Abstract

Baggrund:

Markedet for kosttilskud og medicinske fødevarer rettet mod hjernefunktionen ekspanderer hurtigt, men forbrugere og klinikere mangler en klar ramme for at evaluere ingredienser baseret på specifikke biologiske mekanismer og kvaliteten af den understøttende dokumentation. Litteraturgennemgange grupperer ofte ingredienser efter kommerciel kategori snarere end efter deres molekylære målsætninger eller målsætninger på systemniveau.

Formål:

Dette narrative review har til formål at skabe et mekanismeforankret evidenskort over gængse kosttilskud og medicinske fødevarer, der påstås at understøtte hjernefunktionen. Vi organiserer ingredienser i henhold til en biologisk ramme med fire domæner: (1) Kognitiv præstationsevne og neuroplasticitet, (2) Stressresistens, anxiolyse og søvnarkitektur, (3) Cellulær energi og mitokondriel funktion, og (4) Konvergensnoder (masterregulatorer på tværs af domæner).

Metoder:

Der blev udført en bred litteratursøgning i flere akademiske databaser og webkilder for hvert af de fire domæner. Kilder blev screenet for relevans i forhold til hjernefunktion, forekomsten af human evidens (eller stærke mekanistiske data) samt testning af en specifik, navngiven ingrediens. En udvalgt liste over ingredienser blev derefter underlagt målrettede berigelsessøgninger efter evidens af høj kvalitet (metaanalyser, systematiske reviews og randomiserede kontrollerede forsøg). Hver ingrediens blev profileret i forhold til dens mekanisme, kliniske resultater, evidensniveau og sikkerhed.

Resultater:

Evidens blev kortlagt for adskillige ingredienser på tværs af de fire domæner. Domæne 1 (Kognition) understøttes af ingredienser som Ginkgo biloba (EGb 761) og Bacopa monnieri, som har stærk metaanalytisk evidens for specifikke kognitive endepunkter[1, 2]. Domæne 2 (Stress/Søvn) indeholder ingredienser som L-theanine, safran, lavendelolie (Silexan) og Vitamin D, alle med stærk evidens for angst- eller søvnrelaterede resultater[3–6]. Domæne 3 (Energi) er bedst repræsenteret af Creatine monohydrate til hukommelse og eksogene ketoner til kognitiv præstationsevne[7, 8]. Domæne 4 (Konvergens) inkluderer Folat/L-methylfolate, som har stærk evidens som supplerende behandling ved depression[9, 10]. Mange populære ingredienser viste sig at have begrænset evidens eller "NO PROOFS TO DATE" for specifikke hjernerelaterede endepunkter.

Konklusion:

En mekanismeforankret tilgang giver en struktureret metode til at evaluere det videnskabelige grundlag for at anvende kosttilskud og medicinske fødevarer til hjernefunktion. Mens flere ingredienser har robust evidens for specifikke, målrettede resultater, mangler mange andre stringente humane data. Dette kort fremhæver både de mest lovende interventioner og kritiske huller i forskningen, hvilket kan guide en mere selektiv anvendelse og fremtidig forskning.

Nøgleord:

nootropika, nutraceutika, kognitiv forbedring, kosttilskud, medicinske fødevarer, hjernesundhed, evidensbaseret, virkningsmekanisme

Introduktion

Den stigende udbredelse af kosttilskud, nutraceutika og medicinske fødevarer, der markedsføres til hjernesundhed, udgør en betydelig udfordring for forbrugere, klinikere og forskere. I modsatning til regulerede lægemidler evalueres disse produkter ofte på baggrund af brede, uklart definerede kategorier som "hukommelsesstøtte" eller "stresslindring", med ringe henvisning til specifikke, plausible biologiske virkningsmekanismer. Denne mangel på et struktureret, mekanistisk forankret rammeværk gør det vanskeligt at vurdere evidenskvaliteten, sammenligne uensartede ingredienser og træffe informerede beslutninger. Der er behov for en mere stringent tilgang for at bevæge sig ud over evalueringer på kategoriniveau og i stedet vurdere hver enkelt ingrediens baseret på dens specifikke molekylære mål og mål på systemniveau i hjernen.

Denne oversigt organiserer evidensen i henhold til et mekanistisk kort over fire domæner, der er designet til at forbinde molekylære mål med observerbare hjernefunktionsparametre. Domænerne er: (1) Kognitiv ydeevne og neuroplasticitet, som er rettet mod neurotransmittersyntese, neurotrofe faktorer, cerebrovaskulær støtte og membranintegritet; (2) Stressresistens, anxiolyse og søvnarkitektur, med fokus på HPA-aksen, de GABAerge/serotonerge systemer og de cirkadiane mekanismer; (3) Cellulær energi, mitokondriel funktion og fysisk udholdenhed, som dækker elektrontransportkæden, NAD+-metabolisme og antioxidative forsvarssystemer, der er afgørende for hjernens høje metaboliske behov; og (4) Konvergensnoder, som er tværgående masterregulatorer såsom BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, methyleringscyklussen og tarm-hjerne-aksen, der integrerer signaler fra flere signalveje.

For hver enkelt undersøgt ingrediens registrerer dette manuskript eksplicit to nøgleoplysninger: (i) hvilket eller hvilke mål på det mekanistiske kort den plausibelt påvirker, og (ii) den tilgængelige humane evidens af højeste kvalitet for dens effekt og sikkerhed. Dette inkluderer eksplicit mærkning af ingredienser med "no proofs to date", når stringent evidens fra kliniske forsøg på mennesker mangler, hvilket sikrer en transparent vurdering af den aktuelle videnskabelige status.

Metoder

Dette narrative review anvendte en struktureret, flerfaset proces til at identificere, evaluere og syntetisere evidensen for kosttilskud og medicinske fødevarer relateret til hjernefunktion.

Den indledende søgestrategi blev designet med henblik på bred genfinding ved hjælp af flere søgninger i akademiske databaser (f.eks. PubMed, Google Scholar) og målrettede websøgninger for hvert af de fire mekanistiske domæner. Søgninger kombinerede termer for ingredienser (f.eks. "nootropic", "adaptogen", "psychobiotic"), mekanismer (f.eks. "BDNF", "HPA axis", "mitochondria") og studietyper (f.eks. "randomized controlled trial", "meta-analysis").

Kilderne blev derefter screenet ud fra tre primære kriterier. Kilden skulle være: (1) Hjernefunktionsrelevant, vedrørende en forbindelse til indtagelse testet for resultater relateret til kognitiv, mental, søvn-, stress- eller neurologisk funktion, eller en mekanisme, der understøtter disse funktioner; (2) levere human evidens eller stærke mekanistiske data, såsom et randomiseret kontrolleret studie (RCT), metaanalyse, systematisk review eller et præklinisk studie, der eksplicit forbinder en ingrediens med et molekylært mål; og (3) navngive en specifik, identificerbar ingrediens eller et standardiseret ekstrakt.

Efter denne brede afdækningsfase blev der genereret en kurateret liste over kanoniske ingredienser. Hver ingrediens på denne liste blev derefter underlagt en ingrediensspecifik berigelsessøgning, der specifikt var målrettet de højeste evidensniveauer, såsom metaanalyser og systematiske reviews af RCT'er.

Evidensen for hver ingrediens blev syntetiseret og scoret i henhold til en vurderingsmatrix: Stærk (flere metaanalyser og/eller talrige bekræftende RCT'er), Moderat (flere RCT'er med konsistent effektretning), Begrænset (enkelt RCT eller et lille antal inkonsistente studier), Kun mekanistisk/præklinisk (humane effektdata mangler) og INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT (ingen stringent human evidens fundet i søgningen).

De endelige data, herunder mekanisme, evidensniveau, kliniske resultater og sikkerhedsbemærkninger, er samlet i en master-evidenstabel, der findes som appendiks A til dette manuskript.

Resultater

Domæne 1 — Kognitiv præstation og neuroplasticitet

Domæne 1-ingredienser udvælges ved hjælp af det mekanistiske kort, fordi de fleste målbare, kortsigtede endepunkter for "hjernefunktion" hos mennesker (opmærksomhed, hukommelse, eksekutiv funktion, demensskalaer og funktionel status) sandsynligvis påvirkes af et begrænset sæt af konvergente biologiske mekanismer: (1) tilførsel af neurotransmitterprækursorer og signalering (særligt kolinerg og katekolaminerg tonus), (2) tilgængelighed af neuronale membran- og synapsesubstrater og (3) neurotrofisk og vaskulær støtte, som kan modulere plasticitet og cerebral perfusion. Den kolinerge mekanisme repræsenteres af forbindelser beskrevet som prækursorer for acetylcholine (ACh) biosyntese og/eller neuronale membranfosfolipider, såsom phosphatidylcholine og CDP-choline (citicoline)[11–13]. En katekolamin-mekanisme repræsenteres af L-tyrosine, som eksplicit beskrives som en prækursor for dopamine og norepinephrine og foreslås at buffere kognition under krævende forhold[14]. Neurotrofisk signalering er et andet væsentligt rationale i dette domæne, da visse interventioner viser biomarkørskift i neurotrofiske pathways (f.eks. øget cirkulerende pro-BDNF med Hericium erinaceus, og øget serum BDNF i RCT-metaanalyse for curcumin)[15, 16]. Endelig er adskillige Domæne 1-kandidater motiveret af vaskulære og metaboliske støttesignaler knyttet til kognition, herunder påstande om øget cerebralt blodflow (omega-3-kilder) og mekanismer for blodflow/angiogenese (kakaoflavanoler)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) beskrives som en prækursor, der er essentiel for phosphatidylcholine-syntese, og som frigiver cytidine og choline efter administration, idet oversigtslitteratur angiver, at det "aktiverer biosyntesen af strukturelle fosfolipider i de neuronale membraner" og er "essentielt for acetylcholine-biosyntese."[12, 13, 18] I populationer med kognitiv svækkelse rapporterede et systematisk review/metaanalyse, at citicoline forbedrede den kognitive status med puljede standardiserede gennemsnitlige forskelle i intervallet 0.56 til 1.57 (i følsomhedsanalyser), mens det samtidig blev bemærket, at den generelle studiekvalitet var ringe[19]. Ved akut traumatisk hjerneskade rapporterede et systematisk review/metaanalyse af 11 kliniske studier (n=2771) en højere grad af uafhængighed med citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Effektiv dosering på tværs af kliniske forsøg er opsummeret til 500–2,000 mg/dag, og interventionen blev rapporteret som veltolereret med "ingen sikkerhedsbekymringer" i TBI-metaanalysen[20–22].

Vurdering: Stærk (metaanalyser + flere kliniske studier, men med kvalitetsbekymringer i kognitionsforsøg)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC beskrives som et choline-holdigt fosfolipid, der anvendes til behandling af kognitiv svækkelse, og karakteriseres som en prækursor for acetylcholine-biosyntese (med yderligere påstande om "neuroprotektiv signalering" i oversigtsartikler)[23, 24]. Et systematisk review/metaanalyse, der inkluderede syv RCTs, rapporterede om signifikante forbedringer i kognition, funktion og adfærd, når alpha-GPC blev anvendt i kombination med donepezil (f.eks. kognition MD 1.72, 95% CI 0.20 til 3.25)[25]. I et 12-ugers multicenter, randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg med patienter med mild kognitiv svækkelse (n=100) medførte 600 mg/dag alpha-GPC et fald på 2.34 point på ADAS-cog i forhold til placebo og rapporterede ingen alvorlige bivirkninger samt ingen behandlingsafbrydelser som følge af bivirkninger[23].

Vurdering: Moderat (flere RCTs; nogle af de stærkeste kvantitative effekter ses ved kombinationsbehandling)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) beskrives eksplicit som en prækursor for både betaine og acetylcholine og antages derfor at påvirke kognitive resultater[3]. En oversigtsartikel konkluderer dog, at "der mangler interventionsstudier af høj kvalitet" for kognitive resultater hos voksne[3]. I et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret forsøg med raske postmenopausale kvinder øgede 1 g/dag choline bitartrate signifikant cirkulerende fri choline og betaine og medførte en reduktion i plasma total homocysteine, som var tæt på statistisk signifikans i uge 6 (P=0.058), uden effekt på plasmalipider i resuméet[26]. En vigtig advarsel i oversigtsartiklen er, at mulige skadelige kardiometaboliske effekter kræver nøje evaluering[3].

Vurdering: Begrænset (der findes biokemisk RCT-evidens, men kognitionsforsøg hos voksne beskrives som værende uden høj kvalitet)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) beskrives som en essentiel komponent i hjernebarken, der er associeret med kognitiv funktion[27]. Et systematisk review/metaanalyse (ni studier, herunder fem RCTs) konkluderede, at PS havde a positiv effekt på hukommelsen hos ældre voksne med kognitiv svækkelse, og opsummerede, at PS "ser ud til at forbedre aldersrelateret kognitiv svækkelse, især hukommelsen", med PS-doser på 100–300 mg/dag på tværs af de inkluderede studier[27]. I et randomiseret forsøg med ikke-demente ældre med hukommelsesbesvær blev PS-DHA med 300 mg PS/dag i 15 uger rapporteret som sikkert og veltolereret uden negative effekter på de testede parametre[28]. I et separat mindre forsøg med eliteskytter reducerede PS-supplering panikscores og ændrede cortisol-relaterede mål (med tendenser til forbedret søvnkvalitet, som dog ikke nåede statistisk signifikans)[29].

Vurdering: Moderat (flere RCTs med understøttende metaanalyse for hukommelse; visse sekundære stress-/søvnsignaler i mindre studier)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) præsenteres som anvendt i forsøg med hjernesygdomme, fordi det fungerer som en prækursor for ACh-biosyntese og som en integreret del af neuronale membraner[11]. I et dobbeltblindet RCT under graviditet (n=140) var 750 mg/dag phosphatidylcholine fra 18. graviditetsuge til 90 dage efter fødslen veltolereret, men spædbørns kognitive resultater ved 10 og 12 måneder var ikke signifikant forskellige mellem grupperne (mål for sprog, overordnet udvikling og hukommelse)[30]. Prækliniske fund i mus med demens tyder på, at administration af PC øgede hjerne-choline/ACh og forbedrede hukommelsen, men dette erstatter ikke direkte evidens for kognitiv effekt hos voksne mennesker[31].

Vurdering: Begrænset (human RCT viser tolerabilitet, men ingen effekt på spædbørnsudvikling; evidens for kognition hos voksne er ikke etableret i de angivne kilder)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (fiskeolie) beskrives som vigtige for hjernens udvikling og kognitive præstation, hvor DHA karakteriseres som den dominerende omega-3 i hjernen, der påvirker neurotransmittere og hjernefunktion[9, 10]. I et systematisk review/metaanalyse af randomiserede forsøg med fiskeolietilskud til gravide og/eller ammende kvinder blev 11 forsøg inkluderet, og der blev ikke fundet nogen signifikant association mellem DHA/EPA-tilskud og de vurderede kognitive parametre hos børn[10]. Andre RCT-fokuserede oversigtsartikler angiver, at indtagelse af omega-3-fedtsyrer øger indlæring, hukommelse, kognitivt velvære og blodgennemstrømning i hjernen, hvilket illustrerer, hvordan konklusioner kan variere afhængigt af population og studiesammensætning[9].

Vurdering: Moderat (der findes flere RCTs og metaanalyser, men de kognitive effekter er inkonsistente i den foreliggende evidens)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Et systematisk review, der evaluerede, om Bacopa forbedrer kognition hos mennesker, rapporterede, at Bacopa på tværs af studier forbedrede præstationen i 9 ud af 17 tests for fri genkaldelse i hukommelsestests, mens der var begrænset evidens for forbedring i andre kognitive domæner; forsøg blev typisk udført over 12 uger med 300–450 mg/dag ekstrakt i de inkluderede studier[32]. En metaanalyse af kvalificerede RCT-deltagere rapporterede om forbedret kognition med hurtigere udførelse af Trail B-testen og reduceret reaktionstid efter kronisk dosering af standardiserede ekstrakter (≥12 uger)[2]. I et separat RCT ved mild kognitiv svækkelse var der ingen statistisk signifikant forskel mellem grupperne for den samlede score for søvnkvalitet (og den beskrevne dosering var 160 mg ekstrakt i 2 måneder), hvilket tyder på, at ikke alle populationer og resultater udviser fordele[7].

Vurdering: Stærk (metaanalytisk RCT-evidens for specifikke kognitive mål, med domænespecifikke snarere end bredspektrede effekter)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Systematiske reviews/metaanalyser inden for demens evaluerer EGb 761 ved hjælp af validerede målinger af kognition, hverdagsaktiviteter (ADL) og globale vurderinger[1]. I puljede analyser favoriserede ændringsscorer signifikant EGb 761 versus placebo for kognition, ADL og global vurdering (f.eks. kognition SMD −0.52, 95% CI −0.98 til −0.05; P=0.03), og en separat metaanalyse fremhæver, at fordele hovedsageligt er forbundet med EGb 761 ved 240 mg/dag over 22–24 uger[1, 33, 34]. Sikkerhedsresultater i metaanalyserne rapporterer ingen væsentlige sikkerhedsbekymringer og en bivirkningsfrekvens på niveau med placebo[1, 33, 35].

Vurdering: Stærk (flere RCTs og metaanalyser med konsistente forbedringer af demensrelevante endepunkter og acceptabel tolerabilitet)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Oversigtsartikler beskriver Hericium erinaceus som testet mod kognitiv svækkelse/Alzheimer's sygdom og psykiske lidelser, og et RCT rapporterede, at otte ugers oralt tilskud reducerede depression, angst og søvnforstyrrelser, samtidig med at det øgede cirkulerende pro-BDNF (uden signifikant ændring i cirkulerende BDNF)[15, 36]. Et review, der inkluderede ét RCT og ét klinisk pilotstudie, rapporterede en kombineret vægtet gennemsnitlig stigning på 1.17 i MMSE-scores i interventionsgruppen, men bemærkede også blandede resultater på tværs af symptomdomæner i andre resuméer[36, 37]. Rapporterede bivirkninger på tværs af reviews var sjældne og typisk milde (f.eks. gastrointestinalt ubehag), selvom potentielle effekter som hovedpine og allergiske reaktioner nævnes[4, 37].

Vurdering: Moderat (der findes flere kontrollerede forsøg med blandede kognitive og humørmæssige signaler; evidensgrundlaget er fortsat relativt begrænset)[37].

Huperzine A

Metaanalytiske resuméer rapporterer, at Huperzine A sammenlignet med placebo forbedrede den kognitive funktion målt ved MMSE efter 8–16 uger, hvor ADL også favoriserede Huperzine A på flere tidspunkter i populationer med Alzheimer's sygdom[38]. Et systematisk review inkluderede 20 RCTs (n=1823), men bemærkede, at de fleste inkluderede forsøg havde en høj risiko for bias, hvilket begrænser tilliden til effektestimaterne trods de positive fund[38]. Sikkerhedssammenfatninger indikerer, at bivirkninger primært var af kolinerg karakter, og der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger i de inkluderede forsøg beskrevet i metaanalyseresuméerne[38, 39].

Vurdering: Moderat (der findes mange RCTs, men høj risiko for bias reducerer sikkerheden af resultaterne)[38].

Vinpocetine

Et Cochrane-review af dobbeltblindede randomiserede forsøg inden for demens (samlet n=583) konkluderede, at evidensen for effekten af vinpocetine var inkonklusiv og ikke understøttede klinisk anvendelse, idet det dog blev bemærket, at en vis fordel var forbundet med 30 mg/dag og 60 mg/dag, men med et lille antal behandlede i ≥6 måneder[40]. I en separat puljet analyse citeret i et systematisk review var ændringen i MMSE bedre i vinpocetine-gruppen end i placebogruppen (puljet WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Bivirkninger blev rapporteret inkonsistent i demensforsøgene, og intention-to-treat-data var ikke tilgængelige for nogen af forsøgene i Cochrane-resuméet[40].

Vurdering: Moderat (der findes flere RCTs, men det mest omfattende demens-review konkluderer, at evidensen er inkonklusiv)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medicinsk fødevare) beskrives som en medicinsk fødevare designet til at understøtte synapsesyntese ved Alzheimer's sygdom, og dens Fortasyn Connect-formulering inkluderer prækursorer og cofaktorer til neuronal membrandannelse (f.eks. uridine monophosphate, choline, fosfolipider, EPA/DHA samt vitaminer og selenium)[8]. I det 24-ugers dobbelt-maskerede RCT, S-Connect, med 527 patienter med mild til moderat AD i standard AD-behandling, faldt den kognitive funktion vurderet ved ADAS-cog i begge grupper uden signifikant forskel mellem den aktive gruppe og kontrolgruppen (forskel 0.37 point; p=0.513)[8]. Sikkerhedsrapporteringen indikerer ingen gruppeforskelle i bivirkningsrater, og at Souvenaid var veltolereret sammen med AD-medicin, idet der ikke blev observeret alvorlige bivirkninger i det systematiske review-resumé[8, 42].

Vurdering: Moderat (der findes flere RCTs med blandede resultater; ét stort RCT viser ingen effekt på ADAS-cog hos medicinerede patienter med mild til moderat AD)[8].

L-tyrosine

Tyrosine beskrives eksplicit som en prækursor for dopamine og norepinephrine, og synteser af oversigtsartikler rapporterer, at tyrosine-loading akut kan modvirke fald i arbejdshukommelse og informationsbehandling under krævende forhold som f.eks. kognitiv belastning eller ekstremt vejr[14]. Individuelle RCTs rapporterer om forbedrede resultater for årvågenhed/psykomotorik (f.eks. færre svigt) og forbedret kognitiv fleksibilitet (reducerede switching-omkostninger)[43, 44]. Et systematisk review konkluderer dog også, at den tilgængelige evidens er utilstrækkelig til at give sikre anbefalinger til at mindske stresseffekter på præstationen, og understreger heterogenitet og kontekstafhængighed[45].

Vurdering: Moderat (flere forsøg med sandsynlige akutte effekter i stresskontekster, men der er fortsat usikkerhed på synteseniveau)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Hos ældre patienter med senil demens af Alzheimer-type rapporterede et dobbeltblindet, sammenlignende, randomiseret forsøg, at længerevarende behandling reducerede psykogeriatriske scores og forbedrede flere kognitive præstationsmål (opmærksomhed, koncentration, hukommelse, IQ), hvor et neurometabolsk kompleks indeholdende meclofenoxate blev rapporteret som signifikant overlegent i forhold til meclofenoxate alene[46]. I et另et dobbeltblindet forsøg med ældre voksne udviste 48% af den aktive gruppe forbedringer i hukommelsesfunktioner sammenlignet med 28% i placebogruppen efter 8 ugers behandling med centrophenoxine ved 2 g/dag (som beskrevet i studieprotokollen)[5]. Prækliniske fund i modeller for kronisk cerebral hypoperfusion rapporterer om forbedret hukommelsessvækkelse og færre ændringer i oxidative/inflammatoriske mediatorer ved oral centrophenoxine, men dette er ikke et direkte humant bevis på mekanisme eller effekt[47]. Vurdering: Begrænset (små/ældre RCTs med positive signaler; tidssvarende replikation af høj kvalitet er ikke påvist i de angivne kilder)[5].

Caffeine

Akut indtagelse af caffeine under søvnmangel/søvnbegrænsning viser metaanalytiske forbedringer på tværs af kognitive domæner, herunder forbedret reaktionstid for opmærksomhed og eksekutiv funktion (f.eks. reaktionstid g=0.86; eksekutiv funktion g=0.35)[48]. Den samme mængde evidens indikerer, at caffeine kan forringe søvn, typisk ved at forlænge søvnlatenstiden og reducere den samlede søvntid/søvneffektivitet samt slow-wave-søvn, idet der er rapporteret om dosis- og timings-respons-relationer[49]. Interindividuel følsomhed understøttes af genetiske associationssammenfatninger, der forbinder ADORA2A-varianter med angst/søvnforstyrrelser og CYP1A2-varianter med kognitiv funktion[50]. Vurdering: Moderat (robust evidens for akut præstation, modbalanceret af pålidelige søvnforstyrrende effekter)[48, 49].

Domæne 2 — Stressresistens, anxiolyse og søvnarkitektur

Domæne 2-ingredienser er kortlagt til hjernefunktionsresultater, der opstår, når stresssystemer, inhibitorisk neurotransmission og den cirkadiane søvn-vågen-regulering forskydes i en klinisk meningsfuld retning, som afspejlet i forsøg, der måler oplevet stress, angstsværhedsgrad, kortisol, søvnindtræden/-kvalitet og funktion den efterfølgende dag. Dette domæne er derfor mekanistisk forankret i

HPA-akse- og neuroendokrin stressresponsmodulation (f.eks. adaptogener såsom Rhodiola med eksplicit HPA-akse-diskussion samt magnesiums angivne involvering i HPA-akse-regulering)[51, 52],
GABAerg modulation (f.eks. baldrians "regulering af … GABA-funktion", humles GABAA-receptormodulation og kavas GABA-relaterede mekanismer)[53–55],
serotonerge prækursorer, der påvirker humør- og søvnbiologi (f.eks. tryptophan og 5-HTP som serotoninprækursorer og 5-HTP-konvertering til serotonin i hjernen)[56–58], og
tarm-hjerne-akse-interventioner (psykobiotika og præbiotika), der virker via neuromodulerende metabolitter og inflammatorisk kontrol med relevans for stress- og søvnfænotyper[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mekanistisk beskrives Rhodiola som modulerende for HPA-aksen og neurotransmittersystemer, med yderligere diskussion af antioxidative pathways og mitokondriel funktion i de gennemgåede kilder[51]. Klinisk opsummerer systematiske reviews placebo-kontrollerede RCTs og konkluderer, at Rhodiola ”kan lindre symptomer på mild til moderat depression og mild angst”, mens det forbedrer humøret, samtidig med at det understreges, at resultaterne ”ikke er definitive” i lyset af begrænsede eksperimentelle data, og at effekten beskrives som ”modstridende” i mindst ét review med høj risiko for bias/rapporteringsfejl i de inkluderede studier[60, 61]. Sikkerhedssignaler i disse resuméer er generelt milde (”Der blev kun rapporteret få milde bivirkninger”)[62]. Vurdering: Moderat.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

På tværs af humane søvnforsøg opsummeret i en metaanalyse (5 RCTs; 400 deltagere) viste ashwagandha-ekstrakt en lille, men signifikant forbedring i den overordnede søvn (SMD −0.59, 95% CI −0.75 til −0.42), med større subgruppeeffekter hos voksne diagnosticeret med insomni og ved doser ≥600 mg/dag i ≥8 uger; den samme syntese rapporterer forbedringer i mental vågenhed ved opvågning samt angstniveau[63]. I stress-/angstfokuserede metaanalyser reducerede ashwagandha-formuleringer oplevet stress (PSS MD −4.72), Hamilton Anxiety Scale (MD −2.19) og serumkortisol (MD −2.58) versus placebo, og nogle inkluderede studier rapporterede milde til moderate bivirkninger[64]. Data vedrørende langsigtede alvorlige bivirkninger beskrives eksplicit som begrænsede, på trods af at der blev rapporteret ”ingen alvorlige bivirkninger” i det evidensgrundlag for søvn-RCTs, der blev opsummeret i den pågældende metaanalyse[63]. Vurdering: Moderat.

L-theanine

I et systematisk review/metaanalyse (18 inkluderede studier; N=897) forbedrede L-theanine signifikant flere subjektive søvnparametre, herunder søvnindtrædenslatens (SMD 0.15), dagtidsdysfunktion (SMD 0.33) og overordnet subjektiv søvnkvalitetsscore (SMD 0.43)[65]. En separat evidenssyntese rapporterede, at 200–400 mg/dag ”kan bidrage til at reducere stress og angst” hos personer, der udsættes for stressende forhold[66]. I et RCT med voksne uden svær psykiatrisk sygdom reducerede 200 mg/dag i 4 uger depression, angst og PSQI-scores, og forbedrede verbal flydenhed samt eksekutive funktioner sammenlignet med baseline/placebo som rapporteret i forsøgets abstract[67, 68]. Vurdering: Stærk.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium beskrives som ”en vigtig kation involveret i neurotransmission, regulering af HPA-aksen og søvn-vågen-kontrol”, hvilket giver et mekanistisk rationale i overensstemmelse med kortlægningen for stress- og søvnendepunkter på tværs af formuleringer[52]. For insomni-relaterede resultater identificerede et systematisk review/metaanalyse tre RCTs (151 ældre voksne) og fandt en samlet reduktion i søvnindtrædenslatens på 17.36 minutter versus placebo, mens der samtidig blev noteret en moderat til høj risiko for bias og lav til meget lav evidenskvalitet[69]. For magnesium L-threonate specifikt rapporterede RCTs med voksne med søvnproblemer forbedringer versus placebo i objektivt målte dyb- og REM-søvnscores (Oura-ringmålinger) og flere dagtidsmål (energi, produktivitet, humør, vågenhed), og rapporterede det som sikkert og veltolereret; et separat RCT rapporterede, at Magtein® forbedrede den overordnede kognitive præstation med større effekter på arbejds- og episodisk hukommelse[70, 71]. Vurdering: Moderat.

Glycine

Glycine beskrives som havende roller i excitatorisk og inhibitorisk neurotransmission via glutamatreceptorer af NMDA-typen samt glycinreceptorer, og et review foreslår, at et fald i kroppens kernetemperatur ”måske er en underliggende mekanisme for glycines effekt på søvn.”[72] Et review bemærker dog, at selvom længerevarende glycine-administration forbedrede søvnen hos raske populationer, havde disse studier små stikprøvestørrelser og høj risiko for bias, hvilket begrænser pålideligheden for søvnindikationer i dette datasæt[73]. I en separat psykiatrisk kontekst var NMDA-receptor-co-agonisterne glycine og D-serine effektive til at reducere negative symptomer på skizofreni (fixed-effect SMD −0.66), mens den samlede kognitive funktion ikke viste nogen signifikant effekt (random-effect WMD −2.79, p=0.11)[74]. Vurdering: Begrænset.

GABA (eksogen)

Et systematisk review begrænset til placebokontrollerede humane forsøg konkluderede, at evidensen er ”begrænset” for stress og ”meget begrænset” for søvnfordele ved oralt GABA-indtag, mens det også konstateres, at der er behov for flere studier, før der kan drages konklusioner[75]. Individuelle forsøg i det inkluderede datasæt rapporterer domænespecifikke signaler såsom øget vitalitet-aktivitet (POMS2) i uge 6, ændringer i non-REM-søvnstadie 2 i et akut crossover-design før sengetid samt forbedret habituel søvneffektivitet (reduceret PSQI) i et 90-dages supplementeringsstudie, som også observerede øget HRV i overensstemmelse med en større parasympatisk dominans[76–78]. Vurdering: Begrænset.

Taurine

I et systematisk review/metaanalyse af RCTs, der evaluerede kognition, viste taurine (alene eller kombineret med fysisk træning) ingen signifikante effekter på kognitive scores, og forfatterne konkluderede, at evidensen er utilstrækkelig til at understøtte en effekt i forhold til at forbedre den kognitive funktion[79]. Et senere systematisk review opsummerede akutte doseringsstudier med taurine som visende højst små og inkonsistente forbedringer i kognitiv funktion (typisk 1–3 g, op til ~50 mg/kg)[80]. Vurdering: Moderat (flere RCTs, i vid udstrækning uden effekt på kognition i de tilgængelige synteser).

Domæne 3 — Cellulær energi, mitokondriel funktion og fysisk udholdenhed

Domæne 3-ingredienser er udvalgt ved hjælp af det mekanistiske kort, fordi hjernens ydeevne er stærkt begrænset af cellulær energiforsyning (ATP-generering), substratfleksibilitet og mitokondriel redoxbalance, hvilket sekundært kan præge kognition, træthed, humør og stresstolerance. De inkluderede ingredienser kortlægges til

bioenergetiske cofaktorer og elektronoverførsels-/redoxsystemer (f.eks. CoQ10 som værende "nært involveret i energiproduktion" og forebyggelse af peroxidativ skade)[81],
NAD+-precursor-strategier (NR, NMN og niacinamid som NAD+-koblede tilgange)[82, 83],
phosphocreatine-buffering (creatin som en nøglekomponent i hjernens bioenergetik)[84] og
alternative brændstofstrategier (MCT'er, caprylsyre-triglycerider og eksogene ketoner til at øge ketonstoffer, når glucoseudnyttelsen er svækket)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) er placeret i Domæne 3, fordi det "spiller en essentiel rolle i det intermediære stofskifte" som acetyldonor og ved at lette transporten af fedtsyrer ind i mitokondrierne under beta-oxidation, med yderligere rapporterede neuromodulatoriske virkninger på hjernens energi-/phospholipidmetabolisme og synaptiske transmission[87, 88]. I overensstemmelse med denne energicentriske rationale rapporterer metaanalyser af randomiserede forsøg kliniske signaler ved (a) depression (samlet på tværs af ni RCT'er reducerede ALC depressive symptomer vs placebo/ingen intervention, SMD = -1.10)[89] og (b) MCI/mild Alzheimers sygdom (betydelige fordele vs placebo på integrerede kliniske/psykometriske resultater og klinikerens globale vurdering af forandring, med fordele synlige efter 3 måneder og stigende over tid)[90]. Doser i evidensgrundlaget for MCI/mild AD varierede mellem 1.5–3.0 g/day, og tolerabiliteten blev beskrevet som god på tværs af studier i denne metaanalyse[90]. Vurdering: Moderat. (Flere RCT'er med metaanalytisk støtte til humør- og MCI/mild AD-resultater.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food) er målrettet Domæne 3 via en alternativ brændstofstrategi: Frem for at forbedre glucoseudnyttelsen søger det at tilføre ketonstoffer, der kan krydse blod-hjerne-barrieren og udgøre en alternativ energikilde, når glucoseudnyttelsen er svækket[86, 91]. I det store dobbeltblinde RCT (NOURISH AD; 26 uger; 413 patienter stratificeret efter APOE-genotype) forbedrede AC-1204 (caprylic triglyceride) ikke det primære kognitive endepunkt (ADAS-Cog11), og de sekundære resultater "formåede ikke at påvise nogen lægemiddeleffekter."[92] Mindre studier rapporterede blandede resultater, herunder en overordnet negativ konklusion ("forbedrede ikke den kognitive funktion") sideløbende med et undergruppesignal hos visse ApoE4-negative patienter med baseline MMSE ≥ 14[93]. En praktisk overvejelse er gastrointestinal tolerabilitet, som var "god, uden alvorlige gastrointestinale bivirkninger" i én klinisk intervention, og dosis-titrering fra 10 til 40 g/day blev anvendt til at reducere gastrointestinale bivirkninger (hvor 40 g pulver indeholder 20 g caprylic triglycerides)[93]. Vurdering: Moderat (blandet/overvejende negativ for kognition i det største RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) er inkluderet i Domæne 3, fordi det beskrives som havende "bioenergetisk og antioxidant aktivitet" og som værende "nært involveret i energiproduktion" og forebyggelse af peroxidativ skade på membranphospholipider[81]. Hos mennesker rapporterede en metaanalyse af randomiserede forsøg med depression reducerede depressive symptomer versus kontrol (5 RCTs, 474 deltagere; SMD = -0.68), mens der ikke blev vist nogen statistisk signifikant fordel for træthed baseret på kun to forsøg[94]. Særskilt metaanalytisk biomarkørevidens indikerer, at CoQ10 øgede den samlede antioxidante kapacitet og SOD samt reducerede malondialdehyde, hvilket er i overensstemmelse med et systemisk antioxidant signal, der flugter med Domæne 3's redox-forsvarsnode[95]. Vurdering: Moderat. (Flere RCT'er med metaanalytisk evidens for forbedring af depressive symptomer og ændringer i antioxidante biomarkører.)[94, 95].

Domæne 4 — Konvergensnoder (cross-domain masterregulatorer)

Ingredienser i domæne 4 prioriteres, fordi de er målrettet "konvergensnoder", der plausibelt påvirker flere hjernerelevante outcomes på én gang – f.eks. neuroinflammation og oxidativt stress (som kan påvirke kognition og humør), vaskulære og metaboliske faktorer (som kan påvirke cerebral perfusion og energitilgængelighed) samt ét-kulstof-/methyleringsveje (som kan påvirke syntesen af monoamin-neurotransmittere og relaterede depressive symptomer). Denne cross-domain-logik er i overensstemmelse med mekanistiske beskrivelser af flere signalveje for botaniske ingredienser såsom ginseng (neuroinflammation, antioxidant kapacitet, mitokondriel metabolisme, synaptisk plasticitet) og med human litteratur, der forbinder nutraceutika til både kognitive endepunkter (f.eks. genkendelseshukommelse) og systemiske inflammatoriske markører (f.eks. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mekanistisk beskrives ginseng som virkende via flere signalveje, der er relevante for konvergensbiologi, herunder hæmning af neuroinflammation, øget antioxidant kapacitet, forbedret mitokondriel metabolisme og regulering af synaptisk plasticitet; det beskrives også som modulerende for HPA/HPG-aksesignalering, neurotransmittere og BDNF–TrkB-veje i forbindelse med følelsesmæssig regulering[96]. Klinisk rapporterede en meta-analyse omfattende 15 RCTs (analyseret n=671) en lille, men statistisk signifikant forbedring af hukommelsen (samlet SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), med en større effekt i subgruppeanalyser for "høj dosis" (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), men ingen positive puljede effekter for overordnet kognition, opmærksomhed eller eksekutive funktionelle resultater[100]. Et separat systematisk review identificerede 9 randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg, der opfyldte inklusionskriterierne, hvilket indikerer, at der eksisterer flere RCTs, men med varierende endepunkter og resultater[101]. Et eksempel på et RCT administrerede 3 g/dag Panax ginseng-pulver i 6 måneder og rapporterede ingen alvorlige bivirkninger; en bredere sikkerhedssyntese på tværs af forsøg fandt ligeledes "ingen alvorlige bivirkninger", mens det også blev bemærket, at risikoen for bias var uklar i de fleste studier[102, 103]. Evidensniveau-vurdering: Moderat.

Magnolia-bark (honokiol / magnolol)

Den nuværende evidens i de leverede kilder er mekanistisk og præklinisk: honokiol og magnolol hæmmede NMDA-stimuleret superoxidproduktion i neuroner (en signalvej, der involverer NADPH oxidase) og hæmmede IFNγ±LPS-induceret iNOS-ekspression, nitrogenoxid- og ROS-produktion i mikroglialceller via en p‑ERK-afhængig signalvej[104]. Et review angiver eksplicit, at der er behov for more forskning for at forbedre biotilgængeligheden og for at teste disse forbindelser i kliniske studier, hvilket understreger fraværet af stringente humane effektdata i denne evidenspakke[105]. Evidensniveau-vurdering: Kun mekanistisk.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Human evidens er blandet på tværs af kognitive resultater. Et systematisk review af interventionsstudier rapporterede, at på tværs af 10 inkluderede studier fandt nogle forbedringer, nogle fandt blandede resultater, og andre fandt ingen effekt, og puljede analyser viste statistisk signifikante fordele for forsinket genkendelse (puljet SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 studier, n=166 deltagere) og negativt humør (puljet SMD=-0.18, 95% CI −0.31 til −0.05; n=3 studier, n=163 deltagere)[97]. I modstrid hermed rapporterede en anden meta-analyse ingen signifikant effekt på hukommelse og kognitiv præstation vurderet ved auditive verbale indlæringstest, hvilket understøtter en endepunkt-specifik inkonsistens[106]. Længerevarende vaskulær-kognitiv evidens omfatter et 24‑måneders randomiseret, placebokontrolleret crossover-forsøg med 125 postmenopausale kvinder, der anvendte 75 mg trans-resveratrol to gange dagligt, hvilket rapporterede en "signifikant 33% forbedring i overordnet kognitiv præstation" sammenlignet med placebo samt forbedringer i cerebrovaskulære målinger (hvilende gennemsnitlig CBFV og CVR)[107]. Plausibiliteten som konvergensnode understøttes af meta-analytiske reduktioner i systemiske inflammationsmarkører (CRP og TNF-α) efter resveratrol-supplementering, selvom én analyse bemærkede en mulig CRP-reduktion uden konsistente ændringer i IL‑6 og TNF-α i det specifikke datasæt[98, 99]. Evidensniveau-vurdering: Moderat.

Diskussion

Dette mekanismeforankrede review leverer en struktureret evaluering af kosttilskud og medicinske fødevarer til hjernefunktion. Resultaterne fremhæver et tydeligt evidenshierarki, hvor visse ingredienser er understøttet af robuste kliniske data for specifikke outcomes, mens mange andre hviler på et præklinisk rationale eller har inkonsistente resultater fra humane forsøg.

Best-evidence-valg på tværs af domæner

Baseret på den evidens, der er syntetiseret i Resultat-afsnittet, kan der identificeres et "best-evidence-valg" for hvert af de fire domæner, som repræsenterer den ingrediens, der har de mest konsistente humane data af højeste kvalitet for et relevant hjernefunktions-outcome:

Domæne 1 (Kognition): Ginkgo biloba extract EGb 761 udviser stærk evidens fra flere metaanalyser af RCTs, der viser konsistente fordele for kognition, aktiviteter i dagligdagen og globale vurderinger ved demens, med en veldokumenteret sikkerhedsprofil[1].
Domæne 2 (Stress/Søvn): Melatonin skiller sig ud med en omfattende evidensbase fra adskillige RCTs og metaanalyser, der viser effekt i forhold til at forbedre indsovningslatens og samlet søvntid i forskellige populationer, med god tolerabilitet[108].
Domæne 3 (Energi/Mitokondrier): Creatine monohydrate har stærk metaanalytisk støtte fra RCTs, der viser signifikante positive effeket på hukommelsespræstation, især hos ældre voksne, hvilket er i overensstemmelse med dets rolle i hjernens bioenergetik[84, 109].
Domæne 4 (Konvergens): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) har stærk evidens fra flere RCTs og metaanalyser, der understøtter dets anvendelse som adjuverende behandling til signifikant at reducere depressive symptomer, forbedre responsrater og øge remissionsrater[110].

Mekanismekonvergens

Flere ingredienser demonstrerer princippet om "mekanismekonvergens" ved at virke på flere regulatoriske knudepunkter samtidigt. For eksempel er omega-3-fedtsyrer (EPA/DHA) involveret i at opretholde neuronal membranintegritet (Domæne 1), har antiinflammatoriske egenskaber (Domæne 4) og kan påvirke neurotrofisk faktorsignalering såsom BDNF (Domæne 4)[9]. Tilsvarende understøtter creatine ikke kun hjernens energi via fosfokreatinsystemet (Domæne 3), men undersøges også for neuroprotektive egenskaber[84]. B-vitaminerne (Folate, B6, B12) er centrale for methyleringscyklussen (Domæne 4), som er afgørende for syntesen af flere neurotransmittere (Domæne 1), reguleringen af homocystein (en vaskulær og neuronal sundhedsmarkør) samt produktionen af SAMe[111, 112]. Disse multi-target-virkninger kan forklare, hvorfor visse kosttilskud ser ud til at have fordele på tværs af forskellige funktionelle domæner.

Ingredienser UDEN EVIDENS TIL DATO

Et kritisk fund i dette review er antallet af populære ingredienser, for hvilke der mangler stringent human evidens for hjernespecifikke endpoints i de angivne kilder. For disse ingredienser er anprisninger af kognitive eller humørmæssige fordele endnu ikke underbygget af kliniske forsøg af høj kvalitet. Det er vigtigt at slå fast: Ingen evidens til dato. Eksempler inkluderer:

Oral GABA-supplering: Selvom det er mekanistisk plausibelt, konkluderer systematiske reviews, at der er meget begrænset evidens for dets effekt på søvn eller stress, når det indtages oralt[75].
Spermidine: Humane RCTs vedrørende kognition har givet inkonsistente resultater, hvor nogle viser en fordel, mens andre ikke finder nogen signifikant effekt på hukommelsen[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): For disse ingredienser blev der ikke identificeret nogen stringente humane forsøg, som understøtter hjerne-relaterede anprisninger i den oprindelige evidensbase.

Sikkerhedshensyn og regulatorisk status

Sikkerhed er et altafgørende hensyn, og flere ingredienser er behæftet med væsentlige forbehold. Kava udviser moderat evidens for anxiolyse, men bærer en risiko for hepatotoksicitet, og regulatoriske myndigheder tilråder forsigtighed, rutinemæssige leverfunktionstest og undgåelse af alkohol[55]. Huperzine A, en acetylcholinesterasehæmmer, kan forårsage kolinerge bivirkninger, og anvendelsen heraf kræver forsigtighed, særligt hos personer, der tager andre kolinerge midler[39]. Disse eksempler understreger vigtigheden af at evaluere ikke blot effekt, men også potentialet for bivirkninger og lægemiddelinteraktioner – en proces, der ofte er mindre stringent for kosttilskud end for lægemidler.

Begrænsninger

Dette review har flere begrænsninger. Den indledende brede søgning og screening var baseret på titler og abstracts, hvilket kan have ført til udelukkelse af relevante studier. Evidensgrundlaget er præget af betydelig heterogenitet i ingrediensformuleringen (f.eks. forskellige Ashwagandha- eller Curcumin-ekstrakter), dosering, behandlingsvarighed og de undersøgte populationer, hvilket vanskeliggør direkte sammenligninger. Publikationsbias, som favoriserer positive resultater, påvirker sandsynligvis den tilgængelige litteratur. Endelig involverede dette review ikke en de novo-metaanalyse og baserer sig på de data og kvalitetsvurderinger, der er rapporteret i eksisterende systematiske reviews. Fraværet af head-to-head-forsøg for de fleste ingredienser betyder, at den relative effekt ikke kan bestemmes.

Forskningsprioriteter

Det mekanismeforankrede kort afslører flere knudepunkter, hvor der mangler velundersøgte ingredienser. For eksempel repræsenterer direkte modulatorer af det glymfatiske clearance-system (f.eks. med målretning mod Aquaporin-4) en ny frontlinje med begrænsede eksisterende interventioner. På samme måde gælder det, at selvom mange ingredienser hævdes at have antioxidative effekter, er kun få blevet stringent testet for deres evne til specifikt at modulere neuronal redox-signalering via mål som Nrf2/Keap1-signalvejen i humane kognitive forsøg. Fremtidig forskning bør prioritere at teste nye eller eksisterende forbindelser mod disse mindre udforskede, men biologisk vigtige mål for at udfylde kritiske huller i evidenskortet.

Konklusioner

Dette manuskript organiserer det komplekse landskab af kosttilskud og medicinske fødevarer til hjernefunktion i en sammenhængende, mekanismeforankret ramme. Denne tilgang går ud over tvetydige markedsføringskategorier for at evaluere ingredienser baseret på deres specifikke biologiske mål og styrken af den tilsvarende kliniske evidens.

Resultaterne viser en markant differentiering i evidenskvaliteten. Et lille antal ingredienser, herunder Ginkgo biloba (EGb 761) mod demens, melatonin til søvn, creatine til hukommelse og L-methylfolate til adjuverende depressionsbehandling, understøttes af en betydelig mængde evidens fra adskillige RCTs og metaanalyser. En større gruppe af ingredienser udviser moderat eller begrænset evidens med lovende, men inkonsistente resultater, der nødvendiggør yderligere og mere stringente undersøgelser. Særligt bemærkelsesværdigt mangler en række bredt markedsførte ingredienser robuste data fra kliniske forsøg på mennesker til at understøtte deres anvendelse til hjernerelaterede resultater.

Ved at kortlægge ingredienser i forhold til mekanismer og evidens udgør denne oversigt et værdifuldt værktøj for klinikere, forskere og forbrugere. Det fremmer en mere informeret og sikker anvendelse af disse produkter ved at fremhæve de forbindelser, der har den stærkeste videnskabelige støtte til specifikke anvendelser. Samtidig belyser det de væsentlige huller i litteraturen, hvilket giver en klar rettesnor for fremtidig forskning med henblik på at opbygge et menu mere komplet og pålideligt evidensgrundlag for optimering og beskyttelse af hjernefunktionen gennem ernæring.

Appendiks A

Appendiks A: Master-evidenstabel (krydsreference Tabel 1 — leveres separat)

Bemærk: Master-evidenstabellen er et omfattende appendiks, der indeholder detaljerede data, række for række, for hver af de 70+ ingredienser, der er analyseret i dette manuskript. Det leveres som en separat, supplerende fil til dette dokument.

Appendiks A — Supplerende evidenstabel

Integreret supplerende kilde: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingrediens	Domæne	Virkningsmekanismer	Primære kliniske endpoints	Evidensniveau	Bedste evidensresumé	Typisk dosis	Sikkerhedsforbehold
Citicoline (CDP-choline)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[1, 2]	Phosphatidylcholine/strukturel phospholipid-membransyntese (CDP-choline-precursor)[3, 4]; understøttelse af acetylcholin-biosyntese[5]; øger cerebralt stofskifte og påvirker neurotransmitterniveauer i oversigtslitteratur[4].	Kognitiv funktion/kognitiv status og hukommelses-/adfærds-endpoints[1, 3]; funktionel uafhængighed efter traumatisk hjerneskade (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Stærk: metaanalyser + flere RCTs[2, 1]	Systematisk review/metaanalyse ved akut TBI (11 kliniske studier; n=2771) fandt højere rater for uafhængighed med citicoline vs kontrol (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/dag (effektivt dosisområde rapporteret på tværs af kliniske forsøg).[7]	Metaanalyse ved akut TBI rapporterede ingen sikkerhedsproblemer[2]; citicoline var “veltoleret” i et Cochrane-review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[9]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Frit genkald af hukommelse (forbedret i 9/17 tests på tværs af studier)[9]; opmærksomhed/hastighed (Trail B; valgreaktionstid) i metaanalyse[10]; søvnkvalitet vurderet, men ikke signifikant forskellig i et RCT.[11]	Stærk: metaanalyser + flere RCTs[10]	Metaanalyse (9 studier; 518 deltagere) rapporterede forbedret kognition, herunder kortere Trail B-tid og reduceret valgreaktionstid ved kronisk (≥12 uger) supplering med Bacopa-ekstrakt.[10]	Almindelige ekstrakt-doser i RCTs: 300–450 mg/dag over ~12 uger.[9]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[12]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Demens-endpoints: kognition, hverdagsaktiviteter (ADLs) og overordnet vurdering[12]; neuropsykiatriske symptomer (f.eks. NPI-samlescore) og kognitive tests (f.eks. SKT).[13]	Stærk: metaanalyser + flere RCTs[12, 14, 15]	Systematisk review/metaanalyse hos ambulante demenspatienter fandt, at EGb 761 var overlegen vs placebo med hensyn til kognition, ADLs og overordnet vurdering; behandlingsrelaterede risici for bivirkninger var ikke mærkbart forskellige vs placebo.[12]	120–240 mg/dag (ofte 240 mg/dag i poolede forsøg).[12, 14, 15]	Metaanalyser fandt ingen væsentlige sikkerhedsproblemer og lignende rater af bivirkninger vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringente humane beviser fundet i de angivne kilder.	INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringente humane beviser fundet i de angivne kilder.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Alpha-GPC	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[17]	Cholin-holdigt phospholipid, der fungerer som en precursor til acetylcholin-biosyntese og diskuteres som en modulator af neuroprotektive signalveje.[18]	Kognition (f.eks. ADAS-cog).[19] Også funktionelle og adfærdsmæssige endpoints i studier af voksendebuterende kognitiv svækkelse.[17]	Moderat: flere RCTs[17, 19]	12-ugers multicenter-RCT ved mild kognitiv svækkelse (n=100; 600 mg αGPC) rapporterede større reduktion i ADAS-cog vs placebo (−2.34 point) uden alvorlige bivirkninger.[19]	600 mg/dag αGPC i et 12-ugers RCT; akutte suppleringsprotokoller anvendte 315–630 mg i crossover-design.[19, 20]	I et 12-ugers MCI-RCT sås ingen alvorlige AEs, og incidensen af AE var på niveau med placebo.[19] I et stort åbent multicenterstudie blev der rapporteret AEs hos 2.14%, og almindelige gener inkluderede halsbrand, kvalme/opkastning, søvnløshed/excitation og hovedpine.[21]
Phosphatidylserine	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (også undersøgt for stress-/søvn-endpoints)[22]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Aldersrelateret kognitivt forfald/hukommelse[22]; humør/stress (panic-score på POMS) og søvnkvalitet (PSQI) i visse forsøg.[23]	Moderat: flere RCTs + systematisk review/metaanalyse[22, 24]	Systematisk review/metaanalyse (9 studier; 5 RCTs) konkluderede, at phosphatidylserine havde en positiv effekt på hukommelsen hos ældre voksne med kognitiv svækkelse, uden rapporterede bivirkninger.[22]	100–300 mg/dag i studier af kognitiv svækkelse hos ældre voksne; 300 mg/dag PS i PS-DHA-forsøg; 400–800 mg/dag i et kortvarigt stress-/søvnstudie.[22, 24, 23]	PS-DHA med 300 mg/dag i 15 uger (eller 100 mg/dag i 30 uger) blev rapporteret som sikkert/veltolereret uden negative effekter i de testede parametre.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet; også relevant for methyldonor-signalveje (Domæne 4).[25]	Precursor for acetylcholine og betaine (methyldonor).[25, 26] 1 g/dag øgede cirkulerende fri choline og betaine, hvilket potentielt fremmer tHcy-remethylering (BHMT-signalvejen).[26]	Kognition hos voksne (højkvalitets interventionsdata beskrives som manglende)[25]; supplering under graviditet evalueret for børns kognitive endpoints[27]; biokemiske endpoints (plasma-choline/betaine/tHcy).[26]	Begrænset: enkelt RCT eller små studier (evidens fra kognitions-RCT-studier beskrives som manglende).[25, 26]	Syntese i Nutrition Reviews konkluderede, at kognitive fordele hos voksne er mulige, men at der mangler højkvalitets interventionsstudier.[25]	1 g/dag choline (som choline bitartrate) i et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med postmenopausale kvinder; doser i graviditetsforsøg var 480–930 mg/dag i tredje trimester.[26, 28]	Oversigt bemærker, at mulige skadelige kardiometaboliske effekter kræver nøje evaluering.[25] I et RCT med 1 g/dag blev plasmalipider ikke påvirket.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[29]	DHA/EPA beskrives som vigtige for hjernens udvikling og kognitive præstationsevne[29]; DHA påvirker neurotransmittere og hjernefunktion (mekanistisk beskrivelse).[30]	Kognitive endpoints (flere parametre i RCTs); en metaanalyse under graviditet/amning fandt ingen signifikante associationer med børns kognitive parametre.[29]	Moderat: flere RCTs (evidens opsummeret på tværs af systematiske reviews/metaanalyser; blandede resultater).[29, 30]	Systematisk review/metaanalyse (11 forsøg) rapporterede ingen signifikant association mellem maternel DHA/EPA-supplering og de vurderede kognitive parametre hos børn.[29]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Phosphatidylcholine	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[31]	Precursor for acetylcholine-biosyntese og en integreret del af den neuronale membran (rationale for forsøg ved hjernesygdomme).[31]	Endpoints for spædbørns neuroudvikling (visuospatiøs hukommelse, episodisk hukommelse, sprog/global udvikling) efter maternel supplering; ingen signifikante forskelle rapporteret.[32]	Begrænset: enkelt RCT eller små studier[32]	Maternel phosphatidylcholine 750 mg/dag fra 18. gestationsuge til 90 dage postpartum viste ingen signifikante forskelle i spædbørns globale udvikling, sprog eller hukommelses-endpoints ved 10–12 måneder vs placebo.[32]	750 mg/dag fra 18. gestationsuge til 90 dage postpartum.[32]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Panax ginseng	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (også beskrevet med flere signalveje).[33]	Virkninger via flere signalveje beskrevet: hæmning af neuroinflammation, øget antioxidantkapacitet, forbedret mitokondrielt stofskifte, regulering af synaptisk plasticitet[33]; følelsesmæssig regulering via HPA/HPG-aksemodulering, neurotransmitterbalance og aktivering af BDNF–TrkB-signalvejen.[33]	Hukommelses-endpoints forbedret i metaanalyse; ingen positive effekter på overordnet kognition, opmærksomhed eller eksekutiv funktion i poolede analyser.[34]	Moderat: flere RCTs (systematisk review/metaanalyse inkluderer 15 RCTs).[34]	Metaanalyse af 15 RCTs (671 patienter) fandt signifikant hukommelsesforbedring (SMD 0.19), men ingen positive effekter på overordnet kognition, opmærksomhed eller eksekutiv funktion.[34]	3 g/dag Panax ginseng-pulver i 6 måneder i ét RCT.[35]	Oversigt rapporterede ingen alvorlige bivirkninger, men risikoen for bias var uklar i de fleste studier.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet; også undersøgt for humør-/søvn-endpoints.[37, 38]	Øget cirkulerende pro-BDNF i ét forsøg[38]; foreslåede neurotrofe effekter (øget pro-BDNF/BDNF og hippocampal neurogenese) i oversigtslitteratur[39]; mulig tarm-hjerne-mekanisme via øget mikrobiota-diversitet rapporteret i ét studie.[40]	Kognitive test-endpoints (f.eks. MMSE-samlescore-effekter i RCT/PCT)[39]; humør-/søvnforstyrrelser reduceret efter 8 uger i ét studie.[38]	Moderat: flere RCTs (systematiske reviews inkluderer flere RCTs).[37, 39]	8 ugers oral supplering med H. erinaceus reducerede depression, angst og søvnforstyrrelser samt øgede cirkulerende pro-BDNF (forsøgsresultat).[38]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Potentielle bivirkninger inkluderer ubehag i maven, hovedpine og allergiske reaktioner; bivirkninger var sjældne og typisk mildt gastrointestinalt ubehag i ét review.[39, 40]
Huperzine A	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[41]	Ikke fuldt specificeret i de angivne resuméer; oversigtslitteratur nævner NMDA-antagonisme, øget NGF, antioxidative og anti-amyloidogene effekter.[42]	Kognitive og funktionelle endpoints ved Alzheimers sygdom (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS i visse analyser).[41, 43]	Moderat: flere RCTs (20 RCTs inkluderet; høj risiko for bias bemærket).[41]	Systematisk review/metaanalyse (20 RCTs; n=1823) fandt kognitive forbedringer (MMSE) vs placebo på flere tidspunkter, men de fleste forsøg havde høj risiko for bias.[41]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	De fleste bivirkninger var af kolinerg karakter, og der forekom ingen alvorlige bivirkninger i én metaanalyse; et andet review rapporterede ingen svære bivirkninger.[43, 41]
Vinpocetine	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[44]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Kognitive endpoints ved demens/kognitiv svækkelse (f.eks. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderat: flere RCTs (systematiske reviews inkluderer 3 demens-RCTs; yderligere placebokontrollerede RCTs er også rapporteret).[44, 45]	Cochrane-review af demensforsøg (3 studier; n=583) konkluderede, at evidensen for effekten af vinpocetine er inkonklusiv og ikke understøtter klinisk anvendelse.[44]	30–60 mg/dag oralt rapporteret i demensstudier.[44]	Bivirkninger rapporteres inkonsistent, og intention-to-treat-data er ikke tilgængelige i demensforsøg; reviewere efterlyser større, veldesignede RCTs ved apopleksi før rutinemæssig anvendelse.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (demensforsøg hos ældre; også prækliniske hukommelseseffekter).[47, 48]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Demens-/hukommelses-endpoints hos ældre (forbedringer i hukommelsesfunktion vs placebo rapporteret i ét forsøg).[48]	Begrænset: enkelt RCT eller små studier[47, 48, 49]	I et dobbeltblindet, randomiseret forsøg med ældre voksne med demens/hukommelsesbesvær var behandling med centrophenoxine associeret med en højere andel, der viste hukommelsesforbedring, vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/dag i 8 uger i ét forsøg; 600 mg to gange dagligt i 12 uger i et placebokontrolleret crossover-studie.[48, 49]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Caffeine	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet og Domæne 2 søvn (søvnforstyrrelse).[50]	Ikke nævnt i kilden/kilderne som en mekanisme på receptorniveau; reviews fremhæver genetisk variation i adenosin-relaterede signalveje, der påvirker følsomheden over for søvnforstyrrelser, samt CYP1A2/ADORA2A-associationer med kognition/angst/søvnforstyrrelser.[50, 51]	Kognitiv præstationsevne (opmærksomhed, eksekutiv funktion, reaktionstid) forbedret i sammenhænge med søvnmangel[52, 53]; søvn-endpoints (søvnlatens, samlet søvntid, søvneffektivitet; reduceret slow-wave-søvn).[50]	Moderat: flere RCTs i systematiske reviews/metaanalyser[50, 52]	Metaanalyse hos personer med søvnmangel/-restriktion (45 publikationer; 327 effektestimater) fandt, at caffeine forbedrede responstid og præcision for opmærksomhed samt forbedrede eksekutiv funktion vs placebo/kontrol.[52]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Caffeine forlænger typisk søvnlatens og reducerer den samlede søvntid/søvneffektivitet; slow-wave-søvn reduceres typisk (dosis- og tidsafhængigt).[50]
Ergothioneine	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (også vurderet for søvn-endpoints).[54]	Optagelse i hjernen via OCTN1/SLC22A4-transporteren[55]; foreslåede antioxidative/inflammationshæmmende egenskaber i mekanistiske synteser.[56]	Sammensat hukommelse (primært endpoint) og sekundære kognitive domæner, subjektiv hukommelse og endpoints for søvnkvalitet.[54]	Begrænset: enkelt RCT eller små studier[54]	16-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med voksne i alderen 55–79 år med subjektive hukommelsesgener testede 10 mg/dag og 25 mg/dag ergothioneine vs placebo (primært endpoint: sammensat hukommelse).[54]	10–25 mg/dag i et 16-ugers RCT.[54]	Supplering med ergothioneine blev rapporteret som sikkert og veltolereret i forsøgskohorten.[54]
Cocoa flavanols	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (præstationsevne ved akut kognitiv belastning).[57]	Foreslåede virkninger inkluderer neuroprotektive/neuromodulerende proteinkaskader og forbedret cerebralt blodflow/angiogenese.[58]	Opgaver fra Cognitive Demand Battery (Serial Threes/Sevens, RVIP) og vurderinger af mental træthed.[57]	Begrænset: enkelt RCT eller små studier (evidens beskrives som begrænset/inkonklusiv for øjeblikkelig virkning).[58]	I et dobbeltblindet crossover-forsøg forbedrede drikke med cocoa flavanols (520 mg og 994 mg) præstationen i Serial Threes, og 520 mg dæmpede selvrapporteret mental træthed vs kontrol.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols akut i et crossover-studie; 250 mg kakaosupplering dagligt i fire uger i et andet RCT.[57, 59]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domæne 1 kognition & neuroplasticitet[60]	Designet til at understøtte synapsesyntese og neuronal membrandannelse ved hjælp af precursors/cofaktorer (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamin E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Kognition vurderet ved ADAS-cog og andre hukommelses-/kognitive tests (f.eks. neuropsykologisk samlet z-score; forsinket verbalt genkald i en undergruppe).[60, 61]	Moderat: flere RCTs + systematisk review/metaanalyse (3 studier; samlet n=1011).[61]	S-Connect 24-ugers RCT (n=527 med mild til moderat AD i medicinsk behandling) fandt ingen signifikant forskel vs kontrol i faldet af ADAS-cog (forskel 0.37 point; p=0.513).[60]	125 mL/dag (125 kcal) i 24 uger i S-Connect-forsøget.[60]	Ingen gruppeforskelle i rater af bivirkninger eller klinisk relevante blodsikkerhedsparametre; beskrevet som veltolereret sammen med AD-medicin.[60]
Uridine monophosphate	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringente humane beviser fundet i de angivne kilder.	INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringente humane beviser fundet i de angivne kilder.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[62, 63]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Søvnmængde/-kvalitet (primære endpoints) og mental vågenhed/angst/QoL (sekundære endpoints).[62] Stress/angst- og cortisol-endpoints også rapporteret i metaanalyse (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderat: flere RCTs (systematiske reviews/metaanalyser).[62, 63, 64]	Metaanalyse af 5 RCTs (400 deltagere) fandt en lille, men signifikant forbedring i den samlede søvn med ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 til −0.42).[62]	Søvnfordele var mere udtalte i insomni-undergruppen med en dosis på ≥600 mg/dag og en varighed på ≥8 uger; ét RCT anvendte 600 mg/dag i 8 uger.[62, 65]	Ingen alvorlige bivirkninger rapporteret i søvn-RCTs, men data for alvorlige bivirkninger er begrænsede ved langtidsbrug; nogle studier rapporterede milde til moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[66, 67]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Søvn (subjektiv søvnlatens, dysfunktion i dagtimerne, overordnet søvnkvalitet) forbedret i metaanalyse[66]; kognitive endpoints såsom verbal flydenhed og eksekutiv funktion forbedret i ét RCT.[68]	Stærk: metaanalyser + flere RCTs[66, 69]	Metaanalyse rapporterede, at L-theanine forbedrede den subjektive søvnlatens (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Forsøg undersøgte 50–900 mg/dag for søvn-endpoints; 200 mg/dag anvendt i RCTs; 200–400 mg/dag foreslået til stress-/angstkontekster i evidenssynteser.[70, 68, 67]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (også undersøgt for kognition via søvn/humør).[71]	Magnesium er involveret i neurotransmission, HPA-akseregulering og søvn-vågen-styring.[72]	Insomni/søvnkvalitet (herunder søvnlatens)[73]; funktion i dagtimerne (energi/produktivitet) med MgT[71]; kognition (NIH Total Cognition Composite, arbejdshukommelse/episodisk hukommelse) med MgT i ét RCT.[74]	Moderat: flere RCTs (søvn) + systematiske reviews/metaanalyser[73, 75]	Systematisk review/metaanalyse af 3 RCTs (151 ældre voksne med insomni) fandt, at magnesium reducerede søvnlatensen med 17.36 minutter vs placebo (95% CI −27.27 til −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/dag i 21 dage hos voksne med søvnproblemer[71]; MgT 2 g/dag i et andet søvn-RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elementært magnesium/dag i et 4-ugers RCT.[76]	MgT rapporteret som sikkert/veltolereret i RCTs.[71, 74] Begrænsninger i evidenskvaliteten bemærket (moderat til høj risiko for bias; lav til meget lav sikkerhed) i en insomni-metaanalyse.[73]
Glycine	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[77]	Virker via excitatorisk/inhibitorisk neurotransmission (NMDA-receptorer og glycine-receptorer).[78] Søvneffekter involverer muligvis sænkning af kropstemperaturen (mekanistisk hypotese).[78]	Søvn-endpoints i raske populationer (evidens opsummeret som lille/høj risiko for bias)[77]; negative symptomer ved skizofreni forbedret med NMDA-co-agonister (glycine/D-serine) i en metaanalyse.[79]	Begrænset: små studier; søvnevidens opsummeret som lille/høj risiko for bias.[77]	Oversigtssyntese rapporterede, at længerevarende glycine forbedrede søvnen i raske populationer, men studierne var små med høj risiko for bias.[77]	I et RCT ved akut iskæmisk apopleksi var doserne af glycine 0.5–2.0 g/dag i 5 dage.[80]	I et akut apopleksiforsøg forekom let sedation hos 4.5%, og andre markante bivirkninger var fraværende.[80]
GABA (eksogen)	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[81]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Stress- og søvn-endpoints i placebokontrollerede forsøg (humør- og søvnspørgeskemaer).[81, 82] Ændringer i EEG-søvnstadier rapporteret i et crossover-studie.[83]	Moderat: flere RCTs (systematisk review af placebokontrollerede humane forsøg).[81]	Systematisk review konkluderede, at evidensen er begrænset for stress og meget begrænset for søvnfordele ved oralt GABA-indtag; flere studier er nødvendige.[81]	Eksempler: 100 mg/dag i 12 uger i et RCT[82]; 100 mg før sengetid i et crossover-søvnstudie[83]; 200 mg/dag i et 90-dages forsøg; akut 800 mg i et crossover-kognitionsforsøg.[84, 85]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Taurine	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (kognitionsevidens blandet/fraværende).[86]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Kognitive scores (metaanalyse rapporterer ingen signifikante effekter).[86]	Moderat: flere RCTs (metaanalyse inkluderer 7 RCTs).[86]	Metaanalyse af RCTs (7 RCTs; 402 personer) rapporterede, at taurine ikke udviste signifikante effekter på kognitive scores.[86]	Akutte doser typisk 1–3 g (op til ~50 mg/kg) i kognitionsforsøg (oversigtssumé).[87]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
Melatonin	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[88]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Søvn-endpoints (søvnlatens, samlet søvntid) og MMSE hos ældre voksne med MCI/demens.[89, 88]	Stærk: metaanalyser + flere RCTs[89, 88]	Metaanalyse af 10 RCTs (n=516) hos voksne ≥65 år med MCI/demens fandt, at melatonin øgede den samlede søvntid (+12.4 min) og forbedrede MMSE (+1.8 point).[89]	Ikke nævnt i kilden/kilderne.	Ikke nævnt i kilden/kilderne.
5-HTP	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (serotonin-precursor).[90, 91]	5-HTP er et intermediat i serotonin-biosyntesen[92] og omdannes til serotonin i hjernen; stigninger i serumserotonin er rapporteret ved supplering.[93, 90]	Humør-/depressions-endpoints i systematiske reviews/metaanalyser[94]; komponenter af søvnkvalitet forbedret i nogle studier.[91]	Moderat: flere RCTs med metaanalyser (begrænsninger i studiekvalitet bemærket).[95, 94]	Metaanalyse rapporterede en depressionsremissionsrate på 0.65 (95% CI 0.55–0.78) på tværs af 13 studier; den overordnede risiko for bias vurderet som relativt svag på grund af få placebogrupper.[94]	50 mg/dag i et 4-ugers crossover-studie[96]; 100 mg/dag i 12 uger hos ældre voksne i et søvnfokuseret studie.[91]	Oversigt diskuterer en mulig association med det potentielt dødelige eosinofili-myalgi-syndrom, som ikke er blevet kortlagt; evidenskvaliteten er utilstrækkelig til at drage faste konklusioner.[97]
L-tryptophan	Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (serotonin-/melatonin-precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream-omdannelse til melatonin beskrives som havende indflydelse på døgnrytmen og søvnkvaliteten.[98, 99]	Søvneffektivitet og vågentid efter søvndebut (forbedret i metaanalyse).[100] Humør-endpoints hos raske voksne (effekter på negative/glade følelser) i RCT-reviews.[98]	Moderat: flere RCTs (systematiske reviews inkluderer 11 RCTs).[100, 98]	Dobbeltblindet, placebokontrolleret crossover-forsøg anvendte 1000 mg/dag tryptophan og rapporterede forbedret objektiv søvneffektivitet og vågentid efter søvndebut vs placebo (uafhængigt af 5-HTTLPR-allelvariation).[101]	1000 mg/dag anvendt i et placebokontrolleret crossover-RCT; oversigtsresuméer inkluderer intervaller på 0.14–3 g/dag på tværs af RCT-studier.[101, 98]	Ingen alvorlige bivirkninger blev bemærket i de inkluderede studier af søvnforstyrrelser (erklæring fra systematisk review).[102]

Safran (Crocus sativus; affron)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (humør-/angst-/søvnresultater).[103, 104]Ikke nævnt i kilde(r).Depression (BDI; DASS-21), angst (BAI) og søvnkvalitet (PSQI; vurderinger af søvnkvalitet).[104, 105, 106]Stærk: metaanalyser + flere RCT'er[103, 104]Metaanalyse (21 forsøg) fandt, at safran reducerede BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) og PSQI (WMD −2.22) vs. kontroller.[104]Affron® 28 mg/day anvendt i humør-RCT'er og i søvn-RCT'er (administreret 1 time før sengetid).[106, 107]Safran/affron® blev rapporteret som veltolereret uden signifikante bivirkninger i RCT'er; reviewere bemærker, at visse beviser stammer fra studier med potentiel risiko for bias.[106, 108]Baldrian (Valeriana officinalis)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[109]Beroligende egenskaber tilskrives modulation af GABA-funktion i CNS (komponenter inkluderer valerensyre og valepotriater).[110]Søvnkvalitet/insomni-resultater i randomiserede placebokontrollerede forsøg og metaanalyser.[109, 111]Moderat: flere RCT'er (inkonsistente resultater på tværs af forsøg).[109, 112, 113]Systematisk review/metaanalyse (16 kvalificerede studier; 1093 patienter) fandt en fordel på et dikotomt søvnkvalitetsresultat (RR forbedret søvn = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), med tegn på publikationsbias.[109]Ikke nævnt i kilde(r).Baldrian beskrives generelt som sikkert med sjældne bivirkninger; review bemærker ingen alvorlige bivirkninger i alderen 7–80 år.[113, 114]Citronmelisse (Melissa officinalis)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[115]Rosmarinsyre kan modulere GABA-transaminaseaktivitet (effekter på søvnkvalitet).[116] In vitro kolinerg receptorbinding/-forskydning tyder på potentiel relevans for kognitive deficit i AD.[117]Symptomscore for angst og depression forbedredes i metaanalyse; søvnkvalitet målt i RCT'er.[115, 118]Moderat: flere RCT'er (metaanalyse og kliniske forsøg).[115, 118]Metaanalyse rapporterede, at citronmelisse forbedrede angst (SMD −0.98) og depression (SMD −0.47) vs. placebo, uden alvorlige bivirkninger (forsigtighed tilrådes pga. heterogenitet).[115]7-day regime med 1.5 g/day tørret bladpulver i et klinisk forsøg forbedrede angst og søvnkvalitet hos post-CABG-patienter; akutte enkeltdoser på 300/600/900 mg testet i et crossover-studie.[118, 117]Metaanalyse rapporterede ingen alvorlige bivirkninger, men fremhævede heterogenitet og et begrænset antal forsøg.[115]Passionsblomst (Passiflora incarnata)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[119, 120]Anxiolytiske/sedative effekter beskrives som medieret via GABAerg modulation og serotonerge pathways (review).[121]Angstreduktion i flere forsøg[119]; polysomnografisk total søvntid og subjektiv søvnkvalitet forbedret i RCT'er.[120, 122]Moderat: flere RCT'er (systematisk review inkluderede ni kliniske forsøg).[119]Dobbeltblindt placebokontrolleret insomnistudie rapporterede øget polysomnografisk total søvntid vs. placebo (P=0.049).[120]Ikke nævnt i kilde(r).Systematisk review rapporterede ingen bivirkninger, herunder hukommelsestab; andre reviews advarer om, at mange kliniske studier har utilstrækkelig metodologi og productbeskrivelser.[119, 123]Lavendelolie (Silexan)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[124]Ikke nævnt i kilde(r).Angstsværhedsgrad (HAMA) og søvnkvalitet (PSQI).[124, 125]Stærk: metaanalyser + flere RCT'er[124]Metaanalyse af 3 randomiserede placebokontrollerede forsøg (697 patienter) fandt, at 80 mg/day Silexan reducerede den samlede HAMA-score vs. placebo over 10 uger (gennemsnitlig forskel 3.83 point; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day i 10 uger (nogle studier evaluerede 160 mg/day).[124, 126]Incidensen af bivirkninger var sammenlignelig med placebo (RR 1.06); review bemærker, at milde GI-symptomer kan forekomme, men ellers ingen sedation eller seponeringssymptomer og ingen lægemiddelinteraktioner ved 80–160 mg/day.[124, 127]Humle (Humulus lupulus)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[128]Modulerer GABA(A)-receptorer[128]; in vitro-binding til serotonin-/melatoninreceptorer rapporteret[129]; søvneffekter tilskrives binding til GABA-stedet på GABA(A)-receptoren og øgning af δ-bølgesøvn.[130]Søvnlatens og reduktion af vågenhed efter søvndebut med øget langsom-bølge-søvn hos patienter med ikke-organiske søvnforstyrrelser; søvndebuts-latens forbedret i et baldrian–humle-kombinationsforsøg.[129, 131]Begrænset: små humane studier (ofte i baldrian–humle-kombinationer).[129]Humane studier rapporterede reduceret søvnlatens og vågenhed efter søvndebut med forlænget langsom-bølge-søvn; et forsøg rapporterede, at humle bidrog med klinisk effekt og reducerede forlænget søvndebuts-latens vs. placebo (kombinationspræparat).[129, 131]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Alpha-s1-kaseinhydrolysat (Lactium)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[132]Ikke nævnt i kilde(r).Søvnkvalitet og psykologiske stressresultater (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) og polysomnografisk søvndebuts-latens.[132]Moderat: flere RCT'er[132]4-ugers randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret insomniforsøg (n=36) viste forbedringer i subjektive søvnmål og reduceret PSG-søvndebuts-latens vs. placebo (p=0.012).[132]I ét RCT, 600 mg/day initialt, derefter 300 mg/day i de sidste to uger; andre forsøg anvendte 150 mg i kapsler (nogle gange kombineret med L-theanine).[132, 133]Ikke nævnt i kilde(r).Kamille (Matricaria chamomilla)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn[134, 135]Ikke nævnt i kilde(r).Søvnkvalitet (PSQI; opvågninger; søvndebuts-latens) og resultater for generaliseret angstlidelse (HAM-A).[134, 135]Moderat: flere RCT'er (systematiske reviews/metaanalyser).[134, 135]Systematisk review/metaanalyse (10 studier; 772 deltagere) fandt, at kamille reducerede PSQI-scoren (WMD −1.88; 95% CI −3.46 til −0.31).[134]Ikke nævnt i kilde(r).Milde bivirkninger rapporteret i nogle forsøg; et andet review rapporterede ingen bivirkninger (passiv overvågning).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (GAD).[136]Modulation af GABA-aktivitet via lipidmembraneffekter og natriumkanalfunktion; MAO-B-hæmning; noradrenalin-/dopamingenoptagelseshæmning.[137]Angstsværhedsgrad (HAM-A og relaterede skalaer såsom STAI-state).[138]Moderat: flere RCT'er (12 dobbeltblinde RCT'er i Cochrane-analyse).[139]Cochrane-metaanalyse (12 dobbeltblinde RCT'er; n=700) fandt, at kava reducerede den samlede HAM-A-score vs. placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day kavalaktoner til kortvarig brug (4–8 uger).[136]Sikkerhedsspørgsmål bør overvejes; retningslinjer tilråder traditionelle vandopløselige ekstrakter, undgå alkohol, forsigtighed ved psykofarmaka/bilkørsel samt rutinemæssige leverfunktionstest for regelmæssige brugere.[137]Rhodiola rosea (rosaviner/salidrosid)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (adaptogen; depression/angst/stress).[140, 141]Diskuterede mekanismer inkluderer HPA-akse-modulation, effekter på neurotransmittersystemet og antioxidative pathways; review beskriver forbedret mitokondriefunktion og øget cellulær energiproduktion (mekanistisk resumé).[141]Oplevet stress og træthed, milde til moderate depressions- og milde angst-symptomer, humør, psykomotorisk præstation/kognitiv proceshastighed (rapporteret i kliniske studier, ifølge review).[141, 140]Moderat: flere RCT'er (11 placebokontrollerede RCT'er i ét review).[142]Evidens fra systematisk review: 11 placebokontrollerede RCT'er blev identificeret for Rhodiola; de overordnede konklusioner blev beskrevet som ikke-definitive pga. begrænsede eksperimentelle data (begrænsninger i sikkerhed).[142, 140]Ikke nævnt i kilde(r).Systematisk review rapporterede kun få milde bivirkninger; evidensens sikkerhed er begrænset pga. høj risiko for bias/rapporteringsfejl i de inkluderede studier.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Domæne 2 stress/anxiolyse/søvn (søvnkvalitetsresultater).[144]Ikke nævnt i kilde(r).Søvnkvalitet (PSQI) og depressive symptomer (BDI) i interventionsmetaanalyser.[145, 146]Stærk: metaanalyser + flere RCT'er[144, 145]Systematisk review/metaanalyse fandt, at vitamin D-tilskud reducerede PSQI signifikant vs. placebo (gennemsnitlig forskel −2.33; 95% CI −3.09 til −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Ikke nævnt i kilde(r).Metaanalyse rapporterede, at vitamin D-tilskud ikke forårsagede bivirkninger (i de inkluderede studier).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domæne 3 energi & mitokondrier (også undersøgt for depression/kognition).[147]Understøtter beta-oxidation og vedligeholdelse af acetyl-CoA[148]; modulerer hjernens energi-/fosfolipidmetabolisme og synaptisk morfologi/transmission (flere neurotransmittere)[148]; antioxidative og anti-apoptotiske aktiviteter samt fordele ved neuroinflammation diskuteres.[147]Depressive symptomer i RCT-metaanalyse[149]; klinisk global forandring og kognitive resultater i MCI/mild AD-metaanalyse.[150]Moderat: flere RCT'er (metaanalyser inden for depression og MCI/mild AD).[149, 150]Depressionsmetaanalyse: poolede RCT'er viste, at ALC reducerede depressive symptomer signifikant vs. placebo/ingen intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 til −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (dagligt dosisinterval på tværs af MCI/mild AD-forsøg).[150]I RCT'er versus antidepressiva var bivirkninger signifikant færre med ALC; overordnet var ALC veltolereret i kognitive forsøg.[149, 150]Coenzym Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domæne 3 energi & mitokondrier (bioenergetisk/antioxidant).[151]Bioenergetisk og antioxidant aktivitet; involveret i energiproduktion og forebyggelse af peroxidativ membranskade/fri radikal-oxidation.[151]Depressive symptomer og træthedsresultater i RCT-metaanalyser (depression forbedret; træthed ikke signifikant).[152]Moderat: flere RCT'er (metaanalyser).[152, 153]Metaanalyse af 5 RCT'er (474 deltagere) fandt, at CoQ10 reducerede depressive symptomer vs. kontrol (SMD −0.68; 95% CI −1.02 til −0.33; P<0.01).[152]Lave doser på 100–200 mg/day i 6–8 uger blev beskrevet som associeret med forbedring af depressive symptomer i én analyse.[153]Ikke nævnt i kilde(r).Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domæne 3 energi & mitokondrier (også undersøgt for stress/træthed/søvn).[154]Mekanistiske resuméer beskrive aktivering af Nrf2/ARE-antioxidantveje, AMPK/PGC-1α-mitokondriel biogenese/-funktion og NF-κB-hæmning til inflammatorisk regulering.[154]Stress/træthed/QoL/søvn i et open-label-forsøg[155]; kognitive præstationsresultater i et RCT med Cognitrax som primært endepunkt.[156]Begrænset: små humane studier (ét RCT plus ét lille open-label-forsøg).[156, 155]12-week randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret RCT evaluerede PQQ disodium salt 21.5 mg/day hos 64 raske frivillige for kognitive funktions-/præstationsresultater.[156]20 mg/day i 8 uger i et open-label-forsøg; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) i 12 uger i et RCT.[155, 156]Ingen bivirkninger rapporteret i det kognitive RCT; toksikologisk batteri rapporterede bred sikkerhed og intet mutagent potentiale.[156]Creatine monohydrateDomæne 3 energi & mitokondrier (hjernens bioenergetik).[157]Forbedret ATP-tilgængelighed/fosfokreatin-buffering, der understøtter mitokondriel funktion (mekanistisk fortolkning i review-litteratur).[158]Hukommelsesresultater forbedredes i metaanalyser; opmærksomhedstid og proceshastighedsresultater rapporteret; overordnet kognition/eksekutiv funktion ikke signifikant forbedret i én metaanalyse.[159, 157]Stærk: metaanalyser + flere RCT'er[157, 159]Systematisk review/metaanalyse (16 RCT'er; 492 deltagere) fandt, at kreatin forbedrede hukommelse og proceshastighed, men ikke overordnet kognitiv funktion eller eksekutiv funktion.[159]Eksempler: 5 g fire gange dagligt i 7 dage i ét RCT; 20 g/day loading i 7 dage i et crossover-studie.[160, 161]Generelt veltolereret, men hypomani/mani forekom hos 2/17 deltagere i et psykiatrisk review; forsigtighed tilrådes ved nyresygdom eller ved brug af medicin, der påvirker nyrerne.[162, 163]MCT-olie (medium-chain triglycerides)Domæne 3 energi & mitokondrier (ketonstof/alternativt brændstof).[164, 165]Inducerer mild ketose og kan forbedre kognition ved MCI/AD; øger β-hydroxybutyrat som et alternativt substrat, når glukoseudnyttelsen er svækket.[164, 165]Kognitiv præstation ved MCI/AD (f.eks. ADAS-Cog og MMSE) og hukommelsesindeks (arbejdshukommelse fremhævet).[164, 166]Moderat: flere RCT'er (systematiske reviews/metaanalyser; risiko for bias bemærket).[164, 167]Metaanalyse af RCT'er (12 optegnelser; 422 deltagere) fandt, at MCT'er øgede β-hydroxybutyrat og forbedrede det kombinerede kognitionsresultat (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 til −0.027).[164]Eksempler: 56 g/day i 24 uger ved MCI; 12–18 g/day i 4 uger hos raske unge voksne; ~17.3 g/day total daglig fedtdosis i et crossover-forsøg.[168, 169, 170]Primært gastrointestinale bivirkninger rapporteret; reviews bemærker begrænsninger i evidensen pga. heterogene/dårligt designede protokoller og interessekonflikter.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketonestre/-salte)Domæne 3 energi & mitokondrier (alternativt cerebralt brændstof).[171]Eksogene ketoner øger blod-β-OHB og sænker blodglukose (akut metabolisk skift).[172]Mål for kognitiv funktion i RCT'er/systematiske reviews; metaboliske resultater inkluderer ændringer i blodglukose/β-OHB.[173, 172]Stærk: metaanalyser + flere RCT'er[171]Systematisk review/metaanalyse (38 studier/41 protokoller; 1,602 deltagere) fandt, at eksogent ketontilskud forbedrede kognitiv præstation vs. placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Ikke nævnt i kilde(r).IV β-hydroxybutyrate-infusioner var veltolererede med få bivirkninger; glukoseniveauet blev lejlighedsvis reduceret, men forblev inden for normalområdet. Orale eksogene ketoner sænker blodglukosen akut (monitorering kan være relevant ved risiko for hypoglykæmi).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medicinsk fødevare)Domæne 3 energi & mitokondrier (ketonstof som alternativt brændstof).[165, 175]Tilfører ketonstoffer (via medium-chain triglycerides) for at give en alternativ energikilde til glukose, når glukoseudnyttelsen er svækket.[175, 165]Kognition ved mild til moderat Alzheimers sygdom målt med ADAS-Cog11 og MMSE; kliniker-vurderet global forandring (C-GIC).[176, 177]Moderat: flere RCT'er (f.eks. 26-week RCT; yderligere mindre kliniske interventioner).[176, 177]26-week dobbeltblindt placebokontrolleret RCT (AC-12-010; NOURISH AD) rapporterede ingen påviselige lægemiddeleffekter på det primære ADAS-Cog11-resultat (LS gennemsnitlig forskel −0.761; p=0.2458), og sekundære resultater påviste heller ikke lægemiddeleffekter.[176]Eksempel på regime: 40 g/day pulver indeholdende 20 g caprylic triglycerides i 3 måneder med titrering 10→40 g/day over 7 dage.[177]Tolerabilitet rapporteret som god uden alvorlige gastrointestinale bivirkninger; titrering reducerede gastrointestinale bivirkninger.[177]D-riboseDomæne 3 energi & mitokondrier (evidens i de leverede kilder er præklinisk og tyder på kognitiv skade).[178]Ikke nævnt i kilde(r).Prækliniske kognitive resultater: platforms-krydsninger og kognitiv svækkelse i dyremodeller; AGEs øget i hjerne og blod.[178]Kun mekanistisk/præklinisk[178]Systematisk review/metaanalyse af gnavere konkluderede, at D-ribose forårsagede kognitiv svækkelse med dosisrelateret forværring og øgede advanced glycation end products (AGEs) i hjerne og blod.[178]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Nicotinamide riboside (NR)Domæne 3 energi & mitokondrier (NAD+-prækursor; neuroprotektivt rationale).[179, 180]NAD+-prækursor-understøttelse af mitokondriel/neurologisk funktion og inflammationsreduktion (beskrevet i forsøgsbaggrund); validering af hjerne-NAD+ er et erklæret mål i MCI/mild AD-forsøgsdesign.[180, 181]Kognition (ECog/RBANS/TMT-B) og resultater for træthed/depression/angst/søvnkvalitet i et 24-week long-COVID-RCT; effekter på søvneffektivitet beskrevet i en narrativ review-kontekst.[180, 179]Moderat: flere RCT'er/kliniske forsøg[180, 182, 183]24-week dobbeltblindt placebokontrolleret RCT (long-COVID) viste, at NR øgede NAD+-niveauer (2.6–3.1-fold efter 5–10 uger), men ingen signifikante forskelle mellem grupperne i kognitive resultater (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Eksempler: NR 2000 mg/day i et 24-week forsøg; NR 1 g/day i et 8-week crossover-forsøg; NR 1 g/day i et 21-day crossover-forsøg hos ældre mænd.[180, 182, 183]Én alvorlig bivirkning rapporteret i long-COVID-forsøget blev vurderet som urelateret til NR; review beskriver NR as biotilgængeligt og veltolereret med begrænsede bivirkninger hos mennesker.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domæne 3 energi & mitokondrier (NAD+-prækursor; søvn- og fysiske funktionsendepunkter).[185, 186]Ikke nævnt i kilde(r).Søvnkvalitetsendepunkter (PSQI; primært resultat i én protokol) og fysisk præstation (f.eks. 4-m gangtid) med øget blod-NAD+ og metabolitter.[186, 187]Moderat: flere RCT'er (evidens for NAD+-øgning; søvn-RCT'er i gang/protokoller).[188, 185]12-week dobbeltblindt placebokontrolleret studie (n=60; NMN 250 mg/day) rapporterede signifikant kortere 4-m gangtid og højere blod-NAD+ og metabolitter vs. placebo.[187]250 mg/day i 12 uger i et RCT; 320 mg/day i en kronisk insomni-RCT-protokol; 250–900 mg/day på tværs af RCT'er i ét systematisk review.[187, 186, 185]Systematiske reviews rapporterer kun milde bivirkninger og ingen alvorlige bivirkninger observeret i de inkluderede studier.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domæne 3 energi & mitokondrier (NAD+-prækursor; humant kognitivt substudie negativt).[190]Rolle som NAD+-prækursor og diskuterede mekanismer, herunder opretholdelse af cellulær energi og hæmning af SIRT1 (review-diskussion); neuroprotektiv virkning i prækliniske AD-modeller involverede bevaret mitokondriel integritet og autofagi (præklinisk).[191, 192]I et 12-måneders substudie (n=310) viste oralt nicotinamid ingen signifikant effekt på kognitiv funktion eller livskvalitet.[193]Begrænset: små kliniske studier/RCT-substudie; præklinisk evidens stærkere end human kognitiv fordel i de leverede kilder.[193]Fase III-substudie (n=310) fandt ingen signifikant effekt af oralt nicotinamid på kognitiv funktion eller livskvalitet over 12 måneder.[193]500 mg PO to gange dagligt i det 12-måneders substudie; 3000 mg/day i et N-of-1-design (angstforsøg).[193, 194]I et N-of-1-forsøg forblev transaminaser normale under 3000 mg/day niacinamid; review bemærker, at høje niveauer kan forårsage neurotoksicitet (generel advarsel).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domæne 4 konvergens/multi-target (også kognitive resultater hos ældre voksne).[195, 196]Curcumin øgede serum-BDNF i metaanalyse (WMD ~1789 pg/mL; heterogenitet bemærket).[197] Mekanistiske pathways anført i prækliniske synteser inkluderer NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB og andre (præklinisk).[198]Kognitive resultater hos voksne >50 (hukommelses-/opmærksomhedstest) i systematisk review[195]; depressions-/angstsymptomer forbedredes i metaanalyse af RCT'er.[198]Moderat: flere RCT'er (systematiske reviews/metaanalyser; heterogenitet/formuleringsvariabilitet).[195, 198]Systematisk review af placebokontrollerede RCT'er hos voksne >50 rapporterede kognitive forbedringer i nogle studier, herunder ét forsøg, der anvendte 90 mg curcumin to gange dagligt med forbedringer i selektiv genkaldelse, visuel hukommelse og opmærksomhed over 18 måneder.[195]Eksempler: 90 mg to gange dagligt (ét langt forsøg); 1,500 mg/day i et andet forsøg (52 uger).[195]GI-symptomer var de mest almindelige bivirkninger i kognitive RCT'er (58 AE'er; 34 GI).[195] Nogle forsøg rapporterede ingen AE'er; reviewere advarer pga. heterogenitet og potentiel publikationsbias.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domæne 4 konvergens/multi-target (blandet evidens for kognition/humør).[200]Reduktioner i antiinflammatoriske biomarkører (hs-CRP/TNF-α) rapporteret i metaanalyser.[201]Kognitive præstationsdomæner (f.eks. forsinket genkendelse) og humør/negativt humør; poolede effekter var signifikante for forsinket genkendelse og negativt humør i én metaanalyse.[200]Moderat: flere RCT'er (systematiske reviews/metaanalyser; inkonsistent på tværs af endepunkter).[200]Systematisk review/metaanalyse rapporterede poolet fordel for forsinket genkendelse (SMD 0.39; n=166) og negativt humør (SMD −0.18; n=163), men den overordnede litteratur beskrives som inkonsistent/begrænset.[200]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Sulforaphane (fra glucoraphanin)Domæne 4 konvergens/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetiske effekter).[202]Keap1/Nrf2-akse og histondeacetylase-hæmning (epigenetiske mekanismer).[202]Symptomatiske forbedringer ved autismespektrumforstyrrelse og kognitive fordele ved skizofreni (review-resumé); søvnkvalitet hos raske voksne testet i et placebokontrolleret forsøg.[202, 203]Begrænset: human evidens i de leverede kilder inkluderer et lille placebokontrolleret studie for søvn og syntese på review-niveau for hjernelidelser.[203, 202]Placebokontrolleret forsøg: voksne med dårlig søvnkvalitet indtog broccoli-spirer-kapsler (30 mg glucoraphanin) i 4 uger (for at undersøge effekter på søvnkvalitet).[203]30 mg glucoraphanin dagligt i 4 uger (broccoli-spirer-kapsler).[203]Ikke nævnt i kilde(r).S-adenosylmethionine (SAMe)Domæne 4 konvergens/multi-target (methyldonor; fokus på depression).[204, 205]Ikke fuldt specificeret i de leverede abstrakter; review angiver, at SAMe kan facilitere neurotransmission (methyleringsrelateret rationale).[206]Depressive symptomer og acceptabilitet i systematiske reviews og RCT'er.[207, 208]Moderat: flere RCT'er/metaanalyser, men sikkerheden varierer.[207, 208]Cochrane-review (8 forsøg) fandt ingen stærk evidens for forskel mellem SAMe og placebo som monoterapi for ændring i depressive symptomer (SMD −0.54; 95% CI −1.54 til 0.46; evidens af meget lav kvalitet).[208]Daglig dosis varierede mellem 200–3200 mg/day på tværs af forsøg; ét RCT testede 800 mg/day i 8 uger.[204, 205]Bivirkninger var overvejende milde/forbigående GI-gener i ét review; mani/hypomani rapporteret (2 rapporter hos 441 deltagere), og advarsler om mani ved bipolar affektiv sindslidelse er bemærket.[209, 208, 206]Folat / L-methylfolat (5-MTHF)Domæne 4 konvergens/multi-target (én-carbon-cyklus; supplerende behandling ved depression).[210]L-methylfolate er en methyldonor for methioninsyntetase, som omdanner homocystein til methionin[210], hvilket understøtter dannelsen af SAMe[210] og downstream monoaminsyntese via BH4-relaterede signalveje (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]Depressionsscores/-respons/-remission ved anvendelse som supplerende behandling til antidepressiva.[211]Stærk: meta-analyser + flere RCT'er[211, 212]Systematisk review/meta-analyse (6 RCT'er) fandt, at supplerende folat (L-methylfolate/folic acid) reducerede HAM-D (MD −2,16) og forbedrede respons (RR 1,36) samt remission (RR 1,39) vs. SSRI/SNRI alene.[211]Evidens viste fordel, når det var begrænset til folat <5 mg/dag eller methylfolate 15 mg/dag som supplerende behandling til SSRI-behandling.[213]Potentielle bekymringer omfatter maskering af B12-mangel og kontroversielle associationer med kræftrisiko; reviews bemærker, at kliniske forsøg ikke fandt problemer med sikkerhed eller acceptabilitet for folat.[210, 214]Vitamin B12 (methylcobalamin)Domæne 4 konvergens/multi-target (generelt ingen kognitiv/depressionsmæssig fordel i populationer uden mangel).[215]Ikke nævnt i kilde(r).Meta-analyser rapporterer ingen signifikante virkninger på kognitiv funktion eller depressive symptomer i populationer uden udtalt mangel/fremskredne neurologiske lidelser.[216]Moderat: flere RCT'er + meta-analyser (generelt nul-effekt for kognition/depression i populationer uden mangel).[215]Systematisk review/meta-analyse (16 RCT'er; n=6276) fandt ingen evidens for, at B12 alene eller B-kompleks forbedrede kognitive subdomæner eller depressionsmål hos patienter uden udtalt B12-mangel/fremskredne neurologiske lidelser.[215]Et RCT ved kognitiv svækkelse anvendte IM vitamin B12 500 mg/dag ×7 dage, derefter cobamamide 0,25 mg/dag plus methylcobalamin 0,50 mg/dag.[217]Meta-analyse ved ASD rapporterede milde AE'er (f.eks. hyperaktivitet, irritabilitet, søvnbesvær), som ikke var signifikant forskellige vs. placebo; ingen bredere kontraindikationer bemærket i de leverede resuméer.[218]Vitamin B6 (P5P)Domæne 4 konvergens/multi-target (cofaktor i én-carbon-metabolisme; kognitiv fordel ikke påvist).[219, 220]P5P er involveret i én-carbon-metabolisme og biosyntese af neurotransmittere; tilskud øgede plasma-pyridoxal-5'-phosphate i ét forsøgsresumé.[220, 221]Kognitions- og humørresultater hos raske ældre voksne (ingen signifikante fordele).[221]Begrænset: små RCT'er (2 forsøg; 109 raske ældre voksne).[221]Cochrane-review fandt ingen signifikant fordel af vitamin B6 på kognition eller humør i 2 placebokontrollerede RCT'er (n=109) trods forbedrede markører for vitamin B6-status.[221]75 mg/dag i 5 uger hos ældre kvinder; 20 mg/dag i 12 uger hos ældre mænd (pyridoxine HCl).[221]Ingen bivirkninger rapporteret i de inkluderede forsøg.[221]Vitamin C (ascorbic acid)Domæne 4 konvergens/multi-target (humør/kognition forbundet med vitamin C-status; blandede RCT-resultater).[222]Ikke nævnt i kilde(r).Depressive symptomer/humør og psykisk distress-resultater (meta-analyse overordnet nul-effekt).[223]Moderat: flere RCT'er + meta-analyse (overordnet nul-effekt; undergruppe-effekter).[223]Meta-analyse af 10 forsøg (n=836) fandt ingen signifikant overordnet forbedring i humørstatus (Hedges’ g 0,09), men undergruppeanalyse tydede på en fordel hos subklinisk deprimerede deltagere, der ikke fik ordineret antidepressiva (Hedges’ g −0,18).[223]500 mg to gange dagligt hos indlagte patienter (humør-/distress-forsøg); 500 mg/dag i forsøg med tilskud til studerende.[224, 225]Ikke nævnt i kilde(r).ZincDomæne 4 konvergens/multi-target (blandet kognitionsevidens; stærkere for BDNF/inflammation og depression).[226, 227]Zinc-supplementering øgede cirkulerende BDNF i RCT-metaanalyse; systemiske inflammationsmarkører (CRP, TNF-α) og MDA blev reduceret i metaanalyse.[226, 228]Kognition hos børn (ingen signifikant overordnet effekt på tværs af 6 RCT'er)[229]; depressive symptomer forbedret i metaanalyse af deprimerede patienter (WMD −4,15).[227]Moderat: flere RCT'er/meta-analyser (blandede resultater for kognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]Meta-analyse af børns kognition (6 RCT'er) fandt ingen signifikante overordnede effekter af zinc på intelligens, eksekutiv funktion eller motoriske færdigheder.[229]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).SeleniumDomæne 4 konvergens/multi-target (human RCT-evidens omfatter resultater ved apopleksi).[230]Ikke nævnt i kilde(r).Apopleksiudfald (Glasgow Outcome Scale efter 1 måned) og resultater for luftvejsinfektioner i RCT-metaanalyse.[230]Moderat: flere RCT'er (systematisk review/meta-analyse inkluderede 5 RCT'er).[230]Systematisk review/meta-analyse af 5 RCT'er fandt, at selenium vs. placebo forbedrede Glasgow Outcome Scale ved 1 måned (OR 1,54; 95% CI 1,10–2,15) og reducerede luftvejsinfektion (OR 0,55; 95% CI 0,34–0,88).[230]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).IronDomæne 4 konvergens/multi-target (hjernens energistofskifte, neurotransmittersyntese; kognitive og træthedsrelaterede resultater).[231]Iron understøtter hjernens energistofskifte og neurotransmittersyntese[231] og er involveret i myelindannelse, mitokondriefunktion, ATP/DNA-syntese samt neurotransmitter-cycling.[232]Meta-analyser/RCT'er: træthed, angst, fysisk velvære, kognitiv intelligens, resultater for korttidshukommelse (med enkelte fund uden effekt for opmærksomhed/depression).[231]Stærk: meta-analyser + flere RCT'er[231]Systematisk review/meta-analyse (12 RCT'er inden for 18 studier; totalt n=1.340) rapporterede forbedringer i angst, træthed, kognitiv intelligens og korttidshukommelse med iron-supplementering i ikke-anæmiske populationer.[231]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).IodineDomæne 4 konvergens/multi-target (kognitionsresultater hos børn ved mild mangel).[233]Ikke nævnt i kilde(r).Kognitive resultater hos børn i skolealderen (perceptuel ræsonnering; overordnet kognitiv score) og maternelle thyreoidea-resultater i forsøg med tilskud under graviditet (review).[234]Moderat: flere RCT'er/systematiske reviews (modeste/blandede kognitive effekter).[234, 235]Randomiseret, placebokontrolleret forsøg med børn (10–13 år) med mild iodine-mangel rapporterede forbedret overordnet kognitiv score (+0,19 SD) og forbedringer i 2 ud af 4 kognitive subtests med 150 µg/dag iodine i 28 uger.[233]150 µg/dag iodine-tablet i 28 uger til børn.[233]Ikke nævnt i kilde(r).Glutathione (liposomal / S-acetyl)Domæne 4 konvergens/multi-target (GSH/redox; kognitionssignaler via GlyNAC-prækursor-supplementering).[236, 237]Glutathione er en vigtig intracellulær antioxidant, der understøtter redox-homøostase og relaterede immun-/neurotransmittersystemer.[236]Resultater fra pilotforsøg rapporterer forbedret kognition hos ældre voksne efter GlyNAC (glutathione-prækursorer)-supplementering og reversering af flere aldringsrelaterede defekter; ophør med tilskud førte til fornyet forekomst af defekter.[237]Begrænset: små humane studier for kognitive slutpunkter (evidens fra GlyNAC-forsøg); bredere evidens fokuserer på ikke-hjerne-relaterede resultater.[237]Humant pilotforsøg rapporterede, at 24 ugers GlyNAC-supplementering reverserede defekter og forbedrede kognition hos ældre voksne; ophør i 12 uger førte til fornyet udvikling af defekter.[237]Ikke nævnt i kilde(r).Systematisk review i TB-kontekst rapporterede overvejende milde/håndterbare bivirkninger for GSH/NAC; reviewet bemærker, at yderligere kliniske studier er nødvendige for GSH/prækursor-supplementeringskontekster.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Domæne 4 konvergens/multi-target (antioxidant/antiinflammatorisk; kognitions-/humørforsøg).[239, 240]Glutathione-prækursor med antioxidante, pro-neurogenetiske og antiinflammatoriske egenskaber; reviews anfører roller i oxidativt stress, mitokondriel dysfunktion, neuroinflammation samt glutamat-/dopamindysregulering.[240, 239]Kognitive resultater på tværs af lidelser (systematisk review) og depressive symptomer i psykiatriske/neurologiske kontekster.[240]Moderat: flere RCT'er (evidens fra systematisk review for kognition og bredere psykiatrisk/neurologisk anvendelse).[240]Systematisk review af NAC og human kognition rapporterede, at de tilgængelige data tyder på statistisk signifikante kognitive forbedringer efter NAC-behandling, men evidensen er begrænset og vanskelig at fortolke på grund af mangel på NAC-specifik forskning.[240]1000–3000 mg/dag i de inkluderede studier; behandlingsvarighed 8–24 uger i de opsummerede forsøg.[241]Overordnet fremstår NAC-behandling sikker og veltolereret (systematisk review).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)Domæne 4 konvergens/multi-target (tarm-hjerne-akse).[242]Psykobiotiske stammer producerer neuromodulerende metabolitter (SCFAs, neurotransmittere såsom GABA/serotonin) og kan regulere neurotransmittere, sammensætningen af tarmmikrobiotaen samt inflammatoriske responser.[242]Depressions- og angst-symptomer forbedredes i meta-analyser; én RCT-blanding forbedrede depressiv humørtilstand og søvnkvalitet hos raske frivillige.[243, 244]Moderat: flere RCT'er + meta-analyser[243, 245]Meta-analyse af 16 RCT'er (n=1.125) rapporterede forbedring i depressionssymptomer (BDI MD −3,20) og angst (STAI MD −6,88) med probiotika (visheden vurderet som moderat/lav afhængigt af resultatet).[243]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)Domæne 4 konvergens/multi-target (tarm-mikrobiota-hjerne-akse, der påvirker humør/søvnighed).[246]Præbiotika øger forekomsten af Bifidobacterium og kan modulere inflammatoriske signalveje (TLR4–Myd88–NF-κB-nedregulering rapporteret i mekanistisk studie).[247, 248]Humør/søvnighed og kognitiv præstation under søvnbegrænsning/døgnrytmeforstyrrelse i et lille crossover-forsøg; nogle forsøg fandt ingen ændringer i stress-/inflammationsbiomarkører eller mentale sundhedssymptomer trods mikrobiomskift.[249, 250]Begrænset: små RCT'er (blandede resultater).[249, 250]Randomiseret, dobbeltblindet crossover-forsøg (n=11) fandt, at en præbiotisk kost reducerede søvnighed (KSS) og øgede positivt/roligt humør (PANAS) vs. placebo under søvnbegrænsning/døgnrytmeforstyrrelse; PVT-reaktionstiden var hurtigere, men kongruente Stroop-reaktionstider var langsommere.[249]Eksempler: 5 g/dag FOS + 5 g/dag GOS i et crossover-forsøg; 7,5 g/dag af hver af polydextrose og GOS i 14 dage i et studie med søvnbegrænsning/døgnrytmeforstyrrelse; 16 g/dag inulin i 3 måneder i et adipositas-RCT.[250, 249, 251]Ikke nævnt i kilde(r).LactoferrinDomæne 4 konvergens/multi-target (immunmodulering; også søvnresultater).[252, 253]Immunmodulerende effekter, der involverer NF-κB-signalvejen (formål med meta-analyse).[253]Resultater for søvnkvalitet (søvnighed/træthed ved opvågning; indledning/vedligeholdelse af søvn) forbedredes i et forsøg med liposomal lactoferrin; ligeledes humør (POMS depression-dejection).[252]Begrænset: små randomiserede, placebokontrollerede forsøg for søvnresultater.[254]I et 4-ugers randomiseret, placebokontrolleret forsøg forbedrede liposomal lactoferrin 270 mg/dag søvnevalueringsdomæner (”søvnighed og træthed ved opvågning”; ”indledning og vedligeholdelse af søvn”) samt POMS depression-dejection vs. placebo.[252]270 mg/dag liposomal lactoferrin i 4 uger i ét forsøg; 48 mg/dag lactoferrin-beriget modermælkserstatning i et pædiatrisk RCT.[252, 254]Pædiatrisk RCT rapporterede ingen uønskede lægemiddelbivirkninger; bredere reviews bemærker, at kliniske studier hos voksne er begrænsede.[254, 255]SpermidineDomæne 4 konvergens/multi-target (autofagi-/mitokondrielle forbindelser til kognitive resultater).[256, 257]Forbundet med øget autofagi (mekanistisk rational) og, i prækliniske modeller, tyder det på effekter på mitokondriefunktionen; kognitiv fordel antages at afhænge af autofagisk/mitokondriel vedligeholdelse.[256, 258]Kognitiv præstation og hukommelsesresultater hos ældre voksne (RCT'er; blandede resultater).[256]Moderat: flere RCT'er (voksne 60–96; blandede resultater).[256]På tværs af de RCT'er, der er opsummeret i et mini-review, var resultaterne blandede: to forsøg (Wirth 2018; Pekar 2021) viste kognitive forbedringer efter 3 måneder, mens et 12-måneders forsøg (Schwarz 2022) ikke fandt nogen signifikant ændring i hukommelsen vs. placebo.[256]0,9–3,3 mg/dag på tværs af inkluderede RCT'er.[256]Ikke nævnt i kilde(r).Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).PterostilbeneIkke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen pterostilbene-specifik stringent human evidens fundet i de angivne kilder.INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen pterostilbene-specifik stringent human evidens fundet i de angivne kilder.Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Palmitoylethanolamide (PEA)Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — ingen stringent human evidens fundet i de angivne kilder.Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Green tea / EGCGDomæne 4 konvergens/multi-target (humør-/kognitionssignaler; blandet søvnevidens).[259]EGCG associeret med øget EEG alpha-/beta-/theta-aktivitet (akut).[260] Meta-analyse rapporterer, at theanine+caffeine og theanine alene kunne gavne kognition/humør (evidens for te-komponenter).[69]Psykopatologiske symptomer (f.eks. angst), kognition (hukommelse/opmærksomhed) og blandet evidens for søvnresultater i reviews.[259, 261]Moderat: flere RCT'er + systematiske reviews/meta-analyser[262, 261]Meta-analyse fandt små til moderate forbedringer til fordel for theanine+caffeine vs. placebo på visse kognitive og humørmæssige resultater (f.eks. valgreaktionstid; nøjagtighed i digit vigilance-test; overordnet humør) i de første 1–2 timer efter indtagelse.[69]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Anthocyaniner (blueberry / Concord grape)Domæne 1 kognition & neuroplasticitet (understøttet af flere RCT-metaanalyser).[263, 264]Ikke nævnt i kilde(r).Global kognition forbedret i meta-analyse (SMD 0,46) og domænespecifikke fordele rapporteret (opmærksomhed, proceshastighed, fluens, episodisk og arbejdshukommelse).[264]Stærk: meta-analyser + flere RCT'er[263, 265]Meta-analyse rapporterede, at anthocyanin-interventioner forbedrede den globale kognition signifikant vs. kontroller (SMD 0,46; 95% CI 0,30–0,63; I²=0%).[264]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Magnolia bark (honokiol / magnolol)Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — evidens er begrænset til mekanistisk/præklinisk arbejde.[266]INGEN BEVISER PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT — opfordring til kliniske studier: ”Mere forskning er nødvendig ... for at eksperimentere i kliniske studier” for magnolol/honokiol.[266]Ikke nævnt i kilde(r).Ikke nævnt i kilde(r).

Referencer

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Tidsskrift er ikke defineret i JOURNAL-databasen.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernandez-San-Martin et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. Effekten af Alpha-s1 Casein hydrolysate på kronisk søvnløshed: Et randomiseret, dobbeltblindet kontrolleret forsøg. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFEKTER AF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE OG L-THEANINE PÅ SØVNFORSTYRRELSER OG PSYKOLOGISKE KOMPONENTER: ET RANDOMISERET, DOBBELTBLINDET, PLACEBOKONTROLLERET STUDIE. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effekter af kamille (Matricaria chamomilla L.) på søvn: Et systematisk review og meta-analyse af kliniske forsøg. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Terapeutisk effekt og sikkerhed af kamille ved situationsangst, generaliseret angst, søvnløshed og søvnkvalitet: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede forsøg og kvasi-randomiserede forsøg. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava til generaliseret angst: Et review af den aktuelle evidens. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: Et omfattende review af effekt, sikkerhed og psykofarmakologi. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Er Kava (Piper Methysticum) sikkert og effektivt til at reducere angst hos voksne patienter på 18-65 år?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava-ekstrakt versus placebo til behandling af angst. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Effekterne af Rhodiola Rosea-supplementering på depression, angst og humør – Et systematisk review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA SOM ET NATURLIGT ADAPTOGEN: ET REVIEW AF DETS EFFEKTER PÅ STRESSREDUKTION, HUMØRFORBEDRING OG KOGNITIV FUNKTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. Effektiviteten og virkningen af Rhodiola rosea L.: et systematisk review af randomiserede kliniske forsøg. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea mod fysisk og mental træthed: et systematisk review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D-supplementering og søvn: Et systematisk review og meta-analyse af interventionsstudier. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Effekten af vitamin D på søvnkvalitet: Et systematisk review og meta-analyse. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Effekterne af vitamin D-supplementering på mental sundhed samt biomarkører for inflammation og oxidativt stress hos patienter med psykiatriske lidelser: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. Neurobiologien bag acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine fysisk-kemiske, metaboliske og terapeutiske egenskaber: relevans for dets virkningsmekanisme ved Alzheimer's disease og geriatrisk depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine-supplementering og behandling af depressive symptomer: Et systematisk review og meta-analyse. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analyse af dobbeltblinde randomiserede kontrollerede kliniske forsøg med acetyl-L-carnitine versus placebo i behandlingen af let kognitiv svækkelse og let Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10-supplementering og træning hos raske mennesker: Et systematisk review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effekter af Coenzyme Q10-supplementering på depressive symptomer og træthed: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. Effekten af coenzyme Q10-supplementering på depressive symptomer og angst: et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Nuværende studie af Pyrroloquinoline quinone (PQQ) terapeutiske rolle ved neurodegenerative sygdomme. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effekter af oral supplementering med Pyrroloquinoline Quinone på stress, træthed og søvn. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Sikkerhed og effekt af et nyt diætisk Pyrroloquinoline Quinone-dinatriumsalt på kognitive funktioner hos raske frivillige: En klinisk undersøgelse. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effekter af creatine-supplementering på hukommelsen hos raske personer: et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine-supplementering ud over skeletmuskulaturen: kognitive og neurobeskyttende effekter samt underliggende mekanismer – et narrativt review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Effekterne af creatine-supplementering på kognitiv funktion hos voksne: et systematisk review og meta-analyse. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effekt af creatine-supplementering og søvndeprivation, kombineret med let motion, på kognitiv og psykomotorisk præstation, humørtilstand samt plasmakoncentrationer af catecholamines og cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effekter af Creatine Monohydrate-loading på søvnparametre, fysisk præstation, kognitiv funktion og restitution hos fysisk aktive mænd: Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, crossover-forsøg. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. Effekten af Creatine Monohydrate på mentale lidelser: Et systematisk review af randomiserede kontrollerede forsøg: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effekt af creatine-supplementering på kognitiv funktion og humør. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides inducerer mild ketose og kan forbedre kognitionen ved Alzheimer’s disease. Et systematisk review og meta-analyse af humane studier. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids til forebyggelse eller behandling af Alzheimer's disease: et systematisk review og meta-analyse. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides kan forbedre hukommelsen hos ikke-demente ældre voksne: et systematisk review af randomiserede kontrollerede forsøg. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) til symptomatisk behandling af demensrelaterede sygdomme: Et systematisk review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot- feasibility- og sikkerhedsstudie, der undersøger effekten af medium chain triglyceride-supplementering hos personer med let kognitiv svækkelse: Et randomiseret kontrolleret forsøg. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Effekterne af medium chain triglyceride (MCT)-supplementering med et C8:C10-forhold på 30:70 på kognitiv præstation hos raske unge voksne. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides forbedrede kognition og lipidmetabolomik hos patienter med let til moderat Alzheimer's disease med APOE4-/-: Et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret crossover-forsøg. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. Effekten af eksogene ketone bodies på kognition på tværs af sundhed og sygdom: et systematisk review og meta-analyse. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effekter af eksogene ketoner på blod-β-OHB og glucose: Et systematisk review og meta-analyse. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. Effekten af eksogene ketone bodies på kognition hos patienter med let kognitiv svækkelse, Alzheimer’s disease og hos raske voksne: Et systematisk review og meta-analyse. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Et systematisk review af intravenøs brug af β-Hydroxybutyrate hos mennesker – En lovende fremtidig terapi?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Et kort review af Caprylidene (Axona) og kokosolie som alternative brændstoffer i kampen mod Alzheimer's disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Et placebokontrolleret, parallelgruppe, randomiseret klinisk forsøg med AC-1204 ved let-til-moderat Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Et systematisk review og meta-analyse af kognitive og adfærdsmæssige tests i gnavere behandlet med forskellige doser af D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 forbedrer søvnvarighed og -kvalitet i kliniske og prækliniske studier. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effekter af nicotinamide riboside på NAD+-niveauer, kognition og symptomlindring ved long-COVID: et randomiseret kontrolleret forsøg. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effekter af oralt administreret Nicotinamide Riboside på bioenergetisk metabolisme, oxidativt stress og kognition ved let kognitiv svækkelse og let Alzheimer's disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Kognitive og Alzheimer's disease-biomarkøreffekter af oral nicotinamide riboside (NR)-supplementering hos ældre voksne med subjektiv kognitiv svækkelse og let kognitiv svækkelse. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside øger det humane skeletmuskel-NAD+-metabolom og inducerer transkriptomiske og antiinflammatoriske signaturer hos ældre forsøgspersoner: et placebokontrolleret, randomiseret forsøg. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Kan nicotinamide riboside beskytte mod kognitiv svækkelse?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFEKTIVITET AF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE-SUPPLEMENTERING (NMN) PÅ NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) I BLODET TIL ANTI-AGING HOS VOKSNE: ET SYSTEMATISK REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) til behandling af kronisk søvnløshed: protokol for et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Indtagelse af β-nicotinamide mononucleotide øgede NAD-niveauerne i blodet, bevarede ganghastigheden og forbedrede søvnkvaliteten hos ældre voksne i et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effekter af Nicotinamide Mononucleotide-supplementering på muskel- og leverfunktioner hos midaldrende og ældre: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Forbedrede fysiske præstationsparametre hos patienter, der tager Nicotinamide Mononucleotide (NMN): Et systematisk review af randomiserede kontrollerede forsøg. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide og neurokognitiv funktion. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. Indflydelsen af Nicotinamide på sundhed og sygdom i centralnervesystemet. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide forhindrer patologi og kognitiv svækkelse hos Alzheimer-mus: Evidens for forbedret neuronal bioenergetik og autofagiproces. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurokognitiv funktion og livskvalitetsresultater i ONTRAC-studiet for kemoprævention af hudkræft med Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Et N-af-1 placebokontrolleret forsøg i klinisk praksis: Test af effektiviteten af oral Niacinamide (Nicotinamide) til behandling af angst.
[195] Seddon et al., 2019. Effekter af Curcumin på kognitiv funktion – Et systematisk review af randomiserede kontrollerede forsøg. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin forbedrer hippocampus-funktionen hos raske ældre voksne: et tre måneders randomiseret kontrolleret forsøg. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Kortvarig curcumin-supplementering øger serum-brain-derived neurotrophic factor hos voksne mænd og kvinder: et systematisk review og dosis-respons-meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potentielle terapeutiske fordele ved curcumin ved depression eller angst induceret af kroniske sygdomme: et systematisk review af mekanistisk og klinisk evidens. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Klinisk brug af Curcumin ved depression: En meta-analyse. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effekt af resveratrol-supplementering på kognitiv præstation og humør hos voksne: et systematisk litteratur-review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effekt af Resveratrol-supplementering på inflammatoriske markører: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane som et potentielt terapeutisk middel: en omfattende analyse af kliniske forsøg og mekanistisk indsigt. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effekter af glucoraphanin-rige broccolispireekstrakter på søvnkvalitet hos raske voksne: Et eksplorativt studie. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) som supplerende behandling til patienter med depression: Et opdateret systematisk review og meta-analyse. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe)-monoterapi mod depression: et 8-ugers dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret forsøg. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe)-augmentation ved svær depression. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Effekt og acceptabilitet af S-adenosyl-L-methionine (SAMe) til deprimerede patienter: Et systematisk review og meta-analyse. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) mod depression hos voksne. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for centralnervesystemets sundhed: Et systematisk review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. Den udviklende historie om folate ved depression og det terapeutiske potentiale af l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate som adjuverende behandling til SSRI/SNRI ved svær depression: Systematisk review & meta-analyse. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Effekterne af folic acid-supplementering på depression hos voksne: et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate ved unipolar depressiv sygdom, et systematisk review og meta-analyse. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate mod depressive lidelser: Systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effekter af Vitamin B12-supplementering på kognitiv funktion, depressive symptomer og træthed: Et systematisk review, meta-analyse og meta-regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Vurdering af Vitamin B12-effekt på kognitiv hukommelsesfunktion og depressive symptomer: Et systematisk review og meta-analyse. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12-supplementering forbedrer den kognitive funktion hos midaldrende og ældre patienter med kognitiv svækkelse. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. Effektiviteten af Cobalamin (B12)-behandling af autismespektrumforstyrrelser: Et systematisk review og meta-analyse. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. Effekten af vitamin B6 på kognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) fokuseret genetik, epigenetisk blik på sundhed. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 til kognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. De neuropsykiatriske effekter af vitamin C-mangel: et systematisk review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. Effekten af vitamin C-supplementering på humørtilstand hos voksne: et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede kliniske forsøg. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effekter af administration af vitamin C og vitamin D på humør og distress hos akut indlagte patienter. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. Effekten af zinksupplementering på cirkulerende niveauer af Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zink ved depression: Fra udvikling til behandling: En komparativ/dosis-respons-meta-analyse af observationsstudier og randomiserede kontrollerede forsøg. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinksupplementering er associeret med en reduktion af serummarkører for inflammation og oxidativt stress hos voksne: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinkindtag, status og indeks for kognitiv funktion hos voksne og børn: et systematisk review og meta-analyse. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Sikkerhed og effekt af selenium til at forbedre resultaterne hos apopleksipatienter: et systematisk review og meta-analyse med GRADE-systemet. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psykiatriske og kognitive resultater af jernsupplementering hos ikke-anæmiske børn, unge og menstruerende voksne: en meta-analyse og systematisk review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. Betydningen af jernophobning i hjernen for kognition: Et systematisk review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine-supplementering forbedrer kognitionen hos børn med let iodine-mangel. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Behandling af endokrin sygdom: Effekten af iodine-supplementering ved let-til-moderat iodine-mangel: systematisk review og meta-analyse. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematisk review og meta-analyse af effekterne af iodine-supplementering på thyreoideafunktion og børns neuroudvikling hos gravide kvinder med let-til-moderat iodine-mangel. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: et nøglemolekyle i redox-homøostase og dets potentiale for ernæringsmæssig og metabolisk regulering. et litteratur-review. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. FORBEDRING AF GLUTATHIONE, MITOKONDRIER, INFLAMMATION OG KOGNITIV SVÆKKELSE: ET PILOTKLINISK FORSØG MED GLYNAC I FORBINDELSE MED ALDRING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione og N-acetylcysteine i TB-behandling. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Kliniske forsøg med N-acetylcysteine inden for psykiatri og neurologi: Et systematisk review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. Effekten af N-acetylcysteine (NAC) på menneskelig kognition – Et systematisk review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Effekt af N-acetylcysteine til patienter med depression: Et opdateret systematisk review og meta-analyse. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psykobiotika ved depression: Kilder, metabolitter og behandling – Et systematisk review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotika til behandling af depression og angst: Et systematisk review og meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effekter af probiotika på kognitiv reaktivitet, humør og søvnkvalitet. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effekt af probiotika på psykiatriske symptomer og centralnervesystemets funktioner i menneskers sundhed og sygdom: Et systematisk review og meta-analyse. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psykobiotika som lovende funktionel fødevare til patienter med psykiske lidelser: Et review om humørlidelser, søvn og kognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. Effekten af præbiotisk indtag på mave-tarm-mikrobiotaen hos raske voksne: Et randomiseret, kontrolleret, crossover-forsøg (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Præbiotika modulerer mikrobiota-tarm-hjerne-aksen og lindrer kognitiv svækkelse hos APP/PS1-mus. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Præbiotisk diæts indvirkning på kognitiv præstation, søvnighed og humør under kombineret søvnbegrænsning og cirkadian desynkronisering. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Præbiotisk indtag ændrer mikrobiotaen, men ikke biologiske markører for stress og inflammation eller mentale sundhedssymptomer hos raske voksne: Et randomiseret, kontrolleret, crossover-forsøg. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Præbiotisk effekt på humøret hos overvægtige patienter bestemmes af den oprindelige sammensætning af tarm-mikrobiotaen: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. De immunmodulerende effekter af lactoferrin og dets afledte peptider på NF-κB-signalvejen: Et systematisk review og meta-analyse. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effekter af Lactoferrin på søvnforhold hos børn i alderen 12–32 måneder: Et præliminært, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effekt af Lactoferrin-supplementering på inflammation, immunfunktion og forebyggelse af luftvejsinfektioner hos mennesker: Et systematisk review og meta-analyse. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. Effekten af Spermidine-supplementering på kognitiv funktion hos voksne: Et mini-review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. De gavnlige effekter af spermidine via autofagi: et systematisk review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Diætisk spermidine forbedrer den kognitive funktion. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Effekter af grøn te på kognition, humør og den menneskelige hjernefunktion: Et systematisk review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Akutte neurokognitive effekter af epigallocatechin gallate (EGCG).Appetit.
[261] Payne et al., 2024. Effekterne af te (Camellia sinensis) eller dets bioaktive forbindelser L-theanine eller L-theanine plus caffeine på kognition, søvn og humør hos raske deltagere: et systematisk review og en metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Akutte effekter af te-indholdsstofferne L-theanine, caffeine og epigallocatechin gallate på kognitiv funktion og humør: et systematisk review og en metaanalyse. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. Effekten af anthocyanins på kognition: et systematisk review og en metaanalyse af randomiserede kliniske forsøg med kognitivt svækkede og raske voksne. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. Effekten af anthocyanins og fødevarer rige på anthocyanins på kognitiv funktion: en metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. Effekten af indtag af anthocyanins på kognition: et systematisk litteraturreview og en metaanalyse. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. De neurofarmakologiske effekter af magnolol og honokiol: en gennemgang af signalveje og molekylære mekanismer. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Abstract

Baggrund:

Formål:

Metoder:

Resultater:

Konklusion:

Nøgleord:

Introduktion

Metoder

Resultater

Domæne 1 — Kognitiv præstation og neuroplasticitet

Citicoline (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Domæne 2 — Stressresistens, anxiolyse og søvnarkitektur

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (eksogen)

Taurine

Domæne 3 — Cellulær energi, mitokondriel funktion og fysisk udholdenhed

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Domæne 4 — Konvergensnoder (cross-domain masterregulatorer)

Panax ginseng

Magnolia-bark (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Diskussion

Best-evidence-valg på tværs af domæner

Mekanismekonvergens

Ingredienser UDEN EVIDENS TIL DATO

Sikkerhedshensyn og regulatorisk status

Begrænsninger

Forskningsprioriteter

Konklusioner

Appendiks A

Appendiks A: Master-evidenstabel (krydsreference Tabel 1 — leveres separat)

Appendiks A — Supplerende evidenstabel

Referencer

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Forfatterbidrag

Interessekonflikt

Referencer

Udforsk andre R&D-formuleringer

ADHD og autismespektrumforstyrrelse: Overlap, distinktioner og delte genetiske påvirkninger

Piperin-medieret potentiering af direkte orale antikoagulantia: En klinisk ikke-erkendt hæmoragisk risiko

Narcissistisk forældreskab og ADHD: Indirekte veje og diagnostiske implikationer

Vi ejer ikke forbrugerbrands. Vi konkurrerer aldrig med vores klienter.