Astratto
Gli spray sublinguali occupano uno spazio commercialmente interessante nella somministrazione nutraceutica e farmaceutica: aggirano il metabolismo epatico di primo passaggio, sfruttano la mucosa sublinguale altamente vascolarizzata e offrono un rapido assorbimento senza aghi. La soluzione convenzionale per formulare complesse miscele botaniche e di aminoacidi è consistita nell'includere etanolo a concentrazioni del 15-40%, dove agisce simultaneamente come solvente, agente bagnante e conservante antimicrobico. Poiché la domanda dei consumatori, le linee guida normative e le indicazioni pediatriche o sensibili all'alcol spingono i formulatori verso piattaforme acquose prive di alcol, emerge una cascata di problemi di stabilità. Questo articolo esamina tali modalità di guasto in profondità chimico-fisica — cristallizzazione degli aminoacidi, separazione di fase delle frazioni botaniche lipofile e ostruzione dell'ugello — e successivamente esamina le architetture ingegneristiche in grado di aggirarle.
1. L'attrattiva e il problema
I liquidi somministrati per via sublinguale raggiungono la circolazione sistemica in pochi minuti. La mucosa sublinguale presenta un epitelio non cheratinizzato con uno spessore medio di soli 100–200 µm e una densa perfusione capillare, risultando tra le superfici mucose più accessibili e permeabili senza dispositivi invasivi. [^1] In una semplice soluzione etanolica, sia i principi attivi botanici lipofili che gli aminoacidi polari rimangono solubilizzati: l'etanolo interrompe la rete di legami a idrogeno dell'acqua, abbassa la costante dielettrica del mezzo e crea un continuo organico miscibile in cui possono coesistere soluti sia idrofili che idrofobici. Rimuovendo l'etanolo e sostituendolo con acqua, glicerina o miscele acquose di glicerina, la realtà termodinamica si riafferma con notevole forza.
Tre principali meccanismi di guasto predominano nella pratica:
- Cristallizzazione e salting-out degli aminoacidi a concentrazioni elevate o basse temperature
- Separazione di fase e agglomerazione delle frazioni botaniche lipofile
- Intasamento dell'ugello come conseguenza meccanica a valle di entrambi
Ognuno ha una distinta origine chimico-fisica e richiede una risposta ingegneristica mirata.
2. Cristallizzazione degli aminoacidi in soluzioni acquose
2.1 Termodinamica della solubilità
Gli aminoacidi disciolti alle concentrazioni tipiche degli spray nutraceutici funzionali — taurina a 50–200 mM, glicina a 100–500 mM, L-teanina a 10–50 mM — esistono come soluzioni sovrasature o quasi sature in acqua, in particolare se raffreddate durante la conservazione o la spedizione. Il loro comportamento di cristallizzazione è tutt'altro che semplice.
La glicina, l'esempio caratterizzato in modo più estensivo, esiste in tre forme polimorfiche (α, β, γ). Recenti studi di nucleazione dimostrano che l'esito del polimorfo è estremamente sensibile alle condizioni ambientali. Cotting et al. hanno dimostrato nel 2025 che il cloruro di sodio — un eccipiente pressoché universale nelle formulazioni liquide — stabilizza il polimorfo metastabile di β-glicina per ore e altera drasticamente il percorso di nucleazione classica: la γ-glicina alla fine nuclea sulla superficie dei cristalli di β-glicina anziché direttamente dalla soluzione, un meccanismo che contrasta con il modello precedentemente accettato. [^5] Wang e Tiwary hanno confermato indipendentemente nel 2025 che un'elevata forza ionica migliora genericamente la metastabilità dei polimorfi, accelerando la nucleazione di forme sfavorite termodinamicamente. Da un punto di vista formulativo, questo è enormemente importante: uno spray contenente livelli di elettroliti anche biologicamente rilevanti può innescare un percorso di cristallizzazione inatteso, producendo cristalli con forma, densità e velocità di dissoluzione diverse rispetto a quanto previsto dal formulatore.
Per la taurina, recenti studi di cristallizzazione rivelano che le condizioni di processo determinano con precisione la morfologia del cristallo. Wu et al. hanno dimostrato nel 2020 che il solfato di sodio (un comune eccipiente ionico) modifica la morfologia del cristallo di taurina da ago a colonnare adsorbendosi selettivamente sulle facce cristalline (011) e (11-1) e inibendone la crescita. I cristalli di taurina a forma di ago sono particolarmente pericolosi dal punto di vista del dispositivo: si bloccano a vicenda durante la sedimentazione e formano tappi densi e intrattabili. Uno studio del 2025 che utilizza la calorimetria a scansione differenziale per mappare i difetti dei cristalli di taurina ha riscontrato che il raffreddamento a gradiente da 80°C a 15°C cambia sostanzialmente la struttura dei difetti interni, con cristalli più grandi contenenti circa 15,6 volte più umidità interna rispetto agli equivalenti più piccoli — difetti che rilasciano acqua durante la conservazione, aumentando localmente la concentrazione del soluto e innescando eventi di nucleazione secondaria.
2.2 Interazioni di salting-out
La presenza simultanea di molteplici aminoacidi ed eccipienti ionici crea una competizione per l'acqua di solvatazione. Naderi et al., studiando sistemi ternari acquosi di aminoacidi e sali di ammonio quaternario, hanno riscontrato un comportamento sistematico di salting-out guidato da interazioni sfavorevoli soluto-soluto, con la forza dell'effetto che segue l'ordine serina > glicina > alanina > prolina. [^2] In una formulazione spray contenente taurina, glicina e L-teanina insieme a sorbato di potassio o benzoato di sodio come conservanti, l'ambiente ionico generato dal sale conservante può superare la soglia che innesca il salting-out degli aminoacidi — anche quando ogni singolo componente rimane al di sotto della sua concentrazione di saturazione nominale in acqua pura.
Guin et al. hanno inoltre dimostrato la commutazione dipendente dalla concentrazione e dalla temperatura tra salting-in e salting-out per l'alanina e la treonina in mezzi di solfato di ammonio, con il salting-out che predomina a concentrazioni di elettroliti più elevate. Questo comportamento implica che il raffreddamento di uno spray correttamente formulato (che può trovarsi in condizioni di salting-in a temperatura ambiente) può spostare l'equilibrio verso il regime di salting-out, avviando la cristallizzazione durante la conservazione nella catena del freddo o in un magazzino non riscaldato in inverno.
2.3 Il ruolo dell'agitazione meccanica
Vesga et al. hanno stabilito che l'agitazione promuove il polimorfo metastabile α della glicina, mentre la γ-glicina (la forma stabile) nuclea preferenzialmente in condizioni quiescenti. [^4] Un flacone di spray sublinguale è sottoposto a ripetuta agitazione meccanica durante il trasporto e l'uso. Ciascuna attuazione genera taglio attraverso il meccanismo della pompa, e questa perturbazione ripetuta può promuovere selettivamente la nucleazione di polimorfi metastabili — forme che successivamente si trasformano in polimorfi più stabili e meno solubili al momento del riposo, producendo un problema di precipitazione progressivamente peggiorativo per tutta la durata di conservazione del prodotto.
3. Separazione di fase degli estratti botanici nelle matrici acquose
3.1 Il problema della complessità compositiva
Gli estratti botanici non sono entità a composto singolo. Un estratto liquido di valeriana, ashwagandha, passiflora o Centella asiatica contiene simultaneamente: flavonoidi e altri polifenoli polari (log P tipicamente compreso tra −1 e +2), tannini condensati (alto peso molecolare, anfifilici), frazioni terpenoidi resinose (log P da +3 a +6) e componenti di oli essenziali in tracce (log P da +4 a +8). Questi coesistono in soluzione etanolica poiché l'etanolo amplia la finestra di miscibilità. In una matrice acquosa-glicerina, il sistema è termodinamicamente instabile rispetto alle frazioni lipofile.
Il lavoro di frazionamento di Sepperer e Tondi sugli estratti di tannino industriale ha dimostrato che le polveri di tannino industriale contengono idrocolloidi al 20–25% insieme al loro contenuto polifenolico, e che il comportamento di solubilità selettiva differisce nettamente tra queste frazioni a seconda della polarità del solvente. [^6] Quando vengono trasferiti in un mezzo prevalentemente acquoso, gli oligomeri tanninici idrofobici e le resine — che si erano facilmente disciolti nel mezzo di estrazione di acetone/etanolo — si aggregano tramite interazioni di impilamento idrofobico e alla fine si separano di fase.
3.2 Meccanismi di destabilizzazione
- Maturazione di Ostwald di fini goccioline formate al momento della diluizione da un concentrato etanolico: le piccole goccioline lipofile si dissolvono preferenzialmente e si ridepongono su quelle più grandi, guidando un ingrossamento progressivo fino a quando si verifica una separazione di fase macroscopica.
- Interazioni tannino-proteina, quando sono presenti eccipienti a base proteica (gelatina, idrolizzati di caseina), producono precipitati a bassa forza ionica che possono occludere i canali della pompa.
- Autoossidazione dei componenti degli oli essenziali: gli alcoli monoterpenici e i sesquiterpeni subiscono polimerizzazione autoossidativa in assenza dell'ambiente antiossidante fornito dalle soluzioni etanoliche, producendo precipitati resinosi.
Ueoka e Moraes hanno riscontrato che la formazione di cristalli liquidi nelle formulazioni botaniche emulsionate che utilizzano alcol cetearilico ha migliorato significativamente la stabilità, e che le formulazioni contenenti estratti glicolici di Centella asiatica e Hamamelis virginiana sono rimaste omogenee per 90 giorni in condizioni di ciclo termico solo quando è stata deliberatamente indotta una fase liquido-cristallina strutturata. In assenza di tale strutturazione, le emulsioni contenenti estratti hanno mostrato una progressiva separazione di fase guidata dalla disgregazione del film emulsionante indotta dall'estratto.
4. Intasamento dell'ugello: la conseguenza ingegneristica
4.1 Meccanismi di ostruzione
L'intasamento dell'ugello nei dispositivi di spray sublinguale e nasale avviene attraverso due percorsi principali che spesso operano in sintonia:
- Cristallizzazione evaporativa sulla punta dell'ugello: tra un'attuazione e l'altra, il piccolo volume di liquido trattenuto nell'orificio dell'ugello (tipicamente 2–10 µL) perde acqua per evaporazione. Man mano che l'attività dell'acqua diminuisce, si raggiunge rapidamente la sovrasaturazione per qualsiasi soluto presente oltre i 50 mM. La taurina e la glicina, alle tipiche concentrazioni di spray nutraceutico di 100–300 mM, cristallizzeranno sulla punta dell'ugello entro poche ore dall'ultimo utilizzo, formando un sigillo microcristallino che deve essere interrotto meccanicamente dall'attuazione successiva. I cicli ripetuti di cristallizzazione-dissoluzione danneggiano la geometria dell'orificio, ingrandendolo irregolarmente e modificando l'angolo dello spray e la distribuzione granulometrica delle gocce.
- Agglomerazione di particelle nel canale di erogazione: le goccioline di resina botanica e gli aggregati di tannino nell'intervallo di dimensioni sub-microniche e microniche subiscono collisione browniana e progressiva aggregazione. A differenza della flocculazione reversibile, l'aggregazione mediata da resina è spesso irreversibile: il film di resina viscoelastica sulla superficie della goccia conferisce una barriera energetica contro la redispersione. Questo materiale aggregato si accumula sulla sede della valvola e sull'inserto dell'ugello, i punti di massimo differenziale di pressione locale e di diametro interno minimo.
Gli studi sui dispositivi confermano quanto le prestazioni dello spray siano sensibili anche a modifiche modeste della geometria dell'ugello. Tong et al. hanno dimostrato che le particelle da 10 µm sono ottimali per la somministrazione sublinguale/nasale e che l'angolo del cono dello spray e la profondità di inserimento dell'ugello determinano insieme la deposizione con elevata sensibilità.[^8] Un ugello parzialmente ostruito che aumenta il diametro effettivo dell'orificio anche del 20% sposta drasticamente verso l'alto la distribuzione granulometrica delle gocce, spostando le particelle al di fuori dell'intervallo di deposizione ottimale e riducendo il contatto con la mucosa.
Seifelnasr et al. hanno scoperto che la distanza di retrazione dell'ugello durante l'attuazione — nominalmente intorno a 5,5 mm nelle pompe multidose standard — è un determinante critico del pattern di deposizione iniziale e della perdita di farmaco nella faringe.[^7] L'ostruzione parziale modifica le dinamiche di retrazione effettiva, compromettendo ulteriormente la riproducibilità.
4.2 Rilevamento e previsione
L'intasamento dell'ugello nelle formulazioni prive di alcol è notoriamente difficile da prevedere basandosi unicamente sui dati di stabilità accelerata, poiché il meccanismo di concentrazione evaporativa opera principalmente a umidità ambiente e a temperatura ambiente — condizioni che i protocolli di stabilità accelerata a 40°C/75% UR non replicano fedelmente. Il test più predittivo è uno studio di cicli ripetuti di uso/riposo alla temperatura e umidità d'uso previste nello scenario peggiore.
5. Soluzioni ingegneristiche: architetture di solubilizzazione avanzate
La risposta ingegneristica a queste modalità di guasto è convergente su quattro principali piattaforme tecnologiche, ciascuna delle quali affronta una distinta causa di natura termodinamica.
5.1 Nanoemulsioni
Le nanoemulsioni olio-in-acqua con raggi delle goccioline inferiori a 100 nm rappresentano la soluzione più diretta al problema della separazione di fase per le frazioni botaniche lipofile. A questa scala, la cinetica di maturazione di Ostwald rallenta drasticamente (il tasso di maturazione è proporzionale al cubo del raggio della gocciolina) e la formulazione rimane otticamente trasparente, un significativo vantaggio in termini di accettabilità da parte del consumatore per gli spray sublinguali.
La revisione completa di Choi e McClements sui sistemi di somministrazione a base di nanoemulsioni per i nutraceutici identifica i parametri di progettazione chiave: la composizione della fase lipidica, il tipo e la concentrazione dell'emulsionante e l'apporto di energia di processo. Per gli estratti botanici, i trigliceridi a catena media (MCT) sono preferiti come fase lipidica poiché solubilizzano un'ampia gamma di composti lipofili terpenoidi e fenolici e sono generalmente riconosciuti come sicuri per l'applicazione sulla mucosa orale. Il polisorbato 80 e la lecitina sono gli emulsionanti più comunemente impiegati; a concentrazioni superiori alla concentrazione micellare critica ma inferiori ai livelli che causano irritazione della mucosa, formano film interfacziali stabili che resistono alla coalescenza.
Aboalnaja e colleghi hanno caratterizzato i due usi strategici delle nanoemulsioni nella somministrazione: come veicolo di somministrazione (sistemi di somministrazione a nanoemulsione, NDS, in cui il principio bioattivo è disolto nella fase lipidica) e come sistema eccipiente (NES, co-somministrato con il prodotto primario per migliorare la bioaccessibilità). Per gli spray sublinguali, l'architettura NDS è la più pertinente: solubilizza simultaneamente le frazioni lipofile e le presenta alla mucosa sotto forma di goccioline lipidiche su scala nanometrica che si fondono prontamente con il film lipidico mucosale.
5.2 Micelle polimeriche e sistemi automicellizzanti
Le micelle polimeriche formate da copolimeri a blocchi anfifilici (polossameri, coniugati PEG-fosfolipidi) o anfifili naturali (saponine, glicirrizina) forniscono un ambiente di solubilizzazione termodinamicamente stabile per molecole con log P intermedio. La loro concentrazione micellare critica è tipicamente inferiore di ordini di grandezza rispetto a quella dei tensioattivi a piccole molecole, il che significa che la solubilizzazione micellare viene mantenuta anche dopo la significativa diluizione che si verifica quando uno spray sublinguale entra in contatto con il pool di saliva sotto la lingua.
La somministrazione tramite nanomicelle per i nutraceutici ha mostrato particolari promesse per la curcumina, il coenzima Q10 e le vitamine lipofile, tutte caratteristiche di log P e peso molecolare simili ai principi attivi botanici terpenoidi. Il vantaggio aggiuntivo delle micelle polimeriche per le applicazioni spray è che il loro nucleo è essenzialmente anidro, il che significa che i principi attivi lipofili caricati all'interno del nucleo non interagiscono con le molecole d'acqua e sono protetti dalla degradazione idrolitica, una modalità di guasto per alcuni esteri terpenici e glicosidi resinosi.
5.3 Complessione per inclusione in ciclodestrina
Per composti a geometria molecolare definita (molti flavonoidi, terpenoidi singoli e alcuni derivati di amminoacidi), la complessione per inclusione in ciclodestrina fornisce una solubilizzazione di precisione attraverso la chimica ospite-ospitante. La β-ciclodestrina e il suo derivato idrossipropilico (HPβCD) sono i più ampiamente utilizzati e offrono dimensioni della cavità adatte a molecole con peso molecolare di 200–500 Da.
L'ampia rassegna di Singh e colleghi sui complessi fitochimico-ciclodestrina documenta miglioramenti della solubilità da 5 a 50 volte per composti che vanno dalla curcumina e dalla quercetina agli artemisinini e alla diidromiricetina. La complessione affronta simultaneamente la solubilità, la stabilità chimica (la cavità ospitante protegge l'ospite dall'ossidazione e dall'idrolisi) e la mascheratura del sapore, rilevante per le formulazioni sublinguali in cui il farmaco è in contatto prolungato con i recettori del gusto.
La recente rassegna di brevetti di Costa e collaboratori sui sistemi a base di propoli e ciclodestrina evidenzia come questo approccio possa essere esteso a matrici resinose botaniche complesse: la propoli, la cui attività deriva da un ampio spettro di flavonoidi e terpenoidi lipofili, diventa sia idrosolubile che stabile a magazzino previa complessione con HPβCD, con applicazioni dimostrate in prodotti farmaceutici sublinguali e buccali. In modo critico per la sfida dell'assenza di alcol, la complessione con CD sostituisce la funzione solvatante dell'etanolo con un meccanismo supramolecolare che non richiede solventi organici.
5.4 Veicolanti lipidici nanostrutturati e nanoparticelle lipidiche solide
I veicolanti lipidici nanostrutturati (NLC) combinano una matrice lipidica solida con una fase interna lipidica liquida, creando un reticolo cristallino imperfetto in grado di accogliere un carico di farmaco superiore rispetto alle nanoparticelle lipidiche solide (SLN) pure, con ridotta espulsione durante la conservazione. Per la somministrazione sublinguale, le particelle nell'intervallo 50–200 nm prodotte mediante omogeneizzazione ad alto taglio o ultrasonication forniscono la finezza necessaria per passare attraverso l'orificio della pompa senza ostruzioni. Il lavoro sugli NLC di Suryawijaya e colleghi con l'estratto di tè verde ha rilevato che un rapporto lipide solido/liquido di 50:50 ha fornito la migliore stabilità e la minore dimensione delle particelle (circa 360 nm), mentre rapporti di lipidi solidi più elevati hanno guidato la separazione di fase durante il ciclo termico, un chiaro vincolo di progettazione per le formulazioni spray botaniche analcoliche.
5.5 Architetture di dispositivi a due componenti
Quando l'ingegneria fisico-chimica della sola fase liquida non è in grado di raggiungere la stabilità richiesta, l'ingegneria dei dispositivi offre una soluzione parallela. Rautiola e Siegel hanno dimostrato un dispositivo spray nasale pneumatico in grado di miscelare un componente solido e uno liquido durante l'azionamento, mantenendo così il farmaco nel suo stato più stabile (solido o liofilizzato) fino al momento della somministrazione. Questo approccio è concettualmente applicabile agli spray sublinguali: gli amminoacidi conservati come polvere secca e la nanoemulsione botanica conservata come liquido separato vengono miscelati solo al punto di azionamento, eliminando completamente la sfida della stabilità a scapito della complessità del dispositivo.
