Étrend-kiegészítők és gyógyászati célú élelmiszerek az agyműködésben: Mechanizmus-alapú bizonyítéktérkép

Absztrakt

Háttér:

Az agyműködést célzó étrend-kiegészítők és gyógyászati célú tápszerek piaca gyorsan bővül, a fogyasztók és a klinikusok azonban továbbra sem rendelkeznek egyértelmű keretrendszerrel az összetevők specifikus biológiai mechanizmusok és az alátámasztó bizonyítékok minősége szerinti értékeléséhez. Az áttekintések az összetevőket gyakran kereskedelmi kategóriák, semmint molekuláris vagy rendszerszintű célpontjaik szerint csoportosítják.

Célkitűzés:

Jelen narratív áttekintés célja, hogy mechanizmuson alapuló bizonyítéktérképet hozzon létre az agyműködés támogatására szánt gyakori étrend-kiegészítőkhöz és gyógyászati célú tápszerekhez. Az összetevőket egy négydomaines biológiai keretrendszer szerint csoportosítjuk: (1) Kognitív teljesítmény és neuroplaszticitás, (2) Stressztűrő képesség, anxiolízis és alvásarchitektúra, (3) Celluláris energia és mitokondriális funkció, valamint (4) Konvergencia-csomópontok (kereszt-domain fő szabályozók).

Módszerek:

Széleskörű szakirodalmi keresést végeztünk számos akadémiai adatbázisban és webes forrásban mind a négy domain vonatkozásában. A forrásokat az agyműködés szempontjából való relevanciájuk, a humán bizonyítékok (vagy erős mechanisztikus adatok) megléte, valamint egy adott, megnevezett összetevő vizsgálata alapján szűrtük. Az összetevők kiválasztott listáját ezt követően a magas minőségű bizonyítékokra (metaanalízisek, szisztematikus áttekintések és randomizált kontrollált vizsgálatok) irányuló, célzott dúsítási kereséseknek vetettük alá. Minden összetevőt elemeztünk a mechanizmusa, a klinikai kimenetelei, a bizonyítékok szintje és a biztonságossága szempontjából.

Eredmények:

Számos összetevő bizonyítékait térképeztük fel a négy domain mentén. Az 1. domaint (Kogníció) olyan összetevők támogatják, mint a Ginkgo biloba (EGb 761) és a Bacopa monnieri, amelyek erős metaanalitikai bizonyítékokkal rendelkeznek specifikus kognitív végpontok tekintetében[1, 2]. A 2. domain (Stressz/Alvás) olyan összetevőket foglal magában, mint az L-theanin, a sáfrány, a levendulaolaj (Silexan) és a D-vitamin, amelyek mindegyike erős bizonyítékkal rendelkezik a szorongással vagy az alvási kimenetelekkel kapcsolatban[3–6]. A 3. domain (Energia) képviselői közül a legjobbak a memóriáért felelős kreatin-monohidrát és a kognitív teljesítményt növelő exogén ketonok[7, 8]. A 4. domain (Konvergencia) magában foglalja a folsavat/L-metilfolátot, amely erős bizonyítékkal bír a depresszió kiegészítő terápiájaként[9, 10]. Számos népszerű összetevő esetében korlátozott bizonyítékok állnak rendelkezésre, vagy „A JELENLEG RENDELKEZÉSRE ÁLLÓ ADATOK ALAPJÁN NINCS BIZONYÍTÉK” a specifikus agyi eredetű végpontokra vonatkozóan.

Következtetések:

A mechanizmuson alapuló megközelítés strukturált módszert biztosít az étrend-kiegészítők és gyógyászati célú tápszerek agyműködésre gyakorolt hatása mögött álló tudományos alapok értékeléséhez. Míg számos összetevő esetében robusztus bizonyítékok állnak rendelkezésre a specifikus, célzott kimenetelekre vonatkozóan, sok más összetevőből hiányoznak a szigorú humán adatok. Ez a térkép rávilágít a legígéretesebb beavatkozásokra és a kutatás kritikus hiányosságaira egyaránt, elősegítve a körültekintőbb alkalmazást és a jövőbeli vizsgálatokat.

Kulcsszavak:

nootrópikum, nutracevtikum, kognitív enhancement, étrend-kiegészítő, gyógyászati célú tápszer, agy egészsége, bizonyítékokon alapuló, hatásmechanizmus

Bevezetés

Az agy egészségének megőrzésére forgalmazott étrend-kiegészítők, nutracevtikumok és gyógyászati célú tápszerek elterjedése jelentős kihívást elé állítja a fogyasztókat, a klinikusokat és a kutatókat. A szabályozott gyógyszerekkel ellentétben ezeket a termékeket gyakran olyan tágan értelmezett, homályos kategóriák alapján értékelik, mint a „memóriatámogatás” vagy a „stresszoldás”, szinte anélkül, hogy specifikus és valószínűsíthető biológiai hatásmechanizmusokra hivatkoznának. A strukturált, mechanizmuson alapuló keretrendszer hiánya megnehezíti a bizonyítékok minőségének felmérését, az eltérő összetevők összehasonlítását és a megalapozott döntéshozatalt. Szigorúbb megközelítésre van szükség ahhoz, hogy túllépjünk a kategória szintű áttekintéseken, és minden egyes összetevőt az agyon belüli specifikus molekuláris és rendszerszintű célpontjai alapján értékeljünk.

Ez az áttekintés egy olyan négydomaines mechanisztikus térkép szerint rendszerezi a bizonyítékokat, amelyet úgy terveztek, hogy összekapcsolja a molekuláris célpontokat a megfigyelhető agyműködési kimenetekkel. A domainek a következők: (1) Kognitív teljesítmény és neuroplaszticitás, amely a neurotranszmitter-szintézist, a neurotróf faktorokat, a cerebrovaszkuláris támogatást és a membrán integritását célozza; (2) Stressztűrő képesség, anxiolízis és alvásarchitektúra, amely a HPA-tengelyre, a GABAerg/szerotoninerg rendszerekre és a cirkadián gépezetre fókuszál; (3) Celluláris energia, mitokondriális funkció és fizikai állóképesség, amely lefedi az elektrontranszportláncot, a NAD+-metabolizmust és az agy magas energiaszükséglete szempontjából elengedhetetlen antioxidáns védelmi rendszereket; valamint (4) Konvergencia-csomópontok, amelyek olyan kereszt-domain fő szabályozók, mint a BDNF, az NF-κB, az AMPK, az mTOR, a Nrf2, a metilációs ciklus és a bél-agy tengely, amelyek integrálják a többféle útvonalról érkező jeleket.

A megvizsgált összes összetevő esetében ez a kézirat kifejezetten rögzít két kulcsfontosságú információt: (i) hogy a mechanizmustérképen mely célpont(ok)hoz kapcsolódik valószínűsíthetően, valamint (ii) a hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan rendelkezésre álló legmagasabb minőségű humán bizonyítékot. Ez magában foglalja az összetevők kifejezett jelölését a „jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nincs bizonyíték” megjelöléssel, amikor a szigorú humán klinikai vizsgálati bizonyítékok hiányoznak, átlátható értékelést biztosítva a tudomány jelenlegi állásáról.

Módszerek

Ez a narratív áttekintés strukturált, többfázisú folyamatot alkalmazott az agyműködéssel kapcsolatos étrend-kiegészítők és gyógyászati célú tápszerek bizonyítékainak azonosítására, értékelésére és szintetizálására.

A kezdeti keresési stratégiát úgy tervezték, hogy széles körű visszakeresést biztosítson, több akadémiai adatbázis-lekérdezést (pl. PubMed, Google Scholar) és célzott webes keresést alkalmazva a négy mechanisztikus domain mindegyikére vonatkozóan. A lekérdezések ötvözték az összetevőkre (pl. „nootrópikum”, „adaptogén”, „pszichobiotikum”), a mechanizmusokra (pl. „BDNF”, „HPA-tengely”, „mitokondriumok”) és a vizsgálati típusokra (pl. „randomizált kontrollált vizsgálat”, „metaanalízis”) vonatkozó kifejezéseket.

A forrásokat ezt követően három fő kritérium alapján szűrték. A forrásnak a következőnek kellett lennie: (1) Agyműködés szempontjából releváns, azaz olyan lenyelhető vegyületre kell vonatkoznia, amelyet a kognitív, mentális, alvási, stressz- vagy neurológiai funkciókkal kapcsolatos kimenetekre, illetve ezen funkciókat támogató mechanizmusra teszteltek; (2) Humán bizonyítékokat vagy erős mechanisztikus adatokat kell szolgáltatnia, mint például egy randomizált kontrollált vizsgálat (RCT), metaanalízis, szisztematikus áttekintés vagy egy preklinikai vizsgálat, amely kifejezetten összekapcsol egy összetevőt egy molekuláris célponttal; valamint (3) Meg kell neveznie egy specifikus, azonosítható összetevőt vagy standardizált kivonatot.

Ezt a széles körű feltárási fázist követően létrejött a kanonikus összetevők egy kiválasztott listája. E lista minden egyes összetevőjét ezt követően összetevőnkénti dúsítási keresésnek vetették alá, kifejezetten a legmagasabb szintű bizonyítékokat, például a metaanalíziseket és az RCT-k szisztematikus áttekintéseit célozva meg.

Az egyes összetevőkre vonatkozó bizonyítékokat egy szempontrendszer szerint szintetizálták és pontozták: Erős (több metaanalízis és/vagy számos megerősítő RCT), Mérsékelt (több RCT konzisztens hatásiránnyal), Korlátozott (egyedi RCT vagy kis számú nem konzisztens vizsgálat), Csak mechanisztikus/preklinikai (humán hatásossági adatok hiányoznak), valamint A JELENLEG RENDELKEZÉSRE ÁLLÓ ADATOK ALAPJÁN NINCS BIZONYÍTÉK (a keresés során nem találtak szigorú humán bizonyítékot).

A végső adatok – beleértve a mechanizmust, a bizonyítékok szintjét, a klinikai kimeneteleket és a biztonságossági megjegyzéseket – a kézirat A. függelékeként mellékelt összesítő bizonyítéktáblázatban szerepelnek.

Eredmények

1. domain — Kognitív teljesítmény és neuroplaszticitás

Az 1. domain összetevőit a mechanizmustérkép segítségével választják ki, mivel a legtöbb mérhető, rövid távú „agyműködési” végpontot emberekben (figyelem, memória, végrehajtó funkció, demencia skálák és funkcionális státusz) valószínűsíthetően korlátozott számú konvergens biológiai emelőkar befolyásolja: (1) neurotranszmitter-prekurzor ellátás és szignáltranszdukció (különösen a kolinerg és katekolaminerg tónus), (2) neuronális membrán és szinapszis szubsztrát-elérhetőség, valamint (3) neurotróf és vaszkuláris támogatás, amely képes modulálni a plaszticitást és az agyi perfúziót. A kolinerg emelőkart az acetilkolin (ACh) bioszintézisének és/vagy a neuronális membrán foszfolipidjeinek prekurzoraként leírt vegyületek képviselik, mint például a foszfatidilkolin és a CDP-kolin (citikolin)[11–13]. A katekolamin emelőkart az L-tirozin képviseli, amely kifejezetten a dopamin és a noradrenalin prekurzoraként van leírva, és javaslatok szerint puffereli a kogníciót megterhelő körülmények között[14]. A neurotróf szignáltranszdukció a második jelentős indoklás ebben a domainben, mivel egyes beavatkozások a neurotróf utakon mutatnak biomarkermodifikációkat (pl. fokozott keringő pro-BDNF a Hericium erinaceus hatására, valamint emelkedett szérum BDNF a kurkumin RCT-metaanalízisében)[15, 16]. Végül számos 1. domainbeli jelöltet a kognícióhoz kapcsolódó vaszkuláris és metabolikus támogató jelek motiválnak, ideértve a fokozott agyi vérellátásra vonatkozó állításokat (omega-3 források) és a véráramlással/angiogenezissel kapcsolatos mechanizmusokat (kakaó-flavanolok)[9, 17].

Citikolin (CDP-kolin)

A citikolin (CDP-kolin) úgy van leírva, mint a foszfatidilkolin-szintézishez elengedhetetlen prekurzor, amely beadás után citidiint és kolint szabadít fel, az áttekintő szakirodalom szerint pedig „aktiválja a strukturális foszfolipidek bioszintézisét a neuronális membránokban”, és „alapvető fontosságú az acetilkolin-bioszintézis szempontjából.”[12, 13, 18] Kognitív károsodásban szenvedő populációkban egy szisztematikus áttekintés/metaanalízis arról számolt be, hogy a citikolin javította a kognitív státuszt a 0,56 és 1,57 közötti tartományban mozgó összesített standardizált átlagkülönbségekkel (érzékenységi elemzésekben), miközben azt is megjegyezte, hogy a vizsgálatok általános minősége gyenge volt[19]. Akut traumás agysérülés esetén 11 klinikai vizsgálat (n=2771) szisztematikus áttekintése/metaanalízise a függetlenség magasabb arányáról számolt be citikolin alkalmazása mellett (RR 1,18, 95% CI 1,05–1,33)[20]. A klinikai vizsgálatok során alkalmazott hatásos adagolást 500–2000 mg/nap mennyiségben foglalták össze, és a beavatkozás a TBI-metaanalízis szerint jól tolerálhatónak bizonyult, „biztonságossági aggályok nélkül”[20–22].

Vélemény: Erős (metaanalízisek + több klinikai vizsgálat, de minőségi aggályokkal a kognitív vizsgálatokban)[19].

Alfa-GPC

Az alfa-GPC egy olyan kolin-tartalmú foszfolipidként van leírva, amelyet kognitív károsodások kezelésére használnak, és az acetilkolin-bioszintézis prekurzoraként jellemzik (az áttekintő szövegben további „neuroprotektív szignáltranszdukciós” állításokkal)[23, 24]. Egy hét RCT-t magában foglaló szisztematikus áttekintés/metaanalízis jelentős javulásról számolt be a kogníció, a funkció és a viselkedés terén, amikor az alfa-GPC-t donepezillel kombinációban alkalmazták (pl. kogníció MD 1,72, 95% CI 0,20–3,25)[25]. Enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegek körében végzett 12 hetes, multicentrikus, randomizált, placebokontrollált vizsgálatban (n=100) a napi 600 mg alfa-GPC 2,34 pontos csökkenést eredményezett az ADAS-cog skálán a placebóhoz képest, és nem számolt be súlyos mellékhatásról, valamint a mellékhatások miatti kezelés-elhagyás sem fordult elő[23].

Vélemény: Mérsékelt (több RCT; néhány legerősebb kvantitatív hatás kombinációs terápiában jelentkezik)[25].

Kolin (bitartarát / klorid)

A kolin (bitartarát / klorid) kifejezetten a betain és az acetilkolin prekurzoraként van leírva, ezért feltételezhetően befolyásolja a kognitív kimeneteleket[3]. Egy áttekintés azonban arra a következtetésre jut, hogy a felnőttek kognitív kimeneteleire vonatkozóan „magas minőségű (intervenciós) vizsgálatok hiányoznak”[3]. Egészséges, posztmenopauzás nők körében végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban napi 1 g kolin-bitartarát szignifikánsan növelte a keringő szabad kolin és betain szintjét, és a plazma összes homociszteinszintjének olyan csökkenését eredményezte, amely a 6. héten megközelítette a statisztikai szignifikanciát (P=0,058), míg a plazmalipidekre vonatkozóan az absztraktban nem mutatkozott hatás[26]. Az áttekintő szövegben felvetett kulcsfontosságú óvintézkedés az, hogy a lehetséges káros kardio-metabolikus hatások gondos értékelést igényelnek[3].

Ítélet: Korlátozott (biokémiai RCT-bizonyíték létezik, de a felnőttek kogníciójára vonatkozó vizsgálatokat magas minőségűként nem írják le)[3].

Foszfatidilszerin (PS)

A foszfatidilszerin (PS) a agykéreg alapvető összetevőjeként van leírva, amely összefüggésbe hozható a kognitív funkcióval[27]. Egy szisztematikus áttekintés/metaanalízis (kilenc tanulmány, beleértve öt RCT-t) arra a következtetésre jutott, hogy a PS pozitív hatással volt a memóriára kognitív hanyatlást mutató idősebb felnőtteknél, és összefoglalta, hogy a PS „úgy tűnik, javítja az életkorhoz kötődő kognitív hanyatlást, különösen a memóriát”, a vizsgált tanulmányokban a PS adagjai 100–300 mg/nap között változtak[27]. Demenciában nem szenvedő, memóriapanaszokkal küzdő idősek körében végzett randomizált vizsgálatban a napi 300 mg PS-t tartalmazó PS-DHA 15 héten keresztül biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult a vizsgált paraméterekre gyakorolt negatív hatások nélkül[28]. Egy másik, elit sportlövők körében végzett kis létszámú vizsgálatban a PS-pótlás csökkentette a pánikpontszámokat és megváltoztatta a kortizolhoz kapcsolódó mérőszámokat (javuló alvásminőségi tendenciákkal, amelyek azonban nem érték el a statisztikai szignifikanciát)[29].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT alátámasztó metaanalízissel a memóriára vonatkozóan; néhány kiegészítő stressz/alvás jel kis létszámú vizsgálatokban)[27].

Foszfatidilkolin (PC)

A foszfatidilkolin (PC) úgy van bemutatva, mint amit agybetegségekkel kapcsolatos vizsgálatokban használnak, mivel prekurzorként funkcionál az ACh bioszintéziséhez és az idegsejtek membránjainak szerves részeként[11]. Egy terhesség alatt végzett kettős vak RCT-ben (n=140), napi 750 mg foszfatidilkolin a terhesség 18. hetétől a szülést követő 90. napig jól tolerálható volt, de a csecsemők kognitív eredményei 10 és 12 hónapos korban nem mutattak szignifikáns különbséget a csoportok között (nyelvi, globális fejlődési és memítési mérőszámok tekintetében)[30]. Demenciás egereken végzett preklinikai megállapítások azt sugallják, hogy a PC-adás növelte az agyi kolin/ACh szintet és javította a memóriát, de ez nem helyettesíti az emberekre vonatkozó, közvetlen felnőttkori kognitív hatékonysági bizonyítékokat[31].

Ítélet: Korlátozott (emberi RCT tolerálhatóságot mutat, de nulla csecsemőkori kognitív eredmény; a felnőttkori kognícióra vonatkozó bizonyíték nincs megalapozva a megadott forrásokban)[30].

Omega-3 EPA/DHA (halolaj)

Az omega-3 EPA/DHA (halolaj) fontos szerepet játszik az agy fejlődésében és a kognitív teljesítményben, a DHA pedig az agy domináns omega-3 zsírsavaként van jellemezve, amely hatással van az neurotranszmitterekre és az agy működésére[9, 10]. A terhes és/vagy szoptató nők körében végzett halolaj-pótlási randomizált vizsgálatok szisztematikus áttekintésében/metaanalízisében 11 vizsgálatot foglaltak bele, és nem találtak szignifikáns összefüggést a DHA/EPA pótlás és a gyermekeken értékelt kognitív paraméterek között[10]. Más, az RCT-kre fókuszáló áttekintő szöveg szerint az omega-3 zsírsavak bevitele fokozza a tanulást, a memóriát, a kognitív jólétet és az agyi véráramlást, szemléltetve, hogy a következtetések a populációtól és a vizsgálati készlettől függően eltérhetnek[9].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT és metaanalízis létezik, de a kognitív hatások inkonzisztensek a megadott bizonyítékokban)[10].

Bacopa monnieri (bakozidok)

Egy szisztematikus áttekintés, amely azt értékelte, hogy a Bacopa javítja-e a kogníciót emberekben, azt a jelentést tette, hogy a vizsgálatok során a Bacopa 17 memóriabeli szabad felidézéses tesztből 9-ben javította a teljesítményt, miközben kevés bizonyítékot talált a javulásra más kognitív tartományokban; a vizsgálatokat jellemzően 12 héten keresztül végezték, 300–450 mg/nap kivonattal a bevonatolt vizsgálatokban[32]. A jogosult RCT-résztvevők metaanalízise jobb kogníciót jelentett rövidebb Trail B teszt-teljesítménnyel és csökkent választási reakcióidővel a standardizált kivonatok krónikus adagolása (≥12 hét) után[2]. Enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegek körében végzett különálló RCT-ben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok között az alvásminőség összesített pontszáma tekintetében (és a leírt adagolás 160 mg kivonat volt 2 hónapig), ami azt sugallja, hogy nem minden populáció és kognitív kimenet mutat előnyt[7].

Ítélet: Erős (metaanalitikus RCT-bizonyíték specifikus kognitív mérőszámokra, tartományspecifikus, nem pedig széles spektrumú hatásokkal)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Demenciával kapcsolatos szisztematikus áttekintések/metaanalízisek az EGb 761-et validált kogníció, napi aktivitások (ADL) és globális értékelések felhasználásával értékelik[1]. Az összevont elemzésekben a változási pontszámok szignifikánsan az EGb 761 javára kedveztek a placebóval szemben a kogníció, az ADL és a globális értékelés terén (pl. kogníció SMD −0,52, 95% CI −0,98 és −0,05 között; P=0,03), és egy különálló metaanalízis rávilágít arra, hogy az előnyök főként a 22–24 héten át alkalmazott napi 240 mg-os EGb 761 adagoláshoz kapcsolódnak[1, 33, 34]. A metaanalízisek biztonsági eredményei nem jelentenek jelentős biztonsági aggályokat, és a placebóval megegyező mellékhatás-gyakoriságot mutatnak[1, 33, 35].

Ítélet: Erős (több RCT és metaanalízis konzisztens demencia-releváns végpontjavulásokkal és elfogadható tolerálhatósággal)[1, 33].

Süngomba (Hericium erinaceus)

Az áttekintések a Hericium erinaceus készítményt úgy írják le, mint amit kognitív hanyatlás/Alzheimer-kór és mentális egészségügyi állapotok kezelésére teszteltek, és egy RCT arról számolt be, hogy nyolc hetes orális kiegészítés csökkentette a depressziót, szorongást és alvászavarokat, miközben növelte a keringő pro-BDNF szintjét (a keringő BDNF szignifikáns változása nélkül)[15, 36]. Egy áttekintés, amely egy RCT-t és egy kísérleti klinikai vizsgálatot tartalmazott, 1,17-es kombinált súlyozott átlagos növekedésről számolt be az MMSE pontszámokban a beavatkozási csoportban, de megjegyezte a vegyes eredményeket is a tüneti területeken keresztül más összefoglalókban[36, 37]. A jelentett mellékhatások az áttekintésekben ritkák és általában enyhék voltak (pl. gyomor-bélrendszeri diszkomfort), bár olyan lehetséges hatások is említésre kerülnek, mint a fejfájás és az allergiás reakciók[4, 37].

Ítélet: Mérsékelt (több kontrollált vizsgálat létezik vegyes kognitív és hangulati jelekkel; a bizonyítéki alap viszonylag kicsi marad)[37].

Huperzin A

A metaanalitikus összefoglalók arról számolnak be, hogy a placebóval összehasonlítva a Huperzin A javította a kognitív funkciókat, az MMSE-vel mérve 8–16 hét elteltével, az ADL pedig több időpontban is a Huperzin A javára kedvezett Alzheimer-kóros populációkban[38]. Egy szisztematikus áttekintés 20 RCT-t tartalmazott (n=1823), de megjegyezte, hogy a legtöbb bevonatolt vizsgálat magas torzítási kockázattal bírt, ami a pozitív eredmények ellenére korlátozza a hatásbecslésekbe vetett bizalmat[38]. A biztonsági összefoglalók azt jelzik, hogy a mellékhatások többnyire kolinerg jellegűek voltak, és a metaanalízis absztraktjaiban leírt bevonatolt vizsgálatokban nem jelentettek súlyos mellékhatásokat[38, 39].

Ítélet: Mérsékelt (számos RCT létezik, de a magas torzítási kockázat csökkenti a bizonyosságot)[38].

Vinpocetin

A demenciával kapcsolatos kettős vak randomizált vizsgálatok Cochrane-áttekintése (összesen n=583) arra a következtetésre jutott, hogy a vinpocetin előnyére vonatkozó bizonyítékok nem volt meggyőzőek, és nem támasztották alá a klinikai alkalmazást, miközben megjegyezte, hogy bizonyos előnyök a napi 30 mg-os és 60 mg-os adagokhoz kapcsolódtak, bár kis létszámú, ≥6 hónapig kezelt beteggel[40]. Egy szisztematikus áttekintésben hivatkozott különálló összevont elemzésben az MMSE változása jobb volt a vinpocetin csoportban, mint a placebóban (összevont WMD 0,92, 95% CI 0,02–1,82)[41]. A mellékhatásokat inkonzisztensen jelentették a demenciavizsgálatokban, és a kezelési szándék szerinti adatok egyetlen vizsgálathoz sem voltak elérhetők a Cochrane-összefoglalóban[40].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT létezik, de a legmagasabb szintű demencia-áttekintés arra a következtetésre jut, hogy a bizonyíték nem meggyőző)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (gyógyászati célra szánt tápszer)

A Souvenaid / Fortasyn Connect (gyógyászati célra szánt tápszer) olyan gyógyászati célra szánt tápszerként van leírva, amelyet az Alzheimer-kórban a szinapszisszintézis támogatására terveztek, és a Fortasyn Connect készítménye az idegsejt-membrán képződésének prekurzorait és kofaktorait tartalmazza (pl. uridin-monofoszfátot, kolint, foszfolipideket, EPA/DHA-t, valamint vitaminokat és szelént)[8]. Az S-Connect 24 hetes kettős maszkolt RCT-ben, amelyet 527 enyhe és közepesen súlyos AD-betegen végeztek standard AD-gyógyszerek mellett, az ADAS-cog által értékelt kogníció mindkét csoportban csökkent, szignifikáns különbség nélkül az aktív és a kontroll csoport között (különbség 0,37 pont; p=0,513)[8]. A biztonságossági jelentések azt jelzik, hogy nincsenek csoportkülönbségek a mellékhatások arányában, és a Souvenaid jól tolerálható volt az AD-gyógyszerek mellett, a szisztematikus áttekintési összefoglalóban nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat[8, 42].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT létezik vegyes megállapításokkal; egy nagy RCT semleges ADAS-cog hatást mutat gyógyszeres enyhe-közepes AD esetén)[8].

L-tirozin

A tirozin explicit módon a dopamin és a noradrenalin prekurzoraként van leírva, és az áttekintő szintézisek arról számolnak be, hogy a tirozin terhelés akut módon ellensúlyozhatja a munkamemória és az információfeldolgozás csökkenését olyan megterhelő körülmények között, mint a kognitív terhelés vagy az extrém időjárás[14]. Egyedi RCT-k jobb éberségi/pszichomotoros eredményekről (pl. csökkent kihagyások) és jobb kognitív rugalmasságról (csökkent váltási költségek) számolnak be[43, 44]. Ugyanakkor egy szisztematikus áttekintés arra a következtetésre is jut, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok nem elegendőek ahhoz, hogy magabiztos ajánlásokat tegyenek a teljesítményre gyakorolt stresszhatások enyhítésére, hangsúlyozva a heterogenitást és a kontextusfüggőséget[45].

Ítélet: Mérsékelt (több vizsgálat plauzibilis akut hatásokkal stresszhelyzetekben, de a szintézis szintű bizonytalanság fennáll)[14, 45].

Centrophenoxin (meklofenoxát)

Alzheimer-típusú szenilis demenciában szenvedő idős betegek körében végzett kettős vak összehasonlító randomizált vizsgálat arról számolt be, hogy a hosszan tartó kezelés csökkentette a pszichogeriatriai pontszámokat és javította a többszörös kognitív teljesítménymérést (figyelem, koncentráció, memória, IQ), miközben a meklofenoxátot tartalmazó neurometabolikus komplex szignifikánsan felettesebbnek bizonyult, mint a csak meklofenoxát[46]. Idősebb felnőttkori másik kettős vak vizsgálatban az aktív csoport 48%-a mutatott javulást a memóriafunkciókban a placebóhoz képest, amelynek aránya 28% volt, napi 2 g-os centrophenoxin-kezelés 8 hetes időtartama után (a vizsgálati protokollban leírtak szerint)[5]. A krónikus agyi hipoperfúziós modellekben nyert preklinikai megállapítások jobb memóriazavart és csökkent oxidatív/gyulladásos mediátorváltozásokat mutatnak orális centrophenoxinnal, de ez nem közvetlen humán bizonyítéka a mechanizmusnak vagy hatékonyságnak[47]. Ítélet: Korlátozott (kis létszámú/régebbi RCT-k pozitív jelekkel; a kortárs magas minőségű replikációt a megadott források nem mutatják)[5].

Koffein

Az alvásmegvonásos/korlátozott körülmények között történő akut koffeinbevitel metaanalitikus javulást mutat a kognitív tartományokban, beleértve a jobb figyelmi válaszidőt és a végrehajtó funkciót (pl. válaszidő g=0.86; végrehajtó funkció g=0.35)[48]. Ugyanez a bizonyítéki alap azt jelzi, hogy a koffein károsíthatja az alvást, jellemzően meghosszabbítva az elalvási latenciát, és csökkentve a teljes alvásidőt/hatékonyságot és a lassú hullámú alvást, dózis- és időzítési-válasz kapcsolatokról számolva be[49]. Az egyének közötti érzékenységet genetikai asszociációs összefoglalók támasztják alá, amelyek az ADORA2A variánsokat a szorongással/alvászavarral, a CYP1A2 variánsokat pedig a kognitív funkcióval kötik össze[50]. Ítélet: Mérsékelt (robosztus akut teljesítményre vonatkozó bizonyíték, amelyet megbízható alváskárosító hatások ellensúlyoznak)[48, 49].

2. tartomány — Stresszreziliencia, szorongásoldás és alvásarchitektúra

A 2. tartomány összetevői olyan agyi funkcionális kimenetekhez kapcsolódnak, amelyek akkor jelennek meg, amikor a stresszrendszerek, az gátló neurotranszmisszió és a cirkadián alvás–ébrenlét szabályozás klinikailag jelentős irányba tolódik el, amint azt az észlelt stressz, a szorongás súlyossága, a kortizol, az elalvás/alvásminőség és a másnapi működés mérésére szolgáló vizsgálatok tükrözik. Ez a tartomány ezért mechanisztikusan a következőkhöz kapcsolódik:

1. a HPA-tengely és a neuroendokrin stresszválasz modulációja (például adaptogének, mint a Rhodiola, kifejtett HPA-tengely szerinti tárgyalással, valamint a magnéziumnak a HPA-tengely szabályozásában vállalt szerepe)[51, 52],
2. a GABAerg moduláció (például a valeriána „a GABA-funkció… beállítása”, a komló GABAA-receptor modulációja és a káva GABA-val kapcsolatos mechanizmusai)[53–55],
3. szerotonerg prekurzorok, amelyek befolyásolják a hangulatot és az alvásbiológiát (például a triptofán és az 5-HTP mint szerotonin-prekurzorok, valamint az 5-HTP szerotoninná alakulása az agyban)[56–58], valamint
4. bél–agy tengely beavatkozások (pszichobiotikumok és prebiotikumok), amelyek a stressz- és alvásfenotípusok szempontjából releváns neuromodulátor metabolitokon és gyullatásszabályozáson keresztül hatnak[59].

Rhodiola rosea (rozavinok/szalidrozid)

Mechanisztikusan a Rhodiola a HPA-tengelyt és a neurotranszmitter-rendszereket moduláló szerként van leírva, a felülvizsgált forrásokban az antioxidáns útvonalak és a mitokondriális funkció további tárgyalásával[51]. Klinikailag a szisztematikus áttekintések összefoglalják a placebóval kontrollált RCT-ket, és arra a következtetésre jutnak, hogy a Rhodiola „enyhítheti az enyhe vagy mérsékelt depresszió és az enyhe szorongás tüneteit”, miközben javítja a hangulatot, ugyanakkor hangsúlyozzák azt is, hogy a megállapítások a korlátozott kísérleti adatok miatt „nem véglegesek”, és a hatásosságot legalább egy olyan áttekintésben „ellentmondásosként” írják le, amelyben a bevonásos vizsgálatok magas torzítási kockázattal/jelentési hibákkal terheltek[60, 61]. A biztonságossági jelek ezekben az összefoglalókban általában enyhék („Csak néhány enyhe mellékhatást jelentettek”)[62]. Ítélet: Mérsékelt.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

A metaanalízisben összefoglalt humán alvásvizsgálatok során (5 RCT; 400 résztvevő) az ashwagandha-kivonat kis mértékű, de szignifikáns javulást mutatott a teljes alvásminőség terén (SMD −0,59, 95% CI −0,75 és −0,42 között), nagyobb alcsoport-hatásokkal az inszomniával diagnosztizált felnőttek körében és ≥600 mg/nap adagoknál ≥8 héten át; ugyanez a szintézis javulást számol be a felkeléskori szellemi frissesség és a szorongási szint terén[63]. A stresszre/szorongásra fókuszáló metaanalízisben az ashwagandha-készítmények csökkentették az észlelt stresszt (PSS MD −4,72), a Hamilton-féle szorongás skálát (MD −2.19) és a szérum kortizolt (MD −2,58) a placebóval szemben, és néhány bevonatolt vizsgálat enyhe-közepes mellékhatásokról számolt be[64]. A hosszú távú súlyos mellékhatásokra vonatkozó adatok kifejezetten korlátozottként vannak leírva, annak ellenére, hogy az adott metaanalízisben összefoglalt alvásbázisú RCT-bizonyítékokban „Nincs súlyos mellékhatás” jelzés szerepelt[63]. Ítélet: Mérsékelt.

L-teanin

Egy szisztematikus áttekintésben/metaanalízisben (18 bevonatolt vizsgálat; N=897) az L-teanin szignifikánsan javított számos szubjektív alvási kimenetet, beleértve az elalvási latenciát (SMD 0,15), a nappali diszfunkciót (SMD 0,33) és a teljes szubjektív alvásminőségi pontszámot (SMD 0,43)[65]. Egy külön bizonyítékszintézis arról számolt be, hogy a napi 200–400 mg „segíthet a stressz és a szorongás csökkentésében” stresszes körülményeknek kitett embereknél[66]. Egy súlyos pszichiátriai betegségben nem szenvedő felnőttek körében végzett RCT-ben a 4 héten át adott napi 200 mg csökkentette a depresszió, a szorongás és a PSQI-pontszámokat, valamint javította a verbális fluencia és az exekutív funkció pontszámait a kiindulási/placebo összehasonlításhoz képest a vizsgálat absztraktjában leírtak szerint[67, 68]. Ítélet: Erős.

Magnézium (glicinát / treonát / citrát)

A magnézium úgy van leírva, mint „a neurotranszmisszióban, a HPA-tengely szabályozásában és az alvás-ébrenlét szabályozásában részt vevő kulcsfontosságú kation”, amely a készítmények széles körében térképkonzisztens mechanisztikus indoklást biztosít a stressz- és alvási végpontokhoz[52]. Az inszomniával kapcsolatos kimenetek tekintetében egy szisztematikus áttekintés/metaanalízis három RCT-t azonosított (151 idős felnőtt), és az elalvási latencia 17,36 perces összevont csökkenését találta a placebóval szemben, miközben megjegyezte a mérsékelt vagy magas torzítási kockázatot, valamint az alacsony vagy nagyon alacsony bizonyítékminőséget[69]. Kifejezetten a magnézium-L-treonát esetében az alvási problémákkal küzdő felnőttek körében végzett RCT-k javulást mutattak a placebóhoz képest az objektíven mért mély- és REM-alvási pontszámok (Oura gyűrű metrikák) és a többféle nappali mérőszám (energia, produktivitás, hangulat, éberség) terén, és biztonságosnak, valamint jól tolerálhatónak ítélték; egy külön RCT arról számolt be, hogy a Magtein® javította az általános kognitív teljesítményt, nagyobb hatást gyakorolva a munkamemóriára és az epizodikus memóriára[70, 71]. Ítélet: Mérsékelt.

Glicin

A glicinről leírják, hogy szerepet játszik az serkentő és gátló neurotranszmisszióban az NMDA-típusú glutamát-receptorokon és glicinreceptorokon keresztül, és egy áttekintés azt javasolja, hogy a maghőmérséklet csökkenése „lehet a glicin alvásra gyakorolt hatásának mögöttes mechanizmusa.”[72] Azonban az egyik áttekintés megjegyzi, hogy míg a hosszabb távú glicin-adminisztráció javította az alvást egészséges populációkban, ezeknek a vizsgálatoknak kis mintamérete és magas torzítási kockázata volt, ami korlátozza az alvási indikációkba vetett bizalmat ebben az adatsorban[73]. Egy külön pszichiátriai kontextusban az NMDA-receptor koagoniszták, a glicin és a D-szerin hatékonynak bizonyultak a skizofrénia negatív tüneteinek csökkentésében (fix hatású SMD −0,66), miközben az összevont kognitív működés nem mutatott szignifikáns hatást (random hatású WMD −2,79, p=0,11)[74]. Ítélet: Korlátozott.

GABA (exogén)

A placebóval kontrollált humán vizsgálatokra korlátozódó szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a szóbeli GABA-bevitel stresszre vonatkozó bizonyítékai „korlátozottak”, az alvási előnyökre vonatkozóak pedig „nagyon korlátozottak”, miközben azt is kijelentette, hogy további vizsgálatokra van szükség a következtetések levonása előtt[75]. A bevonatolt halmaz egyes vizsgálatai olyan domainspecifikus jelekről számolnak be, mint a fokozott vigor-aktivitás (POMS2) a 6. héten, a nem-REM alvás 2. stádiumának változásai egy akkut, lefekvés előtti keresztezett (crossover) elrendezésben, valamint a megszokott alvási hatékonyság javulása (csökkent PSQI) egy 90 napos kiegészítési vizsgálatban, amely a nagyobb paraszimpatikus dominanciával összhangban lévő fokozott HRV-t is megfigyelt[76–78]. Ítélet: Korlátozott.

Taurin

A kogníciót értékelő RCT-k szisztematikus áttekintésében/metaanalízisében a taurin (önmagában vagy edzéssel kombinálva) nem mutatott szignifikáns hatást a kognitív pontszámokra, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a bizonyítékok nem elegendőek a kognitív funkció javítására irányuló hatásosság alátámasztásához[79]. Egy későbbi szisztematikus áttekintés az akkut taurin adagolási vizsgálatokat úgy összegezte, hogy azok a kognitív funkció legjobb esetben is kis mértékű és következetlen javulását mutatták (jellemzően 1–3 g, legfeljebb ~50 mg/ttkg)[80]. Ítélet: Mérsékelt (több RCT, a rendelkezésre álló szintézisekben a kognícióra vonatkozóan nagyrészt nullredszereket mutató).

3. tartomány — Sejtszintű energia, mitokondriális funkció és fizikai állóképesség

A 3. tartomány összetevőit a mechanisztikus térkép alapján választják ki, mivel az agy teljesítményét szorosan korlátozza a sejtszintű energiaellátás (ATP-termelődés), a szubsztrát-rugalmasság és a mitokondriális redoxegyensúly, amelyek másodlagosan alakíthatják a kogníciót, a fáradtságot, a hangulatot és a stressztűrő képességet. A bevonatolt összetevők a következőknek felelnek meg:

1. bioenergetikai kofaktorok és elektrontranszfer-/redoxrendszerek (pl. a CoQ10, mint „az energiatermelésben szorosan részt vevő” és a peroxidatív károsodást megelőző anyag)[81],
2. NAD+-prekurzor stratégiák (NR, NMN és niacinamid, mint NAD+-kapcsolódó megközelítések)[82, 83],
3. foszfokreatin-pufferelés (a kreatin mint az agyi bioenergetika kulcsfontosságú eleme)[84], valamint
4. alternatív üzemanyag-stratégiák (MCT-k, kaprilsav-trigliceridek és exogén ketonok a ketontestek növelésére, amikor a glükózfelhasználás károsodott)[85, 86].

Acetil-L-karnitin (ALCAR)

Az acetil-L-karnitin (ALCAR) a 3. tartományban azért szerepel, mert acetil-donor Кένt és a béta-oxidáció során a zsírsavak mitokondriumokba történő szállításának megkönnyítésével „alapvető szerepet játszik a intermedier anyagcserében”, az agyi energia-/foszfolipid-anyagcserére és a szinaptikus transzmisszióra gyakorolt további jelentett neuromodulátor hatásokkal[87, 88]. Ezzel az energiaközpontú indoklással összhangban a randomizált vizsgálatok metaanalízisei klinikai jeleket mutatnak ki a következők terén: a) depresszió (kilenc RCT-n keresztül összegezve, az ALC csökkentette a depressziós tüneteket a placebóval/kezelés hiányával szemben, SMD = -1,10)[89], és b) MCI / enyhe Alzheimer-kór (szignifikáns előnyök a placebóval szemben az integrált klinikai/pszichometriai kimenetekben és a klinikus globális változásában, a 3. hónapra nyilvánvalóvá váló és idővel növekvő előnyökkel)[90]. Az MCI / enyhe AD bizonyítékbázisában az adagok 1,5–3,0 g/nap között mozogtak, és a tolerálhatóságot az adott metaanalízis vizsgálatai során jónak írták le[90]. Ítélet: Mérsékelt. (Több RCT metaanalitikus alátámasztással a hangulatra és az MCI / enyhe AD kimenetekre vonatkozóan.)[89, 90].

Axona (kaprilsav-triglicerid orvosi célú tápszer)

Az Axona (kaprilsav-triglicerid orvosi célú tápszer) a 3. tartományt célozza meg egy alternatív üzemanyag-stratégia révén: a glükózfelhasználás javítása helyett olyan ketontesteket igyekszik biztosítani, amelyek képesek átlépni a vér-agy gátat, és alternatív energiaforrást biztosítanak a glükózfelhasználás károsodása esetén[86, 91]. A nagy kettős vak RCT-ben (NOURISH AD; 26 hét; 413, APOE genotípus szerint rétegzett beteg) az AC-1204 (kaprilsav-triglicerid) nem javította az elsődleges kognitív végpontot (ADAS-Cog11), és a másodlagos kimenetek „nem mutattak ki semmilyen gyógyszerhatást.”[92] A kisebb vizsgálatok vegyes megállapításokról számoltak be, beleértve az általános negatív megállapítást („nem javította a kognitív funkciót”) a kiindulási MMSE ≥ 14 értékű, ApoE4-negatív betegek egy alcsoportjában mutatkozó szignállal együtt[93]. Gyakorlaci szempont a gasztrointesztinális tolerálhatóság, amely az egyik klinikai beavatkozásban „jó volt, súlyos gasztrointesztinális mellékhatások nélkül”, és a 10 és 40 g/nap közötti dózistitrálást alkalmazták a gasztrointesztinális mellékhatások csökkentésére (ahol a 40 g por 20 g kaprilsav-trigliceridet tartalmazott)[93]. Ítélet: Mérsékelt (vegyes/legnagyobb részt negatív a kognícióra nézve a legnagyobb RCT-ben)[92, 93].

Q10-koenzim (ubikinol / ubikinon)

A Q10-koenzim (ubikinol / ubikinon) azért szerepel a 3. tartományban, mert „bioenergetikai és antioxidáns aktivitással” rendelkezik, valamint „szorosan részt vesz az energiatermelésben” és a sejtmembrán-foszfolipidek peroxidatív károsodásának megelőzésében[81]. Emberekben a depresszióval kapcsolatos randomizált vizsgálatok metaanalízise a kontrollhoz képest csökkent depressziós tünetekről számolt be (5 RCT, 474 résztvevő; SMD = -0.68), miközben mindössze két vizsgálat alapján nem mutatott ki statisztikailag szignifikáns előnyt a fáradtságra vonatkozóan[94]. Különálló metaanalitikus biomarkerekre vonatkozó bizonyítékok azt mutatják, hogy a Q10 növelte a teljes antioxidáns kapacitást és a SOD-t, valamint csökkentette a malondialdehidet, ami összhangban van a 3. tartomány redox-védelmi csomópontjához igazodó szisztémás antioxidáns jelleggel[95]. Ítélet: Mérsékelt. (Több RCT metaanalitikus bizonyítékkal a depressziós tünetek javulására és az antioxidáns biomarker-változásokra vonatkozóan.)[94, 95].

4. tartomány — Konvergencia-csomópontok (kereszttartománybeli főszabályozók)

A 4. tartomány összetevői azért élveznek prioritást, mert olyan „konvergencia-csomópontokat” céloznak meg, amelyek hihető módon egyszerre több agyi szempontból releváns kimenetet is befolyásolnak – pl. a neurogyulladást és az oxidatív stresszt (amelyek befolyásolhatják a kogníciót és a hangulatot), az érrendszeri és metabolikus faktorokat (amelyek befolyásolhatják az agyi perfúziót és az energiaelérhetőséget), valamint az egy szénatomos / metilációs útvonalakat (amelyek befolyásolhatják a monoamin neurotranszmitter szintézist és a kapcsolódó depressziós tüneteket). Ez a kereszttartománybeli logika összhangban áll az olyan növényi kivonatok többutas mechanisztikus leírásával, mint a ginzeng (neurogyulladás, antioxidáns kapacitás, mitokondriális anyagcsere, szinaptikus plaszticitás), valamint a humán szakirodalommal, amely a nutratikumokat mind a kognitív végpontokhoz (pl. felismerési memória), mind a szisztémás gyulladásos markerekhez (pl. CRP, TNF-α) köti[96–99].

Panax ginseng

Mechanisztikus szempontból a ginzeng a konvergenciabiológia szempontjából releváns több útvonalon keresztül fejti ki hatását, ideértve a neuroinflammáció gátlását, a fokozott antioxidáns kapacitást, a javult mitokondriális anyagcserét és a szinaptikus plaszticitás szabályozását; az érzelmi szabályozás kontextusában emellett modulálja a HPA/HPG-tengely jelátvitelét, a neurotranszmittereket és a BDNF–TrkB útvonalakat[96]. Klinikailag egy 15 randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT) magában foglaló metaanalízis (elemzett n=671) kis, de statisztikailag szignifikáns javulásról számolt be a memóriában (teljes SMD=0,19, 95% CI 0,02–0,36), nagyobb hatással a „nagy dózisú” alcsoport-elemzésekben (SMD=0,33, 95% CI 0,04–0,61), azonban az általános kogníció, a figyelem vagy a végrehajtó funkciók tekintetében nem mutatott ki pozitív pooled (összevont) hatásokat[100]. Egy külön szisztematikus áttekintés 9 bevonási kritériumnak megfelelő randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatot azonosított, ami jelzi, hogy több RCT létezik, de változó végpontokkal és eredményekkel[101]. Az egyik példaként említett RCT során 3 g/nap dózisban adagoltak Panax ginseng port 6 hónapon keresztül, és nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményekről; a vizsgálatokon átívelő szélesebb körű biztonságossági szintézis ugyancsak „nem talált súlyos nemkívánatos eseményeket”, miközben megjegyezte azt is, hogy a legtöbb tanulmányban a torzítás kockázata tisztázatlan volt[102, 103]. Bizonyíték szintű ítélet: Mérsékelt.

Magnóliafakéreg (honokiol / magnolol)

A rendelkezésre bocsátott forrásokban szereplő jelenlegi bizonyítékok mechanisztikusak és preklinikaiak: a honokiol és a magnolol gátolta az NMDA-stimulált szuperoxid-termelést neuronokban (egy NADPH-oxidázt magában foglaló útvonalon keresztül), valamint gátolta az IFNγ±LPS-indukált iNOS-expressziót, a nitrogén-monoxid- és a ROS-termelést mikroglivizekben egy p‑ERK-függő útvonalon keresztül[104]. Egy áttekintés kifejezetten kijelenti, hogy további kutatásokra van szükség a biohasznosulás javítása és e vegyületek klinikai vizsgálatokban történő tesztelése érdekében, ami aláhúzza a szigorú humán hatásossági bizonyítékok hiányát ebben a bizonyítékcsomagban[105]. Bizonyíték szintű ítélet: Kizárólag mechanisztikus.

Rezveratrol (transz-rezveratrol)

A humán bizonyítékok vegyes képet mutatnak a kognitív kimenetelek terén. Az intervenciós vizsgálatok szisztematikus áttekintése arról számolt be, hogy a 10 beidexelt tanulmány közül néhány javulást, néhány vegyes eredményeket, mások pedig semmilyen hatást nem találtak, az összevont elemzések pedig statisztikailag szignifikáns előnyöket mutattak ki a késleltetett felismerés (összevont SMD=0,39, 95% CI 0,08–0,70; n=3 vizsgálat, n=166 résztvevő) és a negatív hangulat terén (összevont SMD=-0,18, 95% CI −0,31 – −0,05; n=3 vizsgálat, n=163 résztvevő)[97]. Ezzel szemben egy másik metaanalízis nem számolt be szignifikáns hatásról a hallás utáni verbális tanulási tesztekkel értékelt memóriára és kognitív teljesítményre vonatkozóan, ami alátámasztja a végpontspecifikus következetlenséget[106]. A hosszabb távú érrendszeri-kognitív bizonyítékok közé tartozik egy 24 hónapos randomizált, placebokontrollált crossover (keresztezett) vizsgálat 125 posztmenopauzális nő körében, akik naponta kétszer 75 mg transz-rezveratrolt kaptak, ami a placebóval összehasonlítva a „teljes kognitív teljesítmény szignifikáns, 33%-os javulásáról” számolt be, valamint a cerebrovaszkuláris paraméterek (nyugalmi átlagos CBFV és CVR) javulásáról[107]. A konvergencia-csomópont plauzibilitását alátámasztják a szisztémás gyulladásos markerek (CRP és TNF-α) rezveratrol-pótlás utáni, metaanalitikus csökkenései, jóllehet az egyik elemzés lehetséges CRP-csökkenést jegyzett fel az IL‑6 és a TNF-α következetes változásai nélkül az adott specifikus adatsorban[98, 99]. Bizonyíték szintű ítélet: Mérsékelt.

Megbeszélés

Ez a mechanizmusokon alapuló áttekintés az agyműködést támogató étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célú élelmiszerek strukturált értékelését nyújtja. Az eredmények rávilágítanak a bizonyítékok egyértelmű hierarchiájára: egyes összetevőket robusztus klinikai adatok támasztják alá specifikus kimenetelek terén, míg sok más összetevő preklinikai racionálén alapul, vagy inkonzisztens humán vizsgálati eredményekkel rendelkezik.

Tartományok közötti legjobb bizonyítékon alapuló választások

Az Eredmények szakaszban szintetizált bizonyítékok alapján az alábbiak szerint azonosítható egy „legjobb bizonyítékon alapuló választás” mind a négy tartomány tekintetében, amely a leginkább konzisztens és kiváló minőségű humán adatokkal rendelkező összetevőt képviseli egy releváns agyműködési kimenetel szempontjából:

• 1. tartomány (Kogníció): A Ginkgo biloba EGb 761 kivonat az RCT-k több metaanalíziséből származó erős bizonyítékot mutat, amely konzisztens előnyöket igazol a kogníció, a mindennapi tevékenységek és a demencia globális értékelése terén, jól dokumentált biztonságossági profillal[1].
• 2. tartomány (Stressz/Alvás): A melatonin széles körű bizonyítékbázisával emelkedik ki számos RCT-ből és metaanalízisből, amelyek igazolják a hatásosságot az elalvási latencia és a teljes alvási idő javításában különböző populációkban, jó tolerálhatóság mellett[108].
• 3. tartomány (Energia/Mitokondriumok): A kreatin-monohidrát erős metaanalitikus támogatással rendelkezik az RCT-k részéről, amelyek szignifikáns pozitív hatásokat mutatnak a memóriateljesítményre, különösen idős felnőtteknél, összhangban az agyi bioenergetikában betöltött szerepével[84, 109].
• 4. tartomány (Konvergencia): A folát / L-metilfolát (5-MTHF) erős bizonyítékkal rendelkezik több RCT-ből és metaanalízisből, amelyek alátámasztják kiegészítő terápiaként történő alkalmazását a depressziós tünetek jelentős csökkentése, a válaszadási arányok javítása és a remissziós arányok növelése érdekében[110].

Mechanizmusok konvergenciája

Számos összetevő szemlélteti a „mechanizmusok konvergenciájának” elvét azáltal, hogy egyszerre több szabályozó csomóponton fejt ki hatást. Az ómega-3 zsírsavak (EPA/DHA) például szerepet játszanak a neuronális membrán integritásának fenntartásában (1. tartomány), gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal bírnak (4. tartomány), és befolyásolhatják a neurotróf faktorok jelátvitelét, például a BDNF-et (4. tartomány)[9]. Hasonlóképpen, a kreatin nemcsak a fosfokreatin-rendszeren keresztül támogatja az agy energiáját (3. tartomány), hanem neuroprotektív tulajdonságai miatt is vizsgálat tárgyát képezi[84]. A B-vitaminok (folát, B6, B12) a metilációs ciklus központi elemei (4. tartomány), amely kritikus fontosságú több neurotranszmitter szintézise (1. tartomány), a homocisztein (egy vaszkuláris és neuronális egészségügyi marker) szabályozása, valamint a SAMe termelése szempontjából[111, 112]. Ezek a többtargettes (többpontos) hatások magyarázhatják, miért tűnnek fel egyes kiegészítők úgy, hogy előnyökkel bírnak különböző funkcionális tartományokban.

EDDIG BIZONYÍTÉKKAL NEM RENDELKEZŐ összetevők

Ennek az áttekintésnek az egyik kritikus megállapítása azon népszerű összetevők száma, amelyek esetében a rendelkezésre bocsátott forrásokból hiányoznak az agyspecifikus végpontokra vonatkozó szigorú humán bizonyítékok. Ezen összetevők esetében a kognitív vagy hangulati előnyökre vonatkozó állításokat még nem támasztják alá kiváló minőségű klinikai vizsgálatok. Fontos világosan kijelenteni: Eddig nincsenek bizonyítékok. Példák erre:

• Orális GABA-pótlás: Bár mechanisztikusan hihető, a szisztematikus áttekintések arra a következtetésre jutottak, hogy orális bevétel esetén nagyon korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre az alvásra vagy stresszre gyakorolt hatásosságára vonatkozóan[75].
• Spermidin: A kognícióval kapcsolatos humán RCT-k inkonzisztens eredményeket mutattak, egyesek előnyt mutattak, míg mások nem találtak szignifikáns hatást a memóriára[113].

Uridin-monofoszfát, pterosztilbén, palmitoiletanolamid (PEA): Ezen összetevők esetében az elsődleges bizonyítékbázisban nem azonosítottunk szigorú humán vizsgálatokat, amelyek alátámasztanák az aggyal kapcsolatos állításokat.

Biztonságossági megfontolások és szabályozási státusz

A biztonságosság kiemelt szempont, és számos összetevőhöz jelentős figyelmeztetések kapcsolódnak. A kava, miközben az anxiolízisre vonatkozóan mérsékelt bizonyítékot mutat, hepatotoxicitás kockázatával jár, és a szabályozó testületek óvatosságot, rutin májfunkciós vizsgálatokat és az alkohol elkerülését javasolják[55]. A huperzin A, egy acetilkolinészteráz-gátló, kolinerg mellékhatásokat okozhat, és alkalmazása óvatosságot igényel, különösen azoknál a személyeknél, akik más kolinerg szereket szednek[39]. Ezek a példák aláhúzzák annak fontosságát, hogy ne csak a hatásosságot értékeljük, hanem a nemkívánatos események és a gyógyszerkölcsönhatások potenciálját is – egy olyan folyamatot, amely az étrend-kiegészítők esetében gyakran kevésbé szigorú, mint a gyógyszereknél.

Korlátok

Ennek az áttekintésnek számos korlátja van. A kezdeti széles körű keresés és szűrés címekre és absztraktokra épült, ami a releváns tanulmányok kizárásához vezethetett. A bizonyítékbázist az összetevők készítményeinek (pl. különböző ashwagandha- vagy kurkuminkivonatok), az adagolásnak, a kezelés időtartamának és a vizsgált populációknak a jelentős heterogenitása jellemzi, ami megnehezíti a közvetlen összehasonlítást. A publikációs torzítás, amely a pozitív eredményeket részesíti előnyben, valószínűleg befolyásolja a rendelkezésre álló szakirodalmat. Végezetül, ez az áttekintés nem tartalmazott de novo metaanalízist, és a meglévő szisztematikus áttekintésekben közölt adatokra és minőségértékelésekre támaszkodik. A legtöbb összetevő esetében a fej-fej melletti (head-to-head) vizsgálatok hiánya azt jelenti, hogy a relatív hatásosság nem határozható meg.

Kutatási prioritások

A mechanizmusokon alapuló térkép számos olyan csomópontot tár fel, ahonnan a jól tanulmányozott összetevők hiányoznak. Például a glimfatikus clearance-rendszer közvetlen modulátorai (pl. az Aquaporin-4 megcélzásával) egy új határterületet képviselnek korlátozott meglévő beavatkozásokkal. Hasonlóképpen, bár sok összetevő antioxidáns hatást állít, keveset teszteltek szigorúan arra vonatkozóan, hogy képesek-e kifejezetten modulálni a neuronális redox jelátvitelt olyan célpontokon keresztül, mint az Nrf2/Keap1 útvonal humán kognitív vizsgálatokban. A jövőbeli kutatásoknak prioritásként kell kezelniük az új vagy meglévő vegyületek tesztelését ezen kevésbé feltárt, de biológiailag fontos célpontokkal szemben, hogy betömjék a bizonyítéktérkép kritikus hiányosságait.

Következtetések

Ez a kézirat az agyműködést támogató étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célú élelmiszerek összetett tájképét egy koherens, mechanizmusokon alapuló keretrendszerré rendezi. Ez a megközelítés túllép a kétértelmű marketingkategóriákon, hogy az összetevőket a specifikus biológiai célpontjaik és anak megfelelő klinikai bizonyítékok ereje alapján értékelje.

Az eredmények éles különbséget tárnak fel a bizonyítékok minőségében. Kis számú összetevőt – beleértve a Ginkgo bilobát (EGb 761) a demencia, a melatonint az alvás, a kreatint a memória, valamint az L-metilfolátot a kiegészítő depressziókezelés terén – több RCT-ből és metaanalízisből származó, jelentős bizonyítékbázis támaszt alá. Az összetevők egy nagyobb csoportja mérsékelt vagy korlátozott bizonyítékot mutat, ígéretes, de inkonzisztens eredményekkel, amelyek további, szigorúbb vizsgálatot tesznek indokolttá. Kritikus módon számos széles körben forgalmazott összetevő nem rendelkezik robusztus humán klinikai vizsgálati adatokkal az aggyal kapcsolatos kimenetelek terén történő alkalmazásuk alátámasztására.

Azáltal, hogy az összetevőket mechanizmusokhoz és bizonyítékokhoz rendeli, ez az áttekintés értékes eszközt biztosít a klinikusok, a kutatók és a fogyasztók számára. Elsegíti ezen termékek megalapozottabb és biztonságosabb használatát, rávilágítva a specifikus alkalmazásokhoz a leghatározottabb tudományos támogatással rendelkező vegyületekre. Ezzel egyidejűleg rávilágít a szakirodalomban lévő jelentős hiányosságokra, világos utat kínálva a jövőbeli kutatások számára a táplálkozás révén történő agyműködés-fokozás és -védelem teljesebb és megbízhatóbb bizonyítékbázisának felépítéséhez.

A. függelék

A. függelék: Mester bizonyítéktáblázat (kereszthivatkozás az 1. táblázathoz — külön kerül kézbesítésre)

Megjegyzés: A mester bizonyítéktáblázat egy átfogó függelék, amely részletes, soronkénti adatokat biztosít a jelen kézirathoz elemzett több mint 70 összetevő mindegyikéhez. Ezt a dokumentum külön, kiegészítő fájlként tartalmazza.

A. függelék – Kiegészítő bizonyítéktáblázat

Integrált kiegészítő forrás: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Irodalomjegyzék

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis és tsai., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi és tsai., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna és tsai., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon és tsai., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń és tsai., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang és tsai., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda és tsai., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics és tsai., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa és tsai., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék és tsai., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou és tsai., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin és tsai., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin és tsai., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac és tsai., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey és tsai., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov és tsai., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee és tsai., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah és tsai., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah és tsai., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam és tsai., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi és tsai., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale és tsai., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman és tsai., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams és tsai., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese és tsai., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne és tsai., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter és tsai., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas és tsai., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk és tsai., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen és tsai., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster és tsai., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh és tsai., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen és tsai., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei és tsai., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali és tsai., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães és tsai., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok és tsai., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao és tsai., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore és tsai., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro és tsai., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli és tsai., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li és tsai., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto és tsai., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle és tsai., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni és tsai., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw és tsai., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi és tsai., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk és tsai., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto és tsai., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.