Zusammenfassung

Hintergrund:

Der Markt für Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke zur Unterstützung der Gehirnfunktion expandiert rasant, doch es fehlt Verbrauchern und Klinikern an einem klaren Rahmen zur Bewertung von Inhaltsstoffen basierend auf spezifischen biologischen Mechanismen und der Qualität der unterstützenden Evidenz. Übersichtsarbeiten gruppieren Inhaltsstoffe häufig nach kommerziellen Kategorien statt nach ihren molekularen oder systemischen Zielstrukturen.

Zielsetzung:

Diese narrative Übersichtsarbeit zielt darauf ab, eine mechanismenbasierte Evidenzkarte für gängige Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke zu erstellen, denen eine Unterstützung der Gehirnfunktion zugeschrieben wird. Wir strukturieren die Inhaltsstoffe nach einem biologischen Rahmenwerk aus vier Domänen: (1) Kognitive Leistungsfähigkeit & Neuroplastizität, (2) Stressresilienz, Anxiolyse & Schlafarchitektur, (3) Zelluläre Energie & Mitochondrienfunktion und (4) Konvergenzknoten (domänenübergreifende Hauptregulatoren).

Methoden:

Für jede der vier Domänen wurde eine breite Literaturrecherche in mehreren akademischen Datenbanken und Online-Quellen durchgeführt. Die Quellen wurden auf ihre Relevanz für die Gehirnfunktion, das Vorliegen von Evidenz am Menschen (oder starke mechanistische Daten) und die Untersuchung eines spezifischen, namentlich genannten Inhaltsstoffs hin überprüft. Eine kuratierte Liste von Inhaltsstoffen wurde anschließend einer gezielten Zusatzrecherche nach qualitativ hochwertiger Evidenz (Metaanalysen, systematische Übersichtsarbeiten und randomisierte kontrollierte Studien) unterzogen. Für jeden Inhaltsstoff wurde ein Profil bezüglich Wirkmechanismus, klinischer Ergebnisse, Evidenzniveau und Sicherheit erstellt.

Ergebnisse:

Für zahlreiche Inhaltsstoffe aus den vier Domänen wurde die Evidenz kartiert. Domäne 1 (Kognition) wird durch Inhaltsstoffe wie Ginkgo biloba (EGb 761) und Bacopa monnieri gestützt, für die eine starke metaanalytische Evidenz für spezifische kognitive Endpunkte vorliegt[1, 2]. Domäne 2 (Stress/Schlaf) umfasst Inhaltsstoffe wie L-theanine, Safran, Lavendelöl (Silexan) und Vitamin D, jeweils mit starker Evidenz für Angst- oder Schlafergebnisse[3–6]. Domäne 3 (Energie) ist am besten durch Creatine monohydrate für das Gedächtnis und exogene Ketone für die kognitive Leistungsfähigkeit repräsentiert[7, 8]. Domäne 4 (Konvergenz) beinhaltet Folate/L-methylfolate, das eine starke Evidenz als Begleittherapie bei Depressionen aufweist[9, 10]. Bei vielen populären Inhaltsstoffen wurde eine begrenzte Evidenz oder "NO PROOFS TO DATE" für spezifische gehirnbezogene Endpunkte festgestellt.

Schlussfolgerungen:

Ein mechanismenbasierter Ansatz bietet eine strukturierte Methode, um die wissenschaftliche Grundlage für den Einsatz von Nahrungsergänzungsmitteln und Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke zur Unterstützung der Gehirnfunktion zu bewerten. Während mehrere Inhaltsstoffe eine robuste Evidenz für spezifische, zielgerichtete Ergebnisse aufweisen, fehlt es vielen anderen an verlässlichen Daten aus Humanstudien. Diese Karte hebt sowohl die vielversprechendsten Interventionen als auch kritische Forschungslücken hervor und dient als Orientierung für eine differenziertere Anwendung sowie zukünftige Untersuchungen.

Schlüsselwörter:

Nootropikum, Nutrazeutikum, kognitive Leistungssteigerung, Nahrungsergänzungsmittel, Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, Gehirngesundheit, evidenzbasiert, Wirkmechanismus

Einleitung

Die zunehmende Verbreitung von Nahrungsergänzungsmitteln, Nutrazeutika und Medical Foods, die für die Gehirngesundheit vermarktet werden, stellt eine erhebliche Herausforderung für Verbraucher, Kliniker und Forscher dar. Im Gegensatz zu regulierten Arzneimitteln werden diese Produkte häufig auf der Grundlage breiter, ungenau definierter Kategorien wie „Gedächtnisunterstützung“ oder „Stressabbau“ bewertet, mit nur geringem Bezug zu spezifischen, plausiblen biologischen Wirkmechanismen. Dieses Fehlen eines strukturierten, mechanistisch verankerten Rahmens erschwert es, die Qualität der Evidenz zu bewerten, unterschiedliche Inhaltsstoffe zu vergleichen und fundierte Entscheidungen zu treffen. Ein strengerer Ansatz ist erforderlich, um über Bewertungen auf Kategorieebene hinauszugehen und jeden Inhaltsstoff auf der Grundlage seiner spezifischen molekularen Targets und Targets auf Systemebene im Gehirn zu evaluieren.

Diese Übersichtsarbeit strukturiert die Evidenz anhand einer mechanistischen Vier-Domänen-Karte, die darauf abzielt, molekulare Targets mit beobachtbaren Ergebnissen der Gehirnfunktion zu verknüpfen. Die Domänen sind: (1) Kognitive Leistungsfähigkeit & Neuroplastizität, die auf die Neurotransmittersynthese, neurotrophe Faktoren, zerebrovaskuläre Unterstützung und Membranintegrität abzielen; (2) Stressresilienz, Anxiolyse & Schlafarchitektur, mit Fokus auf die HPA-Achse, GABAerge/serotonerge Systeme und die zirkadiane Maschinerie; (3) Zelluläre Energie, mitochondriale Funktion & körperliche Ausdauer, was die Elektronentransportkette, den NAD+-Metabolismus und antioxidative Abwehrsysteme abdeckt, die für den hohen metabolischen Bedarf des Gehirns entscheidend sind; und (4) Konvergenzknoten, bei denen es sich um domänenübergreifende Masterregulatoren wie BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, den Methylierungszyklus und die Darm-Hirn-Achse handelt, die Signale aus mehreren Signalwegen integrieren.

Für jeden untersuchten Inhaltsstoff erfasst dieses Manuskript explizit zwei Schlüsselinformationen: (i) welche(s) Target(s) auf der Mechanismuskarte er plausibel anspricht, und (ii) die qualitativ hochwertigste verfügbare Evidenz aus Humanstudien zu seiner Wirksamkeit und Sicherheit. Dies schließt die explizite Kennzeichnung von Inhaltsstoffen mit „no proofs to date“ ein, wenn robuste klinische Evidenz aus Humanstudien fehlt, was eine transparente Bewertung des aktuellen Stands der Wissenschaft ermöglicht.

Methoden

Dieses narrative Review wendete einen strukturierten, mehrphasigen Prozess an, um die Evidenz für Nahrungsergänzungsmittel und bilanzierte Diäten (Medical Foods) im Zusammenhang mit der Gehirnfunktion zu identifizieren, zu bewerten und zu synthetisieren.

Die anfängliche Suchstrategie war auf eine breite Erfassung ausgelegt und nutzte mehrere Abfragen in akademischen Datenbanken (z. B. PubMed, Google Scholar) sowie gezielte Websuchen für jede der vier mechanistischen Domänen. Die Suchanfragen kombinierten Begriffe für Inhaltsstoffe (z. B. „nootropic“, „adaptogen“, „psychobiotic“), Mechanismen (z. B. „BDNF“, „HPA axis“, „mitochondria“) und Studientypen (z. B. „randomized controlled trial“, „meta-analysis“).

Die Quellen wurden anschließend anhand von drei Primärkriterien überprüft. Die Quelle musste: (1) relevant für die Gehirnfunktion sein und eine einnehmbare Verbindung betreffen, die auf Ergebnisse im Zusammenhang mit kognitiven, mentalen, schlafbezogenen, stressbedingten oder neurologischen Funktionen oder einen diese Funktionen unterstützenden Mechanismus getestet wurde; (2) Evidenz am Menschen oder starke mechanistische Daten liefern, wie z. B. eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), eine Metaanalyse, einen systematischen Review oder eine präklinische Studie, die einen Inhaltsstoff explizit mit einem molekularen Target verknüpft; und (3) einen spezifischen, identifizierbaren Inhaltsstoff oder einen standardisierten Extrakt benennen.

Im Anschluss an diese breite Sondierungsphase wurde eine kuratierte Liste kanonischer Inhaltsstoffe erstellt. Jeder Inhaltsstoff auf dieser Liste wurde anschließend einer spezifischen Anreicherungssuche unterzogen, die gezielt auf die höchsten Evidenzniveaus wie Metaanalysen und systematische Reviews von RCTs ausgerichtet war.

Die Evidenz für jeden Inhaltsstoff wurde synthetisiert und anhand einer Rubrik bewertet: Stark (mehrere Metaanalysen und/oder zahlreiche bestätigende RCTs), Moderat (mehrere RCTs mit konsistenter Wirkungsrichtung), Begrenzt (einzelne RCT oder eine geringe Anzahl inkonsistenter Studien), Nur mechanistisch/präklinisch (keine Daten zur Wirksamkeit beim Menschen vorhanden) und BISHER KEINE BELEGE (keine robuste Evidenz am Menschen in der Suche gefunden).

Die endgültigen Daten, einschließlich Wirkmechanismus, Evidenzniveau, klinischer Ergebnisse und Sicherheitshinweise, sind in einer Master-Evidenztabelle zusammengestellt, die diesem Manuskript als Anhang A beigefügt ist.

Ergebnisse

Bereich 1 — Kognitive Leistungsfähigkeit und Neuroplastizität

Inhaltsstoffe des Bereichs 1 werden mithilfe der mechanistischen Karte ausgewählt, da die meisten messbaren, kurzfristigen Endpunkte der „Gehirnfunktion“ beim Menschen (Aufmerksamkeit, Gedächtnis, exekutive Funktionen, Demenzskalen und Funktionsstatus) plausibel durch eine begrenzte Anzahl konvergenter biologischer Hebel beeinflusst werden: (1) Zufuhr und Signalübertragung von Neurotransmitter-Vorstufen (insbesondere cholinerger und katecholaminerger Tonus), (2) Substratverfügbarkeit für neuronale Membranen und Synapsen und (3) neurotrophe und vaskuläre Unterstützung, die Plastizität und zerebrale Perfusion modulieren kann. Der cholinerge Hebel wird durch Verbindungen repräsentiert, die als Vorstufen für die Acetylcholin (ACh)-Biosynthese und/oder neuronale Membranphospholipide beschrieben werden, wie Phosphatidylcholin und CDP-Cholin (Citicolin)[11–13]. Ein katecholaminerger Hebel wird durch L-Tyrosin repräsentiert, das explizit als Vorstufe von Dopamin und Noradrenalin beschrieben wird und die Kognition unter anspruchsvollen Bedingungen puffern soll[14]. Die neurotrophe Signalübertragung ist eine zweite wesentliche Begründung in diesem Bereich, da einige Interventionen Biomarker-Verschiebungen in neurotrophen Signalwegen zeigen (z. B. erhöhtes zirkulierendes Pro-BDNF unter Hericium erinaceus und erhöhtes Serum-BDNF in einer RCT-Metaanalyse für Curcumin)[15, 16]. Schließlich sind mehrere Kandidaten aus Bereich 1 durch vaskuläre und metabolische Unterstützungssignale motiviert, die mit der Kognition in Verbindung stehen, einschließlich Behauptungen über eine erhöhte zerebrale Durchblutung (Omega-3-Quellen) und Mechanismen der Durchblutung/Angiogenese (Kakao-Flavanole)[9, 17].

Citicolin (CDP-Cholin)

Citicolin (CDP-Cholin) wird als eine für die Phosphatidylcholin-Synthese essenzielle Vorstufe beschrieben, die nach der Verabreichung Cytidin und Cholin freisetzt. In der Übersichtsliteratur wird angegeben, dass es „die Biosynthese von Strukturphospholipiden in den neuronalen Membranen aktiviert“ und „essenziell für die Acetylcholin-Biosynthese“ ist[12, 13, 18]. Bei Populationen mit kognitiven Beeinträchtigungen berichtete eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse, dass Citicolin den kognitiven Status verbesserte, mit gepoolten standardisierten mittleren Differenzen im Bereich von 0.56 bis 1.57 (in Sensitivitätsanalysen), wobei auch festgestellt wurde, dass die Gesamtqualität der Studien gering war[19]. Bei akutem Schädel-Hirn-Trauma (TBI) berichtete eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse von 11 klinischen Studien (n=2771) über eine höhere Rate an Unabhängigkeit unter Citicolin (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Die wirksame Dosierung in klinischen Studien wurde mit 500–2,000 mg/Tag zusammengefasst, und die Intervention wurde in der TBI-Metaanalyse als gut verträglich mit „keinen Sicherheitsbedenken“ beschrieben[20–22].

Urteil: Stark (Metaanalysen + mehrere klinische Studien, jedoch mit Qualitätsbedenken bei Kognitionsstudien)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC wird als cholinhaltiges Phospholipid zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen beschrieben und als Vorstufe der Acetylcholin-Biosynthese charakterisiert (mit zusätzlichen Behauptungen zur „neuroprotektiven Signalübertragung“ im Übersichtstext)[23, 24]. Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse, die sieben RCTs einschloss, berichtete über signifikante Verbesserungen der Kognition, Funktion und des Verhaltens, wenn Alpha-GPC in Kombination mit Donepezil angewendet wurde (z. B. Kognition MD 1.72, 95% CI 0.20 bis 3.25)[25]. In einer 12-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (n=100) führte eine Dosis von 600 mg/Tag Alpha-GPC zu einer Verringerung des ADAS-cog um 2.34 Punkte im Vergleich zu Placebo; es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und keine Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet[23].

Urteil: Moderat (mehrere RCTs; einige der stärksten quantitativen Effekte zeigen sich in der Kombinationstherapie)[25].

Cholin (Bitartrat / Chlorid)

Cholin (Bitartrat / Chlorid) wird explizit als Vorstufe sowohl von Betain als auch von Acetylcholin beschrieben, weshalb die Hypothese aufgestellt wurde, dass es kognitive Ergebnisse beeinflusst[3]. Eine Übersichtsarbeit kommt jedoch zu dem Schluss, dass es an „qualitativ hochwertigen (Interventions-)Studien“ für kognitive Ergebnisse bei Erwachsenen mangelt[3]. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an gesunden postmenopausalen Frauen erhöhte eine Dosis von 1 g/Tag Cholinbitartrat das freie zirkulierende Cholin und Betain signifikant und führte in Woche 6 zu einer Senkung des Gesamthomocysteins im Plasma, die fast statistische Signifikanz erreichte (P=0.058), ohne dass im Abstract ein Effekt auf die Plasmalipide beschrieben wurde[26]. Ein wichtiger Warnhinweis im Übersichtstext lautet, dass mögliche schädliche kardiometabolische Wirkungen sorgfältig evaluiert werden müssen[3].

Urteil: Begrenzt (biochemische RCT-Evidenz liegt vor, aber Kognitionsstudien bei Erwachsenen werden als qualitativ unzureichend beschrieben)[3].

Phosphatidylserin (PS)

Phosphatidylserin (PS) wird als essenzieller Bestandteil der Großhirnrinde beschrieben, der mit der kognitiven Funktion assoziiert ist[27]. Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse (neun Studien, darunter fünf RCTs) kam zu dem Schluss, dass PS eine positive Wirkung auf das Gedächtnis bei älteren Erwachsenen mit kognitivem Abbau hat, und fasste zusammen, dass PS „den altersbedingten kognitiven Abbau, insbesondere das Gedächtnis, zu verbessern scheint“, wobei die PS-Dosen in den eingeschlossenen Studien zwischen 100 und 300 mg/Tag variierten[27]. In einer randomisierten Studie an nicht dementen älteren Menschen mit Gedächtnisbeschwerden wurde eine PS-DHA-Supplementierung mit 300 mg PS/Tag über 15 Wochen als sicher und gut verträglich beschrieben, ohne negative Auswirkungen auf die untersuchten Parameter[28]. In einer separaten kleinen Studie an Elite-Schützen senkte eine PS-Supplementierung die Panik-Scores und veränderte Cortisol-bezogene Parameter (mit Trends zur Verbesserung der Schlafqualität, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten)[29].

Urteil: Moderat (mehrere RCTs mit unterstützender Metaanalyse für das Gedächtnis; einige zusätzliche Stress-/Schlafsignale in kleinen Studien)[27].

Phosphatidylcholin (PC)

Phosphatidylcholin (PC) wird als Wirkstoff in Studien zu Hirnerkrankungen dargestellt, da es als Vorstufe für die ACh-Biosynthese und als integraler Bestandteil neuronaler Membranen fungiert[11]. In einer doppelblinden RCT während der Schwangerschaft (n=140) war eine Gabe von 750 mg/Tag Phosphatidylcholin ab der 18. Schwangerschaftswoche bis 90 Tage nach der Geburt gut verträglich, aber die kognitiven Ergebnisse der Säuglinge im Alter von 10 und 12 Monaten unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (Messungen von Sprache, globaler Entwicklung und Gedächtnis)[30]. Präklinische Ergebnisse bei Mäusen mit Demenz deuten darauf hin, dass die Verabreichung von PC das Cholin/ACh im Gehirn erhöht und das Gedächtnis verbessert, dies ersetzt jedoch keinen direkten Nachweis der kognitiven Wirksamkeit bei erwachsenen Menschen[31].

Urteil: Begrenzt (RCT am Menschen zeigt Verträglichkeit, aber keine Auswirkungen auf Säuglinge; Belege für die Kognition bei Erwachsenen in den bereitgestellten Quellen nicht etabliert)[30].

Omega-3-EPA/DHA (Fischöl)

Omega-3-EPA/DHA (Fischöl) werden als wichtig für die Gehirnentwicklung und die kognitive Leistungsfähigkeit beschrieben, wobei DHA als die dominierende Omega-3-Fettsäure im Gehirn charakterisiert wird, die Neurotransmitter und die Gehirnfunktion beeinflusst[9, 10]. In einer systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse randomisierter Studien zur Fischöl-Supplementierung bei schwangeren und/oder stillenden Frauen wurden 11 Studien eingeschlossen; es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer DHA/EPA-Supplementierung und den untersuchten kognitiven Parametern bei Kindern festgestellt[10]. Andere RCT-fokussierte Übersichtstexte weisen darauf hin, dass die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren das Lernen, das Gedächtnis, das kognitive Wohlbefinden und die Durchblutung des Gehirns steigert, was verdeutlicht, wie stark sich Schlussfolgerungen je nach Population und Studiendesign unterscheiden können[9].

Urteil: Moderat (mehrere RCTs und Metaanalysen liegen vor, aber die kognitiven Effekte sind in den bereitgestellten Belegen inkonsistent)[10].

Bacopa monnieri (Bacoside)

Eine systematische Übersichtsarbeit zur Evaluierung, ob Bacopa die Kognition beim Menschen verbessert, berichtete, dass Bacopa studienübergreifend die Leistung in 9 von 17 Tests zum freien Abrufen von Gedächtnisinhalten verbesserte, während sich in anderen kognitiven Bereichen kaum Hinweise auf eine Steigerung zeigten. Die Studien wurden in den eingeschlossenen Publikationen in der Regel über 12 Wochen mit 300–450 mg/Tag Extrakt durchgeführt[32]. Eine Metaanalyse von geeigneten RCT-Teilnehmern berichtete über eine verbesserte Kognition mit verkürzter Bearbeitungszeit im Trail B-Test und einer verringerten Wahlreaktionszeit nach chronischer Dosierung standardisierter Extrakte (≥12 Wochen)[2]. In einer separaten RCT bei leichter kognitiver Beeinträchtigung gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich des Gesamtwerts der Schlafqualität (wobei die beschriebene Dosierung bei 160 mg Extrakt für 2 Monate lag), was darauf hindeutet, dass nicht alle Populationen und Endpunkte einen Nutzen zeigen[7].

Urteil: Stark (metaanalytische RCT-Evidenz für spezifische kognitive Parameter, mit bereichsspezifischen statt Breitbandwirkungen)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Systematische Übersichtsarbeiten/Metaanalysen bei Demenz bewerten EGb 761 anhand validierter kognitiver Tests, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und globaler Bewertungen[1]. In gepoolten Analysen sprachen die Veränderungswerte für Kognition, ADL und globale Bewertung signifikant für EGb 761 im Vergleich zu Placebo (z. B. Kognition SMD −0.52, 95% CI −0.98 bis −0.05; P=0.03), und eine separate Metaanalyse hebt hervor, dass die Vorteile hauptsächlich mit EGb 761 in einer Dosierung von 240 mg/Tag über 22–24 Wochen assoziiert sind[1, 33, 34]. Die Sicherheitsergebnisse in den Metaanalysen berichten von keinen wesentlichen Sicherheitsbedenken und einer ähnlichen Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wie unter Placebo[1, 33, 35].

Urteil: Stark (mehrere RCTs und Metaanalysen mit konsistenten Verbesserungen demenzrelevanter Endpunkte und akzeptabler Verträglichkeit)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Übersichtsarbeiten beschreiben, dass Hericium erinaceus bei kognitivem Abbau/Alzheimer-Krankheit und psychischen Erkrankungen untersucht wird. Ein RCT berichtete, dass eine achtwöchige orale Supplementierung Depressionen, Angstzustände und Schlafstörungen reduzierte, während das zirkulierende Pro-BDNF anstieg (ohne signifikante Veränderung des zirkulierenden BDNF)[15, 36]. Eine Übersichtsarbeit, die ein RCT und eine klinische Pilotstudie einschloss, berichtete über einen kombinierten gewichteten mittleren Anstieg von 1.17 bei den MMSE-Scores in der Interventionsgruppe, stellte jedoch in anderen Zusammenfassungen auch gemischte Ergebnisse in verschiedenen Symptombereichen fest[36, 37]. Die in den Übersichtsarbeiten berichteten Nebenwirkungen waren selten und in der Regel mild (z. B. Magen-Darm-Beschwerden), obwohl potenzielle Effekte wie Kopfschmerzen und allergische Reaktionen erwähnt werden[4, 37].

Urteil: Moderat (mehrere kontrollierte Studien mit gemischten kognitiven und stimmungsbezogenen Signalen liegen vor; die Evidenzbasis ist noch relativ klein)[37].

Huperzin A

Metaanalytische Zusammenfassungen berichten, dass Huperzin A im Vergleich zu Placebo die kognitive Funktion (gemessen anhand des MMSE nach 8–16 Wochen) verbesserte, wobei auch die ADL bei Populationen mit Alzheimer-Krankheit zu mehreren Zeitpunkten für Huperzin A sprachen[38]. Eine systematische Übersichtsarbeit schloss 20 RCTs (n=1823) ein, stellte jedoch das Risiko für Bias in den meisten Studien fest, was das Vertrauen in die Effektschätzungen trotz positiver Ergebnisse einschränkt[38]. Sicherheitszusammenfassungen weisen darauf hin, dass die unerwünschten Ereignisse meist cholinerger Natur waren und in den in den Abstracts der Metaanalysen beschriebenen Studien keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden[38, 39].

Urteil: Moderat (viele RCTs liegen vor, aber ein hohes Bias-Risiko verringert die Gewissheit)[38].

Vinpocetin

Eine Cochrane-Übersichtsarbeit über doppelblinde randomisierte Studien bei Demenz (Gesamt-n=583) kam zu dem Schluss, dass die Belege für den Nutzen von Vinpocetin unzureichend waren und eine klinische Anwendung nicht unterstützen, wobei festgestellt wurde, dass ein gewisser Nutzen mit 30 mg/Tag und 60 mg/Tag assoziiert war, allerdings bei einer geringen Anzahl von Patienten, die ≥6 Monate behandelt wurden[40]. In einer separaten gepoolten Analyse, die in einer systematischen Übersichtsarbeit zitiert wird, war die Veränderung des MMSE in der Vinpocetin-Gruppe besser als unter Placebo (gepoolte WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Unerwünschte Wirkungen wurden in den Demenzstudien inkonsistent berichtet, und Intention-to-Treat-Daten waren für keine der Studien in der Cochrane-Zusammenfassung verfügbar[40].

Urteil: Moderat (mehrere RCTs liegen vor, aber die hochwertigste Demenz-Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass die Evidenz unzureichend ist)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (bilanzierte Diät)

Souvenaid / Fortasyn Connect (bilanzierte Diät) wird als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (bilanzierte Diät) beschrieben, das zur Unterstützung der Synapsensynthese bei der Alzheimer-Krankheit entwickelt wurde. Die Formulierung Fortasyn Connect enthält Vorstufen und Cofaktoren für die Bildung neuronaler Membranen (z. B. Uridinmonophosphat, Cholin, Phospholipide, EPA/DHA sowie Vitamine und Selen)[8]. In der 24-wöchigen, doppelblinden randomisierten S-Connect-Studie (RCT) an 527 Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD unter Standard-AD-Medikation verschlechterte sich die kognitive Leistung, bewertet mittels ADAS-cog, in beiden Gruppen, ohne signifikanten Unterschied zwischen der Verum- und der Kontrollgruppe (Differenz 0.37 Punkte; p=0.513)[8]. Die Sicherheitsberichte weisen auf keine Gruppenunterschiede bei den Raten unerwünschter Ereignisse hin und zeigen, dass Souvenaid neben der AD-Medikation gut verträglich war, wobei in der Zusammenfassung der systematischen Übersichtsarbeit keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet wurden[8, 42].

Urteil: Moderat (mehrere RCTs liegen vor, mit gemischten Ergebnissen; eine große RCT zeigt keinen Effekt auf den ADAS-cog bei medikamentös behandelter leichter bis mittelschwerer AD)[8].

L-Tyrosin

Tyrosin wird explizit als Vorstufe von Dopamin und Noradrenalin beschrieben, und eine Synthese von Übersichtsarbeiten berichtet, dass eine Tyrosin-Beladung akuten Verschlechterungen des Arbeitsgedächtnisses und der Informationsverarbeitung unter anspruchsvollen Bedingungen wie kognitiver Belastung oder extremen Wetterbedingungen akut entgegenwirken kann[14]. Einzelne RCTs berichten über verbesserte Vigilanz-/psychomotorische Ergebnisse (z. B. reduzierte Aussetzer) und eine verbesserte kognitive Flexibilität (reduzierte Wechselkosten)[43, 44]. Eine systematische Übersichtsarbeit kommt jedoch auch zu dem Schluss, dass die verfügbare Evidenz nicht ausreicht, um verlässliche Empfehlungen zur Abschwächung von Stresseffekten auf die Leistungsfähigkeit abzugeben, wobei Heterogenität und Kontextabhängigkeit betont werden[45].

Urteil: Moderat (mehrere Studien mit plausiblen akuten Effekten in Stresskontexten, jedoch verbleibt Unsicherheit auf Synthese-Ebene)[14, 45].

Centrophenoxin (Meclofenoxat)

Bei älteren Patienten mit seniler Demenz vom Alzheimer-Typ berichtete eine doppelblinde vergleichende randomisierte Studie, dass eine längere Behandlung die psychogeriatrischen Scores senkte und mehrere kognitive Leistungsparameter (Aufmerksamkeit, Konzentration, Gedächtnis, IQ) verbesserte, wobei ein neurometabolischer Komplex, der Meclofenoxat enthielt, als signifikant überlegen gegenüber Meclofenoxat allein beschrieben wurde[46]. In einer weiteren doppelblinden Studie an älteren Erwachsenen zeigten 48% der aktiven Gruppe nach einer 8-wöchigen Centrophenoxin-Behandlung mit 2 g/Tag (wie im Studienprotokoll beschrieben) Verbesserungen der Gedächtnisfunktionen im Vergleich zu 28% der Placebogruppe[5]. Präklinische Ergebnisse in Modellen der chronischen zerebralen Minderdurchblutung berichten über ein verbessertes Gedächtnisdefizit und reduzierte Veränderungen oxidativer/inflammatorischer Mediatoren unter oralem Centrophenoxin; dies stellt jedoch keinen direkten Nachweis des Wirkmechanismus oder der Wirksamkeit beim Menschen dar[47]. Urteil: Begrenzt (kleine/ältere RCTs mit positiven Signalen; zeitgenössische, qualitativ hochwertige Replikationen in den bereitgestellten Quellen nicht nachgewiesen)[5].

Koffein

Akuter Koffeinkonsum unter Bedingungen von Schlafmangel oder Schlafrestriktion zeigt in Metaanalysen Verbesserungen in verschiedenen kognitiven Bereichen, einschließlich einer verbesserten Reaktionszeit bei Aufmerksamkeitstests und der exekutiven Funktion (z. B. Reaktionszeit g=0.86; exekutive Funktion g=0.35)[48]. Dieselbe Evidenzbasis deutet darauf hin, dass Koffein den Schlaf beeinträchtigen kann, indem es typischerweise die Einschlaflatenz verlängert und die Gesamtschlafzeit/-effizienz sowie den Slow-Wave-Schlaf reduziert, wobei Dosis- und Timing-Wirkungs-Beziehungen berichtet wurden[49]. Die interindividuelle Sensitivität wird durch genetische Assoziationsstudien gestützt, die ADORA2A-Varianten mit Angstzuständen/Schlafstörungen und CYP1A2-Varianten mit der kognitiven Funktion verknüpfen[50]. Urteil: Moderat (robuste Evidenz zur akuten Leistungsfähigkeit, ausgeglichen durch zuverlässige schlafstörende Effekte)[48, 49].

Domain 2 — Stressresilienz, Anxiolyse und Schlafarchitektur

Die Inhaltsstoffe von Domain 2 sind Gehirnfunktions-Outcomes zugeordnet, die auftreten, wenn Stresssysteme, die inhibitorische Neurotransmission und die zirkadiane Schlaf-Wach-Regulation in eine klinisch bedeutsame Richtung verschoben werden. Dies spiegelt sich in Studien wider, die wahrgenommenen Stress, Angstschwere, Cortisol, Schlafeinschätzung/-qualität und die Leistungsfähigkeit am Folgetag messen. Diese Domain ist daher mechanistisch verankert in

der Modulation der HPA-Achse und der neuroendokrinen Stressreaktion (z. B. Adaptogene wie Rhodiola mit expliziter Diskussion der HPA-Achse sowie die beschriebene Beteiligung von Magnesium an der HPA-Achsen-Regulation)[51, 52],
gabaerger Modulation (z. B. Baldrians „Anpassung der … GABA-Funktion“, der Modulation von GABAA-Rezeptoren durch Hopfen und den GABA-bezogenen Mechanismen von Kava)[53–55],
serotonergen Vorstufen, die die Stimmungs- und Schlafbiologie beeinflussen (z. B. Tryptophan und 5-HTP als Serotoninvorstufen sowie die Umwandlung von 5-HTP in Serotonin im Gehirn)[56–58] und
Interventionen an der Darm-Hirn-Achse (Psychobiotika und Präbiotika), die über neuromodulatorische Metaboliten und Entzündungskontrolle wirken, welche für Stress- und Schlafphänotypen relevant sind[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mechanistisch wird Rhodiola eine modulierende Wirkung auf die HPA-Achse und Neurotransmittersysteme zugeschrieben, wobei in den überprüften Quellen zusätzliche Diskussionen über antioxidative Pfade und die mitochondriale Funktion geführt werden[51]. Klinisch fassen systematische Reviews placebokontrollierte RCTs zusammen und kommen zu dem Schluss, dass Rhodiola „Symptome einer leichten bis mittelschweren Depression und einer leichten Angststörung lindern kann“, während es gleichzeitig die Stimmung verbessert. Es wird jedoch auch betont, dass die Ergebnisse angesichts begrenzter experimenteller Daten „nicht definitiv“ sind und die Wirksamkeit in mindestens einem Review mit hohem Risiko für Bias/Berichtsfehler in den eingeschlossenen Studien als „widersprüchlich“ beschrieben wird[60, 61]. Sicherheitssignale in diesen Zusammenfassungen sind im Allgemeinen mild („Es wurden nur wenige milde unerwünschte Ereignisse berichtet“)[62]. Verdict: Moderat.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

In den in einer Metaanalyse zusammengefassten Schlafuntersuchungen am Menschen (5 RCTs; 400 Teilnehmer) zeigte Ashwagandha-Extrakt eine geringe, aber signifikante Verbesserung der Schlafqualität insgesamt (SMD −0.59, 95% CI −0.75 bis −0.42), mit größeren Subgruppeneffekten bei Erwachsenen mit diagnostizierter Insomnie sowie bei Dosierungen von ≥600 mg/Tag über ≥8 Wochen; dieselbe Synthese berichtet über Verbesserungen der mentalen Wachheit nach dem Aufstehen und des Angstniveaus[63]. In einer auf Stress/Angst fokussierten Metaanalyse reduzierten Ashwagandha-Formulierungen den wahrgenommenen Stress (PSS MD −4.72), die Hamilton-Angstskala (MD −2.19) und das Serumcortisol (MD −2.58) im Vergleich zu Placebo, wobei einige der eingeschlossenen Studien milde bis moderate unerwünschte Ereignisse berichteten[64]. Langzeitdaten zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden explizit als begrenzt beschrieben, obwohl in der in dieser Metaanalyse zusammengefassten Evidenzbasis der Schlaf-RCTs „keine schwerwiegenden Nebenwirkungen“ gemeldet wurden[63]. Verdict: Moderat.

L-theanine

In einer systematischen Übersichtsarbeit/Metaanalyse (18 eingeschlossene Studien; N=897) verbesserte L-theanine signifikant mehrere subjektive Schlaf-Outcomes, darunter die Schlafeinschlaflatenz (SMD 0.15), die Funktionsstörung am Tag (SMD 0.33) und den Score der subjektiven Gesamtschlafqualität (SMD 0.43)[65]. Eine separate Evidenzsynthese berichtete, dass 200–400 mg/Tag bei Personen, die stressigen Bedingungen ausgesetzt sind, „zur Reduzierung von Stress und Angst beitragen können“[66]. In einer RCT bei Erwachsenen ohne schwerwiegende psychiatrische Erkrankungen senkten 200 mg/Tag über 4 Wochen die Depressions-, Angst- und PSQI-Scores und verbesserten die Werte für die verbale Flüssigkeit und die exekutive Funktion im Vergleich zu Baseline-/Placebo-Vergleichen, wie im Abstract der Studie berichtet wurde[67, 68]. Verdict: Stark.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium wird als „ein Schlüsselkation beschrieben, das an der Neurotransmission, der Regulation der HPA-Achse und der Schlaf-Wach-Steuerung beteiligt ist“, was eine konsistente mechanistische Begründung für Stress- und Schlafendpunkte über verschiedene Formulierungen hinweg liefert[52]. Für insomniebezogene Outcomes identifizierte eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse drei RCTs (151 ältere Erwachsene) und fand eine gepoolte Verkürzung der Schlafeinschlaflatenz um 17.36 Minuten im Vergleich zu Placebo, während gleichzeitig ein moderates bis hohes Risiko für Bias und eine geringe bis sehr geringe Evidenzqualität festgestellt wurden[69]. Speziell für Magnesium-L-Threonat berichteten RCTs bei Erwachsenen mit Schlafproblemen über Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei objektiv gemessenen Tief- und REM-Schlaf-Scores (Oura ring-Metriken) sowie mehreren Tagesmessungen (Energie, Produktivität, Stimmung, Wachheit) und beschrieben es als sicher und gut verträglich; eine separate RCT berichtete, dass Magtein® die kognitive Gesamtleistung verbesserte, mit stärkeren Effekten auf das Arbeits- und das episodische Gedächtnis[70, 71]. Verdict: Moderat.

Glycine

Glycine wird eine Rolle bei der exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmission über Glutamat-Rezeptoren vom NMDA-Typ und Glycine-Rezeptoren zugeschrieben, und ein Review legt nahe, dass ein Absinken der Körperkerntemperatur „ein Mechanismus sein könnte, der der Wirkung von Glycine auf den Schlaf zugrunde liegt“[72]. Ein Review stellt jedoch fest, dass eine längerfristige Glycine-Verabreichung den Schlaf in gesunden Populationen zwar verbesserte, diese Studien jedoch kleine Stichprobengrößen und ein hohes Risiko für Bias aufwiesen, was die Aussagekraft für Schlafindikationen in diesem Datensatz einschränkt[73]. In einem separaten psychiatrischen Kontext waren die NMDA-Rezeptor-Co-Agonisten Glycine und D-serine wirksam bei der Reduzierung negativer Symptome der Schizophrenie (Fixed-Effect-SMD −0.66), während die gepoolte kognitive Funktion keinen signifikanten Effekt zeigte (Random-Effect-WMD −2.79, p=0.11)[74]. Verdict: Begrenzt.

GABA (exogenous)

Eine systematische Übersichtsarbeit, die auf placebokontrollierte Studien am Menschen beschränkt war, kam zu dem Schluss, dass die Evidenz für den Nutzen einer oralen GABA-Einnahme bei Stress „begrenzt“ und bei Schlaf „sehr begrenzt“ ist, und stellte gleichzeitig fest, dass weitere Studien erforderlich sind, bevor Rückschlüsse gezogen werden können[75]. Einzelne Studien in der eingeschlossenen Gruppe berichten über domainspezifische Signale wie eine erhöhte Vitalität/Aktivität (POMS2) in Woche 6, Veränderungen im Nicht-REM-Schlafstadium 2 in einem akuten Crossover-Design vor dem Schlafengehen sowie eine verbesserte habituelle Schlafeffizienz (reduzierter PSQI) in einer 90-tägigen Supplementationsstudie, bei der auch eine erhöhte HRV im Einklang mit einer stärkeren parasympathischen Dominanz beobachtet wurde[76–78]. Verdict: Begrenzt.

Taurine

In einer systematischen Übersichtsarbeit/Metaanalyse von RCTs zur Bewertung der Kognition zeigte Taurine (allein oder in Kombination mit körperlichem Training) keine signifikanten Effekte auf kognitive Scores, und die Autoren folgerten, dass die Evidenz nicht ausreicht, um eine Wirksamkeit zur Verbesserung der kognitiven Funktion zu belegen[79]. Ein späteres systematisches Review fasste Studien zur akuten Taurinedosierung dahingehend zusammen, dass sie bestenfalls geringe und inkonsistente Verbesserungen der kognitiven Funktion zeigten (typischerweise 1–3 g, bis zu ~50 mg/kg)[80]. Verdict: Moderat (mehrere RCTs, in den verfügbaren Synthesen weitgehend ohne Wirkung auf die Kognition).

Domain 3 — Zelluläre Energie, mitochondriale Funktion und körperliche Ausdauer

Die Inhaltsstoffe von Domain 3 werden anhand der mechanistischen Landkarte ausgewählt, da die Gehirnleistung eng durch die zelluläre Energieversorgung (ATP-Generierung), die Substratflexibilität und das mitochondriale Redox-Gleichgewicht begrenzt ist, was sekundär Kognition, Müdigkeit, Stimmung und Stresstoleranz beeinflussen kann. Die enthaltenen Inhaltsstoffe lassen sich folgenden Bereichen zuordnen:

bioenergetische Cofaktoren und Elektronentransfer-/Redoxsysteme (z. B. CoQ10, das „eng in die Energieproduktion involviert“ ist und der Prävention peroxidativer Schäden dient)[81],
NAD+-Vorläuferstrategien (NR, NMN und Niacinamid als NAD+-assoziierte Ansätze)[82, 83],
Phosphokreatin-Pufferung (Kreatin als Schlüsselkomponente der zerebralen Bioenergetik)[84] und
Strategien für alternative Brennstoffe (MCTs, caprylic triglycerides und exogene Ketone zur Erhöhung der Ketonkörper bei beeinträchtigter Glucoseverwertung)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) ist in Domain 3 positioniert, da es als Acetyl-Donor und durch die Erleichterung des Fettsäuretransfers in die Mitochondrien während der Beta-Oxidation eine „essentielle Rolle im Intermediärstoffwechsel“ spielt, mit zusätzlichen berichteten neuromodulatorischen Wirkungen auf den zerebralen Energie-/Phospholipidstoffwechsel und die synaptische Übertragung[87, 88]. In Übereinstimmung mit dieser energiezentrierten Rationale berichten Metaanalysen randomisierter Studien über klinische Signale bei (a) Depressionen (gepoolt über neun RCTs reduzierte ALC die depressiven Symptome im Vergleich zu Placebo/keiner Intervention, SMD = -1.10)[89] und (b) MCI/leichter Alzheimer-Krankheit (signifikante Vorteile gegenüber Placebo bei integrierten klinischen/psychometrischen Ergebnissen und der globalen Veränderung durch den Kliniker, wobei sich die Vorteile nach 3 Monaten zeigten und im Laufe der Zeit zunahmen)[90]. Die Dosierungen in der Evidenzbasis für MCI/leichte AD variierten zwischen 1.5–3.0 g/day, und die Verträglichkeit wurde in den Studien dieser Metaanalyse als gut beschrieben[90]. Bewertung: Moderat. (Mehrere RCTs mit metaanalytischer Unterstützung für Stimmungs- und MCI/leichte AD-Ergebnisse.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food) zielt über eine Strategie für alternative Brennstoffe auf Domain 3 ab: Anstatt die Glucoseverwertung zu verbessern, zielt es darauf ab, Ketonkörper bereitzustellen, welche die Blut-Hirn-Schranke überwinden und eine alternative Energiequelle darstellen können, wenn die Glucoseverwertung beeinträchtigt ist[86, 91]. In der großen doppelblinden RCT (NOURISH AD; 26 weeks; 413 Patienten, stratifiziert nach APOE-Genotyp) verbesserte AC-1204 (caprylic triglyceride) den primären kognitiven Endpunkt (ADAS-Cog11) nicht, und sekundäre Endpunkte „konnten keine Arzneimittelwirkungen nachweisen“[92]. Kleinere Studien berichteten über gemischte Ergebnisse, einschließlich einer insgesamt negativen Aussage („verbesserte die kognitive Funktion nicht“) neben einem Subgruppensignal bei einigen ApoE4-negativen Patienten mit einem MMSE-Ausgangswert ≥ 14[93]. Ein praktischer Aspekt ist die gastrointestinale Verträglichkeit, die in einer klinischen Intervention als „gut, ohne schwere gastrointestinale Nebenwirkungen“ beschrieben wurde, wobei eine Dosistitration von 10 auf 40 g/day angewendet wurde, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren (wobei 40 g Pulver 20 g caprylic triglycerides enthielten)[93]. Bewertung: Moderat (gemischt/hauptsächlich negativ für die Kognition in der größten RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) ist in Domain 3 enthalten, da ihm eine „bioenergetische und antioxidative Aktivität“ zugeschrieben wird und es als „eng in die Energieproduktion involviert“ sowie in die Prävention peroxidativer Schäden an Membranphospholipiden beschrieben wird[81]. Beim Menschen berichtete eine Metaanalyse randomisierter Studien zu Depressionen über reduzierte depressive Symptome im Vergleich zur Kontrolle (5 RCTs, 474 Teilnehmer; SMD = -0.68), während sie auf der Grundlage von nur zwei Studien keinen statistisch signifikanten Nutzen bei Müdigkeit zeigte[94]. Unabhängige metaanalytische Biomarker-Evidenz deutet darauf hin, dass CoQ10 die Gesamt-Antioxidationskapazität und SOD erhöhte und malondialdehyde verringerte, was mit einem systemischen antioxidativen Signal übereinstimmt, das sich in den Redox-Abwehrknoten von Domain 3 einfügt[95]. Bewertung: Moderat. (Mehrere RCTs mit metaanalytischer Evidenz für eine Verbesserung depressiver Symptome und Veränderungen der antioxidativen Biomarker.)[94, 95].

Domäne 4 — Konvergenzknoten (domänenübergreifende Master-Regulatoren)

Inhaltsstoffe der Domäne 4 werden prioritär behandelt, da sie auf „Konvergenzknoten“ abzielen, die plausiblerweise mehrere gehirnrelevante Endpunkte gleichzeitig beeinflussen – z. B. Neuroinflammation und oxidativen Stress (die Kognition und Stimmung beeinflussen können), vaskuläre und metabolische Faktoren (die die zerebrale Perfusion und Energieverfügbarkeit beeinflussen können) sowie Ein-Kohlenstoff-/Methylierungspfade (die die Synthese von Monoamin-Neurotransmittern und damit verbundene depressive Symptome beeinflussen können). Diese domänenübergreifende Logik steht im Einklang mit mechanistischen Multi-Pathway-Beschreibungen für pflanzliche Wirkstoffe wie Ginseng (Neuroinflammation, antioxidative Kapazität, mitochondrialer Metabolismus, synaptische Plastizität) und mit Humanstudien, die Nutrazeutika sowohl mit kognitiven Endpunkten (z. B. dem Wiedererkennungsgedächtnis) als auch mit systemischen Entzündungsmarkern (z. B. CRP, TNF-α) verknüpfen[96–99].

Panax ginseng

Mechanistisch wird beschrieben, dass Ginseng über mehrere für die Konvergenzbiologie relevante Signalwege wirkt, darunter die Hemmung der Neuroinflammation, eine gesteigerte antioxidative Kapazität, ein verbesserter mitochondrialer Metabolismus und die Regulierung der synaptischen Plastizität; zudem wird ihm eine Modulierung der HPA/HPG-Achsen-Signalisierung, von Neurotransmittern und BDNF–TrkB-Signalwegen im Kontext der emotionalen Regulation zugeschrieben[96]. Klinisch berichtete eine Metaanalyse mit 15 RCTs (analysiertes n=671) über eine geringe, aber statistisch signifikante Verbesserung des Gedächtnisses (Gesamt-SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), mit einem größeren Effekt in Subgruppenanalysen mit „hoher Dosis“ (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), jedoch ohne positive gepoolte Effekte für die Gesamtkognition, Aufmerksamkeit oder exekutive Funktionen[100]. Ein separater systematischer Review identifizierte 9 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, was auf die Existenz mehrerer RCTs mit jedoch variablen Endpunkten und Ergebnissen hindeutet[101]. In einem beispielhaften RCT wurden über 6 months täglich 3 g/day Panax ginseng-Pulver verabreicht, wobei keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden; eine breitere Sicherheitsanalyse über verschiedene Studien hinweg fand ebenfalls „keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse“, stellte jedoch auch fest, dass das Verzerrungsrisiko (Risk of Bias) in den meisten Studien unklar war[102, 103]. Evidenzniveau-Urteil: Moderat.

Magnolia bark (honokiol / magnolol)

Die aktuelle Evidenz in den vorliegenden Quellen ist mechanistisch und präklinisch: honokiol und magnolol hemmten die NMDA-stimulierte Superoxidproduktion in Neuronen (ein Signalweg, an dem die NADPH oxidase beteiligt ist) und hemmten die IFNγ±LPS-induzierte iNOS-Expression, nitric oxide und die ROS-Produktion in Mikrogliazellen über einen p‑ERK-abhängigen Signalweg[104]. Ein Review stellt explizit fest, dass weitere Forschung erforderlich ist, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern und diese Verbindungen in klinischen Studien zu testen, was das Fehlen robuster klinischer Wirksamkeitsdaten am Menschen in diesem Evidenzpaket unterstreicht[105]. Evidenzniveau-Urteil: Nur mechanistisch.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Die Evidenz beim Menschen ist hinsichtlich der kognitiven Endpunkte gemischt. Ein systematischer Review von Interventionsstudien berichtete, dass von 10 eingeschlossenen Studien einige Verbesserungen, andere gemischte Ergebnisse und wieder andere keinen Effekt fanden; gepoolte Analysen zeigten statistisch signifikante Vorteile für das verzögerte Wiedererkennen (gepoolte SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 Studien, n=166 Teilnehmer) und negative Stimmung (gepoolte SMD=-0.18, 95% CI −0.31 bis −0.05; n=3 Studien, n=163 Teilnehmer)[97]. Im Gegensatz dazu berichtete eine andere Metaanalyse über keinen signifikanten Effekt auf das Gedächtnis und die kognitive Leistungsfähigkeit, bewertet durch auditorische verbale Lerntests, was die endpunktspezifische Inkonsistenz untermauert[106]. Zur längerfristigen vaskulär-kognitiven Evidenz gehört eine 24‑month randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie an 125 postmenopausalen Frauen, die zweimal täglich 75 mg trans-resveratrol einnahmen; diese berichtete über eine „signifikante Verbesserung der kognitiven Gesamtleistung um 33%“ gegenüber Placebo sowie über Verbesserungen der zerebrovaskulären Parameter (mittlere CBFV in Ruhe und CVR)[107]. Die Plausibilität des Konvergenzknotenpunkts wird durch meta-analytische Senkungen der systemischen Entzündungsmarker (CRP und TNF-α) nach einer Resveratrol-Supplementierung gestützt, obwohl eine Analyse in diesem spezifischen Datensatz eine mögliche CRP-Senkung ohne konsistente Veränderungen von IL‑6 und TNF-α feststellte[98, 99]. Evidenzniveau-Urteil: Moderat.

Diskussion

Diese mechanistisch verankerte Übersichtsarbeit bietet eine strukturierte Bewertung von Nahrungsergänzungsmitteln und bilanzierten Diäten (Medical Foods) für die Gehirnfunktion. Die Ergebnisse verdeutlichen eine klare Evidenzhierarchie, wobei einige Inhaltsstoffe durch robuste klinische Daten für spezifische Endpunkte gestützt werden, während viele andere auf einer präklinischen Rationale beruhen oder uneinheitliche Ergebnisse aus klinischen Studien am Menschen aufweisen.

Domänenübergreifende Best-Evidence-Auswahl

Basierend auf der im Ergebnisteil zusammengefassten Evidenz kann für jede der vier Domänen eine „Best-Evidence-Auswahl“ identifiziert werden, die denjenigen Inhaltsstoff darstellt, der die konsistentesten und qualitativ hochwertigsten Daten aus Humanstudien für einen relevanten Endpunkt der Gehirnfunktion aufweist:

Domäne 1 (Kognition): Ginkgo biloba extract EGb 761 zeigt eine starke Evidenz aus mehreren Metaanalysen von RCTs mit konsistenten Vorteilen für die Kognition, die Aktivitäten des täglichen Lebens und globale Bewertungen bei Demenz, gepaart mit einem gut dokumentierten Sicherheitsprofil[1].
Domäne 2 (Stress/Schlaf): Melatonin zeichnet sich durch eine breite Evidenzbasis aus zahlreichen RCTs und Metaanalysen aus, die eine Wirksamkeit bei der Verbesserung der Einschlaflatenz und der Gesamtschlafzeit in verschiedenen Populationen bei guter Verträglichkeit belegen[108].
Domäne 3 (Energie/Mitochondrien): Creatine monohydrate verfügt über eine starke metaanalytische Unterstützung durch RCTs, die signifikante positive Effekte auf die Gedächtnisleistung insbesondere bei älteren Erwachsenen zeigen, was im Einklang mit seiner Rolle in der Bioenergetik des Gehirns steht[84, 109].
Domäne 4 (Konvergenz): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) weist eine starke Evidenz aus mehreren RCTs und Metaanalysen auf, die seine Verwendung als adjuvante Therapie zur signifikanten Reduzierung depressiver Symptome sowie zur Verbesserung der Response- und Remissionsraten unterstützt[110].

Mechanismen-Konvergenz

Mehrere Inhaltsstoffe demonstrieren das Prinzip der „Mechanismen-Konvergenz“, indem sie gleichzeitig auf mehrere regulatorische Knotenpunkte einwirken. Beispielsweise sind Omega-3-Fettsäuren (EPA/DHA) an der Aufrechterhaltung der neuronalen Membranintegrität beteiligt (Domäne 1), besitzen entzündungshemmende Eigenschaften (Domäne 4) und können die Signalwege neurotropher Faktoren wie BDNF beeinflussen (Domäne 4)[9]. In ähnlicher Weise unterstützt Creatine nicht nur die Gehirnenergie über das Phosphokreatin-System (Domäne 3), sondern wird auch auf neuroprotektive Eigenschaften hin untersucht[84]. Die B-Vitamine (Folate, B6, B12) sind zentral für den Methylierungszyklus (Domäne 4), der für die Synthese mehrerer Neurotransmitter (Domäne 1), die Regulierung von Homocystein (ein Marker für die vaskuläre und neuronale Gesundheit) und die Produktion von SAMe von entscheidender Bedeutung ist[111, 112]. Diese Multi-Target-Wirkungen könnten erklären, warum bestimmte Supplemente Vorteile in verschiedenen funktionellen Domänen zu haben scheinen.

Inhaltsstoffe OHNE BISHERIGEN NACHWEIS

Ein kritisches Ergebnis dieser Übersichtsarbeit ist die Anzahl beliebter Inhaltsstoffe, für die in den vorliegenden Quellen eine strenge wissenschaftliche Evidenz beim Menschen für gehirnspezifische Endpunkte fehlt. Für diese Inhaltsstoffe sind Behauptungen über kognitive oder stimmungsaufhellende Vorteile noch nicht durch qualitativ hochwertige klinische Studien belegt. Es ist wichtig, dies deutlich auszusprechen: Bisher keine Nachweise. Beispiele hierfür sind:

Orale Supplementierung von GABA: Obwohl mechanistisch plausibel, kommen systematische Übersichtsarbeiten zu dem Schluss, dass es nur sehr begrenzte Evidenz für die Wirksamkeit auf Schlaf oder Stress bei oraler Einnahme gibt[75].
Spermidine: RCTs am Menschen zur Kognition haben uneinheitliche Ergebnisse geliefert, wobei einige einen Nutzen zeigten und andere keinen signifikanten Effekt auf das Gedächtnis feststellten[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Für diese Inhaltsstoffe wurden in der ursprünglichen Evidenzbasis keine strengen klinischen Studien am Menschen identifiziert, die gehirnbezogene Aussagen stützen.

Sicherheitsaspekte und regulatorischer Status

Die Sicherheit ist ein zentraler Aspekt, und bei mehreren Inhaltsstoffen sind wichtige Einschränkungen zu beachten. Kava weist zwar moderate Belege für eine Anxiolyse auf, birgt jedoch das Risiko einer Hepatotoxizität, weshalb Zulassungsbehörden zu Vorsicht, routinemäßigen Leberfunktionstests und dem Verzicht auf Alkohol raten[55]. Huperzine A, ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, kann cholinerge Nebenwirkungen verursachen, und seine Anwendung erfordert Vorsicht, insbesondere bei Personen, die andere cholinerge Substanzen einnehmen[39]. Diese Beispiele unterstreichen die Notwendigkeit, nicht nur die Wirksamkeit, sondern auch das Potenzial für unerwünschte Ereignisse und Arzneimittelwechselwirkungen zu bewerten – ein Prozess, der bei Nahrungsergänzungsmitteln häufig weniger streng ist als bei Arzneimitteln.

Einschränkungen

Dieser Review weist mehrere Einschränkungen auf. Die anfängliche breite Suche und das Screening basierten auf Titeln und Abstracts, was möglicherweise zum Ausschluss relevanter Studien geführt hat. Die Evidenzbasis ist durch eine erhebliche Heterogenität bei den Formulierungen der Inhaltsstoffe (z. B. verschiedene Ashwagandha- oder Curcumin-Extrakte), der Dosierung, der Behandlungsdauer und den untersuchten Populationen gekennzeichnet, was direkte Vergleiche erschwert. Ein Publikationsbias, der positive Ergebnisse begünstigt, beeinflusst wahrscheinlich die verfügbare Literatur. Schließlich beinhaltete dieser Review keine De-novo-Metaanalyse und stützt sich auf die Daten und Qualitätsbewertungen, die in bestehenden systematischen Übersichtsarbeiten berichtet wurden. Das Fehlen von Head-to-Head-Studien für die meisten Inhaltsstoffe bedeutet, dass eine relative Wirksamkeit nicht bestimmt werden kann.

Forschungsschwerpunkte

Die mechanismenbasierte Karte offenbart mehrere Knotenpunkte, an denen es an gut untersuchten Inhaltsstoffen mangelt. Beispielsweise stellen direkte Modulatoren des glymphatischen Clearance-Systems (z. B. mit Targetierung von Aquaporin-4) einen neuartigen Forschungsansatz dar, für den bislang nur begrenzte Interventionen existieren. Ebenso verhält es sich bei antioxidativen Effekten: Obwohl viele Inhaltsstoffe solche Wirkungen beanspruchen, wurden nur wenige in humanen kognitiven Studien rigoros auf ihre Fähigkeit untersucht, das neuronale Redox-Signaling über Zielstrukturen wie den Nrf2/Keap1-Signalweg spezifisch zu modulieren. Zukünftige Forschungsarbeiten sollten der Prüfung neuartiger oder bestehender Verbindungen an diesen weniger erforschten, aber biologisch hochrelevanten Zielstrukturen Priorität einräumen, um kritische Lücken in der Evidenzkarte zu schließen.

Schlussfolgerungen

Dieses Manuskript ordnet die komplexe Landschaft der Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (Medical Foods) zur Unterstützung der Gehirnfunktion in ein kohärentes, auf Wirkmechanismen gestütztes Framework ein. Dieser Ansatz geht über mehrdeutige Marketingkategorien hinaus, um Inhaltsstoffe basierend auf ihren spezifischen biologischen Zielstrukturen und der Aussagekraft der entsprechenden klinischen Evidenz zu bewerten.

Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Differenzierung in der Qualität der Evidenz. Eine kleine Anzahl von Inhaltsstoffen, darunter Ginkgo biloba (EGb 761) bei Demenz, Melatonin bei Schlafstörungen, Kreatin für das Gedächtnis und L-methylfolate zur adjuvanten Depressionsbehandlung, wird durch eine beträchtliche Anzahl von Belegen aus mehreren RCTs und Metaanalysen gestützt. Eine größere Gruppe von Inhaltsstoffen weist eine moderate oder begrenzte Evidenz auf, mit vielversprechenden, aber inkonsistenten Ergebnissen, die weitere, strengere Untersuchungen erfordern. Kritisch zu bewerten ist, dass eine Reihe weit verbreiteter Inhaltsstoffe über keine robusten klinischen Studiendaten am Menschen verfügt, um ihre Anwendung für gehirnbezogene Endpunkte zu stützen.

Durch die Zuordnung von Inhaltsstoffen zu Wirkmechanismen und Evidenz bietet dieser Review ein wertvolles Instrument für Kliniker, Forscher und Verbraucher. Er erleichtert eine fundiertere und sicherere Anwendung dieser Produkte und hebt Verbindungen mit der stärksten wissenschaftlichen Unterstützung für spezifische Anwendungen hervor. Gleichzeitig beleuchtet er die signifikanten Lücken in der Literatur und bietet einen klaren Leitfaden für zukünftige Forschungsarbeiten, um eine vollständigere und verlässlichere Evidenzbasis zur Verbesserung und zum Schutz der Gehirnfunktion durch Ernährung aufzubauen.

Anhang A

Anhang A: Master-Evidenztabelle (Querverweis auf Tabelle 1 — separat bereitgestellt)

Hinweis: Die Master-Evidenztabelle ist ein umfassender Anhang, der detaillierte, zeilenweise Daten für jeden der über 70 für dieses Manuskript analysierten Inhaltsstoffe liefert. Sie wird als separate, ergänzende Datei zu diesem Dokument bereitgestellt.

Appendix A — Ergänzende Evidenztabelle

Integrierte ergänzende Quelle: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Inhaltsstoff	Domäne	Wirkmechanismus-Ziele	Primäre klinische Endpunkte	Evidenzklasse	Zusammenfassung der besten Evidenz	Typische Dosierung	Sicherheitshinweise
Citicoline (CDP-choline)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[1, 2]	Synthese von Phosphatidylcholine/strukturellen Phospholipidmembranen (CDP-choline-Vorläufer)[3, 4]; Unterstützung der Acetylcholin-Biosynthese[5]; steigert den zerebralen Metabolismus und beeinflusst die Neurotransmitterkonzentrationen in der Übersichtsliteratur[4].	Kognitive Funktion/kognitiver Status und Gedächtnis-/Verhaltensendpunkte[1, 3]; funktionelle Unabhängigkeit nach Schädel-Hirn-Trauma (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[2, 1]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse bei akutem TBI (11 klinische Studien; n=2771) zeigte höhere Raten funktioneller Unabhängigkeit unter Citicoline vs. Kontrolle (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/Tag (wirksamer Dosierungsbereich, der in klinischen Studien berichtet wurde).[7]	Eine Metaanalyse bei akutem TBI berichtete keine Sicherheitsbedenken[2]; Citicoline wurde in einem Cochrane-Review als „gut verträglich“ eingestuft.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[9]	In Quelle(n) nicht genannt.	Freie Gedächtnisabrufung (verbessert in 9/17 Tests über mehrere Studien hinweg)[9]; Aufmerksamkeit/Geschwindigkeit (Trail B; Wahlreaktionszeit) in Metaanalyse[10]; Schlafqualität untersucht, aber in einem RCT nicht signifikant unterschiedlich.[11]	Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[10]	Eine Metaanalyse (9 Studien; 518 Probanden) berichtete über eine verbesserte Kognition, einschließlich einer kürzeren Trail B-Zeit und einer verkürzten Wahlreaktionszeit bei chronischer (≥12 Wochen) Supplementierung mit Bacopa monnieri-Extrakt.[10]	Übliche Extrakt-Dosierungen in RCTs: 300–450 mg/Tag über ~12 Wochen.[9]	In Quelle(n) nicht genannt.
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[12]	In Quelle(n) nicht genannt.	Demenz-Endpunkte: Kognition, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs) und globale Bewertung[12]; neuropsychiatrische Symptome (z. B. NPI-Gesamt-Score) und kognitive Tests (z. B. SKT).[13]	Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[12, 14, 15]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse bei ambulanten Demenzpatienten zeigte Vorteile für EGb 761 gegenüber Placebo hinsichtlich Kognition, ADLs und globaler Bewertung; die behandlungsbedingten Risiken für unerwünschte Ereignisse unterschieden sich nicht merklich von Placebo.[12]	120–240 mg/Tag (häufig 240 mg/Tag in gepoolten Studien).[12, 14, 15]	Metaanalysen fanden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken und ähnliche Raten unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.	BISHER KEINE BEWEISE — keine fundierte humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.	BISHER KEINE BEWEISE — keine fundierte humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.
Alpha-GPC	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[17]	Cholin-haltiges Phospholipid, das als Vorläufer der Acetylcholin-Biosynthese dient und als Modulator neuroprotektiver Signalwege diskutiert wird.[18]	Kognition (z. B. ADAS-cog).[19] Zudem funktionelle und Verhaltensendpunkte in Studien zu kognitiven Beeinträchtigungen im Erwachsenenalter.[17]	Moderat: mehrere RCTs[17, 19]	Eine 12-wöchige multizentrische RCT bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (n=100; 600 mg Alpha-GPC) berichtete über eine stärkere Verringerung des ADAS-cog im Vergleich zu Placebo (−2.34 Punkte) ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.[19]	600 mg/Tag Alpha-GPC in einer 12-wöchigen RCT; Protokolle zur akuten Supplementierung verwendeten 315–630 mg in Crossover-Designs.[19, 20]	In einer 12-wöchigen MCI-RCT traten keine schwerwiegenden AEs auf, und die AE-Inzidenz war ähnlich wie unter Placebo.[19] In einer großen offenen multizentrischen Studie wurden bei 2.14% AEs berichtet; zu den häufigsten Beschwerden gehörten Sodbrennen, Übelkeit/Erbrechen, Schlaflosigkeit/Erregung und Kopfschmerzen.[21]
Phosphatidylserine	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (auch für Stress-/Schlaf-Endpunkte untersucht)[22]	In Quelle(n) nicht genannt.	Altersbedingter kognitiver Abbau/Gedächtnis[22]; Stimmung/Stress (Panic-Score auf der POMS) und Schlafqualität (PSQI) in einigen Studien.[23]	Moderat: mehrere RCTs + systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse[22, 24]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse (9 Studien; 5 RCTs) kam zu dem Schluss, dass Phosphatidylserine eine positive Wirkung auf das Gedächtnis bei älteren Erwachsenen mit kognitivem Abbau hat, wobei keine unerwünschten Wirkungen berichtet wurden.[22]	100–300 mg/Tag in Studien zum kognitiven Abbau bei älteren Erwachsenen; 300 mg/Tag PS in einer PS-DHA-Studie; 400–800 mg/Tag in einer kurzen Stress-/Schlafstudie.[22, 24, 23]	PS-DHA mit 300 mg/Tag für 15 Wochen (oder 100 mg/Tag für 30 Wochen) wurde als sicher und gut verträglich berichtet, ohne negative Auswirkungen auf die getesteten Parameter.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität; auch relevant für Methylgruppen-Donor-Pfade (Domäne 4).[25]	Vorläufer von Acetylcholin und betaine (Methyldonor).[25, 26] 1 g/Tag erhöhte das zirkulierende freie Cholin und betaine, was potenziell die tHcy-Remethylierung (BHMT-Signalweg) steigert.[26]	Kognition bei Erwachsenen (qualitativ hochwertige Interventionsdaten werden als unzureichend beschrieben)[25]; Supplementierung in der Schwangerschaft hinsichtlich kognitiver Endpunkte beim Kind untersucht[27]; biochemische Endpunkte (Plasma-Cholin/Betain/tHcy).[26]	Begrenzt: einzelne RCT oder kleine Studien (RCT-Evidenz zur Kognition wird als unzureichend beschrieben).[25, 26]	Eine Synthese in Nutrition Reviews kam zu dem Schluss, dass kognitive Vorteile bei Erwachsenen möglich sind, es jedoch an qualitativ hochwertigen Interventionsstudien fehlt.[25]	1 g/Tag Cholin (als Choline bitartrate) in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei postmenopausalen Frauen; Dosierungen in Schwangerschaftsstudien von 480–930 mg/Tag im dritten Trimester.[26, 28]	Ein Review weist darauf hin, dass mögliche schädliche kardiometabolische Effekte eine sorgfältige Evaluation erfordern.[25] In einer RCT mit 1 g/Tag wurden die Plasmalipide nicht beeinflusst.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[29]	DHA/EPA werden als wichtig für die Gehirnentwicklung und die kognitive Leistungsfähigkeit beschrieben[29]; DHA beeinflusst Neurotransmitter und die Gehirnfunktion (mechanistische Beschreibung).[30]	Kognitive Endpunkte (mehrere Parameter in RCTs); eine Metaanalyse in der Schwangerschaft/Stillzeit fand keine signifikanten Assoziationen mit kognitiven Parametern der Kinder.[29]	Moderat: mehrere RCTs (Evidenz über systematische Übersichtsarbeiten/Metaanalysen hinweg zusammengefasst; gemischte Ergebnisse).[29, 30]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse (11 Studien) berichtete über keine signifikante Assoziation zwischen einer mütterlichen DHA/EPA-Supplementierung und den untersuchten kognitiven Parametern bei Kindern.[29]	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.
Phosphatidylcholine	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[31]	Vorläufer für die Acetylcholin-Biosynthese und integraler Bestandteil der neuronalen Membran (Begründung für Studien bei Gehirnerkrankungen).[31]	Endpunkte der neurologischen Entwicklung bei Säuglingen (visuoräumliches Gedächtnis, episodisches Gedächtnis, Sprache/globale Entwicklung) nach mütterlicher Supplementierung; es wurden keine signifikanten Unterschiede berichtet.[32]	Begrenzt: einzelne RCT oder kleine Studien[32]	Mütterliches Phosphatidylcholine (750 mg/Tag ab der 18. Schwangerschaftswoche bis 90 Tage postpartum) zeigte keine signifikanten Unterschiede in der globalen Entwicklung, der Sprache oder den Gedächtnisendpunkten der Säuglinge im Alter von 10–12 Monaten im Vergleich zu Placebo.[32]	750 mg/Tag ab der 18. Schwangerschaftswoche bis 90 Tage postpartum.[32]	In Quelle(n) nicht genannt.
Panax ginseng	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (auch als Multi-Pathway beschrieben).[33]	Multi-Pathway-Wirkungen beschrieben: Hemmung von Neuroinflammation, erhöhte antioxidative Kapazität, verbesserter mitochondrialer Metabolismus, Regulierung der synaptischen Plastizität[33]; emotionale Regulierung über HPA-/HPG-Achsenmodulation, Neurotransmitter-Gleichgewicht und Aktivierung des BDNF-TrkB-Signalwegs.[33]	Gedächtnis-Endpunkte in einer Metaanalyse verbessert; keine positiven Effekte auf die Gesamtkognition, Aufmerksamkeit oder exekutive Funktion in gepoolten Analysen.[34]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse umfasst 15 RCTs).[34]	Eine Metaanalyse von 15 RCTs (671 Patienten) fand eine signifikante Verbesserung des Gedächtnisses (SMD 0.19), aber keine positiven Effekte auf die Gesamtkognition, Aufmerksamkeit oder exekutive Funktion.[34]	3 g/Tag Panax ginseng-Pulver für 6 Monate in einer RCT.[35]	Ein Review berichtete über keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, aber das Risiko für Bias war in den meisten Studien unklar.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität; auch für Stimmungs-/Schlaf-Endpunkte untersucht.[37, 38]	Erhöhte Spiegel von zirkulierendem pro-BDNF in einer Studie[38]; vermutete neurotrophe Wirkungen (verstärktes pro-BDNF/BDNF und hippocampale Neurogenese) in der Übersichtsliteratur[39]; möglicher Darm-Hirn-Mechanismus über erhöhte Mikrobiota-Diversität in einer Studie berichtet.[40]	Kognitive Testergebnisse (z. B. MMSE-Kombinationseffekte in RCT/PCT)[39]; Stimmungs-/Schlafstörungen nach 8 Wochen in einer Studie verringert.[38]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeiten umfassen mehrere RCTs).[37, 39]	Eine 8-wöchige orale Supplementierung mit Hericium erinaceus verringerte Depressionen, Angstzustände und Schlafstörungen und erhöhte das zirkulierende pro-BDNF (Studienergebnis).[38]	In Quelle(n) nicht genannt.	Mögliche Nebenwirkungen sind Magenbeschwerden, Kopfschmerzen und allergische Reaktionen; unerwünschte Wirkungen waren selten und in einem Review typischerweise leichte gastrointestinale Beschwerden.[39, 40]
Huperzine A	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[41]	In den bereitgestellten Abstracts nicht vollständig spezifiziert; die Übersichtsliteratur erwähnt NMDA-Antagonismus, erhöhtes NGF, antioxidative und anti-amyloidogene Effekte.[42]	Kognitive und funktionelle Endpunkte bei Alzheimer-Krankheit (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in einigen Analysen).[41, 43]	Moderat: mehrere RCTs (20 RCTs eingeschlossen; hohes Risiko für Bias festgestellt).[41]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse (20 RCTs; n=1823) fand kognitive Verbesserungen (MMSE) vs. Placebo zu mehreren Zeitpunkten, die meisten Studien wiesen jedoch ein hohes Risiko für Bias auf.[41]	In Quelle(n) nicht genannt.	Die meisten unerwünschten Ereignisse waren cholinerger Natur und in einer Metaanalyse traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf; ein anderes Review berichtete über keine schweren unerwünschten Ereignisse.[43, 41]
Vinpocetine	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[44]	In Quelle(n) nicht genannt.	Kognitive Endpunkte bei Demenz/kognitiver Beeinträchtigung (z. B. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeiten umfassen 3 Demenz-RCTs; zusätzliche placebokontrollierte RCTs werden ebenfalls berichtet).[44, 45]	Ein Cochrane-Review zu Demenzstudien (3 Studien; n=583) kam zu dem Schluss, dass die Evidenz für einen Nutzen von Vinpocetine nicht schlüssig ist und die klinische Anwendung nicht unterstützt.[44]	30–60 mg/Tag oral berichtet in Demenzstudien.[44]	Unerwünschte Wirkungen wurden in Demenzstudien inkonsistent berichtet, und Intention-to-Treat-Daten waren nicht verfügbar; Reviewer fordern größere, gut konzipierte RCTs bei Schlaganfall vor einer routinemäßigen Anwendung.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (Demenzstudien bei älteren Menschen; auch präklinische Gedächtniseffekte).[47, 48]	In Quelle(n) nicht genannt.	Demenz-/Gedächtnis-Endpunkte bei älteren Menschen (Verbesserungen der Gedächtnisfunktion im Vergleich zu Placebo in einer Studie berichtet).[48]	Begrenzt: einzelne RCT oder kleine Studien[47, 48, 49]	In einer doppelblinden, randomisierten Studie bei älteren Erwachsenen mit Demenz/Gedächtnisstörungen war die Behandlung mit Centrophenoxine im Vergleich zu Placebo mit einem höheren Anteil an Patienten verbunden, die eine Verbesserung des Gedächtnisses zeigten (48% vs. 28%).[48]	2 g/Tag für 8 Wochen in einer Studie; 600 mg zweimal täglich für 12 Wochen in einer placebokontrollierten Crossover-Studie.[48, 49]	In Quelle(n) nicht genannt.
Caffeine	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität und Domäne 2 Schlaf (Schlafstörung).[50]	In Quelle(n) nicht als Mechanismus auf Rezeptorebene genannt; Reviews betonen genetische Variationen in Adenosin-assoziierten Signalwegen, die die Empfindlichkeit für Schlafstörungen beeinflussen, sowie Assoziationen von CYP1A2/ADORA2A mit Kognition/Angst/Schlafstörungen.[50, 51]	Kognitive Leistungsfähigkeit (Aufmerksamkeit, exekutive Funktion, Reaktionszeit) in Kontexten mit Schlafmangel verbessert[52, 53]; Schlafendpunkte (Schlaflatenz, Gesamtschlafzeit, Schlafeffizienz; reduzierter Slow-Wave-Schlaf).[50]	Moderat: mehrere RCTs im Rahmen von systematischen Übersichtsarbeiten/Metaanalysen[50, 52]	Eine Metaanalyse bei Personen mit Schlafentzug/-restriktion (45 Publikationen; 327 Effektschätzungen) ergab, dass Caffeine die Reaktionszeit und Genauigkeit der Aufmerksamkeit sowie die exekutive Funktion im Vergleich zu Placebo/Kontrolle verbesserte.[52]	In Quelle(n) nicht genannt.	Caffeine verlängert typischerweise die Schlaflatenz und verringert die Gesamtschlafzeit/Schlafeffizienz; der Slow-Wave-Schlaf ist typischerweise reduziert (dosis- und zeitpunktabhängig).[50]
Ergothioneine	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (auch für Schlafendpunkte untersucht).[54]	Gehirnaufnahme über den OCTN1/SLC22A4-Transporter[55]; vermutete antioxidative/entzündungshemmende Eigenschaften in mechanistischen Synthesen.[56]	Zusammengesetztes Gedächtnis (primärer Endpunkt) und sekundäre kognitive Domänen, subjektives Gedächtnis sowie Schlafqualitäts-Endpunkte.[54]	Begrenzt: einzelne RCT oder kleine Studien[54]	Eine 16-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Erwachsenen im Alter von 55–79 Jahren mit subjektiven Gedächtnisbeschwerden untersuchte 10 mg/Tag und 25 mg/Tag Ergothioneine vs. Placebo (primärer Endpunkt: zusammengesetztes Gedächtnis).[54]	10–25 mg/Tag in einer 16-wöchigen RCT.[54]	Die Supplementierung mit Ergothioneine wurde in der Studienkohorte als sicher und gut verträglich berichtet.[54]
Cocoa flavanols	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (Leistung bei akuter kognitiver Belastung).[57]	Zu den vorgeschlagenen Wirkungen gehören neuroprotektive/neuromodulatorische Proteinkaskaden und eine verbesserte zerebrale Durchblutung/Angiogenese.[58]	Aufgaben der Cognitive Demand Battery (Serial Threes/Sevens, RVIP) und Bewertungen der mentalen Erschöpfung.[57]	Begrenzt: einzelne RCT oder kleine Studien (Evidenz für unmittelbare Wirkung wird als begrenzt/nicht schlüssig beschrieben).[58]	In einer doppelblinden Crossover-Studie verbesserten Kakaoflavanol-Getränke (520 mg und 994 mg) die Leistung bei Serial Threes, und 520 mg verringerten die selbstberichtete mentale Erschöpfung im Vergleich zur Kontrolle.[57, 59]	520–994 mg Kakaoflavanole akut in einer Crossover-Studie; täglich 250 mg Kakaosupplementierung für vier Wochen in einer anderen RCT.[57, 59]	In Quelle(n) nicht genannt.
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität[60]	Entwickelt zur Unterstützung der Synapsensynthese und neuronalen Membranbildung unter Verwendung von Vorläufern/Cofaktoren (Uridinmonophosphat; Cholin; Phospholipide; DHA/EPA; Vitamine E/C/B12/B6; Folsäure; Selen).[60]	Kognition bewertet durch ADAS-cog und andere Gedächtnis-/kognitive Tests (z. B. neuropsychologischer zusammengesetzter z-Score; verzögerter verbaler Abruf in einer Untergruppe).[60, 61]	Moderat: mehrere RCTs + systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse (3 Studien; Gesamt-n=1011).[61]	Die 24-wöchige RCT S-Connect (n=527 mit leichter bis mittelschwerer AD unter Medikation) fand keinen signifikanten Unterschied zur Kontrolle hinsichtlich des ADAS-cog-Abfalls (Differenz 0.37 Punkte; p=0.513).[60]	125 mL/Tag (125 kcal) für 24 Wochen in der S-Connect-Studie.[60]	Keine Gruppenunterschiede bei den Raten unerwünschter Ereignisse oder klinisch relevanten Blut-Sicherheitsparametern; beschrieben als gut verträglich mit AD-Medikamenten.[60]
Uridine monophosphate	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.	BISHER KEINE BEWEISE — keine fundierte humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.	BISHER KEINE BEWEISE — keine fundierte humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[62, 63]	In Quelle(n) nicht genannt.	Schlafquantität/-qualität (primäre Endpunkte) und mentale Wachheit/Angst/QoL (sekundäre Endpunkte).[62] Stress-/Angst- und Cortisol-Endpunkte ebenfalls in einer Metaanalyse berichtet (PSS, HAS, Serum-Cortisol).[63]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeiten/Metaanalysen).[62, 63, 64]	Eine Metaanalyse von 5 RCTs (400 Teilnehmer) fand eine geringe, aber signifikante Verbesserung des Gesamtschlafs unter Ashwagandha vs. Placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 bis −0.42).[62]	Die Vorteile für den Schlaf waren in der Insomnie-Untergruppe mit einer Dosierung von ≥600 mg/Tag und einer Dauer von ≥8 Wochen ausgeprägter; eine RCT verwendete 600 mg/Tag für 8 Wochen.[62, 65]	In Schlaf-RCTs wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, aber die Daten zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei langfristiger Anwendung sind begrenzt; einige Studien berichteten über leichte bis mittelschwere AEs.[62, 63]
L-theanine	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[66, 67]	In Quelle(n) nicht genannt.	Schlaf (subjektive Schlaflatenz, Beeinträchtigung am Tag, Gesamtschlafqualität) in Metaanalyse verbessert[66]; kognitive Endpunkte wie verbale Flüssigkeit und exekutive Funktion verbesserten sich in einer RCT.[68]	Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[66, 69]	Eine Metaanalyse berichtete, dass L-theanine die subjektive Schlaflatenz verbesserte (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Studien untersuchten 50–900 mg/Tag für Schlafendpunkte; 200 mg/Tag wurden in RCTs verwendet; 200–400 mg/Tag werden in Evidenzsynthesen für Stress-/Angstkontexte vorgeschlagen.[70, 68, 67]	In Quelle(n) nicht genannt.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (auch für Kognition über Schlaf/Stimmung untersucht).[71]	Magnesium ist an der Neurotransmission, der Regulierung der HPA-Achse und der Schlaf-Wach-Steuerung beteiligt.[72]	Insomnie/Schlafqualität (einschließlich Schlaflatenz)[73]; Leistungsfähigkeit am Tag (Energie/Produktivität) mit MgT[71]; Kognition (NIH Total Cognition Composite, Arbeits-/episodisches Gedächtnis) mit MgT in einer RCT.[74]	Moderat: mehrere RCTs (Schlaf) + systematische Übersichtsarbeiten/Metaanalysen[73, 75]	Eine systematische Übersichtsarbeit/Metaanalyse von 3 RCTs (151 ältere Erwachsene mit Insomnie) ergab, dass Magnesium die Schlaflatenz im Vergleich zu Placebo um 17.36 Minuten reduzierte (95% CI −27.27 bis −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/Tag für 21 Tage bei Erwachsenen mit Schlafproblemen[71]; MgT 2 g/Tag in einer weiteren Schlaf-RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elementares Magnesium/Tag in einer 4-wöchigen RCT.[76]	MgT wurde in RCTs als sicher/gut verträglich berichtet.[71, 74] Einschränkungen der Evidenzqualität (moderates bis hohes Risiko für Bias; geringe bis sehr geringe Vertrauenswürdigkeit) wurden in einer Insomnie-Metaanalyse festgestellt.[73]
Glycine	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[77]	Wirkt über erregende/hemmende Neurotransmission (NMDA-Rezeptoren und Glycin-Rezeptoren).[78] Schlafeffekte könnten eine Senkung der Körperkerntemperatur beinhalten (mechanistische Hypothese).[78]	Schlafendpunkte in gesunden Populationen (Evidenz zusammengefasst als gering/hohes Risiko für Bias)[77]; Negativsymptome bei Schizophrenie verbesserten sich unter NMDA-Co-Agonisten (Glycin/D-Serin) in einer Metaanalyse.[79]	Begrenzt: kleine Studien; Schlaf-Evidenz zusammengefasst als gering/hohes Risiko für Bias.[77]	Eine Review-Synthese berichtete, dass längerfristig angewendetes Glycine den Schlaf in gesunden Populationen verbesserte, die Studien waren jedoch klein und wiesen ein hohes Risiko für Bias auf.[77]	In einer RCT bei akutem ischämischem Schlaganfall betrugen die Glycine-Dosen 0.5–2.0 g/Tag für 5 Tage.[80]	In einer Studie zu akutem Schlaganfall trat bei 4.5% eine leichte Sedierung auf, und andere ausgeprägte unerwünschte Ereignisse blieben aus.[80]
GABA (exogenous)	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[81]	In Quelle(n) nicht genannt.	Stress- und Schlafendpunkte in placebokontrollierten Studien (Stimmungs- und Schlaffragebögen).[81, 82]	Veränderungen der EEG-Schlafstadien in einer Crossover-Studie berichtet.[83]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeit zu placebokontrollierten Humanstudien).[81]	Eine systematische Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass die Evidenz für Vorteile einer oralen GABA-Einnahme bei Stress begrenzt und bei Schlaf sehr begrenzt ist; weitere Studien sind erforderlich.[81]	Beispiele: 100 mg/Tag für 12 Wochen in einer RCT[82]; 100 mg vor dem Schlafengehen in einer Crossover-Schlafstudie[83]; 200 mg/Tag in einer 90-tägigen Studie; akute Gabe von 800 mg in einer kognitiven Crossover-Studie.[84, 85]
Taurine	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Evidenz zur Kognition gemischt/null).[86]	In Quelle(n) nicht genannt.	Kognitive Scores (Metaanalyse berichtet keine signifikanten Effekte).[86]	Moderat: mehrere RCTs (Metaanalyse umfasst 7 RCTs).[86]	Eine Metaanalyse von RCTs (7 RCTs; 402 Personen) berichtete, dass Taurine keine signifikanten Effekte auf kognitive Scores zeigte.[86]	Akute Dosen typischerweise 1–3 g (bis zu ~50 mg/kg) in Kognitionsstudien (Review-Zusammenfassung).[87]	In Quelle(n) nicht genannt.
Melatonin	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[88]	In Quelle(n) nicht genannt.	Schlafendpunkte (Schlaflatenz, Gesamtschlafzeit) und MMSE bei älteren Erwachsenen mit MCI/Demenz.[89, 88]	Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[89, 88]	Eine Metaanalyse von 10 RCTs (n=516) bei Erwachsenen im Alter von ≥65 Jahren mit MCI/Demenz ergab, dass Melatonin die Gesamtschlafzeit verlängerte (+12.4 Min.) und den MMSE verbesserte (+1.8 Punkte).[89]	In Quelle(n) nicht genannt.	In Quelle(n) nicht genannt.
5-HTP	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Serotonin-Vorläufer).[90, 91]	5-HTP ist ein Zwischenprodukt der Serotonin-Biosynthese[92] und wird im Gehirn in Serotonin umgewandelt; ein Anstieg des Serum-Serotoninspiegels wurde unter Supplementierung berichtet.[93, 90]	Stimmungs-/Depressions-Endpunkte in systematischen Übersichtsarbeiten/Metaanalysen[94]; Komponenten der Schlafqualität in einigen Studien verbessert.[91]	Moderat: mehrere RCTs mit Metaanalysen (Einschränkungen der Studienqualität festgestellt).[95, 94]	Eine Metaanalyse berichtete über eine Depressions-Remissionsrate von 0.65 (95% CI 0.55–0.78) über 13 Studien hinweg; das Gesamtrisiko für Bias wurde aufgrund weniger Placebogruppen als relativ gering beurteilt.[94]	50 mg/Tag in einer 4-wöchigen Crossover-Studie[96]; 100 mg/Tag für 12 Wochen bei älteren Erwachsenen in einer schlaffokussierten Studie.[91]	Ein Review diskutiert eine mögliche Assoziation mit dem potenziell tödlichen Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, die bisher nicht geklärt wurde; die Evidenzqualität reicht für verlässliche Schlussfolgerungen nicht aus.[97]
L-tryptophan	Domäne 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Serotonin-/Melatonin-Vorläufer).[98, 99]	Tryptophan ist ein Serotonin-Vorläufer; die nachgeschaltete Umwandlung in Melatonin wird als Einflussfaktor auf den zirkadianen Rhythmus und die Schlafqualität beschrieben.[98, 99]	Schlafeffizienz und Wachzeit nach Schlafbeginn [wake after sleep onset].[100] Stimmungsendpunkte bei gesunden Erwachsenen (Effekte auf negative/positive Gefühle) in RCT-Reviews.[98]	Moderat: mehrere RCTs (systematische Übersichtsarbeiten umfassen 11 RCTs).[100, 98]	Eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie verwendete 1000 mg/Tag Tryptophan und berichtete über eine verständliche Verbesserung der objektiven Schlafeffizienz und der Wachzeit nach Schlafbeginn im Vergleich zu Placebo (unabhängig von der allelischen Variation von 5-HTTLPR).[101]	1000 mg/Tag wurden in einer placebokontrollierten Crossover-RCT verwendet; Review-Zusammenfassungen weisen Bereiche von 0.14–3 g/Tag über RCTs hinweg auf.[101, 98]	In den eingeschlossenen Studien zu Schlafstörungen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt (Aussage der systematischen Übersichtsarbeit).[102]

Safran (Crocus sativus; affron)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Stimmungs-/Angst-/Schlafergebnisse).[103, 104]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Depression (BDI; DASS-21), Angstzustände (BAI) und Schlafqualität (PSQI; Bewertungen der Schlafqualität).[104, 105, 106]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[103, 104]Eine Metaanalyse (21 Studien) ergab, dass Safran den BDI (WMD −4.86), den BAI (WMD −5.29) und den PSQI (WMD −2.22) im Vergleich zu den Kontrollen senkte.[104]Affron® 28 mg/day wurde in Stimmungs-RCTs und Schlaf-RCTs (Verabreichung 1 hour vor dem Schlafengehen) eingesetzt.[106, 107]Safran/affron® wurde in RCTs als gut verträglich ohne signifikante Nebenwirkungen beschrieben; die Reviewer weisen darauf hin, dass einige Belege aus Studien mit potenziellem Bias-Risiko stammen.[106, 108]Baldrian (Valeriana officinalis)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[109]Beruhigende Eigenschaften werden der Modulation der GABA-Funktion im CNS zugeschrieben (zu den Komponenten gehören Valerensäure und Valepotriate).[110]Schlafqualität/Insomnie-Ergebnisse in randomisierten, placebokontrollierten Studien und Metaanalysen.[109, 111]Moderat: mehrere RCTs (inkonsistente Ergebnisse in den verschiedenen Studien).[109, 112, 113]Systematischer Review/Metaanalyse (16 geeignete Studien; 1093 Patienten) ergab einen Nutzen für ein dichotomes Schlafqualitäts-Ergebnis (RR verbesserter Schlaf = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), mit Hinweisen auf einen Publikations-Bias.[109]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Baldrian wird allgemein als sicher mit seltenen unerwünschten Ereignissen beschrieben; der Review verzeichnet keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Alter von 7–80 years.[113, 114]Zitronenmelisse (Melissa officinalis)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[115]Rosmarinsäure kann die GABA-Transaminase-Aktivität modulieren (Effekte auf die Schlafqualität).[116] Die In-vitro-Cholinerg-Rezeptorbindung/-Verdrängung deutet auf eine potenzielle Relevanz für kognitive Defizite bei AD hin.[117]Die Symptom-Scores für Angstzustände und Depressionen verbesserten sich in einer Metaanalyse; die Schlafqualität wurde in RCTs gemessen.[115, 118]Moderat: mehrere RCTs (Metaanalyse und klinische Studien).[115, 118]Eine Metaanalyse berichtete, dass Zitronenmelisse Angstzustände (SMD −0.98) und Depressionen (SMD −0.47) im Vergleich zu Placebo verbesserte, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen (Vorsicht aufgrund von Heterogenität).[115]Ein 7-day-Schema mit 1.5 g/day getrocknetem Blattpulver verbesserte in einer klinischen Studie Angstzustände und Schlafqualität bei post-CABG-Patienten; akute Einzeldosen von 300/600/900 mg wurden in einer Crossover-Studie getestet.[118, 117]Die Metaanalyse berichtete von keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen, wies jedoch auf die Heterogenität und eine begrenzte Anzahl von Studien hin.[115]Passionsblume (Passiflora incarnata)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[119, 120]Anxiolytische/sedative Effekte werden als vermittelt durch GABAerge Modulation und serotonerge Signalwege beschrieben (Review).[121]Angstminderung in mehreren Studien[119]; polysomnographische Gesamtschlafzeit und subjektive Schlafqualität verbesserten sich in RCTs.[120, 122]Moderat: mehrere RCTs (systematischer Review umfasste neun klinische Studien).[119]Eine doppelblinde, placebokontrollierte Insomnie-Studie berichtete über eine verlängerte polysomnographische Gesamtschlafzeit im Vergleich zu Placebo (P=0.049).[120]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Der systematische Review berichtete von keinen Nebenwirkungen einschließlich Gedächtnisverlust; andere Reviews mahnen zur Vorsicht, da viele klinische Studien eine unzureichende Methodik und Produktbeschreibung aufweisen.[119, 123]Lavendelöl (Silexan)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[124]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Angstschwere (HAMA) und Schlafqualität (PSQI).[124, 125]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[124]Eine Metaanalyse von 3 randomisierten, placebokontrollierten Studien (697 Patienten) ergab, dass 80 mg/day Silexan den HAMA-Gesamtscore im Vergleich zu Placebo über 10 weeks senkte (mittlere Differenz 3.83 Punkte; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day für 10 weeks (einige Studien evaluierten 160 mg/day).[124, 126]Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar mit Placebo (RR 1.06); der Review stellt fest, dass leichte GI-Symptome auftreten können, ansonsten jedoch keine Sedierung oder Entzugserscheinungen und keine Arzneimittelwechselwirkungen bei 80–160 mg/day.[124, 127]Hopfen (Humulus lupulus)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[128]Moduliert GABA(A)-Rezeptoren[128]; In-vitro-Bindung an Serotonin-/Melatonin-Rezeptoren berichtet[129]; Schlafeffekte werden der Bindung an der GABA-Stelle des GABA(A)-Rezeptors und der Verstärkung des δ-Wellen-Schlafs zugeschrieben.[130]Reduktion der Schlaflatenz und der Wachzeit nach dem Einschlafen mit erhöhtem Tiefschlaf (Slow-Wave-Schlaf) bei Patienten mit nichtorganischen Schlafstörungen; die Einschlaflatenz verbesserte sich in einer Baldrian-Hopfen-Kombinationsstudie.[129, 131]Begrenzt: kleine Humanstudien (häufig in Baldrian-Hopfen-Kombinationen).[129]Humanstudien berichteten über eine verkürzte Schlaflatenz und Wachzeit nach dem Einschlafen bei verlängertem Tiefschlaf (Slow-Wave-Schlaf); eine Studie berichtete, dass Hopfen die klinische Wirksamkeit steigerte und eine verlängerte Einschlaflatenz im Vergleich zu Placebo reduzierte (Kombinationspräparat).[129, 131]In den Quelle(n) nicht erwähnt.In den Quelle(n) nicht erwähnt.Alpha-s1-Caseinhydrolysat (Lactium)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[132]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Schlafqualität und psychische Belastungsergebnisse (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) sowie polysomnographische Einschlaflatenz.[132]Moderat: mehrere RCTs[132]Eine 4-week randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Insomnie-Studie (n=36) zeigte Verbesserungen bei subjektiven Schlafparametern und eine verkürzte PSG-Einschlaflatenz im Vergleich zu Placebo (p=0.012).[132]In einem RCT initial 600 mg/day, dann 300 mg/day für die letzten zwei Wochen; andere Studien verwendeten 150 mg in Kapseln (manchmal kombiniert mit L-theanine).[132, 133]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Kamille (Matricaria chamomilla)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf[134, 135]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Schlafqualität (PSQI; Erwachen; Einschlaflatenz) und Ergebnisse bei generalisierter Angststörung (HAM-A).[134, 135]Moderat: mehrere RCTs (systematische Reviews/Metaanalysen).[134, 135]Systematischer Review/Metaanalyse (10 Studien; 772 Teilnehmer) ergab, dass Kamille den PSQI-Score senkte (WMD −1.88; 95% CI −3.46 bis −0.31).[134]In den Quelle(n) nicht erwähnt.In einigen Studien wurden leichte unerwünschte Ereignisse berichtet; ein anderer Review berichtete von keinen unerwünschten Ereignissen (passive Überwachung).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (GAD).[136]Modulation der GABA-Aktivität über Lipidmembraneffekte und Natriumkanalfunktion; MAO-B-Hemmung; Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahmehemmung.[137]Angstschwere (HAM-A und verwandte Skalen wie STAI-state).[138]Moderat: mehrere RCTs (12 doppelblinde RCTs in der Cochrane-Analyse).[139]Cochrane-Metaanalyse (12 doppelblinde RCTs; n=700) ergab, dass Kava den HAM-A-Gesamtscore im Vergleich zu Placebo reduzierte (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day Kavalactone kurzzeitig (4–8 weeks).[136]Sicherheitsaspekte sollten berücksichtigt werden; Richtlinien empfehlen traditionelle wasserlösliche Extrakte, Verzicht auf Alkohol, Vorsicht bei Psychopharmaka/beim Autofahren sowie routinemäßige Leberfunktionstests für regelmäßige Anwender.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Adaptogen; Depression/Angst/Stress).[140, 141]Zu den diskutierten Mechanismen gehören die Modulation der HPA-axis, Effekte auf das Neurotransmittersystem und antioxidative Signalwege; der Review beschreibt eine verbesserte mitochondriale Funktion und eine gesteigerte zelluläre Energieproduktion (mechanistische Zusammenfassung).[141]Gefühlter Stress und Müdigkeit, leichte bis mittelschwere Depressionen und leichte Angstsymptome, Stimmung, psychomotorische Leistungsfähigkeit/kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit (berichtet in klinischen Studien, laut Review).[141, 140]Moderat: mehrere RCTs (11 placebokontrollierte RCTs in einem Review).[142]Evidenz aus systematischen Reviews: 11 placebokontrollierte RCTs wurden für Rhodiola identifiziert; die Gesamtschlussfolgerungen wurden aufgrund begrenzter experimenteller Daten als nicht eindeutig beschrieben (Einschränkungen der Evidenzsicherheit).[142, 140]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Der systematische Review berichtete von nur wenigen milden unerwünschten Ereignissen; Evidenzsicherheit aufgrund eines hohen Risikos für Bias/Berichtsfehler in den eingeschlossenen Studien eingeschränkt.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Bereich 2 Stress/Anxiolyse/Schlaf (Ergebnisse zur Schlafqualität).[144]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Schlafqualität (PSQI) und depressive Symptome (BDI) in Interventions-Metaanalysen.[145, 146]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[144, 145]Ein systematischer Review/eine Metaanalyse ergab, dass eine Vitamin-D-Supplementierung den PSQI im Vergleich zu Placebo signifikant senkte (mittlere Differenz −2.33; 95% CI −3.09 bis −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Die Metaanalyse berichtete, dass eine Vitamin-D-Supplementierung keine Nebenwirkungen verursachte (in den eingeschlossenen Studien).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (auch bei Depression/Kognition untersucht).[147]Unterstützt die Beta-Oxidation und den Erhalt von acetyl-CoA[148]; moduliert den Gehirnenergie-/Phospholipidstoffwechsel sowie die synaptische Morphologie/Transmission (mehrere Neurotransmitter)[148]; antioxidative und antiapoptotische Aktivität sowie Vorteile bei Neuroinflammation werden diskutiert.[147]Depressive Symptome in einer RCT-Metaanalyse[149]; klinische globale Veränderung und kognitive Ergebnisse in einer Metaanalyse zu MCI/leichter AD.[150]Moderat: mehrere RCTs (Metaanalysen bei Depression und MCI/leichter AD).[149, 150]Depressions-Metaanalyse: Zusammengefasste RCTs zeigten, dass ALC die depressiven Symptome im Vergleich zu Placebo/keiner Intervention signifikant reduzierte (SMD −1.10; 95% CI −1.65 bis −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (täglicher Dosisbereich in den MCI/leichte AD-Studien).[150]In RCTs versus Antidepressiva waren die Nebenwirkungen unter ALC signifikant geringer; insgesamt war ALC in kognitiven Studien gut verträglich.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (bioenergetisch/antioxidativ).[151]Bioenergetische und antioxidative Aktivität; beteiligt an der Energieproduktion und der Verhinderung von peroxidativen Membranschäden/Freie-Radikal-Oxidation.[151]Depressive Symptome und Fatigue-Ergebnisse in RCT-Metaanalysen (Depression verbessert; Fatigue nicht signifikant).[152]Moderat: mehrere RCTs (Metaanalysen).[152, 153]Eine Metaanalyse von 5 RCTs (474 Teilnehmer) ergab, dass CoQ10 die depressiven Symptome im Vergleich zur Kontrolle reduzierte (SMD −0.68; 95% CI −1.02 bis −0.33; P<0.01).[152]Niedrige Dosierungen von 100–200 mg/day für 6–8 weeks wurden in einer Analyse als mit einer Verbesserung der depressiven Symptome assoziiert beschrieben.[153]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (auch bei Stress/Fatigue/Schlaf untersucht).[154]Mechanistische Zusammenfassungen beschreiben die Aktivierung von Nrf2/ARE-antioxidativen Signalwegen, AMPK/PGC-1α mitochondrialer Biogenese/Funktion und NF-κB-Hemmung zur Entzündungsregulation.[154]Stress/Fatigue/QoL/Schlaf in einer Open-Label-Studie[155]; kognitive Leistungsergebnisse in einem RCT mit Cognitrax als primärem Endpunkt.[156]Begrenzt: kleine Humanstudien (ein RCT plus eine kleine Open-Label-Studie).[156, 155]Ein 12-week randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter RCT evaluierte PQQ disodium salt 21.5 mg/day bei 64 gesunden Probanden hinsichtlich kognitiver Funktions-/Leistungsergebnisse.[156]20 mg/day für 8 weeks in einer Open-Label-Studie; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) für 12 weeks in einem RCT.[155, 156]Keine unerwünschten Ereignisse im Kognitions-RCT berichtet; eine Toxikologieserie berichtete über eine breite Sicherheit und kein mutagenes Potenzial.[156]Creatine monohydrateBereich 3 Energie & Mitochondrien (Gehirn-Bioenergetik).[157]Verbesserte ATP-Verfügbarkeit/Phosphokreatin-Pufferung zur Unterstützung der mitochondrialen Funktion (mechanistische Interpretation in der Review-Literatur).[158]Gedächtnisergebnisse in Metaanalysen verbessert; Ergebnisse zu Aufmerksamkeitszeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit berichtet; die Gesamtkognition/exekutive Funktion war in einer Metaanalyse nicht signifikant verbessert.[159, 157]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[157, 159]Systematischer Review/Metaanalyse (16 RCTs; 492 Teilnehmer) ergab, dass creatine das Gedächtnis und die Verarbeitungsgeschwindigkeit verbesserte, nicht jedoch die allgemeine kognitive Funktion oder die exekutive Funktion.[159]Beispiele: 5 g viermal täglich für 7 days in einem RCT; 20 g/day Ladephase für 7 days in einer Crossover-Studie.[160, 161]Allgemein gut verträglich, aber Hypomanie/Manie trat bei 2/17 Teilnehmern in einem psychiatrischen Review auf; Vorsicht wird bei Nierenerkrankungen oder bei Medikamenten, die die Nieren beeinflussen, empfohlen.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (Ketonkörper/alternativer Brennstoff).[164, 165]Induziert eine milde Ketose und kann die Kognition bei MCI/AD verbessern; erhöht β-hydroxybutyrate als alternatives Substrat bei gestörter Glukoseverwertung.[164, 165]Kognitive Leistung bei MCI/AD (z. B. ADAS-Cog und MMSE) und Gedächtnisindizes (Arbeitsgedächtnis hervorgehoben).[164, 166]Moderat: mehrere RCTs (systematische Reviews/Metaanalysen; Risiko für Bias vermerkt).[164, 167]Eine Metaanalyse von RCTs (12 Datensätze; 422 Teilnehmer) ergab, dass MCTs β-hydroxybutyrate erhöhten und das kombinierte Kognitionsergebnis verbesserten (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 bis −0.027).[164]Beispiele: 56 g/day für 24 weeks bei MCI; 12–18 g/day für 4 weeks bei gesunden jungen Erwachsenen; ~17.3 g/day tägliche Gesamtfettdosis in einer Crossover-Studie.[168, 169, 170]Hauptsächlich gastrointestinale Nebenwirkungen berichtet; Reviews weisen auf Einschränkungen der Evidenz aufgrund heterogener/schlecht konzipierter Protokolle und Interessenkonflikte hin.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (alternativer zerebraler Brennstoff).[171]Exogene Ketone erhöhen das Blut-β-OHB und senken den Blutzucker (akute metabolische Verschiebung).[172]Kognitive Funktionsmaße in RCTs/systematischen Reviews; metabolische Ergebnisse umfassen Veränderungen des Blutzuckers/β-OHB.[173, 172]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[171]Ein systematischer Review/eine Metaanalyse (38 Studien/41 Protokolle; 1,602 Teilnehmer) ergab, dass eine exogene Ketonsupplementierung die kognitive Leistung im Vergleich zu Placebo verbesserte (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Intravenöse β-hydroxybutyrate-Infusionen waren gut verträglich mit wenigen unerwünschten Ereignissen; Glukose war gelegentlich reduziert, blieb aber im Normalbereich. Orale exogene Ketone senken den Blutzucker akut (Überwachung kann bei Hypoglykämierisiko relevant sein).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (Ketonkörper als alternativer Brennstoff).[165, 175]Liefert Ketonkörper (über mittelkettige Triglyceride), um eine alternative Energiequelle zu Glukose bereitzustellen, wenn die Glukoseverwertung gestört ist.[175, 165]Kognition bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz, gemessen mit ADAS-Cog11 und MMSE; klinischer Gesamteindruck (C-GIC).[176, 177]Moderat: mehrere RCTs (z. B. 26-week-RCT; zusätzliche kleinere klinische Interventionen).[176, 177]Ein 26-week doppelblinder, placebokontrollierter RCT (AC-12-010; NOURISH AD) berichtete über keine nachweisbaren Wirkstoffeffekte auf den primären ADAS-Cog11-Endpunkt (LS-Mittelwertdifferenz −0.761; p=0.2458), und auch die sekundären Endpunkte zeigten keine nachweisbaren Wirkstoffeffekte.[176]Beispielschema: 40 g/day Pulver mit 20 g caprylic triglycerides für 3 months mit Titration von 10→40 g/day über 7 days.[177]Die Verträglichkeit wurde als gut ohne schwere gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben; die Titration reduzierte die gastrointestinalen Nebenwirkungen.[177]D-riboseBereich 3 Energie & Mitochondrien (die Evidenz in den bereitgestellten Quellen ist präklinisch und deutet auf eine kognitive Schädigung hin).[178]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Präklinische kognitive Ergebnisse: Plattformüberquerungen und kognitive Beeinträchtigungen in Tiermodellen; AGEs im Gehirn und Blut erhöht.[178]Nur mechanistisch/präklinisch[178]Ein systematischer Review/eine Metaanalyse an Nagetieren kam zu dem Schluss, dass D-ribose eine kognitive Beeinträchtigung mit dosisabhängiger Verschlimmerung verursachte und die fortgeschrittenen Glykationsendprodukte (AGEs) im Gehirn und Blut erhöhte.[178]In den Quelle(n) nicht erwähnt.In den Quelle(n) nicht erwähnt.Nicotinamide riboside (NR)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (NAD+-Vorläufer; Begründung der Neuroprotektion).[179, 180]Unterstützung des NAD+-Vorläufers für die mitochondriale/neurologische Funktion und Entzündungsreduktion (im Hintergrund der Studie beschrieben); die Validierung von NAD+ im Gehirn ist ein erklärtes Ziel im MCI/leichte AD-Studiendesign.[180, 181]Kognition (ECog/RBANS/TMT-B) und Ergebnisse zu Fatigue/Depression/Angst/Schlafqualität in einem 24-week Long-COVID-RCT; Effekte auf die Schlafeffizienz im Kontext eines narrativen Reviews beschrieben.[180, 179]Moderat: mehrere RCTs/klinische Studien[180, 182, 183]Ein 24-week doppelblinder, placebokontrollierter RCT (Long-COVID) zeigte, dass NR die NAD+-Spiegel erhöhte (2.6–3.1-fach nach 5–10 weeks), aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bei den kognitiven Ergebnissen (ECog/RBANS/TMT-B) aufwies.[180]Beispiele: NR 2000 mg/day in einer 24-week-Studie; NR 1 g/day in einer 8-week-Crossover-Studie; NR 1 g/day in einer 21-day-Crossover-Studie bei älteren Männern.[180, 182, 183]Ein in der Long-COVID-Studie berichtetes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde als nicht im Zusammenhang mit NR stehend erachtet; der Review beschreibt NR as bioverfügbar und gut verträglich mit begrenzten Nebenwirkungen beim Menschen.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (NAD+-Vorläufer; Endpunkte für Schlaf und körperliche Funktion).[185, 186]In den Quelle(n) nicht erwähnt.Endpunkte der Schlafqualität (PSQI; primärer Endpunkt in einem Protokoll) und körperliche Leistungsfähigkeit (z. B. 4-m-Gehzeit) mit erhöhtem NAD+ im Blut und Metaboliten.[186, 187]Moderat: mehrere RCTs (Evidenz für NAD+-Erhöhung; Schlaf-RCTs in Arbeit/Protokolle).[188, 185]Eine 12-week doppelblinde, placebokontrollierte Studie (n=60; NMN 250 mg/day) berichtete über eine signifikant kürzere 4-m-Gehzeit und höhere NAD+-Spiegel und Metaboliten im Blut im Vergleich zu Placebo.[187]250 mg/day für 12 weeks in einem RCT; 320 mg/day in einem RCT-Protokoll für chronische Insomnie; 250–900 mg/day in verschiedenen RCTs in einem systematischen Review.[187, 186, 185]Systematische Reviews berichten von nur milden Nebenwirkungen und keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in den eingeschlossenen Studien beobachtet wurden.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Bereich 3 Energie & Mitochondrien (NAD+-Vorläufer; kognitive Human-Substudie negativ).[190]Rolle als NAD+-Vorläufer und diskutierte Mechanismen, einschließlich der Erhaltung der zellulären Energie und der Hemmung von SIRT1 (Review-Diskussion); die neuroprotektive Wirkung in präklinischen AD-Modellen beinhaltete den Erhalt der mitochondrialen Integrität und Autophagie (präklinisch).[191, 192]In einer 12-month-Substudie (n=310) zeigte orales Nicotinamid keinen signifikanten Effekt auf die kognitive Funktion oder die Lebensqualität.[193]Begrenzt: kleine klinische Studien/RCT-Substudie; die präklinische Evidenz ist in den bereitgestellten Quellen stärker als der kognitive Nutzen beim Menschen.[193]Eine Phase-III-Substudie (n=310) fand über 12 Monate keinen signifikanten Effekt von oralem Nicotinamid auf die kognitive Funktion oder Lebensqualität.[193]500 mg PO zweimal täglich in der 12-month-Substudie; 3000 mg/day in einem N-of-1-Design (Angststudie).[193, 194]In einer N-of-1-Studie blieben die Transaminasen während der Einnahme von 3000 mg/day Niacinamid normal; der Review stellt fest, dass hohe Spiegel Neurotoxizität verursachen können (allgemeine Vorsicht).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Bereich 4 Konvergenz/Multi-Target (auch kognitive Ergebnisse bei älteren Erwachsenen).[195, 196]Curcumin erhöhte das Serum-BDNF in einer Metaanalyse (WMD ~1789 pg/mL; Heterogenität vermerkt).[197] In präklinischen Synthesen zitierte mechanistische Signalwege umfassen NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB und andere (präklinisch).[198]Kognitive Ergebnisse bei Erwachsenen >50 (Gedächtnis-/Aufmerksamkeitstests) in einem systematischen Review[195]; Symptome von Depressionen/Angstzuständen verbesserten sich in einer Metaanalyse von RCTs.[198]Moderat: mehrere RCTs (systematische Reviews/Metaanalysen; Heterogenität/Variabilität der Formulierung).[195, 198]Ein systematischer Review placebokontrollierter RCTs bei Erwachsenen >50 berichtete über kognitive Verbesserungen in einigen Studien, einschließlich einer Studie mit 90 mg Curcumin zweimal täglich, die Verbesserungen beim selektiven Erinnern, dem visuellen Gedächtnis und der Aufmerksamkeit über 18 months zeigte.[195]Beispiele: 90 mg zweimal täglich (eine lange Studie); 1,500 mg/day in einer anderen Studie (52 weeks).[195]GI-Symptome waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse in kognitiven RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Einige Studien berichteten von keinen AEs; die Reviewer mahnen zur Vorsicht aufgrund von Heterogenität und potenziellem Publikations-Bias.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Bereich 4 Konvergenz/Multi-Target (gemischte Evidenz zu Kognition/Stimmung).[200]Reduktionen von Entzündungsbiomarkern (hs-CRP/TNF-α) in Metaanalysen berichtet.[201]Kognitive Leistungsbereiche (z. B. verzögertes Erkennen) und Stimmung/negative Stimmung; gepoolte Effekte signifikant für verzögertes Erkennen und negative Stimmung in einer Metaanalyse.[200]Moderat: mehrere RCTs (systematische Reviews/Metaanalysen; inkonsistent über die verschiedenen Endpunkte).[200]Ein systematischer Review/eine Metaanalyse berichtete über einen gepoolten Nutzen für verzögertes Erkennen (SMD 0.39; n=166) und negative Stimmung (SMD −0.18; n=163), aber die Gesamtliteratur wurde als inkonsistent/begrenzt beschrieben.[200]In den Quelle(n) nicht erwähnt.In den Quelle(n) nicht erwähnt.Sulforaphane (from glucoraphanin)Bereich 4 Konvergenz/Multi-Target (Keap1/Nrf2; epigenetische Effekte).[202]Keap1/Nrf2-Achse und Histon-Deacetylase-Hemmung (epigenetische Mechanismen).[202]Symptomatische Verbesserungen bei Autismus-Spektrum-Störung und kognitive Vorteile bei Schizophrenie (Review-Zusammenfassung); Schlafqualität bei gesunden Erwachsenen in einer placebokontrollierten Studie getestet.[202, 203]Begrenzt: Die Evidenz beim Menschen in den bereitgestellten Quellen umfasst eine kleine placebokontrollierte Studie zum Schlaf und eine Synthese auf Review-Ebene für Erkrankungen des Gehirns.[203, 202]Placebokontrollierte Studie: Erwachsene mit schlechter Schlafqualität nahmen Brokkolisprossen-Kapseln (30 mg glucoraphanin) für 4 weeks ein (Untersuchung von Effekten auf die Schlafqualität).[203]30 mg glucoraphanin täglich für 4 weeks (Brokkolisprossen-Kapseln).[203]In den Quelle(n) nicht erwähnt.S-adenosylmethionine (SAMe)Bereich 4 Konvergenz/Multi-Target (Methyldonor; Fokus auf Depression).[204, 205]In den bereitgestellten Abstracts nicht vollständig spezifiziert; der Review stellt fest, dass SAMe die Neurotransmission erleichtern kann (methylierungsbezogene Begründung).[206]Depressive Symptome und Akzeptanz in systematischen Reviews und RCTs.[207, 208]Moderat: mehrere RCTs/Metaanalysen, aber die Sicherheit variiert.[207, 208]Ein Cochrane-Review (8 Studien) fand keine starke Evidenz für einen Unterschied zwischen SAMe und Placebo als Monotherapie hinsichtlich der Veränderung depressiver Symptome (SMD −0.54; 95% CI −1.54 bis 0.46; Evidenz von sehr niedriger Qualität).[208]Die tägliche Dosis lag in den verschiedenen Studien im Bereich von 200–3200 mg/day; ein RCT untersuchte 800 mg/day für 8 weeks.[204, 205]Unerwünschte Ereignisse in einem Review meist leichte/vorübergehende GI-Störungen; Manie/Hypomanie berichtet (2 Berichte bei 441 Teilnehmern) und Warnungen vor Manie bei bipolarer Störung sind vermerkt.[209, 208, 206]Folate / L-methylfolate (5-MTHF)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Ein-Kohlenstoff-Zyklus; Adjuvans bei Depression).[210]L-Methylfolat ist ein Methyldonor für die Methionin-Synthetase, die Homocystein in Methionin umwandelt[210], was die SAMe-Bildung[210] und die nachgeschaltete Monoaminsynthese über BH4-abhängige Signalwege (Dopamin, Norepinephrin, Serotonin) unterstützt.[210]Depressions-Scores/Ansprechrate/Remission bei Anwendung als Adjuvans zu Antidepressiva.[211]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[211, 212]Ein systematisches Review/eine Metaanalyse (6 RCTs) ergab, dass eine adjuvante Folat-Gabe (L-Methylfolat/Folsäure) den HAM-D-Score reduzierte (MD −2,16) und das Ansprechen (RR 1,36) sowie die Remission (RR 1,39) im Vergleich zu SSRI/SNRI allein verbesserte.[211]Die Evidenz zeigte einen Nutzen, wenn die Dosis auf Folat <5 mg/day oder Methylfolat 15 mg/day als Adjuvans zur SSRI-Therapie beschränkt war.[213]Zu den potenziellen Bedenken gehören die Maskierung eines B12-Mangels und kontroverse Assoziationen mit dem Krebsrisiko; Reviews weisen darauf hin, dass in Studien keine Sicherheits- oder Akzeptanzprobleme für Folat festgestellt wurden.[210, 214]Vitamin B12 (methylcobalamin)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (insgesamt kein Nutzen für Kognition/Depression bei Populationen ohne Mangel).[215]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Metaanalysen berichten von keinen signifikanten Auswirkungen auf die kognitive Funktion oder depressive Symptome in Populationen ohne manifesten Mangel/fortgeschrittene neurologische Erkrankungen.[216]Moderat: mehrere RCTs + Metaanalysen (insgesamt ohne Effekt auf Kognition/Depression bei Populationen ohne Mangel).[215]Ein systematisches Review/eine Metaanalyse (16 RCTs; n=6276) fand keine Evidenz dafür, dass B12 allein oder ein B-Komplex die kognitiven Subdomänen oder Depressionsparameter bei Patienten ohne manifesten B12-Mangel/fortgeschrittene neurologische Erkrankungen verbesserte.[215]Ein RCT bei kognitiver Beeinträchtigung verwendete i.m. Vitamin B12 500 mg/day ×7 days, gefolgt von Cobamamid 0,25 mg/day plus Methylcobalamin 0,50 mg/day.[217]Eine Metaanalyse bei ASD berichtete über leichte AEs (z. B. Hyperaktivität, Reizbarkeit, Schlafstörungen), die sich nicht signifikant von Placebo unterschieden; in den bereitgestellten Abstracts wurden keine weiteren Kontraindikationen festgestellt.[218]Vitamin B6 (P5P)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Cofaktor des Ein-Kohlenstoff-Metabolismus; Nutzen für Kognition nicht nachgewiesen).[219, 220]P5P ist am Ein-Kohlenstoff-Metabolismus und der Neurotransmitter-Biosynthese beteiligt; eine Supplementierung erhöhte das Plasma-Pyridoxal-5'-phosphat in einer Studienzusammenfassung.[220, 221]Kognitions- und Stimmungsergebnisse bei gesunden älteren Erwachsenen (keine signifikanten Vorteile).[221]Begrenzt: kleine RCTs (2 Studien; 109 gesunde ältere Erwachsene).[221]Ein Cochrane-Review fand in 2 placebokontrollierten RCTs (n=109) trotz verbesserter Vitamin-B6-Statusmarker keinen signifikanten Nutzen von Vitamin B6 auf Kognition oder Stimmung.[221]75 mg/day für 5 Wochen bei älteren Frauen; 20 mg/day für 12 Wochen bei älteren Männern (Pyridoxin HCl).[221]In den eingeschlossenen Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet.[221]Vitamin C (ascorbic acid)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Stimmung/Kognition an den Vitamin-C-Status gekoppelt; gemischte RCT-Ergebnisse).[222]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Depressive Symptome/Stimmung und psychischer Distress als Endpunkte (Metaanalyse insgesamt neutral).[223]Moderat: mehrere RCTs + Metaanalyse (insgesamt neutral; Untergruppeneffekte).[223]Eine Metaanalyse von 10 Studien (n=836) fand insgesamt keine signifikante Verbesserung des Stimmungszustands (Hedges’ g 0,09), aber eine Untergruppenanalyse deutete auf einen Nutzen bei subklinisch depressiven Teilnehmern hin, denen keine Antidepressiva verschrieben wurden (Hedges’ g −0,18).[223]500 mg zweimal täglich bei hospitalisierten Patienten (Stimmungs-/Distress-Studie); 500 mg/day in einer Studentensupplementierungsstudie.[224, 225]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.ZincDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (gemischte Kognitionsevidenz; stärker für BDNF/Entzündungen und Depression).[226, 227]Eine Zinksupplementierung erhöhte das zirkulierende BDNF in einer RCT-Metaanalyse; systemische Entzündungsmarker (CRP, TNF-α) und MDA wurden in der Metaanalyse reduziert.[226, 228]Kognition bei Kindern (kein signifikanter Gesamteffekt in 6 RCTs)[229]; depressive Symptome verbesserten sich in einer Metaanalyse bei depressiven Patienten (WMD −4,15).[227]Moderat: mehrere RCTs/Metaanalysen (gemischt für Kognition; positiv für Depression/BDNF).[229, 227]Eine Metaanalyse zur Kognition bei Kindern (6 RCTs) fand keine signifikanten Gesamteffekte von Zink auf Intelligenz, exekutive Funktionen oder motorische Fähigkeiten.[229]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.SeleniumDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (humane RCT-Evidenz umfasst Schlaganfall-Ergebnisse).[230]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Schlaganfall-Ergebnis (Glasgow Outcome Scale nach 1 Monat) und Ergebnisse bei Atemwegsinfektionen in einer RCT-Metaanalyse.[230]Moderat: mehrere RCTs (systematisches Review/Metaanalyse schloss 5 RCTs ein).[230]Ein systematisches Review/eine Metaanalyse von 5 RCTs ergab, dass Selen im Vergleich zu Placebo die Glasgow Outcome Scale nach 1 Monat verbesserte (OR 1,54; 95% CI 1,10–2,15) und Atemwegsinfektionen reduzierte (OR 0,55; 95% CI 0,34–0,88).[230]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.IronDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Gehirn-Energiestoffwechsel, Neurotransmittersynthese; Kognitions- und Fatigue-Ergebnisse).[231]Eisen unterstützt den Energiestoffwechsel des Gehirns sowie die Neurotransmittersynthese[231] und ist an der Myelinbildung, der mitochondrialen Funktion, der ATP/DNA-Synthese und dem Neurotransmitter-Cycling beteiligt.[232]Metaanalysen/RCTs: Fatigue, Angstzustände, körperliches Wohlbefinden, kognitive Intelligenz, Kurzzeitgedächtnis-Ergebnisse (mit einigen neutralen Befunden für Aufmerksamkeit/Depression).[231]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[231]Ein systematisches Review/eine Metaanalyse (12 RCTs in 18 Studien; n insgesamt = 1.340) berichtete über Verbesserungen bei Angstzuständen, Fatigue, kognitiver Intelligenz und Kurzzeitgedächtnis durch Eisensupplementierung in nicht-anämischen Populationen.[231]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.IodineDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (kognitive Ergebnisse bei Kindern bei leichtem Mangel).[233]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Kognitive Ergebnisse bei Kindern im Schulpflichtalter (perzeptuelles Schlussfolgern; globaler kognitiver Score) und mütterliche Schilddrüsenergebnisse in Schwangerschafts-Supplementierungsstudien (Review).[234]Moderat: mehrere RCTs/systematische Reviews (moderate/gemischte kognitive Effekte).[234, 235]Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie bei Kindern mit leichtem Iodmangel (10–13 J.) berichtete über einen verbesserten globalen kognitiven Score (+0,19 SD) und Verbesserungen in 2 von 4 kognitiven Untertests bei einer Gabe von 150 µg/day Iod für 28 Wochen.[233]150 µg/day Iod-Tablette für 28 Wochen bei Kindern.[233]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Glutathione (liposomal / S-acetyl)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (GSH/Redox; Kognitionssignale durch Supplementierung des Vorläufers GlyNAC).[236, 237]Glutathion ist ein wichtiges intrazelluläres Antioxidans, das die Redox-Homöostase und damit verbundene Immun-/Neurotransmittersysteme unterstützt.[236]Evidenz aus einer Pilotstudie berichtet über eine verbesserte Kognition bei älteren Erwachsenen nach einer GlyNAC-Supplementierung (Glutathion-Vorläufer) und die Umkehrung mehrerer alterungsbedingter Defekte; das Absetzen der Supplementierung führte zum erneuten Auftreten der Defekte.[237]Begrenzt: kleine Humanstudien für kognitive Endpunkte (GlyNAC-Studien-Evidenz); die breitere Evidenz konzentriert sich auf Nicht-Gehirn-Endpunkte.[237]Eine Human-Pilotstudie berichtete, dass eine 24-wöchige GlyNAC-Supplementierung Defekte umkehrte und die Kognition bei älteren Erwachsenen verbesserte; ein Absetzen für 12 Wochen führte zum erneuten Auftreten der Defekte.[237]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Ein systematisches Review im Kontext von TB berichtete über überwiegend milde/beherrschbare unerwünschte Wirkungen für GSH/NAC; das Review stellt fest, dass weitere klinische Studien für GSH/Vorläufer-Supplementierungskontexte erforderlich sind.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (antioxidativ/antientzündlich; Kognitions-/Stimmungsstudien).[239, 240]Glutathion-Vorläufer mit antioxidativen, pro-neurogenetischen und antientzündlichen Eigenschaften; Reviews verweisen auf eine Rolle bei oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion, Neuroinflammation und Glutamat/Dopamin-Dysregulation.[240, 239]Kognitive Ergebnisse bei verschiedenen Erkrankungen (systematisches Review) und depressive Symptome in psychiatrischen/neurologischen Kontexten.[240]Moderat: mehrere RCTs (Evidenz aus systematischen Reviews für Kognition und eine breitere psychiatrische/neurologische Anwendung).[240]Ein systematisches Review zu NAC und humaner Kognition berichtete, dass die verfügbaren Daten statistisch signifikante kognitive Verbesserungen nach einer NAC-Behandlung nahelegen, die Evidenz jedoch begrenzt und aufgrund des Mangels an NAC-spezifischer Forschung schwer zu interpretieren ist.[240]1000–3000 mg/day in den eingeschlossenen Studien; Behandlungsdauer von 8–24 Wochen in den zusammengefassten Studien.[241]Insgesamt erscheint eine NAC-Behandlung sicher und verträglich (systematisches Review).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Darm-Hirn-Achse).[242]Psychobiotische Stämme produzieren neuromodulatorische Metaboliten (SCFAs, Neurotransmitter wie GABA/Serotonin) und können Neurotransmitter, die Zusammensetzung der Darmmikrobiota sowie Entzündungsreaktionen regulieren.[242]In Metaanalysen verbesserten sich Depressions- und Angststörungssymptome; eine RCT-Mischung verbesserte die depressive Stimmungslage und die Schlafqualität bei gesunden Probanden.[243, 244]Moderat: mehrere RCTs + Metaanalysen[243, 245]Eine Metaanalyse von 16 RCTs (n=1.125) berichtete über eine Verbesserung der Depressionssymptome (BDI MD −3,20) und der Angst (STAI MD −6,88) mit Probiotika (Sicherheit der Evidenz je nach Endpunkt als moderat/niedrig eingestuft).[243]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)Domäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Darm-Mikrobiom-Hirn-Achse mit Einfluss auf Stimmung/Schläfrigkeit).[246]Präbiotika erhöhen die Abundanz von Bifidobacterium und können Entzündungswege modulieren (eine TLR4–Myd88–NF-κB-Herabregulation wurde in einer mechanistischen Studie berichtet).[247, 248]Stimmung/Schläfrigkeit und kognitive Leistungsfähigkeit unter Schlafrestriktion/zirkadianer Desynchronisation in einer kleinen Crossover-Studie; einige Studien fanden trotz Veränderungen des Mikrobioms keine Veränderungen der Stress-/Entzündungsbiomarker oder der psychischen Symptome.[249, 250]Begrenzt: kleine RCTs (gemischte Ergebnisse).[249, 250]Eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie (n=11) ergab, dass eine präbiotische Ernährung die Schläfrigkeit (KSS) reduzierte und eine positive/ruhige Stimmung (PANAS) im Vergleich zu Placebo unter Schlafrestriktion/zirkadianer Desynchronisation steigerte; die PVT-Reaktionszeit war schneller, aber die kongruenten Stroop-Reaktionszeiten waren langsamer.[249]Beispiele: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in einer Crossover-Studie; jeweils 7,5 g/day Polydextrose und GOS für 14 Tage in einer Studie zu Schlafrestriktion/zirkadianer Desynchronisation; 16 g/day Inulin für 3 Monate in einem Adipositas-RCT.[250, 249, 251]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.LactoferrinDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Immunmodulation; auch Schlaf-Ergebnisse).[252, 253]Immunmodulatorische Effekte unter Beteiligung des NF-κB-Signalwegs (Ziel der Metaanalyse).[253]Ergebnisse zur Schlafqualität (Schläfrigkeit/Fatigue beim Aufstehen; Einschlafen/Durchschlafen) verbesserten sich in einer Studie mit liposomalem Lactoferrin; ebenso die Stimmung (POMS-Depression-Niedergeschlagenheit).[252]Begrenzt: kleine randomisierte placebokontrollierte Studien für Schlaf-Ergebnisse.[254]In einer 4-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Studie verbesserte liposomales Lactoferrin 270 mg/day die Schlaf-Inventar-Domänen („Schläfrigkeit und Fatigue beim Aufstehen“; „Einschlafen und Durchschlafen“) und POMS-Depression-Niedergeschlagenheit im Vergleich zu Placebo.[252]270 mg/day liposomales Lactoferrin für 4 Wochen in einer Studie; mit 48 mg/day Lactoferrin angereicherte Formulanahrung in einem pädiatrischen RCT.[252, 254]Ein pädiatrischer RCT berichtete über keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen; breitere Reviews weisen darauf hin, dass klinische Studien bei Erwachsenen begrenzt sind.[254, 255]SpermidineDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Autophagie/mitochondriale Verbindungen zu kognitiven Ergebnissen).[256, 257]Verknüpft mit gesteigerter Autophagie (mechanistischer Ansatz) und in präklinischen Modellen werden Effekte auf die mitochondriale Funktion nahegelegt; es wird hypothethisiert, dass der kognitive Nutzen von der autophagischen/mitochondrialen Erhaltung abhängt.[256, 258]Kognitive Leistungsfähigkeit und Gedächtnisergebnisse bei älteren Erwachsenen (RCTs; gemischte Ergebnisse).[256]Moderat: mehrere RCTs (Erwachsene von 60–96; gemischte Ergebnisse).[256]In den in einem Mini-Review zusammengefassten RCTs waren die Ergebnisse gemischt: Zwei Studien (Wirth 2018; Pekar 2021) zeigten kognitive Verbesserungen nach 3 Monaten, während eine 12-monatige Studie (Schwarz 2022) keine signifikante Veränderung des Gedächtnisses im Vergleich zu Placebo fand.[256]0,9–3,3 mg/day in den eingeschlossenen RCTs.[256]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.PterostilbeneIn der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.BISHER KEINE BEWEISE — keine Pterostilben-spezifische robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.BISHER KEINE BEWEISE — keine Pterostilben-spezifische robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Palmitoylethanolamide (PEA)In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.BISHER KEINE BEWEISE — keine robuste humane Evidenz in den bereitgestellten Quellen gefunden.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Green tea / EGCGDomäne 4 Konvergenz/Multi-Target (Stimmungs-/Kognitionssignale; gemischte Schlaf-Evidenz).[259]EGCG wird mit einer erhöhten EEG-Alpha-/Beta-/Theta-Aktivität (akut) in Verbindung gebracht.[260] Eine Metaanalyse berichtet, dass Theanin+Koffein sowie Theanin allein die Kognition/Stimmung begünstigen könnten (Evidenz zu Teebestandteilen).[69]Psychopathologische Symptome (z. B. Angstzustände), Kognition (Gedächtnis/Aufmerksamkeit) und gemischte Evidenz für Schlaf-Ergebnisse in Reviews.[259, 261]Moderat: mehrere RCTs + systematische Reviews/Metaanalysen[262, 261]Eine Metaanalyse fand in den ersten 1–2 Stunden nach der Einnahme geringfügige bis moderate Verbesserungen zugunsten von Theanin+Koffein im Vergleich zu Placebo bei einigen Kognitions- und Stimmungsergebnissen (z. B. Wahlreaktionszeit, Genauigkeit der Zahlen-Vigilanz, allgemeine Stimmung).[69]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Anthocyanins (blueberry / Concord grape)Domäne 1 Kognition & Neuroplastizität (unterstützt durch mehrere RCT-Metaanalysen).[263, 264]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Die globale Kognition verbesserte sich in einer Metaanalyse (SMD 0,46) und es wurden domänenspezifische Vorteile berichtet (Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Wortflüssigkeit, episodisches und Arbeitsgedächtnis).[264]Stark: Metaanalysen + mehrere RCTs[263, 265]Eine Metaanalyse berichtete, dass Anthocyan-Interventionen die globale Kognition im Vergleich zu Kontrollen signifikant verbesserten (SMD 0,46; 95% CI 0,30–0,63; I²=0%).[264]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.Magnolia bark (honokiol / magnolol)In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.BISHER KEINE BEWEISE — die Evidenz beschränkt sich auf mechanistische/präklinische Arbeiten.[266]BISHER KEINE BEWEISE — Aufruf zu klinischen Studien: „Mehr Forschung ist nötig … um in klinischen Studien zu experimentieren“ für Magnolol/Honokiol.[266]In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.In der/den Quelle(n) nicht erwähnt.

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Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

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Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

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