Étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek az agyműködésben: Mechanizmus-alapú bizonyítéktérkép

Absztrakt

Háttér:

Az agyműködést célzó étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek piaca gyorsan bővül, a fogyasztók és a klinikusok számára azonban mégis hiányzik egy olyan világos keretrendszer, amely alapján az összetevőket a specifikus biológiai mechanizmusok és a megalapozó bizonyítékok minősége szerint értékelhetnék. Az összefoglaló tanulmányok az összetevőket gyakran kereskedelmi kategóriák, és nem molekuláris vagy rendszerszintű célpontjaik alapján csoportosítják.

Célkitűzés:

Ezen narratív áttekintés célja egy mechanizmus-alapú bizonyítéktérkép létrehozása az agyműködést vélhetően támogató, gyakori étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek körében. Az összetevőket egy négydoménes biológiai keretrendszer szerint csoportosítjuk: (1) Cognitive Performance & Neuroplasticity, (2) Stress Resilience, Anxiolysis & Sleep Architecture, (3) Cellular Energy & Mitochondrial Function, és (4) Convergence Nodes (doméneken átívelő fő szabályozók).

Módszerek:

A négy domén mindegyikére kiterjedően széles körű irodalomkutatást végeztünk számos akadémiai adatbázisban és internetes forrásban. A forrásokat az agyműködéssel való relevanciájuk, a humán bizonyítékok (vagy erős mechanisztikus adatok) megléte, valamint egy konkrét, megnevezett összetevő vizsgálata alapján szűrtük. Az így összeállított összetevőlistát ezt követően célzott, kiegészítő kereséseknek vetettük alá a magas szintű bizonyítékok (metaanalízisek, szisztematikus áttekintések és randomizált, kontrollált vizsgálatok) azonosítása érdekében. Minden egyes összetevő esetében részletesen feltérképeztük a hatásmechanizmust, a klinikai kimeneteleket, a bizonyítékok szintjét és a biztonságosságot.

Eredmények:

A bizonyítékokat számos összetevőre vonatkozóan feltérképeztük a négy doménben. Az 1. domént (Cognition) olyan összetevők támogatják, mint a Ginkgo biloba (EGb 761) és a Bacopa monnieri, amelyek erős metaanalitikus bizonyítékokkal rendelkeznek specifikus kognitív végpontok tekintetében[1, 2]. A 2. domén (Stress/Sleep) olyan összetevőket vonultat fel, mint az L-theanine, a Saffron, a Lavender oil (Silexan) és a Vitamin D, amelyek mindegyike erős bizonyítékokkal rendelkezik a szorongással vagy az alvással kapcsolatos kimenetelek terén[3–6]. A 3. domént (Energy) a leginkább a Creatine monohydrate képviseli a memória, valamint az exogén ketonok a kognitív teljesítmény vonatkozásában[7, 8]. A 4. domén (Convergence) magában foglalja a Folate/L-methylfolate-ot, amely erős bizonyítékokkal rendelkezik a depresszió kiegészítő kezeléseként[9, 10]. Számos népszerű összetevő esetében korlátozott bizonyítékot vagy „NO PROOFS TO DATE” minősítést találtunk a specifikus, agyműködéssel kapcsolatos végpontok tekintetében.

Következtetések:

A mechanizmus-alapú megközelítés strukturált keretet biztosít az agyműködést támogató étrend-kiegészítők és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek alkalmazásának tudományos megalapozottságának értékeléséhez. Bár számos összetevő esetében állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok specifikus, célzott kimenetelek terén, sok más összetevőnél hiányoznak a szigorú humán adatok. Ez a térkép egyaránt rávilágít a legígéretesebb intervenciókra és a kutatás kritikus hiányosságaira, irányt mutatva a tudatosabb alkalmazás és a jövőbeli vizsgálatok számára.

Keywords:

nootropic, nutraceutical, cognitive enhancement, food supplement, medical food, brain health, evidence-based, mechanism of action

Bevezetés

Az agy egészségét támogatóként piacosított étrend-kiegészítők, nutraceutikumok és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerek elterjedése jelentős kihívást jelent a fogyasztók, a klinikusok és a kutatók számára. A szabályozott gyógyszerekkel ellentétben ezeket a termékeket gyakran olyan tág, rosszul meghatározott kategóriák alapján értékelik, mint a „memóriatámogatás” vagy a „stresszoldás”, anélkül, hogy érdemben hivatkoznának specifikus, plauzibilis biológiai hatásmechanizmusokra. A strukturált, mechanizmus-alapú keretrendszer hiánya megnehezíti a bizonyítékok minőségének értékelését, a különböző összetevők összehasonlítását és a megalapozott döntéshozatalt. Szigorúbb megközelítésre van szükség ahhoz, hogy túllépjünk a kategóriaszintű áttekintéseken, és minden egyes összetevőt az agyon belüli specifikus molekuláris és rendszerszintű célpontjai alapján értékeljünk.

Ez az áttekintés a bizonyítékokat egy négydoménes mechanisztikus térkép szerint rendszerezi, amelynek célja a molekuláris célpontok és a megfigyelhető agyműködési eredmények összekapcsolása. A domének a következők: (1) Kognitív teljesítmény és neuroplaszticitás, amely a neurotranszmitter-szintézist, a neurotróf faktorokat, a cerebrovaszkuláris támogatást és a membránintegritást célozza meg; (2) Stressztűrő képesség, szorongásoldás és alvásszerkezet, fókuszban a HPA-tengellyel, a GABAerg/szerotoninerg rendszerekkel és a cirkadián ritmust szabályozó mechanizmusokkal; (3) Sejtes energia, mitokondriális funkció és fizikai állóképesség, amely kiterjed az elektrontranszportláncra, a NAD+-metabolizmusra és az agy magas metabolikus igénye szempontjából kulcsfontosságú antioxidáns védelmi rendszerekre; és (4) Konvergenciacsomópontok, amelyek olyan doméneken átívelő főkérszabályozók, mint a BDNF, az NF-κB, az AMPK, az mTOR, az Nrf2, a metilációs ciklus és a bél-agy tengely, amelyek több útvonalról érkező jeleket integrálnak.

Minden vizsgált összetevő esetében ez a kézirat kifejezetten két kulcsfontosságú információt rögzít: (i) a mechanizmustérkép mely célpontjával (célpontjaival) lép feltehetően interakcióba, és (ii) a hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan rendelkezésre álló legmagasabb szintű humán bizonyítékokat. Ez magában foglalja az összetevők kifejezett megjelölését a „mindmáig nincs bizonyíték” címkével, amennyiben hiányoznak a szigorú humán klinikai vizsgálati bizonyítékok, transzparens értékelést nyújtva a tudomány jelenlegi állásáról.

Módszerek

Ez a narratív áttekintés strukturált, többfázisú folyamatot alkalmazott az agyműködéssel kapcsolatos étrend-kiegészítőkre és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekre vonatkozó bizonyítékok azonosítására, értékelésére és szintézisére.

A kezdeti keresési stratégiát a széles körű találati arányra terveztük, több akadémiai adatbázis-lekérdezést (pl. PubMed, Google Scholar) és célzott internetes kereséseket alkalmazva mind a négy mechanisztikus doménre vonatkozóan. A lekérdezések ötvözték az összetevőkre (pl. „nootropikum”, „adaptogén”, „pszichobiotikum”), a mechanizmusokra (pl. „BDNF”, „HPA-tengely”, „mitokondriumok”) és a vizsgálati típusokra (pl. „randomizált kontrollált vizsgálat”, „metaanalízis”) utaló kifejezéseket.

A forrásokat ezt követően három elsődleges kritérium alapján szűrtük. A forrásnak az alábbiaknak kellett megfelelnie: (1) Agyműködés szempontjából releváns, azaz olyan elfogyasztható vegyületre vonatkozik, amelyet kognitív, mentális, alvási, stressz- vagy neurológiai funkciókkal kapcsolatos kimenetelek, illetve az ezen funkciókat támogató mechanizmusok szempontjából vizsgáltak; (2) Humán bizonyítékot vagy erős mechanisztikus adatokat szolgáltat, mint például egy randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT), metaanalízis, szisztematikus áttekintés vagy egy olyan preklinikai vizsgálat, amely kifejezetten összekapcsol egy összetevőt egy molekuláris célponttal; és (3) Megnevez egy konkrét, azonosítható összetevőt vagy standardizált kivonatot.

Ezt a széles körű feltárási fázist követően elkészült a kanonikus összetevők válogatott listája. Ezután a listán szereplő minden egyes összetevőt összetevő-specifikus kiegészítő keresésnek vetettünk alá, kifejezetten a legmagasabb szintű bizonyítékokat, például az RCT-k metaanalíziseit és szisztematikus áttekintéseit célozva meg.

Az egyes összetevőkre vonatkozó bizonyítékokat az alábbi értékelési rendszer szerint rendszereztük és pontoztuk: Erős (több metaanalízis és/vagy számos megerősítő RCT), Mérsékelt (több, konzisztens hatásirányt mutató RCT), Korlátozott (egyetlen RCT vagy kis számú, inkonzisztens vizsgálat), Kizárólag mechanisztikus/preklinikai (humán hatásossági adatok hiányoznak) és MÁIG NINCS BIZONYÍTÉK (a keresés során nem találtunk megalapozott humán bizonyítékot).

A végleges adatokat – beleértve a hatásmechanizmust, a bizonyítottsági szintet, a klinikai kimeneteleket és a biztonságossági megjegyzéseket – egy fő bizonyítéktáblázatban foglaltuk össze, amely a jelen kézirat Appendix A mellékleteként érhető el.

Eredmények

1. domén — Kognitív teljesítmény és neuroplaszticitás

An 1. domén összetevőit a mechanisztikus térkép alapján választottuk ki, mivel a legtöbb mérhető, rövid távú humán „agyfunkciós” végpontot (figyelem, memória, végrehajtó funkciók, demencia-skálák és funkcionális státusz) feltételezhetően a konvergens biológiai emelők egy korlátozott köre befolyásolja: (1) neurotranszmitter-prekurzor ellátás és szignalizáció (különösen a kolinerg és katekolaminerg tónus), (2) a neuronális membrán és a szinapszis szubsztrátjainak hozzáférhetősége, valamint (3) neurotróf és vaszkuláris támogatás, amely képes modulálni a plaszticitást és az agyi perfúziót. A kolinerg útvonalat olyan vegyületek képviselik, amelyek az acetylcholine (ACh) bioszintézis és/vagy a neuronális membrán-foszfolipidek prekurzoraként ismertek, mint például a phosphatidylcholine és a CDP-choline (citicoline)[11–13]. A katekolaminerg útvonalat az L-tyrosine képviseli, amely kifejezetten a dopamine és a norepinephrine prekurzoraként van leírva, és a feltételezések szerint puffereli a kogníciót megterhelő körülmények között[14]. A neurotróf szignalizáció a második fő érv ebben a doménben, mivel egyes intervenciók biomarker-változásokat mutatnak a neurotróf útvonalakban (pl. emelkedett keringő pro-BDNF szint Hericium erinaceus alkalmazásakor, és emelkedett szérum BDNF szint a curcumin RCT meta-analízisében)[15, 16]. Végezetül, az 1. domén több jelöltjét a kognícióhoz kapcsolódó vaszkuláris és metabolikus támogatás motiválja, beleértve a fokozott agyi véráramlásra (omega-3 források) és a véráramlási/angiogenezis mechanizmusokra (kakaó-flavanolok) vonatkozó állításokat[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

A citicoline (CDP-choline) a phosphatidylcholine szintézishez alapvető prekurzorként, valamint beadása után cytidine és choline terméket felszabadító anyagként van leírva; az összefoglaló irodalom szerint „aktiválja a strukturális foszfolipidek bioszintézisét a neuronális membránokban” és „nélkülözhetetlen az acetylcholine bioszintéziséhez”[12, 13, 18]. Kognitív károsodásban szenvedő populációkban egy szisztematikus áttekintés/meta-analízis arról számolt be, hogy a citicoline javította a kognitív státuszt, a poolozott standardizált átlagos különbségek (SMD) 0.56 és 1.57 között mozogtak (a szenzitivitási elemzésekben), ugyanakkor megjegyezte, hogy a vizsgálatok általános minősége gyenge volt[19]. Akut traumatikus agysérülés esetén 11 klinikai vizsgálat (n=2771) szisztematikus áttekintése/meta-analízise a függetlenség magasabb arányáról számolt be citicoline alkalmazása mellett (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. A klinikai vizsgálatok során alkalmazott hatásos dózist 500–2,000 mg/day értékben határozták meg, és az intervenció a TBI meta-analízis szerint jól tolerálhatónak bizonyult, „biztonságossági aggályok nélkül”[20–22].

Ítélet: Erős (meta-analízisek + több klinikai vizsgálat, de a kogníciós vizsgálatok minőségével kapcsolatos aggályokkal)[19].

Alpha-GPC

Az alpha-GPC-t kognitív károsodások kezelésére használt, choline-tartalmú foszfolipidként írják le, és az acetylcholine-bioszintézis prekurzoraként jellemzik (az összefoglaló szövegekben további „neuroprotective signaling” állításokkal)[23, 24]. Egy hét RCT-t magában foglaló szisztematikus áttekintés/meta-analízis a kogníció, a funkció és a viselkedés szignifikáns javulásáról számolt be, ha az alpha-GPC-t donepezil-lel kombinálva alkalmazták (pl. kogníció MD 1.72, 95% CI 0.20 – 3.25)[25]. Egy enyhe kognitív károsodásban végzett, 12-week multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban (n=100) napi 600 mg/day alpha-GPC az ADAS-cog pontszám 2.34 pontos csökkenését eredményezte a placebo-csoporthoz képest, és nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményekről, valamint nem történt kezelésleállítás mellékhatások miatt[23].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT; a legerősebb kvantitatív hatások egy része kombinációs terápiában jelentkezik)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

A choline (bitartrate / chloride) kifejezetten a betaine és az acetylcholine prekurzoraként van leírva, ezért feltételezik, hogy befolyásolja a kognitív kimeneteleket[3]. Egy összefoglaló tanulmány azonban megállapítja, hogy a felnőttkori kognitív kimenetelek tekintetében „hiányoznak a kiváló minőségű (intervenciós) vizsgálatok”[3]. Egy egészséges, posztmenopauzás nők körében végzett randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban napi 1 g/day choline bitartrate szignifikánsen növelte a keringő szabad choline és betaine szintjét, és a plazma teljes homociszteinszintjének olyan csökkenését eredményezte, amely a 6. héten megközelítette a statisztikai szignifikanciát (P=0.058), miközben az absztrakt szerint nem volt hatással a plazmalipidekre[26]. Az összefoglaló szövegben megfogalmazott egyik legfőbb figyelmeztetés az, hogy az esetleges káros kardiometabolikus hatások gondos értékelést igényelnek[3].

Ítélet: Korlátozott (létezik biokémiai RCT-bizonyíték, de a felnőttkori kogníciós vizsgálatok leírása szerint hiányzik a magas minőség)[3].

Phosphatidylserine (PS)

A phosphatidylserine (PS) az agykéreg kognitív funkciókkal összefüggő, esszenciális összetevőjeként van leírva[27]. Egy szisztematikus áttekintés/meta-analízis (kilenc vizsgálat, köztük öt RCT) arra a következtetésre jutott, hogy a PS pozitív hatással volt a memóriára a kognitív hanyatlásban szenvedő idősebb felnőtteknél, és összefoglalásként megállapította, hogy a PS „úgy tűnik, javítja az életkorral összefüggő kognitív hanyatlást, különösen a memóriát”, a bevont vizsgálatokban 100–300 mg/day közötti PS-dózisok mellett[27]. Egy memóriapanaszokkal küzdő, nem demens idős emberek körében végzett randomizált vizsgálatban a PS-DHA napi 300 mg PS dózisban 15 héten keresztül biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult, anélkül, hogy negatív hatást gyakorolt volna a vizsgált paraméterekre[28]. Egy másik, elit lövészek körében végzett kis létszámú vizsgálatban a PS-kiegészítés csökkentette a pánikértékeket és megváltoztatta a kortizollal kapcsolatos mutatókat (javuló alvásminőség-trendekkel, amelyek azonban nem érték el a statisztikai szignifikanciát)[29].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT a memóriára vonatkozó támogató meta-analízissel; néhány kiegészítő stressz-/alvásjelzés kis esetszámú vizsgálatokban)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

A phosphatidylcholine (PC) azért szerepel az agyi betegségekkel kapcsolatos vizsgálatokban, mert az ACh-bioszintézis prekurzoraként és a neuronális membránok szerves részeként működik[11]. Egy terhesség alatti, kettős vak RCT-ben (n=140) a napi 750 mg/day phosphatidylcholine a terhesség 18. hetétől a szülés utáni 90. napig jól tolerálható volt, de a csecsemők kognitív kimenetelei 10 és 12 hónapos korban nem különböztek szignifikánsan a csoportok között (nyelvi, globális fejlődési és memóriamutatók)[30]. Demenciában szenvedő egereken végzett preklinikai eredmények arra utalnak, hogy a PC beadása növelte az agyi choline/ACh szintet és javította a memóriát, de ez nem helyettesíti a közvetlen humán felnőttkori kognitív hatásossági bizonyítékokat[31].

Ítélet: Korlátozott (a humán RCT tolerálhatóságot mutat, de nem mutatott hatást a csecsemők kimenetelére; a felnőttkori kognícióra vonatkozó bizonyíték a megadott forrásokban nem megalapozott)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Az Omega-3 EPA/DHA (fish oil) összetevőket az agy fejlődése és a kognitív teljesítmény szempontjából fontos anyagokként írják le, ahol a DHA-t az agy domináns omega-3 zsírsavaként jellemzik, amely befolyásolja a neurotranszmittereket és az agyműködést[9, 10]. Terhes és/vagy szoptató nők körében végzett halolaj-kiegészítéses randomizált vizsgálatok szisztematikus áttekintésében/meta-analízisében 11 vizsgálatot vontak be, és nem találtak szignifikáns összefüggést a DHA/EPA kiegészítés és a gyermekek vizsgált kognitív paraméterei között[10]. Egyéb, RCT-kre fókuszáló összefoglaló szövegek szerint az omega-3 zsírsavak bevitele fokozza a tanulást, a memóriát, a kognitív jólétet és az agyi véráramlást, ami jól szemlélteti, hogyan térhetnek el a következtetések a populációtól és a vizsgálati mintától függően[9].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT és meta-analízis is létezik, de a kognitív hatások inkonzisztensek a rendelkezésre álló bizonyítékokban)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Egy szisztematikus áttekintés, amely azt értékelte, hogy a Bacopa fokozza-e a kogníciót emberekben, arról számolt be, hogy a vizsgálatok során a Bacopa a szabad felidézéses memóriatesztek közül 17-ből 9-ben javította a teljesítményt, miközben kevés bizonyítékot talált a javulásra más kognitív doménekben; a vizsgálatokat jellemzően 12 héten keresztül végezték napi 300–450 mg/day kivonattal a bevont tanulmányokban[32]. A megfelelő RCT-résztvevők meta-analízise javult kognícióról számolt be standardizált kivonatok krónikus adagolását követően (≥12 weeks), amit a lerövidült Trail B tesztteljesítmény és a csökkent választásos reakcióidő mutatott[2]. Egy másik, enyhe kognitív károsodásban végzett RCT-ben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a csoportok között az alvásminőség globális pontszámában (az alkalmazott dózis 160 mg kivonat volt 2 hónapig), ami arra utal, hogy nem minden populáció és kimenetel mutat előnyöket[7].

Ítélet: Erős (meta-analitikus RCT-bizonyíték bizonyos kognitív mutatókra vonatkozóan, inkább doménspecifikus, semmint széles spektrumú hatásokkal)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

A demenciában végzett szisztematikus áttekintések/meta-analízisek az EGb 761-et validált kognitív, mindennapi tevékenységek (ADL) és globális értékelések segítségével vizsgálják[1]. Az összevont elemzésekben a változási pontszámok szignifikánsan az EGb 761-et támogatták a placebóval szemben a kogníció, az ADL és a globális minősítés tekintetében (pl. kogníció SMD −0.52, 95% CI −0.98 to −0.05; P=0.03), egy különálló meta-analízis pedig kiemeli, hogy az előnyök elsősorban a napi 240 mg/day EGb 761 22–24 weeks héten át tartó alkalmazásához köthetők[1, 33, 34]. A meta-analízisek biztonságossági kimenetelei nem számolnak be lényeges biztonságossági aggályokról, és a mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz[1, 33, 35].

Ítélet: Erős (több RCT és meta-analízis konzisztens demencia-releváns végpont-javulással és elfogadható tolerálhatósággal)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Az összefoglaló tanulmányok leírása szerint a Hericium erinaceus-t a kognitív hanyatlás/Alzheimer-kór és a mentális egészségi állapotok kezelésére vizsgálják, és egy RCT arról számolt be, hogy nyolc hétig tartó perorális kiegészítés csökkentette a depressziót, a szorongást és az alvászavarokat, miközben növelte a keringő pro-BDNF szintjét (a keringő BDNF szignifikáns változása nélkül)[15, 36]. Egy egy RCT-t és egy pilot klinikai vizsgálatot magában foglaló áttekintés az MMSE-pontszámok kombinált, súlyozott átlagos növekedéséről számolt be (1.17) az intervenciós csoportban, de más összefoglalókban a tüneti domének tekintetében vegyes eredményeket is jeleztek[36, 37]. Az összefoglalókban jelentett mellékhatások ritkák és jellemzően enyhék voltak (pl. gastrointestinalis diszkomfort), bár megemlítenek olyan lehetséges hatásokat is, mint a fejfájás és az allergiás reakciók[4, 37].

Ítélet: Mérsékelt (több kontrollált vizsgálat is létezik vegyes kognitív és hangulati jelzésekkel; a bizonyítékalap továbbra is viszonylag csekély)[37].

Huperzine A

A meta-analitikus összefoglalók arról számolnak be, hogy a placebóhoz képest a Huperzine A javította a kognitív funkciókat a 8–16. héten MMSE-vel mérve, valamint az ADL szintén a Huperzine A-t támogatta több időpontban is Alzheimer-kóros populációkban[38]. Egy szisztematikus áttekintés 20 RCT-t (n=1823) foglalt magában, de megjegyezte, hogy a bevont vizsgálatok többségénél magas volt a torzítás kockázata (risk of bias), ami a pozitív eredmények ellenére korlátozza a hatásbecslések megbízhatóságát[38]. A biztonságossági összefoglalók szerint a nemkívánatos események többnyire kolinerg jellegűek voltak, és a meta-analízis absztraktokban leírt bevont vizsgálatokban nem jelentettek súlyos nemkívánatos eseményeket[38, 39].

Ítélet: Mérsékelt (számos RCT létezik, de a torzítás magas kockázata csökkenti a bizonyosságot)[38].

Vinpocetine

Egy demenciában végzett kettős vak, randomizált vizsgálatok Cochrane-összefoglalója (összesen n=583) arra a következtetésre jutott, hogy a vinpocetine előnyeire vonatkozó bizonyítékok nem meggyőzőek, és nem támasztják alá a klinikai alkalmazást, ugyanakkor megjegyezte, hogy némi előny társult a napi 30 mg/day és 60 mg/day dózisokhoz, de a ≥6 months hónapig kezelt betegek száma alacsony volt[40]. Egy szisztematikus áttekintésben idézett különálló, összevont elemzésben az MMSE változása jobb volt a vinpocetine csoportban, mint a placebo csoportban (összevont WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. A nemkívánatos hatásokat inkonzisztensebb módon jelentették a demencia vizsgálatokban, és az intention-to-treat adatok egyetlen vizsgálat esetében sem álltak rendelkezésre a Cochrane-összefoglalóban[40].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT létezik, de a legmagasabb szintű demencia-összefoglaló szerint a bizonyítékok nem meggyőzőek)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

A Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) az Alzheimer-kórban a szinapszis-szintézis támogatására tervezett speciális gyógyászati célra szánt élelmiszer (medical food), és annak Fortasyn Connect formulája prekurzorokat és kofaktorokat tartalmaz a neuronális membrán képződéséhez (pl. uridine monophosphate, choline, foszfolipidek, EPA/DHA, valamint vitaminok és szelén)[8]. Az S-Connect elnevezésű, 24 hetes, kettős vak RCT-ben, amelyben 527 standard AD gyógyszert szedő, enyhe-középsúlyos AD-ben szenvedő beteg vett részt, az ADAS-cog-gal értékelt kogníció mindkét csoportban hanyatlott, az aktív és a kontrollcsoport között nem volt szignifikáns különbség (különbség 0.37 pont; p=0.513)[8]. A biztonságossági jelentések szerint nem volt különbség a csoportok között a nemkívánatos események arányában, és a Souvenaid jól tolerálható volt az AD gyógyszerek mellett, miközben a szisztematikus áttekintő összefoglalóban nem észleltek súlyos nemkívánatos eseményeket[8, 42].

Ítélet: Mérsékelt (több RCT létezik vegyes eredményekkel; egy nagy RCT nem mutatott hatást az ADAS-cog-ra gyógyszeresen kezelt enyhe-középsúlyos AD esetén)[8].

L-tyrosine

A tyrosine-t kifejezetten a dopamine és a norepinephrine prekurzoraként írják le, és az összefoglaló szintézis beszámol arról, hogy a tyrosine-terhelés akut módon képes ellensúlyozni a munkamemória és az információfeldolgozás csökkenését olyan megterhelő körülmények között, mint a kognitív terhelés vagy a szélsőséges időjárás[14]. Az egyedi RCT-k javult éberségi/pszichomotoros kimenetelekről (pl. csökkent figyelemkihagyások) és jobb kognitív flexibilitásról (csökkent váltási költség) számolnak be[43, 44]. Azonban egy szisztematikus áttekintés arra a következtetésre is jut, hogy a rendelkezésre álló bizonyítékok nem elegendőek ahhoz, hogy határozott ajánlásokat lehessen megfogalmazni a stressz teljesítményre gyakorolt hatásainak enyhítésére, kiemelve a heterogenitást és a kontextusfüggőséget[45].

Ítélet: Mérsékelt (több vizsgálat plauzibilis akut hatásokkal stresszhelyzetekben, de a szintézis szintjén továbbra is fennáll a bizonytalanság)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Idős, Alzheimer-típusú szenilis demenciában szenvedő betegeknél egy kettős vak, összehasonlító, randomizált vizsgálat arról számolt be, hogy a tartós kezelés csökkentette a pszichogeriátriai pontszámokat, és több kognitív teljesítménymutatót is javított (figyelem, koncentráció, memória, IQ), valamint egy meclofenoxate-ot tartalmazó neurometabolikus komplexumot szignifikánsan felettesnek találtak a meclofenoxate önmagában történő alkalmazásához képest[46]. Egy másik, idősebb felnőttek körében végzett kettős vak vizsgálatban az aktív csoport 48%-ánál mutatkozott javulás a memóriafunkciókban, szemben a placebo-csoport 28%-ával, napi 2 g/day-os dózisban alkalmazott centrophenoxine-kezelést követően (ahogyan azt a vizsgálati protokoll leírja)[5]. A krónikus cerebrális hipoperfúziós modellekben nyert preklinikai eredmények a memóriazavarok javulásáról, valamint az oxidatív/gyulladásos mediátorok változásának csökkenéséről számolnak be perorális centrophenoxine alkalmazásával, de ez nem jelent közvetlen humán bizonyítékot a hatásmechanizmusra vagy a hatásosságra[47]. Ítélet: Korlátozott (kis/régebbi RCT-k pozitív jelzésekkel; kortárs, magas minőségű replikációt a rendelkezésre álló források nem mutatnak)[5].

Caffeine

Az akut caffeine fogyasztás alvásmegvonásos/alváskorlátozásos környezetben meta-analitikusan bizonyított javulást mutat a kognitív doménekben, beleértve a javult figyelmi reakcióidőt és a végrehajtó funkciót (pl. reakcióidő g=0.86; végrehajtó funkció g=0.35)[48]. Ugyanezen bizonyítékok arra utalnak, hogy a caffeine rontja az alvást, jellemzően megnyújtja az alváslatenciát, csökkenti a teljes alvásidőt/alvás-hatékonyságot és a mélyalvást (slow-wave sleep), dózis- és időzítés-válasz összefüggésekről beszámolva[49]. Az egyének közötti érzékenységet támogatják a genetikai asszociációs összefoglalók, amelyek az ADORA2A variánsait a szorongással/alvászavarral, a CYP1A2 variánsait pedig a kognitív funkciókkal kapcsolják össze[50]. Ítélet: Mérsékelt (erőteljes akut teljesítményre vonatkozó bizonyítékok, amelyeket ellensúlyoznak a megbízható alvászavaró hatások)[48, 49].

2. domén — Stresszreziliencia, anxiolízis és alvásarchitektúra

A 2. domén összetevői olyan agyi funkcionális eredményekhez kapcsolódnak, amelyek a stresszrendszerek, a gátló neurotranszmisszió és a cirkadián alvás-ébrenlét szabályozás klinikailag szignifikáns irányú eltolódásakor jelentkeznek; ezt az észlelt stresszt, a szorongás súlyosságát, a kortizolszintet, az elalvás idejét/alvásminőséget és a másnapi funkcionálást mérő vizsgálatok igazolják. Ez a domén így mechanisztikusan a következőkhöz kapcsolódik:

1. HPA-tengely és neuroendokrin stresszválasz modulációja (pl. olyan adaptogének, mint a Rhodiola, kifejezett HPA-tengelyre vonatkozó elemzéssel, valamint a magnézium igazolt részvétele a HPA-tengely szabályozásában)[51, 52],
2. GABAerg moduláció (pl. a valeriána „GABA-funkció szabályozása”, a komló GABAA-receptor modulációja és a kava GABA-val kapcsolatos mechanizmusai)[53–55],
3. szerotonerg prekurzorok, amelyek befolyásolják a hangulatot és az alvásbiológiát (pl. a triptofán és az 5-HTP mint szerotonin-prekurzorok, valamint az 5-HTP szerotoninná történő átalakulása az agyban)[56–58], és
4. bél–agy tengely intervenciók (pszichobiotikumok és prebiotikumok), amelyek a stressz- és alvásfenotípusok szempontjából releváns neuromodulációs metabolitokon és gyulladásos kontrollon keresztül fejtik ki hatásukat[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mechanisztikusan a Rhodiola a leírások szerint modulálja a HPA-tengelyt és a neurotranszmitter-rendszereket, a vizsgált forrásokban pedig további elemzések találhatók az antioxidáns útvonalakról és a mitokondriális funkcióról[51]. Klinikailag a szisztematikus áttekintések placebo-kontrollált RCT-ket összegezve megállapítják, hogy a Rhodiola „enyhítheti az enyhe vagy középsúlyos depresszió és az enyhe szorongás tüneteit”, miközben javítja a hangulatot, ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy a korlátozott kísérleti adatok miatt az eredmények „nem véglegesek”, és hogy a hatásosságot „ellentmondásosnak” írják le legalább egy olyan áttekintésben, amelynél a bevont vizsgálatokban magas volt a torzítás kockázata/a jelentési hiba[60, 61]. Az ezen összefoglalókban szereplő biztonságossági jelek általában enyhék („Csak néhány enyhe nemkívánatos eseményről számoltak be”)[62]. Minősítés: Közepes.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Egy metaanalízisben összegzett, humán alvásvizsgálatok (5 RCT; 400 résztvevő) alapján az ashwagandha-kivonat kismértékű, de szignifikáns javulást mutatott az általános alvásban (SMD −0.59, 95% CI −0.75 és −0.42 között), nagyobb alcsoport-hatásokkal az inszomniával diagnosztizált felnőtteknél, valamint ≥600 mg/day dózisok mellett legalább ≥8 weeks időtartamig; ugyanez a szintézis javulásról számol be az ébredéskori mentális éberség és a szorongás szintje terén[63]. A stresszre/szorongásra fókuszáló metaanalízisben az ashwagandha-készítmények a placebóhoz képest csökkentették az észlelt stresszt (PSS MD −4.72), a Hamilton Szorongásos Skálát (MD −2.19) és a szérum kortizolszintet (MD −2.58), és néhány bevont vizsgálat enyhe vagy közepesen súlyos nemkívánatos eseményekről számolt be[64]. A hosszú távú, súlyos mellékhatásokra vonatkozó adatok kifejezetten korlátozottként vannak leírva, annak ellenére, hogy az említett metaanalízisben összegzett alvás RCT bizonyítékbázisban „Nem jelentettek súlyos mellékhatásokat”[63]. Minősítés: Közepes.

L-theanine

Egy szisztematikus áttekintésben/metaanalízisben (18 bevont vizsgálat; N=897) az L-theanine szignifikánsan javított számos szubjektív alvási mutatót, beleértve az elalvási latenciát (SMD 0.15), a nappali diszfunkciót (SMD 0.33) és az általános szubjektív alvásminőségi pontszámot (SMD 0.43)[65]. Egy különálló bizonyíték-szintézis arról számolt be, hogy a napi 200–400 mg/day adagolás „segíthet a stressz és a szorongás csökkentésében” stresszes körülményeknek kitett emberek esetében[66]. Egy major pszichiátriai betegségben nem szenvedő felnőttek körében végzett RCT-ben napi 200 mg/day 4 weeks-en át csökkentette a depresszió, a szorongás és a PSQI pontszámokat, valamint javította a verbális fluencia és a végrehajtó funkciók pontszámait a kiindulási értékekhez/placebóhoz képest, amint arról a vizsgálat absztraktja beszámol[67, 68]. Minősítés: Erős.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

A magnézium leírása szerint „a neurotranszmisszióban, a HPA-tengely szabályozásában és az alvás-ébrenlét kontrollban részt vevő kulcsfontosságú kation”, ami a különböző készítmények esetében a térképnek megfelelő mechanisztikus indoklást nyújt a stressz és az alvás végpontjaira vonatkozóan[52]. Az inszomniával kapcsolatos kimenetelek tekintetében egy szisztematikus áttekintés/metaanalízis három RCT-t azonosított (151 idősebb felnőtt), és az elalvási latencia összesített csökkenését 17.36 minutes-nek találta a placebóhoz képest, ugyanakkor megjegyezte a torzítás közepes-magas kockázatát és a bizonyítékok alacsony vagy nagyon alacsony minőségét[69]. Kifejezetten a magnesium L-threonate esetében az alvásproblémákkal küzdő felnőtteken végzett RCT-k javulást mutattak a placebóhoz képest az objektíven mért mély- és REM-alvási pontszámokban (Oura ring mérőszámok) és több nappali mutatóban (energia, produktivitás, hangulat, éberség), és biztonságosnak, valamint jól tolerálhatónak találták; egy külön RCT arról számolt be, hogy a Magtein® javította az általános kognitív teljesítményt, nagyobb hatást gyakorolva a munkamemóriára és az epizodikus memóriára[70, 71]. Minősítés: Közepes.

Glycine

A Glycine leírások szerint szerepet játszik a serkentő és gátló neurotranszmisszióban az NMDA-típusú glutamátreceptorokon és glycine-receptorokon keresztül, és egy összefoglaló tanulmány felveti, hogy a maghőmérséklet csökkenése „mögöttes mechanizmusa lehet a Glycine alvásra gyakorolt hatásának”[72]. Ugyanakkor egy áttekintés megjegyzi, hogy bár a hosszabb távú Glycine-alkalmazás javította az alvást az egészséges populációkban, ezek a vizsgálatok kis mintamérettel és a torzítás magas kockázatával rendelkeztek, ami korlátozza a megbízhatóságot az alvási indikációk tekintetében ebben az adatbázisban[73]. Egy másik, pszichiátriai kontextusban az NMDA-receptor koagonisták, a glycine és a D-serine hatásosnak bizonyultak a skizofrénia negatív tüneteinek csökkentésében (fix hatású SMD −0.66), míg az összesített kognitív funkció nem mutatott szignifikáns hatást (véletlen hatású WMD −2.79, p=0.11)[74]. Minősítés: Korlátozott.

GABA (exogén)

Egy kizárólag placebo-kontrollált humán vizsgálatokra korlátozódó szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a bizonyítékok „korlátozottak” a stressz és „nagyon korlátozottak” az alvás szempontjából az orális GABA-bevitel előnyeit illetően, miközben azt is megállapította, hogy további vizsgálatokra van szükség a következtetések levonása előtt[75]. A bevont vizsgálatok egyedi adatai doménspecifikus jelekről számolnak be, mint például a fokozott életerő-aktivitás (POMS2) a 6. héten, a nem-REM alvás 2. stádiumának változásai egy akut, lefekvés előtti crossover elrendezésű vizsgálatban, valamint a jobb szokásos alváshatékonyság (csökkent PSQI) egy 90-day étrend-kiegészítési vizsgálatban, amelyben a nagyobb paraszimpatikus túlsúlynak megfelelő megnövekedett HRV-t is megfigyeltek[76–78]. Minősítés: Korlátozott.

Taurine

A kogníciót értékelő RCT-k szisztematikus áttekintésében/metaanalízisében a taurine (önmagában vagy edzéssel kombinálva) nem mutatott szignifikáns hatást a kognitív pontszámokra, és a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a bizonyítékok nem elegendőek a kognitív funkciók fokozásában mutatott hatásosság támogatásához[79]. Egy későbbi szisztematikus áttekintés az akut taurine adagolási vizsgálatokat úgy összegezte, hogy azok a legjobb esetben is csak kismértékű és inkonzisztens javulást mutattak a kognitív funkciókban (jellemzően 1–3 g, legfeljebb ~50 mg/kg)[80]. Minősítés: Közepes (több RCT, a kogníció tekintetében nagyrészt semleges eredményekkel a rendelkezésre álló szintézisekben).

Domain 3 — Sejtszintű energia, mitokondriális funkció és fizikai állóképesség

A Domain 3 összetevőket a mechanisztikus térkép alapján választottuk ki, mivel az agyi teljesítményt szorosan korlátozza a sejtszintű energiaellátás (ATP-termelés), a szubsztrát-flexibilitás és a mitokondriális redox-egyensúly, amelyek másodlagosan befolyásolhatják a kogníciót, a fáradtságot, a hangulatot és a stressztűrést. A benne foglalt összetevők az alábbi kategóriákba sorolhatók:

1. bioenergetikai kofaktorok és elektron-transzfer/redox rendszerek (pl. a CoQ10, mint amely „szorosan kapcsolódik az energiatermeléshez” és a peroxidatív károsodás megelőzéséhez)[81],
2. NAD+-prekurzor stratégiák (NR, NMN és niacinamide mint NAD+-hoz kapcsolódó megközelítések)[82, 83],
3. foszfokreatin-pufferelés (a creatine mint az agyi bioenergetika kulcsfontosságú összetevője)[84], és
4. alternatív üzemanyag-stratégiák (MCT-k, caprylic triglycerides és exogén ketonok a ketontestek szintjének növelésére, ha a glükózhasznosítás károsodott)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Az Acetyl-L-carnitine (ALCAR) azért került a Domain 3-ba, mert acetil-donorként, valamint a béta-oxidáció során a zsírsavak mitokondriumokba történő transzportjának elősegítésével „alapvető szerepet játszik az intermedier anyagcserében”, továbbá az agyi energia-/foszfolipid-anyagcserére és a szinaptikus transzmisszióra gyakorolt egyéb jelentett neuromodulátoros hatásokkal is rendelkezik[87, 88]. Ezzel az energiaközpontú megközelítéssel összhangban a randomizált vizsgálatok meta-analízisei klinikai jeleket mutatnak (a) depresszióban (kilenc RCT összesített adatai alapján az ALC csökkentette a depressziós tüneteket a placebohoz/beavatkozás hiányához képest, SMD = -1.10)[89], valamint (b) MCI/enyhe Alzheimer-kórban (szignifikáns előnyök a placebohoz képest az integrált klinikai/pszichometriai eredmények és a klinikus által értékelt globális változás terén, a javulás már 3 hónap után észlelhető volt, és az idő múlásával növekedett)[90]. Az MCI/enyhe AD bizonyítékbázisában alkalmazott dózisok 1.5–3.0 g/nap között mozogtak, és a tolerálhatóságot jónak jellemezték az érintett meta-analízisben szereplő vizsgálatok mindegyikében[90]. Értékelés: Közepes. (Több RCT meta-analitikus támogatással a hangulati és MCI/enyhe AD kimenetelek tekintetében.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Az Axona (caprylic triglyceride medical food) egy alternatív üzemanyag-stratégiával célozza meg a Domain 3-at: ahelyett, hogy javítaná a glükózhasznosítást, olyan ketontesteket igyekszik biztosítani, amelyek átjutnak a vér-agy gáton, és alternatív energiaforrást nyújtanak, ha a glükózhasznosítás károsodott[86, 91]. A nagy méretű, kettős vak RCT-ben (NOURISH AD; 26 hét; 413, APOE genotípus szerint stratifikált beteg) az AC-1204 (caprylic triglyceride) nem javította az elsődleges kognitív végpontot (ADAS-Cog11), és a másodlagos kimenetelek során „nem sikerült kimutatni semmilyen gyógyszerhatást.”[92] Kisebb vizsgálatok vegyes eredményekről számoltak be, beleértve egy általánosságban negatív megállapítást („nem javította a kognitív funkciót”), valamint egy alcsoport-szignált bizonyos ApoE4-negatív betegeknél, akiknél a kiindulási MMSE ≥ 14 volt[93]. Gyakorlati szempont a gasztrointesztinális tolerálhatóság, amely egy klinikai intervenció során „jó volt, súlyos gasztrointesztinális mellékhatások nélkül”, és a gasztrointesztinális mellékhatások csökkentése érdekében 10-ről 40 g/nap-ra történő dózis-titrálást alkalmaztak (ahol 40 g por 20 g caprylic triglycerides-et tartalmazott)[93]. Értékelés: Közepes (vegyes/túlnyomórészt negatív a kogníció tekintetében a legnagyobb RCT-ben).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

A Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) azért szerepel a Domain 3-ban, mert leírások szerint „bioenergetikai és antioxidáns aktivitással” rendelkezik, valamint „szorosan kapcsolódik az energiatermeléshez” és a membrán-foszfolipidek peroxidatív károsodásának megelőzéséhez[81]. Emberekben a depresszióval kapcsolatos randomizált vizsgálatok meta-analízise a depressziós tünetek csökkenéséről számolt be a kontrollcsoporthoz képest (5 RCT, 474 résztvevő; SMD = -0.68), miközben mindössze két vizsgálat alapján nem mutatott statisztikailag szignifikáns előnyt a fáradtság tekintetében[94]. Különálló, biomarkerekre vonatkozó meta-analitikus bizonyítékok azt mutatják, hogy a CoQ10 növelte a teljes antioxidáns kapacitást és a SOD szintjét, valamint csökkentette a malondialdehid szintjét, ami összhangban van egy szisztémás antioxidáns jellel, amely illeszkedik a Domain 3 redox-védelmi csomópontjához[95]. Értékelés: Közepes. (Több RCT meta-analitikus bizonyítékkal a depressziós tünetek javulására és az antioxidáns biomarker-változásokra vonatkozóan.)[94, 95].

4. domén — Konvergenciacsomópontok (doméneken átívelő mesterregulátorok)

A 4. domén összetevői azért élveznek prioritást, mert olyan „konvergenciacsomópontokat” céloznak meg, amelyek megalapozottan és egyidejűleg több agyi kimenetet is befolyásolnak – például a neuroinflammációt és az oxidatív stresszt (amelyek hatással lehetnek a kognícióra és a hangulatra), a vaszkuláris és metabolikus tényezőket (amelyek befolyásolhatják a cerebrális perfúziót és az energiahozzáférhetőséget), valamint az egy szénatomos/metilációs útvonalakat (amelyek hatással lehetnek a monoamin neurotranszmitterek szintézisére és a kapcsolódó depresszív tünetekre). Ez a doméneken átívelő logika összhangban van az olyan növényi hatóanyagok többútvonalas mechanisztikus leírásával, mint a ginseng (neuroinflammáció, antioxidáns kapacitás, mitokondriális metabolizmus, szinaptikus plaszticitás), valamint azokkal a humán szakirodalmi adatokkal, amelyek a nutraceutikumokat mind a kognitív végpontokhoz (pl. felismerési memória), mind a szisztémás gyulladásos markerekhez (pl. CRP, TNF-α) kapcsolják[96–99].

Panax ginseng

Mechanizmusát tekintve a ginseng a konvergencia-biológia szempontjából releváns több útvonalon keresztül fejti ki hatását, ideértve a neuroinflammáció gátlását, a fokozott antioxidáns kapacitást, a javult mitokondriális metabolizmust és a szinaptikus plaszticitás szabályozását; emellett leírták, hogy az emocionális szabályozás összefüggésében modulálja a HPA/HPG-tengely jelátvitelét, a neurotranszmittereket és a BDNF–TrkB útvonalakat[96]. Klinikailag egy 15 RCT-t magában foglaló metaanalízis (elemzett n=671) a memória kismértékű, de statisztikailag szignifikáns javulásáról számolt be (összesített SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), a „nagy dózisú” alcsoport-elemzésekben pedig nagyobb hatást mutatott (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), ugyanakkor az általános kogníció, a figyelem vagy az exekutív funkciók kimenetelei tekintetében nem mutatott pozitív összevont hatást[100]. Egy másik szisztematikus áttekintés 9 olyan randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot azonosított, amelyek megfeleltek a beválogatási kritériumoknak, ami azt jelzi, hogy több RCT is létezik, de változó végpontokkal és eredményekkel[101]. Egy példaként szolgáló RCT során napi 3 g Panax ginseng port adagoltak 6 hónapon át, és nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményekről; a vizsgálatokon átívelő szélesebb körű biztonságossági szintézis szintén „nem talált súlyos nemkívánatos eseményt”, ugyanakkor megjegyezte, hogy a legtöbb tanulmány esetében a torzítás kockázata tisztázatlan volt[102, 103]. Bizonyítékszint-értékelés: Mérsékelt.

Magnóliakéreg (honokiol / magnolol)

A rendelkezésre bocsátott forrásokban szereplő jelenlegi bizonyítékok mechanisztikusak és preklinikaiak: a honokiol és a magnolol gátolta az NMDA-stimulált szuperoxid-termelést a neuronokban (ez egy NADPH-oxidázt magában foglaló útvonal), valamint gátolta az IFNγ±LPS-indukált iNOS-expressziót, a nitrogén-monoxid- és ROS-termelést a mikroglia sejtekben egy p-ERK-függő útvonalon keresztül[104]. Egy áttekintés kifejezetten kimondja, hogy további kutatásokra van szükség a biohasznosulás javításához és ezen vegyületek klinikai vizsgálatokban történő teszteléséhez, rávilágítva a szigorú humán hatásossági bizonyítékok hiányára ebben a dokumentációban[105]. Bizonyítékszint-értékelés: Kizárólag mechanisztikus.

Resveratrol (trans-resveratrol)

A humán bizonyítékok vegyesek a kognitív kimenetelek tekintetében. Az intervenciós vizsgálatok egyik szisztematikus áttekintése arról számolt be, hogy a 10 bevont tanulmány közül néhány javulást, néhány vegyes eredményeket, mások pedig hatástalanságot mutattak ki, az összevont elemzések pedig statisztikailag szignifikáns előnyöket mutattak a késleltetett felismerés (összevont SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 tanulmány, n=166 résztvevő) és a negatív hangulat (összevont SMD=-0.18, 95% CI −0.31 to −0.05; n=3 tanulmány, n=163 résztvevő) terén[97]. Ezzel szemben egy másik metaanalízis nem mutatott ki szignifikáns hatást az auditív verbális tanulási tesztekkel értékelt memóriára és kognitív teljesítményre vonatkozóan, ami alátámasztja a végpontspecifikus inkonzisztenciát[106]. A hosszabb távú vaszkuláris-kognitív bizonyítékok közé tartozik egy 24 hónapos, randomizált, placebo-kontrollált, keresztezett (crossover) vizsgálat 125 posztmenopauzás nő bevonásával, naponta kétszer 75 mg trans-resveratrol alkalmazásával, amely a placebohoz képest az „általános kognitív teljesítmény szignifikáns, 33%-os javulásáról”, valamint a cerebrovaszkuláris paraméterek (nyugalmi átlagos CBFV és CVR) javulásáról számolt be[107]. A konvergencia-csomópont valószínűségét alátámasztja a szisztémás gyulladásos markerek (CRP és TNF-α) metaanalitikus csökkenése resveratrol-kiegészítés után, bár egy elemzés a CRP lehetséges csökkenését jegyezte meg az IL-6 és a TNF-α konzisztens változása nélkül abban a specifikus adatkészletben[98, 99]. Bizonyítékszint-értékelés: Mérsékelt.

Diszkusszió

Ez a mechanizmus-alapú áttekintés strukturált értékelést nyújt az agyi funkciókat támogató étrend-kiegészítőkről és speciális gyógyászati célra szánt élelmiszerekről. Az eredmények rávilágítanak a bizonyítékok egyértelmű hierarchiájára: egyes összetevőket robusztus klinikai adatok támasztanak alá specifikus kimenetelek tekintetében, míg sok más összetevő preklinikai megalapozottságon alapul, vagy inkonszisztens humán klinikai vizsgálati eredményekkel rendelkezik.

Területeken átívelő, a legerősebb bizonyítékokkal rendelkező választások

Az Eredmények szakaszban szintetizált bizonyítékok alapján mind a négy területre vonatkozóan azonosítható egy-egy „legjobb bizonyítékokon alapuló választás”, amely a releváns agyi funkciókra gyakorolt hatás tekintetében a leginkább következetes és kiváló minőségű humán adatokkal rendelkező összetevőt képviseli:

• 1. terület (Kogníció): A Ginkgo biloba extract EGb 761 erős bizonyítékokkal szolgál több RCT meta-analíziséből, amelyek következetes előnyöket mutatnak a kogníció, a mindennapi életviteli tevékenységek és a demencia globális értékelése terén, jól dokumentált biztonságossági profil mellett[1].
• 2. terület (Stressz/Alvás): A Melatonin kiemelkedik a számos RCT-ből és meta-analízisből származó kiterjedt bizonyítékbázisával, amely igazolja a hatásosságát az elalvási látencia és az összes alvásidő javításában különböző populációkban, jó tolerálhatóság mellett[108].
• 3. terület (Energia/Mitokondrium): A Creatine monohydrate erős meta-analitikus támogatással rendelkezik olyan RCT-kből, amelyek jelentős pozitív hatást mutatnak a memóriateljesítményre, különösen idősebb felnőtteknél, összhangban az agyi bioenergetikában betöltött szerepével[84, 109].
• 4. terület (Konvergencia): A Folate / L-methylfolate (5-MTHF) erős bizonyítékokkal rendelkezik számos RCT-ből és meta-analízisből, amelyek támogatják kiegészítő terápiás alkalmazását a depressziós tünetek jelentős csökkentésére, a válaszadási arány javítására és a remissziós arány növelésére[110].

Mechanizmus-konvergencia

Számos összetevő szemlélteti a „mechanizmus-konvergencia” elvét azáltal, hogy egyidejűleg több szabályozási csomópontra hat. Például az omega-3 zsírsavak (EPA/DHA) részt vesznek a neuronális membrán integritásának fenntartásában (1. terület), gyulladásgátló tulajdonságokkal bírnak (4. terület), és befolyásolhatják a neurotróf faktorok szignalizációját, mint például a BDNF (4. terület)[9]. Hasonlóképpen, a creatine nemcsak az agyi energiát támogatja a foszfokreatin-rendszeren keresztül (3. terület), hanem neuroprotektív tulajdonságait is vizsgálják[84]. A B-vitaminok (Folate, B6, B12) központi szerepet játszanak a metilációs ciklusban (4. terület), amely kritikus fontosságú számos neurotranszmitter szintézisében (1. terület), a homocisztein (egy vaszkuláris és neuronális egészségügyi marker) szabályozásában, valamint a SAMe termelésében[111, 112]. Ezek a több célpontú hatások magyarázhatják, hogy egyes kiegészítők miért mutatnak előnyöket a különböző funkcionális területeken.

Összetevők, amelyekre vonatkozóan MÁIG NINCS BIZONYÍTÉK

Ezen áttekintés egyik kritikus megállapítása azon népszerű összetevők száma, amelyek esetében a rendelkezésre álló forrásokban hiányoznak az agyspecifikus végpontokra vonatkozó szigorú humán bizonyítékok. Ezen összetevők esetében a kognitív vagy hangulati előnyökre vonatkozó állításokat még nem támasztják alá kiváló minőségű klinikai vizsgálatok. Fontos ezt világosan kimondani: Máig nincs bizonyíték. Példák erre a következők:

• Orális GABA-kiegészítés: Bár mechanizmusát tekintve plauzibilis, a szisztematikus áttekintések arra a következtetésre jutnak, hogy szájon át történő bevitel esetén nagyon korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre az alvásra vagy a stresszre gyakorolt hatásosságáról[75].
• Spermidine: A kognícióra vonatkozó humán RCT-k inkonszisztens eredményeket hoztak, egyesek előnyökről számoltak be, míg mások nem találtak jelentős hatást a memóriára[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Ezen összetevők esetében a kiindulási bizonyítékbázisban nem azonosítottak az aggyal kapcsolatos állításokat támogató, szigorú humán vizsgálatokat.

Biztonsági megfontolások és szabályozási státusz

A biztonság elsődleges szempont, és számos összetevő esetében jelentős figyelmeztetések állnak fenn. A Kava, bár mérsékelt bizonyítékot mutat a szorongásoldásra, hordozza a hepatotoxicitás kockázatát, ezért a szabályozó hatóságok óvatosságra, rutinszerű májfunkciós vizsgálatokra és az alkohol kerülésére intenek[55]. A Huperzine A, mint acetilkolin-észteráz-gátló, kolinerg mellékhatásokat okozhat, így alkalmazása óvatosságot igényel, különösen a más kolinerg szereket szedő egyének esetében[39]. Ezek a példák jól mutatják, hogy nemcsak a hatásosságot, hanem a nemkívánatos események és a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét is értékelni kell – ez a folyamat az étrend-kiegészítők esetében gyakran kevésbé szigorú, mint a gyógyszereknél.

Korlátozások

Jelen áttekintés számos korláttal rendelkezik. A kezdeti, széles körű keresés és szűrés a címeken és absztraktokon alapult, ami releváns tanulmányok kizárását eredményezhette. A bizonyítékalapot az összetevők formulációja (pl. különböző Ashwagandha vagy Curcumin kivonatok), az adagolás, a kezelés időtartama, valamint a vizsgált populációk tekintetében mutatkozó jelentős heterogenitás jellemzi, ami megnehezíti a közvetlen összehasonlításokat. A pozitív eredményeknek kedvező publikációs torzítás valószínűleg befolyásolja a rendelkezésre álló szakirodalmat. Végül, ez az áttekintés nem tartalmazott de novo meta-analízist, és a meglévő szisztematikus áttekintésekben bemutatott adatokra, valamint minőségértékelésekre támaszkodik. A közvetlen összehasonlító (head-to-head) vizsgálatok hiánya a legtöbb összetevő esetében azt jelenti, hogy a relatív hatásosság nem határozható meg.

Kutatási prioritások

A mechanizmus-alapú térkép számos olyan csomópontot tár fel, ahol hiányoznak a behatóan tanulmányozott összetevők. Például a glimfatikus clearance-rendszer közvetlen modulátorai (pl. az Aquaporin-4 célzása) egy olyan új határterületet képviselnek, ahol jelenleg korlátozottak a meglévő intervenciós lehetőségek. Hasonlóképpen, bár számos összetevő esetében deklarálnak antioxidáns hatást, csak keveset vetettek alá szigorú vizsgálatoknak humán kognitív klinikai tesztekben abból a szempontból, hogy képesek-e specifikusan modulálni a neuronális redox szignalizációt olyan célpontokon keresztül, mint az Nrf2/Keap1 útvonal. A jövőbeli kutatásoknak prioritásként kell kezelniük az új vagy már meglévő vegyületek tesztelését ezen kevésbé feltárt, de biológiailag kulcsfontosságú célpontokkal szemben, hogy ezáltal betöltsék a bizonyítéktérkép kritikus hiányosságait.

Következtetések

Ez a kézirat az agyi funkciókat támogató étrend-kiegészítők és gyógyászati célra szánt élelmiszerek összetett területét rendszerezi egy koherens, hatásmechanizmus-alapú keretrendszerbe. Ez a megközelítés túlmutat a homályos marketingkategóriákon, és az összetevőket specifikus biológiai célpontjaik, valamint a kapcsolódó klinikai bizonyítékok ereje alapján értékeli.

Az eredmények a bizonyítékok minőségének éles különbségére mutatnak rá. Az összetevők egy kis csoportját – beleértve a demencia esetén alkalmazott Ginkgo biloba (EGb 761) készítményt, az alvást támogató melatonint, a memóriát javító kreatint, valamint a depresszió kiegészítő kezelésére szolgáló L-methylfolate-ot – több RCT-ből és meta-analízisből származó, jelentős mennyiségű bizonyíték támasztja alá. Az összetevők egy nagyobb csoportja mérsékelt vagy korlátozott bizonyítékokkal rendelkezik; az ígéretes, de inkonzisztens eredmények további, szigorúbb vizsgálatokat tesznek szükségessé. Kritikus megállapítás, hogy számos széles körben forgalmazott összetevő egyáltalán nem rendelkezik olyan robusztus, humán klinikai vizsgálatokból származó adatokkal, amelyek alátámasztanák az agyi funkciókkal kapcsolatos alkalmazásukat.

Az összetevők hatásmechanizmusokhoz és bizonyítékokhoz való hozzárendelésével ez az áttekintés értékes eszközt kínál a klinikusok, kutatók és fogyasztók számára. Elősegíti ezen termékek tudatosabb és biztonságosabb alkalmazását, kiemelve a specifikus alkalmazások terén a legerősebb tudományos alátámasztottsággal rendelkező vegyületeket. Ezzel egyidejűleg rávilágít a szakirodalomban meglévő jelentős hiányosságokra is, világos útmutatást nyújtva a jövőbeli kutatások számára, hogy egy teljesebb és megbízhatóbb bizonyítékalapot hozzanak létre az agyi funkciók táplálkozás útján történő fokozására és védelmére vonatkozóan.

A. függelék

A. függelék: Fő bizonyítéktáblázat (kereszthivatkozás: 1. táblázat — külön mellékelve)

Megjegyzés: A Fő bizonyítéktáblázat egy átfogó melléklet, amely részletes, soronkénti adatokat tartalmaz a jelen kéziratban elemzett mind a 70+ összetevőre vonatkozóan. A jelen dokumentumhoz különálló, kiegészítő fájlként kerül átadásra.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Sáfrány (Crocus sativus; affron)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás (hangulat/szorongás/alvás kimenetelek).[103, 104]Nincs említve a forrás(ok)ban.Depresszió (BDI; DASS-21), szorongás (BAI) és alvásminőség (PSQI; alvásminőség-értékelések).[104, 105, 106]Erős: meta-analízisek + több RCT[103, 104]Egy meta-analízis (21 vizsgálat) megállapította, hogy a sáfrány csökkentette a BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) és PSQI (WMD −2.22) értékeket a kontrollokhoz képest.[104]Affron® 28 mg/nap dózist alkalmaztak a hangulattal kapcsolatos RCT-kben és az alvással kapcsolatos RCT-kben (1 órával lefekvés előtt bevéve).[106, 107]Az RCT-kben a sáfrány/affron® jól tolerálhatónak bizonyult, jelentős mellékhatások nélkül; a bírálók megjegyzik, hogy egyes bizonyítékok potenciális torzítási kockázattal rendelkező vizsgálatokból származnak.[106, 108]Macskagyökér (Valeriana officinalis)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[109]A nyugtató tulajdonságokat a CNS-ben lévő GABA-funkció modulációjának tulajdonítják (az összetevők közé tartozik a valerenic acid és a valepotriates).[110]Alvásminőség/inszomnia kimenetelek randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatokban és meta-analízisekben.[109, 111]Mérsékelt: több RCT (inkonzisztens eredmények a vizsgálatok között).[109, 112, 113]Szisztematikus áttekintés/meta-analízis (16 alkalmas vizsgálat; 1093 beteg) előnyt mutatott ki egy dichotóm alvásminőségi kimenetel esetében (javult alvás RR = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), publikációs torzításra utaló bizonyítékok mellett.[109]Nincs említve a forrás(ok)ban.A macskagyökeret általában biztonságosnak írják le, ritka mellékhatásokkal; az áttekintés megjegyzi, hogy nem fordultak elő súlyos mellékhatások a 7–80 éves korosztályban.[113, 114]Citromfű (Melissa officinalis)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[115]A rosmarinic acid modulálhatja a GABA transzamináz aktivitást (alvásminőségre gyakorolt hatások).[116] Az in vitro kolinerg receptor-kötődés/kiszorítás potenciális relevanciát sugall az AD kognitív deficitjei szempontjából.[117]A szorongásos és depressziós tüneti pontszámok javultak a meta-analízisben; az alvásminőséget RCT-kben mérték.[115, 118]Mérsékelt: több RCT (meta-analízis és klinikai vizsgálatok).[115, 118]A meta-analízis szerint a citromfű javította a szorongást (SMD −0.98) és a depressziót (SMD −0.47) a placebóhoz képest, súlyos mellékhatások nélkül (heterogenitás miatt óvatosság javasolt).[115]Egy klinikai vizsgálatban a szárított levélpor 7 napos, napi 1.5 g/nap dózisú alkalmazása javította a szorongást és az alvásminőségét post-CABG betegeknél; egy crossover vizsgálatban 300/600/900 mg-os akut egyszeri dózisokat teszteltek.[118, 117]A meta-analízis nem számolt be súlyos mellékhatásokról, de rávilágított a heterogenitásra és a vizsgálatok korlátozott számára.[115]Golgotavirág (Passiflora incarnata)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[119, 120]A szorongásoldó/szedatív hatásokat a leírások szerint a GABAerg moduláció és a szerotonerg útvonalak közvetítik (áttekintés).[121]Szorongáscsökkenés több vizsgálatban[119]; a poliszomnográfiás teljes alvásidő és a szubjektív alvásminőség javult az RCT-kben.[120, 122]Mérsékelt: több RCT (a szisztematikus áttekintés kilenc klinikai vizsgálatot tartalmazott).[119]Egy kettős vak, placebo-kontrollált inszomnia vizsgálat a poliszomnográfiás teljes alvásidő növekedéséről számolt be a placebóhoz képest (P=0.049).[120]Nincs említve a forrás(ok)ban.A szisztematikus áttekintés nem számolt be mellékhatásokról, beleértve a memóriavesztést is; más áttekintések arra figyelmeztetnek, hogy sok klinikai vizsgálat nem megfelelő metodikával és termékleírással rendelkezik.[119, 123]Levendulaolaj (Silexan)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[124]Nincs említve a forrás(ok)ban.Szorongás súlyossága (HAMA) és alvásminőség (PSQI).[124, 125]Erős: meta-analízisek + több RCT[124]Három randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat (697 beteg) meta-analízise megállapította, hogy napi 80 mg Silexan 10 hét alatt csökkentette a HAMA összpontszámot a placebóhoz képest (átlagos különbség: 3.83 pont; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/nap 10 héten át (egyes vizsgálatok napi 160 mg-ot értékeltek).[124, 126]A mellékhatások előfordulási gyakorisága összemérhető volt a placebóéval (RR 1.06); az áttekintés megjegyzi, hogy enyhe GI tünetek előfordulhatnak, de egyébként nincs szedáció vagy megvonási tünet, és nincs gyógyszerkölcsönhatás napi 80–160 mg dózisnál.[124, 127]Komló (Humulus lupulus)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[128]Modulálja a GABA(A)-receptorokat[128]; beszámoltak in vitro kötődésről a szerotonin-/melatonin-receptorokhoz[129]; az alvásra gyakorolt hatásokat a GABA(A)-receptor GABA-helyéhez való kötődésnek és a δ-hullámú alvás fokozásának tulajdonítják.[130]Az alvási latencia és az elalvás utáni ébrenlét csökkenése fokozott lassú hullámú alvással nem-organikus alvászavarban szenvedő betegeknél; az elalvási latencia javult egy macskagyökér–komló kombinációs vizsgálatban.[129, 131]Korlátozott: kis létszámú humán vizsgálatok (gyakran macskagyökér–komló kombinációkban).[129]Humán vizsgálatok csökkent alvási latenciáról és elalvás utáni ébrenlétről számoltak be tágabb lassú hullámú alvás mellett; egy vizsgálat szerint a komló növelte a klinikai hatásosságot és csökkentette a meghosszabbodott elalvási latenciát a placebóhoz képest (kombinációs készítmény).[129, 131]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Alfa-s1 kazein hidrolizátum (Lactium)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[132]Nincs említve a forrás(ok)ban.Alvásminőség és pszichés stressz kimenetelek (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) és poliszomnográfiás elalvási latencia.[132]Mérsékelt: több RCT[132]Egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált inszomnia vizsgálat (n=36) a szubjektív alvási mutatók javulását és a PSG elalvási latencia csökkenését mutatta a placebóhoz képest (p=0.012).[132]Egy RCT-ben kezdetben napi 600 mg, majd a második két hétben napi 300 mg; más vizsgálatokban 150 mg-ot alkalmaztak kapszulában (néha L-theanine-nal kombinálva).[132, 133]Nincs említve a forrás(ok)ban.Kamilla (Matricaria chamomilla)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás[134, 135]Nincs említve a forrás(ok)ban.Alvásminőség (PSQI; ébredések; elalvási latencia) és generalizált szorongásos zavar kimenetelek (HAM-A).[134, 135]Mérsékelt: több RCT (szisztematikus áttekintések/meta-analízisek).[134, 135]Egy szisztematikus áttekintés/meta-analízis (10 vizsgálat; 772 résztvevő) megállapította, hogy a kamilla csökkentette a PSQI pontszámot (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]Nincs említve a forrás(ok)ban.Egyes vizsgálatokban enyhe mellékhatásokról számoltak be; egy másik áttekintés nem jelentett mellékhatásokat (passzív felügyelet).[135, 134]Kava (Piper methysticum)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás (GAD).[136]A GABA-aktivitás modulálása lipidmembrán-hatásokon és nátriumcsatorna-funkción keresztül; MAO-B gátlás; noradrenalin/dopamin visszavétel gátlás.[137]Szorongás súlyossága (HAM-A és kapcsolódó skálák, mint például STAI-state).[138]Mérsékelt: több RCT (12 kettős vak RCT a Cochrane-elemzésben).[139]Egy Cochrane meta-analízis (12 kettős vak RCT; n=700) megállapította, hogy a kava csökkentette a HAM-A összpontszámot a placebóhoz képest (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]Rövid távon (4–8 hétig) napi 120–280 mg kavalactones.[136]A biztonságossági kérdéseket figyelembe kell venni; az ajánlások a hagyományos, vízben oldódó kivonatok használatát, az alkohol kerülését, a pszichotrop szerekkel/vezetéssel kapcsolatos óvatosságot és a rendszeres használók esetében a rutin májfunkciós teszteket javasolják.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás (adaptogén; depresszió/szorongás/stressz).[140, 141]A tárgyalt mechanizmusok közé tartozik a HPA-tengely modulálása, a neurotranszmitter-rendszerre gyakorolt hatások és az antioxidáns útvonalak; az áttekintés javult mitokondriális funkciót és fokozott sejtszintű energiatermelést ír le (mechanisztikus összefoglaló).[141]Észlelt stressz és fáradtság, enyhe-közepes depresszió és enyhe szorongásos tünetek, hangulat, pszichomotoros teljesítmény/kognitív feldolgozási sebesség (a klinikai vizsgálatokban jelentve, az áttekintés szerint).[141, 140]Mérsékelt: több RCT (11 placebo-kontrollált RCT egy áttekintésben).[142]Szisztematikus áttekintésből származó bizonyítékok: 11 placebo-kontrollált RCT-t azonosítottak a Rhodiola esetében; az általános következtetéseket a korlátozott kísérleti adatok miatt nem tekintették véglegesnek (bizonyosság korlátai).[142, 140]Nincs említve a forrás(ok)ban.A szisztematikus áttekintés csak néhány enyhe mellékhatásról számolt be; a bizonyítékok bizonyossága korlátozott a bevont vizsgálatokban tapasztalható magas torzítási kockázat/jelentéstételi hibák miatt.[142, 143, 140]D3-vitamin (cholecalciferol)2. domén: stressz/szorongásoldás/alvás (alvásminőség kimenetelek).[144]Nincs említve a forrás(ok)ban.Alvásminőség (PSQI) és depressziós tünetek (BDI) az intervenciós meta-analízisekben.[145, 146]Erős: meta-analízisek + több RCT[144, 145]Szisztematikus áttekintés/meta-analízis megállapította, hogy a D-vitamin-pótlás szignifikánsan csökkentette a PSQI-értéket a placebóhoz képest (átlagos különbség −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Nincs említve a forrás(ok)ban.A meta-analízis szerint a D-vitamin-pótlás nem okozott mellékhatásokat (a bevont vizsgálatokban).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)3. domén: energia és mitokondriumok (depresszióra/kognícióra is vizsgálták).[147]Támogatja a béta-oxidációt és az acetil-CoA fenntartását[148]; modulálja az agyi energia-/foszfolipid-metabolizmust és a szinaptikus morfológiát/transzmissziót (több neurotranszmitter)[148]; az antioxidáns és anti-apoptotikus aktivitás, valamint a neuroinflammációval kapcsolatos előnyök tárgyalásra kerülnek.[147]Depressziós tünetek RCT-k meta-analízisében[149]; klinikai globális változás és kognitív kimenetelek MCI/enyhe AD meta-analízisben.[150]Mérsékelt: több RCT (meta-analízisek depresszióban és MCI/enyhe AD-ben).[149, 150]Depresszió meta-analízis: az összevont RCT-k kimutatták, hogy az ALC szignifikánsan csökkentette a depressziós tüneteket a placebóhoz/beavatkozás hiányához képest (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]1.5–3.0 g/nap (napi dózistartomány az MCI/enyhe AD vizsgálatokban).[150]Az antidepresszánsokkal szembeni RCT-kben a mellékhatások szignifikánsan alacsonyabbak voltak ALC esetében; összességében az ALC jól tolerálható volt a kognitív vizsgálatokban.[149, 150]Koenzim Q10 (ubiquinol / ubiquinone)3. domén: energia és mitokondriumok (bioenergetikai/antioxidáns).[151]Bioenergetikai és antioxidáns aktivitás; részt vesz az energiatermelésben, valamint a peroxidatív membránkárosodás/szabadgyök-oxidáció megelőzésében.[151]Depressziós tünetek és fáradtság kimenetelek RCT meta-analízisekben (a depresszió javult; a fáradtság nem szignifikáns).[152]Mérsékelt: több RCT (meta-analízisek).[152, 153]5 RCT (474 résztvevő) meta-analízise megállapította, hogy a CoQ10 csökkentette a depressziós tüneteket a kontrollhoz képest (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]Egy elemzésben a napi 100–200 mg-os alacsony dózisokat 6–8 héten át a depressziós tünetek javulásával összefüggésbe hozhatónak írták le.[153]Nincs említve a forrás(ok)ban.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)3. domén: energia és mitokondriumok (stresszre/fáradtságra/alvásra is vizsgálták).[154]A mechanisztikus összefoglalók az Nrf2/ARE antioxidáns útvonalak, az AMPK/PGC-1α mitokondriális biogenezis/funkció aktiválását, valamint a gyulladás szabályozására szolgáló NF-κB gátlást írnak le.[154]Stressz/fáradtság/QoL/alvás egy nyílt elrendezésű vizsgálatban[155]; kognitív teljesítmény kimenetelek egy Cognitrax-ot elsődleges végpontként alkalmazó RCT-ben.[156]Korlátozott: kis humán vizsgálatok (egy RCT plusz egy kis nyílt elrendezésű vizsgálat).[156, 155]Egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált RCT napi 21.5 mg PQQ disodium salt hatását értékelte 64 egészséges önkéntesnél a kognitív funkció/teljesítmény kimenetelek tekintetében.[156]20 mg/nap 8 héten át egy nyílt elrendezésű vizsgálatban; napi 21.5 mg (PQQ disodium salt) 12 héten át egy RCT-ben.[155, 156]A kognitív RCT-ben nem jelentettek mellékhatásokat; a toxikológiai vizsgálatsor széles körű biztonságosságról és mutagén potenciál hiányáról számolt be.[156]Creatine monohydrate3. domén: energia és mitokondriumok (agyi bioenergetika).[157]Javult ATP-elérhetőség/phosphocreatine pufferelés, amely támogatja a mitokondriális funkciót (mechanisztikus értelmezés az áttekintő irodalomban).[158]A memória kimenetelek javultak a meta-analízisekben; figyelemidő és feldolgozási sebesség kimenetelekről számoltak be; az általános kogníció/végrehajtó funkció nem javult szignifikánsan az egyik meta-analízisben.[159, 157]Erős: meta-analízisek + több RCT[157, 159]Szisztematikus áttekintés/meta-analízis (16 RCT; 492 résztvevő) megállapította, hogy a creatine javította a memóriát és a feldolgozási sebességet, de az általános kognitív funkciót vagy a végrehajtó funkciót nem.[159]Példák: napi négyszer 5 g 7 napig egy RCT-ben; napi 20 g feltöltés 7 napig egy crossover vizsgálatban.[160, 161]Általában jól tolerálható, de hipománia/mánia fordult elő 2/17 résztvevőnél egy pszichiátriai áttekintésben; vesebetegségben vagy vesét befolyásoló gyógyszerek szedése esetén óvatosság javasolt.[162, 163]MCT olaj (medium-chain triglycerides)3. domén: energia és mitokondriumok (ketontest/alternatív üzemanyag).[164, 165]Enyhe ketózist indukál, és javíthatja a kogníciót MCI/AD esetén; megemeli a β-hydroxybutyrate szintjét alternatív szubsztrátként, ha a glükóz-felhasználás károsodott.[164, 165]Kognitív teljesítmény MCI/AD esetén (pl. ADAS-Cog és MMSE) és memóriamutatók (munkamemória kiemelve).[164, 166]Mérsékelt: több RCT (szisztematikus áttekintések/meta-analízisek; torzítás kockázata megjegyezve).[164, 167]RCT-k meta-analízise (12 rekord; 422 résztvevő) megállapította, hogy az MCT-k növelték a β-hydroxybutyrate szintjét, és javították az összevont kognitív kimenetelt (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]Példák: 56 g/nap 24 hétig MCI-ben; 12–18 g/nap 4 hétig egészséges fiatal felnőtteknél; ~17.3 g/nap teljes napi zsírdózis egy crossover vizsgálatban.[168, 169, 170]Elsősorban gasztrointesztinális mellékhatásokról számoltak be; az áttekintések megjegyzik a bizonyítékok korlátait a heterogén/rosszul tervezett protokollok és az összeférhetetlenségek miatt.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)3. domén: energia és mitokondriumok (alternatív agyi üzemanyag).[171]Az exogén ketonok növelik a vér β-OHB szintjét, és csökkentik a vércukorszintet (akut metabolikus eltolódás).[172]Kognitív funkció mérése RCT-kben/szisztematikus áttekintésekben; a metabolikus kimenetelek közé tartoznak a vércukorszint/β-OHB változásai.[173, 172]Erős: meta-analízisek + több RCT[171]Szisztematikus áttekintés/meta-analízis (38 vizsgálat/41 protokoll; 1,602 résztvevő) megállapította, hogy az exogén keton-pótlás javította a kognitív teljesítményt a placebóhoz képest (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Nincs említve a forrás(ok)ban.Az intravénás β-hydroxybutyrate infúziók jól tolerálhatók voltak, kevés mellékhatással; a glükózszint esetenként csökkent, de a normál tartományban maradt. Az orális exogén ketonok akut módon csökkentik a vércukorszintet (a monitorozás releváns lehet hipoglikémia kockázata esetén).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)3. domén: energia és mitokondriumok (ketontest alternatív üzemanyag).[165, 175]Ketontesteket biztosít (medium-chain triglycerides révén), hogy alternatív energiaforrást nyújtson a glükózzal szemben, ha a glükóz-felhasználás károsodott.[175, 165]Kogníció enyhe-közepes Alzheimer-kórban, ADAS-Cog11 és MMSE segítségével mérve; klinikai globális változás (C-GIC).[176, 177]Mérsékelt: több RCT (pl. 26 hetes RCT; további kisebb klinikai intervenciók).[176, 177]Egy 26 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált RCT (AC-12-010; NOURISH AD) nem mutatott ki kimutatható gyógyszerhatást az elsődleges ADAS-Cog11 kimenetelre (LS átlagos különbség −0.761; p=0.2458), és a másodlagos kimenetelek sem mutattak ki gyógyszerhatást.[176]Példa kezelési rendre: napi 40 g por, amely 20 g caprylic triglycerides-et tartalmaz 3 hónapig, 7 nap alatt 10→40 g/nap titrálással.[177]A tolerálhatóság jónak bizonyult, súlyos gasztrointesztinális mellékhatások nélkül; a titrálás csökkentette a gasztrointesztinális mellékhatásokat.[177]D-ribose3. domén: energia és mitokondriumok (a rendelkezésre álló forrásokban szereplő bizonyítékok preklinikaiak és kognitív károsodásra utalnak).[178]Nincs említve a forrás(ok)ban.Preklinikai kognitív kimenetelek: platformátlépések és kogníciókárosodás állatmodellekben; emelkedett AGEs-szint az agyban és a vérben.[178]Kizárólag mechanisztikus/preklinikai[178]Rágcsálókon végzett szisztematikus áttekintés/meta-analízis arra a következtetésre jutott, hogy a D-ribose kognitív károsodást okozott dózisfüggő rosszabbodással, és növelte az előrehaladott glikációs végtermékek (AGEs) szintjét az agyban és a vérben.[178]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nicotinamide riboside (NR)3. domén: energia és mitokondriumok (NAD+ prekurzor; neuroprotekciós megfontolás).[179, 180]NAD+ prekurzor támogatás a mitokondriális/neurológiai funkcióhoz és a gyulladás csökkentéséhez (a vizsgálat hátterében leírva); az agyi NAD+ validálása kimondott cél az MCI/enyhe AD vizsgálat tervezésében.[180, 181]Kogníció (ECog/RBANS/TMT-B) és fáradtság/depresszió/szorongás/alvásminőség kimenetelek egy 24 hetes long-COVID RCT-ben; az alváshatékonyságra gyakorolt hatások narratív áttekintés kontextusában leírva.[180, 179]Mérsékelt: több RCT/klinikai vizsgálat.[180, 182, 183]Egy 24 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált RCT (long-COVID) kimutatta, hogy az NR növelte a NAD+-szinteket (2.6–3.1-szeresére 5–10 hét után), de nem mutatott szignifikáns csoportok közötti különbséget a kognitív kimenetelekben (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Példák: napi 2000 mg NR egy 24 hetes vizsgálatban; napi 1 g NR egy 8 hetes crossover vizsgálatban; napi 1 g NR egy 21 napos crossover vizsgálatban idősebb férfiaknál.[180, 182, 183]A long-COVID vizsgálatban jelentett egyetlen súlyos mellékhatást az NR-rel nem összefüggőnek ítélték; az áttekintés az NR-t biológiailag hasznosíthatónak és jól tolerálhatónak írja le, korlátozott mellékhatásokkal embereknél.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)3. domén: energia és mitokondriumok (NAD+ prekurzor; alvás és fizikai funkció végpontok).[185, 186]Nincs említve a forrás(ok)ban.Alvásminőség végpontok (PSQI; elsődleges kimenetel egy protokollban) és fizikai teljesítmény (pl. 4-m gyaloglási idő) emelkedett vér-NAD+ és metabolitok mellett.[186, 187]Mérsékelt: több RCT (bizonyíték a NAD+-növekedésre; alvás RCT-k folyamatban/protokollok).[188, 185]Egy 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat (n=60; napi 250 mg NMN) szignifikánsan rövidebb 4-m gyaloglási időről, valamint magasabb vér-NAD+- és metabolit-szintekről számolt be a placebóhoz képest.[187]Napi 250 mg 12 hétig egy RCT-ben; napi 320 mg egy krónikus inszomnia RCT protokollban; napi 250–900 mg az RCT-kben egy szisztematikus áttekintés szerint.[187, 186, 185]A szisztematikus áttekintések csak enyhe mellékhatásokról számolnak be, és nem észleltek súlyos mellékhatásokat a bevont vizsgálatokban.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)3. domén: energia és mitokondriumok (NAD+ prekurzor; a humán kognitív részvizsgálat negatív).[190]NAD+ prekurzor szerep és a tárgyalt mechanizmusok, beleértve a sejtszintű energia fenntartását és a SIRT1 gátlását (áttekintő megbeszélés); a preklinikai AD modellekben kifejtett neuroprotektív hatás magában foglalta a mitokondriális integritás és az autofágia megőrzését (preklinikai).[191, 192]Egy 12 hónapos részvizsgálatban (n=310), az orális nicotinamide nem mutatott szignifikáns hatást a kognitív funkcióra vagy az életminőségre.[193]Korlátozott: kis klinikai vizsgálatok/RCT részvizsgálat; a preklinikai bizonyítékok erősebbek, mint a humán kognitív előny a megadott forrásokban.[193]Egy fázis III részvizsgálat (n=310) nem talált szignifikáns hatást az orális nicotinamide esetében a kognitív funkcióra vagy az életminőségre 12 hónap alatt.[193]Napi kétszer 500 mg PO a 12 hónapos részvizsgálatban; napi 3000 mg egy N-of-1 elrendezésben (szorongásos vizsgálat).[193, 194]Egy N-of-1 vizsgálatben a transzaminázok normálisak maradtak napi 3000 mg niacinamide szedése alatt; az áttekintés megjegyzi, hogy a magas szintek neurotoxicitást okozhatnak (általános óvatosság).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)4. domén: konvergencia/több-célpontú (kognitív kimenetelek idősebb felnőtteknél is).[195, 196]A curcumin növelte a szérum BDNF-szintet a meta-analízisben (WMD ~1789 pg/mL; heterogenitás megjegyezve). A preklinikai szintézisekben vizsgált mechanisztikus útvonalak közé tartozik az NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB és mások (preklinikai).[198]Kognitív kimenetelek felnőtteknél >50 (memória-/figyelemtesztek) szisztematikus áttekintésben[195]; a depressziós/szorongásos tünetek javultak az RCT-k meta-analízisében.[198]Mérsékelt: több RCT (szisztematikus áttekintések/meta-analízisek; heterogenitás/formulációs variabilitás).[195, 198]Placebo-kontrollált RCT-k szisztematikus áttekintése felnőtteknél >50 kognitív javulásról számolt be egyes vizsgálatokban, beleértve egy olyan vizsgálatot, amelyben naponta kétszer 90 mg curcumin-t alkalmaztak, és amely a szelektív felidézés, a vizuális memória és a figyelem javulását mutatta 18 hónap alatt.[195]Példák: napi kétszer 90 mg (egy hosszú vizsgálat); napi 1,500 mg egy másik vizsgálatban (52 hét).[195]A GI tünetek voltak a leggyakoribb mellékhatások a kognitív RCT-kben (58 AE; 34 GI).[195] Egyes vizsgálatok nem jelentettek AE-ket; a bírálók óvatosságra intenek a heterogenitás és a potenciális publikációs torzítás miatt.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)4. domén: konvergencia/több-célpontú (vegyes kogníció/hangulat bizonyítékok).[200]Gyulladáscsökkentő biomarker-csökkenésekről (hs-CRP/TNF-α) számoltak be a meta-analízisekben.[201]Kognitív teljesítmény-domének (pl. késleltetett felismerés) és hangulat/negatív hangulat; az összevont hatások szignifikánsak voltak a késleltetett felismerés és a negatív hangulat tekintetében egy meta-analízisben.[200]Mérsékelt: több RCT (szisztematikus áttekintések/meta-analízisek; inkonzisztens a végpontok között).[200]A szisztematikus áttekintés/meta-analízis összevont előnyről számolt be a késleltetett felismerés (SMD 0.39; n=166) és a negatív hangulat (SMD −0.18; n=163) tekintetében, de a teljes irodalmat inkonzisztensként/korlátozottként írták le.[200]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Sulforaphane (from glucoraphanin)4. domén: konvergencia/több-célpontú (Keap1/Nrf2; epigenetikai hatások).[202]Keap1/Nrf2 tengely és hiszton-deacetiláz gátlás (epigenetikai mechanizmusok).[202]Tüneti javulás autizmus spektrum zavarban és kognitív előnyök skizofréniában (áttekintő összefoglaló); alvásminőség egészséges felnőtteknél, placebo-kontrollált vizsgálatban tesztelve.[202, 203]Korlátozott: a megadott forrásokban szereplő humán bizonyítékok magukban foglalnak egy kis placebo-kontrollált vizsgálatot az alvásra vonatkozóan, valamint áttekintő szintű szintézist az agyi rendellenességekről.[203, 202]Placebo-kontrollált vizsgálat: rossz alvásminőségű felnőttek brokkolicsíra-kapszulát (30 mg glucoraphanin) szedtek 4 hétig (az alvásminőségre gyakorolt hatások vizsgálatára).[203]Napi 30 mg glucoraphanin 4 hétig (brokkolicsíra-kapszula).[203]Nincs említve a forrás(ok)ban.S-adenosylmethionine (SAMe)4. domén: konvergencia/több-célpontú (metil-donor; depresszió fókusz).[204, 205]A megadott kivonatokban nincs teljesen részletezve; az áttekintés szerint a SAMe elősegítheti a neurotranszmissziót (metilációval kapcsolatos megfontolás).[206]Depressziós tünetek és elfogadhatóság szisztematikus áttekintésekben és RCT-kben.[207, 208]Mérsékelt: több RCT/meta-analízis, de a bizonyosság változó.[207, 208]A Cochrane-áttekintés (8 vizsgálat) nem talált erős bizonyítékot a különbségre a SAMe és a placebo között monoterápiában a depressziós tünetek változását illetően (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; nagyon alacsony minőségű bizonyíték).[208]A napi dózis 200–3200 mg/nap között változott a vizsgálatokban; egy RCT napi 800 mg-ot tesztelt 8 hétig.[204, 205]A mellékhatások többnyire enyhe/átmeneti GI panaszok voltak az egyik áttekintésben; mániáról/hipomániáról számoltak be (2 eset 441 résztvevőből), és megjegyzik a bipoláris zavarban előforduló mániára vonatkozó figyelmeztetéseket.[209, 208, 206]Folát / L-metil-folát (5-MTHF)4. domén konvergencia/multi-target (egy-szénatomos ciklus; adjuváns depresszióban).[210]Az L-metil-folát metildonorként szolgál a homociszteint metioninná alakító metionin-szintetáz számára[210], támogatva a SAMe képződését[210] és a downstream monoamin-szintézist a BH4-kapcsolt útvonalakon (dopamin, norepinefrin, szerotonin) keresztül.[210]Depressziós pontszámok/válaszreakció/remisszió antidepresszánsok adjuvánsaként történő alkalmazás esetén.[211]Erős: metaanalízisek + több RCT[211, 212]Szisztematikus áttekintés/metaanalízis (6 RCT) megállapította, hogy az adjuváns folát (L-metil-folát/folsav) csökkentette a HAM-D pontszámot (MD −2.16), valamint javította a választ (RR 1.36) és a remissziót (RR 1.39) a szimpla SSRI/SNRI kezeléssel szemben.[211]A bizonyítékok előnyt mutattak, ha a kezelést <5 mg/nap folátra vagy 15 mg/nap metil-folátra korlátozták az SSRI-terápia adjuvánsaként.[213]A potenciális aggályok közé tartozik a B12-vitamin-hiány elfedése és a vitatott rákkockázati összefüggések; az áttekintések megjegyzik, hogy a vizsgálatok nem találtak biztonságossági/elfogadhatósági problémákat a folát esetében.[210, 214]B12-vitamin (metilkobalamin)4. domén konvergencia/multi-target (összességében nincs kognitív/depresszió elleni előny a hiányban nem szenvedő populációkban).[215]Nincs említve a forrás(ok)ban.A metaanalízisek nem számolnak be szignifikáns hatásról a kognitív funkciókra vagy a depressziós tünetekre a nyilvánvaló hiányban/előrehaladott neurológiai betegségekben nem szenvedő populációkban.[216]Közepes: több RCT + metaanalízis (összességében semleges hatás a kognícióra/depresszióra a hiányban nem szenvedő populációkban).[215]Szisztematikus áttekintés/metaanalízis (16 RCT; n=6276) nem talált bizonyítékot arra, hogy a B12 önmagában vagy a B-komplex javította volna a kognitív aldoméneket vagy a depressziós mutatókat nyilvánvaló B12-vitamin-hiányban/előrehaladott neurológiai betegségekben nem szenvedő betegeknél.[215]Egy kognitív károsodásban végzett RCT során IM B12-vitamint alkalmaztak 500 mg/nap dózisban ×7 napig, majd kobamamidot 0.25 mg/nap plusz metilkobalamint 0.50 mg/nap dózisban.[217]Az ASD-ben végzett metaanalízis enyhe nemkívánatos eseményekről (AE) számolt be (pl. hiperaktivitás, ingerlékenység, alvászavar), amelyek nem különböztek szignifikánsan a placebótól; a rendelkezésre bocsátott kivonatokban nem említettek tágabb kontraindikációkat.[218]B6-vitamin (P5P)4. domén konvergencia/multi-target (egy-szénatomos anyagcsere kofaktor; a kognitív előny nem nyert igazolást).[219, 220]A P5P részt vesz az egy-szénatomos anyagcserében és a neurotranszmitterek bioszintézisében; a pótlás növelte a plazma piridoxál-5'-foszfát szintjét egy klinikai vizsgálat összefoglalója szerint.[220, 221]Kogníció és hangulati eredmények egészséges idősebb felnőtteknél (nincs szignifikáns előny).[221]Korlátozott: kis RCT-k (2 vizsgálat; 109 egészséges idősebb felnőtt).[221]Egy Cochrane-áttekintés nem talált szignifikáns előnyt a B6-vitamin esetében a kognícióra vagy a hangulatra vonatkozóan 2 placebo-kontrollált RCT-ben (n=109), a javuló B6-vitamin státuszmarkerek ellenére.[221]75 mg/nap 5 hétig idősebb nőknél; 20 mg/nap 12 hétig idősebb férfiaknál (pyridoxine HCl).[221]Nem jelentettek nemkívánatos hatásokat a bevont vizsgálatokban.[221]C-vitamin (aszkorbinsav)4. domén konvergencia/multi-target (a hangulat/kogníció a C-vitamin-státuszhoz kapcsolódik; vegyes RCT-eredmények).[222]Nincs említve a forrás(ok)ban.Depressziós tünetek/hangulat és pszichés distressz kimenetelek (összességében semleges metaanalízis).[223]Közepes: több RCT + metaanalízis (összességében semleges; alcsoport-hatások).[223]10 vizsgálat metaanalízise (n=836) nem talált szignifikáns általános javulást a hangulati állapotban (Hedges’ g 0.09), de az alcsoport-analízis előnyt sugallt a szubklinikai depresszióban szenvedő, antidepresszánst nem szedő résztvevőknél (Hedges’ g −0.18).[223]500 mg naponta kétszer hospitalizált betegeknél (hangulat/distressz vizsgálat); 500 mg/nap diákok körében végzett pótlási vizsgálatban.[224, 225]Nincs említve a forrás(ok)ban.Cink4. domén konvergencia/multi-target (vegyes kognícióra vonatkozó bizonyítékok; erősebb a BDNF/gyulladás és a depresszió tekintetében).[226, 227]A cinkpótlás növelte a keringő BDNF szintjét az RCT-k metaanalízisében; a szisztémás gyulladásos markerek (CRP, TNF-α) és az MDA szintje csökkent a metaanalízisben.[226, 228]Kogníció gyermekeknél (nincs szignifikáns általános hatás 6 RCT alapján)[229]; a depressziós tünetek javultak depressziós betegek metaanalízisében (WMD −4.15).[227]Közepes: több RCT/metaanalízis (kognícióra vonatkozóan vegyes; depresszióra/BDNF-re nézve pozitív).[229, 227]Gyermekek kogníciójára vonatkozó metaanalízis (6 RCT) nem talált szignifikáns általános hatást a cink esetében az intelligenciára, a végrehajtó funkciókra vagy a motoros készségekre vonatkozóan.[229]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Szelén4. domén konvergencia/multi-target (humán RCT bizonyítékok stroke-kimeneteleket is magukban foglalnak).[230]Nincs említve a forrás(ok)ban.Stroke kimenetel (Glasgow Outcome Scale 1 hónap elteltével) és légúti fertőzések kimenetelei RCT-k metaanalízisében.[230]Közepes: több RCT (a szisztematikus áttekintés/metaanalízis 5 RCT-t tartalmazott).[230]5 RCT szisztematikus áttekintése/metaanalízise megállapította, hogy a szelén a placebóval szemben javította a Glasgow Outcome Scale-t 1 hónapnál (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) és csökkentette a légúti fertőzések arányát (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Vas4. domén konvergencia/multi-target (agyi energia-anyagcsere, neurotranszmitter-szintézis; kognitív és fáradtsággal kapcsolatos kimenetelek).[231]A vas támogatja az agyi energia-anyagcserét és a neurotranszmitter-szintézist[231], valamint részt vesz a mielinképződésben, a mitokondriális funkciókban, az ATP-/DNS-szintézisben és a neurotranszmitterek körforgásában.[232]Metaanalízisek/RCT-k: fáradtság, szorongás, fizikai jólét, kognitív intelligencia, rövid távú memória kimenetelek (néhány semleges eredménnyel a figyelem/depresszió tekintetében).[231]Erős: metaanalízisek + több RCT[231]Szisztematikus áttekintés/metaanalízis (12 RCT 18 tanulmányon belül; összesen n=1,340) a szorongás, a fáradtság, a kognitív intelligencia és a rövid távú memória javulásáról számolt be vaspótlás hatására nem anaemiás populációkban.[231]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Jód4. domén konvergencia/multi-target (gyermekkori kognitív kimenetelek enyhe hiány esetén).[233]Nincs említve a forrás(ok)ban.Kognitív kimenetelek iskolás korú gyermekeknél (perceptuális következtetés; globális kognitív pontszám) és anyai pajzsmirigy-kimenetelek terhességi pótlási vizsgálatokban (áttekintés).[234]Közepes: több RCT/szisztematikus áttekintés (szerény/vegyes kognitív hatások).[234, 235]Egy randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat enyhén jódhiányos gyermekeknél (10–13 y) a globális kognitív pontszám javulásáról (+0.19 SD) és 4 kognitív résztesztből 2 javulásáról számolt be 150 µg/nap jód bevitele mellett 28 héten át.[233]150 µg/nap jód tabletta 28 hétig gyermekeknél.[233]Nincs említve a forrás(ok)ban.Glutation (liposzómás / S-acetil)4. domén konvergencia/multi-target (GSH/redox; kognitív jelek GlyNAC prekurzor pótláson keresztül).[236, 237]A glutation egy kulcsfontosságú intracelluláris antioxidáns, amely támogatja a redox-homeosztázist és a kapcsolódó immun-/neurotranszmitter-rendszereket.[236]Pilot vizsgálatból származó bizonyítékok javuló kognícióról számolnak be idősebb felnőtteknél GlyNAC (glutation prekurzorok) pótlása után, valamint számos öregedéssel összefüggő defektus visszafordulásáról; a pótlás leállítása a defektusok ismételt megjelenéséhez vezetett.[237]Korlátozott: kis humán vizsgálatok kognitív végpontokra (GlyNAC vizsgálati bizonyítékok); a tágabb bizonyítékok a nem agyi kimenetelekre fókuszálnak.[237]Egy pilot humán vizsgálat arról számolt be, hogy 24 hét GlyNAC-pótlás visszafordította a defektusokat és javította a kogníciót idősebb felnőtteknél; a kezelés 12 hétre történő leállítása a defektusok ismételt kialakulásához vezetett.[237]Nincs említve a forrás(ok)ban.A TB-kontextusban végzett szisztematikus áttekintés többnyire enyhe/kezelhető nemkívánatos hatásokról számolt be a GSH/NAC esetében; az áttekintés megjegyzi, hogy további klinikai vizsgálatokra van szükség a GSH/prekurzor pótlási kontextusok tekintetében.[238, 236]N-acetilcisztein (NAC)4. domén konvergencia/multi-target (antioxidáns/gyulladáscsökkentő; kogníciós/hangulati vizsgálatok).[239, 240]Glutation-prekurzor antioxidáns, pro-neurogenezis és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal; az áttekintések az oxidatív stresszben, a mitokondriális diszfunkcióban, a neuroinflammációban, valamint a glutamát/dopamin diszregulációban betöltött szerepét idézik.[240, 239]Kognitív kimenetelek különböző betegségekben (szisztematikus áttekintés) és depressziós tünetek pszichiátriai/neurológiai kontextusban.[240]Közepes: több RCT (szisztematikus áttekintésből származó bizonyítékok a kognícióra és a tágabb pszichiátriai/neurológiai alkalmazásra vonatkozóan).[240]A NAC-ra és a humán kognícióra vonatkozó szisztematikus áttekintés arról számolt be, hogy a rendelkezésre álló adatok statisztikailag szignifikáns kognitív javulást mutattak a NAC-kezelést követően, de a bizonyítékok korlátozottak és nehezen értelmezhetők a NAC-specifikus kutatások hiánya miatt.[240]1000–3000 mg/nap a bevont vizsgálatokban; a kezelés időtartama 8–24 hét az összefoglalt vizsgálatokban.[241]Összességében a NAC-kezelés biztonságosnak és jól tolerálhatónak tűnik (szisztematikus áttekintés).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (pszichobiotikumok)4. domén konvergencia/multi-target (bél–agy tengely).[242]A pszichobiotikus törzsek neuromodulátor metabolitokat (SCFA-k, neurotranszmitterek, mint például GABA/szerotonin) termelnek, és szabályozhatják a neurotranszmittereket, a bélmikrobiom összetételét és a gyulladásos válaszokat.[242]A depressziós és szorongásos tünetek javultak a metaanalízisekben; egy RCT során alkalmazott keverék javította a depresszív hangulati állapotot és az alvásminőséget egészséges önkénteseknél.[243, 244]Közepes: több RCT + metaanalízis[243, 245]16 RCT metaanalízise (n=1,125) a depressziós tünetek (BDI MD −3.20) és a szorongás (STAI MD −6.88) javulásáról számolt be probiotikumok alkalmazásával (a bizonyítékok bizonyossága a kimeneteltől függően közepes/alacsony minősítésű).[243]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Prebiotikus rostok (GOS / FOS / inulin)4. domén konvergencia/multi-target (hangulatot/álmosságot befolyásoló bél–mikrobiom–agy tengely).[246]A prebiotikumok növelik a Bifidobacterium bőséget, és modulálhatják a gyulladásos útvonalakat (egy mechanisztikus vizsgálatben a TLR4–Myd88–NF-κB downregulációjáról számoltak be).[247, 248]Hangulat/álmosság és kognitív teljesítmény alvásmegvonás/cirkadián zavar mellett egy kis crossover vizsgálatban; egyes vizsgálatok nem találtak változást a stressz/gyulladás biomarkerekben vagy a mentális egészségi tünetekben a mikrobiom változásai ellenére.[249, 250]Korlátozott: kis RCT-k (vegyes kimenetelek).[249, 250]Egy randomizált, kettős vak crossover vizsgálat (n=11) megállapította, hogy a prebiotikus étrend csökkentette az álmosságot (KSS) és fokozta a pozitív/nyugodt hangulatot (PANAS) a placebóval szemben alvásmegvonás/cirkadián zavar esetén; a PVT reakcióidő gyorsabb volt, de a kongruens Stroop reakcióidők lassabbak voltak.[249]Példák: 5 g/nap FOS + 5 g/nap GOS egy crossover vizsgálatban; 7.5 g/nap polidextróz és GOS 14 napig egy alvásmegvonásos/cirkadián zavart vizsgáló tanulmányban; 16 g/nap inulin 3 hónapig egy obezitás RCT-ben.[250, 249, 251]Nincs említve a forrás(ok)ban.Laktoferrin4. domén konvergencia/multi-target (immunmoduláció; alvási kimenetelek is).[252, 253]Immunmoduláló hatások, amelyek érintik az NF-κB jelátviteli útvonalat (metaanalízis célja).[253]Az alvásminőség kimenetelei (ébredéskori álmosság/fáradtság; az alvás megkezdése/fenntartása) javultak egy liposzómás laktoferrin vizsgálatban; valamint a hangulat is (POMS depresszió-levertség).[252]Korlátozott: kis randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatok alvási kimenetelekre.[254]Egy 4 hetes, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban a napi 270 mg liposzómás laktoferrin javította az alvási kérdőív tartományait („ébredéskori álmosság és fáradtság”; „alvás megkezdése és fenntartása”), valamint a POMS depresszió-levertség pontszámot a placebóval szemben.[252]Napi 270 mg liposzómás laktoferrin 4 hétig egy vizsgálatban; 48 mg/nap laktoferrinnel dúsított tápszer egy gyermekgyógyászati RCT-ben.[252, 254]A gyermekgyógyászati RCT nem számolt be nemkívánatos gyógyszerreakciókról; a tágabb áttekintések megjegyzik, hogy a felnőtt klinikai vizsgálatok száma korlátozott.[254, 255]Spermidin4. domén konvergencia/multi-target (autofágia/mitokondriális kapcsolatok a kognitív kimenetelekhez).[256, 257]Fokozott autofágiához kapcsolódik (mechanisztikus megalapozás), preklinikai modellekben pedig mitokondriális funkcionális hatásokat sugallnak; a kognitív előnyről feltételezik, hogy az autofág/mitokondriális fenntartástól függ.[256, 258]Kognitív teljesítmény és memóriával kapcsolatos kimenetelek idősebb felnőtteknél (RCT-k; vegyes eredmények).[256]Közepes: több RCT (60–96 éves felnőttek; vegyes eredmények).[256]Egy mini-áttekintésben összefoglalt RCT-k eredményei vegyesek voltak: két vizsgálat (Wirth 2018; Pekar 2021) kognitív javulást mutatott 3 hónap elteltével, míg egy 12 hónapos vizsgálat (Schwarz 2022) nem talált szignifikáns változást a memóriában a placebóval szemben.[256]0.9–3.3 mg/nap a bevont RCT-kben.[256]Nincs említve a forrás(ok)ban.Alfa-liponsav (ALA / R-ALA)Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.E-vitamin (kevert tokoferolok / tokotrienolok)Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.PterosztilbénNincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak pterosztilbén-specifikus szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak pterosztilbén-specifikus szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Palmitoiletanolamid (PEA)Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — nem találtak szigorú humán bizonyítékot a rendelkezésre bocsátott forrásokban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Zöld tea / EGCG4. domén konvergencia/multi-target (hangulati/kognitív jelek; vegyes alvási bizonyítékok).[259]Az EGCG-t az akut EEG alfa/béta/théta aktivitás növekedésével hozták összefüggésbe.[260] A metaanalízis arról számol be, hogy a teanin+koffein és a teanin önmagában is kedvező hatással lehet a kognícióra/hangulatra (teakomponens bizonyítékok).[69]Pszichopatológiai tünetek (pl. szorongás), kogníció (memória/figyelem), valamint az alvási kimenetelekre vonatkozó vegyes bizonyítékok az áttekintésekben.[259, 261]Közepes: több RCT + szisztematikus áttekintés/metaanalízis[262, 261]A metaanalízis enyhe-közepes javulást talált a teanin+koffein javára a placebóval szemben egyes kognitív és hangulati kimenetelekben (pl. választásos reakcióidő; számjegy-vigilancia pontosság; általános hangulat) a bevételt követő első 1–2 órában.[69]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Antocianinok (áfonya / Concord szőlő)1. domén kogníció és neuroplaszticitás (számos RCT metaanalízis által támogatva).[263, 264]Nincs említve a forrás(ok)ban.A globális kogníció javult a metaanalízisben (SMD 0.46), valamint domén-specifikus előnyökről számoltak be (figyelem, feldolgozási sebesség, fluencia, epizodikus és munkamemória).[264]Erős: metaanalízisek + több RCT[263, 265]A metaanalízis beszámolója szerint az antocianin-intervenciók szignifikánsan javították a globális kogníciót a kontrollokhoz képest (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Magnóliakéreg (honokiol / magnolol)Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — a bizonyítékok mechanisztikus/preklinikai munkákra korlátozódnak.[266]EDDIG NINCS BIZONYÍTÉK — klinikai vizsgálatok szükségessége: „További kutatásokra van szükség ... a klinikai vizsgálatokban történő kísérletezéshez” a magnolol/honokiol vonatkozásában.[266]Nincs említve a forrás(ok)ban.Nincs említve a forrás(ok)ban.