozukluklarda Mekanizmalar ve Klinik Kanıtlar. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [19] Jeon et al., 2024. Amnestik hafif bilişsel bozuklukta kolin alfosseratın etkililiği ve güvenliliği: randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışma. BMC Geriatrics.
- [20] Kerksick, 2024. Akut Alfa-Gliserilfosforilkolin Takviyesi Sağlıklı Erkeklerde Bilişsel Performansı Artırır. Nutrients.
- [21] Sangiorgi et al., 1994. Serebral iskemik atakların zihinsel iyileşmesinde alfa-gliserofosfokolin. İtalya çok merkezli klinik çalışması. Annals of the New York Academy of Sciences.
- [22] EunYoungKang et al. Yaşlılarda fosfatidilserinin bilişsel fonksiyon üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme ve meta-analiz.
- [23] Lu & An, 2018. PO-115 Elit Atıcılarda Fosfatidilserinin Zihinsel Durumlar Üzerindeki Etkileri. Exercise Biochemistry Review.
- [24] Vakhapova et al., 2011. Demansı olmayan yaşlılarda omega-3 yağ asitleri içeren fosfatidilserinin güvenliliği: çift kör plasebo kontrollü bir çalışmayı takip eden açık etiketli uzatma çalışması. BMC Neurology.
- [25] Leermakers et al., 2015. Yaşam seyri boyunca kolinin sağlık üzerindeki etkileri: sistematik bir derleme. Nutrition reviews.
- [26] Wallace et al., 2011. Kolin takviyesi ve kolin ile betain durumunun ölçümleri: postmenopozal kadınlarda randomize, kontrollü bir çalışma. British Journal of Nutrition.
- [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Gebelik ve emzirme döneminde kolinin önemi: Sistematik bir derleme]. Semergen.
- [28] Roth et al., 2025. Maternal Kolin Alımının Adolesan Dönemde Yavrunun Bilişsel Fonksiyonu Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Bir Besleme Çalışmasının 14 Yıllık Takip Protokolü. JMIR Research Protocols.
- [29] Lehner et al., 2020. Gebe veya emziren kadınlarda omega-3 yağ asidi DHA ve EPA takviyesinin çocukların bilişsel performansı üzerindeki etkisi: sistematik derleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
- [30] Dighriri et al., 2022. Omega-3 Çoklu Doymamış Yağ Asitlerinin Beyin Fonksiyonları Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme. Cureus.
- [31] Growdon, 1987. Beyin Hastalıklarında Fosfatidilkolin Kullanımı: Genel Bir Bakış.
- [32] Cheatham et al., 2012. Orta düzeyde kolin içeren diyetler tüketen gebe kadınlarda fosfatidilkolin takviyesi bebek bilişsel fonksiyonunu artırmamaktadır: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. American Journal of Clinical Nutrition.
- [33] Wang et al., 2026. Panax ginseng C. A. Mey. ve türevlerinin bilişsel ve duygusal disregülasyondaki uygulamaları: İlaç-gıda homolojisi perspektifi. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
- [34] Zeng et al., 2024. Ginseng'in Bilişsel Fonksiyon Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Phytotherapy Research.
- [35] Park et al., 2019. Hafif bilişsel bozukluğu olan Koreli gönüllülerde panax ginseng'in bilişsel geliştirici etkisi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik bir çalışma. Translational and Clinical Pharmacology.
- [36] Shergis et al., 2013. Randomize Kontrollü Çalışmalarda Panax ginseng: Sistematik Bir Derleme. Phytotherapy Research.
- [37] Cortonesi et al., 2023. Ruhsal bozuklukların potansiyel bir terapötiği olarak Hericium erinaceus kullanımı: sistematik bir derleme. Debates em Psiquiatria.
- [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Aşırı Kilolu veya Obeziteli Hastalarda Duygudurum ve Uyku Bozukluklarını İyileştiriyor: Dolaşımdaki Pro-BDNF ve BDNF Potansiyel Biyobelirteçler Olabilir mi?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- [39] Menon et al., 2025. Bir takviye olarak Hericium erinaceus'un faydaları, yan etkileri ve kullanımları: sistematik bir derleme. Frontiers in Nutrition.
- [40] Komoń et al., 2024. Hericium erinaceus'un Nöroprotektif ve Bilişsel Faydaları: Yakın Tarihli Klinik Çalışmaların Kapsamlı Bir Derlemesi. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
- [41] Yang et al., 2013. Alzheimer Hastalığı için Huperzin A: Randomize Klinik Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. PLoS ONE.
- [42] Tsai, 2019. Alzheimer hastalığının tedavisinde çok yönlü bir bitki olan Huperzin-A. Journal of the Chinese Medical Association.
- [43] Chang-cheng, 2012. Alzheimer hastalığının tedavisinde huperzin A'nın etkililik ve güvenliliğinin meta-analizi. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
- [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Bilişsel bozukluk ve demans için vinposetin. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [45] Panda et al., 2022. Akut İskemik İnmede Nöroprotektif Bir Ajan Olarak Vinposetinin Güvenliliği ve Etkililiği: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Neurocritical Care.
- [46] Valikovics et al., 2012. [Vinposetinin bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerinin incelenmesi]. Ideggyógyászati Szemle.
- [47] Popa et al., 1994. Gerontopsikiyatride (alzheimer tipi demans) meclofenoxate'a karşı Antagonic-stress üstünlüğü. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [48] Pék et al., 1989. Çift kör, karşılaştırmalı, randomize klinik bir çalışmada centrophenoxine ile tedavi edilen organik psikosendromlu (DSM III, Kategori 1) hastalarda NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') kullanan gerontopsikolojik çalışmalar. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [49] Harris & Dowson, 1986. Bellek bozukluğu olan yaşlı bireylerde meclofenoxate'ın bilişsel performans üzerindeki etkileri: Plasebo kontrollü bir çalışma. International Journal of Geriatric Psychiatry.
- [50] Clark & Landolt, 2017. Kahve, kafein ve uyku: Epidemiyolojik çalışmaların ve randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi. Sleep Medicine Reviews.
- [51] Kapellou et al., 2023. Kafeinin genetiği ve beyinle ilgili sonuçlar - gözlemsel çalışmaların ve randomize çalışmaların sistematik bir derlemesi. Nutrition reviews.
- [52] Irwin et al., 2019. Uyku kaybını takiben akut kafein tüketiminin bilişsel, fiziksel, mesleki ve sürüş performansı üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [53] Irwin et al., 2020. Bir Uyku Kaybı Döneminin Ardından Akut Kafein Alımının Bilişsel ve Fiziksel Performans Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal is not defined within the JOURNAL database.
- [54] Zajac et al., 2025. Sübjektif Bellek Şikayetleri Olan Yaşlı Yetişkinlerde Ergotiyonin Takviyesinin Bilişsel Fonksiyon, Bellek ve Uyku Üzerindeki Etkisi: Randomize Plasebo Kontrollü Bir Çalışma. Nutraceuticals.
- [55] Ishimoto & Kato, 2022. Beyinde ergotiyonin. FEBS Letters.
- [56] Takhor & Phan, 2025. Ergotiyonin'in biliş ve yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıktaki rolü: sistematik bir derleme. InflammoPharmacology.
- [57] Scholey et al., 2010. Kakao flavanollerinin tüketimi, sürdürülen zihinsel çaba sırasında duygudurum ve bilişsel performansta akut iyileşmelerle sonuçlanır. Journal of Psychopharmacology.
- [58] Sokolov et al., 2013. Çikolata ve beyin: Kakao flavanollerinin biliş ve davranış üzerindeki nörobiyolojik etkisi. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [59] Massee et al., 2015. Kakao flavanollerinin genç sağlıklı yetişkinlerde duygudurum, bilişsel ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki akut ve subkronik etkileri: randomize, kontrollü bir çalışma. Frontiers in Pharmacology.
- [60] Shah et al., 2013. S-Connect çalışması: hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığında Souvenaid'in randomize, kontrollü bir çalışmasının sonuçları. Alzheimer's Research & Therapy.
- [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. Alzheimer hastalığı olan hastalarda yeni bir tıbbi gıda olan Souvenaid ile takviyenin etkililiği: Randomize klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Nutritional neuroscience.
- [62] Cheah et al., 2021. Ashwagandha (Withania somnifera) ekstresinin uyku üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. PLoS ONE.
- [63] Arumugam et al., 2024. Ashwagandha'nın (Withania Somnifera) stres ve anksiyete üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Explore.
- [64] Marchi et al., 2025. Ruhsal bozukluğu olan bireylerde Withania somnifera'nın (Ashwagandha) ruh sağlığı semptomları üzerindeki etkisi: sistematik derleme ve meta-analiz. BJPsych Open.
- [65] Kale et al., 2024. Yetişkinlerde Biliş, Enerji ve Duygudurum Problemleri Üzerinde Ashwagandha Kök Ekstresinin Güvenliliği ve Etkililiği: Prospektif, Randomize, Plasebo Kontrollü Çalışma. Journal of Psychoactive Drugs.
- [66] Bulman et al., 2025. L-theanine tüketiminin uyku sonuçları üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Sleep Medicine Reviews.
- [67] Williams et al., 2019. Yeşil Çay Amino Asidi L-Theanine Tüketiminin Stres ve Anksiyete Düzeylerini Yönetme Yeteneği Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme. Plant Foods for Human Nutrition.
- [68] Hidese et al., 2019. Sağlıklı Yetişkinlerde L-Theanine Uygulamasının Stresle İlişkili Semptomlar ve Bilişsel Fonksiyonlar Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Bir Çalışma. Nutrients.
- [69] Payne et al., 2025. Sağlıklı Katılımcılarda Çay (Camellia sinensis) veya Biyoaktif Bileşikleri l-Theanine veya l-Theanine artı Kafeinin Biliş, Uyku ve Duygudurum Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Nutrition reviews.
- [70] Cotter et al., 2025. L-theanine'in uyku üzerindeki etkisinin incelenmesi: diyet takviyesi çalışmalarının sistematik bir derlemesi. Nutritional neuroscience.
- [71] Hausenblas et al., 2024. Magnezyum-L-treonatt, kendi bildirdiği uyku sorunları olan yetişkinlerde uyku kalitesini ve gündüz işlevselliğini iyileştirir: Randomize kontrollü bir çalışma. Sleep medicine: X.
- [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnezyum ve Ruh Sağlığı: Anksiyete, Uyku Bozuklukları ve Depresyondaki Rolünün Bir Derlemesi. Journal of Education, Health and Sport.
- [73] Mah & Pitre, 2021. Yaşlı yetişkinlerde uykusuzluk için oral magnezyum takviyesi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. BMC Complementary Medicine and Therapies.
- [74] Lopresti & Smith, 2026. Yetişkinlerde magnezyum L-treonattın (Magtein®) bilişsel performans ve uyku kalitesi üzerindeki etkileri: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Frontiers in Nutrition.
- [75] Chen et al., 2024. Yetişkinlerde Magnezyum ve Bilişsel Sağlık: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Advances in Nutrition.
- [76] Schuster et al., 2025. Kötü Uyku Bildiren Sağlıklı Yetişkinlerde Magnezyum Bisglisinat Takviyesi: Randomize, Plasebo Kontrollü Bir Çalışma. Nature and Science of Sleep.
- [77] Soh et al., 2023. Glisin uygulamasının yetişkin insanlarda fizyolojik sistemlerin özellikleri üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme. GeroScience.
- [78] Bannai & Kawai, 2012. Amino asit tıbbı için yeni terapötik strateji: glisin uyku kalitesini artırır. Journal of Pharmacological Sciences.
- [79] Tuominen et al., 2005. Şizofreni için glutamaterjik ilaçlar: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Schizophrenia Research.
- [80] Ei et al., 2000. Akut İskemik İnme Tedavisinde Glisinin Nöroprotektif Etkileri. Cerebrovascular Diseases.
- [81] Hepsomali et al., 2020. İnsanlarda Oral Gama-Aminobütirik Asit (GABA) Uygulamasının Stres ve Uyku Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme. Frontiers in Neuroscience.
- [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
- [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
- [84] Guimarães et al., 2024. Fiziksel Egzersiz Yapan Sedanter Fazla Kilolu Kadınlarda GABA Takviyesi, Artan Kalp Hızı Değişkenliği, Duygusal Tepki, Uyku Etkinliği ve Azalan Depresyon: Plasebo Kontrollü, Randomize Klinik Çalışma. Journal of Dietary Supplements.
- [85] Altınok et al., 2023. Gama-aminobütirik asidin (GABA) çalışma belleği ve dikkat üzerindeki etkileri: Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışma. bioRxiv.
- [86] Cao et al., 2025. Torin takviyesinin bilişsel fonksiyon üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. International Journal of Food Science and Nutrition.
- [87] Moore et al., 2026. Torin ve İlgili Kükürt İçeren Amino Asitlerin Bilişsel Etkileri: İnsan Çalışmalarının Sistematik Bir Derlemesi ve Bitki Bazlı Diyet Geçişleri İçin Değerlendirmeler. Foods.
- [88] Salanitro et al., 2022. Uyku veya ruhsal bozukluğu olan bireylerde melatonin'in uyku parametreleri üzerindeki etkililiği ve tolerabilitesi: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [89] Mdluli et al., 2025. Bilişsel bozukluğu olan yaşlı yetişkinlerde uyku ve bilişsel sonuçlar için melatonin: randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizi. Age and Ageing.
- [90] Li et al., 2025. Singapurlu Yaşlı Yetişkinlerde 5-Hidroksitriptofan Takviyesinin Bilişsel Fonksiyon ve Duygudurum Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Bir Çalışma. Nutrients.
- [91] Sutanto et al., 2024. Yaşlı yetişkinlerde 5-hidroksitriptofan takviyesinin uyku kalitesi ve bağırsak mikrobiyotası bileşimi üzerindeki etkisi: Randomize kontrollü bir çalışma. Clinical Nutrition.
- [92] Birdsall, 1998. 5-Hidroksitriptofan: klinik olarak etkili bir serotonin öncüsü. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
- [93] Moharir & Johns, 2003. Daha İyi Uyku, Duygudurum ve Kilo Kaybı için 5-HTP.
- [94] Javelle et al., 2019. Farklı depresyon türleri üzerinde 5-hidroksitriptofanın etkileri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
- [95] Adekunle & Balogun, 2025. Bilişsel ve Duygudurum Bozukluklarının Tedavisinde Triptofan ve HTP Takviyesi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
- [96] Meloni et al., 2021. Parkinson hastalığında REM uykusu davranış bozukluğu üzerinde 5-hidroksitriptofanın güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmanın ön bulguları. Sleep and Breathing.
- [97] Shaw et al., 2001. Depresyon için triptofan ve 5-hidroksitriptofan. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [98] Kikuchi et al., 2020. L-triptofan takviyesinin duygudurum ve duygusal işlevsellik üzerindeki etkisinin sistematik bir derlemesi. Journal of Dietary Supplements.
- [99] Drabczyk et al., 2025. Triptofan: Üstün Uyku, Duygudurum Gelişimi ve Atletik Toparlanmanın Kapısını Açan Moleküler Anahtar. Journal of Education, Health and Sport.
- [100] Sutanto et al., 2021. Triptofan takviyesinin uyku kalitesi üzerindeki etkisi: sistematik bir derleme, meta-analiz ve meta-regresyon. Nutrition reviews.
- [101] Dalfsen & Markus, 2019. Serotonin taşıyıcı geniyle ilişkili polimorfik bölge (5-HTTLPR) ve triptofanın uykuyu teşvik edici etkileri: Randomize plasebo kontrollü çapraz geçişli bir çalışma. Journal of Psychopharmacology.
- [102] Asante-Odame, 2015. Hafif Uyku Bozukluğu Olan Sağlıklı Bireylerde Uykuyu İyileştirmede Triptofan Ne Kadar Güvenli ve Etkilidir.
- [103] Han et al., 2024. Nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların yönetiminde safran (Crocus sativus L.) ve aktif bileşenlerinin incelenmesinde yeni ufuklar: Klinik kanıtların ve mekanizmaların sistematik bir derlemesi. Phytotherapy Research.
- [104] Ghaderi et al., 2020. Safranın (Crocus sativus L.) ruh sağlığı parametreleri ve C-reaktif protein üzerindeki etkileri: Randomize klinik çalışmaların bir meta-analizi. Complementary Therapies in Medicine.
- [105] Lopresti et al., 2025. Düşük duygudurum yaşayan yetişkinlerde safran ekstresinin (affron®) duygudurum ve genel iyilik hali üzerindeki etkilerinin incelenmesi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Journal of NutriLife.
- [106] Lopresti et al., 2021. Kötü uyku uyuyan yetişkinlerde akşam saatlerinde safran ekstresi (affron®) alımının uyku kalitesi, kortizol ve melatonin konsantrasyonları üzerindeki etkisinin incelenmesi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok dozlu bir çalışma. Sleep Medicine.
- [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® yeni bir sa ff ron ekstresi ( Crocus sativus L . ) çift kör, paralel, randomize, plasebo kontrollü klinik bir çalışmada 4 hafta boyunca sağlıklı yetişkinlerde duygudurumu iyileştirir.
- [108] Avgerinos et al., 2020. Safranın (Crocus Sativus L) bilişsel fonksiyon üzerindeki etkileri. RKÇ'lerin sistematik bir derlemesi. Neurological Sciences.
- [109] Bent et al., 2006. Uyku için kediotu: sistematik bir derleme ve meta-analiz. American Journal of Medicine.
- [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: UYKU BOZUKLUKLARININ TEDAVİSİNDEKİ ETKİLİLİĞİ ÜZERİNE KAPSAMLI BİR DERLEME.
- [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Uykusuzlukta kediotunun etkililiği: randomize plasebo kontrollü çalışmaların bir meta-analizi. Sleep Medicine.
- [112] Stevinson & Ernst, 2000. Uykusuzluk için kediotu: randomize klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi. Sleep Medicine.
- [113] Taibi et al., 2007. Bir uyku yardımcısı olarak kediotunun sistematik bir derlemesi: güvenli ancak etkili değil. Sleep Medicine Reviews.
- [114] Shinjyo et al., 2020. Uyku Problemleri ve İlişkili Bozuklukların Tedavisinde Kediotu Kökü—Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
- [115] Ghazizadeh et al., 2021. Klinik çalışmalarda melisa otunun (Melissa officinalis L.) depresyon ve anksiyete üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Phytotherapy Research.
- [116] Oliveira et al., 2025. Melissa officinalis L.'nin Biliş ve Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkilerinin Aydınlatılması: Anlatısal Bir Derleme. International Journal of Molecular Sciences.
- [117] Kennedy et al., 2002. Akut Melissa officinalis (melisa otu) uygulamasını takiben duygudurum ve bilişsel performansın modülasyonu. Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
- [118] Soltanpour et al., 2019. Koroner arter bypass cerrahisi geçiren hastalarda Melissa officinalis'in anksiyete ve uyku kalitesi üzerindeki etkileri: Çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma. European Journal of Integrative Medicine.
- [119] Janda et al., 2020. Nöropsikiyatrik Bozukluklarda Passiflora incarnata—Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
- [120] Lee et al., 2019. İnsomnia bozukluğu olan deneklerde Passiflora incarnata Linnaeus'un polisomnografik uyku parametreleri üzerindeki etkileri: çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma. International Clinical Psychopharmacology.
- [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Anksiyete ve Uyku Bozuklukluklarında Yardımcı Bir Tedavi Olarak Passiflora incarnata. Quality in Sport.
- [122] Ngan & Conduit, 2011. Passiflora incarnata (Çarkıfelek) Bitki Çayının Sübjektif Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkilerinin Çift Kör, Plasebo Kontrollü İncelenmesi. Phytotherapy Research.
- [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: etnofarmakoloji, klinik uygulama, güvenlilik ve klinik çalışmaların değerlendirilmesi. Journal of Ethnopharmacology.
- [124] Möller et al., 2017. Eşik altı anksiyetede Silexan'ın etkililiği: randomize, plasebo kontrollü çalışmaların meta-analizi. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
- [125] Kasper et al., 2010. Oral yoldan uygulanan bir Lavandula yağı preparatı olan Silexan, 'subsendromal' anksiyete bozukluğunun tedavisinde etkilidir: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. International Clinical Psychopharmacology.
- [126] Yap et al., 2019. Anksiyete bozukluğundan muzdarip hastalarda lavanta esansiyel yağı (Silexan) kapsüllerinin etkililiği ve güvenliliği: Bir ağ meta-analizi. Scientific Reports.
- [127] Kasper, 2013. Anksiyete bozukluğu ve ilgili durumlar için oral yoldan uygulanan bir lavandula yağı preparatı (Silexan): kanıta dayalı bir derleme. International journal of psychiatry in clinical practice.
- [128] Juánez, 2012. Şerbetçiotu (Humulus lupulus L.) ve Bira: Uyku Üzerindeki Faydaları. Journal of sleep disorders and therapy.
- [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (şerbetçiotu), uykuyla ilişkili merkezi sinir sistemi etkilerine dair herhangi bir kanıt var mı?.
- [130] Lee et al., 2024. GABAA reseptörü aracılığıyla ksantohumol ve humulon içeren Hongcheon şerbetçiotu (Humulus lupulus L.) ekstresinin uykuyu artırıcı etkisi. Journal of Ethnopharmacology.
- [131] Koetter et al., 2006. Organik olmayan uyku bozukluğu yaşayan hastalarda şerbetçiotunun bir kediotu-şerbetçiotu ekstresi kombinasyonunun (Ze 91019) klinik etkililiği üzerindeki etkileri. Planta Medica.
- [132] Chang ve ark., 2024. Alpha-s1 Casein hidrolizatının kronik insomnia üzerindeki etkisi: Randomize, çift kör kontrollü bir çalışma. Clinical Nutrition.
- [133] Phing & Chee, 2019. ALPHA-S1-CASEIN TRİPTİK HİDROLİZATI VE L-THEANINE'İN UYKU BOZUKLUĞU VE PSİKOLOJİK BİLEŞENLER ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ: RANDOMİZE, ÇİFT KÖR, PLASEBO KONTROLLÜ BİR ÇALIŞMA. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
- [134] Kazemi ve ark., 2024. Papatyanın (Matricaria chamomilla L.) uyku üzerindeki etkileri: Klinik çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Complementary Therapies in Medicine.
- [135] Hieu ve ark., 2019. Durumluluk kaygısı, yaygın anksiyete bozukluğu, insomnia ve uyku kalitesi için papatyanın terapötik etkinliği ve güvenliği: Randomize çalışmaların ve yarı randomize çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Phytotherapy Research.
- [136] Ooi ve ark., 2018. Yaygın Anksiyete Bozukluğu için Kava: Güncel Kanıtların Bir Derlemesi. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [137] Sarris ve ark., 2011. Kava: Etkinlik, Güvenlik ve Psikofarmakolojinin Kapsamlı Bir Derlemesi. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
- [138] Mrnjavac, 2012. Kava (Piper Methysticum) 18-65 Yaş Arasındaki Erişkin Hastalarda Anksiyeteyi Azaltmada Güvenli ve Etkili midir?.
- [139] Pittler & Ernst, 2003. Anksiyete tedavisinde kava ekstresi plaseboya karşı. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [140] Konstantinos & Heun, 2020. Rhodiola Rosea takviyesinin depresyon, anksiyete ve duygu durum üzerindeki etkileri – Sistematik Bir Derleme. Global Psychiatry.
- [141] Ćmil ve ark., 2025. DOĞAL BİR ADAPTÖJEN OLARAK RHODIOLA ROSEA: STRES AZALTMA, DUYGU DURUMU İYİLEŞTİRME VE BİLİŞSEL İŞLEV ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN BİR DERLEMESİ. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
- [142] Hung ve ark., 2011. Rhodiola rosea L.'nin etkililiği ve etkinliği: randomize klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi. Phytomedicine.
- [143] Ishaque ve ark., 2012. Fiziksel ve zihinsel yorgunluk için Rhodiola rosea: sistematik bir derleme. BMC Complementary and Alternative Medicine.
- [144] Abboud, 2022. D Vitamini Takviyesi ve Uyku: Girişimsel Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Nutrients.
- [145] Mirzaei-Azandaryani ve ark., 2022. D vitamininin uyku kalitesi üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition and Health.
- [146] Jamilian ve ark., 2019. Psikiyatrik bozukluğu olan hastalarda D vitamini takviyesinin ruh sağlığı ile inflamasyon ve oksidatif stres biyobelirteçleri üzerindeki etkileri: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [147] Traina, 2016. acetyl-L-carnitine'in nörobiyolojisi. Frontiers in Bioscience.
- [148] Pettegrew ve ark., 2000. acetyl-L-carnitine'in fiziksel-kimyasal, metabolik ve terapötik özellikleri: Alzheimer hastalığı ve geriatrik depresyondaki etki mekanizması ile ilişkisi. Molecular Psychiatry.
- [149] Veronese ve ark., 2017. acetyl-L-carnitine Takviyesi ve Depresif Belirtilerin Tedavisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Psychosomatic Medicine.
- [150] Montgomery ve ark., 2003. Hafif bilişsel bozukluk ve hafif Alzheimer hastalığının tedavisinde acetyl-L-carnitine'e karşı plasebonun çift kör randomize kontrollü klinik çalışmalarının meta-analizi. International Clinical Psychopharmacology.
- [151] Sarmiento ve ark., 2016. Sağlıklı İnsanlarda Coenzyme Q10 Takviyesi ve Egzersiz: Sistematik Bir Derleme. Current drug metabolism.
- [152] Magalhães ve ark., 2025. Coenzyme Q10 Takviyesinin Depresif Belirtiler ve Yorgunluk Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- [153] Akwan ve ark., 2025. Coenzyme Q10 takviyesinin depresif belirtiler ve anksiyete üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. European Journal of Clinical Pharmacology.
- [154] Xie ve ark., 2025. Pyrroloquinoline quinone (PQQ)'nun nörodejeneratif hastalıklardaki terapötik rolü üzerine güncel çalışma. Molecular Biology Reports.
- [155] Nakano ve ark., 2012. Pyrroloquinoline Quinone ile Oral Takviyenin Stres, Yorgunluk ve Uyku Üzerindeki Etkileri. Functional Foods in Health and Disease.
- [156] Shiojima ve ark., 2022. Sağlıklı Gönüllülerde Yeni Bir Diyet Pyrroloquinoline Quinone Disodyum Tuzunun Bilişsel İşlevler Üzerindeki Güvenliği ve Etkinliği: Klinik Bir Araştırma. The FASEB Journal.
- [157] Prokopidis ve ark., 2022. Sağlıklı bireylerde creatine takviyesinin bellek üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Nutrition reviews.
- [158] Mińkowski ve ark., 2026. İskelet kaslarının ötesinde creatine takviyesi: bilişsel ve nöroprotektif etkiler ve altta yatan mekanizmalar – anlatısal bir derleme. Quality in Sport.
- [159] Xu ve ark., 2024. Erişkinlerde creatine takviyesinin bilişsel işlev üzerindeki etkileri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Frontiers in Nutrition.
- [160] McMorris ve ark., 2006. Hafif egzersiz ile birlikte creatine takviyesi ve uyku yoksunluğunun; bilişsel ve psikomotor performans, duygu durum hali ve plazma katekolamin ile kortizol konsantrasyonları üzerindeki etkisi. Psychopharmacology.
- [161] Maaoui ve ark., 2025. Fiziksel Olarak Aktif Erkeklerde creatine monohydrate Yüklemesinin Uyku Metrikleri, Fiziksel Performans, Bilişsel İşlev ve Toparlanma Üzerindeki Etkileri: Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, Çapraz Geçişli Bir Çalışma. Nutrients.
- [162] Fares ve ark., 2026. creatine monohydrate'ın Mental Bozukluklar Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
- [163] Walczak ve ark., 2024. creatine takviyesinin bilişsel işlev ve duygu durum üzerindeki etkisi. Journal of Education, Health and Sport.
- [164] Avgerinos ve ark., 2019. Medium Chain Triglycerides hafif ketozis indükler ve Alzheimer hastalığında bilişi iyileştirebilir. İnsan çalışmalarının sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Ageing Research Reviews.
- [165] Castro ve ark., 2023. Alzheimer hastalığının önlenmesi veya tedavisi için Medium-chain fatty acids: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
- [166] Giannos ve ark., 2022. Medium-chain triglycerides demansı olmayan yaşlı erişkinlerde belleği iyileştirebilir: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi. BMC Geriatrics.
- [167] Meer & Fischer, 2024. Demansla İlişkili Hastalıkların Semptomatik Tedavisi için Medium-Chain Triglycerides (MCTs): Sistematik Bir Derleme. Journal of Nutrition and Metabolism.
- [168] Rebello ve ark., 2015. Hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerde medium chain triglyceride takviyesinin etkisini inceleyen pilot fizibilite ve güvenlik çalışması: Randomize kontrollü bir çalışma. BBA Clinical.
- [169] Ashton ve ark., 2020. Sağlıklı genç erişkinlerde 30:70 oranında C8:C10 kullanan medium chain triglyceride (MCT) takviyesinin bilişsel performans üzerindeki etkileri. Physiology and Behavior.
- [170] Xu ve ark., 2019. Medium-chain triglycerides, APOE4-/- genotipine sahip hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalarında bilişi ve lipid metabolomiğini iyileştirmiştir: Çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışma. Clinical Nutrition.
- [171] Bonnechere ve ark., 2026. Sağlıkta ve hastalıkta eksojen keton cisimlerinin biliş üzerindeki etkisi: sistematik bir derleme ve meta-analiz. Frontiers in Nutrition.
- [172] Falkenhain ve ark., 2022. Eksojen Ketonların Kan β-OHB ve Glukozu Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Current Developments in Nutrition.
- [173] Bonnechère ve ark., 2025. Hafif Bilişsel Bozukluk, Alzheimer Hastalığı Olan Hastalarda ve Sağlıklı Erişkinlerde Eksojen Keton Cisimlerinin Biliş Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. medRxiv.
- [174] White ve ark., 2021. İnsanlarda İntravenöz β-Hydroxybutyrate Kullanımının Sistematik Bir Derlemesi – Gelecek Vaat Eden Bir Tedavi mi?. Frontiers in Medicine.
- [175] Chintapenta ve ark., 2017. Alzheimer Hastalığına Karşı Mücadelede Alternatif Yakıtlar Olarak Caprylidene (Axona) ve Hindistan Cevizi Yağına İlişkin Kısa Bir Derleme. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
- [176] Henderson ve ark., 2020. Hafif ila Orta Şiddette Alzheimer Hastalığında AC-1204'ün Plasebo Kontrollü, Paralel Gruplu, Randomize Klinik Bir Çalışması. Journal of Alzheimer's Disease.
- [177] Ohnuma ve ark., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
- [178] Song ve ark., 2022. Farklı dozlarda D-ribose uygulanan kemirgenlerde bilişsel ve davranışsal testlerin sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Frontiers in Aging Neuroscience.
- [179] Weiss, 2025. B3 Vitamini, Klinik ve Klinik Öncesi Çalışmalarda Uyku Süresini ve Kalitesini İyileştirmektedir. Nutrients.
- [180] Wu ve ark., 2025. Uzun COVID vakalarında nicotinamide riboside'ın NAD+ düzeyleri, biliş ve semptom iyileşmesi üzerindeki etkileri: randomize kontrollü bir çalışma. EClinicalMedicine.
- [181] Santangelo ve ark., 2022. Hafif Bilişsel Bozukluk ve Hafif Alzheimer Hastalığında Oral Yoldan Uygulanan nicotinamide riboside'ın Biyoenerjetik Metabolizma, Oksidatif Stres ve Biliş Üzerindeki Etkileri. The American journal of geriatric psychiatry.
- [182] Wu ve ark., 2025. Subjektif bilişsel gerileme ve hafif bilişsel bozukluğu olan yaşlı erişkinlerde oral nicotinamide riboside (NR) takviyesinin bilişsel ve Alzheimer hastalığı biyobelirteçleri üzerindeki etkileri. Alzheimer's & Dementia.
- [183] Elhassan ve ark., 2019. nicotinamide riboside, yaşlı bireylerde insan iskelet kası NAD+ metabolomunu artırır ve transkriptomik ve anti-inflamatuar imzalar indükler: plasebo kontrollü, randomize bir çalışma. bioRxiv.
- [184] Braidy & Liu, 2020. nicotinamide riboside bilişsel bozukluğa karşı koruma sağlayabilir mi?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
- [185] Dewi ve ark., 2024. ERİŞKİNLERDE YAŞLANMA KARŞITI ETKİ İÇİN KAN NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) SEVİYESİNDE nicotinamide mononucleotide TAKVİYESİNİN (NMN) ETKİNLİĞİ: SİSTEMATİK BİR DERLEME. Journal of advanced research in Medical and Health science.
- [186] Gao ve ark., 2023. Kronik insomnia tedavisinde oral nicotinamide mononucleotide (NMN): çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma protokolü. Trials.
- [187] Morifuji ve ark., 2024. Çift kör randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, β-nicotinamide mononucleotide alımı yaşlı erişkinlerde kan NAD seviyelerini artırmış, yürüme hızını korumuş ve uyku kalitesini iyileştirmiştir. GeroScience.
- [188] Wang ve ark., 2024. Orta Yaşlı ve Yaşlı Bireylerde nicotinamide mononucleotide Takviyesinin Kas ve Karaciğer İşlevleri Üzerindeki Etkileri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. Current Pharmaceutical Biotechnology.
- [189] Wen ve ark., 2024. nicotinamide mononucleotide (NMN) Alan Hastalarda İyileşmiş Fiziksel Performans Parametreleri: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi. Cureus.
- [190] Rennie ve ark., 2015. nicotinamide ve nörobilişsel işlev. Nutritional neuroscience.
- [191] Fricker ve ark., 2018. nicotinamide'in Merkezi Sinir Sistemindeki Sağlık ve Hastalık Üzerindeki Etkisi. International Journal of Tryptophan Research.
- [192] Liu ve ark., 2012. nicotinamide, Alzheimer Farelerinde Patolojiyi ve Bilişsel Gerilemeyi Önler: İyileşmiş Nöronal Biyoenerjetik ve Otofaji Sürecine İlişkin Kanıtlar. Neurobiology of Aging.
- [193] Martin ve ark., 2019. nicotinamide ile Cilt Kanseri Kemopreventasyonu için Yapılan ONTRAC Çalışmasında Nörobilişsel İşlev ve Yaşam Kalitesi Sonuçları. Geriatrics.
- [194] Prousky, 2010. Klinik Pratikte N-of-1 Plasebo Kontrollü Bir Çalışma: Anksiyete Tedavisinde Oral Niasinamid (nicotinamide) Etkinliğinin Test Edilmesi.
- [195] Seddon ve ark., 2019. Curcumin'in Bilişsel İşlev Üzerindeki Etkileri—Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
- [196] Scholey ve ark., 2020. Curcumin sağlıklı yaşlı erişkinlerde hipokampal işlevi iyileştirir: üç aylık randomize kontrollü bir çalışma. Proceedings of the Nutrition Society.
- [197] Sarraf ve ark., 2019. Kısa süreli curcumin takviyesi, erişkin erkek ve kadınlarda serum beyin kaynaklı nörotrofik faktörünü artırır: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve doz-yanıt meta-analizi. Nutrition Research.
- [198] Yuan ve ark., 2025. Kronik hastalıkların indüklediği depresyon veya anksiyete vakalarında curcumin'in potansiyel terapötik faydaları: mekanistik ve klinik kanıtların sistematik bir derlemesi. Frontiers in Pharmacology.
- [199] Ng ve ark., 2017. Depresyonda Curcumin'in Klinik Kullanımı: Bir Meta-Analiz. Journal of the American Medical Directors Association.
- [200] Marx ve ark., 2018. Erişkinlerde resveratrol takviyesinin bilişsel performans ve duygu durum üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların sistematik literatür incelemesi ve meta-analizi. Nutrition reviews.
- [201] Koushki ve ark., 2018. resveratrol Takviyesinin İnflamatuar Belirteçler Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-analizi. Clinical Therapeutics.
- [202] Saito ve ark., 2025. Potansiyel bir terapötik ajan olarak sulforaphane: klinik çalışmaların kapsamlı bir analizi ve mekanistik yaklaşımlar. Journal of Nutritional Science.
- [203] Kikuchi ve ark., 2021. glucoraphanin'den zengin brokoli filizi ekstrelerinin sağlıklı erişkinlerde uyku kalitesi üzerindeki etkileri: Keşifsel bir çalışma. Journal of Functional Foods.
- [204] Peng ve ark., 2024. Depresyonu olan hastalarda adjuvan tedavi olarak S-Adenosylmethionine (SAMe): Güncellenmiş sistematik bir derleme ve meta-analiz. General Hospital Psychiatry.
- [205] Sarris ve ark., 2019. Depresyon için S-Adenosylmethionine (SAMe) monoterapisi: 8 haftalık çift kör, randomize, kontrollü bir çalışma. Psychopharmacology.
- [206] Nelson, 2010. Majör depresif bozuklukta S-adenosyl methionine (SAMe) güçlendirmesi. American Journal of Psychiatry.
- [207] Limveeraprajak ve ark., 2024. Depresif hastalarda S-adenosyl-L-methionine (SAMe) etkinliği ve kabul edilebilirliği: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [208] Galizia ve ark., 2016. Erişkinlerde depresyon için S-adenosyl methionine (SAMe). Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [209] Baden ve ark., 2024. Merkezi Sinir Sistemi Sağlığı için S-Adenosylmethionine (SAMe): Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
- [210] Nelson, 2012. Depresyonda folate'ın gelişen hikayesi ve l-methylfolate'ın terapötik potansiyeli. American Journal of Psychiatry.
- [211] Altaf ve ark., 2021. Majör Depresif Bozuklukta SSRI/SNRI tedavisine ek olarak folate: Sistematik Derleme & Meta-analiz. Complementary Therapies in Medicine.
- [212] Khalili ve ark., 2022. Erişkinlerde folic acid takviyesinin depresyon üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Nutrition & Food Science.
- [213] Roberts ve ark., 2018. Caveat emptor: Unipolar depresif hastalıkta folate, sistematik bir derleme ve meta-analiz. Journal of Psychopharmacology.
- [214] Taylor ve ark., 2004. Depresif Bozukluklar için Folate: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Derlemesi ve Meta-Analizi. Journal of Psychopharmacology.
- [215] Markun ve ark., 2021. B12 Vitamini Takviyesinin Bilişsel İşlev, Depresif Belirtiler ve Yorgunluk Üzerindeki Etkileri: Sistematik Bir Derleme, Meta-Analiz ve Meta-Regresyon. Nutrients.
- [216] Alzahrani, 2024. B12 Vitamininin Bilişsel Bellek İşlevi ve Depresif Belirtiler Üzerindeki Etkinliğinin Değerlendirilmesi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Cureus.
- [217] Zhou ve ark., 2023. B12 vitamini takviyesi bilişsel bozukluğu olan orta yaşlı ve yaşlı hastalarda bilişsel işlevi iyileştirmektedir. Nutrición Hospitalaria.
- [218] Rossignol & Frye, 2021. Otizm Spektrum Bozukluğunda Cobalamin (B12) Tedavisinin Etkinliği: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Journal of Personalized Medicine.
- [219] Malouf & Evans, 2003. B6 vitamininin biliş üzerindeki etkisi. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Odaklı Genetik, Sağlığa Epigenetik Bakış. Journal of US-China Medical Science.
- [221] Malouf & Evans, 2003. Biliş için B6 Vitamini. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [222] Plevin & Galletly, 2020. C vitamini eksikliğinin nöropsikiyatrik etkileri: sistematik bir derleme. BMC Psychiatry.
- [223] Yosaee ve ark., 2021. Erişkinlerde C vitamini takviyesinin duygu durum hali üzerindeki etkisi: randomize kontrollü klinik çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. General Hospital Psychiatry.
- [224] Wang ve ark., 2013. Akut olarak hastanede yatan hastalarda C vitamini ve D vitamini uygulamasının duygu durum ve sıkıntı üzerindeki etkileri. American Journal of Clinical Nutrition.
- [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
- [226] Agh ve ark., 2022. zinc Takviyesinin Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktörün (BDNF) Dolaşımdaki Seviyeleri Üzerindeki Etkisi: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik Bir Derlemesi ve Meta-Analizi. International Journal of Preventive Medicine.
- [227] Yosaee ve ark., 2020. Depresyonda zinc: Gelişimden tedaviye: Gözlemsel çalışmaların ve randomize kontrollü çalışmaların karşılaştırmalı/doz-yanıt meta-analizi. General Hospital Psychiatry.
- [228] Hosseini ve ark., 2020. Erişkinlerde zinc takviyesi, serum inflamasyon ve oksidatif stres belirteçlerinde azalma ile ilişkilidir: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Cytokine.
- [229] Warthon-Medina ve ark., 2015. Erişkinlerde ve çocuklarda zinc alımı, durumu ve bilişsel işlev endeksleri: sistematik bir derleme ve meta-analiz. European Journal of Clinical Nutrition.
- [230] Salama ve ark., 2025. İnme hastalarının sonuçlarını iyileştirmede selenium'un güvenliği ve etkinliği: GRADE sistemi ile sistematik bir derleme ve meta-analiz. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
- [231] Fiani ve ark., 2025. Anemik olmayan çocuklarda, ergenlerde ve menstrüasyon gören erişkinlerde iron takviyesinin psikiyatrik ve bilişsel sonuçları: bir meta-analiz ve sistematik derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [232] Spence ve ark., 2020. Beyinde iron birikiminin biliş üzerindeki etkisi: Sistematik bir derleme. PLoS ONE.
- [233] Gordon ve ark., 2009. iodine takviyesi hafif derecede iodine eksikliği olan çocuklarda bilişi iyileştirmektedir. American Journal of Clinical Nutrition.
- [234] Taylor ve ark., 2014. Endokrin hastalıklarının tedavisi: Hafif ila orta şiddette iodine eksikliğinde iodine takviyesinin etkisi: sistematik derleme ve meta-analiz. European Journal of Endocrinology.
- [235] Dineva ve ark., 2020. Hafif ila orta derecede iodine eksikliği olan gebe kadınlarda iodine takviyesinin tiroid işlevi ve çocuk nörogelişimi üzerindeki etkilerinin sistematik derlemesi ve meta-analizi. American Journal of Clinical Nutrition.
- [236] Shrayner ve ark., 2025. glutathione: redoks homeostazisinin kilit bir molekülü ve beslenme ile metabolik düzenleme potansiyeli. Bir literatür derlemesi. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
- [237] Sekhar ve ark., 2024. glutathione, MİTOKONDRİ, İNFLAMASYON VE BİLİŞSEL GERİLEMENİN İYİLEŞTİRİLMESİ: YAŞLANMADA GLYNAC'IN PİLOT BİR KLİNİK ÇALIŞMASI. Innovation in aging.
- [238] Nasiri ve ark., 2025. Tüberküloz yönetiminde glutathione ve N-acetylcysteine. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
- [239] Deepmala ve ark., 2015. Psikiyatri ve nörolojide N-acetylcysteine klinik çalışmaları: Sistematik bir derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [240] Skvarc ve ark., 2017. N-acetylcysteine'in (NAC) insan bilişi üzerindeki etkisi – Sistematik bir derleme. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [241] Peng ve ark., 2024. Depresyonu olan hastalarda N-acetylcysteine etkinliği: Güncellenmiş sistematik bir derleme ve meta-analiz. General Hospital Psychiatry.
- [242] Śliwka ve ark., 2025. Depresyonda Psikobiyotikler: Kaynaklar, Metabolitler ve Tedavi—Sistematik Bir Derleme. Nutrients.
- [243] Dib ve ark., 2021. Depresyon ve anksiyete tedavisinde probiyotikler: Randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir derlemesi ve meta-analizi. Clinical Nutrition ESPEN.
- [244] Marotta ve ark., 2019. Probiyotiklerin Bilişsel Reaktivite, Duygu Durum ve Uyku Kalitesi Üzerindeki Etkileri. Frontiers in Psychiatry.
- [245] Sequeira ve ark., 2022. İnsan Sağlığı ve Hastalığında Probiyotiklerin Psikiyatrik Semptomlar ve Merkezi Sinir Sistemi İşlevleri Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-Analiz. Nutrients.
- [246] Tabrizi ve ark., 2019. Psikolojik Bozukluğu Olan Hastalar İçin Gelecek Vaat Eden Fonksiyonel Gıda Olarak Psikobiyotikler: Duygu Durum Bozuklukları, Uyku ve Biliş Üzerine Bir Derleme. NeuroQuantology.
- [247] Krug ve ark., 2019. Sağlıklı Erişkinlerde Prebiyotik Tüketiminin Gastrointestinal Mikrobiyota Üzerindeki Etkisi: Randomize, Kontrollü, Çapraz Geçişli Bir Çalışma (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
- [248] Zhang ve ark., 2023. Prebiyotikler mikrobiyota-bağırsak-beyin aksını modüle eder ve APP/PS1 farelerinde bilişsel bozukluğu hafifletir. European Journal of Nutrition.
- [249] Ekin ve ark., 2023. 0201 Kombine Uyku Kısıtlaması ve Sirkadiyen Uyumsuzluk Sırasında Prebiyotik Diyetin Bilişsel Performans, Uykululuk ve Duygu Durum Üzerindeki Etkisi. Sleep.
- [250] Mysonhimer ve ark., 2023. Sağlıklı Erişkinlerde Prebiyotik Tüketimi Mikrobiyotayı Değiştirir Ancak Stres ve İnflamasyonun Biyolojik Belirteçlerini veya Ruh Sağlığı Semptomlarını Değiştirmez: Randomize, Kontrollü, Çapraz Geçişli Bir Çalışma. Journal of NutriLife.
- [251] Leyrolle ve ark., 2021. Obez hastalarda prebiyotiğin duygu durum üzerindeki etkisi, başlangıçtaki bağırsak mikrobiyotası bileşimi tarafından belirlenir: randomize, kontrollü bir çalışma. Brain, behavior, and immunity.
- [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感,気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
- [253] Yami ve ark., 2023. lactoferrin ve türevi peptitlerin NF-κB sinyal yolu üzerindeki immünomodülatör etkileri: Sistematik bir derleme ve meta-analiz. Immunity, Inflammation and Disease.
- [254] Miyakawa ve ark., 2020. 12-32 Aylık Çocuklarda lactoferrin'in Uyku Koşulları Üzerindeki Etkileri: Ön, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Bir Çalışma. Nature and Science of Sleep.
- [255] Berthon ve ark., 2022. İnsanlarda lactoferrin Takviyesinin İnflamasyon, Bağışıklık İşlevi ve Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Önlenmesi Üzerindeki Etkisi: Sistematik Bir Derleme ve Meta-analiz. Advances in Nutrition.
- [256] Zarama ve ark., 2023. Erişkinlerde spermidine Takviyesinin Bilişsel İşlev Üzerindeki Etkisi: Mini Bir Derleme. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
- [257] Gai, 2025. Otofaji yoluyla spermidine'in faydalı etkileri: sistematik bir derleme. Theoretical and Natural Science.
- [258] Schroeder ve ark., 2021. Diyetle alınan spermidine bilişsel işlevi iyileştirir. Cell Reports.
- [259] Mancini ve ark., 2017. Yeşil çayın biliş, duygu durum ve insan beyin işlevi üzerindeki etkileri: Sistematik bir derleme. Phytomedicine.
- [260] Scholey ve ark., 2012. epigallocatechin gallate'ın (EGCG) akut nörobilişsel etkileri.Appetite.
- [261] Payne et al., 2024. Çay (Camellia sinensis) veya bunun biyoaktif bileşikleri L-theanine ya da L-theanine artı caffeine'in sağlıklı katılımcılarda biliş, uyku ve ruh hali üzerindeki etkileri: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi. Proceedings of the Nutrition Society.
- [262] Camfield et al., 2014. Çay bileşenleri L-theanine, caffeine ve epigallocatechin gallate'in bilişsel işlev ve ruh hali üzerindeki akut etkileri: sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Nutrition reviews.
- [263] Lorzadeh et al., 2025. Anthocyanins'in Biliş Üzerindeki Etkisi: Bilişsel Bozukluğu Olan ve Sağlıklı Yetişkinlerde Randomize Klinik Çalışmaların Sistematik Bir İncelemesi ve Meta-Analizi. Current nutrition reports.
- [264] Micek et al., 2025. Anthocyanins ve anthocyanin açısından zengin gıdaların bilişsel işlev üzerindeki etkisi: randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizi. GeroScience.
- [265] Lorzadeh et al., 2023. Anthocyanin alımının biliş üzerindeki etkisi: sistematik bir literatür incelemesi ve meta-analiz. Proceedings of the Nutrition Society.
- [266] Dai et al., 2022. Magnolol ve honokiol'ün nörofarmakolojik etkileri:sinyal yolları ve moleküler mekanizmaların bir incelemesi. Current Molecular Pharmacology.
Appendix A — Supplementary Evidence Table
Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx
| Ingredient | Domain | Mechanism Targets | Primary Clinical Outcomes | Evidence Level | Best Proof Summary | Typical Dose | Safety Caveats |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Citicoline (CDP-choline) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2] | Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4]. | Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1] | Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2] | 500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7] | Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8] |
| Bacopa monnieri (bacosides) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[9] | Not mentioned in source(s). | Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10] | Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10] | Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9] | Not mentioned in source(s). |
| Ginkgo biloba (EGb 761) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[12] | Not mentioned in source(s). | Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15] | Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12] | 120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15] | Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12] |
| Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-GPC | Domain 1 cognition & neuroplasticity[17] | Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18] | Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17] | Moderate: multiple RCTs[17, 19] | 12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19] | 600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20] | In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21] |
| Phosphatidylserine | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22] | Not mentioned in source(s). | Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23] | Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24] | Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22] | 100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23] | PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24] |
| Choline (bitartrate / chloride) | Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25] | Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26] | Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26] | Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26] | Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25] | 1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28] | Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26] |
| Omega-3 EPA/DHA (fish oil) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[29] | DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30] | Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29] | Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30] | Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Phosphatidylcholine | Domain 1 cognition & neuroplasticity[31] | Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31] | Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32] | Limited: single RCT or small studies[32] | Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32] | 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32] | Not mentioned in source(s). |
| Panax ginseng | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33] | Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33] | Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34] | Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34] | Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34] | 3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35] | Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36] |
| Lion's Mane (Hericium erinaceus) | Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38] | Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40] | Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39] | 8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38] | Not mentioned in source(s). | Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40] |
| Huperzine A | Domain 1 cognition & neuroplasticity[41] | Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42] | Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43] | Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41] | Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41] | Not mentioned in source(s). | Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41] |
| Vinpocetine | Domain 1 cognition & neuroplasticity[44] | Not mentioned in source(s). | Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45] | Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44] | 30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44] | Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45] |
| Centrophenoxine (meclofenoxate) | Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48] | Not mentioned in source(s). | Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48] | Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49] | In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48] | 2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49] | Not mentioned in source(s). |
| Caffeine | Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50] | Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51] | Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50] | Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52] | Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52] | Not mentioned in source(s). | Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50] |
| Ergothioneine | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54] | Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56] | Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54] | Limited: single RCT or small studies[54] | 16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54] | 10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54] | Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54] |
| Cocoa flavanols | Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57] | Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58] | Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57] | Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58] | In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59] | 520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59] | Not mentioned in source(s). |
| Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[60] | Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60] | Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61] | Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61] | S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60] | 125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60] | No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60] |
| Uridine monophosphate | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63] | Not mentioned in source(s). | Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64] | Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62] | Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65] | No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63] |
| L-theanine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67] | Not mentioned in source(s). | Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69] | Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66] | Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67] | Not mentioned in source(s). |
| Magnesium (glycinate / threonate / citrate) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71] | Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72] | Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74] | Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75] | Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73] | MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76] | MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73] |
| Glycine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77] | Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78] | Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79] | Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77] | Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77] | In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80] | In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80] |
| GABA (exogenous) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81] | Not mentioned in source(s). | Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83] | Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81] | Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81] | Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85] | Not mentioned in source(s). |
| Taurine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86] | Not mentioned in source(s). | Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86] | Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86] | Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86] | Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87] | Not mentioned in source(s). |
| Melatonin | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88] | Not mentioned in source(s). | Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88] | Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| 5-HTP | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91] | 5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90] | Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91] | Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94] | Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94] | 50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91] | Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97] |
| L-tryptophan | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99] | Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99] | Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98] | Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101] | 1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98] | No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102] |
| Saffron (Crocus sativus; affron) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104] | Not mentioned in source(s). | Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104] | Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104] | Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107] | Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108] |
| Valerian (Valeriana officinalis) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109] | Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110] | Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111] | Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113] | Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109] | Not mentioned in source(s). | Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114] |
| Lemon balm (Melissa officinalis) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115] | Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117] | Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118] | Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118] | Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115] | 7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117] | Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115] |
| Passionflower (Passiflora incarnata) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120] | Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121] | Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122] | Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119] | Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120] | Not mentioned in source(s). | Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123] |
| Lavender oil (Silexan) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124] | Not mentioned in source(s). | Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124] | Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124] | 80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126] | Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127] |
| Hops (Humulus lupulus) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128] | Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130] | Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131] | Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129] | Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132] | Moderate: multiple RCTs[132] | 4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132] | In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133] | Not mentioned in source(s). |
| Chamomile (Matricaria chamomilla) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135] | Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134] | Not mentioned in source(s). | Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134] |
| Kava (Piper methysticum) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136] | Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137] | Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138] | Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139] | Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139] | 120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136] | Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137] |
| Rhodiola rosea (rosavins/salidroside) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141] | Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141] | Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140] | Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142] | Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140] | Not mentioned in source(s). | Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140] |
| Vitamin D3 (cholecalciferol) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145] | Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144] | Not mentioned in source(s). | Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145] |
| Acetyl-L-carnitine (ALCAR) | Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147] | Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147] | Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150] | Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150] | Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149] | 1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150] | In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150] |
| Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) | Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151] | Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151] | Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152] | Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153] | Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152] | Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153] | Not mentioned in source(s). |
| Pyrroloquinoline quinone (PQQ) | Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154] | Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154] | Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156] | Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155] | 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156] | 20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156] | No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156] |
| Creatine monohydrate | Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157] | Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158] | Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159] | Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159] | Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161] | Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163] |
| MCT oil (medium-chain triglycerides) | Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165] | Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165] | Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167] | Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164] | Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170] | Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167] |
| Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts) | Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171] | Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172] | Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171] | Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171] | Not mentioned in source(s). | IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172] |
| Axona (caprylic triglyceride medical food) | Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175] | Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165] | Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177] | Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177] | 26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176] | Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177] | Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177] |
| D-ribose | Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178] | Not mentioned in source(s). | Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178] | Mechanistic/preclinical only[178] | Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Nicotinamide riboside (NR) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180] | NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181] | Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179] | Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183] | 24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180] | Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183] | One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184] |
| Nicotinamide mononucleotide (NMN) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187] | Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185] | 12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187] | 250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185] | Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189] |
| Nicotinamide / niacinamide (B3) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190] | NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192] | In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193] | Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193] | Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193] | 500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194] | In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191] |
| Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva) | Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196] | Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198] | Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198] | Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195] | Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195] | GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198] |
| Resveratrol (trans-resveratrol) | Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200] | Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201] | Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200] | Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Sulforaphane (from glucoraphanin) | Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202] | Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202] | Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203] | Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202] | Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203] | 30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203] | Not mentioned in source(s). |
| S-adenosylmethionine (SAMe) | Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205] | Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206] | Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208] | Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208] | Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208] | Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205] | Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206] |
| Folate / L-methylfolate (5-MTHF) | Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210] | L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210] | Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212] | Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211] | Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213] | Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214] |
| Vitamin B12 (methylcobalamin) | Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215] | Not mentioned in source(s). | Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216] | Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215] | Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215] | One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217] | Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218] |
| Vitamin B6 (P5P) | Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220] | P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221] | Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221] | Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221] | Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221] | 75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221] | No adverse effects reported in included trials.[221] |
| Vitamin C (ascorbic acid) | Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222] | Not mentioned in source(s). | Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223] | Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223] | Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223] | 500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225] | Not mentioned in source(s). |
| Zinc | Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227] | Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228] | Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227] | Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227] | Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Selenium | Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230] | Not mentioned in source(s). | Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230] | Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230] | Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Iron | Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231] | Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232] | Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231] | Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Iodine | Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233] | Not mentioned in source(s). | Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234] | Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235] | Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233] | 150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233] | Not mentioned in source(s). |
| Glutathione (liposomal / S-acetyl) | Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237] | Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236] | Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237] | Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237] | Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237] | Not mentioned in source(s). | Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236] |
| N-acetylcysteine (NAC) | Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240] | Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239] | Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240] | Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240] | Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240] | 1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241] | Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239] |
| Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics) | Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242] | Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242] | Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244] | Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245] | Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin) | Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246] | Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248] | Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250] | Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250] | Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249] | Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251] | Not mentioned in source(s). |
| Lactoferrin | Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253] | Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253] | Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252] | Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254] | In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252] | 270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254] | Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255] |
| Spermidine | Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257] | Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258] | Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256] | Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256] | Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256] | 0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256] | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Pterostilbene | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Palmitoylethanolamide (PEA) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Green tea / EGCG | Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259] | EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69] | Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261] | Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261] | Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Anthocyanins (blueberry / Concord grape) | Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264] | Not mentioned in source(s). | Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265] | Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Magnolia bark (honokiol / magnolol) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266] | NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
References
- [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
- [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
- [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
- [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
- [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
- [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
- [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
- [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
- [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
- [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
- [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
- [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
- [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
- [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
- [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
- [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
- [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
- [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
- [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
- [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
- [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
- [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
- [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
- [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
- [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
- [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
- [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
- [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
- [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
- [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
- [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
- [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
- [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
- [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
- [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
- [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
- [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
- [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
- [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
- [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
- [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
- [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
- [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
- [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
- [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
- [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
- [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
- [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
- [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
- [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
- [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
- [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
- [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
- [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
- [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
- [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
- [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
- [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
- [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
- [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
- [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
- [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
- [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
- [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
- [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
- [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
- [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
- [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
- [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
- [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
- [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
- [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
- [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
- [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
- [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
- [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
- [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
- [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
- [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
- [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
- [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
- [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
- [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
- [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
- [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
- [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
- [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
- [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
- [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
- [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
- [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
- [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
- [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
- [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
- [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
- [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
- [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
- [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
- [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
- [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
- [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
- [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
- [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
- [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
- [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
- [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
- [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
- [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
- [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
- [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
- [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
- [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
- [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
- [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
- [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
- [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
- [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
- [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
- [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
- [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
- [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
- [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
- [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
- [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
- [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
- [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
- [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
- [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
- [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
- [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
- [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
- [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
- [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
- [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
- [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
- [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
- [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
- [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
- [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
- [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
- [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
- [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
- [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
- [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
- [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
- [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
- [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
- [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
- [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
- [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
- [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
- [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
- [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
- [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
- [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
- [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
- [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
- [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
- [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
- [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
- [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
- [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
- [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
- [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
- [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
- [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
- [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
- [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
- [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
- [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
- [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
- [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
- [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
- [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
- [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
- [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
- [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
- [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
- [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
- [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
- [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
- [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
- [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
- [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
- [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
- [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
- [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
- [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
- [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
- [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
- [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
- [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
- [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
- [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
- [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
- [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
- [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
- [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
- [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
- [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
- [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
- [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
- [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
- [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
- [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
- [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
- [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
- [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
- [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
- [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
- [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
- [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
- [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
- [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
- [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
- [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
- [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
- [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感,気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
- [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
- [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
- [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
- [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
- [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
- [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
- [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
- [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
- [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
- [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
- [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
- [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol:a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.