Abstract
Nel periodo 2025–2026, la ricerca sulle softgel si concentra parallelamente sulla „sostenibilità” e sulla diversificazione dei materiali del guscio (amido modificato, carragenina, pullulano, agar e altri polimeri) e sulla valutazione dell'impatto di questi cambiamenti sul comportamento del materiale durante la produzione e sulla stabilità del prodotto.[1] Una seconda direzione significativa è lo sviluppo di formulazioni a base lipidica e auto-emulsionanti (SNEDDS) specificamente progettate per il riempimento di softgel, al fine di affrontare la bassa solubilità acquosa e la biodisponibilità variabile di molti candidati farmaci.[2] Parallelamente, vi è una crescente enfasi sull'ingegneria di processo e sulla selezione della tecnologia (ad esempio, produzione di capsule seamless mediante il metodo a goccia rispetto alla microincapsulazione tramite spray-drying) a seconda del tipo di ingrediente attivo, della scala richiesta e delle condizioni di conservazione.[3] Un importante trend qualitativo è la modellazione della stabilità del guscio e del fenomeno di „leakage” in funzione dell'assorbimento di umidità, insieme alla previsione del tempo di cedimento meccanico utilizzando i modelli di Arrhenius ed Eyring generalizzati, con l'obiettivo di abbreviare la valutazione della shelf-life da mesi a pochi giorni di ricerca.[4]
Innovazioni nei materiali per i gusci delle capsule
Ricerche e revisioni del 2025 mostrano che il mercato e la letteratura si stanno sistematicamente spostando verso gusci alternativi alla classica gelatina, inclusi sistemi basati su amido, carragenina e pectina, nonché alginati, pullulano, derivati della cellulosa, PVA, chitosan, gomma gellano e agar, con queste alternative potenzialmente considerate come singoli agenti gellanti o in combinazione.[1] Questa tendenza è descritta come vantaggiosa non solo dal punto di vista dell'„origine vegetale”, ma anche in termini di compatibilità, producibilità, stabilità e controllo del rilascio, oltre che di costi e sostenibilità.[1]
Amido di pisello modificato come guscio di origine vegetale
Un rapporto del 2026 ha mostrato che i gusci a base di amido di pisello modificato (premiscela amido/carragenina, LYCAGEL®) possono essere prodotti su attrezzature standard per softgel insieme ai gusci in gelatina, e le capsule risultanti mostrano „prestazioni simili” con una stabilità contemporaneamente superiore agli stress ambientali (calore, umidità).[5] Nei test di stabilità, è stata riportata, tra le altre cose, una diminuzione della durezza dopo 3 mesi di conservazione in blister sia per le capsule di gelatina che per quelle di amido, con un effetto più marcato in condizioni di 40°C/75% RH.[5] Allo stesso tempo, la disintegrazione delle capsule di gelatina è risultata <5 min nelle condizioni testate, mentre le capsule di amido non hanno superato i 10 min (e si è ulteriormente accorciata nei blister a 40°C/75% RH).[5] Nei flaconi a 40°C/75% RH, la durezza delle capsule di gelatina non è stata misurabile a causa di fusione/deformazione e adesione, mentre le capsule di amido sono rimaste misurabili, il che rappresenta un segno praticamente significativo di resilienza processo-logistica a umidità/temperature elevate.[5]
Una conclusione progettuale chiave di questa fonte è l'impatto del confezionamento e della barriera all'umidità: il contenuto di acqua nel guscio è aumentato durante la stabilità per tutte le capsule, maggiormente nei blister rispetto ai flaconi, e più a 40°C/75% RH rispetto a 25°C/60% RH. Gli autori sottolineano la necessità di selezionare un confezionamento con un'adeguata barriera all'umidità sia per le capsule in gelatina che per quelle in amido (LYCAGEL®).[5] Contemporaneamente, il materiale indica che l'industria è alla ricerca di alternative vegetariane con un'efficienza tecnica „simile o superiore” rispetto alla gelatina, producibili su attrezzature standard e alla „massima velocità”, con opzioni aggiuntive per i materiali di riempimento e una migliore stabilità.[5]
La carragenina come sostituto della gelatina
Una revisione del 2025 indica che la iota-carragenina (derivata dalle alghe rosse) è considerata più adatta per le softgel rispetto alla kappa-carragenina grazie alla sua capacità di formare gel flessibili ed elastici, il che è critico per l'integrità meccanica del guscio durante la lavorazione, la conservazione e la somministrazione.[6] La stessa revisione, tuttavia, evidenzia sfide tecnologiche per la iota-carragenina nei gusci delle softgel, tra cui bassa solubilità, alta viscosità e una disintegrazione più lenta rispetto alla gelatina.[6] Le strategie di miglioramento hanno incluso modifiche strutturali (fermentazione o depolimerizzazione), l'uso di plastificanti e la miscelazione con altri polimeri (ad esempio, amido modificato) per potenziare le proprietà meccaniche e funzionali dei film di carragenina.[6] Gli autori concludono che, previa ottimizzazione della formulazione e del processo, la carragenina ha potenziale come materiale halal, ecocompatibile e competitivo, e i gusci in carragenina possono raggiungere proprietà paragonabili ai gusci di softgel commerciali.[6]
Inoltre, un lavoro sperimentale di luglio 2025 sui gusci di „alghe marine” basati sulla kappa-carragenina ha dimostrato che la scelta del disintegrante modula significativamente il meccanismo di disintegrazione (effetto stoppino o wicking vs. rigonfiamento o swelling) e consente un miglioramento mirato dei parametri di disintegrazione/rigonfiamento nei sistemi vegetali.[7] In particolare, il Primogel ha mostrato il grado di rigonfiamento più basso (949.944%) e la disintegrazione più rapida (36 min 21 s), mentre NaCMC e PVP hanno comportato tempi di disintegrazione più lunghi, rispettivamente di 47 min 02 s e 48 min 26 s (nessuna delle formulazioni ha raggiunto l'obiettivo di <30 min).[7] Gli autori attribuiscono queste differenze al meccanismo di wicking per il Primogel, e l'analisi SEM ha rivelato differenze strutturali (ad esempio, granuli grandi per il Primogel vs. superfici più lisce per il PVP), il che supporta l'approccio di „ingegneria della microstruttura” dei gusci vegetali attraverso la selezione degli additivi.[7]
La tabella seguente sintetizza numericamente i risultati selezionati per i gusci alternativi, direttamente utili per il benchmarking R&D.
Formulazioni e biodisponibilità
Nel 2026, le revisioni dedicate ai SNEDDS nelle softgel li descrivono come una strategia formulativa che consente la creazione di fini nanoemulsioni olio-in-acqua in seguito a una miscelazione delicata nei fluidi gastrointestinali, con l'obiettivo di affrontare la barriera della bassa solubilità acquosa e la conseguente bassa e variabile biodisponibilità di molti nuovi candidati farmaci.[2] Queste revisioni sottolineano che l'incorporazione di SNEDDS nelle softgel può aumentare la precisione del dosaggio, migliorare l'accettazione da parte del paziente e proteggere le sostanze labili, il che deriva dalla natura della forma capsulare e dal suo ambiente „chiuso” per le formulazioni lipidiche.[2]
Da una prospettiva qualitativa, gli articoli di revisione indirizzano lo sviluppo di SNEDDS „per softgel” verso i principi di selezione degli eccipienti e degli attributi critici di qualità, nonché verso la caratterizzazione fisico-chimica e gli studi in vitro e in vivo interpretati nel contesto della compatibilità contenuto-guscio, della stabilità e del comportamento biofarmaceutico.[2] Parallelamente, sono stati evidenziati i limiti pratici e i rischi specifici per le softgel, incluse le interazioni contenuto-guscio, il rischio di precipitazione alla diluizione e le preoccupazioni sulla stabilità a lungo termine, con una parallela indicazione di direzioni di sviluppo come i sistemi supersaturabili, le innovazioni negli eccipienti lipidici e gli approcci alla correlazione in vitro–in vivo (IVIVC) predittiva.[2]
Dal punto di vista del trasferimento produttivo, una revisione completa (pubblicata il 15 febbraio 2026) affronta direttamente le sfide del scale-up industriale e le aspettative regolatorie per i prodotti SNEDDS riempiti in capsule di gelatina, il che sposta significativamente la discussione dalla „formulazione in sé” all'area CMC e al controllo qualità durante tutto il ciclo di vita del prodotto.[8]
Processi di produzione e controllo qualità
Selezione della tecnologia di produzione delle capsule
Una pubblicazione del 2025 confronta due tecnologie primarie per la produzione di capsule di gelatina seamless: il metodo a goccia (coassiale) e la microincapsulazione tramite spray-drying, descrivendo le caratteristiche progettuali dei dispositivi e i parametri chiave del processo (inclusi dimensione/forma della capsula, composizione del guscio, precisione di dosaggio e produttività).[3] Le conclusioni dell'analisi (basate su documentazione tecnica, pubblicazioni e standard farmacopeici USP/EP) indicano che il metodo a goccia è associato a un'elevata precisione di dosaggio e a un aspetto estetico attraente di grandi capsule sferiche con nucleo liquido, mentre lo spray-drying consente la produzione di massa di microcapsule per miscele sfuse e il mantenimento della stabilità di ingredienti sensibili.[3] Gli autori sottolineano che la selezione della tecnologia dovrebbe dipendere dal tipo di ingrediente attivo, dalla scala richiesta e dalle condizioni di conservazione, e indicano anche possibili miglioramenti futuri, come nuovi materiali per i gusci e regimi di essiccazione più blandi.[3]
Previsione della stabilità e del fenomeno di leakage
Uno studio del 2 luglio 2025 propone un metodo per stimare la stabilità al „leakage” dei gusci di softgel in gelatina durante la conservazione, combinando una descrizione dell'assorbimento di umidità con una previsione del tempo al cedimento meccanico.[4] Gli autori riportano che il fenomeno del leakage deriva principalmente dal rigonfiamento della gelatina dopo la penetrazione dell'acqua, piuttosto che da cambiamenti chimici, come confermato dalle osservazioni FTIR e SEM (nessuna comparsa di nuove strutture / scomparsa di strutture originali e cambiamenti nella morfologia dopo l'assorbimento di umidità).[4] L'equazione di Arrhenius per la dipendenza dalla temperatura del coefficiente di adsorbimento dell'umidità (ad esempio, e ) è stata introdotta nella modellazione.[4]
Nella sezione meccanica, è stato applicato un modello di Eyring generalizzato per stimare il tempo di cedimento (nei test di punzonatura e trazione), ottenendo una concordanza con gli esperimenti a un livello di errore relativo del 4.0% (punzonatura) e del 3.1% (trazione).[4] Ad esempio, in condizioni di 30°C e 92.31% RH, il tempo di cedimento nel test di punzonatura è stato di 7.29 h (misurato) contro 7.00 h (stimato), e nel test di trazione, 9.54 h (misurato) contro 9.84 h (stimato).[4] Dal punto di vista del controllo qualità e dello sviluppo accelerato del prodotto, gli autori sottolineano che la shelf-life può essere stimata in „pochi giorni” di esperimenti con questo approccio, laddove i tradizionali test accelerati e a lungo termine richiedono solitamente 6–12 mesi, il che può accorciare il ciclo decisionale in R&D e facilitare la futura previsione della qualità.[4]
Applicazioni terapeutiche e nutraceutiche
Nell'area applicativa, un lavoro del 2025 descrive lo sviluppo e la valutazione di capsule di gelatina con un estratto etanolico di Terminalia chebula, indicando lo scopo d'uso come supporto per „carenze nutrizionali” e benessere alimentare generale, richiedendo contemporaneamente la conformità agli standard farmacopeici relativi a stabilità, uniformità e qualità.[9] Gli autori riportano un approccio di preformulazione che comprende la valutazione delle proprietà fisiche, del profilo di solubilità e di parametri quali la perdita all'essiccamento e le ceneri solfatate, seguiti dalla formulazione del guscio (gelatina, glicerolo, acqua purificata) e di un riempimento contenente l'estratto con olio vegetale idrogenato, lecitina di soia, olio di soia e cera d'api.[9] L'ambito della valutazione post-produzione ha incluso, tra l'altro, test di permeabilità e leakage, nonché saggi di potenza, uniformità del contenuto e dell'unità di dose, tempo di disintegrazione, livello di umidità e limiti microbiologici, il che riflette i requisiti pratici di controllo qualità per i prodotti con estratti vegetali.[9]
Di conseguenza, gli autori indicano che tra i lotti preparati, la combinazione F4 (riempimento) e F2 (guscio) è stata selezionata come quella con la migliore qualità nelle date condizioni di conservazione, con valori di saggio mantenuti entro i limiti. Le capsule erano caratterizzate da un aspetto uniforme, un peso di riempimento costante, una durezza appropriata e una disintegrazione accettabile.[9] Gli autori concludono che sono state ottenute softgel stabili e di alta qualità con estratto di T. chebula, e che la formulazione ha protetto la sostanza attiva dalla degradazione assicurando una consegna costante dell'API, il che rappresenta un tipico argomento funzionale per le softgel nei segmenti nutraceutico e fitoterapeutico.[9]
Direzioni future e conclusioni
Nell'area dei gusci, le fonti raccolte dal 2025–2026 indicano una transizione orientata alla pratica dalle „alternative materiali” all'„ingegneria delle proprietà”: la selezione del polimero (ad esempio, amido/carragenina) e degli additivi (ad esempio, disintegranti) è combinata con parametri misurabili come disintegrazione, rigonfiamento, durezza e assorbimento di umidità, nonché con la selezione di confezionamenti che forniscono una barriera all'umidità.[1, 5, 7] In particolare, i dati sull'aumento dell'umidità del guscio e sul degrado delle proprietà in condizioni di 40°C/75% RH rafforzano l'ipotesi che per le softgel (sia in gelatina che di origine vegetale), il confezionamento sia un elemento di „formulazione estesa”, non esclusivamente una componente logistica.[5]
Nell'area delle formulazioni, le revisioni sui SNEDDS collegano direttamente la progettazione del sistema lipidico con la compatibilità guscio-riempimento, nonché con il rischio di precipitazione e la stabilità a lungo termine, spostando l'attenzione sugli attributi critici di qualità e sulle strategie di riduzione del rischio su scala industriale e nelle aspettative regolatorie.[2, 8] Dal punto di vista del processo e della qualità, i lavori del 2025 mostrano che lo sviluppo della tecnologia softgel include sia la selezione della „famiglia di processo” (a goccia vs. spray-drying) basata sui requisiti del prodotto, sia lo sviluppo di modelli predittivi in grado di prevedere quantitativamente il cedimento del guscio (leakage) in funzione di temperatura e umidità, riducendo potenzialmente i tempi di valutazione della shelf-life in R&D.[3, 4]
Dal punto di vista dell'implementazione, le soluzioni più „pronte per l'industria” nelle fonti presentate sono quelle che simultaneamente: (i) operano su attrezzature standard per softgel, (ii) hanno un comportamento documentato in condizioni di stabilità e in vari sistemi di confezionamento, e (iii) sono inserite in quadri di controllo qualità e modellazione del rischio (interazioni guscio-riempimento, assorbimento di umidità, leakage).[2, 4, 5]
