Zusammenfassung
Im Zeitraum 2025–2026 konzentriert sich die Forschung an Weichkapseln (Softgels) zeitgleich auf (i) die „Ökologisierung“ und Diversifizierung von Hüllmaterialien (modifizierte Stärke, Carrageen, Pullulan, Agar und andere Polymere) sowie die Bewertung der Auswirkungen dieser Änderungen auf das Materialverhalten während der Herstellung und die Produktstabilität.[1] Eine zweite starke Ausrichtung ist die Entwicklung lipidbasierter und selbstemulgierender Formulierungen (SNEDDS), die speziell für die Abfüllung in Softgels konzipiert wurden, um die geringe wässrige Löslichkeit und die variable Bioverfügbarkeit vieler Wirkstoffkandidaten zu adressieren.[2] Gleichzeitig liegt ein zunehmender Schwerpunkt auf der Verfahrenstechnik und der Technologieauswahl (z. B. nahtlose Kapselherstellung mittels Tropfenverfahren vs. Sprühtrocknungs-Mikroverkapselung) in Abhängigkeit vom Wirkstofftyp, dem erforderlichen Maßstab und den Lagerbedingungen.[3] Ein wichtiger Qualitätstrend ist die Modellierung der Hüllenstabilität und des „Leakage“-Phänomens als Funktion der Feuchtigkeitsaufnahme sowie die Vorhersage der mechanischen Versagenszeit unter Verwendung von Arrhenius- und verallgemeinerten Eyring-Modellen, was darauf abzielt, die Bewertung der Haltbarkeit von Monaten auf wenige Forschungstage zu verkürzen.[4]
Innovationen bei Kapselhüllenmaterialien
Forschungsarbeiten und Reviews aus dem Jahr 2025 zeigen, dass sich der Markt und die Fachliteratur systematisch in Richtung alternativer Hüllen zur klassischen Gelatine bewegen, einschließlich Systemen auf Basis von Stärke, Carrageen und Pektin sowie Alginaten, Pullulan, Cellulosederivaten, PVA, Chitosan, Gellan und Agar, wobei diese Alternativen potenziell als einzelne Geliermittel oder in Kombinationen betrachtet werden.[1] Dieser Trend wird nicht nur unter dem Aspekt des „pflanzlichen Ursprungs“ als vorteilhaft beschrieben, sondern auch im Hinblick auf Kompatibilität, Herstellbarkeit, Stabilität und Freisetzungssteuerung sowie Kosten und Nachhaltigkeit.[1]
Modifizierte Erbsenstärke als pflanzliche Hülle
Ein Bericht aus dem Jahr 2026 zeigte, dass Hüllen auf Basis modifizierter Erbsenstärke (Stärke/Carrageen-Premix, LYCAGEL®) auf Standard-Softgel-Anlagen neben Gelatinekapseln hergestellt werden können und die resultierenden Kapseln eine „ähnliche Leistung“ bei gleichzeitig höherer Stabilität gegenüber Umweltbelastungen (Hitze, Feuchtigkeit) aufweisen.[5] In Stabilitätstests wurde unter anderem eine Abnahme der Härte nach 3 Monaten Lagerung in Blistern sowohl für Gelatine- als auch für Stärkekapseln berichtet, mit einem stärkeren Effekt unter 40°C/75% RH Bedingungen.[5] Gleichzeitig lag der Zerfall der Gelatinekapseln unter den getesteten Bedingungen bei <5 min, während Stärkekapseln 10 min nicht überschritten (und sich in Blistern bei 40°C/75% RH zusätzlich verkürzten).[5] In Flaschen bei 40°C/75% RH konnte die Härte von Gelatinekapseln aufgrund von Schmelzen/Deformation und Verkleben nicht gemessen werden, während Stärkekapseln messbar blieben, was ein praktisch signifikantes Zeichen für die prozesslogistische Resilienz bei höherer Feuchtigkeit/Temperatur ist.[5]
Eine wesentliche Design-Schlussfolgerung aus dieser Quelle ist der Einfluss der Verpackung und der Feuchtigkeitsbarriere: Der Wassergehalt in der Hülle stieg während der Stabilitätsprüfung bei allen Kapseln an, in Blistern stärker als in Flaschen und bei 40°C/75% RH stärker als bei 25°C/60% RH. Die Autoren betonen die Notwendigkeit, Verpackungen mit einer adäquaten Feuchtigkeitsbarriere sowohl für Gelatine- als auch für Stärkekapseln (LYCAGEL®) auszuwählen.[5] Gleichzeitig weist das Material darauf hin, dass die Industrie nach vegetarischen Alternativen mit „ähnlicher oder höherer“ technischer Effizienz im Vergleich zu Gelatine sucht, die auf Standardanlagen und mit „voller Geschwindigkeit“ herstellbar sind, bei zusätzlichen Optionen für Füllmaterialien und besserer Stabilität.[5]
Carrageen als Gelatineersatz
Ein Review aus dem Jahr 2025 deutet darauf hin, dass iota-Carrageen (aus Rotalgen) aufgrund seiner Fähigkeit, flexible, elastische Gele zu bilden, als besser geeignet für Softgels angesehen wird als kappa-Carrageen, was entscheidend für die mechanische Integrität der Hülle während der Verarbeitung, Lagerung und Verabreichung ist.[6] Derselbe Review hebt jedoch technologische Herausforderungen für iota-Carrageen in Softgel-Hüllen hervor, einschließlich geringer Löslichkeit, hoher Viskosität und eines langsameren Zerfalls im Vergleich zu Gelatine.[6] Strategien zur Verbesserung umfassten strukturelle Modifikationen (Fermentation oder Depolymerisation), den Einsatz von Weichmachern und das Blenden mit anderen Polymeren (z. B. modifizierter Stärke), um die mechanischen und funktionalen Eigenschaften von Carrageenfilmen zu optimieren.[6] Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Carrageen nach Optimierung der Formulierung und des Prozesses Potenzial als Halal-konformes, umweltfreundliches und wettbewerbsfähiges Material besitzt und Carrageenhüllen Eigenschaften erreichen können, die mit kommerziellen Softgel-Hüllen vergleichbar sind.[6]
Zusätzlich zeigte eine experimentelle Arbeit vom Juli 2025 über „Seaweed“-Hüllen auf Basis von kappa-Carrageen, dass die Wahl des Sprengmittels den Zerfallsmechanismus (Dochteffekt vs. Quellung) signifikant moduliert und eine gezielte Verbesserung der Zerfalls-/Quellparameter in pflanzlichen Systemen ermöglicht.[7] Insbesondere wies Primogel den geringsten Quellungsgrad (949.944%) und den schnellsten Zerfall (36 min 21 s) auf, während NaCMC und PVP zu längeren Zerfallszeiten von 47 min 02 s bzw. 48 min 26 s führten (keine der Formulierungen erreichte das Ziel von <30 min).[7] Die Autoren führen diese Unterschiede auf den Wicking-Mechanismus bei Primogel zurück, und die SEM-Analyse ergab strukturelle Unterschiede (z. B. große Granula bei Primogel vs. glattere Oberflächen bei PVP), was den Ansatz des „Microstructure Engineering“ pflanzlicher Hüllen durch die Auswahl von Additiven unterstützt.[7]
Die folgende Tabelle synthetisiert numerisch ausgewählte Ergebnisse für alternative Hüllen, die direkt für das R&D-Benchmarking nützlich sind.
Formulierungen und Bioverfügbarkeit
In Reviews aus dem Jahr 2026, die SNEDDS in Softgels gewidmet sind, werden diese als Formulierungsstrategie beschrieben, die die Erzeugung feiner Öl-in-Wasser-Nanoemulsionen bei leichtem Mischen in Gastrointestinalflüssigkeiten ermöglicht. Ziel ist es, die Barriere der geringen wässrigen Löslichkeit und die daraus resultierende niedrige und variable Bioverfügbarkeit vieler neuer Wirkstoffkandidaten zu überwinden.[2] Diese Reviews betonen, dass die Inkorporation von SNEDDS in Softgels die Dosierungsgenauigkeit erhöhen, die Patientenakzeptanz verbessern und labile Substanzen schützen kann, was auf die Natur der Kapselform und ihre „geschlossene“ Umgebung für lipidhaltige Formulierungen zurückzuführen ist.[2]
Aus qualitativer Sicht lenken Review-Artikel die Entwicklung von SNEDDS „für Softgels“ hin zu Prinzipien der Hilfsstoffauswahl und kritischen Qualitätsattributen sowie zur physikochemischen Charakterisierung und in vitro- sowie in vivo-Studien, die im Kontext der Füllgut-Hüllen-Kompatibilität, Stabilität und des biopharmazeutischen Verhaltens interpretiert werden.[2] Gleichzeitig wurden praktische Einschränkungen und spezifische Risiken für Softgels hervorgehoben, einschließlich Füllgut-Hüllen-Interaktionen, dem Risiko der Ausfällung bei Verdünnung und Bedenken hinsichtlich der Langzeitstabilität, bei gleichzeitigem Hinweis auf Entwicklungsrichtungen wie übersättigbare Systeme, Innovationen bei Lipid-Hilfsstoffen und Ansätze zur prädiktiven in vitro–in vivo-Korrelation (IVIVC).[2]
Aus der Perspektive des Fertigungstransfers befasst sich ein Full-Text-Review (veröffentlicht am 15. Februar 2026) direkt mit den Herausforderungen des industriellen Scale-up und den regulatorischen Erwartungen an SNEDDS-Produkte, die in Gelatinekapseln abgefüllt werden, was die Diskussion signifikant von der „Formulierung an sich“ in den Bereich von CMC und Qualitätskontrolle über den gesamten Produktlebenszyklus verschiebt.[8]
Herstellungsprozesse und Qualitätskontrolle
Auswahl der Kapselherstellungstechnologie
Eine Publikation aus dem Jahr 2025 vergleicht zwei primäre Technologien zur Herstellung nahtloser Gelatinekapseln: das Tropfenverfahren (koaxial) und die Sprühtrocknungs-Mikroverkapselung, wobei die Konstruktionsmerkmale der Geräte und die wichtigsten Prozessparameter (einschließlich Kapselgröße/-form, Hüllenzusammensetzung, Dosiergenauigkeit und Produktivität) beschrieben werden.[3] Schlussfolgerungen aus der Analyse (basierend auf technischen Dokumentationen, Publikationen und Arzneibuchstandards USP/EP) deuten darauf hin, dass das Tropfenverfahren mit hoher Dosiergenauigkeit und einem attraktiven Erscheinungsbild großer sphärischer Kapseln mit flüssigem Kern verbunden ist, während die Sprühtrocknung die Massenproduktion von Mikrokapseln für Schüttgutmischungen und die Aufrechterhaltung der Stabilität empfindlicher Inhaltsstoffe ermöglicht.[3] Die Autoren betonen, dass die Technologieauswahl vom Wirkstofftyp, dem erforderlichen Maßstab und den Lagerbedingungen abhängen sollte, und weisen zudem auf mögliche zukünftige Verbesserungen hin, wie neue Hüllmaterialien und mildere Trocknungsregime.[3]
Vorhersage von Stabilität und Leakage-Phänomen
Eine Studie vom 2. Juli 2025 schlägt eine Methode zur Abschätzung der „Leakage“-Stabilität von Gelatine-Softgel-Hüllen während der Lagerung vor, die eine Beschreibung der Feuchtigkeitsaufnahme mit einer Vorhersage der Zeit bis zum mechanischen Versagen kombiniert.[4] Die Autoren berichten, dass das Leakage-Phänomen primär aus der Quellung der Gelatine nach dem Eindringen von Wasser resultiert und nicht aus chemischen Veränderungen, was durch FTIR- und SEM-Beobachtungen bestätigt wurde (kein Auftreten neuer Strukturen / Verschwinden ursprünglicher Strukturen und Veränderungen der Morphologie nach Feuchtigkeitsaufnahme).[4] Die Arrhenius-Gleichung für die Temperaturabhängigkeit des Feuchtigkeitsadsorptionskoeffizienten (z. B. und ) wurde in die Modellierung eingeführt.[4]
Im mechanischen Teil wurde ein verallgemeinertes Eyring-Modell angewendet, um die Versagenszeit (in Durchstoß- und Zugversuchen) abzuschätzen, wobei eine Übereinstimmung mit Experimenten auf einem relativen Fehlerniveau von 4.0% (Durchstoß) und 3.1% (Zug) erreicht wurde.[4] Beispielsweise betrug unter Bedingungen von 30°C und 92.31% RH die Versagenszeit im Durchstoßversuch 7.29 h (gemessen) gegenüber 7.00 h (geschätzt) und im Zugversuch 9.54 h (gemessen) gegenüber 9.84 h (geschätzt).[4] Aus der Perspektive der Qualitätskontrolle und der beschleunigten Produktentwicklung betonen die Autoren, dass die Haltbarkeit mit diesem Ansatz in „wenigen Tagen“ experimentell abgeschätzt werden kann, während traditionelle beschleunigte und Langzeittests üblicherweise 6–12 Monate erfordern, was den Entscheidungszyklus in R&D verkürzen und die zukünftige Qualitätsvorhersage erleichtern kann.[4]
Therapeutische und nutrazeutische Anwendungen
Im Anwendungsbereich beschreibt eine Arbeit aus dem Jahr 2025 die Entwicklung und Bewertung von Gelatinekapseln mit einem Ethanolextrakt aus Terminalia chebula und gibt als Verwendungszweck die Unterstützung bei „Nährstoffdefiziten“ und das allgemeine diätetische Wohlbefinden an, wobei gleichzeitig die Einhaltung von Arzneibuchstandards hinsichtlich Stabilität, Gleichförmigkeit und Qualität gefordert wird.[9] Die Autoren berichten über einen Präformulierungsansatz, der die Bewertung physikalischer Eigenschaften, des Löslichkeitsprofils und von Parametern wie Trocknungsverlust und Sulfatasche umfasst, gefolgt von der Formulierung der Hülle (Gelatine, Glycerin, gereinigtes Wasser) und einer Füllung, die den Extrakt mit hydriertem Pflanzenöl, Sojalecithin, Sojaöl und Bienenwachs enthält.[9] Der Umfang der Bewertung nach der Herstellung umfasste unter anderem Permeabilitäts- und Leak-Tests sowie Prüfungen auf Gehalt, Gleichförmigkeit der Dosiseinheiten, Zerfallszeit, Feuchtigkeitsgehalt und mikrobiologische Grenzwerte, was die praktischen Anforderungen der Qualitätskontrolle für Produkte mit Pflanzenextrakten widerspiegelt.[9]
Folglich geben die Autoren an, dass unter den hergestellten Chargen die Kombination F4 (Füllung) und F2 (Hülle) als qualitativ besser unter den gegebenen Lagerbedingungen ausgewählt wurde, wobei die Gehaltswerte innerhalb der Grenzen blieben. Die Kapseln zeichneten sich durch ein gleichmäßiges Erscheinungsbild, ein konstantes Füllgewicht, angemessene Härte und einen akzeptablen Zerfall aus.[9] Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass stabile, hochwertige Softgels mit T. chebula-Extrakt erhalten wurden und die Formulierung die aktive Substanz vor Abbau schützte sowie eine konsistente API-Abgabe sicherstellte, was ein typisches funktionales Argument für Softgels im nutrazeutischen und phytopharmazeutischen Segment ist.[9]
Zukünftige Richtungen und Schlussfolgerungen
Im Bereich der Hüllen deuten die gesammelten Quellen aus 2025–2026 auf einen praxisorientierten Übergang von „Materialalternativen“ zum „Property Engineering“ hin: Die Auswahl des Polymers (z. B. Stärke/Carrageen) und der Additive (z. B. Sprengmittel) wird mit messbaren Parametern wie Zerfall, Quellung, Härte und Feuchtigkeitsaufnahme sowie mit der Auswahl von Verpackungen, die eine Feuchtigkeitsbarriere bieten, kombiniert.[1, 5, 7] Insbesondere Daten zum Anstieg der Hüllenfeuchtigkeit und zur Degradation der Eigenschaften unter 40°C/75% RH Bedingungen stützen die Hypothese, dass bei Softgels (sowohl auf Gelatine- als auch auf Pflanzenbasis) die Verpackung ein Element der „erweiterten Formulierung“ ist und nicht allein eine logistische Komponente.[5]
Im Bereich der Formulierungen verknüpfen SNEDDS-Reviews das Design des lipidsystematischen Systems direkt mit der Hüllen-Füllgut-Kompatibilität sowie mit dem Risiko von Ausfällungen und der Langzeitstabilität, was den Fokus auf kritische Qualitätsattribute und Risikominderungsstrategien im industriellen Maßstab und bei regulatorischen Erwartungen verschiebt.[2, 8] Aus Prozess- und Qualitätsperspektive zeigen die Arbeiten von 2025, dass die Entwicklung der Softgel-Technologie sowohl die Auswahl der „Prozessfamilie“ (Tropfenverfahren vs. Sprühtrocknung) basierend auf den Produktanforderungen als auch die Entwicklung prädiktiver Modelle umfasst, die das Hüllenversagen (Leakage) als Funktion von Temperatur und Feuchtigkeit quantitativ prognostizieren können, was potenziell die Zeit zur Bewertung der Haltbarkeit in R&D verkürzt.[3, 4]
Aus Implementierungsperspektive sind die in den vorgestellten Quellen am stärksten „industriereifen“ Lösungen diejenigen, die gleichzeitig: (i) auf Standard-Softgel-Anlagen funktionieren, (ii) ein dokumentiertes Verhalten unter Stabilitätsbedingungen und in verschiedenen Verpackungssystemen aufweisen und (iii) in Frameworks zur Qualitätskontrolle und Risikomodellierung (Hüllen-Füllgut-Interaktionen, Feuchtigkeitsaufnahme, Leakage) eingebettet sind.[2, 4, 5]
