Περίληψη

Υπόβαθρο:

Η αγορά των συμπληρωμάτων διατροφής και των τροφίμων για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που στοχεύουν στη λειτουργία του εγκεφάλου επεκτείνεται ραγδαία, ωστόσο οι καταναλωτές και οι κλινικοί γιατροί στερούνται ενός σαφούς πλαισίου για την αξιολόγηση των συστατικών με βάση συγκεκριμένους βιολογικούς μηχανισμούς και την ποιότητα των υποστηρικτικών στοιχείων. Οι ανασκοπήσεις συχνά ομαδοποιούν τα συστατικά ανά εμπορική κατηγορία και όχι με βάση τους μοριακούς τους στόχους ή τους στόχους σε επίπεδο συστημάτων.

Objective:

Αυτή η αφηγηματική ανασκόπηση στοχεύει στη δημιουργία ενός χάρτη τεκμηρίωσης με βάση τους μηχανισμούς δράσης για κοινά συμπληρώματα διατροφής και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που φέρεται να υποστηρίζουν τη λειτουργία του εγκεφάλου. Οργανώνουμε τα συστατικά σύμφωνα με ένα βιολογικό πλαίσιο τεσσάρων τομέων: (1) Γνωστική Επίδοση & Νευροπλαστικότητα, (2) Ανθεκτικότητα στο Στρες, Αγχόλυση & Αρχιτεκτονική Ύπνου, (3) Κυτταρική Ενέργεια & Μιτοχονδριακή Λειτουργία, και (4) Κόμβοι Σύγκλισης (ρυθμιστές-κλειδιά διασταυρούμενων τομέων).

Μέθοδοι:

Πραγματοποιήθηκε μια ευρεία αναζήτηση στη βιβλιογραφία σε πολλαπλές ακαδημαϊκές βάσεις δεδομένων και διαδικτυακές πηγές για καθέναν από τους τέσσερις τομείς. Οι πηγές αξιολογήθηκαν ως προς τη συνάφειά τους με τη λειτουργία του εγκεφάλου, την ύπαρξη δεδομένων από ανθρώπους (ή ισχυρών μηχανιστικών δεδομένων) και τη δοκιμή ενός συγκεκριμένου, κατονομαζόμενου συστατικού. Στη συνέχεια, μια επιλεγμένη λίστα συστατικών υποβλήθηκε σε στοχευμένες αναζητήσεις εμπλουτισμού για στοιχεία υψηλής ποιότητας (μετα-αναλύσεις, συστηματικές ανασκοπήσεις και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές). Κάθε συστατικό προφιλάχθηκε ως προς τον μηχανισμό του, τα κλινικά αποτελέσματα, το επίπεδο τεκμηρίωσης και την ασφάλεια.

Αποτελέσματα:

Τα στοιχεία χαρτογραφήθηκαν για πολυάριθμα συστατικά στους τέσσερις τομείς. Ο Τομέας 1 (Γνωστική Λειτουργία) υποστηρίζεται από συστατικά όπως το Ginkgo biloba (EGb 761) και το Bacopa monnieri, τα οποία διαθέτουν ισχυρά μετα-αναλυτικά στοιχεία για συγκεκριμένα γνωστικά τελικά σημεία[1, 2]. Ο Τομέας 2 (Στρες/Ύπνος) περιλαμβάνει συστατικά όπως η L-theanine, το Saffron, το Lavender oil (Silexan) και η Vitamin D, όλα με ισχυρά στοιχεία για αποτελέσματα που σχετίζονται με το άγχος ή τον ύπνο[3–6]. Ο Τομέας 3 (Ενέργεια) αντιπροσωπεύεται καλύτερα από τη Creatine monohydrate για τη μνήμη και τις εξωγενείς κετόνες για τη γνωστική επίδοση[7, 8]. Ο Τομέας 4 (Σύγκλιση) περιλαμβάνει το Folate/L-methylfolate, το οποίο έχει ισχυρά στοιχεία ως συμπληρωματική θεραπεία για την κατάθλιψη[9, 10]. Πολλά δημοφιλή συστατικά βρέθηκε να έχουν περιορισμένα στοιχεία ή "NO PROOFS TO DATE" για συγκεκριμένα τελικά σημεία που σχετίζονται με τον εγκέφαλο.

Συμπεράσματα:

Μια προσέγγιση με βάση τους μηχανισμούς δράσης παρέχει έναν δομημένο τρόπο αξιολόγησης της επιστημονικής βάσης για τη χρήση συμπληρωμάτων διατροφής και τροφίμων για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς για τη λειτουργία του εγκεφάλου. Ενώ αρκετά συστατικά διαθέτουν ισχυρά στοιχεία για συγκεκριμένα, στοχευμένα αποτελέσματα, πολλά άλλα στερούνται αυστηρών δεδομένων από μελέτες σε ανθρώπους. Αυτός ο χάρτης αναδεικνύει τόσο τις πιο υποσχόμενες παρεμβάσεις όσο και τα κρίσιμα κενά στην έρευνα, καθοδηγώντας μια πιο συνετή χρήση και μελλοντική διερεύνηση.

Λέξεις-κλειδιά:

νοοτρόπο, nutraceutical, γνωστική ενίσχυση, συμπλήρωμα διατροφής, τρόφιμο για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς, υγειά του εγκεφάλου, τεκμηριωμένο, μηχανισμός δράσης

Εισαγωγή

Η ραγδαία αύξηση των συμπληρωμάτων διατροφής, των nutraceuticals και των ιατρικών τροφίμων που προωθούνται για την υκειά του εγκεφάλου παρουσιάζει μια σημαντική πρόκληση για τους καταναλωτές, τους κλινικούς ιατρούς και τους ερευνητές. Σε αντίθεση με τα εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα, τα προϊόντα αυτά συχνά αξιολογούνται με βάση ευρείες, ασαφώς καθορισμένες κατηγορίες όπως η «υποστήριξη της μνήμης» ή η «ανακούφιση από το στρες», με ελάχιστη αναφορά σε συγκεκριμένους, εύλογους βιολογικούς μηχανισμούς δράσης. Αυτή η έλλειψη ενός δομημένου, βασισμένου σε μηχανισμούς πλαισίου καθιστά δυσχερή την αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων, τη σύγκριση ανόμοιων συστατικών και τη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων. Απαιτείται μια πιο αυστηρή προσέγγιση προκειμένου να ξεπεράσουμε τις αξιολογήσεις σε επίπεδο γενικών κατηγοριών και να αξιολογήσουμε κάθε συστατικό με βάση τους ειδικούς μοριακούς και συστημικούς στόχους του εντός του εγκεφάλου.

Η παρούσα ανασκόπηση οργανώνει τα αποδεικτικά στοιχεία σύμφωνα με έναν μηχανιστικό χάρτη τεσσάρων πεδίων, σχεδιασμένο να συνδέει τους μοριακούς στόχους με παρατηρήσιμα αποτελέσματα στη λειτουργία του εγκεφάλου. Τα πεδία αυτά είναι: (1) Γνωστική απόδοση & νευροπλαστικότητα, στοχεύοντας στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών, τους νευροτροφικούς παράγοντες, την εγκεφαλοαγγειακή υποστήριξη και την ακεραιότητα των μεμβρανών· (2) Ανθεκτικότητα στο στρες, αγχόλυση & αρχιτεκτονική του ύπνου, εστιάζοντας στον άξονα HPA, στα GABAergic/serotonergic συστήματα και στον κιρκάδιο μηχανισμό· (3) Κυτταρική ενέργεια, μιτοχονδριακή λειτουργία & σωματική αντοχή, η οποία καλύπτει την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, τον μεταβολισμό του NAD+ και τα συστήματα αντιοξειδωτικής άμυνας που είναι κρίσιμα για τις υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις του εγκεφάλου· και (4) Κόμβοι σύγκλισης, οι οποίοι αποτελούν διαπεδιακούς κύριους ρυθμιστές όπως οι BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, ο κύκλος της μεθυλίωσης και ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου, οι οποίοι ενσωματώνουν σήματα από πολλαπλά μονοπάτια.

Για κάθε συστατικό που εξετάζεται, το παρόν σύγγραμμα καταγράφει ρητά δύο βασικές πληροφορίες: (i) ποιον ή ποιους στόχους στον χάρτη μηχανισμών ενεργοποιεί εύλογα, και (ii) τα υψηλότερης ποιότητας διαθέσιμα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του. Αυτό περιλαμβάνει τη ρητή σήμανση των συστατικών με την ένδειξη "no proofs to date" όταν απουσιάζουν στοιχεία από αυστηρές κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, παρέχοντας μια διαφανή αξιολόγηση της τρέχουσας κατάστασης της επιστήμης.

Μέθοδοι

Αυτή η αφηγηματική ανασκόπηση εφάρμοσε μια δομημένη διαδικασία πολλαπλών φάσεων για τον εντοπισμό, την αξιολόγηση και τη σύνθεση των δεδομένων που αφορούν συμπληρώματα διατροφής και ιατρικά τρόφιμα σχετιζόμενα με την εγκεφαλική λειτουργία.

Η αρχική στρατηγική αναζήτησης σχεδιάστηκε για ευρεία ανάκτηση, χρησιμοποιώντας πολλαπλά ερωτήματα σε ακαδημαϊκές βάσεις δεδομένων (π.χ. PubMed, Google Scholar) και στοχευμένες διαδικτυακές αναζητήσεις για καθέναν από τους τέσσερις μηχανιστικούς τομείς. Τα ερωτήματα συνδύαζαν όρους για συστατικά (π.χ. "nootropic," "adaptogen," "psychobiotic"), μηχανισμούς (π.χ. "BDNF," "HPA axis," "mitochondria") και τύπους μελετών (π.χ. "τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή", "μετα-ανάλυση").

Στη συνέχεια, οι πηγές αξιολογήθηκαν με βάση τρία κύρια κριτήρια. Η πηγή έπρεπε να είναι: (1) Σχετική με την εγκεφαλική λειτουργία, να αφορά δηλαδή μια καταπόσιμη ένωση που έχει δοκιμαστεί για αποτελέσματα σχετικά με τη γνωστική, ψυχική, νευρολογική λειτουργία, τον ύπνο ή το στρες, ή έναν μηχανισμό που υποστηρίζει αυτές τις λειτουργίες· (2) Να παρέχει δεδομένα από μελέτες σε ανθρώπους ή ισχυρά μηχανιστικά δεδομένα, όπως μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), μετα-ανάλυση, συστηματική ανασκόπηση ή μια προκλινική μελέτη που συνδέει ρητά ένα συστατικό με έναν μοριακό στόχο· και (3) Να κατονομάζει ένα συγκεκριμένο, ταυτοποιήσιμο συστατικό ή τυποποιημένο εκχύλισμα.

Μετά από αυτή την ευρεία φάση εντοπισμού, δημιουργήθηκε μια επιλεγμένη λίστα βασικών συστατικών. Στη συνέχεια, κάθε συστατικό αυτής της λίστας υποβλήθηκε σε μια συμπληρωματική αναζήτηση ανά συστατικό, στοχεύοντας ειδικά στα υψηλότερα επίπεδα τεκμηρίωσης, όπως μετα-αναλύσεις και συστηματικές ανασκοπήσεις RCTs.

Τα δεδομένα για κάθε συστατικό συντέθηκαν και βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με μια κλίμακα αξιολόγησης: Ισχυρή (πολλαπλές μετα-αναλύσεις ή/και πολυάριθμες επιβεβαιωτικές RCTs), Μέτρια (πολλαπλές RCTs με συνεπή κατεύθυνση αποτελέσματος), Περιορισμένη (μεμονωμένη RCT ή μικρός αριθμός μη συνεπών μελετών), Μόνο μηχανιστική/προκλινική (απουσιάζουν δεδομένα αποτελεσματικότητας στον άνθρωπο) και ΧΩΡΙΣ ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ (δεν βρέθηκαν αξιόπιστα δεδομένα σε ανθρώπους κατά την αναζήτηση).

Τα τελικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων του μηχανισμού, του επιπέδου τεκμηρίωσης, των κλινικών αποτελεσμάτων και των σημειώσεων ασφάλειας, έχουν συγκεντρωθεί σε έναν κύριο πίνακα δεδομένων που παρέχεται ως Παράρτημα Α στο παρόν χειρόγραφο.

Αποτελέσματα

Πεδίο 1 — Γνωστική Επίδοση και Νευροπλαστικότητα

Τα συστατικά του Πεδίου 1 επιλέγονται με βάση τον μηχανιστικό χάρτη, καθώς τα περισσότερα μετρήσιμα, βραχυπρόθεσμα καταληκτικά σημεία της «εγκεφαλικής λειτουργίας» στον άνθρωπο (προσοχή, μνήμη, εκτελεστική λειτουργία, κλίμακες άνοιας και λειτουργική κατάσταση) επηρεάζονται εύλογα από ένα περιορισμένο σύνολο συγκλινόντων βιολογικών μοχλών: (1) παροχή και σηματοδότηση προδρόμων νευροδιαβιβαστών (ιδιαίτερα χολινεργικός και κατεχολαμινεργικός τόνος), (2) διαθεσιμότητα υποστρώματος νευρωνικής μεμβράνης και σύναψης, και (3) νευροτροφική και αγγειακή υποστήριξη που μπορεί να τροποποιήσει την πλαστικότητα και την εγκεφαλική αιμάτωση. Ο χολινεργικός μοχλός αντιπροσωπεύεται από ενώσεις που περιγράφονται ως πρόδρομες ουσίες για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης (ACh) ή/και των φωσφολιπιδίων της νευρωνικής μεμβράνης, όπως η φωσφατιδυλοχολίνη και η CDP-choline (citicoline)[11–13]. Ένας κατεχολαμινεργικός μοχλός αντιπροσωπεύεται από την L-tyrosine, η οποία περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης και προτείνεται για τη θωράκιση της γνωστικής λειτουργίας υπό απαιτητικές συνθήκες[14]. Η νευροτροφική σηματοδότηση αποτελεί ένα δεύτερο σημαντικό σκεπτικό σε αυτό το πεδίο, καθώς ορισμένες παρεμβάσεις εμφανίζουν μεταβολές βιοδεικτών σε νευροτροφικά μονοπάτια (π.χ. αυξημένο κυκλοφορούν pro-BDNF με Hericium erinaceus, και αυξημένο BDNF ορού σε μετα-ανάλυση RCT για την κουρκουμίνη)[15, 16]. Τέλος, αρκετοί υποψήφιοι του Πεδίου 1 επιλέγονται λόγω σημάτων αγγειακής και μεταβολικής υποστήριξης που συνδέονται με τη γνωστική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων των ισχυρισμών για αυξημένη εγκεφαλική αιματική ροή (πηγές ωμέγα-3) και μηχανισμών ροής αίματος/αγγειογένεσης (φλαβανόλες κακάο)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Η Citicoline (CDP-choline) περιγράφεται ως μια πρόδρομος ουσία απαραίτητη για τη σύνθεση της φωσφατιδυλοχολίνης και ως ουσία που απελευθερώνει κυτιδίνη και χολίνη μετά τη χορήγηση, με τη βιβλιογραφία ανασκόπησης να αναφέρει ότι «ενεργοποιεί τη βιοσύνθεση των δομικών φωσφολιπιδίων στις νευρωνικές μεμβράνες» και είναι «απαραίτητη για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης».[12, 13, 18]

Σε πληθυσμούς με γνωστική εξασθένηση, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η citicoline βελτίωσε τη γνωστική κατάσταση με συγχωνευμένες τυποποιημένες μέσες διαφορές που κυμαίνονταν από 0.56 έως 1.57 (σε αναλύσεις ευαισθησίας), ενώ σημείωσε επίσης ότι η συνολική ποιότητα των μελετών ήταν χαμηλή[19]. Σε οξεία τραυματική εγκεφαλική κάκωση, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση 11 κλινικών μελετών (n=2771) ανέφερε υψηλότερο ποσοστό ανεξαρτησίας με citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Η αποτελεσματική δοσολογία στις κλινικές δοκιμές έχει συνοψιστεί σε 500–2,000 mg/day, και η παρέμβαση αναφέρθηκε ως καλά ανεκτή χωρίς «ανησυχίες για την ασφάλεια» στη μετα-ανάλυση για TBI[20–22].

Ετυμηγορία: Ισχυρό (μετα-αναλύσεις + πολλαπλές κλινικές μελέτες, αλλά με ανησυχίες για την ποιότητα στις δοκιμές γνωστικής λειτουργίας)[19].

Alpha-GPC

Η Alpha-GPC περιγράφεται ως ένα φωσφολιπίδιο που περιέχει χολίνη και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία γνωστικών εξασθενήσεων, ενώ χαρακτηρίζεται ως πρόδρομος για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης (με πρόσθετους ισχυρισμούς για «νευροπροστατευτική σηματοδότηση» στο κείμενο της ανασκόπησης)[23, 24]. Μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση που περιέλαβε επτά RCTs ανέφερε σημαντική βελτίωση στη γνωστική λειτουργία, τη συμπεριφορά και τη λειτουργικότητα όταν η alpha-GPC χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με donepezil (π.χ., γνωστική λειτουργία MD 1.72, 95% CI 0.20 έως 3.25)[25]. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική δοκιμή 12 εβδομάδων σε ήπια γνωστική εξασθένηση (n=100), η χορήγηση 600 mg/day alpha-GPC οδήγησε σε μείωση κατά 2.34 βαθμούς στην κλίμακα ADAS-cog σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και δεν ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε διακοπές της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών[23].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές RCTs· ορισμένα από τα ισχυρότερα ποσοτικά αποτελέσματα παρατηρούνται σε συνδυαστική θεραπεία)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Η Choline (bitartrate / chloride) περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος τόσο της βηταΐνης όσο και της ακετυλοχολίνης και, ως εκ τούτου, υποτίθεται ότι επηρεάζει τα γνωστικά αποτελέσματα[3]. Ωστόσο, μια ανασκόπηση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι «λείπουν μελέτες (παρέμβασης) υψηλής ποιότητας» για τα γνωστικά αποτελέσματα σε ενήλικες[3]. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η χορήγηση 1 g/day choline bitartrate αύξησε σημαντικά την κυκλοφορούσα ελεύθερη χολίνη και βηταΐνη και προκάλεσε μείωση της συνολικής ομοκυστεΐνης στο πλάσμα που πλησίασε τη στατιστική σημαντικότητα την εβδομάδα 6 (P=0.058), χωρίς καμία επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος σύμφωνα με την περίληψη[26]. Μια βασική προειδοποίηση που εγείρεται στο κείμενο της ανασκόπησης είναι ότι οι πιθανές επιβλαβείς καρδιομεταβολικές επιδράσεις απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση[3].

Ετυμηγορία: Περιορισμένη (υπάρχουν βιοχημικά στοιχεία από RCT, αλλά οι δοκιμές γνωστικής λειτουργίας σε ενήλικες περιγράφονται ως χαμηλής ποιότητας)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Η Phosphatidylserine (PS) περιγράφεται ως βασικό συστατικό του εγκεφαλικού φλοιού που σχετίζεται με τη γνωστική λειτουργία[27]. Μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (εννέα μελέτες, συμπεριλαμβανομένων πέντε RCTs) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η PS είχε θετική επίδραση στη μνήμη σε ηλικιωμένους με γνωστική έκπτωση, και συνόψισε ότι η PS «φαίνεται να βελτιώνει τη σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική έκπτωση, ειδικά τη μνήμη», με τις δόσεις της PS να κυμαίνονται από 100–300 mg/day στις περιλαμβανόμενες μελέτες[27]. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή σε μη ανοϊκούς ηλικιωμένους με παράπονα μνήμης, ο συνδυασμός PS-DHA σε δόση 300 mg PS/day για 15 εβδομάδες αναφέρθηκε ως ασφαλής και καλά ανεκτός χωρίς αρνητικές επιδράσεις στις παραμέτρους που εξετάστηκαν[28]. Σε μια ξεχωριστή μικρή δοκιμή σε σκοπευτές υψηλού επιπέδου, η συμπληρωματική χορήγηση PS μείωσε τις βαθμολογίες πανικού και μετέβαλε τις μετρήσεις που σχετίζονται με την κορτιζόλη (με τάσεις βελτίωσης της ποιότητας του ύπνου που δεν έφτασαν σε στατιστική σημαντικότητα)[29].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές RCTs με υποστηρικτική μετα-ανάλυση για τη μνήμη· ορισμένα δευτερεύοντα σήματα άγχους/ύπνου σε μικρές μελέτες)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Η Phosphatidylcholine (PC) παρουσιάζεται ως χρησιμοποιούμενη σε δοκιμές εγκεφαλικών παθήσεων επειδή λειτουργεί ως πρόδρομος για τη βιοσύνθεση της ACh και ως αναπόσπαστο μέρος των νευρωνικών μεμβρανών[11]. Σε μια διπλά τυφλή RCT κατά την εγκυμοσύνη (n=140), η χορήγηση 750 mg/day phosphatidylcholine από τη 18η εβδομάδα κύησης έως και 90 ημέρες μετά τον τοκετό ήταν καλά ανεκτή, αλλά τα γνωστικά αποτελέσματα των βρεφών στους 10 και 12 μήνες δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων (μετρήσεις λόγου, σφαιρικής ανάπτυξης και μνήμης)[30]. Προκλινικά ευρήματα σε ποντίκια με άνοια υποδηλώνουν ότι η χορήγηση PC αύξησε τη χολίνη/ACh στον εγκέφαλο και βελτίωσε τη μνήμη, αλλά αυτό δεν υποκαθιστά τα άμεσα στοιχεία αποτελεσματικότητας στη γνωστική λειτουργία ενηλίκων στους ανθρώπους[31].

Ετυμηγορία: Περιορισμένη (η RCT σε ανθρώπους δείχνει ανεκτικότητα αλλά μηδενικά αποτελέσματα στα βρέφη· τα στοιχεία για τη γνωστική λειτουργία των ενηλίκων δεν έχουν τεκμηριωθεί στις παρεχόμενες πηγές)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Τα Omega-3 EPA/DHA (fish oil) περιγράφονται ως σημαντικά για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη γνωστική επίδοση, με το DHA να χαρακτηρίζεται ως το κυρίαρχο ωμέγα-3 στον εγκέφαλο που επηρεάζει τους νευροδιαβιβαστές και την εγκεφαλική λειτουργία[9, 10]. Σε μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών συμπληρωματικής χορήγησης ιχθυελαίου σε εγκύους ή/και θηλάζουσες γυναίκες, περιλήφθηκαν 11 δοκιμές και δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συμπληρωματικής χορήγησης DHA/EPA και των αξιολογηθέντων γνωστικών παραμέτρων στα παιδιά[10]. Άλλο κείμενο ανασκόπησης που εστιάζει σε RCT αναφέρει ότι η πρόσληψη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων αυξάνει τη μάθηση, τη μνήμη, τη γνωστική ευεξία και τη ροή του αίματος στον εγκέφαλο, δείχνοντας πώς τα συμπεράσματα μπορούν να διαφέρουν ανάλογα με τον πληθυσμό και το σύνολο των μελετών[9].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις, αλλά οι επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία είναι ασυνεπείς στα παρεχόμενα στοιχεία)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Μια συστηματική ανασκόπηση που αξιολόγησε εάν το Bacopa ενισχύει τη γνωστική λειτουργία στον άνθρωπο ανέφερε ότι, σε όλες τις μελέτες, το Bacopa βελτίωσε την επίδοση σε 9 από τα 17 τεστ ελεύθερης ανάκλησης μνήμης, ενώ βρήκε ελάχιστα στοιχεία ενίσχυσης σε άλλους γνωστικούς τομείς· οι δοκιμές διεξήχθησαν συνήθως σε διάστημα 12 εβδομάδων με 300–450 mg/day εκχυλίσματος στις περιλαμβανόμενες μελέτες[32]. Μια μετα-ανάλυση επιλέξιμων συμμετεχόντων σε RCT ανέφερε βελτιωμένη γνωστική λειτουργία με συντομευμένη επίδοση στο τεστ Trail B και μειωμένο χρόνο αντίδρασης επιλογής μετά από χρόνια χορήγηση τυποποιημένων εκχυλισμάτων (≥12 εβδομάδων)[2]. Σε μια ξεχωριστή RCT σε ήπια γνωστική εξασθένηση, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων για τη συνολική βαθμολογία ποιότητας ύπνου (και η δοσολογία που περιγράφηκε ήταν 160 mg εκχυλίσματος για 2 μήνες), υποδηλώνοντας ότι δεν παρουσιάζουν όλοι οι πληθυσμοί και τα αποτελέσματα όφελος[7].

Ετυμηγορία: Ισχυρό (στοιχεία RCT από μετα-αναλύσεις για συγκεκριμένα γνωστικά μέτρα, με αποτελέσματα ειδικά ανά πεδίο και όχι ευρέος φάσματος)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις στην άνοια αξιολογούν το EGb 761 χρησιμοποιώντας επικυρωμένες αξιολογήσεις της γνωστικής λειτουργίας, των δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής (ADL) και σφαιρικές αξιολογήσεις[1]. Σε συγχωνευμένες αναλύσεις, οι βαθμολογίες αλλαγής ευνόησαν σημαντικά το EGb 761 έναντι του εικονικού φαρμάκου για τη γνωστική λειτουργία, τις ADL και τη σφαιρική αξιολόγηση (π.χ., γνωστική λειτουργία SMD −0.52, 95% CI −0.98 έως −0.05· P=0.03), και μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση επισημαίνει ότι τα οφέλη σχετίζονται κυρίως με το EGb 761 σε δόση 240 mg/day για 22–24 εβδομάδες[1, 33, 34]. Τα αποτελέσματα ασφάλειας στις μετα-αναλύσεις δεν αναφέρουν σημαντικές ανησυχίες για την ασφάλεια και παρόμοια συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο[1, 33, 35].

Ετυμηγορία: Ισχυρό (πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις με συνεπείς βελτιώσεις στα σχετικά με την άνοια καταληκτικά σημεία και αποδεκτή ανεκτικότητα)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Οι ανασκοπήσεις περιγράφουν το Hericium erinaceus ως δοκιμαζόμενο για τη γνωστική έκπτωση/νόσο του Alzheimer και τις καταστάσεις ψυχικής υγείας, και μια RCT ανέφερε ότι οκτώ εβδομάδες από του στόματος συμπληρωματικής χορήγησης μείωσαν την κατάθλιψη, το άγχος και τις διαταραχές ύπνου, ενώ αύξησαν το κυκλοφορούν pro-BDNF (χωρίς σημαντική αλλαγή στο κυκλοφορούν BDNF)[15, 36]. Μια ανασκόπηση που περιέλαβε μία RCT και μία πιλοτική κλινική δοκιμή ανέφερε μια συνδυασμένη σταθμισμένη μέση αύξηση κατά 1.17 στις βαθμολογίες MMSE στην ομάδα παρέμβασης, αλλά σημείωσε επίσης μικτά ευρήματα σε διάφορους τομείς συμπτωμάτων σε άλλες περιλήψεις[36, 37]. Οι αναφερόμενες παρενέργειες στις ανασκοπήσεις ήταν ασυνήθιστες και συνήθως ήπιες (π.χ. γαστρεντερική δυσφορία), αν και αναφέρονται πιθανές επιδράσεις όπως πονοκέφαλος και αλλεργικές αντιδράσεις[4, 37].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές ελεγχόμενες δοκιμές με μικτά γνωστικά σήματα και σήματα διάθεσης· η βάση των αποδεικτικών στοιχείων παραμένει σχετικά μικρή)[37].

Huperzine A

Οι μετα-αναλυτικές περιλήψεις αναφέρουν ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η Huperzine A βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία όπως μετρήθηκε με την κλίμακα MMSE στις 8–16 εβδομάδες, με τις ADL να ευνοούν επίσης τη Huperzine A σε πολλαπλά χρονικά σημεία σε πληθυσμούς με νόσο του Alzheimer[38]. Μια συστηματική ανασκόπηση περιέλαβε 20 RCTs (n=1823), αλλά σημείωσε ότι οι περισσότερες από τις περιλαμβανόμενες δοκιμές είχαν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας, γεγονός που περιορίζει την εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις της επίδρασης παρά τα θετικά ευρήματα[38]. Οι περιλήψεις ασφάλειας δείχνουν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως χολινεργικής φύσης και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις περιλαμβανόμενες δοκιμές που περιγράφονται στις περιλήψεις των μετα-αναλύσεων[38, 39].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλές RCTs, αλλά ο υψηλός κίνδυνος μεροληψίας μειώνει τη βεβαιότητα)[38].

Vinpocetine

Μια ανασκόπηση Cochrane διπλά τυφλών τυχαιοποιημένων δοκιμών στην άνοια (συνολικό n=583) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία για το όφελος της vinpocetine ήταν ασαφή και δεν υποστήριζαν την κλινική χρήση, ενώ σημείωσε ότι κάποιο όφελος σχετιζόταν με τα 30 mg/day και 60 mg/day αλλά με μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν θεραπεία για ≥6 μήνες[40]. Σε μια ξεχωριστή συγχωνευμένη ανάλυση που αναφέρεται σε μια συστηματική ανασκόπηση, η αλλαγή στην κλίμακα MMSE ήταν καλύτερη στην ομάδα της vinpocetine σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (συγχωνευμένο WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με ασυνέπεια στις δοκιμές άνοιας και δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα πρόθεσης θεραπείας (intention-to-treat) για καμία από τις δοκιμές στην περίληψη Cochrane[40].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές RCTs, αλλά η υψηλότερου επιπέδου ανασκόπηση για την άνοια καταλήγει στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι ασαφή)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (ιατρικό τρόφιμο)

Το Souvenaid / Fortasyn Connect (ιατρικό τρόφιμο) περιγράφεται ως ένα ιατρικό τρόφιμο σχεδιασμένο να υποστηρίζει τη σύνθεση συνάψεων στη νόσο του Alzheimer, και η σύνθεσή του Fortasyn Connect περιλαμβάνει πρόδρομες ουσίες και συμπαράγοντες για τον σχηματισμό νευρωνικών μεμβρανών (π.χ. μονοφωσφορική ουριδίνη, χολίνη, φωσφολιπίδια, EPA/DHA, καθώς και βιταμίνες και σελήνιο)[8]. Στη διπλά τυφλή RCT S-Connect διάρκειας 24 εβδομάδων σε 527 ασθενείς με ήπια έως μέτρια AD υπό τυπική φαρμακευτική αγωγή για AD, η γνωστική λειτουργία που αξιολογήθηκε με την κλίμακα ADAS-cog παρουσίασε έκπτωση και στις δύο ομάδες, χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ της δραστικής ομάδας και της ομάδας ελέγχου (διαφορά 0.37 βαθμών· p=0.513)[8]. Η αναφορά ασφάλειας δείχνει ότι δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και ότι το Souvenaid ήταν καλά ανεκτό παράλληλα με τα φάρμακα για την AD, χωρίς να παρατηρηθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στη σύνοψη της συστηματικής ανασκόπησης[8, 42].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές RCTs με μικτά ευρήματα· μία μεγάλη RCT δείχνει μηδενική επίδραση στην κλίμακα ADAS-cog σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια AD που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή)[8].

L-tyrosine

Η Tyrosine περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης, και η σύνθεση των ανασκοπήσεων αναφέρει ότι η φόρτιση με tyrosine μπορεί να εξουδετερώσει οξέως τις μειώσεις στη μνήμη εργασίας και την επεξεργασία πληροφοριών υπό απαιτητικές συνθήκες, όπως το γνωστικό φορτίο ή οι ακραίες καιρικές συνθήκες[14]. Μεμονωμένες RCTs αναφέρουν βελτιωμένα αποτελέσματα επαγρύπνησης/ψυχοκινητικής λειτουργίας (π.χ. μειωμένα σφάλματα παράλειψης) και βελτιωμένη γνωστική ευελιξία (μειωμένο κόστος εναλλαγής εργασιών)[43, 44]. Ωστόσο, μια συστηματική ανασκόπηση καταλήγει επίσης στο συμπέρασμα ότι τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή για τη διατύπωση ασφαλών συστάσεων για τον μετριασμό των επιδράσεων του στρες στην απόδοση, τονίζοντας την ετερογένεια και την εξάρτηση από το πλαίσιο εφαρμογής[45].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές δοκιμές με εύλογες οξείες επιδράσεις σε πλαίσιο στρες, αλλά παραμένει η αβεβαιότητα σε επίπεδο σύνθεσης δεδομένων)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με γεροντική άνοια τύπου Alzheimer, μια διπλά τυφλή, συγκριτική, τυχαιοποιημένη δοκιμή ανέφερε ότι η παρατεταμένη θεραπεία μείωσε τις ψυχογηριατρικές βαθμολογίες και βελτίωσε πολλαπλά μέτρα γνωστικής απόδοσης (προσοχή, συγκέντρωση, μνήμη, IQ), με ένα νευρομεταβολικό σύμπλεγμα που περιείχε meclofenoxate να αναφέρεται ως σημαντικά ανώτερο από το meclofenoxate μόνο του[46]. Σε μια άλλη διπλά τυφλή δοκιμή σε ηλικιωμένους, το 48% της ενεργού ομάδας εμφάνισε βελτιώσεις στις λειτουργίες της μνήμης σε σύγκριση με το 28% του εικονικού φαρμάκου μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με centrophenoxine σε δόση 2 g/day (όπως περιγράφεται στο πρωτόκολλο της μελέτης)[5]. Τα προκλινικά ευρήματα σε μοντέλα χρόνιας εγκεφαλικής υποαιμάτωσης αναφέρουν βελτίωση της εξασθένησης της μνήμης και μειωμένες αλλαγές στους οξειδωτικούς/φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές με από στόματος centrophenoxine, αλλά αυτό δεν αποτελεί άμεση απόδειξη μηχανισμού ή αποτελεσματικότητας στον άνθρωπο[47]. Ετυμηγορία: Περιορισμένη (μικρές/παλαιότερες RCTs με θετικά σήματα· δεν παρουσιάζεται σύγχρονη αναπαραγωγή υψηλής ποιότητας στις παρεχόμενες πηγές)[5].

Caffeine

Η οξεία κατανάλωση Caffeine σε συνθήκες στέρησης/περιορισμού ύπνου εμφανίζει μετα-αναλυτικές βελτιώσεις σε διάφορους γνωστικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένου του βελτιωμένου χρόνου απόκρισης της προσοχής και της εκτελεστικής λειτουργίας (π.χ., χρόνος απόκρισης g=0.86· εκτελεστική λειτουργία g=0.35)[48]. Το ίδιο σώμα αποδεικτικών στοιχείων δείχνει ότι η caffeine μπορεί να διαταράξει τον ύπνο, παρατείνοντας συνήθως τον χρόνο μέχρι την επέλευση του ύπνου και μειώνοντας τον συνολικό χρόνο/αποδοτικότητα του ύπνου και τον ύπνο βραδέων κυμάτων, ενώ αναφέρονται σχέσεις δόσης-απόκρισης και χρόνου-απόκρισης[49]. Η διατομική ευαισθησία υποστηρίζεται από περιλήψεις γενετικών συσχετίσεων που συνδέουν τις παραλλαγές του ADORA2A με το άγχος/διαταραχή του ύπνου και τις παραλλαγές του CYP1A2 με τη γνωστική λειτουργία[50]. Ετυμηγορία: Μέτρια (ισχυρά στοιχεία οξείας απόδοσης, τα οποία αντισταθμίζονται από αξιόπιστες επιδράσεις διαταραχής του ύπνου)[48, 49].

Πεδίο 2 — Ανθεκτικότητα στο Στρες, Αγχόλυση και Αρχιτεκτονική Ύπνου

Τα συστατικά του Πεδίου 2 αντιστοιχίζονται σε αποτελέσματα εγκεφαλικής λειτουργίας που προκύπτουν όταν τα συστήματα στρες, η ανασταλτική νευροδιαβίβαση και η κιρκάδια ρύθμιση ύπνου-αφύπνισης μεταβάλλονται προς μια κλινικά σημαντική κατεύθυνση, όπως αντανακλάται σε δοκιμές που αξιολογούν το υποκειμενικό στρες, τη σοβαρότητα του άγχους, τα επίπεδα cortisol, την επέλευση/ποιότητα του ύπνου και τη λειτουργικότητα την επόμενη ημέρα. Αυτό το πεδίο είναι επομένως μηχανιστικά συνδεδεμένο με

τη ρύθμιση του HPA-axis και της νευροενδοκρινικής απόκρισης στο στρες (π.χ. προσαρμογόνα όπως το Rhodiola με ρητή αναφορά στον HPA-axis, και τη δηλωμένη εμπλοκή του magnesium στη ρύθμιση του HPA-axis)[51, 52],
στη GABAergic ρύθμιση (π.χ. στην «προσαρμογή της... λειτουργίας του GABA» από τη βαλεριάνα, τη ρύθμιση του υποδοχέα GABAA από τον λυκίσκο και τους σχετιζόμενους με το GABA μηχανισμούς του kava)[53–55],
σε serotonergic πρόδρομες ουσίες που επηρεάζουν τη διάθεση και τη βιολογία του ύπνου (π.χ. tryptophan και 5-HTP ως πρόδρομες ενώσεις της serotonin και τη μετατροπή του 5-HTP σε serotonin στον εγκέφαλο)[56–58], και
σε παρεμβάσεις στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου (psychobiotics και prebiotics) που δρουν μέσω νευρορυθμιστικών μεταβολιτών και φλεγμονώδους ελέγχου σχετικού με τους φαινοτύπους στρες και ύπνου[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Μηχανιστικά, το Rhodiola περιγράφεται να ρυθμίζει τον HPA axis και τα συστήματα νευροδιαβιβαστών, με πρόσθετη συζήτηση για τα αντιοξειδωτικά μονοπάτια και τη μιτοχονδριακή λειτουργία στις ανασκοπηθείσες πηγές[51]. Κλινικά, οι συστηματικές ανασκοπήσεις συνοψίζουν ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο RCTs και συμπεραίνουν ότι το Rhodiola «ενδέχεται να ανακουφίσει τα συμπτώματα ήπιας έως μέτριας κατάθλιψης και ήπιου άγχους» βελτιώνοντας παράλληλα τη διάθεση, ενώ παράλληλα τονίζουν ότι τα ευρήματα «δεν είναι οριστικά» λόγω περιορισμένων πειραματικών δεδομένων, και ότι η αποτελεσματικότητα περιγράφεται ως «αντιφατική» σε τουλάχιστον μία ανασκόπηση με υψηλό κίνδυνο συστηματικού σφάλματος/σφαλμάτων αναφοράς στις συμπεριληφθείσες μελέτες[60, 61]. Τα σήματα ασφάλειας σε αυτές τις συνόψεις είναι γενικά ήπια («Αναφέρθηκαν μόνο ελάχιστες ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες»)[62]. Verdict: Μέτριο.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Σε όλες τις δοκιμές ύπνου σε ανθρώπους που συνοψίζονται σε μια μετα-ανάλυση (5 RCTs, 400 συμμετέχοντες), το εκχύλισμα ashwagandha εμφάνισε μια μικρή αλλά σημαντική βελτίωση στον συνολικό ύπνο (SMD −0.59, 95% CI −0.75 έως −0.42), με μεγαλύτερες επιδράσεις σε υποομάδες ενηλίκων με διάγνωση αϋπνίας και σε δόσεις ≥600 mg/day για ≥8 εβδομάδες· η ίδια σύνθεση αναφέρει βελτιώσεις στην πνευματική εγρήγορση κατά την αφύπνιση και στο επίπεδο του άγχους[63]. Σε μετα-ανάλυση εστιασμένη στο στρες/άγχος, τα σκευάσματα ashwagandha μείωσαν το υποκειμενικό στρες (PSS MD −4.72), την Κλίμακα Άγχους Hamilton (MD −2.19) και την cortisol ορού (MD −2.58) έναντι του placebo, και ορισμένες από τις συμπεριληφθείσες μελέτες ανέφεραν ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες[64]. Τα δεδομένα για μακροχρόνιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται ρητά ως περιορισμένα, παρά το γεγονός ότι «Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες» στη βάση δεδομένων των RCTs ύπνου που συνοψίζονται σε αυτή τη μετα-ανάλυση[63]. Verdict: Μέτριο.

L-theanine

Σε μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (18 συμπεριληφθείσες μελέτες, N=897), το L-theanine βελτίωσε σημαντικά διάφορες υποκειμενικές εκβάσεις ύπνου, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου επέλευσης ύπνου (SMD 0.15), της δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (SMD 0.33) και της συνολικής βαθμολογίας υποκειμενικής ποιότητας ύπνου (SMD 0.43)[65]. Μια ξεχωριστή σύνθεση στοιχείων ανέφερε ότι 200–400 mg/day «ενδέχεται να βοηθήσουν στη μείωση του στρες και του άγχους» σε άτομα που εκτίθενται σε στρεσογόνες συνθήκες[66]. Σε μια RCT σε ενήλικες χωρίς σοβαρή ψυχιατρική νόσο, η λήψη 200 mg/day για 4 εβδομάδες μείωσε τις βαθμολογίες κατάθλιψης, άγχους και PSQI, και βελτίωσε τις βαθμολογίες λεκτικής ευχέρειας και εκτελεστικής λειτουργίας σε σύγκριση με την αρχική τιμή/placebo, όπως αναφέρεται στην περίληψη της δοκιμής[67, 68]. Verdict: Ισχυρό.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Το Magnesium περιγράφεται ως «ένα βασικό κατιόν που εμπλέκεται στη νευροδιαβίβαση, τη ρύθμιση του HPA axis και τον έλεγχο ύπνου-αφύπνισης», παρέχοντας μια μηχανιστική αιτιολόγηση, συνεπή με τη χαρτογράφηση, για τα τελικά σημεία στρες και ύπνου σε όλα τα σκευάσματα[52]. Όσον αφορά τις εκβάσεις που σχετίζονται με την αϋπνία, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση εντόπισσε τρεις RCTs (151 ηλικιωμένοι ενήλικες) και διαπίστωσε μια συγκεντρωτική μείωση του χρόνου επέλευσης ύπνου κατά 17.36 λεπτά έναντι του placebo, σημειώνοντας παράλληλα μέτριο έως υψηλό κίνδυνο συστηματικού σφάλματος και χαμηλή έως πολύ χαμηλή ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων[69]. Ειδικά για το magnesium L-threonate, RCTs σε ενήλικες με προβλήματα ύπνου ανέφεραν βελτιώσεις έναντι του placebo σε αντικειμενικά μετρούμενες βαθμολογίες βαθιού και REM ύπνου (μετρήσεις δακτυλίου Oura) και σε πολλαπλές παραμέτρους κατά τη διάρκεια της ημέρας (ενέργεια, παραγωγικότητα, διάθεση, εγρήγορση), και το ανέφεραν ως ασφαλές και καλά ανεκτό· μια ξεχωριστή RCT ανέφερε ότι το Magtein® βελτίωσε τη συνολική γνωστική απόδοση με μεγαλύτερες επιδράσεις στη μνήμη εργασίας και την επεισοδιακή μνήμη[70, 71]. Verdict: Μέτριο.

Glycine

Το Glycine περιγράφεται ότι διαδραματίζει ρόλο στη διεγερτική και ανασταλτική νευροδιαβίβαση μέσω των υποδοχέων glutamate τύπου NMDA και των υποδοχέων glycine, και μια ανασκόπηση προτείνει ότι η μείωση της θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος «θα μπορούσε να είναι ένας μηχανισμός που στηρίζει την επίδραση του glycine στον ύπνο»[72]. Ωστόσο, μια ανασκόπηση σημειώνει ότι ενώ η μακροχρόνια χορήγηση glycine βελτίωσε τον ύπνο σε υγιείς πληθυσμούς, οι μελέτες αυτές είχαν μικρά μεγέθη δειγμάτων και υψηλό κίνδυνο συστηματικού σφάλματος, περιορίζοντας την εμπιστοσύνη για τις ενδείξεις ύπνου σε αυτό το σύνολο δεδομένων[73]. Σε ένα διαφορετικό ψυχιατρικό πλαίσιο, οι συν-αγωνιστές του υποδοχέα NMDA, glycine και D-serine, ήταν αποτελεσματικοί στη μείωση των αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας (σταθερής επίδρασης SMD −0.66), ενώ η συγκεντρωτική γνωστική λειτουργία δεν έδειξε σημαντική επίδραση (τυχαίας επίδρασης WMD −2.79, p=0.11)[74]. Verdict: Περιορισμένο.

GABA (exogenous)

Μια συστηματική ανασκόπηση που περιορίστηκε σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ανθρώπους κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι «περιορισμένα» για το στρες και «πολύ περιορισμένα» για τα οφέλη της από του στόματος πρόσληψης GABA στον ύπνο, αναφέροντας επίσης ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες προτού εξαχθούν συμπεράσματα[75]. Μεμονωμένες δοκιμές στο συμπεριληφθέν σύνολο αναφέρουν ειδικά για το πεδίο σήματα, όπως αυξημένη ζωτικότητα-δραστηριότητα (POMS2) την 6η εβδομάδα, αλλαγές στο στάδιο 2 του μη-REM ύπνου σε έναν οξύ σχεδιασμό διασταυρούμενης μελέτης πριν από τον ύπνο, και βελτιωμένη συνήθη αποτελεσματικότητα ύπνου (μειωμένο PSQI) σε μια μελέτη συμπληρωματικής χορήγησης 90 ημερών, η οποία παρατήρησε επίσης αυξημένη HRV, συμβατή με μεγαλύτερη παρασυμπαθητική επικράτηση[76–78]. Verdict: Περιορισμένο.

Taurine

Σε μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση RCTs που αξιολογούσαν τη γνωστική λειτουργία, το taurine (μόνο του ή σε συνδυασμό με σωματική άσκηση) δεν έδειξε σημαντικές επιδράσεις στις γνωστικές βαθμολογίες, και οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία δεν επαρκούν για να υποστηρίξουν την αποτελεσματικότητα στην ενίσχυση της γνωστικής λειτουργίας[79]. Μια μεταγενέστερη συστηματική ανασκόπηση συνόψισε μελέτες οξείας δόσης taurine δείχνοντας, στην καλύτερη περίπτωση, μικρές και ασυνεπείς βελτιώσεις στη γνωστική λειτουργία (τυπικά 1–3 g, έως ~50 mg/kg)[80]. Verdict: Μέτριο (πολλαπλές RCTs, κυρίως μηδενικό αποτέλεσμα για τη γνωστική λειτουργία στις διαθέσιμες συνθέσεις).

Τομέας 3 — Κυτταρική Ενέργεια, Μιτοχονδριακή Λειτουργία και Φυσική Αντοχή

Τα συστατικά του Τομέα 3 επιλέγονται με βάση τον μηχανιστικό χάρτη, καθώς η εγκεφαλική απόδοση περιορίζεται στενά από την παροχή κυτταρικής ενέργειας (παραγωγή ATP), την ευελιξία του υποστρώματος και τη μιτοχονδριακή οξειδοαναγωγική ισορροπία, παράγοντες που μπορούν δευτερογενώς να διαμορφώσουν τη γνωστική λειτουργία, την κόπωση, τη διάθεση και την αντοχή στο στρες. Τα περιλαμβανόμενα συστατικά αντιστοιχούν σε

βιοενεργειακούς συμπαράγοντες και συστήματα μεταφοράς ηλεκτρονίων/οξειδοαναγωγής (π.χ. CoQ10 ως «στενά εμπλεκόμενο στην παραγωγή ενέργειας» και στην πρόληψη της υπεροξειδωτικής βλάβης)[81],
στρατηγικές προδρόμων μορίων NAD+ (NR, NMN και niacinamide ως προσεγγίσεις συνδεόμενες με NAD+)[82, 83],
ρυθμιστική δράση φωσφοκρεατίνης (creatine ως βασικό συστατικό της βιοενεργειακής του εγκεφάλου)[84], και
στρατηγικές εναλλακτικών καυσίμων (MCTs, caprylic triglycerides και εξωγενή κετονικά σώματα για την αύξηση των κετονών όταν η χρήση της γλυκόζης είναι διαταραγμένη)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Το Acetyl-L-carnitine (ALCAR) τοποθετείται στον Τομέα 3 επειδή «διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στον ενδιάμεσο μεταβολισμό» ως δότης ακετυλίου και διευκολύνοντας τη μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια κατά τη διάρκεια της beta-oxidation, με πρόσθετες αναφερόμενες νευροτροποποιητικές δράσεις στον ενεργειακό μεταβολισμό / μεταβολισμό φωσφολιπιδίων του εγκεφάλου και στη συναπτική διαβίβαση[87, 88]. Σύμφωνα με αυτό το επικεντρωμένο στην ενέργεια σκεπτικό, μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων δοκιμών αναφέρουν κλινικά σήματα στην (α) κατάθλιψη (συγκεντρωτικά στοιχεία από εννέα RCTs, το ALC μείωσε τα συμπτώματα κατάθλιψης έναντι placebo/μη παρέμβασης, SMD = -1.10)[89], και (β) στην MCI/ήπια νόσο Alzheimer (σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι του placebo σε ολοκληρωμένα κλινικά/ψυχομετρικά αποτελέσματα και στη συνολική κλινική μεταβολή από τον κλινικό ιατρό, με τα οφέλη να είναι εμφανή στους 3 μήνες και να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου)[90]. Οι δόσεις στη βάση κλινικών δεδομένων για την MCI/ήπια AD κυμαίνονταν μεταξύ 1.5–3.0 g/day, και η ανεκτικότητα περιγράφηκε ως καλή σε όλες τις μελέτες αυτής της μετα-ανάλυσης[90]. Verdict: Μέτρια. (Πολλαπλές RCTs με μετα-αναλυτική υποστήριξη για αποτελέσματα στη διάθεση και στην MCI/ήπια AD.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Το Axona (caprylic triglyceride medical food) στοχεύει στον Τομέα 3 μέσω μιας στρατηγικής εναλλακτικού καυσίμου: αντί να βελτιώνει τη χρήση της γλυκόζης, επιδιώκει να παρέχει κετονικά σώματα που μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να προσφέρουν μια εναλλακτική πηγή ενέργειας όταν η χρήση της γλυκόζης είναι διαταραγμένη[86, 91]. Στη μεγάλη διπλά τυφλή RCT (NOURISH AD, 26 εβδομάδων, 413 ασθενείς στρωματοποιημένοι ανά γονότυπο APOE), το AC-1204 (caprylic triglyceride) δεν βελτίωσε το πρωτεύον γνωστικό καταληκτικό σημείο (ADAS-Cog11) και τα δευτερεύοντα αποτελέσματα «απέτυχαν να ανιχνεύσουν οποιαδήποτε επίδραση του φαρμάκου»[92]. Μικρότερες μελέτες ανέφεραν μικτά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένης μιας γενικά αρνητικής δήλωσης («δεν βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία») παράλληλα με ένα σήμα υποομάδας σε ορισμένους ApoE4-αρνητικούς ασθενείς με αρχική τιμή MMSE ≥ 14[93]. Μια πρακτική παράμετρος είναι η γαστρεντερική ανεκτικότητα, η οποία ήταν «καλή, χωρίς σοβαρές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες» σε μία κλινική παρέμβαση, και χρησιμοποιήθηκε τιτλοποίηση δόσης από 10 έως 40 g/day για τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (με 40 g σκόνης να περιέχουν 20 g caprylic triglycerides)[93]. Verdict: Μέτρια (μικτή/κυρίως αρνητική για τη γνωστική λειτουργία στη μεγαλύτερη RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Το Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) περιλαμβάνεται στον Τομέα 3 επειδή περιγράφεται ως έχον «βιοενεργειακή και αντιοξειδωτική δράση» και ως «στενά εμπλεκόμενο στην παραγωγή ενέργειας» και στην πρόληψη της υπεροξειδωτικής βλάβης στα φωσφολιπίδια των μεμβρανών[81]. Στους ανθρώπους, μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών στην κατάθλιψη ανέφερε μειωμένα συμπτώματα κατάθλιψης έναντι της ομάδας ελέγχου (5 RCTs, 474 συμμετέχοντες, SMD = -0.68), ενώ δεν έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την κόπωση βάσει δύο μόνο δοκιμών[94]. Ξεχωριστά μετα-αναλυτικά στοιχεία βιοδεικτών δείχνουν ότι το CoQ10 αύξησε τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα και το SOD και μείωσε τη malondialdehyde, εύρημα που συνάδει με ένα συστημικό αντιοξειδωτικό σήμα το οποίο ευθυγραμμίζεται με τον κόμβο οξειδοαναγωγικής άμυνας του Τομέα 3[95]. Verdict: Μέτρια. (Πολλαπλές RCTs με μετα-αναλυτικά στοιχεία για βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων και αλλαγές στους αντιοξειδωτικούς βιοδείκτες.)[94, 95].

Πεδίο 4 — Κόμβοι Σύγκλισης (κύριοι ρυθμιστές διασταυρούμενων πεδίων)

Τα συστατικά του Πεδίου 4 ιεραρχούνται κατά προτεραιότητα επειδή στοχεύουν σε «κόμβους σύγκλισης» που ευλόγως επηρεάζουν ταυτόχρονα πολλαπλά αποτελέσματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο—π.χ. νευροφλεγμονή και οξειδωτικό στρες (που μπορούν να επηρεάσουν τη γνωστική λειτουργία και τη διάθεση), αγγειακούς και μεταβολικούς παράγοντες (που μπορούν να επηρεάσουν την εγκεφαλική αιμάτωση και τη διαθεσιμότητα ενέργειας), και μονοπάτια ενός άνθρακα/μεθυλίωσης (που μπορούν να επηρεάσουν τη σύνθεση μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών και τα σχετικά καταθλιπτικά συμπτώματα). Αυτή η διατομεακή λογική είναι συνεπής με τις μηχανιστικές περιγραφές πολλαπλών μονοπατιών για φυτικά συστατικά όπως το ginseng (νευροφλεγμονή, αντιοξειδωτική ικανότητα, μιτοχονδριακός μεταβολισμός, συναπτική πλαστικότητα) και με την ανθρώπινη βιβλιογραφία που συνδέει τα συμπληρώματα διατροφής (nutraceuticals) τόσο με γνωστικά καταληκτικά σημεία (π.χ. μνήμη αναγνώρισης) όσο και με συστημικούς δείκτες φλεγμονής (π.χ. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Μηχανιστικά, το ginseng περιγράφεται ότι δρα μέσω πολλαπλών μονοπατιών που σχετίζονται με τη βιολογία σύγκλισης, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της νευροφλεγμονής, της ενισχυμένης αντιοξειδωτικής ικανότητας, του βελτιωμένου μιτοχονδριακού μεταβολισμού και της ρύθμισης της συναπτικής πλαστικότητας· περιγράφεται επίσης ότι ρυθμίζει τη σηματοδότηση του άξονα HPA/HPG, τους νευροδιαβιβαστές και τα μονοπάτια BDNF–TrkB στο πλαίσιο της συναισθηματικής ρύθμισης[96]. Κλινικά, μια μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 15 RCTs (αναλύθηκαν n=671) ανέφερε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μνήμη (συνολικό SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), με μεγαλύτερη επίδραση στις αναλύσεις υποομάδων «υψηλής δόσης» (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), αλλά χωρίς θετικές συγκεντρωτικές επιδράσεις για τη συνολική γνωστική λειτουργία, την προσοχή ή τα αποτελέσματα εκτελεστικής λειτουργίας[100]. Μια ξεχωριστή συστηματική ανασκόπηση εντόπισε 9 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, υποδεικνύοντας ότι υπάρχουν πολλαπλές RCTs αλλά με μεταβλητά καταληκτικά σημεία και αποτελέσματα[101]. Μια ενδεικτική RCT χορήγησε 3 g/day σκόνης Panax ginseng για 6 μήνες και δεν ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες· η ευρύτερη σύνθεση ασφάλειας σε όλες τις δοκιμές διαπίστωσε παρομοίως «καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια», σημειώνοντας παράλληλα ότι ο κίνδυνος μεροληψίας ήταν ασαφής στις περισσότερες μελέτες[102, 103]. Evidence-level verdict: Μέτριο.

Φλοιός μανόλιας (honokiol / magnolol)

Τα τρέχοντα στοιχεία στις παρεχόμενες πηγές είναι μηχανιστικά και προκλινικά: η honokiol και η magnolol ανέστειλαν την διεγειρόμενη από NMDA παραγωγή υπεροξειδίου στα νευρικά κύτταρα (ένα μονοπάτι που περιλαμβάνει την NADPH oxidase) και ανέστειλαν την επαγόμενη από IFNγ±LPS έκφραση iNOS, μονοξειδίου του αζώτου και την παραγωγή ROS στα μικρογλοιακά κύτταρα μέσω ενός p‑ERK-εξαρτώμενου μονοπατιού[104]. Μια ανασκόπηση αναφέρει ρητά ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και τη δοκιμή αυτών των ενώσεων σε κλινικές μελέτες, υπογραμμίζοντας την απουσία αυστηρών αποδείξεων αποτελεσματικότητας στον άνθρωπο σε αυτό το πακέτο τεκμηρίωσης[105]. Evidence-level verdict: Μόνο μηχανιστικά δεδομένα.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Τα δεδομένα από μελέτες σε ανθρώπους είναι μεικτά όσον αφορά τα γνωστικά αποτελέσματα. Μια συστηματική ανασκόπηση δοκιμών παρέμβασης ανέφερε ότι σε 10 συμπεριληφθείσες μελέτες, ορισμένες διαπίστωσαν βελτιώσεις, άλλες μεικτά ευρήματα και άλλες καμία επίδραση, και οι συγκεντρωτικές αναλύσεις έδειξαν στατιστικά σημαντικά οφέλη για την καθυστερημένη αναγνώριση (συγκεντρωτικό SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70· n=3 μελέτες, n=166 συμμετέχοντες) και την αρνητική διάθεση (συγκεντρωτικό SMD=-0.18, 95% CI −0.31 έως −0.05· n=3 μελέτες, n=163 συμμετέχοντες)[97]. Αντίθετα, μια άλλη μετα-ανάλυση δεν ανέφερε σημαντική επίδραση στη μνήμη και τη γνωστική απόδοση όπως αξιολογήθηκαν με δοκιμασίες ακουστικής λεκτικής μάθησης, υποστηρίζοντας την ασυνέπεια ανάλογα με το συγκεκριμένο καταληκτικό σημείο[106]. Τα μακροπρόθεσμα αγγειακά-γνωστικά στοιχεία περιλαμβάνουν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη δοκιμή διάρκειας 24 μηνών σε 125 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν 75 mg trans-resveratrol δύο φορές ημερησίως, η οποία ανέφερε «σημαντική βελτίωση κατά 33% στη συνολική γνωστική απόδοση» έναντι του εικονικού φαρμάκου και βελτιώσεις στις εγκεφαλοαγγειακές παραμέτρους (μέση CBFV σε ηρεμία και CVR)[107]. Η αληθοφάνεια της στόχευσης των κόμβων σύγκλισης υποστηρίζεται από μετα-αναλυτικές μειώσεις στους δείκτες συστηματικής φλεγμονής (CRP και TNF-α) μετά από συμπλήρωση με resveratrol, αν και μία ανάλυση σημείωσε πιθανή μείωση της CRP χωρίς συνεπείς αλλαγές στις IL‑6 και TNF-α στο συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων[98, 99]. Evidence-level verdict: Μέτριο.

Συζήτηση

Αυτή η βασισμένη σε μηχανισμούς ανασκόπηση παρέχει μια δομημένη αξιολόγηση των συμπληρωμάτων διατροφής και των ιατρικών τροφίμων για την εγκεφαλική λειτουργία. Τα αποτελέσματα αναδεικνύουν μια σαφή ιεράρχηση των επιστημονικών δεδομένων, με ορισμένα συστατικά να υποστηρίζονται από ισχυρά κλινικά δεδομένα για συγκεκριμένες εκβάσεις, ενώ πολλά άλλα βασίζονται σε προκλινική τεκμηρίωση ή παρουσιάζουν ασυνεπή αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Κορυφαίες Επιλογές Βάσει Επιστημονικών Δεδομένων Ανά Τομέα

Βάσει των επιστημονικών δεδομένων που συντέθηκαν στην ενότητα των Αποτελεσμάτων, μια «κορυφαία επιλογή βάσει δεδομένων» μπορεί να προσδιοριστεί για καθέναν από τους τέσσερις τομείς, αντιπροσωπεύοντας το συστατικό με τα πλέον συνεπή και υψηλής ποιότητας δεδομένα σε ανθρώπους για μια σχετική έκβαση της εγκεφαλικής λειτουργίας:

Τομέας 1 (Γνωστική Λειτουργία): Το Ginkgo biloba extract EGb 761 παρουσιάζει ισχυρά επιστημονικά δεδομένα από πολλαπλές μετα-αναλύσεις RCTs, επιδεικνύοντας συνεπή οφέλη για τη γνωστική λειτουργία, τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και τις συνολικές αξιολογήσεις στην άνοια, με ένα καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας[1].
Τομέας 2 (Άγχος/Ύπνος): Η Melatonin ξεχωρίζει με μια εκτενή βάση επιστημονικών δεδομένων από πολυάριθμες RCTs και μετα-αναλύσεις που καταδεικνύουν αποτελεσματικότητα στη βελτίωση του λανθάνοντος χρόνου επέλευσης ύπνου και του συνολικού χρόνου ύπνου σε διάφορους πληθυσμούς, με καλή ανεκτικότητα[108].
Τομέας 3 (Ενέργεια/Μιτοχόνδρια): Η Creatine monohydrate έχει ισχυρή μετα-αναλυτική υποστήριξη από RCTs που δείχνουν σημαντικές θετικές επιδράσεις στην απόδοση της μνήμης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ενήλικες, σε συμφωνία με τον ρόλο της στη βιοενεργητική του εγκεφάλου[84, 109].
Τομέας 4 (Σύγκλιση): Το Folate / L-methylfolate (5-MTHF) διαθέτει ισχυρά επιστημονικά δεδομένα από πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις που υποστηρίζουν τη χρήση του ως συμπληρωματική θεραπεία για τη σημαντική μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, τη βελτίωση των ποσοστών ανταπόκρισης και την αύξηση των ποσοστών ύφεσης[110].

Σύγκλιση Μηχανισμών

Αρκετά συστατικά καταδεικνύουν την αρχή της «σύγκλισης μηχανισμών» δρώντας ταυτόχρονα σε πολλαπλούς ρυθμιστικούς κόμβους. Για παράδειγμα, τα omega-3 λιπαρά οξέα (EPA/DHA) εμπλέκονται στη διατήρηση της ακεραιότητας της νευρωνικής μεμβράνης (Τομέας 1), έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (Τομέας 4) και ενδέχεται να επηρεάζουν τη σηματοδότηση νευροτροφικών παραγόντων όπως ο BDNF (Τομέας 4)[9]. Παρομοίως, η creatine όχι μόνο υποστηρίζει την εγκεφαλική ενέργεια μέσω του συστήματος φωσφοκρεατίνης (Τομέας 3), αλλά διερευνάται επίσης για τις νευροπροστατευτικές της ιδιότητες[84]. Οι βιταμίνες του συμπλέγματος Β (Folate, B6, B12) είναι κεντρικής σημασίας για τον κύκλο της μεθυλίωσης (Τομέας 4), ο οποίος είναι κρίσιμος για τη σύνθεση πολλαπλών νευροδιαβιβαστών (Τομέας 1), τη ρύθμιση της ομοκυστεΐνης (ένας δείκτης αγγειακής και νευρωνικής υγείας) και την παραγωγή SAMe[111, 112]. Αυτές οι δράσεις πολλαπλών στόχων ενδέχεται να εξηγούν γιατί ορισμένα συμπληρώματα φαίνεται να έχουν οφέλη σε διαφορετικούς λειτουργικούς τομείς.

Συστατικά ΧΩΡΙΣ ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ

Ένα κρίσιμο εύρημα αυτής της ανασκόπησης είναι ο αριθμός των δημοφιλών συστατικών για τα οποία ελλείπουν αυστηρά δεδομένα σε ανθρώπους για ειδικά για τον εγκέφαλο καταληκτικά σημεία στις παρεχόμενες πηγές. Για αυτά τα συστατικά, οι ισχυρισμοί για γνωστικά οφέλη ή οφέλη στη διάθεση δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί από υψηλής ποιότητας κλινικές δοκιμές. Είναι σημαντικό να δηλωθεί ξεκάθαρα: Καμία απόδειξη έως σήμερα. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

Από του στόματος συμπλήρωση με GABA: Αν και είναι μηχανιστικά εύλογη, οι συστηματικές ανασκοπήσεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν πολύ περιορισμένα στοιχεία για την αποτελεσματικότητά της στον ύπνο ή στο άγχος όταν λαμβάνεται από του στόματος[75].
Spermidine: Οι RCTs σε ανθρώπους σχετικά με τη γνωστική λειτουργία έχουν αποφέρει ασυνεπή αποτελέσματα, με ορισμένες να δείχνουν όφελος και άλλες να μην διαπιστώνουν σημαντική επίδραση στη μνήμη[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Για αυτά τα συστατικά, δεν εντοπίστηκαν αυστηρές δοκιμές σε ανθρώπους που να υποστηρίζουν ισχυρισμούς που σχετίζονται με τον εγκέφαλο στην αρχική βάση επιστημονικών δεδομένων.

Παράγοντες Ασφάλειας και Ρυθμιστικό Καθεστώς

Η ασφάλεια αποτελεί πρωταρχικό μέλημα, και αρκετά συστατικά συνοδεύονται από αξιοσημείωτες επιφυλάξεις. Το Kava, αν και παρουσιάζει μέτρια στοιχεία αποτελεσματικότητας όσον αφορά την αγχόλυση, ενέχει κίνδυνο ηπατοτοξικότητας, και οι ρυθμιστικοί φορείς συνιστούν προσοχή, τακτικό έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας και αποφυγή του αλκοόλ[55]. Η Huperzine A, ένας αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, μπορεί να προκαλέσει χολινεργικές παρενέργειες, και η χρήση της απαιτεί προσοχή, ιδιαίτερα σε άτομα που λαμβάνουν άλλους χολινεργικούς παράγοντες[39]. Αυτά τα παραδείγματα υπογραμμίζουν τη σημασία της αξιολόγησης όχι μόνο της αποτελεσματικότητας αλλά και της πιθανότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα, μια διαδικασία η οποία είναι συχνά λιγότερο αυστηρή για τα συμπληρώματα διατροφής σε σχέση με τα φαρμακευτικά σκευάσματα.

Περιορισμοί

Η παρούσα ανασκόπηση υπόκειται σε αρκετούς περιορισμούς. Η αρχική ευρεία αναζήτηση και ο έλεγχος καταλληλότητας βασίστηκαν σε τίτλους και περιλήψεις, γεγονός που ενδέχεται να οδήγησε στον αποκλεισμό σχετικών μελετών. Η βάση των τεκμηρίων χαρακτηρίζεται από σημαντική ετερογένεια στη σύνθεση των συστατικών (π.χ. διαφορετικά εκχυλίσματα Ashwagandha ή Curcumin), τη δοσολογία, τη διάρκεια της θεραπείας και τους υπό μελέτη πληθυσμούς, καθιστώντας δύσκολες τις άμεσες συγκρίσεις. Η μεροληψία δημοσίευσης, η οποία ευνοεί τα θετικά αποτελέσματα, είναι πιθανό να επηρεάζει τη διαθέσιμη βιβλιογραφία. Τέλος, η παρούσα ανασκόπηση δεν περιελάμβανε μια de novo μετα-ανάλυση και βασίζεται στα δεδομένα και τις αξιολογήσεις ποιότητας που αναφέρονται σε υπάρχουσες συστηματικές ανασκοπήσεις. Η απουσία head-to-head δοκιμών για τα περισσότερα συστατικά σημαίνει ότι η σχετική αποτελεσματικότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί.

Ερευνητικές Προτεραιότητες

Ο μηχανιστικά θεμελιωμένος χάρτης αποκαλύπτει αρκετούς κόμβους στους οποίους παρατηρείται έλλειψη επαρκώς μελετημένων συστατικών. Για παράδειγμα, οι άμεσοι ρυθμιστές του γλυμφατικού συστήματος κάθαρσης (π.χ. στοχεύοντας την Aquaporin-4) αντιπροσωπεύουν ένα νέο πεδίο με περιορισμένες υπάρχουσες παρεμβάσεις. Παρομοίως, αν και πολλά συστατικά προβάλλουν ισχυρισμούς για αντιοξειδωτική δράση, ελάχιστα έχουν υποβληθεί σε αυστηρές δοκιμές για την ικανότητά τους να ρυθμίζουν ειδικά τη νευρωνική οξειδοαναγωγική σηματοδότηση μέσω στόχων όπως το μονοπάτι Nrf2/Keap1 σε κλινικές δοκιμές γνωστικής λειτουργίας σε ανθρώπους. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να θέσει ως προτεραιότητα τη δοκιμή νέων ή υπαρχουσών ενώσεων έναντι αυτών των λιγότερο διερευνημένων αλλά βιολογικά σημαντικών στόχων, προκειμένου να καλυφθούν κρίσιμα κενά στον χάρτη τεκμηρίωσης.

Συμπεράσματα

Το παρόν σύγγραμμα οργανώνει το περίπλοκο τοπίο των συμπληρωμάτων διατροφής και των ιατρικών τροφίμων για τη λειτουργία του εγκεφάλου σε ένα συνεκτικό, βασισμένο σε μηχανισμούς πλαίσιο. Αυτή η προσέγγιση υπερβαίνει τις ασαφείς κατηγορίες μάρκετινγκ για να αξιολογήσει τα συστατικά με βάση τους συγκεκριμένους βιολογικούς στόχους τους και την ισχύ των αντίστοιχων κλινικών δεδομένων.

Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν μια έντονη διαφοροποίηση στην ποιότητα των επιστημονικών δεδομένων. Ένας μικρός αριθμός συστατικών, συμπεριλαμβανομένων του Ginkgo biloba (EGb 761) για την άνοια, της μελατονίνης για τον ύπνο, της κρεατίνης για τη μνήμη και του L-methylfolate για τη συμπληρωματική θεραπεία της κατάθλιψης, υποστηρίζεται από ένα σημαντικό σώμα αποδεικτικών στοιχείων από πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις. Μια μεγαλύτερη ομάδα συστατικών παρουσιάζει μέτρια ή περιορισμένα στοιχεία, με πολλά υποσχόμενα αλλά ασυνεπή αποτελέσματα που χρήζουν περαιτέρω, πιο αυστηρής διερεύνησης. Είναι σημαντικό ότι ένας αριθμός ευρέως διαδεδομένων στο εμπόριο συστατικών δεν διαθέτει ισχυρά δεδομένα κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους που να υποστηρίζουν τη χρήση τους για αποτελέσματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο.

Αντιστοιχίζοντας τα συστατικά με τους μηχανισμούς και τα επιστημονικά δεδομένα, η παρούσα ανασκόπηση παρέχει ένα πολύτιμο εργαλείο για κλινικούς γιατρούς, ερευνητές και καταναλωτές. Διευκολύνει την πιο ενημερωμένη και ασφαλή χρήση αυτών των προϊόντων, αναδεικνύοντας τις ενώσεις με την ισχυρότερη επιστημονική υποστήριξη για συγκεκριμένες εφαρμογές. Ταυτόχρονα, αναδεικνύει τα σημαντικά κενά στη βιβλιογραφία, προσφέροντας έναν σαφή οδηγό για μελλοντική έρευνα με σκοπό τη δημιουργία μιας πιο ολοκληρωμένης και αξιόπιστης βάσης δεδομένων για την ενίσχυση και την προστασία της εγκεφαλικής λειτουργίας μέσω της διατροφής.

Παράρτημα Α

Παράρτημα Α: Κύριος Πίνακας Τεκμηρίωσης (διασταυρούμενη αναφορά στον Πίνακα 1 — παρέχεται ξεχωριστά)

Σημείωση: Ο Κύριος Πίνακας Τεκμηρίωσης αποτελεί ένα ολοκληρωμένο παράρτημα που παρέχει λεπτομερή δεδομένα, ανά γραμμή, για καθένα από τα 70+ συστατικά που αναλύθηκαν για το παρόν σύγγραμμα. Παρέχεται ως ξεχωριστό, συμπληρωματικό αρχείο του παρόντος εγγράφου.

Παράρτημα Α — Συμπληρωματικός Πίνακας Τεκμηρίωσης

Ενσωματωμένη συμπληρωματική πηγή: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Συστατικό	Τομέας	Στόχοι Μηχανισμού	Κύρια Κλινικά Αποτελέσματα	Επίπεδο Τεκμηρίωσης	Σύνοψη Καλύτερων Αποδείξεων	Τυπική Δόση	Προειδοποιήσεις Ασφάλειας
Citicoline (CDP-choline)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[1, 2]	Σύνθεση φωσφατιδυλοχολίνης/δομικών φωσφολιπιδίων μεμβράνης (πρόδρομος CDP-choline)[3, 4]· υποστήριξη της βιοσύνθεσης ακετυλοχολίνης[5]· αυξάνει τον εγκεφαλικό μεταβολισμό και επηρεάζει τα επίπεδα νευροδιαβιβαστών στη βιβλιογραφία ανασκόπησης[4].	Γνωστική λειτουργία/γνωστική κατάσταση και αποτελέσματα μνήμης/συμπεριφοράς[1, 3]· λειτουργική ανεξαρτησία μετά από τραυματική εγκεφαλική βλάβη (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Ισχυρό: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[2, 1]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση σε οξύ TBI (11 κλινικές μελέτες· n=2771) διαπίστωσε υψηλότερα ποσοστά ανεξαρτησίας με citicoline έναντι της ομάδας ελέγχου (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (εύρος αποτελεσματικής δόσης που αναφέρεται σε κλινικές δοκιμές).[7]	Μετα-ανάλυση σε οξύ TBI δεν ανέφερε ανησυχίες για την ασφάλεια[2]· η citicoline ήταν «καλά ανεκτή» σε ανασκόπηση Cochrane.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[9]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Ελεύθερη ανάκληση μνήμης (βελτίωση σε 9/17 δοκιμασίες σε διάφορες μελέτες)[9]· προσοχή/ταχύτητα (Trail B· χρόνος αντίδρασης επιλογής) σε μετα-ανάλυση[10]· η ποιότητα του ύπνου αξιολογήθηκε αλλά δεν διέφερε σημαντικά σε μία RCT.[11]	Ισχυρό: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[10]	Μετα-ανάλυση (9 μελέτες· 518 συμμετέχοντες) ανέφερε βελτιωμένη γνωστική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένου μικρότερου χρόνου Trail B και μειωμένου χρόνου αντίδρασης επιλογής με χρόνια (≥12 εβδομάδες) λήψη εκχυλίσματος Bacopa.[10]	Συνήθεις δόσεις εκχυλίσματος σε RCTs: 300–450 mg/day για ~12 εβδομάδες.[9]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Ginkgo biloba (EGb 761)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[12]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Αποτελέσματα για την άνοια: γνωστική λειτουργία, δραστηριότητες καθημερινής ζωής και σφαιρική αξιολόγηση[12]· νευροψυχιατρικά συμπτώματα (π.χ., σύνθετη βαθμολογία NPI) και γνωστικές δοκιμασίες (π.χ., SKT).[13]	Ισχυρό: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[12, 14, 15]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση σε εξωτερικούς ασθενείς με άνοια διαπίστωσε ότι το EGb 761 υπερείχε έναντι του εικονικού φαρμάκου στη γνωστική λειτουργία, τις ADLs και τη σφαιρική αξιολόγηση· οι κίνδυνοι ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία δεν διέφεραν αισθητά έναντι του εικονικού φαρμάκου.[12]	120–240 mg/day (συχνά 240 mg/day σε ομαδοποιημένες δοκιμές).[12, 14, 15]	Μετα-αναλύσεις δεν διαπίστωσαν σημαντικές ανησυχίες για την ασφάλεια και έδειξαν παρόμοια ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών έναντι του εικονικού φαρμάκου.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.	ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Alpha-GPC	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[17]	Χολινούχο φωσφολιπίδιο που δρα ως πρόδρομος για τη βιοσύνθεση ακετυλοχολίνης και συζητείται ως ρυθμιστής των νευροπροστατευτικών μονοπατιών σηματοδότησης.[18]	Γνωστική λειτουργία (π.χ., ADAS-cog).[19] Επίσης, αποτελέσματα λειτουργικότητας και συμπεριφοράς σε μελέτες γνωστικής εξασθένησης ενηλίκων.[17]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs[17, 19]	Πολυκεντρική RCT 12 εβδομάδων σε ήπια γνωστική εξασθένηση (n=100· 600 mg αGPC) ανέφερε μεγαλύτερη μείωση του ADAS-cog έναντι του εικονικού φαρμάκου (−2.34 βαθμοί) χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.[19]	600 mg/day αGPC σε RCT 12 εβδομάδων· τα πρωτόκολλα οξείας χορήγησης χρησιμοποίησαν 315–630 mg σε διασταυρούμενο σχεδιασμό.[19, 20]	Σε μια RCT 12 εβδομάδων για MCI, δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές AEs και η επίπτωση των AEs ήταν παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου.[19] Σε μια μεγάλη ανοικτή πολυκεντρική δοκιμή, αναφέρθηκαν AEs στο 2.14% και οι συνήθεις ενοχλήσεις περιλάμβαναν καούρα, ναυτία/έμετο, αϋπνία/διέγερση και κεφαλαλγία.[21]
Phosphatidylserine	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα (έχει μελετηθεί επίσης για αποτελέσματα στο στρες/ύπνο)[22]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Γνωστική εξασθένηση/μνήμη σχετιζόμενη με την ηλικία[22]· διάθεση/στρες (βαθμολογία πανικού στο POMS) και ποιότητα ύπνου (PSQI) σε ορισμένες δοκιμές.[23]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs + συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση[22, 24]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (9 μελέτες· 5 RCTs) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η phosphatidylserine είχε θετική επίδραση στη μνήμη σε ηλικιωμένους με γνωστική εξασθένηση, χωρίς να αναφερθούν ανεπιθύμητες ενέργειες.[22]	100–300 mg/day σε μελέτες γνωστικής εξασθένησης ηλικιωμένων· 300 mg/day PS σε δοκιμή PS-DHA· 400–800 mg/day σε μια σύντομη μελέτη για το στρες/ύπνο.[22, 24, 23]	Ο συνδυασμός PS-DHA στα 300 mg/day για 15 εβδομάδες (ή 100 mg/day για 30 εβδομάδες) αναφέρθηκε ως ασφαλής/καλά ανεκτός χωρίς αρνητικές επιδράσεις στις παραμέτρους που ελέγχθηκαν.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα· επίσης σχετικό με τα μονοπάτια δοτών μεθυλίου (Τομέας 4).[25]	Πρόδρομος της ακετυλοχολίνης και της βεταΐνης (δότης μεθυλίου).[25, 26] Η δόση 1 g/day αύξησε την κυκλοφορούσα ελεύθερη χολίνη και βεταΐνη, ενισχύοντας ενδεχομένως την επαναμεθυλίωση της tHcy (μονοπάτι BHMT).[26]	Γνωστική λειτουργία σε ενήλικες (περιγράφεται έλλειψη δεδομένων παρέμβασης υψηλής ποιότητας)[25]· η συμπληρωματική χορήγηση κατά την εγκυμοσύνη αξιολογήθηκε για γνωστικά αποτελέσματα στα παιδιά[27]· βιοχημικά αποτελέσματα (χολίνη/βεταΐνη/tHcy πλάσματος).[26]	Περιορισμένο: μεμονωμένη RCT ή μικρές μελέτες (περιγράφεται έλλειψη στοιχείων από RCTs για τη γνωστική λειτουργία).[25, 26]	Σύνθεση του Nutrition Reviews κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα γνωστικά οφέλη στους ενήλικες είναι πιθανά, αλλά λείπουν μελέτες παρέμβασης υψηλής ποιότητας.[25]	1 g/day choline (ως choline bitartrate) σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες· δόσεις σε δοκιμές εγκυμοσύνης 480–930 mg/day στο τρίτο τρίμηνο.[26, 28]	Η ανασκόπηση επισημαίνει ότι πιθανές επιβλαβείς καρδιομεταβολικές επιδράσεις απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση.[25] Σε μια RCT με 1 g/day, τα λιπίδια του πλάσματος δεν επηρεάστηκαν.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[29]	Τα DHA/EPA περιγράφονται ως σημαντικά για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη γνωστική απόδοση[29]· το DHA επηρεάζει τους νευροδιαβιβαστές και την εγκεφαλική λειτουργία (περιγραφή μηχανισμού).[30]	Γνωστικά αποτελέσματα (πολλαπλές παράμετροι σε RCTs)· μία μετα-ανάλυση κατά την εγκυμοσύνη/θηλασμό δεν διαπίστωσε σημαντικές συσχετίσεις με τις γνωστικές παραμέτρους των παιδιών.[29]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (τα στοιχεία συνοψίζονται σε συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις· μικτά ευρήματα).[29, 30]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (11 δοκιμές) δεν ανέφερε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της λήψης συμπληρωμάτων DHA/EPA από τη μητέρα και των αξιολογηθέντων γνωστικών παραμέτρων στα παιδιά.[29]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Phosphatidylcholine	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[31]	Πρόδρομος για τη βιοσύνθεση ακετυλοχολίνης και αναπόσπαστο δομικό στοιχείο της νευρωνικής μεμβράνης (σκεπτικό για δοκιμές σε εγκεφαλικές παθήσεις).[31]	Αποτελέσματα νευροανάπτυξης βρεφών (οπτικοχωρική μνήμη, επεισοδιακή μνήμη, γλωσσική/σφαιρική ανάπτυξη) μετά από συμπληρωματική χορήγηση στη μητέρα· δεν αναφέρθηκαν σημαντικές διαφορές.[32]	Περιορισμένο: μεμονωμένη RCT ή μικρές μελέτες[32]	Η χορήγηση phosphatidylcholine στη μητέρα με 750 mg/day από τη 18η εβδομάδα της κύησης έως και 90 ημέρες μετά τον τοκετό δεν έδειξε σημαντικές διαφορές στη σφαιρική ανάπτυξη, τη γλώσσα ή τη μνήμη των βρεφών στους 10–12 μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου.[32]	750 mg/day από τη 18η εβδομάδα της κύησης έως και 90 ημέρες μετά τον τοκετό.[32]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Panax ginseng	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα (περιγράφεται επίσης ως πολλαπλών μονοπατιών).[33]	Περιγράφονται δράσεις πολλαπλών μονοπατιών: αναστολή της νευροφλεγμονής, ενισχυμένη αντιοξειδωτική ικανότητα, βελτιωμένος μιτοχονδριακός μεταβολισμός, ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας[33]· συναισθηματική ρύθμιση μέσω τροποποίησης του άξονα HPA/HPG, ισορροπίας νευροδιαβιβαστών και ενεργοποίησης του μονοπατιού BDNF–TrkB.[33]	Τα αποτελέσματα μνήμης βελτιώθηκαν στη μετα-ανάλυση· δεν παρατηρήθηκαν θετικές επιδράσεις στη συνολική γνωστική λειτουργία, την προσοχή ή την εκτελεστική λειτουργία στις ομαδοποιημένες αναλύσεις.[34]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (η συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 15 RCTs).[34]	Μετα-ανάλυση 15 RCTs (671 ασθενείς) διαπίστωσε σημαντική βελτίωση της μνήμης (SMD 0.19) αλλά όχι θετικές επιδράσεις στη συνολική γνωστική λειτουργία, την προσοχή ή την εκτελεστική λειτουργία.[34]	3 g/day σκόνης Panax ginseng για 6 μήνες σε μία RCT.[35]	Η ανασκόπηση ανέφερε έλλειψη σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά ο κίνδυνος μεροληψίας ήταν ασαφής στις περισσότερες μελέτες.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα· έχει μελετηθεί επίσης για αποτελέσματα στη διάθεση/ύπνο.[37, 38]	Αύξηση του κυκλοφορούντος pro-BDNF σε μία δοκιμή[38]· προτεινόμενες νευροτροφικές επιδράσεις (ενισχυμένο pro-BDNF/BDNF και ιπποκάμπεια νευρογένεση) στη βιβλιογραφία ανασκόπησης[39]· πιθανός μηχανισμός εντέρου-εγκεφάλου μέσω αυξημένης ποικιλότητας της μικροβιακής χλωρίδας αναφέρθηκε σε μία μελέτη.[40]	Αποτελέσματα γνωστικών δοκιμασιών (π.χ., σύνθετες επιδράσεις MMSE σε RCT/PCT)[39]· οι διαταραχές διάθεσης/ύπνου μειώθηκαν μετά από 8 εβδομάδες σε μία μελέτη.[38]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (οι συστηματικές ανασκοπήσεις περιλαμβάνουν αρκετές RCTs).[37, 39]	Η λήψη H. erinaceus από του στόματος για 8 εβδομάδες μείωσε την κατάθλιψη, το άγχος και τις διαταραχές ύπνου και αύξησε το κυκλοφορούν pro-BDNF (εύρημα δοκιμής).[38]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Οι πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν στομαχική δυσφορία, κεφαλαλγία και αλλεργικές αντιδράσεις· οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνιες και συνήθως ήπια γαστρεντερική δυσφορία σε μία ανασκόπηση.[39, 40]
Huperzine A	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[41]	Δεν προσδιορίζεται πλήρως στις παρεχόμενες περιλήψεις· η βιβλιογραφία ανασκόπησης αναφέρει ανταγωνισμό NMDA, αυξημένο NGF, αντιοξειδωτικές και αντι-αμυλοειδογόνες επιδράσεις.[42]	Γνωστικά και λειτουργικά αποτελέσματα στη νόσο Alzheimer (MMSE· ADL· ADAS-Cog/HDS σε ορισμένες αναλύσεις).[41, 43]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (περιλαμβάνονται 20 RCTs· σημειώθηκε υψηλός κίνδυνος μεροληψίας).[41]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (20 RCTs· n=1823) διαπίστωσε γνωστικές βελτιώσεις (MMSE) έναντι του εικονικού φαρμάκου σε πολλαπλά χρονικά σημεία, αλλά οι περισσότερες δοκιμές είχαν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας.[41]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν χολινεργικής φύσης και δεν σημειώθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε μία μετα-ανάλυση· άλλη ανασκόπηση ανέφερε απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών.[43, 41]
Vinpocetine	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[44]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Γνωστικά αποτελέσματα σε άνοια/γνωστική εξασθένηση (π.χ., MMSE· ADAS-Cog).[45, 46]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (οι συστηματικές ανασκοπήσεις περιλαμβάνουν 3 RCTs για την άνοια· αναφέρονται επίσης επιπλέον ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο RCTs).[44, 45]	Ανασκόπηση Cochrane δοκιμών για την άνοια (3 μελέτες· n=583) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία για το όφελος της vinpocetine είναι ανεπαρκή και δεν υποστηρίζουν την κλινική χρήση.[44]	30–60 mg/day από του στόματος αναφέρονται σε μελέτες για την άνοια.[44]	Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ασυνεπώς και τα δεδομένα intention-to-treat δεν είναι διαθέσιμα σε δοκιμές για την άνοια· οι ανασκοπητές ζητούν μεγαλύτερες, καλά σχεδιασμένες RCTs στο εγκεφαλικό επεισόδιο πριν από τη συνήθη χρήση.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα (δοκιμές άνοιας σε ηλικιωμένους· επίσης προκλινικές επιδράσεις στη μνήμη).[47, 48]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Άνοια σε ηλικιωμένους/αποτελέσματα μνήμης (αναφέρθηκε βελτίωση της λειτουργίας της μνήμης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε μία δοκιμή).[48]	Περιορισμένο: μεμονωμένη RCT ή μικρές μελέτες[47, 48, 49]	Σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ηλικιωμένους με άνοια/εξασθένηση μνήμης, η θεραπεία με centrophenoxine συσχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης βελτίωσης της μνήμης έναντι του εικονικού φαρμάκου (48% έναντι 28%).[48]	2 g/day για 8 εβδομάδες σε μία δοκιμή· 600 mg δύο φορές ημερησίως για 12 εβδομάδες σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη μελέτη.[48, 49]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Caffeine	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα και Τομέας 2 ύπνος (διαταραχή ύπνου).[50]	Δεν αναφέρεται στις πηγές ως μηχανισμός σε επίπεδο υποδοχέα· οι ανασκοπήσεις επισημαίνουν τη γενετική παραλλακτικότητα στα μονοπάτια που σχετίζονται με την αδενοσίνη, η οποία επηρεάζει την ευαισθησία στη διαταραχή του ύπνου, και τις συσχετίσεις των CYP1A2/ADORA2A με τη γνωστική λειτουργία/το άγχος/τη διαταραχή του ύπνου.[50, 51]	Γνωστική απόδοση (προσοχή, εκτελεστική λειτουργία, χρόνος αντίδρασης) βελτιώθηκε σε συνθήκες στέρησης ύπνου[52, 53]· αποτελέσματα ύπνου (λανθάνων χρόνος έναρξης ύπνου, συνολικός χρόνος ύπνου, αποδοτικότητα ύπνου· μειωμένος ύπνος βραδέων κυμάτων).[50]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs σε συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις[50, 52]	Μετα-ανάλυση σε άτομα με στέρηση/περιορισμό ύπνου (45 δημοσιεύσεις· 327 εκτιμήσεις μεγέθους επίδρασης) διαπίστωσε ότι η caffeine βελτίωσε τον χρόνο απόκρισης και την ακρίβεια της προσοχής και βελτίωσε την εκτελεστική λειτουργία έναντι εικονικού φαρμάκου/ομάδας ελέγχου.[52]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Η caffeine συνήθως παρατείνει τον λανθάνοντα χρόνο έναρξης ύπνου και μειώνει τον συνολικό χρόνο ύπνου/την αποδοτικότητα του ύπνου· ο ύπνος βραδέων κυμάτων είναι συνήθως μειωμένος (ανάλογα με τη δόση και τον χρόνο λήψης).[50]
Ergothioneine	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα (έχει αξιολογηθεί επίσης για αποτελέσματα στον ύπνο).[54]	Πρόσληψη από τον εγκέφαλο μέσω του μεταφορέα OCTN1/SLC22A4[55]· προτεινόμενες αντιοξειδωτικές/αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες σε συνθέσεις μηχανισμών.[56]	Σύνθετη μνήμη (κύριο αποτέλεσμα) και δευτερεύοντες γνωστικοί τομείς, υποκειμενική μνήμη και αποτελέσματα ποιότητας ύπνου.[54]	Περιορισμένο: μεμονωμένη RCT ή μικρές μελέτες[54]	Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 16 εβδομάδων σε ενήλικες 55–79 ετών με υποκειμενικές ενοχλήσεις μνήμης εξέτασε 10 mg/day και 25 mg/day ergothioneine έναντι εικονικού φαρμάκου (κύριο καταληκτικό σημείο: σύνθετη μνήμη).[54]	10–25 mg/day σε RCT 16 εβδομάδων.[54]	Η συμπληρωματική χορήγηση ergothioneine αναφέρθηκε ως ασφαλής και καλά ανεκτή στην κοόρτη της δοκιμής.[54]
Cocoa flavanols	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα (απόδοση σε συνθήκες οξείας γνωστικής επιβάρυνσης).[57]	Οι προτεινόμενες δράσεις περιλαμβάνουν νευροπροστατευτικούς/νευροτροποποιητικούς καταρράκτες πρωτεϊνών και βελτιωμένη εγκεφαλική αιματική ροή/αγγειογένεση.[58]	Δοκιμασίες Cognitive Demand Battery (Serial Threes/Sevens, RVIP) και αξιολογήσεις πνευματικής κόπωσης.[57]	Περιορισμένο: μεμονωμένη RCT ή μικρές μελέτες (τα στοιχεία περιγράφονται ως περιορισμένα/μη καταληκτικά για άμεση δράση).[58]	Σε μια διπλά τυφλή διασταυρούμενη δοκιμή, τα ροφήματα με cocoa flavanols (520 mg και 994 mg) βελτίωσαν την απόδοση στο Serial Threes και η δόση των 520 mg μείωσε την αυτοαναφερόμενη πνευματική κόπωση έναντι της ομάδας ελέγχου.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols εφάπαξ σε διασταυρούμενη μελέτη· 250 mg συμπληρώματος κακάο καθημερινά για τέσσερις εβδομάδες σε άλλη RCT.[57, 59]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Τομέας 1 γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα[60]	Σχεδιασμένο για την υποστήριξη της σύνθεσης συνάψεων και του σχηματισμού νευρωνικών μεμβρανών χρησιμοποιώντας πρόδρομες ουσίες/συμπαράγοντες (uridine monophosphate· choline· φωσφολιπίδια· DHA/EPA· βιταμίνες E/C/B12/B6· φυλλικό οξύ· σελήνιο).[60]	Η γνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε με ADAS-cog και άλλες γνωστικές δοκιμασίες/δοκιμασίες μνήμης (π.χ., σύνθετη νευροψυχολογική βαθμολογία z· καθυστερημένη λεκτική ανάκληση σε μια υποομάδα).[60, 61]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs + συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (3 μελέτες· συνολικό n=1011).[61]	Η RCT S-Connect 24 εβδομάδων (n=527 με ήπια έως μέτρια AD υπό φαρμακευτική αγωγή) δεν διαπίστωσε σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας ελέγχου στη μείωση του ADAS-cog (διαφορά 0.37 βαθμοί· p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) για 24 εβδομάδες στη δοκιμή S-Connect.[60]	Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών ή στις κλινικά σχετικές αιματολογικές παραμέτρους ασφάλειας· περιγράφεται ως καλά ανεκτό παράλληλα με φάρμακα για AD.[60]
Uridine monophosphate	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.	ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία από μελέτες σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος[62, 63]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Ποσότητα/ποιότητα ύπνου (κύρια αποτελέσματα) και πνευματική εγρήγορση/άγχος/QoL (δευτερεύοντα αποτελέσματα).[62] Αποτελέσματα για το στρες/άγχος και την κορτιζόλη αναφέρθηκαν επίσης στη μετα-ανάλυση (PSS, HAS, κορτιζόλη ορού).[63]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις).[62, 63, 64]	Μετα-ανάλυση 5 RCTs (400 συμμετέχοντες) διαπίστωσε μικρή αλλά σημαντική βελτίωση στον συνολικό ύπνο με ashwagandha έναντι του εικονικού φαρμάκου (SMD −0.59· 95% CI −0.75 έως −0.42).[62]	Τα οφέλη στον ύπνο ήταν πιο εμφανή στην υποομάδα της αϋπνίας με δόση ≥600 mg/day και διάρκεια ≥8 εβδομάδες· μία RCT χρησιμοποίησε 600 mg/day για 8 εβδομάδες.[62, 65]	Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες στις RCTs ύπνου, αλλά τα δεδομένα για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι περιορισμένα για μακροχρόνια χρήση· ορισμένες μελέτες ανέφεραν ήπιες έως μέτριες AEs.[62, 63]
L-theanine	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος[66, 67]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Ο ύπνος (υποκειμενικός λανθάνων χρόνος έναρξης ύπνου, δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της ημέρας, συνολική ποιότητα ύπνου) βελτιώθηκε στη μετα-ανάλυση[66]· γνωστικά αποτελέσματα όπως η λεκτική ευχέρεια και η εκτελεστική λειτουργία βελτιώθηκαν σε μία RCT.[68]	Ισχυρό: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[66, 69]	Μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η L-theanine βελτίωσε τον υποκειμενικό λανθάνοντα χρόνο έναρξης ύπνου (SMD 0.15· 95% CI 0.01–0.29· p=0.04).[66]	Κλινικές δοκιμές εξέτασαν δόσεις 50–900 mg/day για αποτελέσματα στον ύπνο· η δόση των 200 mg/day χρησιμοποιήθηκε σε RCTs· προτείνεται εύρος 200–400 mg/day για περιπτώσεις στρες/άγχους σε συνθέσεις τεκμηρίωσης.[70, 68, 67]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος (έχει μελετηθεί επίσης για τη γνωστική λειτουργία μέσω του ύπνου/της διάθεσης).[71]	Το magnesium εμπλέκεται στη νευροδιαβίβαση, τη ρύθμιση του άξονα HPA και τον έλεγχο ύπνου-εγρήγορσης.[72]	Αϋπνία/ποιότητα ύπνου (συμπεριλαμβανομένου του λανθάνοντος χρόνου έναρξης ύπνου)[73]· λειτουργικότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας (ενέργεια/παραγωγικότητα) με MgT[71]· γνωστική λειτουργία (NIH Total Cognition Composite, εργαζόμενη/επεισοδιακή μνήμη) με MgT σε μία RCT.[74]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (ύπνος) + συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις[73, 75]	Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση 3 RCTs (151 ηλικιωμένοι με αϋπνία) διαπίστωσε ότι το magnesium μείωσε τον λανθάνοντα χρόνο έναρξης ύπνου κατά 17.36 λεπτά έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% CI −27.27 έως −7.44· p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day για 21 ημέρες σε ενήλικες με προβλήματα ύπνου[71]· MgT 2 g/day σε άλλη RCT ύπνου[74]· magnesium bisglycinate 250 mg στοιχειακού magnesium/day σε RCT 4 εβδομάδων.[76]	Το MgT αναφέρθηκε ως ασφαλές/καλά ανεκτό σε RCTs.[71, 74] Σημειώθηκαν περιορισμοί στην ποιότητα των στοιχείων (μέτριος έως υψηλός κίνδυνος μεροληψίας· χαμηλή έως πολύ χαμηλή βεβαιότητα) σε μετα-ανάλυση για την αϋπνία.[73]
Glycine	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος[77]	Δρα μέσω διεγερτικής/κατασταλτικής νευροδιαβίβασης (υποδοχείς NMDA και υποδοχείς glycine).[78] Οι επιδράσεις στον ύπνο ενδέχεται να περιλαμβάνουν τη μείωση της θερμοκρασίας του πυρήνα του σώματος (υπόθεση μηχανισμού).[78]	Αποτελέσματα ύπνου σε υγιείς πληθυσμούς (τα στοιχεία συνοψίζονται ως μικρά/με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας)[77]· τα αρνητικά συμπτώματα στη σχιζοφρένεια βελτιώθηκαν με NMDA συν-αγωνιστές (glycine/D-serine) σε μετα-ανάλυση.[79]	Περιορισμένο: μικρές μελέτες· τα στοιχεία για τον ύπνο συνοψίζονται ως μικρά/με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας.[77]	Σύνθεση ανασκόπησης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μακροχρόνια λήψη glycine βελτίωσε τον ύπνο σε υγιείς πληθυσμούς, αλλά οι μελέτες ήταν μικρές με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας.[77]	Σε μια RCT για οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι δόσεις glycine ήταν 0.5–2.0 g/day για 5 ημέρες.[80]	Σε δοκιμή για οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο, εμφανίστηκε ελαφρά καταστολή στο 4.5% και απουσίαζαν άλλες έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες.[80]
GABA (exogenous)	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος[81]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Αποτελέσματα για το στρες και τον ύπνο σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοήμες (ερωτηματολόγια διάθεσης και ύπνου).[81, 82] Αναφέρθηκαν αλλαγές στα στάδια ύπνου μέσω EEG σε διασταυρούμενη μελέτη.[83]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (συστηματική ανασκόπηση ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών σε ανθρώπους).[81]	Συστηματική ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι περιορισμένα για το στρες και πολύ περιορισμένα για τα οφέλη της από του στόματος λήψης GABA στον ύπνο· απαιτούνται περισσότερες μελέτες.[81]	Παραδείγματα: 100 mg/day για 12 εβδομάδες σε μια RCT[82]· 100 mg προ του ύπνου σε μια διασταυρούμενη μελέτη ύπνου[83]· 200 mg/day σε δοκιμή 90 ημερών· εφάπαξ 800 mg σε διασταυρούμενη δοκιμή γνωστικής λειτουργίας.[84, 85]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Taurine	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος (τα στοιχεία για τη γνωστική λειτουργία είναι μικτά/μηδενικά).[86]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Γνωστικές βαθμολογίες (η μετα-ανάλυση δεν αναφέρει σημαντικές επιδράσεις).[86]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (η μετα-ανάλυση περιλαμβάνει 7 RCTs).[86]	Μετα-ανάλυση RCTs (7 RCTs· 402 άτομα) ανέφερε ότι η taurine δεν παρουσίασε σημαντικές επιδράσεις στις γνωστικές βαθμολογίες.[86]	Εφάπαξ δόσεις συνήθως 1–3 g (έως ~50 mg/kg) σε δοκιμές γνωστικής λειτουργίας (σύνοψη ανασκόπησης).[87]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
Melatonin	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος[88]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Αποτελέσματα ύπνου (λάνθάνων χρόνος έναρξης ύπνου, συνολικός χρόνος ύπνου) και MMSE σε ηλικιωμένους με MCI/άνοια.[89, 88]	Ισχυρό: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[89, 88]	Μετα-ανάλυση 10 RCTs (n=516) σε ενήλικες ≥65 ετών με MCI/άνοια διαπίστωσε ότι η melatonin αύξησε τον συνολικό χρόνο ύπνου (+12.4 λεπτά) και βελτίωσε το MMSE (+1.8 βαθμοί).[89]	Δεν αναφέρεται στις πηγές.	Δεν αναφέρεται στις πηγές.
5-HTP	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος (πρόδρομος σεροτονίνης).[90, 91]	Το 5-HTP είναι ένα ενδιάμεσο προϊόν στη βιοσύνθεση της σεροτονίνης[92] και μετατρέπεται σε σεροτονίνη στον εγκέφαλο· αναφέρθηκαν αυξήσεις της σεροτονίνης του ορού με τη συμπληρωματική χορήγηση.[93, 90]	Αποτελέσματα διάθεσης/κατάθλιψης σε συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις[94]· στοιχεία ποιότητας ύπνου βελτιώθηκαν σε ορισμένες μελέτες.[91]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs με μετα-αναλύσεις (σημειώθηκαν περιορισμοί στην ποιότητα των μελετών).[95, 94]	Μετα-ανάλυση ανέφερε ποσοστό ύφεσης της κατάθλιψης 0.65 (95% CI 0.55–0.78) σε 13 μελέτες· ο συνολικός κίνδυνος μεροληψίας κρίθηκε σχετικά χαμηλός λόγω των λίγων ομάδων εικονικού φαρμάκου.[94]	50 mg/day σε διασταυρούμενη μελέτη 4 εβδομάδων[96]· 100 mg/day για 12 εβδομάδες σε ηλικιωμένους σε μελέτη εστιασμένη στον ύπνο.[91]	Η ανασκόπηση συζητά μια πιθανή συσχέτιση με το δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας που δεν έχει αποσαφηνιστεί· η ποιότητα των στοιχείων είναι ανεπαρκής για οριστικά συμπεράσματα.[97]
L-tryptophan	Τομέας 2 στρες/αγχόλυση/ύπνος (πρόδρομος σεροτονίνης/μελατονίνης).[98, 99]	Το tryptophan είναι πρόδρομος της σεροτονίνης· η μεταγενέστερη μετατροπή σε μελατονίνη περιγράφεται ότι επηρεάζει τον κιρκάδιο ρυθμό και την ποιότητα του ύπνου.[98, 99]	Αποδοτικότητα ύπνου και αφύπνιση μετά την έναρξη του ύπνου (βελτίωση στη μετα-ανάλυση).[100]	Μέτριο: πολλαπλές RCTs (οι συστηματικές ανασκοπήσεις περιλαμβάνουν 11 RCTs).[100, 98]	Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη δοκιμή χρησιμοποίησε 1000 mg/day tryptophan και ανέφερε βελτιωμένη αντικειμενική αποδοτικότητα ύπνου και αφύπνιση μετά την έναρξη του ύπνου έναντι του εικονικού φαρμάκου (ανεξάρτητα από την αλληλομορφική παραλλαγή του 5-HTTLPR).[101]	Δόση 1000 mg/day χρησιμοποιήθηκε σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη RCT· οι συνόψεις ανασκοπήσεων περιλαμβάνουν εύρη 0.14–3 g/day σε διάφορες RCTs.[101, 98]	Δεν σημειώθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις περιλαμβανόμενες μελέτες διαταραχών ύπνου (δήλωση συστηματικής ανασκόπησης).[102]

Saffron (Crocus sativus; affron)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος (αποτελέσματα διάθεσης/άγχους/ύπνου).[103, 104]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Κατάθλιψη (BDI; DASS-21), άγχος (BAI) και ποιότητα ύπνου (PSQI; αξιολογήσεις ποιότητας ύπνου).[104, 105, 106]Ισχυρή: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[103, 104]Μετα-ανάλυση (21 δοκιμές) διαπίστωσε ότι ο κρόκος μείωσε το BDI (WMD −4.86), το BAI (WMD −5.29) και το PSQI (WMD −2.22) έναντι των μαρτύρων.[104]Το Affron® 28 mg/day χρησιμοποιήθηκε σε RCTs διάθεσης και σε RCTs ύπνου (χορηγούμενο 1 hour πριν από τον ύπνο).[106, 107]Ο κρόκος/affron® αναφέρθηκε ως καλά ανεκτός χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε RCTs· οι αξιολογητές επισημαίνουν ότι ορισμένα στοιχεία προέρχονται από μελέτες με πιθανό κίνδυνο μεροληψίας.[106, 108]Valerian (Valeriana officinalis)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[109]Οι ηρεμιστικές ιδιότητες αποδίδονται στη ρύθμιση της λειτουργίας του GABA στο CNS (στα συστατικά περιλαμβάνονται το valerenic acid και τα valepotriates).[110]Αποτελέσματα ποιότητας ύπνου/αϋπνίας σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με placebo δοκιμές και μετα-αναλύσεις.[109, 111]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (μη συνεπή ευρήματα μεταξύ των δοκιμών).[109, 112, 113]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (16 επιλέξιμες μελέτες· 1093 ασθενείς) διαπίστωσε όφελος σε ένα διχοτομικό αποτέλεσμα ποιότητας ύπνου (RR βελτιωμένου ύπνου = 1.8· 95% CI 1.2–2.9), με ενδείξεις μεροληψίας δημοσίευσης.[109]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Η βαλεριάνα περιγράφεται γενικά ως ασφαλής με σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες· η ανασκόπηση σημειώνει απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ηλικίες 7–80 years.[113, 114]Lemon balm (Melissa officinalis)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[115]Το rosmarinic acid ενδέχεται να ρυθμίζει τη δραστηριότητα της GABA transaminase (επιδράσεις στην ποιότητα του ύπνου).[116] Η in vitro δέσμευση/εκτόπιση υποδοχέων ακετυλοχολίνης υποδηλώνει πιθανή συσχέτιση με γνωστικά ελλείμματα στη νόσο AD.[117]Οι βαθμολογίες συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης βελτιώθηκαν σε μετα-ανάλυση· η ποιότητα του ύπνου μετρήθηκε σε RCTs.[115, 118]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (μετα-ανάλυση και κλινικές δοκιμές).[115, 118]Μετα-ανάλυση ανέφερε ότι το μελισσόχορτο βελτίωσε το άγχος (SMD −0.98) και την κατάθλιψη (SMD −0.47) έναντι του placebo, χωρίς σοβαρές παρενέργειες (συνιστάται προσοχή λόγω ετερογένειας).[115]Ένα σχήμα 7-day με 1.5 g/day σκόνης αποξηραμένων φύλλων σε μια κλινική δοκιμή βελτίωσε το άγχος και την ποιότητα του ύπνου σε ασθενείς μετά από CABG· οξείες εφάπαξ δόσεις 300/600/900 mg δοκιμάστηκαν σε μια διασταυρούμενη μελέτη.[118, 117]Μετα-ανάλυση ανέφερε απουσία σοβαρών παρενεργειών, αλλά τόνισε την ετερογένεια και τον περιορισμένο αριθμό δοκιμών.[115]Passionflower (Passiflora incarnata)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[119, 120]Οι αγχολυτικές/κατασταλτικές επιδράσεις περιγράφονται ως διαμεσολαβούμενες μέσω GABAergic ρύθμισης και σεροτονινεργικών μονοπατιών (ανασκόπηση).[121]Μείωση του άγχους σε πολλαπλές δοκιμές[119]· ο πολυυπνογραφικός συνολικός χρόνος ύπνου και η υποκειμενική ποιότητα ύπνου βελτιώθηκαν σε RCTs.[120, 122]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (η συστηματική ανασκόπηση περιέλαβε εννέα κλινικές δοκιμές).[119]Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη αϋπνίας ανέφερε αυξημένο πολυυπνογραφικό συνολικό χρόνο ύπνου έναντι του placebo (P=0.049).[120]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Συστηματική ανασκόπηση ανέφερε απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας μνήμης· άλλες ανασκοπήσεις συνιστούν προσοχή, καθώς πολλές κλινικές μελέτες έχουν ανεπαρκή μεθοδολογία και περιγραφές προϊόντων.[119, 123]Lavender oil (Silexan)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[124]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Σοβαρότητα άγχους (HAMA) και ποιότητα ύπνου (PSQI).[124, 125]Ισχυρή: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[124]Μετα-ανάλυση 3 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με placebo δοκιμών (697 ασθενείς) διαπίστωσε ότι 80 mg/day Silexan μείωσαν τη συνολική βαθμολογία HAMA έναντι του placebo σε διάστημα 10 weeks (μέση διαφορά 3.83 βαθμοί· 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day για 10 weeks (ορισμένες μελέτες αξιολόγησαν 160 mg/day).[124, 126]Επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών συγκρίσιμη με το placebo (RR 1.06)· η ανασκόπηση σημειώνει ότι ενδέχεται να εμφανιστούν ήπια GI συμπτώματα, αλλά κατά τα άλλα δεν παρατηρείται καταστολή ή στερητικό σύνδρομο και καθόλου αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα στα 80–160 mg/day.[124, 127]Hops (Humulus lupulus)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[128]Ρυθμίζει τους υποδοχείς GABA(A)[128]· αναφέρεται in vitro δέσμευση σε υποδοχείς σεροτονίνης/μελατονίνης[129]· οι επιδράσεις στον ύπνο αποδίδονται στη δέσμευση στη θέση GABA του υποδοχέα GABA(A) και στην ενίσχυση του ύπνου κυμάτων δ.[130]Μείωση του λανθάνοντος χρόνου ύπνου και της αφύπνισης μετά την επέλευση του ύπνου με αυξημένο ύπνο βραδέων κυμάτων σε ασθενείς με μη οργανικές διαταραχές ύπνου· ο λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου βελτιώθηκε σε μια δοκιμή συνδυασμού βαλεριάνας–λυκίσκου.[129, 131]Περιορισμένη: μικρές μελέτες σε ανθρώπους (συχνά σε συνδυασμούς βαλεριάνας–λυκίσκου).[129]Μελέτες σε ανθρώπους ανέφεραν μειωμένο λανθάνοντα χρόνο ύπνου και αφύπνιση μετά την επέλευση του ύπνου με αυξημένο ύπνο βραδέων κυμάτων· μια δοκιμή ανέφερε ότι ο λυκίσκος πρόσθεσε κλινική αποτελεσματικότητα και μείωσε τον παρατεταμένο λανθάνοντα χρόνο επέλευσης ύπνου έναντι του placebo (συνδυασμένο σκεύασμα).[129, 131]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[132]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Αποτελέσματα ποιότητας ύπνου και ψυχολογικής δυσφορίας (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) και πολυυπνογραφικός λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου.[132]Μέτρια: πολλαπλές RCTs[132]Δοκιμή αϋπνίας 4-week, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo (n=36) έδειξε βελτιώσεις στις υποκειμενικές μετρήσεις ύπνου και μειωμένο λανθάνοντα χρόνο επέλευσης ύπνου PSG έναντι του placebo (p=0.012).[132]Σε μία RCT, 600 mg/day αρχικά και στη συνέχεια 300 mg/day για τις τελευταίες δύο εβδομάδες· άλλες δοκιμές χρησιμοποίησαν 150 mg σε κάψουλες (μερικές φορές σε συνδυασμό με L-theanine).[132, 133]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Chamomile (Matricaria chamomilla)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος[134, 135]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Ποιότητα ύπνου (PSQI· αφυπνίσεις· λανθάνων χρόνος επέλευσης ύπνου) και αποτελέσματα γενικευμένης αγχώδους διαταραχής (HAM-A).[134, 135]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις).[134, 135]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (10 μελέτες· 772 συμμετέχοντες) διαπίστωσε ότι το χαμομήλι μείωσε τη βαθμολογία PSQI (WMD −1.88· 95% CI −3.46 έως −0.31).[134]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε ορισμένες δοκιμές· μια άλλη ανασκόπηση δεν ανέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες (παθητική επιτήρηση).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος (GAD).[136]Ρύθμιση της δραστηριότητας του GABA μέσω επιδράσεων στις λιπιδικές μεμβράνες και της λειτουργίας των διαύλων νατρίου· αναστολή του MAO-B· αναστολή επαναπρόσληψης noradrenaline/dopamine.[137]Σοβαρότητα άγχους (HAM-A και σχετικές κλίμακες όπως η STAI-state).[138]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (12 διπλά τυφλές RCTs στην ανάλυση Cochrane).[139]Μετα-ανάλυση Cochrane (12 διπλά τυφλές RCTs· n=700) διαπίστωσε ότι το kava μείωσε τη συνολική βαθμολογία HAM-A έναντι του placebo (WMD 3.9· 95% CI 0.1–7.7· p=0.05· n=380).[139]120–280 mg/day kavalactones για βραχυπρόθεσμο διάστημα (4–8 weeks).[136]Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ζητήματα ασφάλειας· οι οδηγίες συνιστούν παραδοσιακά υδατοδιαλυτά εκχυλίσματα, αποφυγή αλκοόλ, προσοχή με ψυχοτρόπα/οδήγηση και τακτικές εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας για τους συστηματικούς χρήστες.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος (προσαρμογόνο· κατάθλιψη/άγχος/στρες).[140, 141]Οι μηχανισμοί που συζητούνται περιλαμβάνουν τη ρύθμιση του HPA-axis, επιδράσεις στο σύστημα νευροδιαβιβαστών και αντιοξειδωτικά μονοπάτια· η ανασκόπηση περιγράφει βελτιωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και αυξημένη παραγωγή κυτταρικής ενέργειας (μηχανιστική σύνοψη).[141]Αντιλαμβανόμενο στρες και κόπωση, ήπια έως μέτρια κατάθλιψη και ήπια συμπτώματα άγχους, διάθεση, ψυχοκινητική απόδοση/ταχύτητα γνωστικής επεξεργασίας (αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες, σύμφωνα με την ανασκόπηση).[141, 140]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (11 ελεγχόμενες με placebo RCTs σε μία ανασκόπηση).[142]Στοιχεία συστηματικής ανασκόπησης: εντοπίστηκαν 11 ελεγχόμενες με placebo RCTs για τη Rhodiola· τα συνολικά συμπεράσματα περιγράφηκαν ως μη οριστικά λόγω περιορισμένων πειραματικών δεδομένων (περιορισμοί βεβαιότητας).[142, 140]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Η συστηματική ανασκόπηση ανέφερε ελάχιστες μόνο ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες· η βεβαιότητα των στοιχείων είναι περιορισμένη λόγω υψηλού κινδύνου μεροληψίας/σφαλμάτων αναφοράς στις συμπεριληφθείσες μελέτες.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Τομέας 2 άγχος/αγχόλυση/ύπνος (αποτελέσματα ποιότητας ύπνου).[144]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Ποιότητα ύπνου (PSQI) και καταθλιπτικά συμπτώματα (BDI) σε μετα-αναλύσεις παρέμβασης.[145, 146]Ισχυρή: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[144, 145]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η συμπληρωματική χορήγηση vitamin D μείωσε σημαντικά το PSQI έναντι του placebo (μέση διαφορά −2.33· 95% CI −3.09 έως −1.57· p<0.001· I²=0%).[144]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Η μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η συμπληρωματική χορήγηση vitamin D δεν προκάλεσε παρενέργειες (στις συμπεριληφθείσες μελέτες).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (έχει επίσης μελετηθεί για κατάθλιψη/γνωστική λειτουργία).[147]Υποστηρίζει τη beta-oxidation και τη διατήρηση του acetyl-CoA[148]· ρυθμίζει τον ενεργειακό/φωσφολιπιδικό μεταβολισμό του εγκεφάλου και τη συναπτική μορφολογία/μετάδοση (πολλαπλοί νευροδιαβιβαστές)[148]· συζητούνται η αντιοξειδωτική και αντι-αποπτωτική δράση, καθώς και τα οφέλη έναντι της νευροφλεγμονής.[147]Καταθλιπτικά συμπτώματα σε μετα-ανάλυση RCTs[149]· κλινική συνολική μεταβολή και γνωστικά αποτελέσματα σε μετα-ανάλυση για MCI/ήπια AD.[150]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (μετα-αναλύσεις στην κατάθλιψη και σε MCI/ήπια AD).[149, 150]Μετα-ανάλυση κατάθλιψης: οι συγκεντρωτικές RCTs έδειξαν ότι η ALC μείωσε σημαντικά τα καταθλιπτικά συμπτώματα έναντι του placebo/μη παρέμβασης (SMD −1.10· 95% CI −1.65 έως −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (εύρος καθημερινής δόσης στις δοκιμές MCI/ήπιας AD).[150]Σε RCTs έναντι αντικαταθλιπτικών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σημαντικά λιγότερες με την ALC· συνολικά η ALC ήταν καλά ανεκτή σε γνωστικές δοκιμές.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (βιοενεργειακό/αντιοξειδωτικό).[151]Βιοενεργειακή και αντιοξειδωτική δράση· συμμετέχει στην παραγωγή ενέργειας και στην πρόληψη της υπεροξειδωτικής βλάβης των μεμβρανών/οξείδωσης από ελεύθερες ρίζες.[151]Αποτελέσματα καταθλιπτικών συμπτωμάτων και κόπωσης σε μετα-αναλύσεις RCTs (η κατάθλιψη βελτιώθηκε· η κόπωση δεν ήταν σημαντική).[152]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (μετα-αναλύσεις).[152, 153]Μετα-ανάλυση 5 RCTs (474 συμμετέχοντες) διαπίστωσε ότι το CoQ10 μείωσε τα καταθλιπτικά συμπτώματα έναντι της ομάδας ελέγχου (SMD −0.68· 95% CI −1.02 έως −0.33· P<0.01).[152]Χαμηλές δόσεις 100–200 mg/day για 6–8 weeks περιγράφηκαν ως σχετιζόμενες με βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων σε μία ανάλυση.[153]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (έχει επίσης μελετηθεί για στρες/κόπωση/ύπνο).[154]Οι μηχανιστικές συνόψεις περιγράφουν την ενεργοποίηση των αντιοξειδωτικών μονοπατιών Nrf2/ARE, τη μιτοχονδριακή βιογένεση/λειτουργία AMPK/PGC-1α και την αναστολή του NF-κSub>B για τη ρύθμιση της φλεγμονής.[154]Στρές/κόπωση/QoL/ύπνος σε μια δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης[155]· αποτελέσματα γνωστικής απόδοσης σε μια RCT με χρήση του Cognitrax ως πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου.[156]Περιορισμένη: μικρές μελέτες σε ανθρώπους (μία RCT συν μία μικρή δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης).[156, 155]Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo RCT 12-week αξιολόγησε το PQQ disodium salt 21.5 mg/day σε 64 υγιείς εθελοντές για αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας/απόδοσης.[156]20 mg/day για 8 weeks σε δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης· 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) για 12 weeks σε μια RCT.[155, 156]Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη γνωστική RCT· η σειρά τοξικολογικών δοκιμών έδειξε ευρεία ασφάλεια και απουσία μεταλλαξιογόνου δυναμικού.[156]Creatine monohydrateΤομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (εγκεφαλική βιοενεργειακή).[157]Βελτιωμένη διαθεσιμότητα ATP/ρυθμιστική ικανότητα phosphocreatine που υποστηρίζει τη μιτοχονδριακή λειτουργία (μηχανιστική ερμηνεία στη βιβλιογραφία ανασκόπησης).[158]Τα αποτελέσματα μνήμης βελτιώθηκαν σε μετα-αναλύσεις· αναφέρθηκαν αποτελέσματα χρόνου προσοχής και ταχύτητας επεξεργασίας· η συνολική γνωστική λειτουργία/εκτελεστική λειτουργία δεν βελτιώθηκε σημαντικά σε μία μετα-ανάλυση.[159, 157]Ισχυρή: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[157, 159]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (16 RCTs· 492 συμμετέχοντες) διαπίστωσε ότι η creatine βελτίωσε τη μνήμη και την ταχύτητα επεξεργασίας, αλλά όχι τη συνολική γνωστική λειτουργία ή την εκτελεστική λειτουργία.[159]Παραδείγματα: 5 g τέσσερις φορές την ημέρα για 7 days σε μία RCT· φόρτιση με 20 g/day για 7 days σε μια διασταυρούμενη μελέτη.[160, 161]Γενικά καλά ανεκτή, αλλά εμφανίστηκε υπομανία/μανία σε 2/17 συμμετέχοντες σε μια ψυχιατρική ανασκόπηση· συνιστάται προσοχή σε νεφρική νόσο ή με φάρμακα που επηρεάζουν τους νεφρούς.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (κετονικά σώματα/εναλλακτικό καύσιμο).[164, 165]Προκαλεί ήπια κέτωση και ενδέχεται να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία σε MCI/AD· αυξάνει το β-hydroxybutyrate ως εναλλακτικό υπόστρωμα όταν η χρησιμοποίηση της γλυκόζης είναι εξασθενημένη.[164, 165]Γνωστική απόδοση σε MCI/AD (π.χ. ADAS-Cog και MMSE) και δείκτες μνήμης (επισημαίνεται η εργαζόμενη μνήμη).[164, 166]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις· σημειώνεται κίνδυνος μεροληψίας).[164, 167]Μετα-ανάλυση RCTs (12 καταγραφές· 422 συμμετέχοντες) διαπίστωσε ότι τα MCTs αύξησαν το β-hydroxybutyrate και βελτίωσαν το συνδυασμένο γνωστικό αποτέλεσμα (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289· 95% CI −0.551 έως −0.027).[164]Παραδείγματα: 56 g/day για 24 weeks σε MCI· 12–18 g/day για 4 weeks σε υγιείς νεαρούς ενήλικες· ~17.3 g/day συνολική ημερήσια δόση λίπους σε μια διασταυρούμενη δοκιμή.[168, 169, 170]Αναφέρθηκαν κυρίως γαστρεντερικές παρενέργειες· οι ανασκοπήσεις σημειώνουν περιορισμούς στα στοιχεία λόγω ετερογενών/κακώς σχεδιασμένων πρωτοκόλλων και συγκρούσεων συμφερόντων.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (εναλλακτικό εγκεφαλικό καύσιμο).[171]Οι εξωγενείς κετόνες αυξάνουν το β-OHB του αίματος και μειώνουν τη γλυκόζη του αίματος (οξεία μεταβολική μετατόπιση).[172]Μετρήσεις γνωστικής λειτουργίας σε RCTs/συστηματικές ανασκοπήσεις· τα μεταβολικά αποτελέσματα περιλαμβάνουν μεταβολές στη γλυκόζη του αίματος/β-OHB.[173, 172]Ισχυρή: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[171]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (38 μελέτες/41 πρωτόκολλα· 1,602 συμμετέχοντες) διαπίστωσε ότι η συμπληρωματική χορήγηση εξωγενών κετονών βελτίωσε τη γνωστική απόδοση έναντι του placebo (SMD 0.29· 95% CI 0.16–0.41· p<0.001).[171]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Οι IV εγχύσεις β-hydroxybutyrate ήταν καλά ανεκτές με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες· η γλυκόζη περιστασιακά μειώθηκε αλλά παρέμεινε σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι από του στόματος εξωγενείς κετόνες μειώνουν οξέως τη γλυκόζη του αίματος (η παρακολούθηση ενδέχεται να είναι σημαντική σε κίνδυνο υπογλυκαιμίας).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (εναλλακτικό καύσιμο κετονικών σωμάτων).[165, 175]Παρέχει κετονικά σώματα (μέσω medium-chain triglycerides) για την παροχή μιας εναλλακτικής πηγής ενέργειας έναντι της γλυκόζης όταν η χρησιμοποίηση της γλυκόζης είναι εξασθενημένη.[175, 165]Γνωστική λειτουργία σε ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer μετρούμενη με ADAS-Cog11 και MMSE· κλινική συνολική μεταβολή (C-GIC).[176, 177]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (π.χ. RCT 26-week· επιπλέον μικρότερες κλινικές παρεμβάσεις).[176, 177]Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo RCT 26-week (AC-12-010· NOURISH AD) ανέφερε μη ανιχνεύσιμες επιδράσεις του φαρμάκου στο πρωτεύον αποτέλεσμα ADAS-Cog11 (LS μέση διαφορά −0.761· p=0.2458) και τα δευτερεύοντα αποτελέσματα απέτυχαν επίσης να ανιχνεύσουν επιδράσεις του φαρμάκου.[176]Παράδειγμα σχήματος: 40 g/day σκόνης που περιέχει 20 g caprylic triglycerides για 3 μήνες με τιτλοποίηση 10→40 g/day σε διάστημα 7 days.[177]Η ανοχή αναφέρθηκε ως καλή χωρίς σοβαρές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες· η τιτλοποίηση μείωσε τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες.[177]D-riboseΤομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (τα στοιχεία στις παρεχόμενες πηγές είναι προκλινικά και υποδηλώνουν γνωστική βλάβη).[178]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Προκλινικά γνωστικά αποτελέσματα: διελεύσεις από πλατφόρμα και εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας σε ζωικά μοντέλα· τα AGEs αυξήθηκαν στον εγκέφαλο και στο αίμα.[178]Μηχανιστικά/προκλινικά μόνο[178]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση σε τρωκτικά κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η D-ribose προκάλεσε γνωστική εξασθένηση με δοσοεξαρτώμενη επιδείνωση και αύξηση των advanced glycation end products (AGEs) στον εγκέφαλο και στο αίμα.[178]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Nicotinamide riboside (NR)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (πρόδρομος NAD+· σκεπτικό νευροπροστασίας).[179, 180]Υποστήριξη προδρόμου NAD+ για τη μιτοχονδριακή/νευρολογική λειτουργία και τη μείωση της φλεγμονής (περιγράφεται στο ιστορικό της δοκιμής)· η επικύρωση του NAD+ του εγκεφάλου είναι ένας δεδηλωμένος στόχος στον σχεδιασμό της δοκιμής για MCI/ήπια AD.[180, 181]Γνωστική λειτουργία (ECog/RBANS/TMT-B) και αποτελέσματα κόπωσης/κατάθλιψης/άγχους/ποιότητας ύπνου σε μια RCT 24-week για long-COVID· οι επιδράσεις στην αποτελεσματικότητα του ύπνου περιγράφονται στο πλαίσιο αφηγηματικής ανασκόπησης.[180, 179]Μέτρια: πολλαπλές RCTs/κλινικές δοκιμές[180, 182, 183]Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo RCT 24-week (long-COVID) έδειξε ότι το NR αύξησε τα επίπεδα NAD+ (2.6–3.1-πλάσια μετά από 5–10 weeks), αλλά χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στα γνωστικά αποτελέσματα (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Παραδείγματα: NR 2000 mg/day σε δοκιμή 24-week· NR 1 g/day σε διασταυρούμενη δοκιμή 8-week· NR 1 g/day σε διασταυρούμενη δοκιμή 21-day σε ηλικιωμένους άνδρες.[180, 182, 183]Μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε στη δοκιμή long-COVID κρίθηκε ότι δεν σχετίζεται με το NR· η ανασκόπηση περιγράφει το NR ως βιοδιαθέσιμο και καλά ανεκτό με περιορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες στον άνθρωπο.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (πρόδρομος NAD+· καταληκτικά σημεία ύπνου και σωματικής λειτουργίας).[185, 186]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Καταληκτικά σημεία ποιότητας ύπνου (PSQI· πρωτεύον αποτέλεσμα σε ένα πρωτόκολλο) και σωματική απόδοση (π.χ. χρόνος βάδισης 4-m) με αυξημένο NAD+ αίματος και μεταβολίτες.[186, 187]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (στοιχεία για αύξηση του NAD+· RCTs ύπνου σε εξέλιξη/πρωτόκολλα).[188, 185]Διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη 12-week (n=60· NMN 250 mg/day) ανέφερε σημαντικά μικρότερο χρόνο βάδισης 4-m και υψηλότερο NAD+ αίματος και μεταβολίτες έναντι του placebo.[187]250 mg/day για 12 weeks σε μια RCT· 320 mg/day σε πρωτόκολλο RCT χρόνιης αϋπνίας· 250–900 mg/day σε διάφορες RCTs σε μία συστηματική ανασκόπηση.[187, 186, 185]Οι συστηματικές ανασκοπήσεις αναφέρουν μόνο ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες και καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια που να παρατηρήθηκε στις συμπεριληφθείσες μελέτες.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Τομέας 3 ενέργεια & μιτοχόνδρια (πρόδρομος NAD+· αρνητική υπομελέτη γνωστικής λειτουργίας σε ανθρώπους).[190]Ρόλος ως πρόδρομος NAD+ και συζητούμενοι μηχανισμοί, συμπεριλαμβανομένης της διατήρησης της κυτταρικής ενέργειας και της αναστολής του SIRT1 (συζήτηση ανασκόπησης)· η νευροπροστατευτική δράση σε προκλινικά μοντέλα AD περιλάμβανε διατηρημένη μιτοχονδριακή ακεραιότητα και αυτοφαγία (προκλινική).[191, 192]Σε μια υπομελέτη 12 μηνών (n=310), η από του στόματος χορήγηση nicotinamide δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη γνωστική λειτουργία ή στην ποιότητα ζωής.[193]Περιορισμένη: μικρές κλινικές μελέτες/υπομελέτη RCT· τα προκλινικά στοιχεία είναι ισχυρότερα από το γνωστικό όφελος στον άνθρωπο στις παρεχόμενες πηγές.[193]Υπομελέτη Φάσης ΙΙΙ (n=310) διαπίστωσε ότι η από του στόματος χορήγηση nicotinamide δεν είχε σημαντική επίδραση στη γνωστική λειτουργία ή στην ποιότητα ζωής σε διάστημα 12 μηνών.[193]500 mg PO δύο φορές ημερησίως στην υπομελέτη 12 μηνών· 3000 mg/day σε σχεδιασμό N-of-1 (δοκιμή άγχους).[193, 194]Σε μια δοκιμή N-of-1, οι τρανσαμινάσες παρέμειναν φυσιολογικές κατά τη διάρκεια χορήγησης 3000 mg/day niacinamide· η ανασκόπηση σημειώνει ότι τα υψηλά επίπεδα ενδέχεται να προκαλέσουν νευροτοξικότητα (γενική προσοχή).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Τομέας 4 σύγκλιση/πολλαπλός στόχος (επίσης γνωστικά αποτελέσματα σε ηλικιωμένους ενήλικες).[195, 196]Το curcumin αύξησε το BDNF ορού σε μετα-ανάλυση (WMD ~1789 pg/mL· σημειώθηκε ετερογένεια).[197] Τα μηχανιστικά μονοπάτια που αναφέρονται σε προκλινικές συνθέσεις περιλαμβάνουν τα NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB και άλλα (προκλινικά).[198]Γνωστικά αποτελέσματα σε ενήλικες >50 (δοκιμασίες μνήμης/προσοχής) σε συστηματική ανασκόπηση[195]· τα συμπτώματα κατάθλιψης/άγχους βελτιώθηκαν σε μετα-ανάλυση RCTs.[198]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις· ετερογένεια/μεταβλητότητα της σύνθεσης).[195, 198]Συστηματική ανασκόπηση ελεγχόμενων με placebo RCTs σε ενήλικες >50 ανέφερε γνωστικές βελτιώσεις σε ορισμένες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης μιας δοκιμής που χρησιμοποίησε 90 mg curcumin δύο φορές ημερησίως με βελτιώσεις στην επιλεκτική υπενθύμιση, την οπτική μνήμη και την προσοχή σε διάστημα 18 μηνών.[195]Παραδείγματα: 90 mg δύο φορές ημερησίως (μία μακροχρόνια δοκιμή)· 1,500 mg/day σε άλλη δοκιμή (52 εβδομάδες).[195]Τα GI συμπτώματα ήταν οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στις γνωστικές RCTs (58 AEs· 34 GI).[195] Ορισμένες δοκιμές δεν ανέφεραν AEs· οι αξιολογητές συνιστούν προσοχή λόγω ετερογένειας και πιθανής μεροληψίας δημοσίευσης.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Τομέας 4 σύγκλιση/πολλαπλός στόχος (μικτά στοιχεία γνωστικής λειτουργίας/διάθεσης).[200]Μειώσεις αντιφλεγμονωδών βιοδεικτών (hs-CRP/TNF-α) αναφέρθηκαν σε μετα-αναλύσεις.[201]Τομείς γνωστικής απόδοσης (π.χ. καθυστερημένη αναγνώριση) και διάθεση/αρνητική διάθεση· οι συγκεντρωτικές επιδράσεις ήταν σημαντικές για την καθυστερημένη αναγνώριση και την αρνητική διάθεση σε μία μετα-ανάλυση.[200]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις· μη συνεπή ευρήματα σε διάφορα καταληκτικά σημεία).[200]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση ανέφερε συγκεντρωτικό όφελος για την καθυστερημένη αναγνώριση (SMD 0.39· n=166) και την αρνητική διάθεση (SMD −0.18· n=163), but η συνολική βιβλιογραφία περιγράφεται ως μη συνεπή/περιορισμένη.[200]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Sulforaphane (from glucoraphanin)Τομέας 4 σύγκλιση/πολλαπλός στόχος (Keap1/Nrf2· επιγενετικές επιδράσεις).[202]Άξονας Keap1/Nrf2 και αναστολή της histone deacetylase (επιγενετικοί μηχανισμοί).[202]Συμπτωματικές βελτιώσεις στη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού και γνωστικά οφέλη στη σχιζοφρένεια (σύνοψη ανασκόπησης)· η ποιότητα του ύπνου σε υγιείς ενήλικες δοκιμάστηκε σε μια ελεγχόμενη με placebo δοκιμή.[202, 203]Περιορισμένη: τα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές περιλαμβάνουν μια μικρή ελεγχόμενη με placebo μελέτη για τον ύπνο και μια σύνθεση σε επίπεδο ανασκόπησης για εγκεφαλικές διαταραχές.[203, 202]Ελεγχόμενη με placebo δοκιμή: ενήλικες με κακή ποιότητα ύπνου κατανάλωσαν κάψουλες βλαστών μπρόκολου (30 mg glucoraphanin) για 4 weeks (διερευνώντας τις επιδράσεις στην ποιότητα του ύπνου).[203]30 mg glucoraphanin ημερησίως για 4 weeks (κάψουλες βλαστών μπρόκολου).[203]Δεν αναφέρεται στις πηγές.S-adenosylmethionine (SAMe)Τομέας 4 σύγκλιση/πολλαπλός στόχος (δότης μεθυλίου· εστίαση στην κατάθλιψη).[204, 205]Δεν καθορίζεται πλήρως στις παρεχόμενες περιλήψεις· η ανασκόπηση αναφέρει ότι το SAMe ενδέχεται να διευκολύνει τη νευροδιαβίβαση (σκεπτικό σχετικό με τη μεθυλίωση).[206]Καταθλιπτικά συμπτώματα και αποδεκτότητα σε συστηματικές ανασκοπήσεις και RCTs.[207, 208]Μέτρια: πολλαπλές RCTs/μετα-αναλύσεις, αλλά η βεβαιότητα ποικίλλει.[207, 208]Η ανασκόπηση Cochrane (8 δοκιμές) δεν διαπίστωσε ισχυρές ενδείξεις διαφοράς μεταξύ του SAMe και του placebo ως μονοθεραπεία για τη μεταβολή των καταθλιπτικών συμπτωμάτων (SMD −0.54· 95% CI −1.54 έως 0.46· πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία).[208]Η ημερήσια δόση κυμάνθηκε μεταξύ 200–3200 mg/day στις διάφορες δοκιμές· μία RCT δοκίμασε 800 mg/day για 8 weeks.[204, 205]Ανεπιθύμητες ενέργειες κυρίως ήπιες/παροδικές GI διαταραχές σε μία ανασκόπηση· αναφέρθηκε μανία/υπομανία (2 αναφορές σε 441 συμμετέχοντες) και σημειώνονται προειδοποιήσεις σχετικά με τη μανία στη διπολική διαταραχή.[209, 208, 206]Folate / L-methylfolate (5-MTHF)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (κύκλος ενός άνθρακα, επικουρική θεραπεία στην κατάθλιψη).[210]Το L-methylfolate είναι δότης μεθυλίου για τη συνθετάση της μεθειονίνης, μετατρέποντας την ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη[210], υποστηρίζοντας τον σχηματισμό SAMe[210] και τη μεταγενέστερη σύνθεση μονοαμινών μέσω μονοπατιών που σχετίζονται με το BH4 (ντοπαμίνη, νορεπινεφρίνη, σεροτονίνη).[210]Βαθμολογίες κατάθλιψης/ανταπόκριση/ύφεση όταν χρησιμοποιείται ως επικουρικό μέσο σε αντικαταθλιπτικά.[211]Ισχυρά: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[211, 212]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (6 RCTs) διαπίστωσε ότι το επικουρικό folate (L-methylfolate/φυλλικό οξύ) μείωσε τη HAM-D (MD −2.16) και βελτίωσε την ανταπόκριση (RR 1.36) και την ύφεση (RR 1.39) έναντι SSRI/SNRI μόνο.[211]Τα στοιχεία κατέδειξαν όφελος όταν περιορίστηκε σε folate <5 mg/day ή methylfolate 15 mg/day ως επικουρικό στη θεραπεία με SSRI.[213]Οι πιθανοί προβληματισμοί περιλαμβάνουν την κάλυψη της έλλειψης B12 και αμφιλεγόμενες συσχετίσεις με τον κίνδυνο καρκίνου· οι ανασκοπήσεις σημειώνουν ότι οι δοκιμές δεν διαπίστωσαν προβλήματα ασφάλειας/αποδοχής για το folate.[210, 214]Vitamin B12 (methylcobalamin)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (συνολικά κανένα γνωστικό/καταθλιπτικό όφελος σε μη ελλειμματικούς πληθυσμούς).[215]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Μετα-αναλύσεις αναφέρουν μη σημαντικές επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία ή στα καταθλιπτικά συμπτώματα σε πληθυσμούς χωρίς εμφανή έλλειψη/προχωρημένες νευρολογικές διαταραχές.[216]Μέτρια: πολλαπλές RCTs + μετα-αναλύσεις (συνολικά μηδενικό αποτέλεσμα για τη γνωστική λειτουργία/κατάθλιψη σε μη ελλειμματικούς πληθυσμούς).[215]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (16 RCTs, n=6276) δεν διαπίστωσε στοιχεία ότι η B12 μόνη της ή το σύμπλεγμα Β βελτίωσαν τους γνωστικούς υποτομείς ή τους δείκτες κατάθλιψης σε ασθενείς χωρίς εμφανή έλλειψη B12/προχωρημένες νευρολογικές διαταραχές.[215]Μία RCT σε γνωστική διαταραχή χρησιμοποίησε IM vitamin B12 500 mg/day ×7 ημέρες, στη συνέχεια cobamamide 0.25 mg/day συν methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]Μετα-ανάλυση σε ASD ανέφερε ήπιες AEs (π.χ. υπερκινητικότητα, ευερεθιστότητα, δυσκολία στον ύπνο) χωρίς σημαντική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου· δεν σημειώθηκαν ευρύτερες αντενδείξεις στα παρεχόμενα περιληπτικά κείμενα.[218]Vitamin B6 (P5P)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (συμπαράγοντας του μεταβολισμού ενός άνθρακα· δεν έχει δειχθεί όφελος στη γνωστική λειτουργία).[219, 220]Το P5P εμπλέκεται στον μεταβολισμό ενός άνθρακα και στη βιοσύνθεση νευροδιαβιβαστών· η λήψη συμπληρώματος αύξησε το pyridoxal-5'-phosphate στο πλάσμα σε μία περίληψη δοκιμής.[220, 221]Αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας και διάθεσης σε υγιείς ηλικιωμένους (χωρίς σημαντικά οφέλη).[221]Περιορισμένα: μικρές RCTs (2 δοκιμές, 109 υγιείς ηλικιωμένοι).[221]Ανασκόπηση Cochrane δεν διαπίστωσε σημαντικό όφελος της vitamin B6 στη γνωστική λειτουργία ή τη διάθεση σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο RCTs (n=109), παρά τη βελτίωση των δεικτών κατάστασης της vitamin B6.[221]75 mg/day για 5 εβδομάδες σε ηλικιωμένες γυναίκες· 20 mg/day για 12 εβδομάδες σε ηλικιωμένους άνδρες (pyridoxine HCl).[221]Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στις συμπεριληφθείσες δοκιμές.[221]Vitamin C (ascorbic acid)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (διάθεση/γνωστική λειτουργία συνδεόμενη με την κατάσταση της vitamin C· μικτά αποτελέσματα RCT).[222]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Καταθλιπτικά συμπτώματα/διάθεση και αποτελέσματα ψυχολογικής δυσφορίας (συνολικά μηδενικό αποτέλεσμα μετα-ανάλυσης).[223]Μέτρια: πολλαπλές RCTs + μετα-ανάλυση (συνολικά μηδενικό αποτέλεσμα· επιδράσεις σε υποομάδες).[223]Μετα-ανάλυση 10 δοκιμών (n=836) δεν διαπίστωσε σημαντική συνολική βελτίωση στην κατάσταση της διάθεσης (Hedges’ g 0.09), αλλά η ανάλυση υποομάδων υποδηλώνει όφελος σε συμμετέχοντες με υποκλινική κατάθλιψη στους οποίους δεν είχαν συνταγογραφηθεί αντικαταθλιπτικά (Hedges’ g −0.18).[223]500 mg δύο φορές ημερησίως σε νοσηλευόμενους ασθενείς (δοκιμή διάθεσης/δυσφορίας)· 500 mg/day σε δοκιμή λήψης συμπληρώματος από φοιτητές.[224, 225]Δεν αναφέρεται στις πηγές.ZincΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (μικτά στοιχεία για τη γνωστική λειτουργία· ισχυρότερα για BDNF/φλεγμονή και κατάθλιψη).[226, 227]Η λήψη συμπληρώματος Zinc αύξησε το κυκλοφορούν BDNF σε μετα-ανάλυση RCTs· οι δείκτες συστηματικής φλεγμονής (CRP, TNF-α) και το MDA μειώθηκαν στη μετα-ανάλυση.[226, 228]Γνωστική λειτουργία σε παιδιά (κανένα σημαντικό συνολικό αποτέλεσμα σε 6 RCTs)[229]· τα καταθλιπτικά συμπτώματα βελτιώθηκαν σε μετα-ανάλυση καταθλιπτικών ασθενών (WMD −4.15).[227]Μέτρια: πολλαπλές RCTs/μετα-αναλύσεις (μικτά αποτελέσματα για τη γνωστική λειτουργία· θετικά για κατάθλιψη/BDNF).[229, 227]Μετα-ανάλυση γνωστικής λειτουργίας σε παιδιά (6 RCTs) δεν διαπίστωσε σημαντικές συνολικές επιδράσεις του zinc στη νοημοσύνη, την εκτελεστική λειτουργία ή τις κινητικές δεξιότητες.[229]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.SeleniumΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (τα στοιχεία από RCTs σε ανθρώπους περιλαμβάνουν αποτελέσματα εγκεφαλικού επεισοδίου).[230]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Αποτέλεσμα εγκεφαλικού επεισοδίου (Glasgow Outcome Scale μετά από 1 μήνα) και αποτελέσματα λοιμώξεων του αναπνευστικού σε μετα-ανάλυση RCTs.[230]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (η συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση περιέλαβε 5 RCTs).[230]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση 5 RCTs διαπίστωσε ότι το selenium έναντι του εικονικού φαρμάκου βελτίωσε τη Glasgow Outcome Scale στον 1 μήνα (OR 1.54, 95% CI 1.10–2.15) και μείωσε τις λοιμώξεις του αναπνευστικού (OR 0.55, 95% CI 0.34–0.88).[230]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.IronΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (ενεργειακός μεταβολισμός του εγκεφάλου, σύνθεση νευροδιαβιβαστών· αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας και κόπωσης).[231]Το Iron υποστηρίζει τον ενεργειακό μεταβολισμό του εγκεφάλου και τη σύνθεση νευροδιαβιβαστών[231] και εμπλέκεται στη δημιουργία μυελίνης, τη μιτοχονδριακή λειτουργία, τη σύνθεση ATP/DNA και τον κύκλο των νευροδιαβιβαστών.[232]Μετα-αναλύσεις/RCTs: αποτελέσματα κόπωσης, άγχους, σωματικής ευεξίας, γνωστικής νοημοσύνης, βραχυπρόθεσμης μνήμης (με ορισμένα μηδενικά ευρήματα για την προσοχή/κατάθλιψη).[231]Ισχυρά: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[231]Συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (12 RCTs σε 18 μελέτες· συνολικό n=1,340) ανέφερε βελτιώσεις στο άγχος, την κόπωση, τη γνωστική νοημοσύνη και τη βραχυπρόθεσμη μνήμη με λήψη συμπληρώματος iron σε μη αναιμικούς πληθυσμούς.[231]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.IodineΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας παιδιών σε ήπια έλλειψη).[233]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Γνωστικά αποτελέσματα σε παιδιά σχολικής ηλικίας (αντιληπτική συλλογιστική· συνολική γνωστική βαθμολογία) και αποτελέσματα μητρικού θυρεοειδούς σε δοκιμές συμπληρωμάτων κατά την εγκυμοσύνη (ανασκόπηση).[234]Μέτρια: πολλαπλές RCTs/συστηματικές ανασκοπήσεις (μέτριες/μικτές γνωστικές επιδράσεις).[234, 235]Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε παιδιά με ήπια έλλειψη ιωδίου (10–13 ετών) ανέφερε βελτιωμένη συνολική γνωστική βαθμολογία (+0.19 SD) και βελτιώσεις σε 2 από 4 γνωστικές υποδοκιμασίες με 150 µg/day iodine για 28 εβδομάδες.[233]Δισκίο 150 µg/day iodine για 28 εβδομάδες σε παιδιά.[233]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Glutathione (liposomal / S-acetyl)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (GSH/redox· σήματα γνωστικής λειτουργίας μέσω λήψης συμπληρώματος του προδρόμου GlyNAC).[236, 237]Το Glutathione είναι ένα βασικό ενδοκυττάριο αντιοξειδωτικό που υποστηρίζει την ομοιόσταση redox και τα σχετικά ανοσοποιητικά/νευροδιαβιβαστικά συστήματα.[236]Στοιχεία πιλοτικής δοκιμής αναφέρουν βελτιωμένη γνωστική λειτουργία σε ηλικιωμένους μετά από λήψη συμπληρώματος GlyNAC (πρόδρομες ενώσεις του glutathione) και αναστροφή πολλαπλών ελαττωμάτων που σχετίζονται με τη γήρανση· η διακοπή της λήψης συμπληρώματος οδήγησε σε επανεμφάνιση των ελαττωμάτων.[237]Περιορισμένα: μικρές μελέτες σε ανθρώπους για γνωστικά καταληκτικά σημεία (στοιχεία δοκιμής GlyNAC)· τα ευρύτερα στοιχεία εστιάζουν σε αποτελέσματα εκτός εγκεφάλου.[237]Πιλοτική δοκιμή σε ανθρώπους ανέφερε ότι 24 εβδομάδες λήψης συμπληρώματος GlyNAC ανέστρεψαν τα ελαττώματα και βελτίωσαν τη γνωστική λειτουργία σε ηλικιωμένους· η διακοπή για 12 εβδομάδες οδήγησε σε επανεμφάνιση των ελαττωμάτων.[237]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Συστηματική ανασκόπηση στο πλαίσιο της TB ανέφερε κυρίως ήπιες/διαχειρίσιμες ανεπιθύμητες ενέργειες για το GSH/NAC· η ανασκόπηση σημειώνει ότι απαιτείται περαιτέρω κλινική μελέτη για τα πλαίσια λήψης συμπληρωμάτων GSH/προδρόμων ενώσεων.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (αντιοξειδωτικό/αντιφλεγμονώδες· δοκιμές γνωστικής λειτουργίας/διάθεσης).[239, 240]Πρόδρομος ένωση του glutathione με αντιοξειδωτικές, υπέρ της νευρογένεσης και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες· οι ανασκοπήσεις αναφέρουν ρόλους στο οξειδωτικό στρες, τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, τη νευροφλεγμονή και τη δυσρύθμιση γλουταμινικού/ντοπαμίνης.[240, 239]Γνωστικά αποτελέσματα σε διάφορες διαταραχές (συστηματική ανασκόπηση) και καταθλιπτικά συμπτώματα σε ψυχιατρικά/νευρολογικά πλαίσια.[240]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (στοιχεία συστηματικής ανασκόπησης για γνωστική λειτουργία και ευρύτερη ψυχιατρική/νευρολογική χρήση).[240]Συστηματική ανασκόπηση του NAC και της γνωστικής λειτουργίας στον άνθρωπο ανέφερε ότι τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν στατιστικά σημαντικές γνωστικές βελτιώσεις μετά από θεραπεία με NAC, αλλά τα στοιχεία είναι περιορισμένα και δύσκολο να ερμηνευθούν λόγω της έλλειψης έρευνας ειδικά για το NAC.[240]1000–3000 mg/day στις συμπεριληφθείσες μελέτες· διάρκεια θεραπείας 8–24 εβδομάδες στις συνοψιζόμενες δοκιμές.[241]Συνολικά η θεραπεία με NAC φαίνεται ασφαλής και καλά ανεκτή (συστηματική ανασκόπηση).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (άξονας εντέρου-εγκεφάλου).[242]Τα ψυχοβιοτικά στελέχη παράγουν νευροτροποποιητικούς μεταβολίτες (SCFAs, νευροδιαβιβαστές όπως GABA/σεροτονίνη) και μπορούν να ρυθμίζουν τους νευροδιαβιβαστές, τη σύνθεση της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.[242]Τα συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους βελτιώθηκαν σε μετα-αναλύσεις· ένα μείγμα RCT βελτίωσε την καταθλιπτική κατάσταση διάθεσης και την ποιότητα ύπνου σε υγιείς εθελοντές.[243, 244]Μέτρια: πολλαπλές RCTs + μετα-αναλύσεις[243, 245]Μετα-ανάλυση 16 RCTs (n=1,125) ανέφερε βελτίωση στα συμπτώματα κατάθλιψης (BDI MD −3.20) και άγχους (STAI MD −6.88) με προβιοτικά (η βεβαιότητα αξιολογήθηκε ως μέτρια/χαμηλή ανάλογα με το αποτέλεσμα).[243]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)Σύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (άξονας εντέρου-μικροβιώματος-εγκεφάλου που επηρεάζει τη διάθεση/υπνηλία).[246]Τα πρεβιοτικά αυξάνουν την αφθονία του Bifidobacterium και ενδέχεται να τροποποιούν τα φλεγμονώδη μονοπάτια (αναφέρθηκε υπορρύθμιση του TLR4–Myd88–NF-κB σε μηχανιστική μελέτη).[247, 248]Διάθεση/υπνηλία και γνωστική απόδοση υπό περιορισμό ύπνου/κιρκάδια κακή ευθυγράμμιση σε μια μικρή μελέτη διασταυρούμενου σχεδιασμού· ορισμένες δοκιμές δεν διαπίστωσαν αλλαγές στους βιοδείκτες στρες/φλεγμονής ή στα συμπτώματα ψυχικής υげるιας παρά τις μεταβολές στο μικροβίωμα.[249, 250]Περιορισμένα: μικρές RCTs (μικτά αποτελέσματα).[249, 250]Τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή διασταυρούμενη δοκιμή (n=11) διαπίστωσε ότι μια πρεβιοτική δίαιτα μείωσε την υπνηλία (KSS) και αύξησε τη θετική/ήρεμη διάθεση (PANAS) έναντι του εικονικού φαρμάκου υπό περιορισμό ύπνου/κιρκάδια κακή ευθυγράμμιση· ο χρόνος αντίδρασης PVT ήταν ταχύτερος, αλλά οι συμβατοί χρόνοι αντίδρασης Stroop ήταν βραδύτεροι.[249]Παραδείγματα: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS σε μια διασταυρούμενη δοκιμή· 7.5 g/day για καθένα από τα polydextrose και GOS για 14 ημέρες σε μελέτη περιορισμού ύπνου/κιρκάδιας κακής ευθυγράμμισης· 16 g/day inulin για 3 μήνες σε μια RCT παχυσαρκίας.[250, 249, 251]Δεν αναφέρεται στις πηγές.LactoferrinΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (ανοσοτροποποίηση· επίσης αποτελέσματα ύπνου).[252, 253]Ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις που εμπλέκουν το μονοπάτι σηματοδότησης NF-κB (στόχος μετα-ανάλυσης).[253]Αποτελέσματα ποιότητας ύπνου (υπνηλία/κόπωση κατά το ξύπνημα· έναρξη/διατήρηση του ύπνου) βελτιώθηκαν σε μια δοκιμή λιποσωμικής lactoferrin· επίσης η διάθεση (κατάθλιψη-απογοήτευση POMS).[252]Περιορισμένα: μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές για αποτελέσματα ύπνου.[254]Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 4 εβδομάδων, η λιποσωμική lactoferrin 270 mg/day βελτίωσε τους τομείς της αξιολόγησης ύπνου (“υπνηλία και κόπωση κατά το ξύπνημα”· “έναρξη και διατήρηση του ύπνου”) και την κατάθλιψη-απογοήτευση POMS έναντι του εικονικού φαρμάκου.[252]270 mg/day λιποσωμική lactoferrin για 4 εβδομάδες σε μία δοκιμή· φόρμουλα εμπλουτισμένη με lactoferrin 48 mg/day σε μια παιδιατρική RCT.[252, 254]Παιδιατρική RCT δεν ανέφερε ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου· οι ευρύτερες ανασκοπήσεις σημειώνουν ότι οι κλινικές μελέτες σε ενήλικες είναι περιορισμένες.[254, 255]SpermidineΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (σύνδεσμοι αυτοφαγίας/μιτοχονδρίων με γνωστικά αποτελέσματα).[256, 257]Συνδέεται με ενισχυμένη αυτοφαγία (μηχανιστική βάση) και, σε προκλινικά μοντέλα, υποδηλώνονται επιδράσεις στη μιτοχονδριακή λειτουργία· το γνωστικό όφελος υποτίθεται ότι εξαρτάται από την αυτοφαγική/μιτοχονδριακή διατήρηση.[256, 258]Γνωστική απόδοση και αποτελέσματα μνήμης σε ηλικιωμένους (RCTs· μικτά αποτελέσματα).[256]Μέτρια: πολλαπλές RCTs (ενήλικες 60–96· μικτά αποτελέσματα).[256]Στις RCTs που συνοψίζονται σε μια μίνι ανασκόπηση, τα αποτελέσματα ήταν μικτά: δύο δοκιμές (Wirth 2018, Pekar 2021) έδειξαν γνωστικές βελτιώσεις μετά από 3 μήνες, ενώ μια δοκιμή 12 μηνών (Schwarz 2022) δεν διαπίστωσε σημαντική αλλαγή στη μνήμη έναντι του εικονικού φαρμάκου.[256]0.9–3.3 mg/day σε όλες τις συμπεριληφθείσες RCTs.[256]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.PterostilbeneΔεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους ειδικά για το pterostilbene στις παρεχόμενες πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους ειδικά για το pterostilbene στις παρεχόμενες πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Palmitoylethanolamide (PEA)Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — δεν βρέθηκαν αξιόπιστα στοιχεία σε ανθρώπους στις παρεχόμενες πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Green tea / EGCGΣύγκλιση/πολλαπλός στόχος Τομέα 4 (σήματα διάθεσης/γνωστικής λειτουργίας· μικτά στοιχεία για τον ύπνο).[259]Το EGCG σχετίστηκε με αυξημένη δραστηριότητα EEG alpha/beta/theta (οξεία).[260] Μετα-ανάλυση αναφέρει ότι ο συνδυασμός theanine+caffeine και η theanine μόνη της θα μπορούσαν να ωφελήσουν τη γνωστική λειτουργία/διάθεση (στοιχεία για συστατικά τσαγιού).[69]Ψυχοπαθολογικά συμπτώματα (π.χ. άγχος), γνωστική λειτουργία (μνήμη/προσοχή) και μικτά στοιχεία για αποτελέσματα ύπνου σε ανασκοπήσεις.[259, 261]Μέτρια: πολλαπλές RCTs + συστηματικές ανασκοπήσεις/μετα-αναλύσεις[262, 261]Μετα-ανάλυση διαπίστωσε μικρές έως μέτριες βελτιώσεις υπέρ του συνδυασμού theanine+caffeine έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ορισμένα αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας και διάθεσης (π.χ. χρόνος αντίδρασης επιλογής, ακρίβεια επαγρύπνησης ψηφίων, συνολική διάθεση) κατά τις πρώτες 1–2 ώρες μετά τη λήψη.[69]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Anthocyanins (blueberry / Concord grape)Γνωστική λειτουργία & νευροπλαστικότητα Τομέα 1 (υποστηρίζεται από πολλαπλές μετα-αναλύσεις RCTs).[263, 264]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Η γενική γνωστική λειτουργία βελτιώθηκε σε μετα-ανάλυση (SMD 0.46) και αναφέρθηκαν οφέλη σε συγκεκριμένους τομείς (προσοχή, ταχύτητα επεξεργασίας, ευχέρεια, επεισοδιακή και εργαζόμενη μνήμη).[264]Ισχυρά: μετα-αναλύσεις + πολλαπλές RCTs[263, 265]Μετα-ανάλυση ανέφερε ότι οι παρεμβάσεις με anthocyanin βελτίωσαν σημαντικά τη γενική γνωστική λειτουργία έναντι των ομάδων ελέγχου (SMD 0.46, 95% CI 0.30–0.63, I²=0%).[264]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Magnolia bark (honokiol / magnolol)Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — τα στοιχεία περιορίζονται σε μηχανιστικό/προκλινικό επίπεδο.[266]ΚΑΜΙΑ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΕΩΣ ΣΗΜΕΡΑ — έκκληση για κλινικές μελέτες: “More research is needed … to experiment in clinical studies” για magnolol/honokiol.[266]Δεν αναφέρεται στις πηγές.Δεν αναφέρεται στις πηγές.

Βιβλιογραφία

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Το περιοδικό δεν ορίζεται στη βάση δεδομένων JOURNAL.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerevascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. Η επίδραση του υδρολύματος καζεΐνης Alpha-s1 στη χρόνια αϋπνία: Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή ελεγχόμενη δοκιμή. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΤΡΥΨΙΝΙΚΟΥ ΥΔΡΟΛΥΜΑΤΟΣ ΚΑΖΕΪΝΗΣ ALPHA-S1 ΚΑΙ ΤΗΣ L-THEANINE ΣΤΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΥΠΝΟΥ ΚΑΙ ΣΤΑ ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ: ΜΙΑ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΗ, ΔΙΠΛΑ ΤΥΦΛΗ, ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΜΕ ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΜΕΛΕΤΗ. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Επιδράσεις του χαμομηλιού (Matricaria chamomilla L.) στον ύπνο: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Θεραπευτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του χαμομηλιού για το περιστασιακό άγχος, τη γενικευμένη αγχώδη διαταραχή, την αϋπνία και την ποιότητα του ύπνου: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων και οιονεί τυχαιοποιημένων δοκιμών. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava για τη Γενικευμένη Αγχώδη Διαταραχή: Μια Ανασκόπηση των Τρεχόντων Δεδομένων. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: Μια Ολοκληρωμένη Ανασκόπηση της Αποτελεσματικότητας, της Ασφάλειας και της Ψυχοφαρμακολογίας. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Είναι το Kava (Piper Methysticum) Ασφαλές και Αποτελεσματικό για τη Μείωση του Άγχους σε Ενήλικες Ασθενείς 18-65 ετών;.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Εκχύλισμα Kava έναντι εικονικού φαρμάκου για τη θεραπεία του άγχους. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Οι επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης Rhodiola Rosea στην κατάθλιψη, το άγχος και τη διάθεση – Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. Η RHODIOLA ROSEA ΩΣ ΦΥΣΙΚΟ ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΟΝΟ: ΜΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΡΑΣΕΩΝ ΤΗΣ ΣΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ, ΤΗ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗ ΓΝΩΣΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. Η αποτελεσματικότητα και η δραστικότητα της Rhodiola rosea L.: μια συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea για τη σωματική και πνευματική κόπωση: μια συστηματική ανασκόπηση. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Συμπληρωματική Χορήγηση Βιταμίνης D και Ύπνος: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση Μελετών Παρέμβασης. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Η επίδραση της βιταμίνης D στην ποιότητα του ύπνου: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Οι επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης βιταμίνης D στην ψυχική υγεία και στους βιοδείκτες φλεγμονής και οξειδωτικού στρες σε ασθενείς με ψυχιατρικές διαταραχές: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. Η νευροβιολογία της acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Φυσικοχημικές, μεταβολικές και θεραπευτικές ιδιότητες της acetyl-L-carnitine: σημασία για τον τρόπο δράσης της στη νόσο Alzheimer και τη γεροντική κατάθλιψη. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Συμπληρωματική Χορήγηση Acetyl-L-Carnitine και η Θεραπεία των Καταθλιπτικών Συμπτωμάτων: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Μετα-ανάλυση διπλά τυφλών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών της acetyl-L-carnitine έναντι εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία της ήπιας γνωσιακής εξασθένησης και της ήπιας νόσου Alzheimer. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Συμπληρωματική Χορήγηση Coenzyme Q10 και Άσκηση σε Υγιείς Ανθρώπους: Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Επιδράσεις της Συμπληρωματικής Χορήγησης Coenzyme Q10 στα Καταθλιπτικά Συμπτώματα και την Κόπωση: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. Η επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης coenzyme Q10 στα καταθλιπτικά συμπτώματα και το άγχος: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Τρέχουσα μελέτη για τον θεραπευτικό ρόλο της Pyrroloquinoline quinone (PQQ) σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Επιδράσεις της από Στόματος Συμπληρωματικής Χορήγησης Pyrroloquinoline Quinone στο Στρες, την Κόπωση και τον Ύπνο. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Ασφάλεια και Αποτελεσματικότητα ενός Νέου Διατροφικού Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt στις Γνωσιακές Λειτουργίες σε Υγιείς Εθελοντές: Μια Κλινική Έρευνα. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης κρεατίνης στη μνήμη σε υγιή άτομα: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Συμπληρωματική χορήγηση κρεατίνης πέρα από τους σκελετικούς μύες: γνωσιακές και νευροπροστατευτικές επιδράσεις και υποκείμενοι μηχανισμοί – μια αφηγηματική ανασκόπηση. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Οι επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης κρεατίνης στη γνωσιακή λειτουργία σε ενήλικες: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης κρεατίνης και της στέρησης ύπνου, με ήπια άσκηση, στη γνωσιακή και ψυχοκινητική απόδοση, την κατάσταση της διάθεσης και τις συγκεντρώσεις κατεχολαμινών και κορτιζόλης στο πλάσμα. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Επιδράσεις της Φόρτωσης Μονοϋδρικής Κρεατίνης στις Μετρήσεις Ύπνου, τη Σωματική Απόδοση, τη Γνωσιακή Λειτουργία και την Ανάρρωση σε Σωματικά Δραστήριους Άνδρες: Μια Τυχαιοποιημένη, Διπλά Τυφλή, Ελεγχόμενη με Εικονικό Φάρμακο, Διασταυρούμενη Δοκιμή. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. Η Επίδραση της Μονοϋδρικής Κρεατίνης στις Ψυχικές Διαταραχές: Μια Συστηματική Ανασκόπηση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης κρεατίνης στη γνωσιακή λειτουργία και τη διάθεση. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Τα Medium Chain Triglycerides προκαλούν ήπια κέτωση και ενδέχεται να βελτιώσουν τη γνωσιακή λειτουργία στη νόσο Alzheimer. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών σε ανθρώπους. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Λιπαρά οξέα μέσης αλύσου (Medium-chain fatty acids) για την πρόληψη ή τη θεραπεία της νόσου Alzheimer: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Τα Medium-chain triglycerides ενδέχεται να βελτιώσουν τη μνήμη σε μη ανοϊκούς ηλικιωμένους ενήλικες: μια συστηματική ανασκόπηση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) για τη Συμπτωματική Θεραπεία Νοσημάτων που Σχετίζονται με την Άνοια: Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Πιλοτική μελέτη σκοπιμότητας και ασφάλειας που εξετάζει την επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης medium chain triglyceride σε άτομα με ήπια γνωσιακή εξασθένηση: Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Οι επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης medium chain triglyceride (MCT) χρησιμοποιώντας αναλογία C8:C10 30:70 στη γνωσιακή απόδοση σε υγιείς νεαρούς ενήλικες. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Τα Medium-chain triglycerides βελτίωσαν τη γνωσιακή λειτουργία και τη μεταβολομική των λιπιδίων σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer με APOE4-/-: Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη δοκιμή. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. Η επίδραση των εξωγενών κετονικών σωμάτων στη γνωσιακή λειτουργία στην υγεία και την ασθένεια: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Επιδράσεις των Εξωγενών Κετονών στο β-OHB του Αίματος και τη Γλυκόζη: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. Η Επίδραση των Εξωγενών Κετονικών Σωμάτων στη Γνωσιακή Λειτουργία σε Ασθενείς με Ήπια Γνωσιακή Εξασθένηση, Νόσο Alzheimer και σε Υγιείς Ενήλικες: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Μια Συστηματική Ανασκόπηση της Χρήσης Ενδοφλέβιου β-Hydroxybutyrate σε Ανθρώπους – Μια Υποσχόμενη Μελλοντική Θεραπεία;. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Μια Σύντομη Ανασκόπηση του Caprylidene (Axona) και του Ελαίου Καρύδας ως Εναλλακτικών Καυσίμων στον Αγώνα Κατά της Νόσου Alzheimer. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Μια Ελεγχόμενη με Εικονικό Φάρμακο, Παράλληλων Ομάδων, Τυχαιοποιημένη Κλινική Δοκιμή του AC-1204 σε Ήπια έως Μέτρια Νόσο Alzheimer. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση γνωσιακών και συμπεριφορικών δοκιμασιών σε τρωκτικά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με διαφορετικές δόσεις D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Η Βιταμίνη B3 Βελτιώνει τη Διάρκεια και την Ποιότητα του Ύπνου σε Κλινικές και Προκλινικές Μελέτες. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Επιδράσεις του nicotinamide riboside στα επίπεδα NAD+, τη γνωσιακή λειτουργία και την ανάρρωση από συμπτώματα σε long-COVID: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Επιδράσεις του από Στόματος Χορηγούμενου Nicotinamide Riboside στον Βιοενεργειακό Μεταβολισμό, το Οξειδωτικό Στρες και τη Γνωσιακή Λειτουργία στην Ήπια Γνωσιακή Εξασθένηση και την Ήπια Νόσο Alzheimer. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Γνωσιακές επιδράσεις και επιδράσεις στους βιοδείκτες της νόσου Alzheimer από τη συμπληρωματική χορήγηση από στόματος nicotinamide riboside (NR) σε ηλικιωμένους ενήλικες με υποκειμενική γνωσιακή κάμψη και ήπια γνωσιακή εξασθένηση. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Το Nicotinamide riboside αυξάνει το μεταβόλωμα NAD+ των ανθρώπινων σκελετικών μυών και επάγει μεταγραφικές και αντιφλεγμονώδεις υπογραφές σε ηλικιωμένα άτομα: μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη δοκιμή. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Μπορεί το nicotinamide riboside να προστατεύσει από τη γνωσιακή εξασθένηση;. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) ΣΤΟ NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΓΗΡΑΝΣΗ ΣΕ ΕΝΗΛΙΚΕΣ: ΜΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Από στόματος χορήγηση nicotinamide mononucleotide (NMN) για τη θεραπεία της χρόνιας αϋπνίας: πρωτόκολλο για την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Η πρόσληψη β-nicotinamide mononucleotide αύξησε τα επίπεδα NAD στο αίμα, διατήρησε την ταχύτητα βάδισης και βελτίωσε την ποιότητα του ύπνου σε ηλικιωμένους ενήλικες σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Επιδράσεις της Συμπληρωματικής Χορήγησης Nicotinamide Mononucleotide στις Μυϊκές και Ηπατικές Λειτουργίες σε Μεσήλικες και Ηλικιωμένους: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Βελτιωμένες Παράμετροι Σωματικής Απόδοσης σε Ασθενείς που Λαμβάνουν Nicotinamide Mononucleotide (NMN): Μια Συστηματική Ανασκόπηση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide και νευρογνωσιακή λειτουργία. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. Η Επίδραση του Nicotinamide στην Υγεία και την Ασθένεια στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Το Nicotinamide Αποτρέπει την Παθολογία και τη Γνωσιακή Κάμψη σε Ποντίκια με Alzheimer: Στοιχεία για Βελτιωμένη Νευρωνική Βιοενεργητική και Πορεία Αυτοφαγίας. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Νευρογνωσιακή Λειτουργία και Αποτελέσματα Ποιότητας Ζωής στη Μελέτη ONTRAC για τη Χημειοπροφύλαξη του Καρκίνου του Δέρματος με Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Μια Ελεγχόμενη με Εικονικό Φάρμακο Δοκιμή N-of-1 στην Κλινική Πράξη: Έλεγχος της Αποτελεσματικότητας του από Στόματος Niacinamide (Nicotinamide) για τη Θεραπεία του Άγχους.
[195] Seddon et al., 2019. Επιδράσεις της Curcumin στη Γνωσιακή Λειτουργία—Μια Συστηματική Ανασκόπηση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Η Curcumin βελτιώνει την ιπποκάμπεια λειτουργία σε υγιείς ηλικιωμένους ενήλικες: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή διάρκειας τριών μηνών. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Η βραχυπρόθεσμη συμπληρωματική χορήγηση curcumin αυξάνει τον νευροτροφικό παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) στον ορό σε ενήλικες άνδρες και γυναίκες: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δόσης-απόκρισης τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Πιθανά θεραπευτικά οφέλη της curcumin στην κατάθλιψη ή το άγχος που προκαλείται από χρόνιες ασθένειες: μια συστηματική ανασκόπηση μηχανιστικών και κλινικών στοιχείων. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Κλινική Χρήση της Curcumin στην Κατάθλιψη: Μια Μετα-Ανάλυση. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης resveratrol στη γνωσιακή απόδοση και τη διάθεση σε ενήλικες: μια συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Επίδραση της Συμπληρωματικής Χορήγησης Resveratrol σε Φλεγμονώδεις Δείκτες: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane ως δυνητικός θεραπευτικός παράγοντας: μια ολοκληρωμένη ανάλυση κλινικών δοκιμών και μηχανιστικών δεδομένων. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Επιδράσεις εκχυλισμάτων βλαστών μπρόκολου πλούσιων σε glucoraphanin στην ποιότητα του ύπνου σε υγιείς ενήλικες: Μια διερευνητική μελέτη. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. Η S-Adenosylmethionine (SAMe) ως επικουρική θεραπεία για ασθενείς με κατάθλιψη: Μια επικαιροποιημένη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. Μονοθεραπεία με S-Adenosylmethionine (SAMe) για την κατάθλιψη: μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. Ενίσχυση με S-adenosyl methionine (SAMe) στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Αποτελεσματικότητα και αποδοχή της S-adenosyl-L-methionine (SAMe) για καταθλιπτικούς ασθενείς: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) για την κατάθλιψη σε ενήλικες. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) για την Υγεία του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος: Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. Η εξελισσόμενη ιστορία του folate στην κατάθλιψη και το θεραπευτικό δυναμικό του l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate ως συμπληρωματική θεραπεία σε SSRI/SNRI για τη Μείζονα Καταθλιπτική Διαταραχή: Συστηματική Ανασκόπηση & Μετα-ανάλυση. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Οι επιδράσεις της συμπληρωματικής χορήγησης folic acid στην κατάθλιψη σε ενήλικες: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate στη μονοπολική καταθλιπτική νόσο, μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate για Καταθλιπτικές Διαταραχές: Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Επιδράσεις της Συμπληρωματικής Χορήγησης Βιταμίνης B12 στη Γνωσιακή Λειτουργία, τα Καταθλιπτικά Συμπτώματα και την Κόπωση: Μια Συστηματική Ανασκόπηση, Μετα-Ανάλυση και Μετα-Παλινδρόμηση. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Αξιολόγηση της Αποτελεσματικότητας της Βιταμίνης B12 στη Γνωσιακή Λειτουργία Μνήμης και στα Καταθλιπτικά Συμπτώματα: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης B12 βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία σε μεσήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς με γνωσιακή εξασθένηση. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. Η Αποτελεσματικότητα της Θεραπείας με Cobalamin (B12) για τη Διαταραχή του Φάσματος του Αυτισμού: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. Η επίδραση της βιταμίνης B6 στη γνωσιακή λειτουργία. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. Εστιασμένη Γενετική στο P5P (B6), Επιγενετική Ματιά στην Υγεία. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Βιταμίνη B6 για τη γνωσιακή λειτουργία. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. Οι νευροψυχιατρικές επιδράσεις της έλλειψης βιταμίνης C: μια συστηματική ανασκόπηση. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. Η επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης βιταμίνης C στην κατάσταση της διάθεσης σε ενήλικες: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Επιδράσεις της χορήγησης βιταμίνης C και βιταμίνης D στη διάθεση και τη δυσφορία σε οξέως νοσηλευόμενους ασθενείς. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. Η Επίδραση της Συμπληρωματικής Χορήγησης Zinc στα Κυκλοφορούντα Επίπεδα του Νευροτροφικού Παράγοντα που Προέρχεται από τον Εγκέφαλο (BDNF): Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση Τυχαιοποιημένων Ελεγχόμενων Δοκιμών. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Το Zinc στην κατάθλιψη: Από την ανάπτυξη στη θεραπεία: Μια συγκριτική μετα-ανάλυση/δόσης-απόκρισης μελετών παρατήρησης και τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Η συμπληρωματική χορήγηση Zinc σχετίζεται με μείωση των δεικτών φλεγμονής και οξειδωτικού στρες στον ορό σε ενήλικες: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Πρόσληψη, κατάσταση και δείκτες γνωσιακής λειτουργίας του Zinc σε ενήλικες και παιδιά: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του selenium στη βελτίωση της έκβασης ασθενών με εγκεφαλικό επεισόδιο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση με το σύστημα GRADE. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Ψυχιατρικές και γνωσιακές εκβάσεις της συμπληρωματικής χορήγησης iron σε μη αναιμικά παιδιά, εφήβους και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία: μια μετα-ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. Η επίδραση της συσσώρευσης iron στον εγκέφαλο στη γνωσιακή λειτουργία: Μια συστηματική ανασκόπηση. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Η συμπληρωματική χορήγηση iodine βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία σε παιδιά με ήπια ανεπάρκεια iodine. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Θεραπεία ενδοκρινικής νόσου: Επίδραση της συμπληρωματικής χορήγησης iodine σε ήπια έως μέτρια ανεπάρκεια iodine: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των επιδράσεων της συμπληρωματικής χορήγησης iodine στη θυρεοειδική λειτουργία και τη νευροανάπτυξη των παιδιών σε εγκύους με ήπια έως μέτρια ανεπάρκεια iodine. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: ένα μόριο-κλειδί της ομοιόστασης οξειδοαναγωγής και οι δυνατότητές του για διατροφική και μεταβολική ρύθμιση. μια ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΩΝ GLUTATHIONE, ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ, ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ ΚΑΙ ΓΝΩΣΙΑΚΗΣ ΚΑΜΨΗΣ: ΜΙΑ ΠΙΛΟΤΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΟΚΙΜΗ ΤΟΥ GLYNAC ΣΤΗ ΓΗΡΑΝΣΗ. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione και N-acetylcysteine στη διαχείριση της TB. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Κλινικές δοκιμές της N-acetylcysteine στην ψυχιατρική και τη νευρολογία: Μια συστηματική ανασκόπηση. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. Η επίδραση της N-acetylcysteine (NAC) στην ανθρώπινη γνωσιακή λειτουργία – Μια συστηματική ανασκόπηση. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Αποτελεσματικότητα της N-acetylcysteine για ασθενείς με κατάθλιψη: Μια επικαιροποιημένη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Ψυχοβιοτικά στην Κατάθλιψη: Πηγές, Μεταβολίτες και Θεραπεία—Μια Συστηματική Ανασκόπηση. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Προβιοτικά για τη θεραπεία της κατάθλιψης και του άγχους: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Επιδράσεις των Προβιοτικών στη Γνωσιακή Αντιδραστικότητα, τη Διάθεση και την Ποιότητα του Ύπνου. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Επίδραση των Προβιοτικών στα Ψυχιατρικά Συμπτώματα και τις Λειτουργίες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος στην Ανθρώπινη Υγεία και Ασθένεια: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-Ανάλυση. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Ψυχοβιοτικά, ως Υποσχόμενα Λειτουργικά Τρόφιμα για Ασθενείς με Ψυχολογικές Διαταραχές: Μια Ανασκόπηση για τις Διαταραχές της Διάθεσης, τον Ύπνο και τη Γνωσιακή Λειτουργία. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. Η Επίδραση της Κατανάλωσης Πρεβιοτικών στο Γαστρεντερικό Μικροβίωμα Υγιών Ενηλίκων: Μια Τυχαιοποιημένη, Ελεγχόμενη, Διασταυρούμενη Δοκιμή (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Τα πρεβιοτικά ρυθμίζουν τον άξονα μικροβιώματος-εντέρου-εγκεφάλου και βελτιώνουν τη γνωσιακή εξασθένηση σε ποντίκια APP/PS1. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Επίδραση της Πρεβιοτικής Διατροφής στη Γνωσιακή Απόδοση, την Υπνηλία και τη Διάθεση κατά τη Διάρκεια Συνδυασμένου Περιορισμού Ύπνου και Κιρκάδιας Απορρύθμισης. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Η Κατανάλωση Πρεβιοτικών Μεταβάλλει το Μικροβίωμα αλλά Όχι τους Βιολογικούς Δείκτες του Στρες και της Φλεγμονής ή τα Συμπτώματα Ψυχικής Υγείας σε Υγιείς Ενήλικες: Μια Τυχαιοποιημένη, Ελεγχόμενη, Διασταυρούμενη Δοκιμή. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Η επίδραση των πρεβιοτικών στη διάθεση σε παχύσαρκους ασθενείς καθορίζεται από την αρχική σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. Οι ανοσορρυθμιστικές επιδράσεις της lactoferrin και των προερχόμενων από αυτήν πεπτιδίων στο μονοπάτι σηματοδότησης NF-κB: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Επιδράσεις της Lactoferrin στις Συνθήκες Ύπνου σε Παιδιά Ηλικίας 12–32 Μηνών: Μια Προκαταρκτική, Τυχαιοποιημένη, Διπλά Τυφλή, Ελεγχόμενη με Εικονικό Φάρμακο Δοκιμή. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Επίδραση της Συμπληρωματικής Χορήγησης Lactoferrin στη Φλεγμονή, την Ανοσοποιητική Λειτουργία και την Πρόληψη των Λοιμώξεων του Αναπνευστικού Συστήματος στον Άνθρωπο: Μια Συστηματική Ανασκόπηση και Μετα-ανάλυση. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. Η Επίδραση της Συμπληρωματικής Χορήγησης Spermidine στη Γνωσιακή Λειτουργία σε Ενήλικες: Μια Μίνι Ανασκόπηση. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. Οι ευεργετικές επιδράσεις της spermidine μέσω της αυτοφαγίας: μια συστηματική ανασκόπηση. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Η διατροφική spermidine βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Επιδράσεις του πράσινου τσαγιού στη γνωσιακή λειτουργία, τη διάθεση και τη λειτουργία του ανθρώπινου εγκεφάλου: Μια συστηματική ανασκόπηση. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Οξείες νευρογνωσιακές επιδράσεις της epigallocatechin gallate (EGCG).Όρεξη.
[261] Payne et al., 2024. Οι επιδράσεις του τσαγιού (Camellia sinensis) ή των βιοενεργών ενώσεών του L-theanine ή L-theanine plus caffeine στη γνωστική λειτουργία, τον ύπνο και τη διάθεση σε υγιείς συμμετέχοντες: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Οξείες επιδράσεις των συστατικών του τσαγιού L-theanine, caffeine και epigallocatechin gallate στη γνωστική λειτουργία και τη διάθεση: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. Η επίδραση των anthocyanins στη γνωστική λειτουργία: Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση μελετών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών σε ενήλικες με γνωστική έκπτωση και υγιείς ενήλικες. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. Η επίδραση των anthocyanins και τροφίμων πλούσιων σε anthocyanins στη γνωστική λειτουργία: μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. Η επίδραση της πρόσληψης anthocyanin στη γνωστική λειτουργία: συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και μετα-ανάλυση. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. Οι νευροφαρμακολογικές επιδράσεις των magnolol και honokiol: μια ανασκόπηση των μονοπατιών σηματοδότησης και των μοριακών μηχανισμών. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.