Sažetak
Uvod:
Tržište dodataka prehrani i hrane za posebne medicinske potrebe namijenjene funkcijama mozga brzo se širi, no potrošačima i kliničarima nedostaje jasan okvir za procjenu sastojaka na temelju specifičnih bioloških mehanizama i kvalitete pratećih dokaza. Pregledni radovi često grupiraju sastojke prema komercijalnim kategorijama, a ne prema njihovim ciljevima na molekularnoj razini ili razini sustava.
Cilj:
Ovaj narativni pregled ima za cilj stvoriti mapu dokaza utemeljenu na mehanizmima djelovanja za uobičajene dodatke prehrani i hranu za posebne medicinske potrebe za koje se tvrdi da podržavaju funkciju mozga. Sastojke organiziramo prema biološkom okviru od četiri domene: (1) Kognitivne performanse i neuroplastičnost, (2) Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura spavanja, (3) Stanična energija i mitohondrijska funkcija i (4) Čvorišta konvergencije (glavni regulatori između više domena).
Metode:
Provedeno je opsežno pretraživanje literature u više akademskih baza podataka i mrežnih izvora za svaku od četiri domene. Izvori su pregledani s obzirom na važnost za funkciju mozga, prisutnost dokaza na ljudima (ili snažnih mehanističkih podataka) i testiranje specifičnog, imenovanog sastojka. Odabrani popis sastojaka potom je podvrgnut ciljanom pretraživanju za pronalaženje visokokvalitetnih dokaza (meta-analize, sustavni pregledi i randomizirana kontrolirana ispitivanja). Za svaki je sastojak izrađen profil koji uključuje njegov mehanizam, kliničke ishode, razinu dokaza i sigurnost.
Rezultati:
Dokazi su mapirani za brojne sastojke u četiri domene. Domena 1 (Kognicija) podržana je sastojcima poput Ginkgo biloba (EGb 761) i Bacopa monnieri, koji imaju snažne meta-analitičke dokaze za specifične kognitivne ishode[1, 2]. Domena 2 (Stres/Spavanje) uključuje sastojke kao što su L-theanine, Šafran, ulje lavande (Silexan) i Vitamin D, svi s jakim dokazima za ishode povezane s tjeskobom ili spavanjem[3–6]. Domena 3 (Energija) najbolje je predstavljena s Creatine monohydrate za pamćenje i egzogenim ketonima za kognitivne performanse[7, 8]. Domena 4 (Konvergencija) uključuje Folate/L-methylfolate, koji ima snažne dokaze kao pomoćna terapija za depresiju[9, 10]. Za mnoge popularne sastojke utvrđeno je da imaju ograničene dokaze ili su označeni s "BEZ DOKAZA DO DANAS" za specifične ishode povezane s mozgom.
Zaključci:
Pristup utemeljen na mehanizmima djelovanja pruža strukturiran način za procjenu znanstvene osnove za korištenje dodataka prehrani i hrane za posebne medicinske potrebe za funkciju mozga. Iako nekoliko sastojaka ima čvrste dokaze za specifične, ciljane ishode, mnogim drugima nedostaju rigorozni podaci o ljudima. Ova mapa naglašava i najperspektivnije intervencije i ključne nedostatke u istraživanjima, usmjeravajući na promišljeniju primjenu i buduća istraživanja.
Ključne riječi:
nootropik, nutraceutik, poboljšanje kognitivnih funkcija, dodatak prehrani, hrana za posebne medicinske potrebe, zdravlje mozga, utemeljeno na dokazima, mehanizam djelovanja
Uvod
Proliferacija dodataka prehrani, nutraceutika i medicinske hrane namijenjene zdravlju mozga predstavlja značajan izazov za potrošače, kliničare i istraživače. Za razliku od reguliranih lijekova, ovi se proizvodi često procjenjuju na temelju širokih, loše definiranih kategorija poput "potpore pamćenju" ili "olakšavanja stresa", s malo osvrta na specifične, vjerojatne biološke mehanizme djelovanja. Ovaj nedostatak strukturiranog okvira utemeljenog na mehanizmima otežava procjenu kvalitete dokaza, usporedbu različitih sastojaka i donošenje informiranih odluka. Potreban je rigorozniji pristup kako bi se nadišli pregledi na razini kategorija i procijenio svaki sastojak na temelju njegovih specifičnih molekularnih ciljeva i ciljeva na razini sustava unutar mozga.
Ovaj pregled organizira dokaze prema mehanističkoj mapi s četiri domene osmišljenoj za povezivanje molekularnih ciljeva s uočljivim ishodima funkcije mozga. Domene su: (1) Kognitivne performanse i neuroplastičnost, ciljajući na sintezu neurotransmitera, neurotrofne faktore, cerebrovaskularnu potporu i integritet membrane; (2) Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura spavanja, s fokusom na HPA os, GABAergične/serotoninergične sustave i cirkadijalni mehanizam; (3) Stanična energija, mitohondrijska funkcija i fizička izdržljivost, što obuhvaća lanac prijenosa elektrona, metabolizam NAD+ i antioksidativne obrambene sustave ključne za visoke metaboličke zahtjeve mozga; i (4) Konvergencijski čvorovi, koji predstavljaju međudomenske glavne regulatore poput BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, ciklus metilacije i os crijevo-mozak koji integriraju signale iz više putova.
Za svaki analizirani sastojak, ovaj rad izričito bilježi dvije ključne informacije: (i) koje ciljeve na mehanističkoj mapi vjerojatno aktivira, i (ii) najkvalitetnije dostupne dokaze na ljudima o njegovoj djelotvornosti i sigurnosti. To uključuje izričito označavanje sastojaka s "bez dokaza do danas" kada nedostaju rigorozni dokazi iz kliničkih ispitivanja na ljudima, pružajući transparentnu procjenu trenutnog stanja znanosti.
Metode
Ovaj narativni pregled primijenio je strukturirani, višefazni proces za identifikaciju, procjenu i sintezu dokaza o dodacima prehrani i hrani za posebne medicinske potrebe koji su povezani s funkcijom mozga.
Početna strategija pretraživanja bila je osmišljena za postizanje širokog obuhvata, koristeći višestruke upite u akademskim bazama podataka (npr. PubMed, Google Scholar) i ciljana pretraživanja weba za svaku od četiri mehanicističke domene. Upiti su kombinirali pojmove za sastojke (npr. "nootropik", "adaptogen", "psihobiotik"), mehanizme (npr. "BDNF", "HPA os", "mitohondriji") i vrste istraživanja (npr. "randomizirano kontrolirano ispitivanje", "meta-analiza").
Izvori su zatim evaluirani prema trima primarnim kriterijima. Izvor je morao biti: (1) relevantan za funkciju mozga, što se odnosi na oralno primjenjiv spoj ispitan u pogledu ishoda povezanih s kognitivnom, mentalnom funkcijom, spavanjem, stresom ili neurološkom funkcijom, ili na mehanizam koji podržava te funkcije; (2) pružati dokaze na ljudima ili snažne mehanicističke podatke, kao što su randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT), meta-analiza, sustavni pregled ili pretklinička studija koja eksplicitno povezuje sastojak s molekularnim ciljem; i (3) navoditi specifičan, prepoznatljiv sastojak ili standardizirani ekstrakt.
Nakon ove široke faze otkrivanja, generiran je probrani popis kanonskih sastojaka. Svaki sastojak na ovom popisu potom je podvrgnut dodatnom pretraživanju specifičnom za pojedini sastojak, s posebnim ciljem pronalaženja najviših razina dokaza, kao što su meta-analize i sustavni pregledi RCT-ova.
Dokazi za svaki sastojak sintetizirani su i ocijenjeni prema rubrici: Snažni (višestruke meta-analize i/ili brojni potvrdni RCT-ovi), Umjereni (višestruki RCT-ovi s dosljednim smjerom učinka), Ograničeni (jedan RCT ili mali broj nedosljednih studija), Samo mehanicistički/pretklinički (podaci o učinkovitosti kod ljudi nisu dostupni) i BEZ DOKAZA DO DANAS (tijekom pretraživanja nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima).
Konačni podaci, uključujući mehanizam, razinu dokaza, kliničke ishode i sigurnosne napomene, objedinjeni su u glavnoj tablici dokaza koja je priložena kao Dodatak A ovom rukopisu.
Rezultati
Domena 1 — Kognitivne performanse i neuroplastičnost
Sastojci Domene 1 odabrani su pomoću mehanističke mape jer na većinu mjerljivih, kratkoročnih krajnjih točaka „moždane funkcije” kod ljudi (pažnja, pamćenje, egzekutivna funkcija, ljestvice demencije i funkcionalni status) vjerojatno utječe ograničeni skup konvergentnih bioloških poluga: (1) opskrba prekursorima neurotransmitera i signalizacija (osobito kolinergički i katekolaminergički tonus), (2) dostupnost supstrata neuronske membrane i sinapsi te (3) neurotrofna i vaskularna potpora koja može modulirati plastičnost i cerebralnu perfuziju. Kolinergičku polugu predstavljaju spojevi opisani kao prekursori za biosintezu acetylcholine (ACh) i/ili fosfolipida neuronske membrane, kao što su phosphatidylcholine i CDP-choline (citicoline)[11–13]. Katekolaminergičku polugu predstavlja L-tyrosine, koji je eksplicitno opisan kao prekursor za dopamine i norepinephrine te se predlaže za ublažavanje kognitivnog opterećenja u zahtjevnim uvjetima[14]. Neurotrofna signalizacija drugi je glavni temelj u ovoj domeni jer neke intervencije pokazuju pomake biomarkera u neurotrofnim putovima (npr. povećani cirkulirajući pro-BDNF uz Hericium erinaceus i povećani BDNF u serumu u RCT meta-analizi za curcumin)[15, 16]. Naposljetku, nekoliko kandidata iz Domene 1 potaknuto je vaskularnim i metaboličkim signalima potpore povezanim s kognicijom, uključujući tvrdnje o povećanom cerebralnom protoku krvi (izvori omega-3 kiselina) i mehanizmima protoka krvi/angiogeneze (flavanoli kakaa)[9, 17].
Citicoline (CDP-choline)
Citicoline (CDP-choline) opisan je kao prekursor ključan za sintezu phosphatidylcholine i kao tvar koja nakon primjene oslobađa cytidine i choline, pri čemu se u preglednoj literaturi navodi da „aktivira biosintezu strukturnih fosfolipida u neuronskim membranama” te da je „ključan za biosintezu acetylcholine”[12, 13, 18]. U populacijama s kognitivnim oštećenjem, sustavni pregled/meta-analiza izvijestili su da je citicoline poboljšao kognitivni status uz objedinjene standardizirane srednje razlike u rasponu od 0.56 do 1.57 (u analizama osjetljivosti), uz napomenu da je ukupna kvaliteta ispitivanja bila niska[19]. Kod akutne traumatske ozljede mozga, sustavni pregled/meta-analiza 11 kliničkih ispitivanja (n=2771) pokazali su višu stopu neovisnosti uz citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Učinkovito doziranje u kliničkim ispitivanjima sažeto je na 500–2,000 mg/day, a intervencija je opisana kao dobro podnošljiva „bez sigurnosnih pitanja” u TBI meta-analizi[20–22].
Ocjena: Jaka (meta-analize + višestruka klinička ispitivanja, ali s dvojbama u pogledu kvalitete u ispitivanjima kognicije)[19].
Alpha-GPC
Alpha-GPC je opisan kao fosfolipid koji sadrži choline i koristi se za liječenje kognitivnih oštećenja, a karakteriziran je kao prekursor biosinteze acetylcholine (uz dodatne tvrdnje o „neuroprotektivnoj signalizaciji” u preglednom tekstu)[23, 24]. Sustavni pregled/meta-analiza koja je uključila sedam RCT-ova izvijestila je o značajnim poboljšanjima kognicije, funkcije i ponašanja kada se alpha-GPC koristio u kombinaciji s donepezil (npr. kognicija MD 1.72, 95% CI 0.20 to 3.25)[25]. U 12-tjednom multicentričnom randomiziranom, placebo kontroliranom ispitivanju kod blagog kognitivnog oštećenja (n=100), 600 mg/day alpha-GPC dovelo je do smanjenja od 2.34 boda na ADAS-cog ljestvici u usporedbi s placebom te nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji niti prekidi sudjelovanja zbog štetnih događaja[23].
Ocjena: Umjerena (višestruki RCT-ovi; neki od najsnažnijih kvantitativnih učinaka zabilježeni su u kombiniranoj terapiji)[25].
Choline (bitartrate / chloride)
Choline (bitartrate / chloride) eksplicitno je opisan kao prekursor i betaine i acetylcholine, te se stoga pretpostavlja da utječe na kognitivne ishode[3]. Međutim, pregled zaključuje da „nedostaju visokokvalitetna ispitivanja (intervencije)” za kognitivne ishode kod odraslih[3]. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju na zdravim ženama u postmenopauzi, 1 g/day choline bitartrate značajno je povećao cirkulirajući slobodni choline i betaine te doveo do smanjenja ukupnog homocysteine u plazmi koje se približilo statističkoj značajnosti u 6. tjednu (P=0.058), bez utjecaja na lipide u plazmi prema sažetku[26]. Ključno upozorenje istaknuto u preglednom tekstu jest da mogući štetni kardiometabolički učinci zahtijevaju pažljivu procjenu[3].
Ocjena: Ograničena (postoje biokemijski dokazi iz RCT-ova, ali se ispitivanja kognicije kod odraslih opisuju kao nedovoljno kvalitetna)[3].
Phosphatidylserine (PS)
Phosphatidylserine (PS) je opisan kao esencijalna komponenta cerebralnog korteksa povezana s kognitivnom funkcijom[27]. Sustavni pregled/meta-analiza (devet ispitivanja uključujući pet RCT-ova) zaključili su da PS ima pozitivan učinak na pamćenje kod starijih osoba s kognitivnim padom te su saželi da se čini kako PS „poboljšava kognitivni pad povezan sa starenjem, osobito pamćenje”, pri čemu su se doze PS kretale u rasponu od 100–300 mg/day u uključenim ispitivanjima[27]. U randomiziranom ispitivanju kod starijih osoba bez demencije s pritužbama na pamćenje, PS-DHA u dozi od 300 mg PS/day tijekom 15 tjedana prijavljen je kao siguran i dobro podnošljiv, bez negativnih učinaka na ispitivane parametre[28]. U zasebnom malom ispitivanju na vrhunskim strijelcima, suplementacija s PS smanjila je ocjene panike i izmijenila mjere povezane s cortisol (uz trendove poboljšanja kvalitete sna koji nisu dosegnuli statističku značajnost)[29].
Ocjena: Umjerena (višestruki RCT-ovi s potkrepljujućom meta-analizom za pamćenje; neki pomoćni signali za stres/san u malim ispitivanjima)[27].
Phosphatidylcholine (PC)
Phosphatidylcholine (PC) se predstavlja kao tvar koja se koristi u ispitivanjima moždanih bolesti jer djeluje kao prekursor za biosintezu ACh i kao sastavni dio neuronskih membrana[11]. U dvostruko slijepom RCT-u tijekom trudnoće (n=140), 750 mg/day phosphatidylcholine od 18. tjedna gestacije do 90 dana nakon poroda dobro se podnosilo, ali se kognitivni ishodi kod dojenčadi u dobi od 10 i 12 mjeseci nisu značajno razlikovali među skupinama (mjere jezika, ukupnog razvoja i pamćenja)[30]. Pretklinički nalazi kod miševa s demencijom sugeriraju da je primjena PC-a povećala razinu choline/ACh u mozgu i poboljšala pamćenje, no to ne zamjenjuje izravne dokaze o učinkovitosti na kogniciju odraslih kod ljudi[31].
Ocjena: Ograničena (RCT na ljudima pokazuje podnošljivost, ali bez učinka na ishode kod dojenčadi; dokazi o kogniciji odraslih nisu utvrđeni u navedenim izvorima)[30].
Omega-3 EPA/DHA (riblje ulje)
Omega-3 EPA/DHA (riblje ulje) opisuju se kao važni za razvoj mozga i kognitivne performanse, pri čemu je DHA karakterizirana kao dominantna omega-3 kiselina u mozgu koja utječe na neurotransmitere i funkciju mozga[9, 10]. U sustavnom pregledu/meta-analizi randomiziranih ispitivanja suplementacije ribljim uljem kod trudnica i/ili dojilja uključeno je 11 ispitivanja te nije pronađena značajna povezanost između suplementacije DHA/EPA i procijenjenih kognitivnih parametara kod djece[10]. Drugi pregledni tekst usmjeren na RCT-ove navodi da unos omega-3 masnih kiselina poboljšava učenje, pamćenje, kognitivno blagostanje i protok krvi u mozgu, što ilustrira kako se zaključci mogu razlikovati ovisno o populaciji i skupu ispitivanja[9].
Ocjena: Umjerena (postoje višestruki RCT-ovi i meta-analize, ali su učinci na kogniciju nekonzistentni u pruženim dokazima)[10].
Bacopa monnieri (bacosides)
Sustavni pregled koji je procjenjivao poboljšava li Bacopa kogniciju kod ljudi izvijestio je da je u različitim ispitivanjima Bacopa poboljšala performanse u 9 od 17 testova slobodnog prisjećanja, dok je pronađeno malo dokaza o poboljšanju u drugim kognitivnim domenama; ispitivanja su obično provođena tijekom 12 tjedana s 300–450 mg/day ekstrakta u uključenim studijama[32]. Meta-analiza prihvatljivih sudionika RCT-a izvijestila je o poboljšanoj kogniciji uz skraćeno vrijeme izvedbe Trail B testa i smanjeno vrijeme reakcije izbora nakon kroničnog doziranja standardiziranih ekstrakata (≥12 tjedana)[2]. U zasebnom RCT-u kod blagog kognitivnog oštećenja nije bilo statistički značajne razlike među skupinama za ukupnu ocjenu kvalitete sna (a opisano doziranje bilo je 160 mg ekstrakta tijekom 2 mjeseca), što sugerira da sve populacije i ishodi ne pokazuju korist[7].
Ocjena: Jaka (meta-analitički dokazi iz RCT-ova za specifične kognitivne mjere, s učincima specifičnim za pojedine domene, a ne širokim spektrom djelovanja)[2, 32].
Ginkgo biloba (EGb 761)
Sustavni pregledi/meta-analize kod demencije procjenjuju EGb 761 pomoću validiranih procjena kognicije, aktivnosti svakodnevnog života (ADL) i globalnih procjena[1]. U objedinjenim analizama, rezultati promjena značajno su išli u korist EGb 761 u odnosu na placebo za kogniciju, ADL i globalnu ocjenu (npr. kognicija SMD −0.52, 95% CI −0.98 do −0.05; P=0.03), a zasebna meta-analiza ističe da su koristi uglavnom povezane s primjenom EGb 761 u dozi od 240 mg/day tijekom 22–24 tjedna[1, 33, 34]. Sigurnosni ishodi u meta-analizama ne pokazuju važne sigurnosne probleme i sličnu učestalost štetnih događaja u usporedbi s placebom[1, 33, 35].
Ocjena: Jaka (višestruki RCT-ovi i meta-analize s dosljednim poboljšanjima krajnjih točaka relevantnih za demenciju i prihvatljivom podnošljivošću)[1, 33].
Lavlja griva (Hericium erinaceus)
Pregledni radovi opisuju Hericium erinaceus kao tvar koja se ispituje za kognitivni pad / Alzheimerovu bolest i stanja mentalnog zdravlja, a jedan RCT je izvijestio da je osam tjedana oralne suplementacije smanjilo depresiju, anksioznost i poremećaje spavanja uz povećanje cirkulirajućeg pro-BDNF (bez značajne promjene u cirkulirajućem BDNF-u)[15, 36]. Pregled koji je uključio jedan RCT i jedno pilot kliničko ispitivanje izvijestio je o kombiniranom ponderiranom srednjem povećanju od 1.17 bodova na MMSE ljestvici u skupini s intervencijom, ali je također zabilježio mješovite nalaze u različitim domenama simptoma u drugim sažetcima[36, 37]. Prijavljene nuspojave u pregledima bile su rijetke i obično blage (npr. gastrointestinalna nelagoda), iako se spominju potencijalni učinci poput glavobolje i alergijskih reakcija[4, 37].
Ocjena: Umjerena (postoji više kontroliranih ispitivanja s mješovitim signalima za kogniciju i raspoloženje; baza dokaza ostaje relativno mala)[37].
Huperzine A
Meta-analitički sažetci navode da je, u usporedbi s placebom, Huperzine A poboljšao kognitivnu funkciju mjerenu MMSE ljestvicom u 8.–16. tjednu, pri čemu je ADL također išao u korist Huperzine A u više vremenskih točaka u populacijama s Alzheimerovom bolešću[38]. Sustavni pregled uključio je 20 RCT-ova (n=1823), ali je napomenuto da je većina uključenih ispitivanja imala visok rizik od pristranosti, što ograničava pouzdanost procjena učinka unatoč pozitivnim nalazima[38]. Sigurnosni sažetci pokazuju da su štetni događaji uglavnom bili kolinergičke prirode te da u uključenim ispitivanjima opisanim u sažetcima meta-analiza nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji[38, 39].
Ocjena: Umjerena (postoje brojni RCT-ovi, ali visok rizik od pristranosti smanjuje pouzdanost)[38].
Vinpocetine
Cochraneov pregled dvostruko slijepih randomiziranih ispitivanja kod demencije (ukupni n=583) zaključio je da su dokazi o koristi vinpocetine nedovoljni te da ne podupiru kliničku primjenu, uz napomenu da je određena korist bila povezana s dozama od 30 mg/day i 60 mg/day, ali uz mali broj pacijenata liječenih ≥6 mjeseci[40]. U zasebnoj objedinjenoj analizi citiranoj u sustavnom pregledu, promjena u MMSE ljestvici bila je bolja u skupini s vinpocetine nego u skupini s placebom (objedinjeni WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Nuspojave su u ispitivanjima demencije bile nekonzistentno prijavljivane, a podaci o analizi prema namjeri liječenja (intention-to-treat) nisu bili dostupni ni za jedno ispitivanje u Cochraneovom sažetku[40].
Ocjena: Umjerena (postoje višestruki RCT-ovi, ali najmjerodavniji pregled za demenciju zaključuje da su dokazi nedovoljni)[40].
Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinska hrana)
Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinska hrana) opisan je s medicinskom namjenom za potporu sintezi sinapsi kod Alzheimerove bolesti, a njegova formulacija Fortasyn Connect uključuje prekursore i kofaktore za stvaranje neuronske membrane (npr. uridine monophosphate, choline, phospholipids, EPA/DHA te vitamine i selenium)[8]. U S-Connect 24-tjednom dvostruko slijepom RCT-u na 527 bolesnika s blagom do umjerenom AD na standardnoj terapiji za AD, kognicija procijenjena ljestvicom ADAS-cog pogoršala se u obje skupine, bez značajne razlike između aktivne i kontrolne skupine (razlika 0.37 bodova; p=0.513)[8]. Izvješća o sigurnosti ne pokazuju razlike među skupinama u stopama štetnih događaja te da se Souvenaid dobro podnosio uz lijekove za AD, bez uočenih ozbiljnih štetnih događaja u sažetku sustavnog pregleda[8, 42].
Ocjena: Umjerena (postoje višestruki RCT-ovi s mješovitim nalazima; jedno veliko RCT ispitivanje ne pokazuje učinak na ADAS-cog ljestvicu kod liječene blage do umjerene AD)[8].
L-tyrosine
Tyrosine je eksplicitno opisan kao prekursor za dopamine i norepinephrine, a sinteza pregleda navodi da unos Tyrosine može akutno ublažiti pad radnog pamćenja i obrade informacija u zahtjevnim uvjetima kao što su kognitivno opterećenje ili ekstremne vremenske prilike[14]. Pojedinačni RCT-ovi navode poboljšanu budnost/psihomotorne ishode (npr. smanjenje propusta) i poboljšanu kognitivnu fleksibilnost (smanjenje troškova prebacivanja zadataka)[43, 44]. Međutim, sustavni pregled također zaključuje da su dostupni dokazi nedostatni za donošenje pouzdanih preporuka za ublažavanje učinaka stresa na performanse, naglašavajući heterogenost i ovisnost o kontekstu[45].
Ocjena: Umjerena (višestruka ispitivanja s vjerojatnim akutnim učincima u kontekstu stresa, ali ostaje nesigurnost na razini sinteze dokaza)[14, 45].
Centrophenoxine (meclofenoxate)
U starijih bolesnika sa senilnom demencijom Alzheimerova tipa, dvostruko slijepo usporedno randomizirano ispitivanje pokazalo je da je produljeno liječenje smanjilo psihogerijatrijske ocjene i poboljšalo više mjera kognitivnih performansi (pažnju, koncentraciju, pamćenje, IQ), pri čemu je neurometabolički kompleks koji sadrži meclofenoxate bio značajno superiorniji u odnosu na sam meclofenoxate[46]. U drugom dvostruko slijepom ispitivanju na starijim osobama, 48% aktivne skupine pokazalo je poboljšanja u funkcijama pamćenja u usporedbi s 28% u skupini s placebom nakon 8 tjedana liječenja s centrophenoxine u dozi od 2 g/day (kako je opisano u protokolu ispitivanja)[5]. Pretklinički nalazi u modelima kronične cerebralne hipoperfuzije navode poboljšanje oštećenja pamćenja i smanjenje promjena oksidativnih/upalnih medijatora uz oralni centrophenoxine, ali to nije izravan dokaz mehanizma ili učinkovitosti kod ljudi[47]. Ocjena: Ograničena (mala/starija RCT ispitivanja s pozitivnim signalima; suvremena visokokvalitetna replikacija nije prikazana u navedenim izvorima)[5].
Caffeine
Akutna konzumacija caffeine u uvjetima deprivacije/restrikcije sna pokazuje meta-analitička poboljšanja u različitim kognitivnim domenama, uključujući poboljšano vrijeme reakcije pažnje i egzekutivnu funkciju (npr. vrijeme reakcije g=0.86; egzekutivna funkcija g=0.35)[48]. Isti korpus dokaza ukazuje na to da caffeine može narušiti san, obično produžujući latenciju usnivanja te smanjujući ukupno vrijeme/učinkovitost sna i sporovalni san, uz prijavljene odnose ovisnosti o dozi i vremenu primjene[49]. Međuindividualna osjetljivost podržana je sažetcima genetskih udruženja koji povezuju varijante ADORA2A s anksioznošću/poremećajem sna i varijante CYP1A2 s kognitivnom funkcijom[50]. Ocjena: Umjerena (robusni dokazi o akutnim performansama, uravnoteženi s pouzdanim učincima narušavanja sna)[48, 49].
Domena 2 — Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura spavanja
Sastojci domene 2 mapirani su na ishode moždanih funkcija koji se pojavljuju kada se sustavi stresa, inhibitorna neurotransmisija i cirkadijalna regulacija spavanja i budnosti pomaknu u klinički značajnom smjeru, što se odražava u ispitivanjima koja mjere percipirani stres, težinu anksioznosti, kortizol, početak/kvalitetu spavanja i funkcioniranje sljedećeg dana. Ova je domena stoga mehanistički usidrena u
- modulaciju HPA-osi i neuroendokrinog odgovora na stres (npr. adaptogeni kao što je Rhodiola uz eksplicitnu raspravu o HPA-osi te navedenu uključenost magnezija u regulaciju HPA-osi)[51, 52],
- GABAergičku modulaciju (npr. valerijaninu „prilagodbu… GABA funkcije”, modulaciju GABAA receptora hmelja i mehanizme povezane s GABA-om kod kave)[53–55],
- serotonergičke prekursore koji utječu na raspoloženje i biologiju spavanja (npr. tryptophan i 5-HTP kao prekursore serotonina i pretvorbu 5-HTP-a u serotonin u mozgu)[56–58] i
- intervencije na osi crijevo-mozak (psihobiotike i prebiotike) koje djeluju putem neuromodulacijskih metabolita i kontrole upale relevantne za fenotipove stresa i spavanja[59].
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)
Mehanistički, Rhodiola je opisana kao modulator HPA-osi i neurotransmitorskih sustava, uz dodatnu raspravu o antioksidativnim putevima i mitohondrijskoj funkciji u pregledanim izvorima[51]. Klinički, sustavni pregledi sažimaju placebo kontrolirana RCT ispitivanja i zaključuju da Rhodiola „može ublažiti simptome blage do umjerene depresije i blage anksioznosti” uz istovremeno poboljšanje raspoloženja, dok također naglašavaju da nalazi „nisu konačni” s obzirom na ograničene eksperimentalne podatke, te da je djelotvornost opisana kao „kontradiktorna” u najmanje jednom pregledu s visokim rizikom od pristranosti/nedostataka u izvještavanju u uključenim studijama[60, 61]. Sigurnosni signali u ovim sažecima općenito su blagi („Prijavljeno je samo nekoliko blagih štetnih događaja”)[62]. Ocjena: Umjereno.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)
U ispitivanjima spavanja na ljudima sažetima u metaanalizi (5 RCT-ova; 400 sudionika), ekstrakt biljke ashwagandha pokazao je malo, ali značajno poboljšanje ukupnog spavanja (SMD −0.59, 95% CI −0.75 to −0.42), s većim učincima u podskupinama odraslih s dijagnosticiranom insomnijom i pri dozama ≥600 mg/day za ≥8 tjedana; ista sinteza izvještava o poboljšanjima mentalne budnosti nakon buđenja i razine anksioznosti[63]. U metaanalizi usmjerenoj na stres/anksioznost, formulacije ashwagandhe smanjile su percipirani stres (PSS MD −4.72), Hamiltonovu ljestvicu anksioznosti (MD −2.19) i serumski kortizol (MD −2.58) u usporedbi s placebom, a neke od uključenih studija prijavile su blage do umjerene štetne događaje[64]. Podaci o dugoročnim ozbiljnim nuspojavama eksplicitno su opisani kao ograničeni, unatoč tome što u bazi dokaza iz RCT-ova o spavanju sažetoj u toj metaanalizi „nisu prijavljene ozbiljne nuspojave”[63]. Ocjena: Umjereno.
L-theanine
U sustavnom pregledu/metaanalizi (18 uključenih studija; N=897), L-theanine je značajno poboljšao nekoliko subjektivnih ishoda spavanja, uključujući latenciju uspavljivanja (SMD 0.15), dnevnu disfunkciju (SMD 0.33) i ukupnu ocjenu subjektivne kvalitete spavanja (SMD 0.43)[65]. Zasebna sinteza dokaza izvijestila je da 200–400 mg/day „može pomoći u smanjenju stresa i anksioznosti” kod ljudi izloženih stresnim uvjetima[66]. U RCT-u na odraslim osobama bez teških psihijatrijskih bolesti, 200 mg/day tijekom 4 tjedna smanjilo je rezultate za depresiju, anksioznost i PSQI te poboljšalo rezultate verbalne tečnosti i izvršnih funkcija u usporedbi s početnim vrijednostima/placebom, kako je izvijesteno u sažetku ispitivanja[67, 68]. Ocjena: Snažno.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)
Magnesium je opisan kao „ključni kation uključen u neurotransmisiju, regulaciju HPA-osi i kontrolu spavanja i budnosti”, pružajući mehanističko obrazloženje dosljedno s mapiranjem za krajnje točke stresa i spavanja kod različitih formulacija[52]. Za ishode povezane s insomnijom, sustavni pregled/metaanaliza identificirala je tri RCT-a (151 starija odrasla osoba) i utvrdila objedinjeno smanjenje latencije uspavljivanja od 17.36 minuta u usporedbi s placebom, uz istovremeno uočavanje umjerenog do visokog kriza od pristranosti i niske do vrlo niske kvalitete dokaza[69]. Specifično za magnesium L-threonate, RCT-ovi kod odraslih s problemima sa spavanjem zabilježili su poboljšanja u usporedbi s placebom u objektivno mjerenim rezultatima dubokog i REM spavanja (metrika Oura ring) i višestrukim dnevnim mjerama (energija, produktivnost, raspoloženje, budnost) te su ga ocijenili sigurnim i dobro podnošljivim; zasebni RCT izvijestio je da Magtein® poboljšava ukupnu kognitivnu izvedbu s većim učincima na radnu i epizodnu memoriju[70, 71]. Ocjena: Umjereno.
Glycine
Glycine je opisan kao tvar koja ima ulogu u ekscitatornoj i inhibitornoj neurotransmisiji putem glutamatnih receptora tipa NMDA i glicinskih receptora, a jedan pregled sugerira da bi pad tjelesne temperature jezgre „mogao biti mehanizam u pozadini učinka Glycine na spavanje.”[72] Međutim, jedan pregled napominje da, iako je dugotrajnija primjena Glycine poboljšala spavanje u zdravoj populaciji, te su studije imale male uzorke i visok rizik od pristranosti, što ograničava pouzdanost za indikacije spavanja u ovom skupu podataka[73]. U zasebnom psihijatrijskom kontekstu, koagonisti NMDA receptora Glycine i D-serine bili su učinkoviti u smanjenju negativnih simptoma šizofrenije (SMD fiksnog učinka −0.66), dok objedinjeno kognitivno funkcioniranje nije pokazalo značajan učinak (WMD slučajnog učinka −2.79, p=0.11)[74]. Ocjena: Ograničeno.
GABA (exogenous)
Sustavni pregled ograničen na placebo kontrolirana ispitivanja na ljudima zaključio je da su dokazi „ograničeni” za stres i „vrlo ograničeni” za dobrobiti oralnog unosa GABA-e na spavanje, dok se također navodi da je potrebno više studija prije nego što se mogu donijeti zaključci[75]. Pojedinačna ispitivanja u uključenom skupu bilježe signale specifične za domenu, kao što su povećana vitalnost-aktivnost (POMS2) u 6. tjednu, promjene u 2. fazi non-REM spavanja u akutnom crossover dizajnu prije spavanja te poboljšana uobičajena učinkovitost spavanja (smanjen PSQI) u 90-day studiji suplementacije u kojoj je također uočena povećana HRV dosljedna s većom parasimpatičkom dominacijom[76–78]. Ocjena: Ograničeno.
Taurine
U sustavnom pregledu/metaanalizi RCT-ova koji su procjenjivali kogniciju, Taurine (sam ili uz tjelovježbu) nije pokazao značajne učinke na kognitivne rezultate, a autori su zaključili da su dokazi nedostatni za podršku učinkovitosti u poboljšanju kognitivne funkcije[79]. Kasniji sustavni pregled sažeo je studije akutnog doziranja tvari Taurine kao one koje pokazuju, u najboljem slučaju, mala i dosljedno neuvjerljiva poboljšanja kognitivne funkcije (obično 1–3 g, do ~50 mg/kg)[80]. Ocjena: Umjereno (višestruki RCT-ovi, uglavnom bez učinka na kogniciju u dostupnim sintezama).
Domena 3 — Stanična energija, mitohondrijska funkcija i tjelesna izdržljivost
Sastojci Domene 3 odabrani su pomoću mehanističke mape jer je rad mozga usko ograničen opskrbom staničnom energijom (stvaranjem ATP-a), fleksibilnošću supstrata i mitohondrijskom redoks ravnotežom, što posljedično može oblikovati kogniciju, umor, raspoloženje i otpornost na stres. Uključeni sastojci se mapiraju na
- bioenergetske kofaktore i sustave prijenosa elektrona/redoks sustave (npr. CoQ10 kao sastojak koji je „tijesno uključen u proizvodnju energije” i sprječavanje peroksidativnog oštećenja)[81],
- strategije prekursora NAD+ (NR, NMN i niacinamid kao pristupi povezani s NAD+)[82, 83],
- pufersko djelovanje fosfokreatina (kreatin kao ključna komponenta bioenergetike mozga)[84] i
- strategije alternativnih goriva (MCT-i, kaprilni trigliceridi i egzogeni ketoni za povećanje razine ketonskih tijela kada je iskorištavanje glukoze narušeno)[85, 86].
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)
Acetyl-L-carnitine (ALCAR) je smješten u Domenu 3 jer „igra ključnu ulogu u intermedijarnom metabolizmu” kao donor acetila i olakšavanjem prijenosa masnih kiselina u mitohondrije tijekom beta-oksidacije, uz dodatno zabilježeno neuromodulatorno djelovanje na energetski metabolizam mozga / metabolizam fosfolipida i sinaptički prijenos[87, 88]. U skladu s ovim energetski usmjerenim obrazloženjem, meta-analize randomiziranih ispitivanja bilježe kliničke signale u (a) depresiji (objedinjeno kroz devet RCT-ova, ALC je smanjio simptome depresije u usporedbi s placebom / izostankom intervencije, SMD = -1.10)[89], te (b) MCI/blagoj Alzheimerovoj bolesti (značajne prednosti u usporedbi s placebom u integriranim kliničkim/psihometrijskim ishodima i općoj promjeni prema procjeni kliničara, pri čemu su koristi bile vidljive već nakon 3 mjeseca i povećavale se s vremenom)[90]. Doze u bazi dokaza za MCI/blagu AD varirale su između 1.5–3.0 g/dan, a podnošljivost je opisana kao dobra u svim ispitivanjima u toj meta-analizi[90]. Ocjena: Umjereno. (Više RCT-ova s meta-analitičkom potporom za ishode povezane s raspoloženjem i MCI/blagom AD.)[89, 90].
Axona (medicinska hrana na bazi kaprilnih triglicerida)
Axona (medicinska hrana na bazi kaprilnih triglicerida) cilja Domenu 3 putem strategije alternativnog goriva: umjesto poboljšanja iskorištavanja glukoze, nastoji osigurati ketonska tijela koja mogu proći krvno-moždanu barijeru i pružiti alternativni izvor energije kada je iskorištavanje glukoze narušeno[86, 91]. U velikom dvostruko slijepom RCT-u (NOURISH AD; 26 tjedana; 413 pacijenata stratificiranih prema genotipu APOE), AC-1204 (kaprilni triglicerid) nije poboljšao primarni kognitivni ishod (ADAS-Cog11), a sekundarni ishodi „nisu otkrili nikakve učinke lijeka.”[92] Manja ispitivanja izvijestila su o mješovitim nalazima, uključujući općenito negativnu tvrdnju („nije poboljšao kognitivnu funkciju”) uz signal u podskupini kod nekih ApoE4-negativnih pacijenata s početnim MMSE ≥ 14[93]. Praktično pitanje je gastrointestinalna podnošljivost, koja je bila „dobra, bez teških gastrointestinalnih nuspojava” u jednoj kliničkoj intervenciji, a titracija doze s 10 na 40 g/dan korištena je za smanjenje gastrointestinalnih nuspojava (pri čemu 40 g praška sadrži 20 g kaprilnih triglicerida)[93]. Ocjena: Umjereno (mješoviti/uglavnom negativni rezultati za kogniciju u najvećem RCT-u).[92, 93].
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) uključen je u Domenu 3 jer je opisan kao tvar s „bioenergetskim i antioksidativnim djelovanjem” koja je „tijesno uključena u proizvodnju energije” i sprječavanje peroksidativnog oštećenja membranskih fosfolipida[81]. Kod ljudi, meta-analiza randomiziranih ispitivanja u depresiji zabilježila je smanjenje simptoma depresije u usporedbi s kontrolnom skupinom (5 RCT-ova, 474 sudionika; SMD = -0.68), dok nije pokazala statistički značajnu korist kod umora na temelju samo dvaju ispitivanja[94]. Zasebni meta-analitički dokazi o biomarkerima pokazuju da je CoQ10 povećao ukupni antioksidativni kapacitet i SOD te smanjio razinu malondialdehida, što je u skladu sa sistemskim antioksidativnim signalom koji se podudara s redoks-obrambenim čvorom Domene 3[95]. Ocjena: Umjereno. (Više RCT-ova s meta-analitičkim dokazima za poboljšanje simptoma depresije i promjene antioksidativnih biomarkera.)[94, 95].
Domena 4 — Konvergencijski čvorovi (međudomenski glavni regulatori)
Sastojci iz Domene 4 prioritetni su jer ciljaju „konvergencijske čvorove” koji vjerojatno istovremeno utječu na više ishoda relevantnih za mozak — npr. neuroinflamaciju i oksidativni stres (što može utjecati na kogniciju i raspoloženje), vaskularne i metaboličke čimbenike (što može utjecati na cerebralnu perfuziju i dostupnost energije) te jednokarbonske/metilacijske putove (što može utjecati na sintezu monoaminskih neurotransmitera i povezane depresivne simptome). Ova međudomenska logika u skladu je s višeputnim mehanističkim opisima za biljne pripravke kao što je ginseng (neuroinflamacija, antioksidativni kapacitet, mitohondrijski metabolizam, sinaptički plasticitet) te s literaturom na ljudima koja povezuje nutraceutike kako s kognitivnim ishodima (npr. pamćenje prepoznavanja), tako i sa sistemskim upalnim markerima (npr. CRP, TNF-α)[96–99].
Panax ginseng
Mehanistički, opisano je da ginseng djeluje putem višestrukih putova relevantnih za biologiju konvergencije, uključujući inhibiciju neuroinflamacije, poboljšani antioksidativni kapacitet, poboljšani mitohondrijski metabolizam i regulaciju sinaptičkog plasticiteta; također je opisan kao modulator signalizacije osi HPA/HPG, neurotransmitera i BDNF–TrkB putova u kontekstu emocionalne regulacije[96]. Klinički, meta-analiza koja je uključila 15 RCT-ova (analizirano n=671) izvijestila je o malom, ali statistički značajnom poboljšanju pamćenja (ukupni SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), s većim učinkom u analizama podskupina s „visokim dozama” (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), ali bez pozitivnih objedinjenih učinaka na ukupnu kogniciju, pažnju ili ishode izvršnih funkcija[100]. Zasebni sustavni pregled identificirao je 9 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebo-kontroliranih ispitivanja koja su zadovoljila kriterije uključenja, što ukazuje na postojanje višestrukih RCT-ova, ali s varijabilnim ishodima i rezultatima[101]. U jednom primjeru RCT-a primjenjivalo se 3 g/dan praha Panax ginseng tijekom 6 mjeseci i nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji; šira sinteza sigurnosti u svim ispitivanjima također je pokazala da nema „ozbiljnih štetnih događaja”, uz napomenu da je rizik od pristranosti u većini studija bio nejasan[102, 103]. Ocjena razine dokaza: Umjerena.
Kora magnolije (honokiol / magnolol)
Trenutačni dokazi u dostavljenim izvorima mehanističke su i pretkliničke naravi: honokiol i magnolol inhibirali su superoksidnu produkciju stimuliranu NMDA-om u neuronima (put koji uključuje NADPH oksidazu) te su inhibirali ekspresiju iNOS-a, dušikov oksid i produkciju ROS-a induciranu s IFNγ±LPS u mikroglacijskim stanicama putem p‑ERK-ovisnog puta[104]. Pregledni rad izričito navodi da je potrebno više istraživanja kako bi se poboljšala bioraspoloživost i kako bi se ti spojevi ispitali u kliničkim studijama, naglašavajući nedostatak rigoroznih dokaza o učinkovitosti kod ljudi u ovom paketu dokaza[105]. Ocjena razine dokaza: Samo mehanistička.
Resveratrol (trans-resveratrol)
Dokazi kod ljudi mješoviti su u pogledu kognitivnih ishoda. Sustavni pregled intervencijskih ispitivanja izvijestio je da je među 10 uključenih studija nekoliko njih utvrdilo poboljšanja, neke mješovite rezultate, a druge pak bez učinka, a objedinjene analize pokazale su statistički značajne koristi za odgođeno prepoznavanje (objedinjeni SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 studije, n=166 sudionika) i negativno raspoloženje (objedinjeni SMD=-0.18, 95% CI −0.31 do −0.05; n=3 studije, n=163 sudionika)[97]. Nasuprot tome, druga meta-analiza nije zabilježila značajan učinak na pamćenje i kognitivnu izvedbu procijenjenu testovima auditivnog verbalnog učenja, što podupire nedosljednost specifičnu za pojedine ishode[106]. Dugoročniji vaskularno-kognitivni dokazi uključuju 24‑mjesečno randomizirano, placebo-kontrolirano križno ispitivanje na 125 žena u postmenopauzi koje su uzimale 75 mg trans-resveratrola dvaput dnevno, koje je izvijestilo o „značajnom poboljšanju od 33% u ukupnoj kognitivnoj izvedbi” u usporedbi s placebom i poboljšanjima u cerebrovaskularnim mjerama (srednji CBFV u mirovanju i CVR)[107]. Plauzibilnost konvergencijskog čvora potkrijepljena je meta-analitičkim smanjenjem markera sistemske upale (CRP i TNF-α) nakon suplementacije resveratrolom, iako je jedna analiza zabilježila moguće smanjenje CRP-a bez dosljednih promjena u IL‑6 i TNF-α u tom specifičnom skupu podataka[98, 99]. Ocjena razine dokaza: Umjerena.
Rasprava
Ovaj mehanistički utemeljen pregled pruža strukturiranu evaluaciju dodataka prehrani i hrane za posebne medicinske potrebe za moždanu funkciju. Rezultati ističu jasnu hijerarhiju dokaza, pri čemu su neki sastojci potkrijepljeni robusnim kliničkim podacima za specifične ishode, dok se mnogi drugi oslanjaju na pretkliničku utemeljenost ili imaju nedosljedne rezultate ispitivanja na ljudima.
Najbolji izbori na temelju dokaza u različitim domenama
Na temelju dokaza sintetiziranih u odjeljku Rezultati, za svaku od četiri domene može se identificirati „najbolji izbor na temelju dokaza”, koji predstavlja sastojak s najdosljednijim i najkvalitetnijim podacima na ljudima za relevantan ishod moždane funkcije:
- Domena 1 (Kognicija): Ginkgo biloba extract EGb 761 pokazuje snažne dokaze iz višestrukih meta-analiza RCT-ova koji ukazuju na dosljedne koristi za kogniciju, aktivnosti svakodnevnog života i opće ocjene kod demencije, uz dobro dokumentiran sigurnosni profil[1].
- Domena 2 (Stres/Spavanje): Melatonin se ističe opsežnom bazom dokaza iz brojnih RCT-ova i meta-analiza koje demonstriraju učinkovitost u skraćivanju latencije uspavljivanja i produljenju ukupnog vremena spavanja u različitim populacijama, uz dobru podnošljivost[108].
- Domena 3 (Energija/Mitohondriji): Creatine monohydrate ima snažnu meta-analitičku potporu iz RCT-ova koji pokazuju značajne pozitivne učinke na sposobnost pamćenja, osobito kod starijih odraslih osoba, što je u skladu s njegovom ulogom u bioenergetici mozga[84, 109].
- Domena 4 (Konvergencija): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) posjeduje snažne dokaze iz višestrukih RCT-ova i meta-analiza koji podupiru njegovu primjenu kao pomoćne terapije za značajno smanjenje depresivnih simptoma, poboljšanje stope odgovora i povećanje stope remisije[110].
Konvergencija mehanizama
Nekoliko sastojaka demonstrira princip „konvergencije mehanizama” djelovanjem na više regulatornih čvorova istovremeno. Na primjer, omega-3 masne kiseline (EPA/DHA) uključene su u održavanje integriteta neuronalnih membrana (Domena 1), imaju protuupalna svojstva (Domena 4) i mogu utjecati na signalizaciju neurotrofnih faktora poput BDNF (Domena 4)[9]. Slično tome, kreatin ne samo da podupire energiju mozga putem fosfokreatinskog sustava (Domena 3), već se istražuje i zbog neuroprotektivnih svojstava[84]. Vitamini B-skupine (folat, B6, B12) ključni su za ciklus metilacije (Domena 4), koji je presudan za sintezu višestrukih neurotransmitera (Domena 1), regulaciju homocisteina (markera vaskularnog i neuronalnog zdravlja) i proizvodnju SAMe[111, 112]. Ova višestruka ciljana djelovanja mogu objasniti zašto se čini da određeni dodaci prehrani imaju koristi u različitim funkcionalnim domenama.
Sastojci BEZ DOSADAŠNJIH DOKAZA
Ključni nalaz ovog pregleda jest broj popularnih sastojaka za koje u navedenim izvorima nedostaju rigorozni dokazi na ljudima za ishode specifične za mozak. Za ove sastojke tvrdnje o kognitivnim koristima ili poboljšanju raspoloženja još nisu potkrijepljene visokokvalitetnim kliničkim ispitivanjima. Važno je jasno naglasiti: bez dosadašnjih dokaza. Primjeri uključuju:
- Oralna suplementacija GABA-om: Iako je mehanistički uvjerljiva, sustavni pregledi zaključuju da postoje vrlo ograničeni dokazi o njezinoj učinkovitosti na spavanje ili stres pri oralnom uzimanju[75].
- Spermidine: RCT-ovi na ljudima usmjereni na kogniciju dali su nedosljedne rezultate, pri čemu su neka ispitivanja pokazala korist, dok druga nisu utvrdila značajan učinak na pamćenje[113].
Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Za ove sastojke u početnoj bazi dokaza nisu identificirana rigorozna ispitivanja na ljudima koja bi poduprla tvrdnje povezane s mozgom.
Sigurnosna razmatranja i regulatorni status
Sigurnost je od presudne važnosti, a nekoliko sastojaka nosi značajna upozorenja. Kava, iako pokazuje umjerene dokaze o anksiolitičkom djelovanju, nosi rizik od hepatotoksičnosti, a regulatorna tijela savjetuju oprez, rutinske testove jetrene funkcije i izbjegavanje alkohola[55]. Huperzine A, inhibitor acetilkolinesteraze, može uzrokovati kolinergičke nuspojave, a njegova primjena zahtijeva oprez, posebice kod osoba koje uzimaju druge kolinergičke agense[39]. Ovi primjeri naglašavaju važnost procjene ne samo učinkovitosti, već i potencijala za štetne događaje i interakcije lijekova, što je proces koji je često manje rigorozan za dodatke prehrani nego za farmaceutske proizvode.
Ograničenja
Ovaj pregled ima nekoliko ograničenja. Početno široko pretraživanje i probir temeljili su se na naslovima i sažetcima, što je moglo dovesti do isključenja relevantnih studija. Baza dokaza obilježena je značajnom heterogenošću u formulaciji sastojaka (npr. različiti ekstrakti Ashwagandha ili Curcumin), doziranju, trajanju liječenja i ispitivanim populacijama, što otežava izravne usporedbe. Pristranost u objavljivanju, koja pogoduje pozitivnim rezultatima, vjerojatno utječe na dostupnu literaturu. Naposljetku, ovaj pregled nije uključivao de novo meta-analizu te se oslanja na podatke i procjene kvalitete navedene u postojećim sustavnim pregledima. Nedostatak head-to-head ispitivanja za većinu sastojaka znači da se relativna djelotvornost ne može utvrditi.
Istraživački prioriteti
Mehanistički utemeljena mapa otkriva nekoliko čvorova u kojima nedostaju dobro istraženi sastojci. Primjerice, izravni modulatori sustava glimfatičkog klirensa (npr. oni koji ciljaju Aquaporin-4) predstavljaju novu granicu s ograničenim postojećim intervencijama. Slično tome, iako se za mnoge sastojke navode antioksidativni učinci, tek je nekolicina njih rigorozno ispitana u pogledu njihove sposobnosti specifične modulacije neuronske redoks signalizacije putem ciljeva kao što je signalni put Nrf2/Keap1 u kognitivnim ispitivanjima na ljudima. Buduća bi istraživanja trebala dati prioritet ispitivanju novih ili postojećih spojeva usmjerenih na ove manje istražene, ali biološki važne ciljeve kako bi se popunile kritične praznine u mapi dokaza.
Zaključci
Ovaj rukopis organizira složeni krajolik dodataka prehrani i medicinske hrane za funkciju mozga u koherentan okvir utemeljen na mehanizmima djelovanja. Ovaj pristup nadilazi dvosmislene marketinške kategorije kako bi se sastojci procijenili na temelju njihovih specifičnih bioloških ciljeva i snage odgovarajućih kliničkih dokaza.
Rezultati otkrivaju izrazitu diferencijaciju u kvaliteti dokaza. Mali broj sastojaka, uključujući Ginkgo biloba (EGb 761) za demenciju, melatonin za spavanje, kreatin za pamćenje i L-methylfolate za adjuvantnu terapiju depresije, podržan je značajnim dokazima iz višestrukih RCTs i meta-analiza. Veća skupina sastojaka pokazuje umjerene ili ograničene dokaze, s obećavajućim, ali nedosljednim rezultatima koji zahtijevaju daljnja, rigoroznija istraživanja. Ključno je napomenuti da niz široko komercijaliziranih sastojaka nema robusne podatke iz kliničkih ispitivanja na ljudima koji bi poduprli njihovu primjenu za ishode povezane s funkcijom mozga.
Mapiranjem sastojaka na mehanizme i dokaze, ovaj pregledni rad pruža vrijedan alat za kliničare, istraživače i potrošače. On omogućuje informiraniju i sigurniju primjenu ovih proizvoda, ističući spojeve s najsnažnijom znanstvenom potporom za specifične primjene. Istodobno, osvjetljava značajne praznine u literaturi, nudeći jasan vodič za buduća istraživanja kako bi se izgradila potpunija i pouzdanija baza dokaza za poboljšanje i zaštitu funkcije mozga putem prehrane.
Dodatak A
Dodatak A: Glavna tablica dokaza (unakrsna referenca na Tablicu 1 — isporučuje se zasebno)
Napomena: Glavna tablica dokaza opsežan je dodatak koji pruža detaljne podatke, red po red, za svaki od 70+ sastojaka analiziranih u ovom rukopisu. Isporučuje se kao zasebna, dopunska datoteka uz ovaj dokument.
Appendix A — Supplementary Evidence Table
Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx
| Sastojak | Domena | Ciljni mehanizmi | Primarni klinički ishodi | Razina dokaza | Sažetak najboljih dokaza | Tipična doza | Sigurnosna upozorenja |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Citicoline (CDP-choline) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[1, 2] | Sinteza fosfatidilkolina/strukturnih fosfolipidnih membrana (prekursor CDP-kolina)[3, 4]; potpora biosintezi acetilkolina[5]; povećava cerebralni metabolizam i utječe na razine neurotransmitera u preglednoj literaturi[4]. | Kognitivna funkcija / kognitivni status i ishodi pamćenja/ponašanja[1, 3]; funkcionalna neovisnost nakon traumatske ozljede mozga (Glasgow Outcome Scale).[2, 6] | Snažna: meta-analize + više RCT-ova[2, 1] | Sustavni pregled / meta-analiza kod akutne traumatske ozljede mozga (TBI) (11 kliničkih ispitivanja; n=2771) pokazali su višu stopu neovisnosti uz citikolin u usporedbi s kontrolom (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2] | 500–2,000 mg/dan (učinkovit raspon doziranja zabilježen u kliničkim ispitivanjima).[7] | Meta-analiza kod akutne TBI nije zabilježela sigurnosne probleme[2]; citikolin se „dobro podnosio” u Cochraneovom pregledu.[8] |
| Bacopa monnieri (bacosides) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[9] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Slobodno prisjećanje pamćenja (poboljšano u 9/17 testova u više istraživanja)[9]; pažnja/brzina (Trail B; vrijeme reakcije izbora) u meta-analizi[10]; kvaliteta sna je procijenjena, ali bez značajne razlike u jednom RCT-u.[11] | Snažna: meta-analize + više RCT-ova[10] | Meta-analiza (9 ispitivanja; 518 ispitanika) zabilježila je poboljšanu kogniciju, uključujući kraće vrijeme izvršenja testa Trail B i smanjeno vrijeme reakcije izbora kod kronične (≥12 tjedana) suplementacije ekstraktom Bacopa.[10] | Uobičajene doze ekstrakta u RCT-ovima: 300–450 mg/dan tijekom ~12 tjedana.[9] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Ginkgo biloba (EGb 761) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[12] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Ishodi kod demencije: kognicija, aktivnosti svakodnevnog života i globalna procjena[12]; neuropsihijatrijski simptomi (npr. kompozitni NPI) i kognitivni testovi (npr. SKT).[13] | Snažna: meta-analize + više RCT-ova[12, 14, 15] | Sustavni pregled / meta-analiza kod izvanbolničkih pacijenata s demencijom utvrdili su prednost EGb 761 u usporedbi s placebom u pogledu kognicije, ADL-a i globalne ocjene; rizici od štetnih događaja povezanih s liječenjem nisu se primjetno razlikovali u usporedbi s placebom.[12] | 120–240 mg/dan (često 240 mg/dan u objedinjenim ispitivanjima).[12, 14, 15] | Meta-analize nisu pokazale važne sigurnosne probleme i utvrdile su slične stope štetnih događaja u usporedbi s placebom.[14, 16, 12] |
| Citicoline + other (napomena: sačuvan zaseban redak za sastojak) | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). | BEZ DOKAZA DO DANAS — u priloženim izvorima nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima. | BEZ DOKAZA DO DANAS — u priloženim izvorima nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima. | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Alpha-GPC | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[17] | Fosfolipid koji sadrži kolin, djeluje kao prekursor biosinteze acetilkolina i o kojem se raspravlja kao o modulatoru neuroprotektivnih signalnih puteva.[18] | Kognicija (npr. ADAS-cog).[19] Također i funkcionalni i bihevioralni ishodi u ispitivanjima kognitivnog oštećenja s početkom u odrasloj dobi.[17] | Umjerena: više RCT-ova[17, 19] | Multicentrični RCT u trajanju od 12 tjedana kod blagog kognitivnog oštećenja (n=100; 600 mg αGPC) zabilježio je veće smanjenje ADAS-cog u usporedbi s placebom (−2.34 boda) bez ozbiljnih štetnih događaja.[19] | 600 mg/dan αGPC u 12-tjednom RCT-u; protokoli akutne suplementacije koristili su 315–630 mg u križnom (crossover) dizajnu.[19, 20] | U 12-tjednom RCT-u kod blagog kognitivnog oštećenja (MCI), nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji (AE), a incidencija AE bila je slična placebu.[19] U velikom otvorenom multicentričnom ispitivanju, AE su zabilježeni u 2.14% slučajeva, a uobičajene pritužbe uključivale su žgaravicu, mučninu/povraćanje, nesanicu/uzbuđenje i glavobolju.[21] |
| Phosphatidylserine | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost (također proučavano za ishode stresa/sna)[22] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Kognitivno propadanje/pamćenje povezano sa starenjem[22]; raspoloženje/stres (rezultat panike na POMS) i kvaliteta sna (PSQI) u nekim ispitivanjima.[23] | Umjerena: više RCT-ova + sustavni pregled / meta-analiza[22, 24] | Sustavni pregled / meta-analiza (9 ispitivanja; 5 RCT-ova) zaključili su da Phosphatidylserine ima pozitivan učinak na pamćenje kod starijih osoba s kognitivnim propadanjem, bez zabilježenih štetnih učinaka.[22] | 100–300 mg/dan u ispitivanjima kognitivnog propadanja kod starijih osoba; 300 mg/dan PS u ispitivanju PS-DHA; 400–800 mg/dan u kratkom ispitivanju stresa/sna.[22, 24, 23] | PS-DHA u dozi od 300 mg/dan tijekom 15 tjedana (ili 100 mg/dan tijekom 30 tjedana) zabilježen je kao siguran / dobro podnošljiv, bez negativnih učinaka na ispitivane parametre.[24] |
| Choline (bitartrate / chloride) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost; također važno za puteve darovatelja metila (Domena 4).[25] | Prekursor acetilkolina i betaina (donor metila).[25, 26] Doza od 1 g/dan povećala je cirkulirajući slobodni kolin i betain, potencijalno pojačavajući remetilaciju tHcy (BHMT put).[26] | Kognicija u odraslih (navodi se nedostatak visokokvalitetnih podataka iz intervencijskih ispitivanja)[25]; suplementacija u trudnoći pregledana je u pogledu kognitivnih ishoda kod djece[27]; biokemijski ishodi (plazmatski kolin/betain/tHcy).[26] | Ograničena: pojedinačni RCT ili mala ispitivanja (navodi se nedostatak dokaza iz RCT-ova o kogniciji).[25, 26] | Sinteza u časopisu Nutrition Reviews zaključila je da su kognitivne koristi za odrasle moguće, ali nedostaju visokokvalitetna intervencijska ispitivanja.[25] | 1 g/dan kolina (kao kolin bitartrat) u randomiziranom placebo kontroliranom ispitivanju kod žena u postmenopauzi; doze u ispitivanjima na trudnicama iznosile su 480–930 mg/dan u trećem tromjesečju.[26, 28] | Pregled napominje da mogući štetni kardiometabolički učinci zahtijevaju pažljivu procjenu.[25] U RCT-u s dozom od 1 g/dan nije bilo utjecaja na lipide u plazmi.[26] |
| Omega-3 EPA/DHA (fish oil) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[29] | DHA/EPA su opisani kao važni za razvoj mozga i kognitivnu izvedbu[29]; DHA utječe na neurotransmitere i funkciju mozga (mehanistički opis).[30] | Kognitivni ishodi (više parametara u RCT-ovima); jedna meta-analiza u trudnoći/dojenju nije utvrdila značajnu povezanost s kognitivnim parametrima kod djece.[29] | Umjerena: više RCT-ova (dokazi sažeti u sustavnim pregledima / meta-analizama; mješoviti rezultati).[29, 30] | Sustavni pregled / meta-analiza (11 ispitivanja) nisu zabilježili značajnu povezanost između suplementacije majke s DHA/EPA i procijenjenih kognitivnih parametara kod djece.[29] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Phosphatidylcholine | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[31] | Prekursor za biosintezu acetilkolina i integralna komponenta neuronske membrane (racionalno objašnjenje za ispitivanja kod bolesti mozga).[31] | Ishodi neurorazvoja dojenčadi (vizuoprostorno pamćenje, epizodno pamćenje, jezični/globalni razvoj) nakon suplementacije majke; nisu zabilježene značajne razlike.[32] | Ograničena: pojedinačni RCT ili mala ispitivanja[32] | Suplementacija majke s Phosphatidylcholine u dozi od 750 mg/dan od 18. tjedna gestacije do 90 dana nakon poroda nije pokazala značajne razlike u globalnom razvoju dojenčadi, jeziku ili ishodima pamćenja u dobi od 10–12 mjeseci u usporedbi s placebom.[32] | 750 mg/dan od 18. tjedna gestacije do 90 dana nakon poroda.[32] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Panax ginseng | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost (također opisano kao djelovanje kroz više puteva).[33] | Opisano djelovanje kroz više puteva: inhibicija neuroinflamacije, poboljšani antioksidativni kapacitet, poboljšani mitohondrijski metabolizam, regulacija sinaptičke plastičnosti[33]; emocionalna regulacija putem modulacije osi HPA/HPG, ravnoteže neurotransmitera i aktivacije puta BDNF–TrkB.[33] | Ishodi pamćenja poboljšani su u meta-analizi; bez pozitivnih učinaka na cjelokupnu kogniciju, pažnju ili egzekutivnu funkciju u objedinjenim analizama.[34] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregled / meta-analiza uključuje 15 RCT-ova).[34] | Meta-analiza 15 RCT-ova (671 pacijent) utvrdila je značajno poboljšanje pamćenja (SMD 0.19), ali bez pozitivnih učinaka na cjelokupnu kogniciju, pažnju ili egzekutivnu funkciju.[34] | 3 g/dan praha Panax ginseng tijekom 6 mjeseci u jednom RCT-u.[35] | Pregled nije zabilježio ozbiljne štetne događaje, ali rizik od pristranosti bio je nejasan u većini ispitivanja.[36] |
| Lavlja griva (Hericium erinaceus) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost; također proučavano za ishode raspoloženja/sna.[37, 38] | Povećan cirkulirajući pro-BDNF u jednom ispitivanju[38]; predloženi neurotrofni učinci (pojačani pro-BDNF/BDNF i hipokampalna neurogeneza) u preglednoj literaturi[39]; mogući mehanizam osi crijevo-mozak putem povećane raznolikosti mikrobiote zabilježen u jednom istraživanju.[40] | Ishodi kognitivnih testova (npr. MMSE kompozitni učinci u RCT/PCT)[39]; poremećaji raspoloženja/sna smanjeni su nakon 8 tjedana u jednom istraživanju.[38] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregledi uključuju nekoliko RCT-ova).[37, 39] | 8-tjedna oralna suplementacija s H. erinaceus smanjila je depresiju, anksioznost i poremećaje spavanja te povećala cirkulirajući pro-BDNF (nalaz kliničkog ispitivanja).[38] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Potencijalne nuspojave uključuju nelagodu u želucu, glavobolju i alergijske reakcije; štetni učinci bili su rijetki i obično su se očitovali kao blaga gastrointestinalna nelagoda u jednom pregledu.[39, 40] |
| Huperzine A | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[41] | Nije u potpunosti specificirano u priloženim sažecima; pregledna literatura spominje antagonizam NMDA receptora, povećan NGF, antioksidativne i anti-amiloidogene učinke.[42] | Kognitivni i funkcionalni ishodi kod Alzheimerove bolesti (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS u some analizama).[41, 43] | Umjerena: više RCT-ova (uključeno 20 RCT-ova; zabilježen visok rizik od pristranosti).[41] | Sustavni pregled / meta-analiza (20 RCT-ova; n=1823) utvrdili su kognitivna poboljšanja (MMSE) u usporedbi s placebom u više vremenskih točaka, no većina ispitivanja imala je visok rizik od pristranosti.[41] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Većina štetnih događaja bila je kolinergičke prirode te se u jednoj meta-analizi nisu pojavili ozbiljni štetni događaji; drugi pregled nije zabilježio teške štetne događaje.[43, 41] |
| Vinpocetine | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[44] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Kognitivni ishodi kod demencije / kognitivnog oštećenja (npr. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregledi uključuju 3 RCT-a za demenciju; zabilježeni su i dodatni placebo kontrolirani RCT-ovi).[44, 45] | Cochraneov pregled ispitivanja demencije (3 istraživanja; n=583) zaključio je da su dokazi o koristima Vinpocetine neuvjerljivi i da ne podržavaju kliničku primjenu.[44] | U ispitivanjima demencije zabilježeno je 30–60 mg/dan oralno.[44] | Štetni učinci su nedosljedno prijavljivani, a podaci o analizi prema namjeri liječenja (intention-to-treat) nisu dostupni u ispitivanjima demencije; recenzenti pozivaju na veće, dobro osmišljene RCT-ove kod moždanog udara prije rutinske primjene.[44, 45] |
| Centrophenoxine (meclofenoxate) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost (ispitivanja demencije kod starijih osoba; također i pretklinički učinci na pamćenje).[47, 48] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Ishodi kod demencije starijih osoba / pamćenja (u jednom ispitivanju zabilježena su poboljšanja funkcije pamćenja u usporedbi s placebom).[48] | Ograničena: pojedinačni RCT ili mala ispitivanja[47, 48, 49] | U dvostruko slijepom randomiziranom ispitivanju kod starijih osoba s demencijom / oštećenjem pamćenja, liječenje s Centrophenoxine bilo je povezano s većim udjelom onih koji su pokazali poboljšanje pamćenja u usporedbi s placebom (48% prema 28%).[48] | 2 g/dan tijekom 8 tjedana u jednom ispitivanju; 600 mg dvaput dnevno tijekom 12 tjedana u placebo kontroliranom križnom ispitivanju.[48, 49] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Caffeine | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost i Domena 2: san (poremećaj sna).[50] | Nije navedeno u izvorima kao mehanizam na razini receptora; pregledi ističu genetske varijacije u putevima povezanim s adenozinom koje utječu na osjetljivost na poremećaj sna te povezanost CYP1A2/ADORA2A s kognicijom/anksioznošću/poremećajem sna.[50, 51] | Kognitivna izvedba (pažnja, egzekutivna funkcija, vrijeme reakcije) poboljšana u uvjetima nedostatka sna[52, 53]; ishodi spavanja (latencija spavanja, ukupno vrijeme spavanja, učinkovitost spavanja; smanjen sporovalni san).[50] | Umjerena: više RCT-ova unutar sustavnih pregleda / meta-analiza[50, 52] | Meta-analiza kod osoba s nedostatkom/restrikcijom sna (45 publikacija; 327 procjena učinka) utvrdila je da Caffeine poboljšava vrijeme odgovora i točnost pažnje te poboljšava egzekutivnu funkciju u usporedbi s placebom/kontrolom.[52] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Caffeine obično produljuje latenciju spavanja i smanjuje ukupno vrijeme spavanja / učinkovitost spavanja; sporovalni san je obično smanjen (ovisno o dozi i vremenu primjene).[50] |
| Ergothioneine | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost (također procijenjeno za ishode sna).[54] | Unos u mozak putem transportera OCTN1/SLC22A4[55]; predložena antioksidativna/protuupalna svojstva u mehanističkim sintezama.[56] | Složeno pamćenje (primarni ishod) i sekundarne kognitivne domene, subjektivno pamćenje i ishodi kvalitete sna.[54] | Ograničena: pojedinačni RCT ili mala ispitivanja[54] | Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje u trajanju od 16 tjedana kod odraslih osoba u dobi od 55–79 godina sa subjektivnim pritužbama na pamćenje testiralo je 10 mg/dan i 25 mg/dan Ergothioneine u usporedbi s placebom (primarna krajnja točka: složeno pamćenje).[54] | 10–25 mg/dan u 16-tjednom RCT-u.[54] | Suplementacija s Ergothioneine zabilježena je kao sigurna i dobro podnošljiva u kohorti ispitivanja.[54] |
| Kakao flavanoli | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost (izvedba kod akutnog kognitivnog opterećenja).[57] | Predloženo djelovanje uključuje neuroprotektivne/neuromodulacijske proteinske kaskade i poboljšani cerebralni protok krvi / angiogenezu.[58] | Zadaci iz baterije kognitivnog opterećenja (uzastopno oduzimanje trojki/sedmica, RVIP) i ocjene mentalnog umora.[57] | Ograničena: pojedinačni RCT ili mala ispitivanja (dokazi opisani kao ograničeni/neuvjerljivi za trenutno djelovanje).[58] | U dvostruko slijepom križnom ispitivanju, napitci s kakao flavanolima (520 mg i 994 mg) poboljšali su izvedbu uzastopnog oduzimanja trojki, a doza od 520 mg ublažila je subjektivno procijenjeni mentalni umor u usporedbi s kontrolom.[57, 59] | 520–994 mg kakao flavanola akutno u križnom ispitivanju; 250 mg suplementacije kakaom dnevno tijekom četiri tjedna u drugom RCT-u.[57, 59] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinska hrana) | Domena 1: kognicija i neuroplastičnost[60] | Dizajnirano za podršku sintezi sinapsi i formiranju neuronskih membrana pomoću prekursora/kofaktora (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamini E/C/B12/B6; folna kiselina; selen).[60] | Kognicija procijenjena pomoću ADAS-cog i drugih testova pamćenja/kognicije (npr. neuropsihološki kompozitni z-rezultat; odgođeno verbalno prisjećanje u podskupini).[60, 61] | Umjerena: više RCT-ova + sustavni pregled / meta-analiza (3 ispitivanja; ukupno n=1011).[61] | S-Connect 24-tjedni RCT (n=527 blaga do umjerena Alzheimerova bolest (AD) na terapiji lijekovima) nije utvrdio značajnu razliku u usporedbi s kontrolom u pogledu pogoršanja ADAS-cog (razlika 0.37 bodova; p=0.513).[60] | 125 mL/dan (125 kcal) tijekom 24 tjedna u ispitivanju S-Connect.[60] | Nema grupnih razlika u stopama štetnih događaja ili klinički relevantnim sigurnosnim parametrima krvi; opisano kao dobro podnošljivo uz lijekove za AD.[60] |
| Uridine monophosphate | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). | BEZ DOKAZA DO DANAS — u priloženim izvorima nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima. | BEZ DOKAZA DO DANAS — u priloženim izvorima nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima. | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril) | Domena 2: stres/anksioliza/san[62, 63] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Kvantiteta/kvaliteta sna (primarni ishodi) i mentalna budnost / anksioznost / kvaliteta života (QoL) (sekundarni ishodi).[62] Ishodi stresa/anksioznosti i kortizola također su zabilježeni u meta-analizi (PSS, HAS, serumski kortizol).[63] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregledi / meta-analize).[62, 63, 64] | Meta-analiza 5 RCT-ova (400 sudionika) utvrdila je malo, ali značajno poboljšanje cjelokupnog sna s Ashwagandha u usporedbi s placebom (SMD −0.59; 95% CI −0.75 do −0.42).[62] | Koristi za san bile su izraženije u podskupini s nesanicom uz dozu ≥600 mg/dan i trajanje ≥8 tjedana; jedan RCT koristio je 600 mg/dan tijekom 8 tjedana.[62, 65] | Nisu zabilježeni ozbiljni štetni učinci u RCT-ovima o spavanju, ali podaci o ozbiljnim štetnim učincima ograničeni su za dugotrajnu primjenu; neka su istraživanja zabilježela blage do umjerene AE.[62, 63] |
| L-theanine | Domena 2: stres/anksioliza/san[66, 67] | Nije navedeno u izvoru(ima). | San (subjektivna latencija početka spavanja, dnevna disfunkcija, cjelokupna kvaliteta sna) poboljšan je u meta-analizi[66]; kognitivni ishodi kao što su verbalna fluentnost i egzekutivna funkcija poboljšani su u jednom RCT-u.[68] | Snažna: meta-analize + više RCT-ova[66, 69] | Meta-analiza je pokazala da L-theanine poboljšava subjektivnu latenciju početka spavanja (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66] | Ispitivanja su proučavala 50–900 mg/dan za ishode sna; 200 mg/dan korišteno je u RCT-ovima; 200–400 mg/dan sugerirano je za stanja stresa/anksioznosti u sintezama dokaza.[70, 68, 67] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Magnesium (glycinate / threonate / citrate) | Domena 2: stres/anksioliza/san (također proučavano za kogniciju putem sna/raspoloženja).[71] | Magnesium je uključen u neurotransmisiju, regulaciju osi HPA i kontrolu ciklusa spavanje–budnost.[72] | Nesanica / kvaliteta sna (uključujući latenciju početka spavanja)[73]; dnevno funkcioniranje (energija/produktivnost) uz MgT[71]; kognicija (NIH Total Cognition Composite, radno/epizodno pamćenje) uz MgT u jednom RCT-u.[74] | Umjerena: više RCT-ova (san) + sustavni pregledi / meta-analize[73, 75] | Sustavni pregled / meta-analiza 3 RCT-a (151 starija osoba s nesanicom) utvrdili su da Magnesium skraćuje latenciju početka spavanja za 17.36 minuta u usporedbi s placebom (95% CI −27.27 do −7.44; p=0.0006).[73] | MgT 1 g/dan tijekom 21 dana kod odraslih s problemima sa spavanjem[71]; MgT 2 g/dan u drugom RCT-u o spavanju[74]; magnesium bisglycinate s 250 mg elementarnog magnezija/dan u 4-tjednom RCT-u.[76] | MgT je zabilježen kao siguran / dobro podnošljiv u RCT-ovima.[71, 74] Zabilježena su ograničenja kvalitete dokaza (umjeren do visok rizik od pristranosti; niska do vrlo niska pouzdanost) u meta-analizi nesanice.[73] |
| Glycine | Domena 2: stres/anksioliza/san[77] | Djeluje putem ekscitacijske/inhibicijske neurotransmisije (NMDA receptori i glicinski receptori).[78] Učinci na san mogu uključivati snižavanje unutarnje tjelesne temperature (mehanistička hipoteza).[78] | Ishodi spavanja u zdravoj populaciji (dokazi sažeti kao mala ispitivanja / visok rizik od pristranosti)[77]; negativni simptomi kod shizofrenije poboljšani su uz NMDA koagoniste (glycine/D-serine) u meta-analizi.[79] | Ograničena: mala ispitivanja; dokazi o spavanju sažeti su kao mala ispitivanja / visok rizik od pristranosti.[77] | Sinteza pregleda zaključila je da dugotrajniji Glycine poboljšava san u zdravoj populaciji, no ispitivanja su bila mala s visokim rizikom od pristranosti.[77] | U RCT-u kod akutnog ishemijskog moždanog udara, doze Glycine iznosuile su 0.5–2.0 g/dan tijekom 5 dana.[80] | U ispitivanju akutnog moždanog udara, blaga sedacija pojavila se u 4.5% slučajeva, dok su drugi izraženi štetni događaji izostali.[80] |
| GABA (exogenous) | Domena 2: stres/anksioliza/san[81] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Ishodi stresa i spavanja u placebo kontroliranim ispitivanjima (upitnici o raspoloženju i spavanju).[81, 82] Promjene faza spavanja na EEG-u zabilježene su u križnom ispitivanju.[83] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregled placebo kontroliranih ispitivanja na ljudima).[81] | Sustavni pregled zaključio je da su dokazi ograničeni za stres i vrlo ograničeni za koristi oralnog unosa GABA-e na san; potrebno je više istraživanja.[81] | Primjeri: 100 mg/dan tijekom 12 tjedana u RCT-u[82]; 100 mg prije spavanja u križnom ispitivanju spavanja[83]; 200 mg/dan u 90-dnevnom ispitivanju; akutno 800 mg u križnom kognitivnom ispitivanju.[84, 85] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Taurine | Domena 2: stres/anksioliza/san (dokazi o kogniciji su mješoviti/ništavni).[86] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Kognitivni rezultati (meta-analiza ne bilježi značajne učinke).[86] | Umjerena: više RCT-ova (meta-analiza uključuje 7 RCT-ova).[86] | Meta-analiza RCT-ova (7 RCT-ova; 402 osobe) zabilježela je da Taurine nije pokazao značajne učinke na kognitivne rezultate.[86] | Akutne doze obično 1–3 g (do ~50 mg/kg) u kognitivnim ispitivanjima (sažetak pregleda).[87] | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| Melatonin | Domena 2: stres/anksioliza/san[88] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Ishodi spavanja (latencija početka spavanja, ukupno vrijeme spavanja) i MMSE kod starijih osoba s MCI/demencijom.[89, 88] | Snažna: meta-analize + više RCT-ova[89, 88] | Meta-analiza 10 RCT-ova (n=516) kod odraslih osoba ≥65 godina s MCI/demencijom utvrdila je da Melatonin produljuje ukupno vrijeme spavanja (+12.4 min) i poboljšava MMSE (+1.8 bodova).[89] | Nije navedeno u izvoru(ima). | Nije navedeno u izvoru(ima). |
| 5-HTP | Domena 2: stres/anksioliza/san (prekursor serotonina).[90, 91] | 5-HTP je intermedijer u biosintezi serotonina[92] i u mozgu se pretvara u serotonin; zabilježen je porast serumskog serotonina uz suplementaciju.[93, 90] | Ishodi raspoloženja/depresije u sustavnim pregledima / meta-analizama[94]; komponente kvalitete sna poboljšane su u nekim istraživanjima.[91] | Umjerena: više RCT-ova s meta-analizama (zabilježena su ograničenja kvalitete istraživanja).[95, 94] | Meta-analiza je pokazala stopu remisije depresije od 0.65 (95% CI 0.55–0.78) u 13 istraživanja; cjelokupni rizik od pristranosti ocijenjen je relativno slabim zbog malog broja placebo skupina.[94] | 50 mg/dan u 4-tjednom križnom ispitivanju[96]; 100 mg/dan tijekom 12 tjedana kod starijih osoba u ispitivanju usmjerenom na san.[91] | Pregled raspravlja o mogućoj povezanosti s potencijalno fatalnim sindromom eozinofilije-mialgije koja nije razjašnjena; kvaliteta dokaza nije dovoljna za čvrste zaključke.[97] |
| L-tryptophan | Domena 2: stres/anksioliza/san (prekursor serotonina/melatonina).[98, 99] | Tryptophan je prekursor serotonina; daljnja pretvorba u melatonin opisana je kao utjecaj na cirkadijalni ritam i kvalitetu sna.[98, 99] | Učinkovitost spavanja i budnost nakon početka spavanja (poboljšano u meta-analizi).[100] | Umjerena: više RCT-ova (sustavni pregledi uključuju 11 RCT-ova).[100, 98] | Dvostruko slijepo, placebo kontrolirano križno ispitivanje koristilo je 1000 mg/dan Tryptophan i zabilježilo poboljšanu objektivnu učinkovitost spavanja i budnost nakon početka spavanja u usporedbi s placebom (bez obzira na varijaciju alela 5-HTTLPR).[101] | 1000 mg/dan korišteno je u placebo kontroliranom križnom RCT-u; sažeci pregleda uključuju raspon od 0.14–3 g/dan u više RCT-ova.[101, 98] | Nisu zabilježeni ozbiljni štetni događaji u uključenim ispitivanjima poremećaja spavanja (izjava iz sustavnog pregleda).[102] |
Reference
- [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
- [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
- [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
- [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
- [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
- [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
- [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
- [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
- [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
- [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
- [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
- [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
- [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
- [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
- [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
- [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
- [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
- [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
- [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
- [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
- [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
- [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
- [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
- [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
- [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
- [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
- [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
- [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
- [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
- [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
- [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
- [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
- [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
- [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
- [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
- [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
- [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
- [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
- [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
- [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Časopis nije definiran unutar baze podataka JOURNAL.
- [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
- [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
- [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
- [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
- [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
- [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
- [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
- [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
- [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
- [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
- [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
- [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
- [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
- [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
- [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
- [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
- [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
- [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
- [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
- [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
- [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
- [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
- [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
- [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
- [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
- [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
- [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
- [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
- [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
- [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
- [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
- [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
- [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
- [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
- [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
- [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
- [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
- [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
- [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
- [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
- [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
- [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
- [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
- [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
- [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
- [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
- [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
- [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
- [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
- [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
- [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
- [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
- [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
- [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
- [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
- [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
- [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
- [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
- [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
- [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
- [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
- [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
- [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
- [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
- [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
- [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
- [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
- [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
- [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
- [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
- [132] Chang et al., 2024. Utjecaj hidrolizata Alpha-s1 Casein na kroničnu nesanicu: Randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje. Clinical Nutrition.
- [133] Phing & Chee, 2019. UČINCI TRIPTIČKOG HIDROLIZATA ALPHA-S1-CASEIN I L-THEANINE NA POREMEĆAJ SPAVANJA I PSIHOLOŠKE KOMPONENTE: RANDOMIZIRANO, DVOSTRUKO SLIJEPO, PLACEBOM KONTROLIRANO ISTRAŽIVANJE. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
- [134] Kazemi et al., 2024. Učinci kamilice (Matricaria chamomilla L.) na spavanje: Sustavni pregled i meta-analiza kliničkih ispitivanja. Complementary Therapies in Medicine.
- [135] Hieu et al., 2019. Terapijska učinkovitost i sigurnost kamilice kod stanja tjeskobe, generaliziranog anksioznog poremećaja, nesanice i kvalitete spavanja: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih i kvazi-randomiziranih ispitivanja. Phytotherapy Research.
- [136] Ooi et al., 2018. Kava za generalizirani anksiozni poremećaj: Pregled trenutnih dokaza. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [137] Sarris et al., 2011. Kava: Sveobuhvatan pregled učinkovitosti, sigurnosti i psihofarmakologije. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
- [138] Mrnjavac, 2012. Je li kava (Piper Methysticum) sigurna i učinkovita za smanjenje anksioznosti kod odraslih pacijenata u dobi od 18 do 65 godina?.
- [139] Pittler & Ernst, 2003. Ekstrakt kave u usporedbi s placebom za liječenje anksioznosti. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [140] Konstantinos & Heun, 2020. Učinci suplementacije biljkom Rhodiola Rosea na depresiju, anksioznost i raspoloženje – sustavni pregled. Global Psychiatry.
- [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA KAO PRIRODNI ADAPTOGEN: PREGLED NJEZINIH UČINAKA NA SMANJENJE STRESA, POBOLJŠANJE RASPOLOŽENJA I KOGNITIVNU FUNKCIJU. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
- [142] Hung et al., 2011. Djelotvornost i učinkovitost Rhodiola rosea L.: sustavni pregled randomiziranih kliničkih ispitivanja. Phytomedicine.
- [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea za fizički i mentalni umor: sustavni pregled. BMC Complementary and Alternative Medicine.
- [144] Abboud, 2022. Suplementacija vitaminom D i spavanje: Sustavni pregled i meta-analiza intervencijskih studija. Nutrients.
- [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Utjecaj vitamina D na kvalitetu spavanja: Sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition and Health.
- [146] Jamilian et al., 2019. Učinci suplementacije vitaminom D na mentalno zdravlje te biomarkere upale i oksidativnog stresa kod pacijenata s psihijatrijskim poremećajima: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [147] Traina, 2016. Neurobiologija acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
- [148] Pettegrew et al., 2000. Fizikalno-kemijska, metabolička i terapijska svojstva acetyl-L-carnitine: važnost za njegov mehanizam djelovanja kod Alzheimerove bolesti i gerijatrijske depresije. Molecular Psychiatry.
- [149] Veronese et al., 2017. Suplementacija s acetyl-L-carnitine i liječenje simptoma depresije: Sustavni pregled i meta-analiza. Psychosomatic Medicine.
- [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analiza dvostruko slijepih randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja acetyl-L-carnitine u usporedbi s placebom u liječenju blagog kognitivnog oštećenja i blage Alzheimerove bolesti. International Clinical Psychopharmacology.
- [151] Sarmiento et al., 2016. Suplementacija s coenzyme Q10 i tjelovježba kod zdravih ljudi: Sustavni pregled. Current drug metabolism.
- [152] Magalhães et al., 2025. Učinci suplementacije s coenzyme Q10 na simptome depresije i umor: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- [153] Akwan et al., 2025. Utjecaj suplementacije s coenzyme Q10 na simptome depresije i anksioznost: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. European Journal of Clinical Pharmacology.
- [154] Xie et al., 2025. Trenutna istraživanja o terapijskoj ulozi pyrroloquinoline quinone (PQQ) u neurodegenerativnim bolestima. Molecular Biology Reports.
- [155] Nakano et al., 2012. Učinci oralne suplementacije s pyrroloquinoline quinone na stres, umor i spavanje. Functional Foods in Health and Disease.
- [156] Shiojima et al., 2022. Sigurnost i učinkovitost nove prehrambene pyrroloquinoline quinone disodium salt na kognitivne funkcije kod zdravih dobrovoljaca: Kliničko ispitivanje. The FASEB Journal.
- [157] Prokopidis et al., 2022. Učinci suplementacije s creatine na pamćenje kod zdravih pojedinaca: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Nutrition reviews.
- [158] Mińkowski et al., 2026. Suplementacija s creatine izvan skeletnih mišića: kognitivni i neuroprotektivni učinci te temeljni mehanizmi – narativni pregled. Quality in Sport.
- [159] Xu et al., 2024. Učinci suplementacije s creatine na kognitivnu funkciju kod odraslih: sustavni pregled i meta-analiza. Frontiers in Nutrition.
- [160] McMorris et al., 2006. Utjecaj suplementacije s creatine i deprivacije sna, uz laganu tjelovježbu, na kognitivne i psihomotorne sposobnosti, stanje raspoloženja i koncentraciju katekolamina i kortizola u plazmi. Psychopharmacology.
- [161] Maaoui et al., 2025. Učinci punjenja s creatine monohydrate na metriku spavanja, fizičku izvedbu, kognitivnu funkciju i oporavak kod fizički aktivnih muškaraca: Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, križno ispitivanje. Nutrients.
- [162] Fares et al., 2026. Utjecaj creatine monohydrate na mentalne poremećaje: Sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
- [163] Walczak et al., 2024. Utjecaj suplementacije s creatine na kognitivnu funkciju i raspoloženje. Journal of Education, Health and Sport.
- [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induciraju blagu ketozu i mogu poboljšati kogniciju kod Alzheimerove bolesti: Sustavni pregled i meta-analiza istraživanja na ljudima. Ageing Research Reviews.
- [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids za prevenciju ili liječenje Alzheimerove bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition reviews.
- [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides mogu poboljšati pamćenje kod nedementnih starijih osoba: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. BMC Geriatrics.
- [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) za simptomatsko liječenje bolesti povezanih s demencijom: Sustavni pregled. Journal of Nutrition and Metabolism.
- [168] Rebello et al., 2015. Pilot studija izvedivosti i sigurnosti koja ispituje utjecaj suplementacije s medium chain triglyceride kod ispitanika s blagim kognitivnim oštećenjem: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. BBA Clinical.
- [169] Ashton et al., 2020. Učinci suplementacije s medium chain triglyceride (MCT) uz omjer C8:C10 od 30:70 na kognitivne sposobnosti kod zdravih mlađih odraslih osoba. Physiology and Behavior.
- [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides poboljšali su kogniciju i lipidnu metabolomiku kod pacijenata s blagom do umjerenom Alzheimerovom bolešću s APOE4-/-: Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano križno ispitivanje. Clinical Nutrition.
- [171] Bonnechere et al., 2026. Utjecaj egzogenih ketonskih tijela na kogniciju u zdravlju i bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. Frontiers in Nutrition.
- [172] Falkenhain et al., 2022. Učinci egzogenih ketona na β-OHB i glukozu u krvi: Sustavni pregled i meta-analiza. Current Developments in Nutrition.
- [173] Bonnechère et al., 2025. Utjecaj egzogenih ketonskih tijela na kogniciju kod pacijenata s blagim kognitivnim oštećenjem, Alzheimerovom bolešću i kod zdravih odraslih osoba: Sustavni pregled i meta-analiza. medRxiv.
- [174] White et al., 2021. Sustavni pregled intravenske primjene β-hydroxybutyrate kod ljudi – obećavajuća buduća terapija?. Frontiers in Medicine.
- [175] Chintapenta et al., 2017. Kratak pregled tvari Caprylidene (Axona) i kokosovog ulja kao alternativnih goriva u borbi protiv Alzheimerove bolesti. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
- [176] Henderson et al., 2020. Placebom kontrolirano, randomizirano kliničko ispitivanje s paralelnim skupinama tvari AC-1204 kod blage do umjerene Alzheimerove bolesti. Journal of Alzheimer's Disease.
- [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
- [178] Song et al., 2022. Sustavni pregled i meta-analiza kognitivnih i bihevioralnih testova kod glodavaca tretiranih različitim dozama D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
- [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 poboljšava trajanje i kvalitetu spavanja u kliničkim i pretkliničkim studijama. Nutrients.
- [180] Wu et al., 2025. Učinci nicotinamide riboside na razine NAD+, kogniciju i oporavak od simptoma kod dugotrajnog COVID-a: randomizirano kontrolirano ispitivanje. EClinicalMedicine.
- [181] Santangelo et al., 2022. Učinci oralno primijenjenog nicotinamide riboside na bioenergetski metabolizam, oksidativni stres i kogniciju kod blagog kognitivnog oštećenja i blage Alzheimerove bolesti. The American journal of geriatric psychiatry.
- [182] Wu et al., 2025. Kognitivni učinci i učinci na biomarkere Alzheimerove bolesti oralne suplementacije s nicotinamide riboside (NR) kod starijih osoba sa subjektivnim kognitivnim padom i blagim kognitivnim oštećenjem. Alzheimer's & Dementia.
- [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside povećava NAD+ metabolom ljudskih skeletnih mišića i inducira transkriptomska i protuupalna obilježja kod starijih ispitanika: placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje. bioRxiv.
- [184] Braidy & Liu, 2020. Može li nicotinamide riboside zaštititi od kognitivnog oštećenja?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
- [185] Dewi et al., 2024. UČINKOVITOST SUPLEMENTACIJE S NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) NA RAZINE NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) U KRVI ZA USPORAVANJE STARENJA KOD ODRASLIH: SUSTAVNI PREGLED. Journal of advanced research in Medical and Health science.
- [186] Gao et al., 2023. Oralni nicotinamide mononucleotide (NMN) za liječenje kronične nesanice: protokol za multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Trials.
- [187] Morifuji et al., 2024. Unos β-nicotinamide mononucleotide povećao je razine NAD u krvi, očuvao brzinu hodanja i poboljšao kvalitetu spavanja kod starijih osoba u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom istraživanju. GeroScience.
- [188] Wang et al., 2024. Učinci suplementacije s Nicotinamide Mononucleotide na funkcije mišića i jetre kod osoba srednje i starije dobi: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Current Pharmaceutical Biotechnology.
- [189] Wen et al., 2024. Poboljšani parametri fizičke izvedbe kod pacijenata koji uzimaju Nicotinamide Mononucleotide (NMN): Sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Cureus.
- [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide i neurokognitivna funkcija. Nutritional neuroscience.
- [191] Fricker et al., 2018. Utjecaj nicotinamide na zdravlje i bolest u središnjem živčanom sustavu. International Journal of Tryptophan Research.
- [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide sprječava patologiju i kognitivni pad kod miševa s Alzheimerovom bolešću: Dokazi o poboljšanoj neuronskoj bioenergetici i odvijanju autofagije. Neurobiology of Aging.
- [193] Martin et al., 2019. Neurokognitivna funkcija i ishodi kvalitete života u studiji ONTRAC za kemoprevenciju raka kože pomoću nicotinamide. Geriatrics.
- [194] Prousky, 2010. N-od-1 placebom kontrolirano ispitivanje u kliničkoj praksi: Ispitivanje učinkovitosti oralnog niacinamide (nicotinamide) za liječenje anksioznosti.
- [195] Seddon et al., 2019. Učinci curcumin na kognitivnu funkciju—Sustavni pregled randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
- [196] Scholey et al., 2020. Curcumin poboljšava hipokampalnu funkciju kod zdravih starijih osoba: tromjesečno randomizirano kontrolirano ispitivanje. Proceedings of the Nutrition Society.
- [197] Sarraf et al., 2019. Kratkotrajna suplementacija s curcumin povećava serumski brain-derived neurotrophic factor kod odraslih muškaraca i žena: sustavni pregled i meta-analiza doza-odgovor randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Nutrition Research.
- [198] Yuan et al., 2025. Potencijalne terapijske koristi curcumin kod depresije ili anksioznosti uzrokovane kroničnim bolestima: sustavni pregled mehanističkih i kliničkih dokaza. Frontiers in Pharmacology.
- [199] Ng et al., 2017. Klinička primjena curcumin kod depresije: Meta-analiza. Journal of the American Medical Directors Association.
- [200] Marx et al., 2018. Utjecaj suplementacije s resveratrol na kognitivne sposobnosti i raspoloženje kod odraslih: sustavni pregled literature i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Nutrition reviews.
- [201] Koushki et al., 2018. Utjecaj suplementacije s Resveratrol na upalne markere: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Clinical Therapeutics.
- [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane kao potencijalni terapeutski agens: sveobuhvatna analiza kliničkih ispitivanja i mehanističkih uvida. Journal of Nutritional Science.
- [203] Kikuchi et al., 2021. Učinci ekstrakata klica brokule bogatih s glucoraphanin na kvalitetu spavanja kod zdravih odraslih osoba: Eksplorativna studija. Journal of Functional Foods.
- [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) kao adjuvantna terapija za pacijente s depresijom: Ažurirani sustavni pregled i meta-analiza. General Hospital Psychiatry.
- [205] Sarris et al., 2019. Monoterapija s S-Adenosylmethionine (SAMe) za depresiju: 8-tjedno dvostruko slijepo, randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Psychopharmacology.
- [206] Nelson, 2010. Augmentacija s S-adenosyl methionine (SAMe) kod velikog depresivnog poremeća. American Journal of Psychiatry.
- [207] Limveeraprajak et al., 2024. Učinkovitost i prihvatljivost S-adenosyl-L-methionine (SAMe) za depresivne pacijente: Sustavni pregled i meta-analiza. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) za depresiju kod odraslih. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) za zdravlje središnjeg živčanog sustava: Sustavni pregled. Nutrients.
- [210] Nelson, 2012. Razvoj priče o folate kod depresije i terapijski potencijal l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
- [211] Altaf et al., 2021. Folate kao pomoćna terapija uz SSRI/SNRI za veliki depresivni poremećaj: Sustavni pregled i meta-analiza. Complementary Therapies in Medicine.
- [212] Khalili et al., 2022. Učinci suplementacije s folic acid na depresiju kod odraslih: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Nutrition & Food Science.
- [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate u unipolarnoj depresivnoj bolesti, sustavni pregled i meta-analiza. Journal of Psychopharmacology.
- [214] Taylor et al., 2004. Folate za depresivne poremećaje: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Journal of Psychopharmacology.
- [215] Markun et al., 2021. Učinci suplementacije vitaminom B12 na kognitivnu funkciju, simptome depresije i umor: Sustavni pregled, meta-analiza i meta-regresija. Nutrients.
- [216] Alzahrani, 2024. Procjena učinkovitosti vitamina B12 na kognitivnu funkciju pamćenja i simptome depresije: Sustavni pregled i meta-analiza. Cureus.
- [217] Zhou et al., 2023. Suplementacija vitaminom B12 poboljšava kognitivnu funkciju kod pacijenata srednje i starije dobi s kognitivnim oštećenjem. Nutrición Hospitalaria.
- [218] Rossignol & Frye, 2021. Učinkovitost liječenja s cobalamin (B12) za poremećaje iz spektra autizma: Sustavni pregled i meta-analiza. Journal of Personalized Medicine.
- [219] Malouf & Evans, 2003. Utjecaj vitamina B6 na kogniciju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [220] HaticeSağlam, 2020. Genetika usmjerena na P5P (B6), epigenetski pogled na zdravlje. Journal of US-China Medical Science.
- [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 za kogniciju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [222] Plevin & Galletly, 2020. Neuropsihijatrijski učinci nedostatka vitamina C: sustavni pregled. BMC Psychiatry.
- [223] Yosaee et al., 2021. Utjecaj suplementacije vitaminom C na stanje raspoloženja kod odraslih: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. General Hospital Psychiatry.
- [224] Wang et al., 2013. Učinci primjene vitamina C i vitamina D na raspoloženje i distres kod akutno hospitaliziranih pacijenata. American Journal of Clinical Nutrition.
- [225] Oliveira, 2014. Uloga vitamina C u anksioznosti i pamćenju u dvije studije: o kogniciji kod školovanih ljudi i o ponašanju životinja uzgojenih u obogaćenom okruženju.
- [226] Agh et al., 2022. Utjecaj suplementacije s zinc na cirkulirajuće razine brain-derived neurotrophic factor (BDNF): Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. International Journal of Preventive Medicine.
- [227] Yosaee et al., 2020. Zinc u depresiji: Od razvoja do liječenja: Komparativna meta-analiza doza-odgovor opservacijskih studija i randomiziranih kontroliranih ispitivanja. General Hospital Psychiatry.
- [228] Hosseini et al., 2020. Suplementacija s zinc povezana je sa smanjenjem serumskih markera upale i oksidativnog stresa kod odraslih: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Cytokine.
- [229] Warthon-Medina et al., 2015. Unos, status i pokazatelji kognitivne funkcije zinc kod odraslih i djece: sustavni pregled i meta-analiza. European Journal of Clinical Nutrition.
- [230] Salama et al., 2025. Sigurnost i učinkovitost selenium u poboljšanju ishoda kod pacijenata nakon moždanog udara: sustavni pregled i meta-analiza s GRADE sustavom. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
- [231] Fiani et al., 2025. Psihijatrijski i kognitivni ishodi suplementacije s iron kod neanemične djece, adolescenata i odraslih žena s menstruacijom: meta-analiza i sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [232] Spence et al., 2020. Utjecaj akumulacije iron u mozgu na kogniciju: Sustavni pregled. PLoS ONE.
- [233] Gordon et al., 2009. Suplementacija s iodine poboljšava kogniciju kod djece s blagim nedostatkom iodine. American Journal of Clinical Nutrition.
- [234] Taylor et al., 2014. Terapija endokrinih bolesti: Utjecaj suplementacije s iodine kod blagog do umjerenog nedostatka iodine: sustavni pregled i meta-analiza. European Journal of Endocrinology.
- [235] Dineva et al., 2020. Sustavni pregled i meta-analiza učinaka suplementacije s iodine na funkciju štitnjače i neurološki razvoj djeteta kod trudnica s blagim do umjerenim nedostatkom iodine. American Journal of Clinical Nutrition.
- [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: ključna molekula redoks homeostaze i njezin potencijal za nutritivnu i metaboličku regulaciju. pregled literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
- [237] Sekhar et al., 2024. POBOLJŠANJE GLUTATHIONE, MITOHONDRIJA, UPALE I KOGNITIVNOG PADA: PILOT KLINIČKO ISPITIVANJE GLYNAC-A TIJEKOM STARENJA. Innovation in aging.
- [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione i N-acetylcysteine u liječenju TB-a. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
- [239] Deepmala et al., 2015. Klinička ispitivanja N-acetylcysteine u psihijatriji i neurologiji: Sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [240] Skvarc et al., 2017. Utjecaj N-acetylcysteine (NAC) na kogniciju kod ljudi – sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [241] Peng et al., 2024. Učinkovitost N-acetylcysteine za pacijente s depresijom: Ažurirani sustavni pregled i meta-analiza. General Hospital Psychiatry.
- [242] Śliwka et al., 2025. Psihobiotici u depresiji: Izvori, metaboliti i liječenje—Sustavni pregled. Nutrients.
- [243] Dib et al., 2021. Probiotici za liječenje depresije i anksioznosti: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Clinical Nutrition ESPEN.
- [244] Marotta et al., 2019. Učinci probiotika na kognitivnu reaktivnost, raspoloženje i kvalitetu spavanja. Frontiers in Psychiatry.
- [245] Sequeira et al., 2022. Utjecaj probiotika na psihijatrijske simptome i funkcije središnjeg živčanog sustava u ljudskom zdravlju i bolesti: Sustavni pregled i meta-analiza. Nutrients.
- [246] Tabrizi et al., 2019. Psihobiotici kao obećavajuća funkcionalna hrana za pacijente s psihološkim poremećajima: Pregled o poremećajima raspoloženja, spavanju i kogniciji. NeuroQuantology.
- [247] Krug et al., 2019. Utjecaj konzumacije prebiotika na gastrointestinalnu mikrobiotu zdravih odraslih osoba: Randomizirano, kontrolirano, križno ispitivanje (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
- [248] Zhang et al., 2023. Prebiotici moduliraju os mikrobiota-crijeva-mozak i ublažavaju kognitivno oštećenje kod APP/PS1 miševa. European Journal of Nutrition.
- [249] Ekin et al., 2023. 0201 Utjecaj prebiotičke prehrane na kognitivne sposobnosti, pospanost i raspoloženje tijekom kombiniranog ograničenja spavanja i cirkadijalnog nesklada. Sleep.
- [250] Mysonhimer et al., 2023. Konzumacija prebiotika mijenja mikrobiotu, ali ne i biološke markere stresa i upale ili simptome mentalnog zdravlja kod zdravih odraslih osoba: Randomizirano, kontrolirano, križno ispitivanje. Journal of NutriLife.
- [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotički učinak na raspoloženje kod pretilih pacijenata određen je početnim sastavom crijevne mikrobiote: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Brain, behavior, and immunity.
- [252] 上﨑 & ほか, 2018. Učinci hrane koja sadrži Lactoferrin na kvalitetu spavanja, raspoloženje i crijevni okoliš kod osoba s lošim snom: randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, usporedno ispitivanje.
- [253] Yami et al., 2023. Imunomodulacijski učinci lactoferrin i njegovih deriviranih peptida na signalni put NF-κB: Sustavni pregled i meta-analiza. Immunity, Inflammation and Disease.
- [254] Miyakawa et al., 2020. Učinci Lactoferrin na uvjete spavanja kod djece u dobi od 12 do 32 mjeseca: Preliminarno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje. Nature and Science of Sleep.
- [255] Berthon et al., 2022. Utjecaj suplementacije s Lactoferrin na upalu, imunološku funkciju i prevenciju infekcija respiratornog trakta kod ljudi: Sustavni pregled i meta-analiza. Advances in Nutrition.
- [256] Zarama et al., 2023. Utjecaj suplementacije s spermidine na kognitivnu funkciju kod odraslih: Mini-pregled. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
- [257] Gai, 2025. Korisni učinci spermidine putem autofagije: sustavni pregled. Theoretical and Natural Science.
- [258] Schroeder et al., 2021. Prehrambeni spermidine poboljšava kognitivnu funkciju. Cell Reports.
- [259] Mancini et al., 2017. Učinci zelenog čaja na kogniciju, raspoloženje i funkciju ljudskog mozga: Sustavni pregled. Phytomedicine.
- [260] Scholey et al., 2012. Akutni neurokognitivni učinci epigallocatechin gallate (EGCG).Apetit.
- [261] Payne et al., 2024. Učinci čaja (Camellia sinensis) ili njegovih bioaktivnih spojeva L-theanine ili L-theanine plus caffeine na kogniciju, san i raspoloženje kod zdravih sudionika: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Proceedings of the Nutrition Society.
- [262] Camfield et al., 2014. Akutni učinci sastojaka čaja L-theanine, caffeine i epigallocatechin gallate na kognitivnu funkciju i raspoloženje: sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition reviews.
- [263] Lorzadeh et al., 2025. Učinak anthocyanins na kogniciju: sustavni pregled i meta-analiza studija randomiziranih kliničkih ispitivanja kod kognitivno oštećenih i zdravih odraslih osoba. Current nutrition reports.
- [264] Micek et al., 2025. Učinak anthocyanins i hrane bogate anthocyanins na kognitivnu funkciju: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. GeroScience.
- [265] Lorzadeh et al., 2023. Učinak unosa anthocyanin na kogniciju: sustavni pregled literature i meta-analiza. Proceedings of the Nutrition Society.
- [266] Dai et al., 2022. Neurofarmakološki učinci magnolol i honokiol: pregled signalnih puteva i molekularnih mehanizama. Current Molecular Pharmacology.
