Συμπληρώματα Διατροφής και Τρόφιμα για Ειδικούς Ιατρικούς Σκοπούς στη Εγκεφαλική Λειτουργία: Ένας Χάρτης Στοιχείων που Βασίζεται σε Μηχανισμούς

Περίληψη

Ιστορικό:

Η αγορά των συμπληρωμάτων διατροφής και των τροφίμων για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που στοχεύουν στη εγκεφαλική λειτουργία επεκτείνεται ταχύτατα, ωστόσο οι καταναλωτές και οι κλινικοί ιατροί στερούνται ενός σαφούς πλαισίου για την αξιολόγηση των συστατικών με βάση συγκεκριμένους βιολογικούς μηχανισμούς και την ποιότητα των υποστηρικτικών δεδομένων. Οι ανασκοπήσεις συχνά ομαδοποιούν τα συστατικά ανά εμπορική κατηγορία και όχι ανάλογα με τους μοριακούς ή συστημικούς τους στόχους.

Στόχος:

Αυτή η αφηγηματική ανασκόπηση στοχεύει στη δημιουργία ενός χάρτη αποδεικτικών στοιχείων βασισμένου σε μηχανισμούς για κοινά συμπληρώματα διατροφής και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που υποτίθεται ότι υποστηρίζουν την εγκεφαλική λειτουργία. Οργανώνουμε τα συστατικά σύμφωνα με ένα βιολογικό πλαίσιο τεσσάρων τομέων: (1) Γνωστική απόδοση & νευροπλαστικότητα, (2) Ανθεκτικότητα στο στρες, αγχολυτική δράση & αρχιτεκτονική του ύπνου, (3) Κυτταρική ενέργεια & μιτοχondριακή λειτουργία και (4) Κόμβοι σύγκλισης (ρυθμιστές ανώτερου επιπέδου μεταξύ των τομέων).

Μέθοδοι:

Πραγματοποιήθηκε ευρεία αναζήτηση στη βιβλιογραφία σε πολλαπλές ακαδημαϊκές βάσεις δεδομένων και πηγές στο διαδίκτυο για καθέναν από τους τέσσερις τομείς. Οι πηγές αξιολογήθηκαν ως προς τη συνάφειά τους με την εγκεφαλική λειτουργία, την ύπαρξη ανθρώπινων δεδομένων (ή ισχυρών μηχανisticων δεδομένων) και τη δοκιμή ενός συγκεκριμένου, επώνυμου συστατικού. Στη συνέχεια, μια επιλεγμένη λίστα συστατικών υποβλήθηκε σε στοχευμένες αναζητήσεις εμπλουτισμού για στοιχεία υψηλής ποιότητας (μετα-αναλύσεις, συστηματικές ανασκοπήσεις και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές). Κάθε συστατικό αναλύθηκε ως προς τον μηχανισμό του, τα κλινικά αποτελέσματα, το επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων και την ασφάλειά του.

Αποτελέσματα:

Τα αποδεικτικά στοιχεία χαρτογραφήθηκαν για πολυάριθμα συστατικά σε όλους τους τέσσερις τομείς. Ο Τομέας 1 (Γνωστική λειτουργία) υποστηρίζεται από συστατικά όπως το Ginkgo biloba (EGb 761) και το Bacopa monnieri, τα οποία διαθέτουν ισχυρά στοιχεία από μετα-αναλύσεις για συγκεκριμένα γνωστικά τελικά σημεία[1, 2]. Ο Τομέας 2 (Στρες/Ύπνος) περιλαμβάνει συστατικά όπως η L-θεανίνη, ο κρόκος (σαφράν), το έλαιο λεβάντας (Silexan) και η βιταμίνη D, όλα με ισχυρά στοιχεία για αποτελέσματα άγχους ή ύπνου[3–6]. Ο Τομέας 3 (Ενέργεια) εκπροσωπείται καλύτερα από τη μονοϋδρική κρεατίνη για τη μνήμη και τα εξωγενή κετόνες για τη γνωστική απόδοση[7, 8]. Ο Τομέας 4 (Σύγκλιση) περιλαμβάνει το φυλλικό οξύ/L-μεθυλοφυλλικό, το οποίο διαθέτει ισχυρά στοιχεία ως επικουρική θεραπεία για την κατάθλιψη[9, 10]. Διαπιστώθηκε ότι πολλά δημοφιλή συστατικά έχουν περιορισμένα στοιχεία ή «ΚΑΝΕΝΑ ΑΠΟΔΕΙΚΤΙΚΟ ΣΤΟΙΧΕΙΟ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ» για συγκεκριμένα εγκεφαλικά τελικά σημεία.

Συμπεράσματα:

Μια προσέγγιση βασισμένη σε μηχανισμούς παρέχει έναν δομημένο τρόπο αξιολόγησης της επιστημονικής βάσης για τη χρήση συμπληρωμάτων διατροφής και τροφίμων για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς για την εγκεφαλική λειτουργία. Ενώ ορισμένα συστατικά διαθέτουν ισχυρά στοιχεία για συγκεκριμένα, στοχευμένα αποτελέσματα, πολλά άλλα στερούνται αυστηρών δεδομένων σε ανθρώπους. Αυτός ο χάρτης υπογραμμίζει τόσο τις πιο ελπιδοφόρες παρεμβάσεις όσο και τα κρίσιμα κενά στην έρευνα, καθοδηγώντας μια πιο συνετή χρήση και μελλοντική έρευνα.

Λέξεις-κλειδιά:

νοοτροπικό, διατροφικό προϊόν, γνωστική ενίσχυση, συμπλήρωμα διατροφής, τρόφιμο για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς, υγεία του εγκεφάλου, τεκμηριωμένη ιατρική, μηχανισμός δράσης

Εισαγωγή

Η εξάπλωση των συμπληρωμάτων διατροφής, των διατροφικών προϊόντων και των τροφίμων για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που προωθούνται για την υγεία του εγκεφάλου παρουσιάζει μια σημαντική πρόκληση για τους καταναλωτές, τους κλινικούς ιατρούς και τους ερευνητές. Σε αντίθεση με τα ρυθμιζόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, αυτά τα προϊόντα αξιολογούνται συχνά με βάση ευρείες, κακολογικά ορισμένες κατηγορίες όπως «υποστήριξη μνήμης» ή «ανακούφιση από το άγχος», με ελάχιστη αναφορά σε συγκεκριμένους, εύλογους βιολογικούς μηχανισμούς δράσης. Αυτή η έλλειψη ενός δομημένου πλαισίου βασισμένου σε μηχανισμούς καθιστά δύσκολη την αξιολόγηση της ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων, τη σύγκριση διαφορετικών συστατικών και τη λήψη τεκμηριωμένων αποφάσεων. Απαιτείται μια πιο αυστηρή προσέγγιση προκειμένου να ξεπεραστούν οι ανασκοπήσεις σε επίπεδο κατηγορίας και να αξιολογηθεί κάθε συστατικό με βάση τους συγκεκριμένους μοριακούς και συστημικούς του στόχους εντός του εγκεφάλου.

Αυτή η ανασκόπηση οργανώνει τα αποδεικτικά στοιχεία σύμφωνα με έναν μηχανιστικό χάρτη τεσσάρων τομέων που σχεδιάστηκε για να συνδέει τους μοριακούς στόχους με παρατηρήσιμα αποτελέσματα της εγκεφαλικής λειτουργίας. Οι τομείς είναι: (1) Γνωστική απόδοση & νευροπλαστικότητα, που στοχεύει στη σύνθεση νευροδιαβιβαστών, τους νευροτροφικούς παράγοντες, την αγγειακή υποστήριξη του εγκεφάλου και την ακεραιότητα της μεμβράνης· (2) Ανθεκτικότητα στο στρες, αγχολυτική δράση & αρχιτεκτονική του ύπνου, με έμφαση στον άξονα HPA, στα GABAεργικά/σεροτονινεργικά συστήματα και στον κιρκάδιο μηχανισμό· (3) Κυτταρική ενέργεια, μιτοχονδριακή λειτουργία & φυσική αντοχή, η οποία καλύπτει την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων, τον μεταβολισμό του NAD+ και τα συστήματα αντιoxidυτικής άμυνας που είναι ζωτικής σημασίας για την υψηλή μεταβολική ζήτηση του εγκεφάλου· και (4) Κόμβοι σύγκλισης, οι οποίοι είναι ρυθμιστές ανώτερου επιπέδου μεταξύ των τομέων, όπως το BDNF, το NF-κB, η AMPK, ο mTOR, ο Nrf2, ο κύκλος μεθυλίωσης και ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου, οι οποίοι ενσωματώνουν σήματα από πολλαπλά μονοπάτια.

Για κάθε συστατικό που εξετάζεται, αυτή η δημοσίευση καταγράφει ρητά δύο βασικές πληροφορίες: (i) ποιον στόχο(-ους) στον χάρτη μηχανισμών εμπλέκει εύλογα, και (ii) τα υψηλότερης ποιότητας ανθρώπενα δεδομένα που είναι διαθέσιμα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του. Αυτό περιλαμβάνει τη ρητή σήμανση συστατικών με «κανένα αποδεικτικό στοιχεία μέχρι σήμερα» όταν απουσιάζουν αυστηρά δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους, παρέχοντας μια διαφανή αξιολόγηση της τρέχουσας κατάστασης της επιστήμης.

Μέθοδοι

Αυτή η αφηγηματική ανασκόπηση χρησιμοποίησε μια δομημένη, πολυφασική διαδικασία για τον εντοπισμό, την αξιολόγηση και τη σύνθεση των αποδεικτικών στοιχείων για συμπληρώματα διατροφής και τρόφιμα για ειδικούς ιατρικούς σκοπούς που σχετίζονται με την εγκεφαλική λειτουργία.

Η αρχική στρατηγική αναζήτησης σχεδιάστηκε για ευρεία ανάκληση, αξιοποιώντας πολλαπλά ερωτήματα σε ακαδημαϊκές βάσεις δεδομένων (π.χ. PubMed, Google Scholar) και στοχευμένες αναζητήσεις στο διαδίκτυο για καθέναν από τους τέσσερις μηχανιστικούς τομείς. Τα ερωτήματα συνδύασαν όρους για συστατικά (π.χ. «νοοτροπικό», «προσαρμογόνο», «ψυχοβιοτικό»), μηχανισμούς (π.χ. «BDNF», «άξονας HPA», «μιτοχόνδρια») και τύπους μελετών (π.χ. «τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή», «μετα-ανάλυση»).

Στη συνέχεια, οι πηγές αξιολογήθηκαν βάσει τριών κύριων κριτηρίων. Η πηγή έπρεπε να είναι: (1) Σχετική με την εγκεφαλική λειτουργία, αφορώντας μια καταναλώσιμη ένωση που δοκιμάστηκε για αποτελέσματα που σχετίζονται με τη γνωστική, ψυχική, λειτουργία ύπνου, στρες ή νευρολογική λειτουργία, ή έναν μηχανισμό που υποστηρίζει αυτές τις λειτουργίες· (2) Να παρέχει ανθρώπενα δεδομένα ή ισχυρά μηχανιστικά δεδομένα, όπως μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), μετα-ανάλυση, συστηματική ανασκόπηση ή προκλινική μελέτη που συνδέει ρητά ένα συστατικό με έναν μοριακό στόχο· και (3) Να κατονομάζει ένα συγκεκριμένο, αναγνωρίσιμο συστατικό ή τυποποιημένο εκχύλισμα.

Μετά από αυτήν την ευρεία φάση ανακάλυψης, δημιουργήθηκε μια επιλεγμένη λίστα κανονικών συστατικών. Κάθε συστατικό σε αυτήν τη λίστα υποβλήθηκε στη συνέχεια σε μια αναζήτηση εμπλουτισμού ανά συστατικό, στοχεύοντας ειδικά στα υψηλότερα επίπεδα αποδεικτικών στοιχείων, όπως μετα-αναλύσεις και συστηματικές ανασκοπήσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.

Τα αποδεικτικά στοιχεία για κάθε συστατικό συντέθηκαν και βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με μια κλίμακα: Ισχυρά (πολλαπλές μετα-αναλύσεις και/ή πολυάριθμες επιβεβαιωτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές), Μέτρια (πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές με συνεπή κατεύθυνση επίδρασης), Περιορισμένα (μονήρης τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ή μικρός αριθμός ασυνεπών μελετών), Μηχανιστικά/προκλινικά μόνο (απουσιάζουν δεδομένα ανθρώπινης αποτελεσματικότητας) και ΚΑΝΕΝΑ ΑΠΟΔΕΙΚΤΙΚΟ ΣΤΟΙΧΕΙΟ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ (δεν βρέθηκαν αυστηρά ανθρώπενα δεδομένα κατά την αναζήτηση).

Τα τελικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένου του μηχανισμού, του επιπέδου αποδεικτικών στοιχείων, των κλινικών αποτελεσμάτων και των σημειώσεων ασφάλειας, συγκεντρώνονται σε έναν κύριο πίνακα αποδεικτικών στοιχείων που παρέχεται ως Παράρτημα Α σε αυτήν τη δημοσίευση.

Αποτελέσματα

Τομέας 1 — Γνωστική απόδοση και νευροπλαστικότητα

Τα συστατικά του Τομέα 1 επιλέγονται χρησιμοποιώντας τον μηχανιστικό χάρτη επειδή τα περισσότερα μετρήσιμα, βραχυπρόθεσμα τελικά σημεία «εγκεφαλικής λειτουργίας» στον άνθρωπο (προσοχή, μνήμη, εκτελεστική λειτουργία, κλίμακες άνοιας και λειτουργική κατάσταση) επηρεάζονται εύλογα από ένα περιορισμένο σύνολο συγκλινόντων βιολογικών μοχλών: (1) παροχή προδρόμων νευροδιαβιβαστών και σηματοδότηση (ειδικά χολινεργικός και κατεχολαμινεργικός τόνος), (2) διαθεσιμότητα υποστρώματος νευρωνικής μεμβράνης και σύναψης, και (3) νευροτροφική και αγγειακή υποστήριξη που μπορεί να ρυθμίσει την πλαστικότητα και την εγκεφαλική αιμάτωση. Ο χολινεργικός μοχλός αντιπροσωπεύεται από ενώσεις που περιγράφονται ως πρόδρομες ουσίες για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης (ACh) και/ή τα φωσfolipids νευρωνικών μεμβρανών, όπως η φωσφατιdylχολίνη και η CDP-χολίνη (σιτικολίνη)[11–13]. Ένας κατεχολαμινεργικός μοχλός αντιπροσωπεύεται από την L-τυροσίνη, η οποία περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος της ντοπαμίνης και της νοραδρεναλίνης και προτείνεται να προστατεύει τη γνωστική λειτουργία υπό απαιτητικές συνθήκες[14]. Η νευροτροφική σηματοδότηση αποτελεί μια δεύτερη σημαντική αιτιολόγηση σε αυτόν τον τομέα επειδή ορισμένες παρεμβάσεις δείχνουν μεταβολές βιοδεικτών σε νευροτροφικά μονοπάτια (π.χ., αυξημένο κυκλοφορούν pro-BDNF με το Hericium erinaceus, και αυξημένο ορού BDNF σε μετα-ανάλυση RCT για την κουρκουμίνη)[15, 16]. Τέλος, αρκετοί υποψήφιοι του Τομέα 1 υποκινούνται από σήματα αγγειακής και μεταβολικής υποστήριξης που συνδέονται με τη γνωστική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων ισχυρισμών για αυξημένη εγκεφαλική αιμάτωση (πηγές ωμέγα-3) και μηχανισμούς ροής αίματος/αγγειογένεσης (φλαβονολόγες κακάο)[9, 17].

Σιτικολίνη (CDP-χολίνη)

Η σιτικολίνη (CDP-χολίνη) περιγράφεται ως πρόδρομη ουσία απαραίτητη για τη σύνθεση φωσφατιδυλοχολίνης και ως απελευθερώτρια κυτιδίνης και χολίνης μετά τη χορήγηση, με τη βιβλιογραφία ανασκοπήσεων να αναφέρει ότι «ενεργοποιεί τη βιοσύνθεση δομικών φωσfolipids στις νευρωνικές μεμβράνες» και είναι «απαραίτητη για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης»[12, 13, 18]. Σε πληθυσμούς με γνωστική εξασθένηση, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση ανέφερε ότι η σιτικολίνη βελτίωσε τη γνωστική κατάσταση με συγκεντρωμένες τυποποιημένες διαφορές μέσων όρων που κυμαίνονταν από 0,56 έως 1,57 (σε αναλύσεις ευαισθησίας), σημειώνοντας παράλληλα ότι η συνολική ποιότητα της μελέτης ήταν φτωχή[19]. Στην οξεία τραυματική εγκεφαλική βλάβη, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση 11 κλινικών μελετών (n=2771) ανέφερε υψηλότερο ποσοστό ανεξαρτησίας με τη σιτικολίνη (RR 1,18, 95% CI 1,05–1,33)[20]. Η αποτελεσματική δοσολογία σε κλινικές δοκιμές έχει συνοψιστεί σε 500–2.000 mg/ημέρα, και η παρέμβαση αναφέρθηκε ως καλά ανεκτή με «κανένα ζήτημα ασφάλειας» στη μετα-ανάλυση για την TBI[20–22].

Ετυμηγορία: Ισχυρή (μετα-αναλύσεις + πολλαπλές κλινικές μελέτες, αλλά με ζητήματα ποιότητας στις δοκιμές γνωστικής λειτουργίας)[19].

Άλφα-GPC

Η άλφα-GPC περιγράφεται ως ένα φωσfolipid που περιέχει χολίνη και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία γνωστικών διαταραχών και χαρακτηρίζεται ως πρόδρομος για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης (με πρόσθετους ισχυρισμούς «νευροπροστατευτικής σηματοδότησης» στο κείμενο ανασκόπησης)[23, 24]. Μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση που περιελάμβανε επτά RCTs ανέφερε σημαντικές βελτιώσεις στη γνωστική λειτουργία, τη λειτουργικότητα και τη συμπεριφορά όταν η άλφα-GPC χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με donepezil (π.χ., γνωστική λειτουργία MD 1,72, 95% CI 0,20 έως 3,25)[25]. Σε μια πολυκεντρική τυχαιοποιηedσα ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 12 εβδομάδων σε ήπια γνωστική εξασθένηση (n=100), η δόση 600 mg/ημέρα άλφα-GPC οδήγησε σε μείωση κατά 2,34 μονάδες στο ADAS-cog σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και δεν ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών[23].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές RCTs· ορισμένα από τα ισχυρότερα ποσοτικά αποτελέσματα αφορούν τη θεραπεία συνδυασμού)[25].

Χολίνη (διτρυγική / χλωριούχος)

Η χολίνη (διτρυγική / χλωριούχος) περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος τόσο της βεταΐνης όσο και της ακετυλοχολίνης και συνεπώς υποτίθεται ότι επηρεάζει τα γνωστικά αποτελέσματα[3]. Ωστόσο, μια ανασκόπηση καταλήγει στο συμπέρασμα ότι «οι υψηλής ποιότητας (παρεμβατικές) μελέτες απουσιάζουν» για τα αποτελέσματα της γνωστικής λειτουργίας ενηλίκων[3]. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, 1 g/ημέρα διτρυγικής χολίνης αύξησε σημαντικά την κυκλοφορούσα ελεύθερη χολίνη και βεταΐνη και παρήγαγε μείωση της ολικής ομοκυστεΐνης πλάσματος που πλησίασε τη στατιστική σημαντικότητα την εβδομάδα 6 (P=0.058), χωρίς καμία επίδραση στα λιπίδια του πλάσματος στην περίληψη[26]. Μια βασική προειδοποίηση που εγείρεται στο κείμενο ανασκόπησης είναι ότι πιθανές επιβλαβείς καρδιομεταβολικές επιδράσεις απαιτούν προσεκτική αξιολόγηση[3].

Ετυμηγορία: Περιορισμένη (υπάρχουν στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCT] βιοχημείας, αλλά οι μελέτες γνωστικής λειτουργίας ενηλίκων περιγράφονται ως στερούμενες υψηλής ποιότητας)[3].

Φωσφατιδυλσερίνη (PS)

Η φωσφατιδυλσερίνη (PS) περιγράφεται ως βασικό συστατικό του εγκεφαλικού φλοιού που σχετίζεται με τη γνωστική λειτουργία[27]. Μια συστηματική ανασκόπηση / μετα-ανάλυση (εννέα μελέτες, συμπεριλαμβανομένων πέντε τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών [RCTs]) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η PS είχε θετική επίδραση στη μνήμη σε ηλικιωμένους ενήλικες με γνωστική έκπτωση, και συνοψίστηκε ότι η PS «φαίνεται να βελτιώνει τη σχετιζόμενη με την ηλικία γνωστική έκπτωση, ειδικά τη μνήμη», με τις δόσεις της PS να κυμαίνονται από 100–300 mg/ημέρα στις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες[27]. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ηλικιωμένους χωρίς άνοια με διαταραχές μνήμης, το σύμπλεγμα PS-DHA στα 300 mg PS/ημέρα για 15 εβδομάδες αναφέρθηκε ως ασφαλές και καλά ανεκτό, χωρίς αρνητικές επιδράσεις στις εξεταζόμενες παραμέτρους[28]. Σε μια ξεχωριστή μικρή δοκιμή σε σκοπευτές ελίτ, η συμπλήρωση με PS μείωσε τα σκορ πανικού και προσάρμοσε τα μέτρα που σχετίζονται με την κορτιζόλη (με τάσεις βελτίωσης της ποιότητας του ύπνου που δεν έφτασαν σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας)[29].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] με υποστηρικτική μετα-ανάλυση για τη μνήμη· ορισμένα βοηθητικά σήματα στρες/ύπνου σε μικρές μελέτες)[27].

Φωσφατιδυλοχολίνη (PC)

Η φωσφατιδυλοχολίνη (PC) παρουσιάζεται ως ουσία που χρησιμοποιείται σε δοκιμές για ασθένειες του εγκεφάλου επειδή λειτουργεί ως πρόδρομος για τη βιοσύνθεση της ακετυλοχολίνης (ACh) και ως αναπόσπαστο μέρος των νευρωνικών μεμβρανών[11]. Σε μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] κατά την εγκυμοσύνη (n=140), η χορήγηση 750 mg/ημέρα φωσφατιδυλοχολίνης από την 18η εβδομάδα κύησης έως και 90 ημέρες μετά τον τοκετό ήταν καλά ανεκτή, αλλά τα γνωστικά αποτελέσματα των βρεφών στους 10 και 12 μήνες δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ομάδων (μέτρα γλώσσας, συνολικής ανάπτυξης και μνήμης)[30]. Τα προκλινικά ευρήματα σε ποντίκια με άνοια υποδηλώνουν ότι η χορήγηση PC αύξησε τη χολίνη/ACh στον εγκέφαλο και βελτίωσε τη μνήμη, αλλά αυτό δεν υποκαθιστά τα άμεσα στοιχεία αποτελεσματικότητας της γνωστικής λειτουργίας ενηλίκων στον άνθρωπο[31].

Ετυμηγορία: Περιορισμένη (η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] σε ανθρώπους δείχνει ανοχή αλλά μηδενικά αποτελέσματα στα βρέφη· τα στοιχεία για τη γνωστική λειτουργία ενηλίκων δεν έχουν τεκμηριωθεί στις παρεχόμενες πηγές)[30].

Ωμέγα-3 EPA/DHA (ιχθυέλαιο)

Τα ωμέγα-3 EPA/DHA (ιχθυέλαιο) περιγράφονται ως σημαντικά για την ανάπτυξη του εγκεφάλου και τη γνωστική απόδοση, με το DHA να χαρακτηρίζεται ως το κυρίαρχο ωμέγα-3 στον εγκέφαλο που επηρεάζει τους νευροδιαβιβαστές και τη λειτουργία του εγκεφάλου[9, 10]. Σε μια συστηματική ανασκόπηση / μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών συμπλήρωσης ιχAλαίου σε εγκύους και/ή θηλάζουσες γυναίκες, συμπεριλήφθηκαν 11 δοκιμές και δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συμπλήρωσης DHA/EPA και των αξιολογημένων γνωστικών παραμέτρων στα παιδιά[10]. Άλλα κείμενα ανασκοπήσεων που επικεντρώνονται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] αναφέρουν ότι η πρόσληψη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων αυξάνει τη μάθηση, τη μνήμη, τη γνωστική ευεξία και την αιμάτωση στον εγκέφαλο, εικονογραφώντας πώς τα συμπεράσματα μπορούν να διαφέρουν ανάλογα με τον πληθυσμό και το σύνολο των μελετών[9].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] και μετα-αναλύσεις, αλλά οι επιδράσεις στη γνωστική λειτουργία είναι ασυνεπείς στα παρεχόμενα στοιχεία)[10].

Bacopa monnieri (βακοσίδες)

Μια συστηματική ανασκόπηση που αξιολόγησε εάν το Bacopa ενισχύει τη γνωστική λειτουργία στον άνθρωπο ανέφερε ότι, σε όλες τις μελέτες, το Bacopa βελτίωσε την απόδοση σε 9 από τις 17 δοκιμές ανάκλησης μνήμης ελεύθερης ανάκλησης, ενώ διαπίστωσε ελάχιστα στοιχεία ενίσχυσης σε άλλους γνωστικούς τομείς· οι δοκιμές διεξήχθησαν τυπικά για διάστημα 12 εβδομάδων με εκχύλισμα 300–450 mg/ημέρα στις συμπεριλαμβανόμενες μελέτες[32]. Μια μετα-ανάλυση επιλέξιμων συμμετεχόντων σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] ανέφερε βελτιωμένη γνωστική λειτουργία με μειωμένο χρόνο εκτέλεσης της δοκιμής Trail B και μειωμένο χρόνο αντίδρασης επιλογής μετά από χρόνια χορήγηση τυποποιημένων εκχυλισμάτων (≥12 εβδομάδες)[2]. Σε μια ξεχωριστή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] σε ήπια γνωστική έκπτωση, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων για το συνολικό σκορ ποιότητας ύπνου (και η δοσολογία που περιγράφηκε ήταν 160 mg εκχυλίσματος για 2 μήνες), γεγονός που υποδηλώνει ότι δεν δείχνουν όλοι οι πληθυσμοί και τα καταληκτικά σημεία όφελος[7].

Ετυμηγορία: Ισχυρή (στοιχεία μετα-ανάλυσης από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCT] για συγκεκριμένα γνωστικά μέτρα, με επιδράσεις που αφορούν συγκεκριμένους τομείς και όχι ευρέος φάσματος)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Οι συστηματικές ανασκοπήσεις / μετα-αναλύσεις στην άνοια αξιολογούν το EGb 761 χρησιμοποιώντας επικυρωμένες αξιολογήσεις γνωστικής λειτουργίας, δραστηριοτήτων καθημερινής διαβίωσης (ADL) και συνολικές αξιολογήσεις[1]. Στις συγκεντρωτικές αναλύσεις, οι βαθμολογίες αλλαγής ευνόησαν σημαντικά το EGb 761 έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo) για τη γνωστική λειτουργία, τις ADL και τη συνολική βαθμολογία (π.χ., γνωστική λειτουργία SMD −0,52, 95% CI −0,98 έως −0,05· P=0,03), και μια ξεχωριστή μετα-ανάλυση τονίζει ότι τα οφέλη σχετίζονται κυρίως με το EGb 761 στα 240 mg/ημέρα επί 22–24 εβδομάδες[1, 33, 34]. Τα αποτελέσματα ασφάλειας στις μετα-αναλύσεις δεν αναφέρουν σημαντικά ζητήματα ασφάλειας και δείχνουν παρόμοια συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών έναντι του εικονικού φαρμάκου (placebo)[1, 33, 35].

Ετυμηγορία: Ισχυρή (πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] και μετα-αναλύσεις με συνεπείς βελτιώσεις στα καταληκτικά σημεία που σχετίζονται με την άνοια και αποδεκτή ανοχή)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Οι ανασκοπήσεις περιγράφουν το Hericium erinaceus ως υπό εξέταση για τη γνωστική έκπτωση / τη νόσο Alzheimer και καταστάσεις ψυχικής υγείας, και μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] ανέφερε ότι οκτώ εβδομάδες από του στόματος συμπλήρωσης μείωσαν την κατάθλιψη, το άγχος και τις διαταραχές ύπνου, ενώ αύξησαν τα κυκλοφορούντα επίπεδα pro-BDNF (χωρίς σημαντική αλλαγή στο κυκλοφορούν BDNF)[15, 36]. Μια ανασκόπηση που περιλάμβανε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] και μία πιλοτική κλινική δοκιμή ανέφερε μια συνδυασμένη σταθμισμένη μέση αύξηση κατά 1,17 μονάδες στα σκορ MMSE στην ομάδα παρέμβασης, αλλά σημείωσε επίσης μικτά ευρήματα σε διάφορους τομείς συμπτωμάτων σε άλλες περιλήψεις[36, 37]. Οι αναφερόμενες παρενέργειες στις ανασκοπήσεις ήταν ασυνήθιστες και τυπικά ήπιες (π.χ., γαστρεντερική δυσφορία), αν και αναφέρονται πιθανές επιδράσεις όπως ποκέφαλος και αλλεργικές αντιδράσεις[4, 37].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές ελεγχόμενες δοκιμές με μικτά σήματα γνωστικής λειτουργίας και διάθεσης· η βάση δεδομένων παραμένει σχετικά μικρή)[37].

Ουπερζίνη Α (Huperzine A)

Οι περιλήψεις μετα-ανάλυσης αναφέρουν ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo), η ουπερζίνη Α (Huperzine A) βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία όπως μετρήθηκε από το MMSE σε 8–16 εβδομάδες, με τις ADL να ευνοούν επίσης την ουπερζίνη Α (Huperzine A) σε πολλαπλά χρονικά σημεία σε πληθυσμούς με νόσο Alzheimer[38]. Μια συστηματική ανασκόπηση περιλάμβανε 20 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] (n=1823), αλλά σημείωσε ότι οι περισσότερες από τις περιλαμβανόμενες δοκιμές είχαν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας, γεγονός που περιορίζει την εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις επίδρασης παρά τα θετικά ευρήματα[38]. Οι περιλήψεις ασφάλειας δείχνουν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως χολινεργικής φύσης και δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις περιλαμβανόμενες δοκιμές που περιγράφονται σε περιλήψεις μετα-αναλύσεων[38, 39].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs], αλλά ο υψηλός κίνδυνος μεροληψίας μειώνει τη βεβαιότητα)[38].

Βινποκετίνη (Vinpocetine)

Μια ανασκόπηση Cochrane για διπλά-τυφλές τυχαιοποιημένες δοκιμές στην άνοια (συνολικά n=583) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία για το όφελος της βινποκετίνης ήταν ασαφή και δεν υποστήριζαν την κλινική χρήση, σημειώνοντας παράλληλα ότι κάποιο όφελος συσχετίστηκε με δόσεις 30 mg/ημέρα και 60 mg/ημέρα αλλά με μικρό αριθμό ατόμων που έλαβαν θεραπεία για ≥6 μήνες[40]. Σε μια ξεχωριστή συγκεντρωτική ανάλυση που αναφέρεται σε συστηματική ανασκόπηση, η αλλαγή στο MMSE ήταν καλύτερη στην ομάδα της βινποκετίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo) (συγκεντρωτικό WMD 0,92, 95% CI 0,02–1,82)[41]. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν ασυνεπώς στις δοκιμές άνοιας και τα δεδομένα πρόθεσης θεραπείας (intention-to-treat) δεν ήταν διαθέσιμα για καμία από τις δοκιμές στην περίληψη Cochrane[40].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs], αλλά η ανασκόπηση ανώτατου επιπέδου για την άνοια καταλήγει στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι ασαφή)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (ιατρικό τρόφιμο)

Το Souvenaid / Fortasyn Connect (ιατρικό τρόφιμο) περιγράφεται ως ιατρικό τρόφιμο σχεδιασμένο να υποστηρίζει τη σύνθεση συνάψεων στη νόσο Alzheimer, και η σύνθεσή του Fortasyn Connect περιλαμβάνει πρόδρομες ουσίες και συμπαράγοντες για τον σχηματισμό νευρωνικών μεμβρανών (π.χ., μονοφωσφορική ουριδίνη, χολίνη, φωσfolipids, EPA/DHA, καθώς και βιταμίνες και σελήνιο)[8]. Στην 24 εβδομάδων διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] S-Connect σε 527 ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer που λάμβαναν τυπική φαρμακευτική αγωγή για τη νόσο Alzheimer, η γνωστική λειτουργία που αξιολογήθηκε από το ADAS-cog μειώθηκε και στις δύο ομάδες χωρίς σημαντική διαφορά μεταξύ της δραστικής ουσίας και του ελέγχου (διαφορά 0,37 μονάδων· p=0,513)[8]. Η αναφορά ασφάλειας δείχνει ότι δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών και ότι το Souvenaid ήταν καλά ανεκτό παράλληλα με τα φάρμακα για τη νόσο Alzheimer, χωρίς να παρατηρηθούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην περίληψη της συστηματικής ανασκόπησης[8, 42].

Ετυμηγορία: Μέτρια (υπάρχουν πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] με μικτά ευρήματα· μία μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή δείχνει μηδενική επίδραση στο ADAS-cog σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer υπό φαρμακευτική αγωγή)[8].

L-τυροσίνη

Η τυροσίνη περιγράφεται ρητά ως πρόδρομος της ντοπαμίνης και της νορεπινεφρίνης, και η σύνθεση ανασκοπήσεων αναφέρει ότι η φόρτωση με τυροσίνη μπορεί να εξουδετερώσει οξέως τις μειώσεις στη μνήμη εργασίας και στην επεξεργασία πληροφοριών υπό απαιτητικές συνθήκες, όπως ο γνωστικός φόρτος ή οι ακραίες καιρικές συνθήκες[14]. Μεμονωμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] αναφέρουν βελτιωμένα αποτελέσματα επαγρύπνησης/ψυχοκινητικών ικανοτήτων (π.χ., μειωμένα κενά προσοχής) και βελτιωμένη γνωστική ευελιξία (μειωμένο κόστος εναλλαγής)[43, 44]. Ωστόσο, μια συστηματική ανασκόπηση καταλήγει επίσης στο συμπέρασμα ότι τα διαθέσιμα στοιχεία δεν επαρκούν για να διατυπωθούν ασφαλείς συστάσεις για τον μετριασμό των επιδράσεων του στρες στην απόδοση, δίνοντας έμφαση στην ετερογένεια και την εξάρτηση από το πλαίσιο[45].

Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές δοκιμές με πιθανές οξείες επιδράσεις σε περιβάλλοντα στρες, αλλά εξακολουθεί να υπάρχει αβεβαιότητα σε επίπεδο σύνθεσης)[14, 45].

Κεντροφαινοξίνη (μεκλοφενοξάτη)

Σε ηλικιωμένους ασθενείς με γεροντική άνοια τύπου Alzheimer, μια διπλή-τυφλή συγκριτική τυχαιοποιημένη δοκιμή ανέφερε ότι η παρατεταμένη θεραπεία μείωσε τα ψυχογηριατρικά σκορ και βελτίωσε πολλαπλά μέτρα γνωστικής απόδοσης (προσοχή, συγκέντρωση, μνήμη, IQ), με ένα νευρομεταβολικό σύμπλεγμα που περιείχε μεκλοφενοξάτη να αναφέρεται ως σημαντικά ανώτερο από τη μεκλοφενοξάτη μόνη της[46]. Σε άλλη διπλή-τυφλή δοκιμή σε ηλικιωμένους, το 48% της ομάδας ενεργού θεραπείας εμφάνισε βελτιώσεις στις λειτουργίες μνήμης σε σύγκριση με το 28% του εικονικού φαρμάκου (placebo) μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας με κεντροφαινοξίνη στα 2 g/ημέρα (όπως περιγράφεται στο πρωτόκολλο της μελέτης)[5]. Τα προκλινικά ευρήματα σε μοντέλα χρόνιας εγκεφαλικής υποآιμάτωσης αναφέρουν βελτιωμένη εξασθένηση της μνήμης και μειωμένες αλλαγές οξειδωτικών/φλεγμονωδών μεσολαβητών με τη χορήγηση κεντροφαινοξίνης από το στόμα, αλλά αυτό δεν αποτελεί άμεση ανθρώπινη απόδειξη του μηχανισμού ή της αποτελεσματικότητας[47]. Ετυμηγορία: Περιορισμένη (μικρές/παλαιότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές [RCTs] με θετικά σήματα· η σύγχρονη υψηλής ποιότητας αναπαραγωγή δεν αποδεικνύεται στις παρεχόμενες πηγές)[5].

Καφεΐνη

Η οξεία κατανάλωση καφεΐνης σε περιβάλλοντα στέρησης/περιορισμού ύπνου δείχνει μετα-αναλυτικές βελτιώσεις σε γνωστικούς τομείς, συμπεριλαμβανομένου του βελτιωμένου χρόνου αντίδρασης προσοχής και της εκτελεστικής λειτουργίας (π.χ., χρόνος αντίδρασης g=0,86· εκτελεστική λειτουργία g=0,35)[48]. Το ίδιο σώμα στοιχείων δείχνει ότι η καφεΐνη μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τον ύπνο, παρατείνοντας τυπικά τη λανθάνουσα κατάσταση ύπνου και μειώνοντας τον συνολικό χρόνο/αποτελεσματικότητα του ύπνου και τον ύπνο βραδέων κυμάτων, με αναφερόμενες σχέσεις απόκρισης δόσης και χρόνου[49]. Η δια-ατομική ευαισθησία υποστηρίζεται από περιλήψεις γενετικών συσχετίσεων που συνδέουν παραλλαγές του ADORA2A με το άγχος/τη διαταραχή ύπνου και παραλλαγές του CYP1A2 με τη γνωστική λειτουργία[50]. Ετυμηγορία: Μέτρια (ισχυρά στοιχεία οξείας απόδοσης, που αντισταθμίζονται από αξιόπιστα αποτελέσματα διαταραχής του ύπνου)[48, 49].

Τομέας 2 — Ανθεκτικότητα στο Στρές, Αγχολυτική Δράση και Αρχιτεκτονική του Ύπνου

Τα συστατικά του Τομέα 2 αντιστοιχίζονται σε εκβάσεις της εγκεφαλικής λειτουργίας οι οποίες προκύπτουν όταν τα συστήματα στρες, η ανασταλτική νευροδιαβίληση και η κιρκάδια ρύθμιση ύπνου-εγρήγορσης μετατοπίζονται προς μια κλινικά σημαντική κατεύθυνση, όπως αποτυπώνεται σε δοκιμές που μετρούν το αντιλαμβανόμενο στρες, τη σοβαρότητα του άγχους, την κορτιζόλη, την έναρξη/ποιότητα του ύπνου και τη λειτουργικότητα την επόμενη ημέρα. Επομένως, αυτός ο τομέας συνδέεται μηχανisticamente με

1. τη ρύθμιση του άξονα HPA και της νευροενδοκρινούς απόκρισης στο στρες (π.χ. προσαρμογόνα όπως η Rhodiola με ρητή συζήτηση για τον άξονα HPA, και η αναφερόμενη εμπλοκή του μαγνησίου στη ρύθμιση του άξονα HPA)[51, 52],
2. τη GABAεργική ρύθμιση (π.χ. η «προσαρμογή της λειτουργίας του GABA...» από τη βαλεριάνα, η ρύθμιση των υποδοχέων GABAA από τον λυκίσκο και οι μηχανισμοί της kava που σχετίζονται με το GABA)[53–55],
3. σεροτονινεργούς πρόδρομους παράγοντες που επηρεάζουν τη βιολογία της διάθεσης και του ύπνου (π.χ. η τρυπτοφάνη και το 5-HTP ως πρόδρομες ουσίες της σεροτονίνης και η μετατροπή του 5-HTP σε σεροτονίνη στον εγκέφαλο)[56–58], και
4. παρεμβάσεις στον άξονα εντέρου-εγκεφάλου (ψυχοβιοτικά και πρεβιοτικά) που δρουν μέσω νευροδιαμορφωτικών μεταβολιτών και ελέγχου της φλεγμονής που σχετίζονται με τους φαινοτύπους του στρες και του ύπνου[59].

Rhodiola rosea (ροζαβίνες/σαλιδροσίδη)

Σε μηχανιστικό επίπεδο, η Rhodiola περιγράφεται ότι ρυθμίζει τον άξονα HPA και τα συστήματα νευροδιαμεσολαβητών, με επιπλέον συζήτηση για τα αντιοξειδωτικά μονοπάτια και τη μιτοχondριακή λειτουργία στις πηγές που εξετάστηκαν[51]. Κλινικά, οι συστηματικές ανασκοπήσεις συνοψίζουν τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο RCT και καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η Rhodiola «μπορεί να μετριάσει τα συμπτώματα ήπιας έως μέτριας κατάθλιψης και ήπιου άγχους» ενισχύοντας παράλληλα τη διάθεση, τονίζοντας ωστόσο ότι τα ευρήματα «δεν είναι οριστικά» δεδομένων των περιορισμένων πειραματικών δεδομένων, και ότι η αποτελεσματικότητα περιγράφεται ως «αντιφατική» σε τουλάχιστον μία ανασκόπηση με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας/σφάλματος αναφοράς στις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν[60, 61]. Τα σήματα ασφάλειας σε αυτές τις περιλήψεις είναι γενικά ήπια («Αναφέρθηκαν μόνο λίγες ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες»)[62]. Ετυμηγορία: Μέτρια.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Σε όλες τις δοκιμές ύπνου σε ανθρώπους που συνοψίζονται σε μια μετα-ανάλυση (5 RCT; 400 συμμετέχοντες), το εκχύλισμα ashwagandha έδειξε μια μικρή αλλά σημαντική βελτίωση στον συνολικό ύπνο (SMD −0,59, 95% CI −0,75 έως −0,42), με μεγαλύτερα επιδραστικά μεγέθη υποομάδας σε ενήλικες με διάγνωση αϋπνίας και σε δόσεις ≥600 mg/ημέρα για ≥8 εβδομάδες· η ίδια σύνθεση αναφέρει βελτιώσεις στην πνευματική εγρήγορση κατά την έγερση και στο επίπεδο άγχους[63]. Στη μετα-ανάλυση που επικεντρώνεται στο στρες/άγχος, οι συνθέσεις ashwagandha μείωσαν το αντιλαμβανόμενο στρες (PSS MD −4,72), την κλίμακα άγχους Hamilton (MD −2,19) και την κορτιζόλη ορού (MD −2,58) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, και ορισμένες μελέτες που συμπεριλήφθηκαν ανέφεραν ήπιες έως μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες[64]. Τα δεδομένα μακροπρόθεσμων σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών περιγράφονται ρητά ως περιορισμένα, παρά το γεγονός ότι «Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες» στη βάση δεδομένων των RCT ύπνου που συνοψίζεται σε αυτή τη μετα-ανάλυση[63]. Ετυμηγορία: Μέτρια.

L-θειανίνη

Σε μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση (18 μελέτες που συμπεριλήφθηκαν; N=897), η L-θειανίνη βελτίωσε σημαντικά διάφορα υποκειμενικά αποτελέσματα ύπνου, συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας κατάστασης έναρξης του ύπνου (SMD 0,15), της ημερήσιας δυσλειτουργίας (SMD 0,33) και της συνολικής βαθμολογίας υποκειμενικής ποιότητας ύπνου (SMD 0,43)[65]. Μια ξεχωριστή σύνθεση αποδεικτικών στοιχείων ανέφερε ότι 200–400 mg/ημέρα «μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση του στρες και του άγχους» σε άτομα που εκτίθενται σε στρεσογόνες συνθήκες[66]. Σε μια RCT σε ενήλικες χωρίς σοβαρή ψυχική ασθένεια, 200 mg/ημέρα για 4 εβδομάδες μείωσαν τις βαθμολογίες κατάθλιψης, άγχους και PSQI, και βελτίωσαν τις βαθμολογίες λεκτικής ευχέρειας και εκτελεστικής λειτουργίας σε σύγκριση με τις συγκρίσεις βάσης/εικονικού φάρμακος, όπως αναφέρεται στην περίληψη της δοκιμής[67, 68]. Ετυμηγορία: Ισχυρή.

Μαγνήσιο (γλυκινικό / θρεονικό / κιτρικό)

Το μαγνήσιο περιγράφεται ως «ένα βασικό κατιόν που εμπλέκεται στη νευροδιαβίληση, τη ρύθμιση του άξονα HPA και τον έλεγχο ύπνου-εγρήγορσης», παρέχοντας μια μηχανιστική αιτιολόγηση συνεπή με τον χάρτη για τα τελικά σημεία στρες και ύπνου σε όλες τις συνθέσεις[52]. Για τα αποτελέσματα που σχετίζονται με την αϋπνία, μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση εντόπισε τρεις RCT (151 ηλικιωμένοι ενήλικες) και διαπίστωσε μια συγκεντρωτική μείωση στη λανθάνουσα κατάσταση έναρξης του ύπνου κατά 17,36 λεπτά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σημειώνοντας παράλληλα μέτριο έως υψηλό κίνδυνο μεροληψίας και χαμηλή έως πολύ χαμηλή ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων[69]. Ειδικά για το L-θρεονικό μαγνήσιο, οι RCT σε ενήλικες με προβλήματα ύπνου ανέφεραν βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε αντικειμενικά μετρημένες βαθμολογίες βαθύ ύπνου και ύπνου REM (μετρήσεις δακτυλίου Oura) και πολλαπλά ημερήσια μέτρα (ενέργεια, παραγωγικότητα, διάθεση, εγρήγορση), και το ανέφεραν ως ασφαλές και καλά ανεκτό· μια ξεχωριστή RCT ανέφερε ότι το Magtein® βελτίωσε τη συνολική γνωστική απόδοση με μεγαλύτερα αποτελέσματα στη μνήμη εργασίας και την επεισοδιακή μνήμη[70, 71]. Ετυμηγορία: Μέτρια.

Γλυκίνη

Η γλυκίνη περιγράφεται ότι έχει ρόλους στην εξιδρυτική και ανασταλτική νευροδιαβίληση μέσω των υποδοχέων γλουταμινικού τύπου NMDA και των υποδοχέων γλυκίνης, και μια ανασκόπηση προτείνει ότι μια πτώση της βασικής θερμοκρασίας του σώματος «θα μπορούσε να είναι ένας μηχανισμός που διέπει την επίδραση της γλυκίνης στον ύπνο»[72]. Ωστόσο, μία ανασκόπηση σημειώνει ότι ενώ η μακροχρόνια χορήγηση γλυκίνης βελτίωσε τον ύπνο σε υγιείς πληθυσμούς, οι μελέτες αυτές είχαν μικρά μεγέθη δείγματος και υψηλό κίνδυνο μεροληψίας, περιορίζοντας την εμπιστοσύνη για ενδείξεις ύπνου σε αυτό το σύνολο δεδομένων[73]. Σε ένα ξεχωριστό ψυχιατρικό πλαίσιο, οι συν-αγωνιστές των υποδοχέων NMDA γλυκίνη και D-σερίνη ήταν αποτελεσματικοί για τη μείωση των αρνητικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας (SMD σταθερού αποτελέσματος −0,66), ενώ η συνδυασμένη γνωστική λειτουργία δεν έδειξε σημαντική επίδραση (WMD τυχαίου αποτελέσματος −2,79, p=0,11)[74]. Ετυμηγορία: Περιορισμένη.

GABA (εξωγενές)

Μια συστηματική ανασκόπηση που περιορίστηκε σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ανθρώπους κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι «περιορισμένα» για το στρες και «πολύ περιορισμένα» για τα οφέλη της από του στόματος πρόσληψης GABA στον ύπνο, ενώ παράλληλα ανέφερε ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες προτού εξαχθούν συμπεράσματα[75]. Οι μεμονωμένες δοκιμές στο σύνολο που συμπεριλήφθηκε αναφέρουν σήματα ειδικά για τον τομέα, όπως αυξημένη σφριγηλότητα-δραστηριότητα (POMS2) την εβδομάδα 6, αλλαγές στο στάδιο 2 του ύπνου μη-REM σε έναν οξύ σχεδιασμό διασταύρωσης προ του ύπνου, και βελτιωμένη συνήθη αποδοτικότητα ύπνου (μειωμένο PSQI) σε μια μελέτη συμπλήρωσης 90 ημερών που παρατήρησε επίσης αυξημένο HRV συνεπή με μεγαλύτερη παρασυμπαθητική επικράτηση[76–78]. Ετυμηγορία: Περιορισμένη.

Ταυρίνη

Σε μια συστηματική ανασκόπηση/μετα-ανάλυση RCT που αξιολογούσαν τη γνώση, η ταυρίνη (μόνη της ή με προπόνηση άσκησης) δεν έδειξε σημαντικές επιδράσεις στις γνωστικές βαθμολογίες, και οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν την αποτελεσματικότητα για την ενίσχυση της γνωστικής λειτουργίας[79]. Μια μεταγενέστερη συστηματική ανασκόπηση συνόψισε τις μελέτες οξείας δοσολογίας ταυρίνης ως παρουσιάζουσες, στην καλύτερη περίπτωση, μικρές και ασυνεπείς βελτιώσεις στη γνωστική λειτουργία (συνήθως 1–3 g, έως περίπου 50 mg/kg)[80]. Ετυμηγορία: Μέτρια (πολλαπλές RCT, σε μεγάλο βαθμό μηδενικές για τη γνώση στις διαθέσιμες συνθέσεις).

Τομέας 3 — Κυτταρική ενέργεια, μιτοχονδριακή λειτουργία και σωματική αντοχή

Τα συστατικά του Τομέα 3 επιλέγονται χρησιμοποιώντας τον μηχανιστικό χάρτη επειδή η απόδοση του εγκεφάλου περιορίζεται αυστηρά από την παροχή κυτταρικής ενέργειας (παραγωγή ATP), την ευελιξία του υποστρώματος και τη μιτοχονδριακή οξειδοαναγωγική ισορροπία, η οποία μπορεί δευτεerogenώς να διαμορφώσει τη γνώση, την κόπωση, τη διάθεση και την ανοχή στο στρες. Τα συστατικά που περιλαμβάνονται αντιστοιχίζονται σε

1. βιοενεργειακούς συμπαράγοντες και συστήματα μεταφοράς ηλεκτρονίων/οξειδοαναγωγής (π.χ. CoQ10 ως «στενά εμπλεκόμενη στην παραγωγή ενέργειας» και στην πρόληψη της υπεροξειδωτικής βλάβης)[81],
2. στراتيجίες προδρόμων NAD+ (NR, NMN και νιασιναμίδη ως προσεγγίσεις συνδεδεμένες με το NAD+)[82, 83],
3. ρυθμιστικό διάλυμα φωσφοκρεατίνης (κρεατίνη ως βασικό συστατικό της εγκεφαλικής βιοενεργειτικής)[84], και
4. στراتيجίες εναλλακτικού καυσίμου (MCT, καπρυλικά τριγλυκερίδια και εξωγενή κετόνες για την αύξηση των σωμάτων κετόνης όταν η utilisation της γλυκόζης είναι εξασθενημένη)[85, 86].

Ακετυλο-L-καρνιτίνη (ALCAR)

Η ακετυλο-L-καρνιτίνη (ALCAR) τοποθετείται στον Τομέα 3 επειδή «διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στον ενδιάμεσο μεταβολισμό» ως δότης ακετυλίου και διευκολύνοντας τη μεταφορά λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια κατά τη διάρκεια της βήτα-οξείδωσης, με πρόσθετες αναφερόμενες νευροδιαμορφωτικές δράσεις στον μεταβολισμό ενέργειας/φωσφολιπιδίων του εγκεφάλου και στη συναπτική μετάδοση[87, 88]. Σύμφωνα με αυτή τη βασισμένη στην ενέργεια αιτιολόγηση, οι μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων δοκιμών αναφέρουν κλινικά σήματα σε (α) κατάθλιψη (συγκεντρωτικά σε εννέα RCT, το ALC μείωσε τα καταθλιπτικά συμπτώματα έναντι εικονικού φάρμακος/χωρίς παρέμβαση, SMD = -1,10)[89], και (β) MCI/ήπια νόσο Αλτσχάιmer (σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι του εικονικού φάρμακος σε ολοκληρωμένα κλινικά/ψυχομετρικά αποτελέσματα και παγκόσμια αλλαγή από τον κλινικό ιατρό, με τα οφέλη να είναι εμφανή στους 3 μήνες και να αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου)[90]. Οι δόσεις στη βάση αποδεικτικών στοιχείων MCI/ήπιας AD κυμαίνονταν μεταξύ 1,5–3,0 g/ημέρα, και η ανοχή περιγράφηκε ως καλή σε όλες τις μελέτες σε αυτή τη μετα-ανάλυση[90]. Ετυμηγορία: Μέτρια. (Πολλαπλές RCT με μετα-αναλυτική υποστήριξη για εκβάσεις διάθεσης και MCI/ήπιας AD.)[89, 90].

Axona (ιατρικό τρόφιμο καπρυλικού τριγλυκεριδίου)

Το Axona (ιατρικό τρόφιμο καπρυλικού τριγλυκεριδίου) στοχεύει στον Τομέα 3 μέσω μιας στρατηγικής εναλλακτικού καυσίμου: αντί να βελτιώνει την αξιοποίηση της γλυκόζης, επιδιώκει να παρέχει σώματα κετόνης που μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να παρέχουν μια εναλλακτική πηγή ενέργειας όταν η αξιοποίηση της γλυκόζης είναι εξασθενημένη[86, 91]. Στη μεγάλη διπλή-τυφλή RCT (NOURISH AD; 26 εβδομάδες; 413 ασθενείς διαστρωματωμένοι κατά γονότυπο APOE), το AC-1204 (καπρυλικό τριγλυκερίδιο) δεν βελτίωσε το πρωτεύον γνωστικό τελικό σημείο (ADAS-Cog11) και τα δευτερεύοντα αποτελέσματα «απέτυχαν να ανιχνεύσουν τυχόν επιδράσεις του φαρμάκου»[92]. Μικρότερες μελέτες ανέφεραν μικτά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένης μιας συνολικής αρνητικής δήλωσης («δεν βελτίωσε τη γνωστική λειτουργία») παράλληλα με ένα σήμα υποομάδας σε ορισμένους ασθενείς αρνητικούς σε ApoE4 με MMSE γραμμης βάσης ≥ 14[93]. Ένας πρακτικός παράγοντας είναι η γαστρεντερική ανοχή, η οποία ήταν «καλή, χωρίς σοβαρές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες» σε μία κλινική παρέμβαση, και χρησιμοποιήθηκε τιτλοποίηση δόσης από 10 έως 40 g/ημέρα για τη μείωση των γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (με 40 g σκόνης να περιέχουν 20 g καπρυλικών τριγλυκεριδίων)[93]. Ετυμηγορία: Μέτρια (μικτή/ως επί το πλείστον αρνητική για τη γνώση στην μεγαλύτερη RCT).[92, 93].

Συνένζυμο Q10 (ουβικινόλη / ουβικινόνη)

Το συνένζυμο Q10 (ουβικινόλη / ουβικινόνη) περιλαμβάνεται για τον Τομέα 3 επειδή περιγράφεται ότι έχει «βιοενεργειακή και αντιοξειδωτική δράση» και ότι «εμπλέκεται στενά στην παραγωγή ενέργειας» και στην πρόληψη της υπεροξειδωτικής βλάβης στα φωσφολιπίδια της μεμβράνης[81]. Στον άνθρωπο, μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών στην κατάθλιψη ανέφερε μειωμένα καταθλιπτικά συμπτώματα έναντι του ελέγχου (5 RCT, 474 συμμετέχοντες; SMD = -0,68), ενώ δεν έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος για την κόπωση με βάση μόνο δύο δοκιμές[94]. Ξεχωριστά μετα-αναλυτικά στοιχεία βιοδεικτών δείχνουν ότι το CoQ10 αύξησε τη συνολική αντιοξειδωτική ικανότητα και την SOD και μείωσε τη μαλονδειαλδεΰδη, συνεπή με ένα συστημικό αντιοξειδωτικό σήμα που ευθυγραμμίζεται με τον κόμβο οξειδοαναγωγικής άμυνας του Τομέα 3[95]. Ετυμηγορία: Μέτρια. (Πολλαπλές RCT με μετα-αναλυτικά στοιχεία για τη βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων και τις αλλαγές στους αντιοξειδωτικούς βιοδείκτες.)[94, 95].

Τομέας 4 — Κόμβοι σύγκλισης (διατομεακοί κύριοι ρυθμιστές)

Τα συστατικά του Τομέα 4 λαμβάνουν προτεραιότητα επειδή στοχεύουν σε «κόμβους σύγκλισης» που πιθανώς επηρεάζουν πολλαπλά αποτελέσματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο ταυτόχρονα —π.χ., τη νευροφλεγμονή και το οξειδωτικό στρες (τα οποία μπορούν να επηρεάσουν τη γνώση και τη διάθεση), αγγειακούς και μεταβολικούς παράγοντες (οι οποίοι μπορούν να επηρεάσουν την εγκεφαλική αιμάτωση και τη διαθεσιμότητα ενέργειας), και μονοπάτια ενός άνθρακα/μεθυλίωσης (τα οποία μπορούν να επηρεάσουν τη σύνθεση μονοαμινικών νευροδιαμεσολαβητών και τα σχετικά καταθλιπτικά συμπτώματα). Αυτή η διατομεακή λογική είναι συνεπής με πολυμονοπάτια μηχανιστικές περιγραφές για βοτανικά όπως το ginseng (νευροφλεγμονή, αντιοξειδωτική ικανότητα, μιτοχονδριακός μεταβολισμός, συναπτική πλαστικότητα) και με τη βιβλιογραφία σε ανθρώπους που συνδέει τα θρεπτικά συστατικά τόσο με γνωστικά τελικά σημεία (π.χ. μνήμη αναγνώρισης) όσο και με συστημικούς φλεγμονώδεις δείκτες (π.χ. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Μηχανisticά, το τζίνσενγκ περιγράφεται ότι δρα μέσω πολλαπλών μονοπατιών σχετικών με τη βιολογία σύγκλισης, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της νευροφλεγμονής, της ενισχυμένης αντιοξειδωτικής ικανότητας, του βελτιωμένου μιτοχondριακού μεταβολισμού και της ρύθμισης της συναπτικής πλαστικότητας· περιγράφεται επίσης ότι τροποποιεί τη σηματοδότηση του άξονα HPA/HPG, τους νευροδιαβιβαστές και τα μονοπάτια BDNF–TrkB στο πλαίσιο της συναισθηματικής ρύθμισης[96]. Κλινικά, μια μετα-ανάλυση που περιλάμβανε 15 RCTs (αναλυθέντα n=671) ανέφερε μια μικρή αλλά στατιστικά σημαντική βελτίωση στη μνήμη (συνολικό SMD=0,19, 95% CI 0,02–0,36), με μεγαλύτερη επίδραση σε αναλύσεις υποομάδων «υψηλής δόσης» (SMD=0,33, 95% CI 0,04–0,61), αλλά χωρίς θετικά συγκεντρωτικά αποτελέσματα για τα συνολικά αποτελέσματα γνωστικής λειτουργίας, προσοχής ή εκτελεστικής λειτουργίας[100]. Μια ξεχωριστή συστηματική ανασκόπηση εντόπισε 9 τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, υποδεικνύοντας ότι υπάρχουν πολλαπλές RCTs αλλά με μεταβλητά τελικά σημεία και αποτελέσματα[101]. Μια δοκιμή-παράδειγμα χορήγησε 3 g/ημέρα σκόνης Panax ginseng για 6 μήνες και δεν ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες· η ευρύτερη σύνθεση ασφάλειας σε όλες τις δοκιμές διαπίστωσε ομοίως «καμία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια», σημειώνοντας παράλληλα ότι ο κίνδυνος μεροληψίας ήταν α σαφής στις περισσότερες μελέτες[102, 103]. Ετυμηγορία επιπέδου αποδεικτικών στοιχείων: Μέτρια.

Φλοιός μανόλιας (χονοκιόλη / μαгноλόλη)

Τα τρέχοντα αποδεικτικά στοιχεία στις παρεχόμενες πηγές είναι μηχανιστικά και προκλινικά: η χονοκιόλη και η μαгноλόλη ανέστειλαν την παραγωγή υπεροξειδίου που διεγείρεται από το NMDA στους νευρώνες (ένα μονοπάτι που περιλαμβάνει τη NADPH οξειδάση) και ανέστειλαν την επαγόμενη από IFNγ±LPS έκφραση της iNOS, του νoν (οξειδίου του αζώτου) και την παραγωγή ROS στα μικρογλιακά κύτταρα μέσω ενός μονοπατιού εξαρτώμενου από p‑ERK[104]. Μια ανασκόπηση δηλώνει ρητά ότι απαιτείται περισσότερη έρευνα για τη βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας και τη δοκιμή αυτών των ενώσεων σε κλινικές μελέτες, υπογραμμίζοντας την απουσία αυστηρών αποδεικτικών στοιχείων ανθρώπινης αποτελεσματικότητας σε αυτό το πακέτο αποδεικτικών στοιχείων[105]. Ετυμηγορία επιπέδου αποδεικτικών στοιχείων: Μόνο μηχανιστικά.

Ρεσβερατρόλη (trans-ρεσβερατρόλη)

Τα ανθρώπινα αποδεικτικά στοιχεία είναι μικτά σε όλα τα γνωστικά αποτελέσματα. Μια συστηματική ανασκόπηση των δοκιμών παρέμβασης ανέφερε ότι από τις 10 περιλαμβανόμενες μελέτες, ορισμένες βρήκαν βελτιώσεις, ορισμένες είχαν μικτά ευρήματα και άλλες κανένα αποτέλεσμα, και οι συγκεντρωτικές αναλύσεις έδειξαν στατιστικά σημαντικά οφέλη για την καθυστερημένη αναγνώριση (συγκεντρωτικό SMD=0,39, 95% CI 0,08–0,70· n=3 μελέτες, n=166 συμμετέχοντες) και την αρνητική διάθεση (συγκεντρωτικό SMD=-0,18, 95% CI −0,31 έως −0,05· n=3 μελέτες, n=163 συμμετέχοντες)[97]. Αντίθετα, μια άλλη μετα-ανάλυση δεν ανέφερε σημαντική επίδραση στη μνήμη και τη γνωστική απόδοση που αξιολογήθηκε με δοκιμές ακουστικής λεκτικής μάθησης, υποστηρίζοντας την ασυνέπεια ανά τελικό σημείο[106]. Τα μακροπρόθεσμα αγγειακά-γνωστικά αποδεικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή διασταύρωσης 24 μηνών σε 125 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χρησιμοποίησαν 75 mg trans-ρεσβερατρόλης δύο φορές την ημέρα, η οποία ανέφερε «σημαντική βελτίωση 33% στη συνολική γνωστική απόδοση» σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και βελτιώσεις στα εγκεφαλοαγγειακά μέτρα (μέση τιμή CBFV ηρεμίας και CVR)[107]. Η αληθοφάνεια του κόμβου σύγκλισης υποστηρίζεται από μετα-αναλυτικές μειώσεις στους δείκτες συστηματικής φλεγμονής (CRP και TNF-α) μετά τη συμπλήρωση με ρεσβερατρόλη, αν και μια ανάλυση σημείωσε πιθανή μείωση της CRP χωρίς συνεπείς αλλαγές στην IL‑6 και τον TNF-α σε αυτό το συγκεκριμένο σύνολο δεδομένων[98, 99]. Ετυμηγορία επιπέδου αποδεικτικών στοιχείων: Μέτρια.

Συζήτηση

Αυτή η ανασκόπηση με άξονα τους μηχανισμούς παρέχει μια δομημένη αξιολόγηση συμπληρωμάτων διατροφής και ιατρικών τροφίμων για τη λειτουργία του εγκεφάλου. Τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν μια σαφή ιεραρχία αποδεικτικών στοιχείων, με ορισμένα συστατικά να υποστηρίζονται από ισχυρά κλινικά δεδομένα για συγκεκριμένα αποτελέσματα, ενώ πολλά άλλα βασίζονται σε προκλινική αιτιολόγηση ή έχουν ασυνεπή αποτελέσματα ανθρώπινων δοκιμών.

Διατομεακές Επιλογές Καλύτερων Αποδεικτικών Στοιχείων

Με βάση τα αποδεικτικά στοιχεία που συντέθηκαν στην ενότητα Αποτελέσματα, μπορεί να προσδιοριστεί μια «επιλογή καλύτερων αποδεικτικών στοιχείων» για καθέναν από τους τέσσερις τομείς, αντιπροσωπευτική του συστατικού με τα πιο συνεπή και υψηλής ποιότητας ανθρώπινα δεδομένα για ένα σχετικό αποτέλεσμα λειτουργίας του εγκεφάλου:

• Τομέας 1 (Γνωστική Λειτουργία): Το εκχύλισμα Ginkgo biloba EGb 761 αποδεικνύει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία από πολλαπλές μετα-αναλύσεις RCTs που δείχνουν συνεπή οφέλη για τη γνωστική λειτουργία, τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και τις συνολικές βαθμολογίες στην άνοια, με ένα καλά τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας[1].
• Τομέας 2 (Στρες/Ύπνος): Η μελατονίνη ξεχωρίζει με μια εκτεταμένη βάση αποδεικτικών στοιχείων από πολυάριθμες RCTs και μετα-αναλύσεις που αποδεικνύουν αποτελεσματικότητα για τη βελτίωση της λανθάνουσας κατάστασης έναρξης ύπνου και του συνολικού χρόνου ύπνου σε διάφορους πληθυσμούς, με καλή ανεκτικότητα[108].
• Τομέας 3 (Ενέργεια/Μιτοχόνδρια): Η μονοϋδρική κρεατίνη έχει ισχυρή μετα-αναλυτική υποστήριξη από RCTs που δείχνουν σημαντικά θετικά αποτελέσματα στην απόδοση της μνήμης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ενήλικες, συνεπή με τον ρόλο της στην εγκεφαλική βιοενεργειακή[84, 109].
• Τομέας 4 (Σύγκλιση): Το φυλικό οξύ / L-μεθυλοφυλικό οξύ (5-MTHF) διαθέτει ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία από πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις που υποστηρίζουν τη χρήση του ως επικουρική θεραπεία για τη σημαντική μείωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, τη βελτίωση των ποσοστών απόκρισης και την αύξηση των ποσοστών ύφεσης[110].

Σύγκλιση Μηχανισμών

Αρκετά συστατικά αποδεικνύουν την αρχή της «σύγκλισης μηχανισμών» δρώντας ταυτόχρονα σε πολλαπλούς ρυθμιστικούς κόμβους. Για παράδειγμα, τα ωμέγα-3 λιπαρά οξέα (EPA/DHA) εμπλέκονται στη διατήρηση της ακεραιότητας της νευρωνικής μεμβράνης (Τομέας 1), έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (Τομέας 4) και μπορεί να επηρεάζουν τη σηματοδότηση νευροτροφικών παραγόντων όπως το BDNF (Τομέας 4)[9]. Ομοίως, η κρεατίνη όχι μόνο υποστηρίζει την ενέργεια του εγκεφάλου μέσω του συστήματος φωσφοκρεατίνης (Τομέας 3), αλλά διερευνάται επίσης για νευροπροστατευτικές ιδιότητες[84]. Οι βιταμίνες Β (Φυλικό οξύ, B6, B12) είναι κεντρικές στον κύκλο της μεθυλίωσης (Τομέας 4), ο οποίος είναι κρίσιμος για τη σύνθεση πολλαπλών νευροδιαβιβαστών (Τομέας 1), τη ρύθμιση της ομοκυστεΐνης (δείκτης αγγειακής και νευρωνικής υγείας) και την παραγωγή SAMe[111, 112]. Αυτές οι δράσεις πολλαπλών στόχων μπορεί να εξηγούν γιατί ορισμένα συμπληρώματα φαίνεται να έχουν οφέλη σε διαφορετικούς λειτουργικούς τομείς.

Συστατικά χωρίς ΑΠΟΔΕΙΞΕΙΣ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ

Ένα κρίσιμο εύρημα αυτής της ανασκόπησης είναι ο αριθμός των δημοφιλών συστατικών για τα οποία ελλείπουν αυστηρά ανθρώipina αποδεικτικά στοιχεία για τελικά σημεία ειδικά για τον εγκέφαλο στις παρεχόμενες πηγές. Για αυτά τα συστατικά, οι ισχυρισμοί για γνωστικά οφέλη ή οφέλη στη διάθεση δεν τεκμηριώνονται ακόμη από κλινικές δοκιμές υψηλής ποιότητας. Είναι σημαντικό να δηλωθεί ξεκάθαρα: Καμία απόδειξη μέχρι σήμερα. Παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Συμπλήρωση από του στόματος GABA: Ενώ είναι μηχανisticά αληθοφανής, οι συστηματικές ανασκοπήσεις καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι υπάρχουν πολύ περιορισμένα αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικόότητά της στον ύπνο ή το στρες όταν λαμβάνεται από το στόμα[75].
• Σπερμιδίνη: Οι ανθρώπινες RCTs σχετικά με τη γνωστική λειτουργία έχουν αποφέρει ασυνεπή αποτελέσματα, με ορισμένες να δείχνουν όφελος και άλλες να μην βρίσκουν σημαντική επίδραση στη μνήμη[113].

Μονοφωσφορική ουριδίνη, Πτεροστιλβέννη, Παλμιτοϋλαιθανολαμίδη (PEA): Για αυτά τα συστατικά, δεν εντοπίστηκαν αυστηρές ανθρώπινες δοκιμές που να υποστηρίζουν ισχυρισμούς που σχετίζονται με τον εγκέφαλο στην αρχική βάση αποδεικτικών στοιχείων.

Ζητήματα Ασφάλειας και Ρυθμιστικό Καθεστώς

Η ασφάλεια αποτελεί πρωταρχικό μέλημα και πολλά συστατικά έχουν αξιοσημείωτες επιφυλάξεις. Το Kava, ενώ δείχνει μέτρια αποδεικτικά στοιχεία για την αγχολύση, ενέχει κίνδυνο ηπατοτοξικότητας και οι ρυθμιστικές αρχές συνιστούν προσοχή, συνήθεις εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και αποφυγή του αλκοόλ[55]. Η ουπερζίνη Α, ένας αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, μπορεί να προκαλέσει χολινεργικές παρενέργειες και η χρήση της απαιτεί προσοχή, ιδιαίτερα σε άτομα που λαμβάνουν άλλους χολινεργικούς παράγοντες[39]. Αυτά τα παραδείγματα υπογραμμίζουν τη σημασία της αξιολόγησης όχι μόνο της αποτελεσματικότητας αλλά και της δυνατότητας για ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, μια διαδικασία που είναι συχνά λιγότερο αυστηρή για τα συμπληρώματα παρά για τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Περιορισμοί

Αυτή η ανασκόπηση έχει αρκετούς περιορισμούς. Η αρχική ευρεία αναζήτηση και διαλογή βασίστηκαν σε τίτλους και περιλήψεις, γεγονός που μπορεί να οδήγησε στον αποκλεισμό σχετικών μελετών. Η βάση αποδεικτικών στοιχείων χαρακτηρίζεται από σημαντική ετερογένεια στη σύνθεση των συστατικών (π.χ., διαφορετικά εκχυλίσματα Ashwagandha ή Curcumin), στη δοσολογία, στη διάρκεια της θεραπείας και στους πληθυσμούς που μελετήθηκαν, καθιστώντας τις άμεσες συγκρίσεις δύσκολες. Η μεροληψία δημοσίευσης, η οποία ευνοεί τα θετικά αποτελέσματα, επηρεάζει πιθανώς τη διαθέσιμη βιβλιογραφία. Τέλος, αυτή η ανασκόπηση δεν περιελάμβανε de novo μετα-ανάλυση και βασίζεται στα δεδομένα και τις αξιολογήσεις ποιότητας που αναφέρονται σε υπάρχουσες συστηματικές ανασκοπήσεις. Η απουσία δοκιμών άμεσης σύγκρισης (head-to-head) για τα περισσότερα συστατικά σημαίνει ότι η σχετική αποτελεσματικότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί.

Ερευνητικές Προτεραιότητες

Ο χάρτης με άξονα τους μηχανισμούς αποκαλύπτει αρκετούς κόμβους όπου ελλείπουν καλά μελετημένα συστατικά. Για παράδειγμα, οι άμεσοι τροποποιητές του συστήματος γλυμφατικής κάθαρσης (π.χ., στοχεύοντας την Υδατοπορίνη-4) αντιπροσωπεύουν ένα νέο σύνορο με περιορισμένες υφιστάμενες παρεμβάσεις. Ομοίως, ενώ πολλά συστατικά ισχυρίζονται αντιοξειδωτικά αποτελέσματα, λίγα έχουν δοκιμαστεί αυστηρά για την ικανότητά τους να τροποποιούν ειδικά τη νευρωνική οξειδοαναγωγική σηματοδότηση μέσω στόχων όπως το μονοπάτι Nrf2/Keap1 σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να δώσει προτεραιότητα στη δοκιμή νέων ή υφιστάμενων ενώσεων έναντι αυτών των λιγότερο εξερευνημένων αλλά βιοولوجικά σημαντικών στόχων για την κάλυψη κρίσιμων κενών στον χάρτη αποδεικτικών στοιχείων.

Συμπεράσματα

Αυτό το χειρόγραφο οργανώνει το πολύπλοκο τοπίο των συμπληρωμάτων διατροφής και των ιατρικών τροφίμων για τη λειτουργία του εγκεφάλου σε ένα συνεκτικό, αγκιστρωμένο σε μηχανισμούς πλαίσιο. Αυτή η προσέγγιση υπερβαίνει τις ασαφείς κατηγορίες μάρκετινγκ για να αξιολογήσει τα συστατικά με βάση τους συγκεκριμούς βιολογικούς τους στόχους και την ισχύ των αντίστοιχων κλινικών αποδεικτικών στοιχείων.

Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν μια έντονη διαφοροποίηση στην ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων. Ένας μικρός αριθμός συστατικών, συμπεριλαμβανομένων του Ginkgo biloba (EGb 761) για την άνοια, της μελατονίνης για τον ύπνο, της κρεατίνης για τη μνήμη και του L-μεθυλοφυλικού οξέος για την επικουρική θεραπεία της κατάθλιψης, υποστηρίζονται από έναν ουσιαστικό όγκο αποδεικτικών στοιχείων από πολλαπλές RCTs και μετα-αναλύσεις. Μια μεγαλύτερη ομάδα συστατικών δείχνει μέτρια ή περιορισμένα αποδεικτικά στοιχεία, με ελπιδοφόρα αλλά ασυνεπή αποτελέσματα που δικαιολογούν περαιτέρω, πιο αυστηρή έρευνα. Κρίσιμα, ένας αριθμός ευρέως εμποreυόμενων συστατικών δεν διαθέτει δεδομένα από αυστηρές ανθρώπινες κλινικές δοκιμές που να υποστηρίζουν τη χρήση τους για αποτελέσματα που σχετίζονται με τον εγκέφαλο.

Χαρτογραφώντας τα συστατικά σε μηχανισμούς και αποδεικτικά στοιχεία, αυτή η ανασκόπηση παρέχει ένα πολύτιμο εργαλείο για κλινικούς ιατρούς, ερευνητές και καταναλωτές. Διευκολύνει την πιο ενημερωμένη και ασφαλή χρήση αυτών των προϊόντων, υπογραμμίζοντας τις ενώσεις με την ισχυρότερη επιστημονική υποστήριξη για συγκεκριμένες εφαρμογές. Ταυτόχρονα, φωτίζει τα σημαντικά κενά στη βιβλιογραφία, προσφέροντας έναν σαφή οδηγό για τη μελλοντική έρευνα για την οικοδόμηση μιας πληρέστερης και πιο αξιόπιστης βάσης αποδεικτικών στοιχείων για την ενίσχυση και την προστασία της λειτουργίας του εγκεφάλου μέσω της διατροφής.

Παράρτημα Α

Παράρτημα Α: Κύριος Πίνακας Αποδεικτικών Στοιχείων (παραπομπή Πίνακας 1 — παραδίδεται χωριστά)

Σημείωση: Ο Κύριος Πίνακας Αποδεικτικών Στοιχείων είναι ένα περιεκτικό παράρτημα που παρέχει λεπτομερή, ανά γραμμή δεδομένα για καθένα από τα 70+ συστατικά που αναλύθηκαν για αυτό το χειρόγραφο. Παραδίδεται ως ξεχωριστό, συμπληρωματικό αρχείο σε αυτό το έγγραφο.

Παράρτημα Α — Συμπληρωματικός Πίνακας Αποδεικτικών Στοιχείων

Συμπληρωματική πηγή ενσωματωμένη: Παράρτημα Α — Κύριος Πίνακας Αποδεικτικών Στοιχείων Συστατικά Λειτουργίας Εγκεφάλου.xlsx

Βιβλιογραφικές Αναφορές

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.