Prehrambeni dodaci i medicinska hrana u funkciji mozga: Karta dokaza usidrena na mehanizmima

Sažetak

Pozadina:

Tržište dodataka prehrani i medicinske hrane usmjerene na funkciju mozga brzo se širi, no potrošačima i kliničarima nedostaje jasan okvir za procjenu sastojaka na temelju specifičnih bioloških mehanizama i kvalitete pratećih dokaza. Pregledni radovi često grupiraju sastojke prema komercijalnoj kategoriji, umjesto prema njihovim molekularnim ciljevima ili ciljevima na razini sustava.

Cilj:

Ovaj narativni pregledni rad ima za cilj stvoriti kartu dokaza usidrenu u mehanizmima za uobičajene dodatke prehrani i medicinsku hranu za koje se tvrdi da podržavaju funkciju mozga. Sastojke organiziramo prema biološkom okviru u četiri domene: (1) Kognitivna učinkovitost i neuroplastičnost, (2) Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura sna, (3) Stanična energija i mitohondrijska funkcija te (4) Konvergentni čvorovi (glavni regulatori koji premošćuju domene).

Metode:

Provedeno je opsežno pretraživanje literature u više akademskih baza podataka i internetskih izvora za svaku od četiri domene. Izvori su pročišćeni s obzirom na relevantnost za funkciju mozga, prisutnost dokaza na ljudima (ili snažnih mehaničkih podataka) i ispitivanje specifičnog, imenovanog sastojka. Odabrani popis sastojaka zatim je podvrgnut ciljanim pretraživanjima obogaćivanja radi pronalaženja dokaza visoke kvalitete (meta-analiza, sustavnih pregleda i randomiziranih kontroliranih ispitivanja). Za svaki su sastojak profilirani njegov mehanizam, klinički ishodi, razina dokaza i sigurnost.

Rezultati:

Dokazi su mapirani za brojne sastojke u četiri domene. Domena 1 (Kognicija) podržana je sastojcima poput Ginkgo biloba (EGb 761) i Bacopa monnieri, koji imaju snažne meta-analitičke dokaze za specifične kognitivne ishode[1, 2]. Domena 2 (Stres/San) uključuje sastojke kao što su L-teanin, šafran, ulje lavande (Silexan) i vitamin D, a svi imaju snažne dokaze za anksioznost ili ishode sna[3–6]. Domena 3 (Energija) najbolje je reprezentirana kreatin monohidratom za pamćenje i egzogenim ketonima za kognitivnu učinkovitost[7, 8]. Domena 4 (Konvergencija) uključuje folat/L-metilfolat, koji ima snažne dokaze kao pomoćna terapija za depresiju[9, 10]. Utvrđeno je da mnogi popularni sastojci imaju ograničene dokaze ili „NEMA DOSADAŠNJIH DOKAZA” za specifične ishode povezane s mozgom.

Zaključci:

Pristup usidren u mehanizmima pruža strukturiran način procjene znanstvene osnove za korištenje dodataka prehrani i medicinske hrane za funkciju mozga. Iako nekoliko sastojaka ima robusne dokaze za specifične, ciljane ishode, mnogim drugima nedostaju rigorozni podaci na ljudima. Ova karta naglašava i obećavajuće intervencije i ključne praznine u istraživanju, usmjeravajući razboritiju primjenu i buduća istraživanja.

Ključne riječi:

nootropik, nutraceutik, kognitivno poboljšanje, dodatak prehrani, medicinska hrana, zdravlje mozga, temeljeno na dokazima, mehanizam djelovanja

Uvod

Proliferacija dodataka prehrani, nutraceutika i medicinske hrane koji se plasiraju na tržište za zdravlje mozga predstavlja značajan izazov za potrošače, kliničare i istraživače. Za razliku od reguliranih lijekova, ovi se proizvodi često procjenjuju na temelju širokih, nedovoljno definiranih kategorija poput „podrške pamćenju” ili „ublažavanja stresa”, uz malo upućivanja na specifične, vjerojatne biološke mehanizme djelovanja. Ovaj nedostatak strukturiranog okvira usidrenog u mehanizmima otežava procjenu kvalitete dokaza, usporedbu različitih sastojaka i donošenje informiranih odluka. Potreban je rigorozniji pristup kako bi se prešli pregledi na razini kategorija i kako bi se svaki sastojak procijenio na temelju njegovih specifičnih molekularnih ciljeva i ciljeva na razini sustava unutar mozga.

Ovaj pregledni rad organizira dokaze prema mehaničkoj karti u četiri domene osmišljenoj za povezivanje molekularnih ciljeva s vidljivim ishodištima funkcije mozga. Domene su: (1) Kognitivna učinkovitost i neuroplastičnost, s ciljem sinteze neurotransmitera, neurotrofnih čimbenika, cerebrovaskularne potpore i cjelovitosti membrane; (2) Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura sna, s naglaskom na osovinu HPA, GABAergične/serotonergične sustave i cirkadijski mehanizam; (3) Stanična energija, mitohondrijska funkcija i tjelesna izdržljivost, što obuhvaća lanac prijenosa elektrona, metabolizam NAD+ i sustave antioksidacijske obrane koji su ključni za visoke metaboličke potrebe mozga; i (4) Konvergentni čvorovi, koji su glavni regulatori koji premošćuju domene poput BDNF-a, NF-κB-a, AMPK-a, mTOR-a, Nrf2-a, metilacijskog ciklusa i osovine crijevo-mozak koji integriraju signale iz višestrukih putova.

Za svaki istraženi sastojak, ovaj rukopis izričito bilježi dva ključna podatka: (i) koje ciljeve na karti mehanizama on vjerojatno dotiče, i (ii) dokaze na ljudima najviše kvalitete dostupne za njegovu učinkovitost i sigurnost. To uključuje izričito označavanje sastojaka s „nema dosadašnjih dokaza” kada nedostaju rigorozni dokazi iz kliničkih ispitivanja na ljudima, čime se pruža transparentna procjena trenutnog stanja znanosti.

Metode

Ovaj narativni pregledni rad koristio je strukturirani, višetazni proces za prepoznavanje, procjenu i sintezu dokaza za dodatke prehrani i medicinsku hranu povezanu s funkcijom mozga.

Početna strategija pretraživanja bila je osmišljena za širok opseg dohvaćanja, koristeći višestruke upite u akademskim bazama podataka (npr. PubMed, Google Scholar) i ciljana internetska pretraživanja za svaku od četiriju mehaničkih domena. Upiti su kombinirali izraze za sastojke (npr. „nootropik”, „adaptogen”, „psihobiotik”), mehanizme (npr. „BDNF”, „HPA osovina”, „mitohondriji”) i vrste studija (npr. „randomizirano kontrolirano ispitivanje”, „meta-analiza”).

Izvori su zatim pročišćeni prema tri primarna kriterija. Izvor je morao biti: (1) Relevantan za funkciju mozga, što se tiče tvari koja se unosi i koja je testirana na ishode povezane s kognitivnom, mentalnom funkcijom, funkcijom sna, stresa ili neurologije, ili mehanizmom koji podupire te funkcije; (2) Pružati dokaze na ljudima ili snažne mehaničke podatke, kao što su randomizirano kontrolirano ispitivanje (RCT), meta-analiza, sustavni pregled ili pretklinička studija koja izričito povezuje sastojak s molekularnim ciljem; i (3) Imenovati specifičan, prepoznatljiv sastojak ili standardizirani ekstrakt.

Nakon ove široke faze otkrivanja, generiran je odabrani popis kanonskih sastojaka. Svaki sastojak s tog popisa zatim je podvrgnut pretraživanju obogaćivanja po sastojku, s posebnim ciljanjem na najviše razine dokaza, kao što su meta-analize i sustavni pregledi RCT-ova.

Dokazi za svaki sastojak sintetizirani su i bodovani prema rubrici: Snažni (više meta-analiza i/ili brojni potvrdni RCT-ovi), Umjereni (više RCT-ova s dosljednim smjerom učinka), Ograničeni (jedan RCT ili mali broj nedosljednih studija), Samo mehanički/pretklinički (podaci o učinkovitosti na ljudima nedostaju) i NEMA DOSADAŠNJIH DOKAZA (u pretrazi nisu pronađeni rigorozni dokazi na ljudima).

Konačni podaci, uključujući mehanizam, razinu dokaza, kliničke ishode i sigurnosne napomene, sastavljeni su u glavnu tablicu dokaza priloženu kao Dodatak A ovog rukopisa.

Rezultati

Domena 1 — Kognitivna učinkovitost i neuroplastičnost

Sastojci domene 1 odabrani su korištenjem mehaničke karte jer je na većinu mjerljivih, kratkoročnih ishoda „funkcije mozga” kod ljudi (pažnja, pamćenje, izvršna funkcija, ljestvice demencije i funkcionalni status) vjerojatno utjecao ograničen skup konvergentnih bioloških poluga: (1) opskrba prekursorima neurotransmitera i signalizacija (posebno kolinergički i kateholaminergički tonus), (2) dostupnost supstrata za neuronsku membranu i sinapsu, i (3) neurotrofna i vaskularna potpora koja može modulirati plastičnost i cerebralnu perfuziju. Kolinergička poluga predstavljena je spojevima opisanima kao prekursorima za biosintezu acetilkolina (ACh) i/ili fosfolipida neuronske membrane, kao što su fosfatidilkolin i CDP-kolin (citikolin)[11–13]. Kateholaminska poluga predstavljena je L-tirozinom, koji je izričito opisan kao prekursor dopamina i noradrenalina te se predlaže za ublažavanje kognicije u zahtjevnim uvjetima[14]. Neurotrofna signalizacija drugo je glavno obrazloženje u ovoj domeni jer neke intervencije pokazuju pomake u biomarkerima u neurotrofnim putovima (npr. povećani cirkulirajući pro-BDNF s Hericium erinaceus, i povećani serumski BDNF u meta-analizi RCT-ova za kurkumin)[15, 16]. Konačno, nekoliko kandidata iz domene 1 motivirano je signalima vaskularne i metaboličke potpore povezanima s kognicijom, uključujući tvrdnje o povećanom cerebralnom protoku krvi (izvori omega-3) i mehanizmima protoka krvi/angiogeneze (flavonoli kakaovca)[9, 17].

Citikolin (CDP-kolin)

Citikolin (CDP-kolin) opisan je kao prekursor neophodan za sintezu fosfatidilkolina te kao tvar koja nakon primjene oslobađa citidin i kolin, pri čemu pregledna literatura navodi da „aktivira biosintezu strukturnih fosfolipida u neuronskim membranama” i da je „neophodan za biosintezu acetilkolina.”[12, 13, 18] U populacijama s kognitivnim oštećenjem, sustavni pregled/meta-analiza izvijestili su da citikolin poboljšava kognitivni status s objedinjenim standardiziranim srednjim razlikama u rasponu od 0,56 do 1,57 (u analizama osjetljivosti), uz napomenu da je ukupna kvaliteta studija bila loša[19]. Kod akutne traumatske ozljede mozga, sustavni pregled/meta-analiza 11 kliničkih studija (n=2771) izvijestili su o većoj stopi neovisnosti uz citikolin (RR 1,18, 95% CI 1,05–1,33)[20]. Djelotvorno doziranje kroz klinička ispitivanja sažeto je na 500–2000 mg/dan, a u meta-analizi traumatskih ozljeda mozga navodi se da je intervencija bila dobro podnošljiva „bez sigurnosnih rizika”[20–22].

Zaključak: Snažni (meta-analize + višestruke kliničke studije, ali s brigama oko kvalitete u ispitivanjima kognicije)[19].

Alfa-GPC

Alfa-GPC opisan je kao fosfolipid koji sadrži kolin i koristi se za liječenje kognitivnih oštećenja te je okarakteriziran kao prekursor biosinteze acetilkolina (s dodatnim tvrdnjama o „neuroprotektivnoj signalizaciji” u tekstu pregleda)[23, 24]. Sustavni pregled/meta-analiza koja je uključivala sedam RCT-ova izvijestila je o značajnim poboljšanjima kognicije, funkcije i ponašanja kada se alfa-GPC koristio u kombinaciji s donepezilom (npr. kognicija MD 1,72, 95% CI 0,20 do 3,25)[25]. U 12-tjednom multicentričnom randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju kod blagog kognitivnog oštećenja (n=100), 600 mg/dan alfa-GPC-a dovelo je do smanjenja na ADAS-cog ljestvici za 2,34 boda u odnosu na placebo te nije izvijestilo o ozbiljnim štetnim događajima niti o prekidima primjene zbog štetnih događaja[23].

Zaključak: Umjereni (više RCT-ova; neki od najsnažnijih kvantitativnih učinaka su u kombiniranoj terapiji)[25].

Kolin (bitartrat / klorid)

Kolin (bitartrat / klorid) izričito je opisan kao prekursor i betaina i acetilkolina te se stoga pretpostavlja da utječe na kognitivne ishode[3]. Međutim, u preglednom radu se zaključuje da „nedostaju (interventne) studije visoke kvalitete” za ishode kognicije u odrasle populacije[3]. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na zdravim ženama u postmenopauzi, 1 g/dan kolin bitartrata značajno je povećao cirkulirajući slobodni kolin i betain te proizveo smanjenje ukupnog homocisteina u plazmi koje se približilo statističkoj značajnosti u tjednu 6 (P=0,058), bez učinka na lipide u plazmi u sažetku[26]. Ključno upozorenje istaknuto u tekstu pregleda jest da mogući štetni kardiometabolički učinci zahtijevaju pažljivu procjenu[3].

Presuda: Ograničeno (postoje dokazi iz biokemijskih kliničkih ispitivanja s kontroliranom nasumičnom raspodjelom (RCT), ali se navodi da ispitivanja kognitivnih funkcija u odraslih nemaju visoku kvalitetu)[3].

Fosfatidilserin (PS)

Fosfatidilserin (PS) opisan je kao esencijalna komponenta moždane kore koja je povezana s kognitivnom funkcijom[27]. Sustavni pregled / meta-analiza (devet studija uključujući pet RCT-ova) zaključila je da PS ima pozitivan učinak na pamćenje u starijih odraslih osoba s kognitivnim padom te je sažela da PS „izgleda poboljšava kognitivni pad povezan s dobi, posebno pamćenje“, pri čemu su doze PS-a varirale od 100–300 mg/dan u obuhvaćenim studijama[27]. U nasumično kontroliranom ispitivanju u starijih osoba bez demencije koje su imale smetnje pamćenja, zabilježeno je da je kombinacija PS-DHA u dozi od 300 mg PS/dan tijekom 15 tjedana bila sigurna i dobro podnošljiva bez negativnih učinaka na ispitivane parametre[28]. U zasebnom malom ispitivanju na elitnim strijelcima, suplementacija PS-om smanjila je ocjene panike i promijenila mjere povezane s kortizolom (uz trendove poboljšanja kvalitete sna koji nisu dosegli statističku značajnost)[29].

Presuda: Umjereno (višestruki RCT-ovi s potkrepljujućom meta-analizom za pamćenje; neki popratni signali stresa / sna u malim studijama)[27].

Fosfatidilholin (PC)

Fosfatidilholin (PC) predstavljen je kao tvar koja se koristi u kliničkim ispitivanjima bolesti mozga jer funkcionira kao prekursor za biosintezu ACh-a i kao sastavni dio neurona[11]. U dvostruko slijepom RCT-u u trudnoći (n=140), 750 mg/dan fosfatidilholina od 18. tjedna gestacije do 90 dana nakon poroda bilo je dobro podnošljivo, ali kognitivni ishodi dojenčadi u 10. i 12. mjesecu nisu se značajno razlikovali među skupinama (mjere jezika, globalnog razvoja i pamćenja)[30]. Preklinički nalazi na miševima s demencijom upućuju na to da je primjena PC-a povećala holin/ACh u mozgu i poboljšala pamćenje, ali to ne zamjenjuje izravne dokaze o učinkovitosti kognitivnih funkcija u odraslih ljudi[31].

Presuda: Ograničeno (kliničko ispitivanje na ljudima pokazuje podnošljivost, ali nulte ishode kod dojenčadi; dokazi o kognitivnim funkcijama u odraslih nisu utvrđeni u priloženim izvorima)[30].

Omega-3 EPA/DHA (riblje ulje)

Omega-3 EPA/DHA (riblje ulje) opisane su kao važne za razvoj mozga i kognitivne performanse, pri čemu je DHA okarakterizirana kao dominantna omega-3 masna kiselina u mozgu koja utječe na neurotransmitere i funkciju mozga[9, 10]. U sustavnom pregledu / meta-analizi nasumično kontroliranih ispitivanja suplementacije ribljim uljem u trudnica i/ili dojilja, uključeno je 11 ispitivanja te nije pronađena značajna povezanost između suplementacije DHA/EPA i procijenjenih kognitivnih parametara u djece[10]. Drugi tekstovi pregleda usmjereni na RCT navode da unos omega-3 masnih kiselina povećava učenje, pamćenje, kognitivnu dobrobit i protok krvi u mozgu, što ilustrira kako zaključci mogu varirati ovisno o populaciji i skupu studija[9].

Presuda: Umjereno (postoje višestruki RCT-ovi i meta-analize, ali su učinci na kognitivne funkcije nedosljedni u priloženim dokazima)[10].

Bacopa monnieri (bakozidi)

Sustavni pregled koji je procjenjivao poboljšava li Bacopa kognitivne funkcije u ljudi izvijestio je da je u svim studijama Bacopa poboljšala učinak na 9 od 17 testova slobodnog prisjećanja pamćenja, uz pronalaženje malo dokaza o poboljšanju u drugim kognitivnim domenama; ispitivanja su se obično provodila tijekom 12 tjedana s 300–450 mg/dan ekstrakta u uključenim studijama[32]. Meta-analiza prihvatljivih sudionika RCT-a izvijestila je o poboljšanim kognitivnim funkcijama s kraćim vremenom izvođenja Trail B testa i smanjenim vremenom reakcije izbora nakon kroničnog doziranja standardiziranih ekstrakata (≥12 tjedana)[2]. U zasebnom RCT-u kod blagog kognitivnog oštećenja nije bilo statistički značajne razlike između skupina u ukupnom rezultatu kvalitete sna (a opisano doziranje bilo je 160 mg ekstrakta tijekom 2 mjeseca), što sugerira da ne pokazuju sve populacije i ishodi korist[7].

Presuda: Snažno (meta-analitički dokazi iz RCT-ova za specifične kognitivne mjere, s učincima specifičnim za domenu, a ne sa širokim spektrom učinaka)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Sustavni pregledi / meta-analize kod demencije procjenjuju EGb 761 primjenom validiranih procjena kognitivnih funkcija, aktivnosti svakodnevnog života (ADL) i globalnih procjena[1]. U objedinjenim analizama, promjene u rezultatima značajno su išle u korist EGb 761 u odnosu na placebo za kognitivne funkcije, ADL i globalnu ocjenu (npr. kognitivne funkcije SMD −0,52, 95% CI −0,98 do −0,05; P=0,03), a zasebna meta-analiza ističe da su dobrobiti uglavnom povezane s EGb 761 u dozi od 240 mg/dan tijekom 22–24 tjedna[1, 33, 34]. Sigurnosni ishodi u meta-analizama ne izvješćuju o važnim sigurnosnim problemima i pokazuju sličnu učestalost štetnih događaja u odnosu na placebo[1, 33, 35].

Presuda: Snažno (višestruki RCT-ovi i meta-analize s dosljednim poboljšanjima krajnjih točaka relevantnih za demenciju i prihvatljivom podnošljivošću)[1, 33].

Lavlja griva (Hericium erinaceus)

Pregledi opisuju da se Hericium erinaceus ispituje za kognitivni pad / Alzheimerovu bolest i stanje mentalnog zdravlja, a jedan RCT izvijestio je da je osam tjedana oralne suplementacije smanjilo depresiju, anksioznost i poremećaje sna uz istovremeno povećanje cirkulirajućeg pro-BDNF-a (bez značajne promjene u cirkulirajućem BDNF-u)[15, 36]. Pregled koji je uključivao jedan RCT i jedno pilot kliničko ispitivanje izvijestio je o kombiniranom ponderiranom srednjem povećanju od 1,17 u MMSE rezultatima u interventnoj skupini, ali je također zabilježio mješovite nalaze u različitim domenama simptoma u drugim sažecima[36, 37]. Prijavljene nuspojave u svim pregledima bile su neuobičajene i obično blage (npr. gastrointestinalna nelagoda), iako se spominju potencijalni učinci poput glavobolje i alergijskih reakcija[4, 37].

Presuda: Umjereno (postoje višestruke kontrolirane studije s mješovitim signalima kognitivnih funkcija i raspoloženja; baza dokaza i dalje je relativno mala)[37].

Huperzin A

Meta-analitički sažeci izvješćuju da je u usporedbi s placebom huperzin A poboljšao kognitivnu funkciju mjerenu pomoću MMSE-a u trajanju od 8–16 tjedana, pri čemu su ADL također išli u korist huperzina A u više vremenskih točaka u populacijama s Alzheimerovom bolešću[38]. Sustavni pregled uključio je 20 RCT-ova (n=1823), ali je napomenuo da je većina uključenih ispitivanja imala visok rizik od pristranosti, što ograničava pouzdanost procjena učinaka unatoč pozitivnim nalazima[38]. Sigurnosni sažeci pokazuju da su nuspojave uglavnom bile kolinergične prirode te da u uključenim ispitivanjima opisanima u sažecima meta-analiza nisu prijavljene nikakve ozbiljne nuspojave[38, 39].

Presuda: Umjereno (postoji mnogo RCT-ova, ali visok rizik od pristranosti smanjuje sigurnost)[38].

Vinpocetin

Cochraneov pregled dvostruko slijepih nasumično kontroliranih ispitivanja kod demencije (ukupno n=583) zaključio je da su dokazi o koristi vinpocetina bili neuvjerljivi i nisu podržavali kliničku primjenu, uz napomenu da je određena korist bila povezana s dozama od 30 mg/dan i 60 mg/dan, ali s malim brojem liječenih tijekom razdoblja od ≥6 mjeseci[40]. U zasebnoj objedinjenoj analizi citiranoj u sustavnom pregledu, promjena u MMSE-u bila je bolja u skupini koja je primala vinpocetin nego u skupini s placebom (objedinjeni WMD 0,92, 95% CI 0,02–1,82)[41]. Nuspojave su bile nedosljedno prijavljene u ispitivanjima demencije, a podatci za analizu prema namjeri liječenja (ITT) nisu bili dostupni ni za jedno ispitivanje u Cochraneovom sažetku[40].

Presuda: Umjereno (postoje višestruki RCT-ovi, ali najviša razina pregleda demencije zaključuje da su dokazi neuvjerljivi)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinska hrana)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinska hrana) opisan je kao medicinska hrana dizajnirana za podršku sintezi sinapsi kod Alzheimerove bolesti, a njegova formulacija Fortasyn Connect uključuje prekursore i kofaktore za stvaranje neuronskih membrana (npr. uridin monofosfat, holin, fosfolipide, EPA/DHA te vitamine i selen)[8]. U 24-tjednom dvostrukom maskiranom RCT-u S-Connect na 527 pacijenata s blagom do umjerenom Alzheimerovom bolešću na standardnim lijekovima za Alzheimerovu bolest, kognitivne funkcije procijenjene pomoću ADAS-cog smanjile su se u objema skupinama bez značajne razlike između aktivne skupine i kontrole (razlika 0,37 bodova; p=0,513)[8]. Izvješća o sigurnosti pokazuju da nema razlika među skupinama u stopama štetnih događaja te da je Souvenaid bio dobro podnošljiv uz lijekove za Alzheimerovu bolest, bez zabilježenih ozbiljnih štetnih događaja u sažetku sustavnog pregleda[8, 42].

Presuda: Umjereno (postoje višestruki RCT-ovi s mješovitim nalazima; jedno veliko kliničko ispitivanje pokazuje nulti učinak na ADAS-cog kod liječenih pacijenata s blagom do umjerenom Alzheimerovom bolešću)[8].

L-tirozin

Tirozin je izričito opisan kao prekursor dopamina i noradrenalina, a sinteza pregleda izvješćuje da opterećenje tirozinom može akutno suzbiti smanjenje radnog pamćenja i obrade informacija u zahtjevnim uvjetima kao što su kognitivno opterećenje ili ekstremne vremenske prilike[14]. Pojedinačni RCT-ovi izvješćuju o poboljšanim ishodima budnosti/psihomotoričkim ishodima (npr. smanjenim propustima) i poboljšanoj kognitivnoj fleksibilnosti (smanjenim troškovima prebacivanja)[43, 44]. Međutim, sustavni pregled također zaključuje da dostupni dokazi nisu dovoljni za donošenje pouzdanih preporuka za ublažavanje učinaka stresa na performanse, naglašavajući heterogenost i ovisnost o kontekstu[45].

Presuda: Umjereno (višestruka ispitivanja s vjerojatnim akutnim učincima u kontekstima stresa, ali nesigurnost na razini sinteze i dalje postoji)[14, 45].

Centrophenoxin (meklofenoksat)

U starijih pacijenata sa senilnom demencijom Alzheimerovog tipa, dvostruko slijepo komparativno nasumično kontrolirano ispitivanje izvijestilo je da je produljeno liječenje smanjilo psihogerijatrijske rezultate i poboljšalo više mjera kognitivnih performansi (pažnju, koncentraciju, pamćenje, IQ), pri čemu je neurometabolički kompleks koji sadrži meklofenoksat bio značajno superiorniji u odnosu na sam meklofenoksat[46]. U drugom dvostruko slijepom ispitivanju na starijim odraslim osobama, 48% aktivne skupine pokazalo je poboljšanja funkcija pamćenja u usporedbi s 28% placeba nakon 8 tjedana liječenja centrophenoxinom u dozi od 2 g/dan (kako je opisano u protokolu studije)[5]. Preklinički nalazi u modelima kronične cerebralne hipoperfuzije izvješćuju o poboljšanom oštećenju pamćenja i smanjenim promjenama oksidativnih/upalnih medijatora uz oralni centrophenoxin, ali to nije izravan dokaz mehanizma ili učinkovitosti na ljudima[47]. Presuda: Ograničeno (mala/starija klinička ispitivanja s pozitivnim signalima; suvremena visokokvalitetna replikacija nije prikazana u priloženim izvorima)[5].

Kofein

Akutna konzumacija kofeina u uvjetima nedostatka / ograničenja sna pokazuje meta-analitička poboljšanja u kognitivnim domenama, uključujući poboljšano vrijeme reakcije pažnje i izvršnu funkciju (npr. vrijeme reakcije g=0,86; izvršna funkcija g=0,35)[48]. Isto tijelo dokaza pokazuje da kofein može narušiti san, obično produljujući latenciju spavanja i smanjujući ukupno vrijeme/učinkovitost spavanja te spavanje s sporim valovima, uz prijavljene odnose između doze i vremena odgovora[49]. Međupojedinačna osjetljivost podržana je sažecima genetske povezanosti koji povezuju varijante ADORA2A s anksioznošću / poremećajem spavanja i varijante CYP1A2 s kognitivnom funkcijom[50]. Presuda: Umjereno (robustan dokaz o akutnim performansama, uravnotežen pouzdanim učincima poremećaja sna)[48, 49].

Domena 2 — Otpornost na stres, anksioliza i arhitektura sna

Sastojci unutar domene 2 povezani su s ishodima moždane funkcije koji se pojavljuju kada se sustavi odgovorni za stres, inhibitorni prijenos živčanih impulsa i cirkadiana regulacija spavanja i budnosti pomaknu u klinički smislenom smjeru, što se odražava u kliničkim ispitivanjima kojima se mjere percipirani stres, težina tjeskobe, kortizol, početak/kvaliteta sna i funkcioniranje sljedećeg dana. Ova je domena stoga mehanički usidrena na

1. modulaciju HPA osovine i neuroendokrinog odgovora na stres (npr. adaptogene poput biljke Rhodiola s eksplicitnom raspravom o HPA osovini i navedenim sudjelovanjem magnezija u regulaciji HPA osovine)[51, 52],
2. gabaergičnu modulaciju (npr. valerijanu za "prilagodbu... GABA funkcije", modulaciju GABAA receptora hmelja i mehanizme kave povezane s GABA-om)[53–55],
3. serotonergične prekursore koji utječu na raspoloženje i biologiju sna (npr. triptofan i 5-HTP kao prekursore serotonina i pretvorbu 5-HTP-a u serotonin u mozgu)[56–58] te
4. interakcije na osi crijeva i mozga (psihobiotike i prebiyotike) koji djeluju putem neuromodulacijskih metabolita i kontrole upale relevantnih za fenotipove stresa i sna[59].

Rhodiola rosea (rozavini/salidrozid)

Mehanički se navodi da Rhodiola modulira HPA osovinu i sustave neurotransmitera, uz dodatnu raspravu o antioksidativnim putevima i mitohondrijskoj funkciji u pregledanim izvorima[51]. Klinički, sustavni pregledi sažimaju randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) s placebo kontrolom i zaključuju da Rhodiola "može ublažiti simptome blage do umjerene depresije i blage tjeskobe" uz poboljšanje raspoloženja, istodobno naglašavajući da su nalazi "neodređeni" s obzirom na ograničene eksperimentalne podatke, te da je učinkovitost opisana kao "kontradiktorna" u najmanje jednom pregledu s visokim rizikom od pristranosti / pogrešaka u izvještavanju u uključenim studijama[60, 61]. Signali sigurnosti u tim su sažecima općenito blagi ("Prijavljeno je samo nekoliko blagih štetnih događaja")[62]. Zaključak: Umjereno.

Ašvaganda (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

U ispitivanjima spavanja na ljudima sažetima u meta-analizi (5 RCT-a; 400 sudionika), ekstrakt ašvagande pokazao je malo, ali značajno poboljšanje ukupnog sna (SMD −0,59, 95% CI −0,75 do −0,42), s većim učincima podskupina u odraslih s dijagnozom nesanice i pri dozama ≥600 mg/dan tijekom ≥8 tjedana; ista sinteza izvještava o poboljšanjima mentalne budnosti pri buđenju i razini tjeskobe[63]. U meta-analizi usmjerenoj na stres/tjeskobu, formulacije ašvagande smanjile su percipirani stres (PSS MD −4,72), Hamiltonovu ljestvicu tjeskobe (MD −2,19) i serumski kortizol (MD −2,58) u usporedbi s placebom, a neke uključene studije izvijestile su o blagim do umjerenim štetnim događajima[64]. Podaci o dugoročnim ozbiljnim štetnim učincima izričito su opisani kao ograničeni, usprkos tome što nisu prijavljene "nikakve ozbiljne nuspojave" u bazi podataka dokaza o spavanju sažetoj u toj meta-analizi[63]. Zaključak: Umjereno.

L-teanin

U sustavnom pregledu / meta-analizi (18 uključenih studija; N=897), L-teanin je značajno poboljšao nekoliko subjektivnih ishoda spavanja, uključujući latenciju početka sna (SMD 0,15), dnevnu disfunkciju (SMD 0,33) i ukupnu ocjenu subjektivne kvalitete sna (SMD 0,43)[65]. Odvojena sinteza dokaza izvijestila je da 200–400 mg/dan "može pomoći u smanjenju stresa i tjeskobe" u osoba izloženih stresnim uvjetima[66]. U RCT-u provedenom na odraslim osobama bez značajnih psihijatrijskih bolesti, primjena 200 mg/dan tijekom 4 tjedna smanjila je depresiju, tjeskobu i PSQI rezultate te poboljšala rezultate verbalne tečnosti i izvršne funkcije u usporedbi s početnim vrijednostima / usporedbama s placebom, kako je navedeno u sažetku ispitivanja[67, 68]. Zaključak: Jako.

Magnezij (glicinat / treonat / citrat)

Magnezij je opisan kao "ključni kation uključen u prijenos živčanih impulsa, regulaciju HPA osovine i kontrolu spavanja i budnosti", što pruža mehaničku racionalnu osnovu u skladu s mapom za ishode stresa i spavanja u različitim formulacijama[52]. Za ishode povezane s nesanicom, sustavni pregled / meta-analiza identificirala je tri RCT-a (151 starija odrasla osoba) i utvrdila združeno smanjenje latencije početka sna od 17,36 minuta u usporedbi s placebom, uz istodobno bilježenje umjerenog do visokog rizika od pristranosti i niske do vrlo niske kvalitete dokaza[69]. Specifično za magnezijev L-treonat, RCT-ovi na odraslim osobama s problemima sa spavanjem izvijestili su o poboljšanjima u usporedbi s placebom u objektivan mjerenim rezultatima dubokog sna i REM sna (metrike Oura prstena) i višestrukim dnevnim mjerama (energija, produktivnost, raspoloženje, budnost) te su ga ocijenili sigurnim i dobro podnošljivim; u zasebnom RCT-u navodi se da Magtein® poboljšava ukupnu kognitivnu izvedbu s većim učincima na radnu i epizodnu memoriju[70, 71]. Zaključak: Umjereno.

Glicin

Glicin ima ulogu u ekscitatornom i inhibitornom prijenosu živčanih impulsa putem NMDA-tipa glutamatnih receptora i glicinskih receptora, a u pregledu se predlaže da pad temeljne tjelesne temperature "može biti mehanizam koji leži u pozadini učinka glicina na san"[72]. Međutim, u jednom se pregledu napominje da, iako je dugotrajnija primjena glicina poboljšala san u zdravih populacija, te studije su imale malen uzorak i visok rizik od pristranosti, što ograničava pouzdanost za indikacije spavanja u ovom skupu podataka[73]. U odvojenom psihijatrijskom kontekstu, koagonisti NMDA receptora glicin i D-serin bili su učinkoviti u smanjenju negativnih simptoma shizofrenije (SMD s fiksnim učinkom −0,66), dok združeno kognitivno funkcioniranje nije pokazalo značajan učinak (WMD s slučajnim učinkom −2,79, p=0,11)[74]. Zaključak: Ograničeno.

GABA (egzogena)

Sustavni pregled ograničen na klinička ispitivanja na ljudima s placebo kontrolom zaključio je da su dokazi "ograničeni" za stres, a "vrlo ograničeni" za dobrobiti oralnog unosa GABA-e na san, uz napomenu da je potrebno više studija prije donošenja zaključaka[75]. Pojedinačna ispitivanja u uključenom skupu izvještavaju o signalima specifičnim za domenu, kao što su povećana vitalnost-aktivnost (POMS2) u 6. tjednu, promjene u ne-REM fazi sna 2 u akutnom unakrsnom dizajnu prije spavanja te poboljšana uobičajena učinkovitost sna (smanjeni PSQI) u studiji suplementacije u trajanju od 90 dana u kojoj je također zabilježen povećani HRV u skladu s većom parasimpatičkom dominacijom[76–78]. Zaključak: Ograničeno.

Taurin

U sustavnom pregledu / meta-analizi RCT-ova koji su procjenjivali kogniciju, taurin (sam ili u kombinaciji s tjelovježbom) nije pokazao značajne učinke na kognitivne rezultate, a autori su zaključili da dokazi nisu dovoljni za potvrdu učinkovitosti u poboljšanju kognitivnih funkcija[79]. Kasniji sustavni pregled sažeo je studije s akutnim doziranjem taurina navodeći da one pokazuju, u najboljem slučaju, mala i nedosljedna poboljšanja kognitivnih funkcija (obično 1–3 g, do pribl. 50 mg/kg)[80]. Zaključak: Umjereno (višestruki RCT-ovi, uglavnom neutralni za kogniciju u dostupnim sintezama).

Domena 3 — Stanica energija, mitohondrijska funkcija i tjelesna izdržljivost

Sastojci domene 3 odabrani su pomoću mehaničke mape budući da je rad mozga usko ograničen opskrbom stanica energijom (generiranjem ATP-a), fleksibilnošću supstrata i mitohondrijskom redoks ravnotežom, što sekundarno može oblikovati kogniciju, umor, raspoloženje i podnošljivost stresa. Uključeni sastojci mapirani su na

1. bioenergetske kofaktore i sustave prijenosa elektrona / redoks sustave (npr. CoQ10 kao tvar "blisko uključenu u proizvodnju energije" i prevenciju peroksidativnog oštećenja)[81],
2. strategije s prekursorima NAD+-a (NR, NMN i niacinamid kao pristupi povezani s NAD+-om)[82, 83],
3. puferiranje fosfokreatina (kreatin kao ključnu komponentu moždane bioenergetike)[84] te
4. strategije s alternativnim gorivom (MCT, kaprilne trigliceride i egzogene ketone za podizanje razine ketonskih tijela kada je iskorištavanje glukoze narušeno)[85, 86].

Acetil-L-karnitin (ALCAR)

Acetil-L-karnitin (ALCAR) smješten je u domenu 3 jer "ima ključnu ulogu u intermedijarnom metabolizmu" kao donor acetila i olakšavanjem prijenosa masnih kiselina u mitohondrije tijekom beta-oksidacije, uz dodatna zabilježena neuromodulacijska djelovanja na metabolizam energije/fosfolipida u mozgu i sinaptički prijenos[87, 88]. U skladu s ovom racionalnom osnovom usmjerenom na energiju, meta-analize nasumičnih ispitivanja izvješćuju o kliničkim signalima kod (a) depresije (združeno iz devet RCT-ova, ALC je smanjio simptome depresije u odnosu na placebo / bez intervencije, SMD = -1,10)[89] i (b) blagog kognitivnog oštećenja (MCI) / blagove Alzheimerove bolesti (značajne prednosti u odnosu na placeba u integriranim kliničkim/psihometrijskim ishodima i globalnoj promjeni prema ocjeni liječnika, s prednostima vidljivima nakon 3 mjeseca i porastom s vremenom)[90]. Doze u bazi dokaza za MCI / blagu AD kretale su se između 1,5–3,0 g/dan, a podnošljivost je opisana kao dobra u svim studijama u toj meta-analizi[90]. Zaključak: Umjereno. (Višestruki RCT-ovi s meta-analitičkom potporom za ishode raspoloženja i MCI/blage AD.)[89, 90].

Axona (medicinska hrana s kaprilnim trigliceridom)

Axona (medicinska hrana s kaprilnim trigliceridom) cilja na domenu 3 putem strategije alternativnog goriva: umjesto poboljšanja iskorištavanja glukoze, nastoji opskrbiti ketonskim tijelima koja mogu proći krvno-moždanu barijeru i osigurati alternativni izvor energije kada je iskorištavanje glukoze narušeno[86, 91]. U velikom dvostruko slijepom RCT-u (NOURISH AD; 26 tjedana; 413 pacijenata stratificiranih prema APOE genotipu), AC-1204 (kaprilni triglicerid) nije poboljšao primarni kognitivni ishod (ADAS-Cog11), a sekundarni ishodi "nisu uspjeli otkriti nikakve učinke lijeka"[92]. Manje studije izvijestile su o mješovitim nalazima, uključujući opću negativnu izjavu ("nije poboljšalo kognitivnu funkciju") uz signal podskupine kod nekih pacijenata negativnih na ApoE4 s početnim MMSE ≥ 14[93]. Praktično je razmatranje gastrointestinalna podnošljivost, koja je bila "dobra, bez teških gastrointestinalnih štetnih učinaka" u jednoj kliničkoj intervenciji, a titracija doze s 10 na 40 g/dan korištena je za smanjenje gastrointestinalnih štetnih učinaka (pri čemu je 40 g praha sadržavalo 20 g kaprilnih triglicerida)[93]. Zaključak: Umjereno (mješovito/uglavnom negativno za kogniciju u najvećem RCT-u)[92, 93].

Koenzim Q10 (ubikinol / ubikinon)

Koenzim Q10 (ubikinol / ubikinon) uključen je u domenu 3 jer se navodi da posjeduje "bioenergetsku i antioksidativnu aktivnost" te da je "blisko uključen u proizvodnju energije" i prevenciju peroksidativnog oštećenja fosfolipida membrane[81]. Kod ljudi je meta-analiza randomiziranih ispitivanja kod depresije izvijestila o smanjenim simptomima depresije u odnosu na kontrolu (5 RCT-ova, 474 sudionika; SMD = -0.68), dok nije pokazala statistički značajnu korist za umor na temelju samo dvaju ispitivanja[94]. Zasebni meta-analitički dokazi biomarkera pokazuju da je CoQ10 povećao ukupni antioksidativni kapacitet i SOD te smanjio malondialdehid, što je u skladu sa sustavnim antioksidativnim signalom koji se usklađuje s čvorom obrane od redoksa domene 3[95]. Zaključak: Umjereno. (Višestruki RCT-ovi s meta-analitičkim dokazima za poboljšanje simptoma depresije i promjene antioksidativnih biomarkera.)[94, 95].

Domena 4 — Čvorovi konvergencije (glavni regulatori u više domena)

Sastojci domene 4 imaju prioritet jer ciljaju na "čvorove konvergencije" koji vjerojatno istodobno utječu na više ishoda važnih za mozak – npr. neuroupalu i oksidativni stres (koji mogu utjecati na kogniciju i raspoloženje), vaskularne i metaboličke čimbenike (koji mogu utjecati na cerebralnu perfuziju i dostupnost energije) te puteve s jednim ugljikom / metilaciju (koji mogu utjecati na sintezu monoaminskih neurotransmitera i srodne simptome depresije). Ova međudomenska logika u skladu je s višeputnim mehaničkim opisima za botanike poput ginsenga (neuroupala, antioksidativni kapacitet, mitohondrijski metabolizam, sinaptička plastičnost) te s literaturom na ljudima koja povezuje nutraceutike s kognitivnim ishodima (npr. memorija prepoznavanja) i sustavnim upalnim markerima (npr. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mehanistički se smatra da ginseng djeluje putem višestrukih puteva relevantnih za konvergencijsku biologiju, uključujući inhibiciju neuroupale, poboljšani antioksidacijski kapacitet, poboljšani mitohondrijski metabolizam i regulaciju sinaptičke plastičnosti; također se navodi da modulira signalizaciju HPA/HPG-osi, neurotransmitere i BDNF–TrkB puteve u kontekstu regulacije emocija[96]. Klinički je meta-analiza koja je uključivala 15 RCT-ova (analizirani n=671) izvijestila o malom, ali statistički značajnom poboljšanju pamćenja (ukupni SMD=0,19, 95% CI 0,02–0,36), s većim učinkom u podanalizama „visokih doza” (SMD=0,33, 95% CI 0,04–0,61), ali bez pozitivnih objedinjenih učinaka na ishode cjelokupne spoznaje, pažnje ili izvršnih funkcija[100]. Poseban sustavni pregled identificirao je 9 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebo kontroliranih ispitivanja koja su zadovoljila kriterije uključivanja, što ukazuje na to da postoji više RCT-ova, ali s varijabilnim krajnjim točkama i rezultatima[101]. Jedan primjer RCT-a primjenjivao je 3 g/dan praha Panax ginsenga tijekom 6 mjeseci i izvijestio o nedostatku ozbiljnih štetnih događaja; šira sinteza sigurnosti kroz ispitivanja također je otkrila „nema ozbiljnih štetnih događaja”, uz napomenu da je rizik od pristranosti bio nejaasan u većini studija[102, 103]. Presuda o razini dokaza: Umjerena.

Kora magnolije (honokiol / magnolol)

Trenutačni dokazi u priloženim izvorima su mehanistički i pretklinički: honokiol i magnolol inhibirali su proizvodnju superoksida stimuliranu s NMDA u neuronima (put koji uključuje NADPH oksidazu) i inhibirali ekspresiju iNOS-a, dušikovog oksida i proizvodnju ROS-a izazvanu s IFNγ±LPS u mikroglijskim stanicama putem puta ovisnog o p‑ERK-u[104]. Pregled izričito navodi da je potrebno više istraživanja kako bi se poboljšala bioraspoloživost i testirala ova jedinjenja u kliničkim studijama, naglašavajući odsutnost rigoroznih dokaza o učinkovitosti na ljudima u ovom paketu dokaza[105]. Presuda o razini dokaza: Samo mehanistička.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Dokazi na ljudima su mješoviti u pogledu kognitivnih ishoda. Sustavni pregled intervencijskih ispitivanja izvijestio je da je u 10 uključenih studija kod nekih utvrđeno poboljšanje, kod nekih su nalazi bili mješoviti, dok kod drugih nije bilo učinka, a objedinjene analize pokazale su statistički značajne koristi za odgođeno prepoznavanje (objedinjeni SMD=0,39, 95% CI 0,08–0,70; n=3 studije, n=166 sudionika) i negativno raspoloženje (objedinjeni SMD=-0,18, 95% CI −0,31 do −0,05; n=3 studije, n=163 sudionika)[97]. S druge strane, druga meta-analiza izvijestila je o nema značajnog učinka na pamćenje i kognitivne performanse procijenjene testovima slučnog verbalnog učenja, što podupire nedosljednost specifičnu za krajnju točku[106]. Dugoročni vaskularno-kognitivni dokazi uključuju 24-mjesečno randomizirano, placebo kontrolirano križno ispitivanje na 125 žena u postmenopauzi koje su koristile 75 mg trans-resveratrola dva puta dnevno, koje je izvijestilo o „značajnom poboljšanju od 33% u ukupnim kognitivnim performansama” u odnosu na placebo i poboljšanjima u cerebrovaskularnim mjerama (srednja vrijednost CBFV-a i CVR-a u mirovanju)[107]. Plauzibilnost konvergencijskog čvora poduprta je meta-analitičkim smanjenjem markera sistemske upale (CRP i TNF-α) nakon suplementacije resveratrolom, iako je jedna analiza primijetila moguće smanjenje CRP-a bez dosljednih promjena u IL‑6 i TNF-α u tom specifičnom skupu podataka[98, 99]. Presuda o razini dokaza: Umjerena.

Rasprava

Ovaj pregled usidren u mehanizme pruža strukturiranu evaluaciju dodataka prehrani i medicinske hrane za funkciju mozga. Rezultati naglašavaju jasnu hijerarhiju dokaza, pri čemu su neki sastojci poduprti snažnim kliničkim podacima za specifične ishode, dok mnogi drugi počivaju na pretkliničkoj racionalnoj osnovi ili imaju nedosljedne rezultate ispitivanja na ljudima.

Najbolji izbori dokaza u različitim domenama

Na temelju dokaza sintetiziranih u odjeljku Rezultati, može se identificirati „najbolji izbor dokaza” za svaku od četiri domene, što predstavlja sastojak s najdosljednijim i najkvalitetnijim podacima na ljudima za relevantan ishod moždane funkcije:

• Domena 1 (Spoznaja): Ekstrakt Ginkgo bilobe EGb 761 pokazuje snažne dokaze iz višestrukih meta-analiza RCT-ova koji pokazuju dosljedne koristi za spoznaju, aktivnosti svakodnevnog života i globalne ocjene kod demencije, uz dobro dokumentiran sigurnosni profil[1].
• Domena 2 (Stres/Spavanje): Melatonin se ističe opsežnom bazom dokaza iz brojnih RCT-ova i meta-analiza koje pokazuju učinkovitost u poboljšanju latencije usnulosti i ukupnog vremena spavanja u različitim populacijama, uz dobru podnošljivost[108].
• Domena 3 (Energija/Mitohondriji): Kreatin monohidrat ima snažnu meta-analitičku podršku iz RCT-ova koji pokazuju značajne pozitivne učinke na performanse pamćenja, posebno u starijih osoba, što je u skladu s njegovom ulogom u bioenergetici mozga[84, 109].
• Domena 4 (Konvergencija): Folat / L-metilfolat (5-MTHF) posjeduje snažne dokaze iz višestrukih RCT-ova i meta-analiza koji podupiru njegovu uporabu kao pomoćne terapije za značajno smanjenje depresivnih simptoma, poboljšanje stopa odgovora i povećanje stopa remisije[110].

Konvergencija mehanizama

Nekoliko sastojaka pokazuje princip „konvergencije mehanizama” djelujući istovremeno na više regulatornih čvorova. Na primjer, omega-3 masne kiseline (EPA/DHA) uključene su u održavanje integriteta neurona (Domena 1), imaju protuupalna svojstva (Domena 4) i mogu utjecati na signalizaciju neurotrofnog faktora poput BDNF-a (Domena 4)[9]. Slično tome, kreatin ne samo da podržava energiju mozga putem sustava fosfokreatina (Domena 3), već se istražuje i zbog neuroprotektivnih svojstava[84]. B-vitamini (folat, B6, B12) centralni su za ciklus metilacije (Domena 4), koji je kritičan za sintezu višestrukih neurotransmitera (Domena 1), regulaciju homocisteina (markera vaskularnog i neurona zdravlja) i proizvodnju SAMe-a[111, 112]. Ovo djelovanje na više ciljnih mjesta može objasniti zašto se čini da određeni dodaci prehrani imaju koristi u različitim funkcionalnim domenama.

Sastojci bez DOSTUPNIH DOKAZA

Kritičan nalaz ovog pregleda jest broj popularnih sastojaka za koje u priloženim izvorima nedostaju rigorozni dokazi na ljudima za krajnje točke specifične za mozak. Za ove sastojke tvrdnje o kognitivnim koristima ili koristima za raspoloženje još uvijek nisu potkrijepljene visokokvalitetnim kliničkim ispitivanjima. Važno je jasno navesti: Nema dosadašnjih dokaza. Primjeri uključuju:

• Oralna suplementacija GABA-om: Iako je mehanistički plauzibilna, sustavni pregledi zaključuju da postoje vrlo ograničeni dokazi o njenoj učinkovitosti na spavanje ili stres kada se uzima oralno[75].
• Spermidin: RCT-ovi na ljudima o spoznaji dali su nedosljedne rezultate, pri čemu su neki pokazali korist, dok su drugi otkrili nema značajnog učinka na pamćenje[113].

Uridin monofosfat, pterostilben, palmitoiletanolamid (PEA): Za ove sastojke u početnoj bazi dokaza nisu identificirana nikakva rigorozna klinička ispitivanja na ljudima koja bi poduprla tvrdnje povezane s mozgom.

Sigurnosna razmatranja i regulatorni status

Sigurnost je primarno razmatranje, a nekoliko sastojaka ima značajna upozorenja. Kava, iako pokazuje umjerene dokaze za anksiolizu, nosi rizik od hepatotoksičnosti, a regulatorna tijela savjetuju oprez, rutinske testove jetrene funkcije i izbjegavanje alkohola[55]. Huperzin A, inhibitor acetilkolinestereze, može uzrokovati kolinergičke nuspojave, a njegova primjena zahtijeva oprez, posebno kod pojedinaca koji uzimaju druge kolinergičke agense[39]. Ovi primjeri naglašavaju važnost procjene ne samo učinkovitosti već i potencijala za štetne događaje i interakcije lijekova, što je proces koji je često manje rigorozan za dodatke prehrani nego za lijekove.

Ograničenja

Ovaj pregled ima nekoliko ograničenja. Početno široko pretraživanje i probir temeljili su se na naslovima i sažecima, što je možda dovelo do isključenja relevantnih studija. Bazu dokaza obilježava značajna heterogenost u formulaciji sastojaka (npr. različiti ekstrakti ašvagande ili kurkume), doziranju, trajanju liječenja i proučavanim populacijama, što otežava izravne usporedbe. Pristranost objavljivanja, koja pogoduje pozitivnim rezultatima, vjerojatno utječe na dostupnu literaturu. Konačno, ovaj pregled nije uključivao de novo meta-analizu te se oslanja na podatke i procjene kvalitete navedene u postojećim sustavnim pregledima. Odsutnost ispitivanja usporedbe glavu-o-glavu za većinu sastojaka znači da se relativna učinkovitost ne može utvrditi.

Prioriteti istraživanja

Karta usidrena u mehanizme otkriva nekoliko čvorova u kojima nedostaju dobro proučeni sastojci. Na primjer, izravni modulatori sustava glimfatičkog klirensa (npr. s ciljem na akvaporin-4) predstavljaju novu granicu s ograničenim postojećim intervencijama. Slično tome, iako mnogi sastojci tvrde da imaju antioksidacijske učinke, malo ih je rigorozno testirano na njihovu sposobnost specifične modulacije neuronske redoks signalizacije putem ciljeva kao što je Nrf2/Keap1 put u ljudskim kognitivnim ispitivanjima. Buduća bi istraživanja trebala dati prioritet testiranju novih ili postojećih spojeva protiv ovih manje istraženih, ali biološki važnih ciljeva kako bi se popunile kritične praznine na karti dokaza.

Zaključci

Ovaj rukopis organizira složeni krajolik dodataka prehrani i medicinske hrane za funkciju mozga u koherentan okvir usidren u mehanizme. Ovaj pristup ide dalje od dvosmislenih marketinških kategorija kako bi se ocijenili sastojci na temelju njihovih specifičnih bioloških ciljeva i jačine odgovarajućih kliničkih dokaza.

Rezultati otkrivaju izrazitu diferencijaciju u kvaliteti dokaza. Mali broj sastojaka, uključujući Ginkgo bilobu (EGb 761) za demenciju, melatonin za spavanje, kreatin za pamćenje i L-metilfolat za pomoćno liječenje depresije, poduprt je značajnim korpusom dokaza iz višestrukih RCT-ova i meta-analiza. Veća skupina sastojaka pokazuje umjerene ili ograničene dokaze, s obećavajućim, ali nedosljednim rezultatima koji zahtijevaju daljnje, rigoroznije istraživanje. Kritično je to što brojni široko plasirani sastojci nemaju robusne podatke iz kliničkih ispitivanja na ljudima koji bi poduprli njihovu primjenu za ishode povezane s mozgom.

Mapiranjem sastojaka na mehanizme i dokaze, ovaj pregled pruža vrijedan alat za kliničare, istraživače i potrošače. Olakšava informiraniju i sigurniju primjenu ovih proizvoda, ističući spojeve s najjačom znanstvenom podrškom za specifične primjene. Istodobno osvjetljava značajne praznine u literaturi, nudeći jasan vodič za buduća istraživanja kako bi se izgradila potpunija i pouzdanija baza dokaza za poboljšanje i zaštitu funkcije mozga putem prehrane.

Dodatak A

Dodatak A: Glavna tablica dokaza (unakrsna referenca Tablica 1 — isporučeno zasebno)

Napomena: Glavna tablica dokaza opsežan je dodatak koji pruža detaljne podatke redak po redak za svaki od preko 70 sastojaka analiziranih za ovaj rukopis. Isporučuje se kao zasebna, dopunska datoteka uz ovaj dokument.

Dodatak A — Dopunska tablica dokaza

Integrirani dopunski izvor: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Reference

1. [1] Bonvicini i sur., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades i sur., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti i & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades i Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova i sur., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi i Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti i Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase i sur., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw i sur., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan i sur., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier i Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya i sur., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan i sur., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan i sur., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe i sur., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro i sur., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri i sur., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon i sur., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi i sur., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang i sur. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu i An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova i sur., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers i sur., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace i sur., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola i Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth i sur., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner i sur., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri i sur., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham i sur., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang i sur., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng i sur., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park i sur., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis i sur., 2013. Panax ginseng u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima: Sustavni pregled. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi i sur., 2023. Uporaba vrste Hericium erinaceus kao potencijalnog terapijskog sredstva za mentalne poremećaje: sustavni pregled. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna i sur., 2019. Hericium erinaceus poboljšava raspoloženje i poremećaje spavanja u pacijenata pogođenih prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću: Mogu li cirkulirajući pro-BDNF i BDNF biti potencijalni biomarkeri?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon i sur., 2025. Koristi, nuspojave i primjena vrste Hericium erinaceus kao dodatak prehrani: sustavni pregled. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń i sur., 2024. Neuroprotektivne i kognitivne koristi vrste Hericium erinaceus: Sveobuhvatan pregled nedavnih kliničkih studija. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang i sur., 2013. Huperzin A za Alzheimerovu bolest: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzin-A, svestrana biljka, za liječenje Alzheimerove bolesti. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analiza učinkovitosti i sigurnosti huperzina A za liječenje Alzheimerove bolesti. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári i Whitehouse, 2003. Vinpocetin za kognitivno oštećenje i demenciju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda i sur., 2022. Sigurnost i učinkovitost vinpocetina kao neuroprotektivnog sredstva kod akutnog ishemijskog moždanog udara: Sustavni pregled i meta-analiza. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics i sur., 2012. [Istraživanje učinaka vinpocetina na kognitivne funkcije]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa i sur., 1994. Superiornost u odnosu na stres uzrokovan antagonizmom u usporedbi s meklofenoksatom u gerontopsihijatriji (demencija Alzheimerovog tipa). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék i sur., 1989. Gerontopsihološke studije pomoću NAI-ja ('Nürnberger Alters-Inventar') na pacijentima s organskim psihosindromom (DSM III, kategorija 1) liječenim centrofenoksinom u dvostruko slijepom, komparativnom, randomiziranom kliničkom ispitivanju. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris i Dowson, 1986. Učinci meklofenoksata na kognitivnu izvedbu u starijih pojedinaca s oštećenjem pamćenja: Studija kontrolirana placebom. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark i Landolt, 2017. Kava, kofein i san: Sustavni pregled epidemioloških studija i randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou i sur., 2023. Genetika kofeina i ishodi povezani s mozgom - sustavni pregled opservacijskih studija i randomiziranih ispitivanja. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin i sur., 2019. Učinci akutne konzumacije kofeina nakon gubitka sna na kognitivnu, fizičku, radnu i vozačku izvedbu: Sustavni pregled i meta-analiza. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin i sur., 2020. Učinci akutnog unosa kofeina nakon razdoblja gubitka sna na kognitivnu i fizičku izvedbu: Sustavni pregled i meta-analiza. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac i sur., 2025. Učinak suplementacije ergotioninom na kognitivnu funkciju, pamćenje i san u starijih odraslih osoba sa subjektivnim pritužbama na pamćenje: Randomizirano kliničko ispitivanje kontrolirano placebom. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto i Kato, 2022. Ergotionin u mozgu. FEBS Letters.
56. [56] Takhor i Phan, 2025. Uloga ergotionina u kogniciji i neurodegenerativnoj bolesti povezanoj s starenjem: sustavni pregled. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey i sur., 2010. Konzumacija kakaovih flavanola rezultira akutnim poboljšanjima raspoloženja i kognitivne izvedbe tijekom trajnog mentalnog napora. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov i sur., 2013. Čokolada i mozak: Neurobiološki utjecaj kakaovih flavanola na kogniciju i ponašanje. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee i sur., 2015. Akutni i subkronični učinci kakaovih flavanola na raspoloženje, kognitivno i kardiovaskularno zdravlje u mladih zdravih odraslih osoba: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah i sur., 2013. Studija S-Connect: rezultati randomiziranog, kontroliranog ispitivanja proizvoda Souvenaid kod blage do umjerene Alzheimerove bolesti. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya i Heneghan, 2017. Učinkovitost suplementacije novom medicinskom hranom, Souvenaid, u pacijenata s Alzheimerovom bolešću: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah i sur., 2021. Učinak ekstrakta Ašvagande (Withania somnifera) na san: Sustavni pregled i meta-analiza. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam i sur., 2024. Učinci Ašvagande (Withania somnifera) na stres i anksioznost: Sustavni pregled i meta-analiza. Explore.
64. [64] Marchi i sur., 2025. Učinak biljke Withania somnifera (Ašvaganda) na simptome mentalnog zdravlja u pojedinaca s mentalnim poremećajima: sustavni pregled i meta-analiza. BJPsych Open.
65. [65] Kale i sur., 2024. Sigurnost i učinkovitost ekstrakta korijena Ašvagande na kogniciju, energiju i probleme s raspoloženjem u odraslih: Prospektivna, randomizirana studija kontrolirana placebom. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman i sur., 2025. Učinci konzumacije L-teanina na ishode spavanja: Sustavni pregled i meta-analiza. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams i sur., 2019. Učinci konzumacije aminokiseline iz zelenog čaja L-teanina na sposobnost upravljanja stresom i razinama anksioznosti: Sustavni pregled. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese i sur., 2019. Učinci primjene L-teanina na simptome povezane sa stresom i kognitivne funkcije u zdravih odraslih osoba: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. Nutrients.
69. [69] Payne i sur., 2025. Učinci čaja (Camellia sinensis) ili njegovih bioaktivnih spojeva l-teanina ili l-teanina plus kofeina na kogniciju, san i raspoloženje u zdravih sudionika: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter i sur., 2025. Ispitivanje učinka L-teanina na san: sustavni pregled ispitivanja dodataka prehrani. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas i sur., 2024. Magnezijev L-treonat poboljšava kvalitetu sna i dnevno funkcioniranje u odraslih osoba s prijavljenim problemima sa spavanjem: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk i sur., 2025. Magnezij i mentalno zdravlje: Pregled njegove uloge u anksioznosti, poremećajima spavanja i depresiji. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah i Pitre, 2021. Oralna suplementacija magnezijem za nesanicu u starijih odraslih osoba: Sustavni pregled i meta-analiza. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti i Smith, 2026. Učinci magnezijevog L-treonata (Magtein®) na kognitivnu izvedbu i kvalitetu sna u odraslih: randomizirano, dvostruko slijepo, kliničko ispitivanje kontrolirano placebom. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen i sur., 2024. Magnezij i kognitivno zdravlje u odraslih: Sustavni pregled i meta-analiza. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster i sur., 2025. Suplementacija magnezijevim bisglicinatom u zdravih odraslih osoba koje prijavljuju loš san: Randomizirano ispitivanje kontrolirano placebom. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh i sur., 2023. Učinak primjene glicina na karakteristike fizioloških sustava u ljudi: Sustavni pregled. GeroScience.
78. [78] Bannai i Kawai, 2012. Nova terapijska strategija za lijekove na bazi aminokiselina: glicin poboljšava kvalitetu sna. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen i sur., 2005. Glutamatergični lijekovi za shizofreniju: sustavni pregled i meta-analiza. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei i sur., 2000. Neuroprotektivni učinci glicina u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali i sur., 2020. Učinci oralne primjene gama-aminomaslačne kiseline (GABA) na stres i san u ljudi: Sustavni pregled. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães i sur., 2024. Suplementacija GABOM, povećana varijabilnost srčane frekvencije, emocionalni odgovor, učinkovitost sna i smanjena depresija u sjedilačkih žena s prekomjernom tjelesnom težinom koje se podvrgavaju tjelesnoj vježbi: Kliničko ispitivanje kontrolirano placebom, randomizirano. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok i sur., 2023. Učinci gama-aminomaslačne kiseline (GABA) na radnu memoriju i pažnju: Randomizirano, dvostruko slijepo, crossover ispitivanje kontrolirano placebom. bioRxiv.
86. [86] Cao i sur., 2025. Učinci suplementacije taurinom na kognitivnu funkciju: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore i sur., 2026. Kognitivni učinci taurina i srodnih aminokiselina koje sadrže sumpor: Sustavni pregled ljudskih ispitivanja i razmatranja za prehrambene prijelaze na biljnoj bazi. Foods.
88. [88] Salanitro i sur., 2022. Učinkovitost na parametre sna i podnošljivost melatonina u osoba s poremećajima spavanja ili mentalnim poremećajima: sustavni pregled i meta-analiza. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli i sur., 2025. Melatonin za san i kognitivne ishode u starijih odraslih osoba s kognitivnim oštećenjem: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Age and Ageing.
90. [90] Li i sur., 2025. Utjecaj suplementacije 5-hidroksitriptofanom na kognitivnu funkciju i raspoloženje u starijih odraslih osoba u Singapuru: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. Nutrients.
91. [91] Sutanto i sur., 2024. Utjecaj suplementacije 5-hidroksitriptofanom na kvalitetu sna i sastav crijevne mikrobiote u starijih odraslih osoba: Randomizirano kontrolirano ispitivanje. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-hidroksitriptofan: klinički učinkovit prekursor serotonina. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir i Johns, 2003. 5-HTP za bolji san, raspoloženje i gubitak težine.
94. [94] Javelle i sur., 2019. Učinci 5-hidroksitriptofana na različite vrste depresije: sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle i Balogun, 2025. Suplementacija triptofanom i HTP-om u liječenju kognitivnih poremećaja i poremećaja raspoloženja: Sustavni pregled i meta-analiza. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni i sur., 2021. Preliminarni nalaz randomiziranog, dvostruko slijepog, crossover ispitivanja kontroliranog placebom za procjenu sigurnosti i učinkovitosti 5-hidroksitriptofana na poremećaj ponašanja u REM spavanju kod Parkinsonove bolesti. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw i sur., 2001. Triptofan i 5-hidroksitriptofan za depresiju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi i sur., 2020. Sustavni pregled učinka suplementacije L-triptofanom na raspoloženje i emocionalno funkcioniranje. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk i sur., 2025. Triptofan: Molekularni ključ za postizanje vrhunskog sna, poboljšanja raspoloženja i atletskog oporavka. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto i sur., 2021. Utjecaj suplementacije triptofanom na kvalitetu sna: sustavni pregled, meta-analiza i meta-regresija. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen i Markus, 2019. Polimorfna regija povezana s genom za transporter serotonina (5-HTTLPR) i učinci triptofana na poticanje sna: Randomizirano crossover ispitivanje kontrolirano placebom. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han i sur., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi i sur., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti i sur., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti i sur., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella i sur., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos i sur., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent i sur., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru i sur. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín i sur., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi i sur., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo i sur., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh i sur., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira i sur., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy i sur., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour i sur., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda i sur., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee i sur., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk i sur., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi i sur., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller i sur., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper i sur., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap i sur., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee i sur., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter i sur., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang i sur., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi i sur., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu i sur., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi i sur., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris i sur., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil i sur., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung i sur., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque i sur., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani i sur., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian i sur., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew i sur., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese i sur., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery i sur., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento i sur., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães i sur., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan i sur., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie i sur., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano i sur., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima i sur., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis i sur., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski i sur., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu i sur., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris i sur., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui i sur., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares i sur., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak i sur., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos i sur., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Masne kiseline srednje duljine lanca za prevenciju ili liječenje Alzheimerove bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Trigliceridi srednje duljine lanca mogu poboljšati pamćenje u starijih osoba bez demencije: sustavni pregled randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Trigliceridi srednje duljine lanca (MCT) za simptomatsko liječenje bolesti povezanih s demencijom: sustavni pregled. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot studija izvedivosti i sigurnosti koja ispituje učinak suplementacije trigliceridima srednje duljine lanca u ispitanika s blagim kognitivnim oštećenjem: randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. Učinci suplementacije trigliceridima srednje duljine lanca (MCT) s omjerom C8:C10 od 30:70 na kognitivnu učinkovitost u zdravih mladih odraslih osoba. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Trigliceridi srednje duljine lanca poboljšali su kogniciju i lipidnu metabolomiku u bolesnika s blagom do umjerenom Alzheimerovom bolešću i genotipom APOE4-/-: dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano unakrsno kliničko ispitivanje. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. Učinak egzogenih ketonskih tijela na kogniciju u zdravlju i bolesti: sustavni pregled i meta-analiza. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Učinci egzogenih ketona na koncentraciju β-OHB u krvi i glukozu: sustavni pregled i meta-analiza. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. Učinak egzogenih ketonskih tijela na kogniciju u bolesnika s blagim kognitivnim oštećenjem, Alzheimerovom bolešću te u zdravih odraslih osoba: sustavni pregled i meta-analiza. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. Sustavni pregled intravenske primjene β-hidroksibutirata u ljudi – obećavajuća buduća terapija?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. Kratki pregled kaprilidena (Axona) i kokosovog ulja kao alternativnih izvora energije u borbi protiv Alzheimerove bolesti. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. Placebom kontrolirano, paralelno, randomizirano kliničko ispitivanje primjene lijeka AC-1204 kod blage do umjerene Alzheimerove bolesti. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. Sustavni pregled i meta-analiza kognitivnih i bihevioralnih testova u glodavaca liječenih različitim dozama D-riboze. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 poboljšava trajanje i kvalitetu sna u kliničkim i pretkliničkim studijama. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Učinci nikotinamid ribozida na razine NAD+, kogniciju i oporavak od simptoma kod dugotrajnog COVID-a: randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Učinci peroralno primijenjenog nikotinamid ribozida na bioenergetski metabolizam, oksidativni stres i kogniciju kod blagog kognitivnog oštećenja i blage Alzheimerove bolesti. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Učinci peroralne suplementacije nikotinamid ribozidom (NR) na kogniciju i biomarkere Alzheimerove bolesti u starijih osoba sa subjektivnim kognitivnim padom i blagim kognitivnim oštećenjem. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nikotinamid ribozid povećava metabolom NAD+ u ljudskim skeletnim mišićima i potiče transkripcijske i protuupalne signale u starijih ispitanika: placebom kontrolirano, randomizirano kliničko ispitivanje. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Može li nikotinamid ribozid zaštititi od kognitivnog oštećenja?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. UČINKOVITOST SUPLEMENTACIJE NIKOTINAMID MONONUKLEOTIDOM (NMN) NA RAZINU NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA (NAD) U KRVI U SVRHU USPORAVANJA STARENJA U ODRASLIH: SUSTAVNI PREGLED. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Peroralni nikotinamid mononukleotid (NMN) za liječenje kronične nesanice: protokol za multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Unos β-nikotinamid mononukleotida povećao je razinu NAD-a u krvi, održao brzinu hodanja i poboljšao kvalitetu sna u starijih osoba u dvostrukom slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Učinci suplementacije nikotinamid mononukleotidom na funkciju mišića i jetre u sredovječnih i starijih osoba: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Poboljšani parametri tjelesne izvedbe u bolesnika koji uzimaju nikotinamid mononukleotid (NMN): sustavni pregled randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nikotinamid i neurokognitivna funkcija. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. Utjecaj nikotinamida na zdravlje i bolest u središnjem živčanom sustavu. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nikotinamid sprječava patologiju i kognitivni pad u miševa s Alzheimerovom bolešću: dokazi o poboljšanoj neuronskoj bioenergetici i procesima autofagije. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurokognitivna funkcija i ishodi kvalitete života u studiji ONTRAC o kemoprevenciji raka kože nikotinamidom. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. N-of-1 placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u kliničkoj praksi: ispitivanje učinkovitosti peroralnog niacinamida (nikotinamida) za liječenje tjeskobe.
195. [195] Seddon et al., 2019. Učinci kurkumina na kognitivnu funkciju – sustavni pregled randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Kurkumin poboljšava funkciju hipokampusa u zdravih starijih osoba: tromjesečno randomizirano kontrolirano kliničko ispitivanje. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Kratkotrajna suplementacija kurkuminom povećava koncentraciju neurotrofnog čimbenika iz mozga u serumu odraslih muškaraca i žena: sustavni pregled i meta-analiza doza-odgovor randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potencijalne terapeutske koristi kurkumina kod depresije ili tjeskobe uzrokovane kroničnim bolestima: sustavni pregled mehaničkih i kliničkih dokaza. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Klinička primjena kurkumina kod depresije: meta-analiza. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Učinak suplementacije resveratrolom na kognitivnu učinkovitost i raspoloženje u odraslih: sustavni pregled literature i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Učinak suplementacije resveratrolom na upalne biljege: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforafan kao potencijalna terapijska tvar: sveobuhvatna analiza kliničkih ispitivanja i mehaničkih uvida. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Učinci ekstrakata klica brokule bogatih glukorafaninom na kvalitetu sna u zdravih odraslih osoba: eksplorativna studija. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-adenozilmetionin (SAMe) kao pomoćna terapija za bolesnike s depresijom: ažurirani sustavni pregled i meta-analiza. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. Monoterapija S-adenozilmetioninom (SAMe) za depresiju: osmotjedno dvostruko slijepo, randomizirano, kontrolirano kliničko ispitivanje. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. Augmentacija S-adenozilmetioninom (SAMe) kod velikog depresivnog poremećaja. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Učinkovitost i prihvatljivost S-adenozil-L-metionina (SAMe) u bolesnika s depresijom: sustavni pregled i meta-analiza. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenozilmetionin (SAMe) za depresiju u odraslih. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-adenozilmetionin (SAMe) za zdravlje središnjeg živčanog sustava: sustavni pregled. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. Razvoj priče o folatu kod depresije i terapijski potencijal l-metilfolata. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folat kao pomoćna terapija uz SSRI/SNRI kod velikog depresivnog poremećaja: sustavni pregled i meta-analiza. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. Učinci suplementacije folnom kiselinom na depresiju u odraslih: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folat kod unipolarnog depresivnog poremećaja, sustavni pregled i meta-analiza. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folat za depresivne poremećaje: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Učinci suplementacije vitaminom B12 na kognitivnu funkciju, simptome depresije i umor: sustavni pregled, meta-analiza i meta-regresija. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Procjena učinkovitosti vitamina B12 na kognitivnu funkciju pamćenja i simptome depresije: sustavni pregled i meta-analiza. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Suplementacija vitaminom B12 poboljšava kognitivnu funkciju u sredovječnih i starijih bolesnika s kognitivnim oštećenjem. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. Učinkovitost liječenja kobalaminom (B12) kod poremećaja iz spektra autizma: sustavni pregled i meta-analiza. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. Učinak vitamina B6 na kogniciju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. Genetika usmjerena na P5P (B6), epigenetski pogled na zdravlje. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 za kogniciju. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. Neuropsihijatrijski učinci manjka vitamina C: sustavni pregled. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. Učinak suplementacije vitaminom C na status raspoloženja u odraslih: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Učinci primjene vitamina C i vitamina D na raspoloženje i stres u akutno hospitaliziranih bolesnika. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. Uloga vitamina C u tjeskobi i pamćenju u dvije studije: na kogniciju u školovane djece i na ponašanje životinja uzgojenih u obogaćenom okruženju.
226. [226] Agh et al., 2022. Učinak suplementacije cinkom na koncentraciju neurotrofnog čimbenika iz mozga (BDNF) u optjecaju: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Cink kod depresije: od razvoja do liječenja: komparativna meta-analiza doza-odgovor opservacijskih studija i randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Suplementacija cinkom povezana je sa smanjenjem serumskih biljega upale i oksidativnog stresa u odraslih: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina i sur., 2015. Unos cinka, status i indeksi kognitivne funkcije u odraslih i djece: sustavni pregled i meta-analiza. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama i sur., 2025. Sigurnost i učinkovitost selena u poboljšanju ishoda pacijenata s moždanim udarom: sustavni pregled i meta-analiza s GRADE sustavom. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani i sur., 2025. Psihijatrijski i kognitivni ishodi nadomjestaka željeza u djece bez anemije, adolescenata i odraslih osoba koje imaju menstruaciju: meta-analiza i sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence i sur., 2020. Utjecaj nakupljanja željeza u mozgu na kogniciju: Sustavni pregled. PLoS ONE.
233. [233] Gordon i sur., 2009. Dodatak joda poboljšava kogniciju u djece s blagim nedostatkom joda. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor i sur., 2014. Liječenje endokrinih bolesti: Utjecaj nadomjestka joda kod blagog do umjerenog nedostatka joda: sustavni pregled i meta-analiza. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva i sur., 2020. Sustavni pregled i meta-analiza učinaka nadomjestka joda na funkciju štitnjače i neurorazvoj djece u trudnica s blagim do umjerenim nedostatkom joda. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner i sur., 2025. Glutation: ključna molekula redoks-homeostaze i njegov potencijal za nutricionističku i metaboličku regulaciju. Pregled literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar i sur., 2024. POBOLJŠANJE GLUTATIONA, MITOHONDRIJA, UPALE I KOGNITIVNOG PROPADANJA: PILOT KLINIČKA STUDIJA GLYNAC-A U STARENJU. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri i sur., 2025. Glutation i N-acetilcistein u liječenju tuberkuloze. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala i sur., 2015. Klinička ispitivanja N-acetilcisteina u psihijatriji i neurologiji: Sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc i sur., 2017. Učinak N-acetilcisteina (NAC) na ljudsku kogniciju – sustavni pregled. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng i sur., 2024. Učinkovitost N-acetilcisteina za pacijente s depresijom: Ažurirani sustavni pregled i meta-analiza. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka i sur., 2025. Psihobiotici u depresiji: Izvori, metaboliti i liječenje — sustavni pregled. Nutrients.
243. [243] Dib i sur., 2021. Probiotici za liječenje depresije i anksioznosti: Sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta i sur., 2019. Učinci probiotika na kognitivnu reaktivnost, raspoloženje i kvalitetu sna. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira i sur., 2022. Učinak probiotika na psihijatrijske simptome i funkcije središnjeg živčanog sustava u zdravlju i bolesti ljudi: Sustavni pregled i meta-analiza. Nutrients.
246. [246] Tabrizi i sur., 2019. Psihobiotici kao obećavajuća funkcionalna hrana za pacijente s psihološkim poremećajima: Pregled poremećaja raspoloženja, sna i kognicije. NeuroQuantology.
247. [247] Krug i sur., 2019. Učinak konzumacije prebiotika na gastrointestinalnu mikrobiotu zdravih odraslih osoba: Randomizirano, kontrolirano križno ispitivanje (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang i sur., 2023. Prebiotici moduliraju osovinu mikrobiota-crijeva-mozak i ublažavaju kognitivno oštećenje u APP/PS1 miševa. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin i sur., 2023. 0201 Utjecaj prebiotičke prehrane na kognitivnu izvedbu, pospanost i raspoloženje tijekom kombinirane restrikcije sna i cirkadijalne neusklađenosti. Sleep.
250. [250] Mysonhimer i sur., 2023. Konzumacija prebiotika mijenja mikrobiotu, ali ne i biološke biljege stresa i upale ili simptome mentalnog zdravlja u zdravih odraslih osoba: Randomizirano, kontrolirano križno ispitivanje. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle i sur., 2021. Prebiotički učinak na raspoloženje u pretilih pacijenata određen je početnim sastavom crijevne mikrobiote: randomizirano, kontrolirano ispitivanje. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami i sur., 2023. Imunomodulatorni učinci laktoferina i njegovih izvedenih peptida na signalni put NF‐κB: Sustavni pregled i meta-analiza. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa i sur., 2020. Učinci laktoferina na uvjete spavanja u djece u dobi od 12 do 32 mjeseca: Preliminarno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon i sur., 2022. Učinak nadomjestka laktoferina na upalu, imunološku funkciju i prevenciju infekcija dišnog sustava u ljudi: Sustavni pregled i meta-analiza. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama i sur., 2023. Učinak nadomjestka spermidina na kognitivnu funkciju u odraslih: Mini-pregled. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. Korisni učinci spermidina putem autofagije: sustavni pregled. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder i sur., 2021. Prehrambeni spermidin poboljšava kognitivnu funkciju. Cell Reports.
259. [259] Mancini i sur., 2017. Učinci zelenog čaja na kogniciju, raspoloženje i funkciju ljudskog mozga: Sustavni pregled. Phytomedicine.
260. [260] Scholey i sur., 2012. Akutni neurokognitivni učinci epigalatokatehin galata (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne i sur., 2024. Učinci čaja (Camellia sinensis) ili njegovih bioaktivnih spojeva L-teanina ili L-teanina plus kofeina na kogniciju, san i raspoloženje u zdravih ispitanika: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield i sur., 2014. Akutni učinci sastojaka čaja L-teanina, kofeina i epigalatokatehin galata na kognitivnu funkciju i raspoloženje: sustavni pregled i meta-analiza. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh i sur., 2025. Učinak antocijanina na kogniciju: Sustavni pregled i meta-analiza studija s randomiziranim kliničkim ispitivanjima u odraslih s kognitivnim oštećenjem i zdravih odraslih osoba. Current nutrition reports.
264. [264] Micek i sur., 2025. Učinak antocijanina i hrane bogate antocijaninima na kognitivnu funkciju: meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh i sur., 2023. Učinak unosa antocijanina na kogniciju: sustavni pregled literature i meta-analiza. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai i sur., 2022. Neurofarmakološki učinci magnolola i honokiola: pregled signalnih puteva i molekularnih mehanizama. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.