Abstract
Gli spray sublinguali occupano uno spazio commercialmente attrattivo nel delivery nutraceutico e farmaceutico: bypassano il metabolismo di primo passaggio epatico, sfruttano la mucosa sublinguale altamente vascolarizzata e offrono un rapido assorbimento senza aghi. La soluzione convenzionale per formulare miscele complesse di estratti botanici e amminoacidi è stata l'inclusione di etanolo a concentrazioni del 15–40%, dove agisce simultaneamente come solvente, agente bagnante e conservante antimicrobico. Mentre la domanda dei consumatori, le linee guida regolatorie e le indicazioni pediatriche o sensibili all'alcol spingono i formulatori verso piattaforme acquose prive di alcol, emerge una cascata di fallimenti della stabilità. Questo articolo esamina tali modalità di fallimento in profondità fisico-chimica — cristallizzazione degli amminoacidi, separazione di fase delle frazioni botaniche lipofile e ostruzione dell'erogatore — e passa poi in rassegna le architetture ingegnerizzate in grado di circuirle.
1. L'attrattiva e la problematica
I liquidi somministrati per via sublinguale raggiungono la circolazione sistemica in pochi minuti. La mucosa sublinguale presenta un epitelio non cheratinizzato con uno spessore medio di soli 100–200 µm e una densa perfusione capillare, rendendola una delle superfici mucose più permeabili accessibili senza dispositivi invasivi. [^1] In una semplice soluzione etanolica, sia gli attivi botanici lipofili che gli amminoacidi polari rimangono solubilizzati: l'etanolo interrompe la rete di legami idrogeno dell'acqua, abbassa la costante dielettrica del mezzo e crea un continuum organico miscibile in cui possono coesistere soluti sia idrofili che idrofobi. Rimuovendo l'etanolo e sostituendolo con acqua, glicerina o miscele acquose di glicerina, la realtà termodinamica si riafferma con forza considerevole.
Tre principali meccanismi di fallimento dominano nella pratica:
- Cristallizzazione e salting-out degli amminoacidi ad alte concentrazioni o basse temperature
- Separazione di fase e agglomerazione delle frazioni botaniche lipofile
- Ostruzione dell'erogatore come conseguenza meccanica a valle di entrambi
Ognuno ha una distinta origine fisico-chimica e richiede una risposta ingegneristica su misura.
2. Cristallizzazione degli amminoacidi in soluzioni acquose
2.1 Termodinamica della solubilità
Gli amminoacidi disciolti alle concentrazioni tipiche degli spray nutraceutici funzionali — taurine a 50–200 mM, glycine a 100–500 mM, L-theanine a 10–50 mM — esistono come soluzioni soprassature o quasi sature in acqua, in particolare se refrigerate durante lo stoccaggio o il trasporto. Il loro comportamento di cristallizzazione è lungi dall'essere semplice.
La glycine, l'esempio più ampiamente caratterizzato, esiste in tre forme polimorfiche (α, β, γ). Studi recenti sulla nucleazione dimostrano che l'esito del polimorfo è squisitamente sensibile alle condizioni ambientali. Cotting et al. hanno dimostrato nel 2025 che il cloruro di sodio — un eccipiente quasi universale nelle formulazioni liquide — stabilizza il polimorfo metastabile β-glycine per ore e altera drasticamente il percorso di nucleazione classico: la γ-glycine nuclea infine sulla superficie dei cristalli di β-glycine piuttosto che direttamente dalla soluzione, un meccanismo che va contro il modello precedentemente accettato. [^5] Wang e Tiwary hanno confermato indipendentemente nel 2025 che un'elevata forza ionica aumenta genericamente la metastabilità del polimorfo, accelerando la nucleazione di forme termodinamicamente sfavorite. Dal punto di vista formulativo, ciò ha un'importanza enorme: uno spray contenente anche livelli di elettroliti fisiologicamente rilevanti può avviare un percorso di cristallizzazione imprevisto, producendo cristalli con una forma, densità e velocità di dissoluzione diverse da quelle previste dal formulatore.
Per la taurine, recenti studi di cristallizzazione rivelano che le condizioni di processo determinano con precisione la morfologia del cristallo. Wu et al. hanno dimostrato nel 2020 che il solfato di sodio (un comune eccipiente ionico) modifica la morfologia dei cristalli di taurine da aghiformi a colonnari adsorbendosi selettivamente sulle facce cristalline (011) e (11-1) e inibendone la crescita. I cristalli di taurine aghiformi sono particolarmente pericolosi dal punto di vista del dispositivo: si incastrano durante la sedimentazione e formano tappi densi e intrattabili. Uno studio del 2025 che ha utilizzato la calorimetria a scansione differenziale per mappare i difetti dei cristalli di taurine ha rilevato che il raffreddamento a gradiente da 80°C a 15°C cambia sostanzialmente la struttura dei difetti interni, con cristalli più grandi che contengono circa 15.6 volte più umidità interna rispetto ai corrispettivi più piccoli — difetti che rilasciano acqua durante lo stoccaggio, aumentando localmente la concentrazione di soluto e innescando eventi di nucleazione secondaria.
2.2 Interazioni di Salting-Out
La presenza simultanea di più amminoacidi ed eccipienti ionici crea competizione per l'acqua di solvatazione. Naderi et al., studiando sistemi ternari acquosi di amminoacidi e sali di ammonio quaternario, hanno riscontrato un comportamento sistematico di salting-out guidato da interazioni soluto-soluto sfavorevoli, con la forza dell'effetto che segue l'ordine serine > glycine > alanine > proline. [^2] In una formulazione spray contenente taurine, glycine e L-theanine insieme a sorbato di potassio o benzoato di sodio come conservanti, l'ambiente ionico generato dal sale conservante può superare la soglia che avvia il salting-out degli amminoacidi — anche quando ogni singolo componente rimane al di sotto della sua concentrazione di saturazione nominale in acqua pura.
Guin et al. hanno ulteriormente dimostrato un passaggio dipendente dalla concentrazione e dalla temperatura tra salting-in e salting-out per alanine e threonine in mezzi di solfato di ammonio, con il salting-out che domina a concentrazioni di elettroliti più elevate. Questo comportamento implica che il raffreddamento di uno spray correttamente formulato (che può essere in regime di salting-in a temperatura ambiente) può spostare l'equilibrio verso il regime di salting-out, avviando la cristallizzazione durante lo stoccaggio in catena del freddo o in un magazzino non riscaldato in inverno.
2.3 Il ruolo dell'agitazione meccanica
Vesga et al. hanno stabilito che l'agitazione promuove il polimorfo metastabile α della glycine, mentre la γ-glycine (la forma stabile) nuclea preferenzialmente in condizioni di quiescenza. [^4] Un flacone spray sublinguale subisce ripetute sollecitazioni meccaniche durante il trasporto e l'uso. Ogni erogazione genera taglio attraverso il meccanismo della pompa, e questa perturbazione ripetuta può promuovere selettivamente la nucleazione di polimorfi metastabili — forme che successivamente si trasformano in polimorfi più stabili e meno solubili a riposo, producendo un problema di precipitazione che peggiora progressivamente durante la shelf life del prodotto.
3. Separazione di fase degli estratti botanici in matrici acquose
3.1 Il problema della complessità compositiva
Gli estratti botanici non sono entità a singolo composto. Un estratto liquido di valerian, ashwagandha, passionflower o Centella asiatica contiene simultaneamente: flavonoidi e altri polifenoli polari (log P tipicamente da −1 a +2), tannini condensati (alto peso molecolare, amfifilici), frazioni terpenoidi resinose (log P da +3 a +6) e componenti di oli essenziali in tracce (log P da +4 a +8). Questi coesistono in soluzione etanolica perché l'etanolo espande la finestra di miscibilità. In una matrice acquosa-glicerinica, il sistema è termodinamicamente instabile rispetto alle frazioni lipofile.
Il lavoro di frazionamento di Sepperer e Tondi sugli estratti di tannino industriali ha dimostrato che le polveri di tannino industriali contengono il 20–25% di idrocolloidi insieme al loro contenuto polifenolico, e che il comportamento di solubilità selettiva differisce nettamente tra queste frazioni a seconda della polarità del solvente. [^6] Quando vengono trasferiti in un mezzo prevalentemente acquoso, gli oligomeri e le resine di tannino idrofobici — che si dissolvevano prontamente nel mezzo di estrazione acetone/etanolo — si aggregano tramite interazioni di impilamento idrofobico e infine si separano di fase.
3.2 Meccanismi di destabilizzazione
- Ostwald ripening di goccioline fini formate per diluizione da un concentrato etanolico: le piccole goccioline lipofile si dissolvono preferenzialmente e si ridepositano su quelle più grandi, guidando un progressivo ingrossamento fino a quando si verifica una separazione di fase macroscopica.
- Interazioni tannino-proteina, quando sono presenti eccipienti a base proteica (gelatina, idrolizzati di caseina), producono precipitati a bassa forza ionica che possono occludere i canali della pompa.
- Autoossidazione dei componenti degli oli essenziali: gli alcoli monoterpenici e i sesquiterpeni subiscono polimerizzazione autoossidativa in assenza dell'ambiente antiossidante fornito dalle soluzioni etanoliche, producendo precipitati resinosi.
Ueoka e Moraes hanno scoperto che la formazione di cristalli liquidi in formulazioni botaniche emulsionate utilizzando cetearyl alcohol ha migliorato significativamente la stabilità, e che le formulazioni contenenti estratti glicolici di Centella asiatica e Hamamelis virginiana sono rimaste omogenee per 90 giorni sotto ciclo termico solo quando è stata deliberatamente indotta una fase a cristalli liquidi strutturata. In assenza di tale strutturazione, le emulsioni contenenti estratti botanici hanno mostrato una progressiva separazione di fase guidata dalla rottura del film emulsionante indotta dall'estratto.
4. Ostruzione dell'erogatore: la conseguenza ingegneristica
4.1 Meccanismi di ostruzione
L'ostruzione dell'erogatore nei dispositivi spray sublinguali e nasali avviene attraverso due percorsi principali che spesso operano di concerto:
- Cristallizzazione evaporativa sulla punta dell'erogatore: tra le erogazioni, il piccolo volume di liquido trattenuto nell'orifizio dell'erogatore (tipicamente 2–10 µL) perde acqua per evaporazione. Al calare dell'attività dell'acqua, la soprassaturazione viene raggiunta rapidamente per qualsiasi soluto presente sopra i 50 mM. Taurine e glycine, alle tipiche concentrazioni degli spray nutraceutici di 100–300 mM, cristallizzeranno sulla punta dell'erogatore entro poche ore dall'ultimo utilizzo, formando un sigillo microcristallino che deve essere rimosso meccanicamente dalla successiva erogazione. Cicli ripetuti di cristallizzazione-dissoluzione danneggiano la geometria dell'orifizio, allargandolo irregolarmente e modificando l'angolo di spruzzo e la distribuzione delle dimensioni delle goccioline.
- Agglomerazione di particelle nel canale di erogazione: le goccioline di resina botanica e gli aggregati di tannino nell'intervallo di dimensioni da sub-micron a micron subiscono collisioni browniane e una progressiva aggregazione. A differenza della flocculazione reversibile, l'aggregazione mediata dalla resina è spesso irreversibile — il film di resina viscoelastico sulla superficie della gocciolina conferisce una barriera energetica contro la ridispersione. Questo materiale aggregato si accumula nella sede della valvola e nell'inserto dell'erogatore, i punti di massima differenza di pressione locale e minimo diametro interno.
Studi sui dispositivi confermano quanto le prestazioni dello spray siano sensibili anche a modesti cambiamenti nella geometria dell'erogatore. Tong et al. hanno dimostrato che particelle da 10 µm sono ottimali per il delivery sublinguale/nasale, e che l'angolo del cono di spruzzo e la profondità di inserimento dell'erogatore determinano insieme la deposizione con alta sensibilità.[^8] Un erogatore parzialmente ostruito che aumenta il diametro effettivo dell'orifizio anche solo del 20% sposta drasticamente la distribuzione delle dimensioni delle goccioline verso l'alto, portando le particelle fuori dall'intervallo di deposizione ottimale e riducendo il contatto mucosale.
Seifelnasr et al. hanno scoperto che la distanza di retrazione dell'erogatore durante l'azionamento — nominalmente intorno a 5.5 mm nelle pompe multidose standard — è un determinante critico del pattern di deposizione iniziale e della perdita di farmaco nella faringe.[^7] L'ostruzione parziale altera la dinamica di retrazione effettiva, compromettendo ulteriormente la riproducibilità.
4.2 Rilevazione e previsione
L'ostruzione dell'erogatore nelle formulazioni prive di alcol è notoriamente difficile da prevedere basandosi solo sui dati di stabilità accelerata, perché il meccanismo di concentrazione evaporativa opera principalmente all'umidità ambiente e a temperatura ambiente — condizioni che i protocolli di stabilità accelerata a 40°C/75% RH non replicano fedelmente. Il test più predittivo è uno studio di cicli ripetuti uso/riposo alla temperatura e umidità previste nel peggiore dei casi di utilizzo.
5. Soluzioni ingegneristiche: architetture di solubilizzazione avanzate
La risposta ingegneristica a queste modalità di fallimento è confluita su quattro principali piattaforme tecnologiche, ognuna delle quali affronta una distinta causa termodinamica alla radice.
5.1 Nanoemulsioni
Le nanoemulsioni olio-in-acqua con raggi delle goccioline inferiori a 100 nm rappresentano la soluzione più diretta al problema della separazione di fase per le frazioni botaniche lipofile. A questa scala, la cinetica dell'Ostwald ripening rallenta drasticamente (la velocità di maturazione scala con il cubo del raggio della gocciolina) e la formulazione rimane otticamente trasparente — un vantaggio significativo per l'accettazione da parte del consumatore per gli spray sublinguali.
La revisione completa di Choi e McClements sui sistemi di delivery in nanoemulsione per i nutraceutici identifica i parametri chiave di progettazione: composizione della fase lipidica, tipo e concentrazione di emulsionante e input di energia di processo. Per gli estratti botanici, i trigliceridi a catena media (MCT) sono preferiti come fase lipidica perché solubilizzano un'ampia gamma di lipofili terpenoidi e fenolici e sono generalmente riconosciuti come sicuri per l'applicazione sulla mucosa orale. Polysorbate 80 e lecitina sono gli emulsionanti più comunemente impiegati; a concentrazioni superiori alla concentrazione micellare critica ma inferiori ai livelli che causano irritazione mucosale, formano film interfaciali stabili che resistono alla coalescenza.
Aboalnaja et al. hanno caratterizzato i due usi strategici delle nanoemulsioni nel delivery: come veicolo di consegna (sistemi di delivery in nanoemulsione, NDS, dove il bioattivo è sciolto nella fase lipidica) e come sistema eccipiente (NES, co-somministrato con il prodotto primario per migliorare la bioaccessibilità). Per gli spray sublinguali, l'architettura NDS è la più rilevante: solubilizza simultaneamente le frazioni lipofile e le presenta alla mucosa come goccioline lipidiche su scala nanometrica che si fondono prontamente con il film lipidico mucosale.
5.2 Micelle polimeriche e sistemi auto-micellizzanti
Le micelle polimeriche formate da copolimeri a blocchi amfifilici (poloxamers, coniugati PEG-fosfolipidi) o amfifili naturali (saponine, glicirrizina) forniscono un ambiente di solubilizzazione termodinamicamente stabile per molecole con log P intermedio. La loro concentrazione micellare critica è tipicamente di ordini di grandezza inferiore a quella dei tensioattivi a piccole molecole, il che significa che la solubilizzazione micellare viene mantenuta anche dopo la significativa diluizione che si verifica quando uno spray sublinguale entra in contatto con il pool di saliva sotto la lingua.
Il delivery tramite nanomicelle per i nutraceutici ha mostrato promesse particolari per curcumina, coenzyme Q10 e vitamine lipofile — tutti elementi che condividono caratteristiche di log P e peso molecolare simili agli attivi botanici terpenoidi. L'ulteriore vantaggio delle micelle polimeriche per le applicazioni spray è che il loro core è essenzialmente anidro, il che significa che gli attivi lipofili caricati all'interno del core non interagiscono con le molecole d'acqua e sono protetti dalla degradazione idrolitica — una modalità di fallimento per alcuni esteri terpenici e glicosidi resinosi.
5.3 Complessazione per inclusione in ciclodestrine
Per i composti con geometria molecolare definita — molti flavonoidi, singoli terpenoidi e alcuni derivati di amminoacidi — la complessazione per inclusione in ciclodestrine fornisce una solubilizzazione di precisione attraverso la chimica host–guest. La β-Cyclodextrin e il suo derivato idrossipropilico (HPβCD) sono i più ampiamente utilizzati, offrendo dimensioni della cavità adatte a molecole con peso molecolare di 200–500 Da.
La vasta revisione di Singh e colleghi sui complessi fitochimico–ciclodestrina documenta miglioramenti della solubilità da 5 a 50 volte per composti che vanno dalla curcumina e quercetina alle artemisine e diidromiricetina. La complessazione affronta simultaneamente la solubilità, la stabilità chimica (la cavità dell'ospite scherma l'ospite dall'ossidazione e dall'idrolisi) e il mascheramento del gusto — rilevante per le formulazioni sublinguali dove il farmaco è in contatto prolungato con i recettori del gusto. L'orientamento espresso nella recente revisione brevettuale di Costa et al. sui sistemi propoli–ciclodestrina evidenzia come questo approccio possa essere esteso a complessi matrici resinose botaniche: la propoli, la cui attività deriva da un ampio spettro di flavonoidi e terpenoidi lipofili, diventa sia idrosolubile che stabile alla conservazione dopo la complessazione con HPβCD, con applicazioni dimostrate in prodotti farmaceutici sublinguali e buccali. Fondamentalmente per la sfida dell'assenza di alcol, la complessazione con CD sostituisce la funzione solvatante dell'etanolo con un meccanismo sovramolecolare che non richiede solventi organici.
5.4 Vettori lipidici nanostrutturati e nanoparticelle lipidiche solide
I vettori lipidici nanostrutturati (NLC) combinano una matrice lipidica solida con una fase lipidica interna liquida, creando un reticolo cristallino imperfetto che può ospitare un carico di farmaco più elevato rispetto alle nanoparticelle lipidiche solide (SLN) pure con una ridotta espulsione durante lo stoccaggio. Per il delivery sublinguale, particelle nell'intervallo 50–200 nm prodotte mediante omogeneizzazione ad alto taglio o ultrasuoni forniscono la finezza necessaria per passare attraverso l'orifizio della pompa senza ostruzioni. Il lavoro NLC di Suryawijaya et al. con l'estratto di tè verde ha rilevato che un rapporto lipidi solidi/liquidi di 50:50 forniva la migliore stabilità e la dimensione delle particelle più piccola (circa 360 nm), mentre rapporti di lipidi solidi più elevati guidavano la separazione di fase durante il ciclo termico — un chiaro vincolo di progettazione per le formulazioni spray botaniche prive di alcol.
5.5 Architetture del dispositivo a due componenti
Quando l'ingegneria fisico-chimica della sola fase liquida non può raggiungere la stabilità richiesta, l'ingegneria del dispositivo offre una soluzione parallela. Rautiola e Siegel hanno dimostrato un dispositivo spray nasale pneumatico in grado di miscelare un componente solido e uno liquido durante l'azionamento, mantenendo così il farmaco nel suo stato più stabile (solido o liofilizzato) fino al momento della somministrazione. Questo approccio è concettualmente applicabile agli spray sublinguali: gli amminoacidi conservati come polvere secca e la nanoemulsione botanica conservata come liquido separato vengono miscelati solo al momento dell'azionamento, eliminando completamente la sfida della stabilità a costo della complessità del dispositivo.
