摘要
舌下喷雾剂在 nutraceutical 和 pharmaceutical 递送领域占据了极具商业吸引力的地位：它们可以绕过肝脏首过代谢，利用血管丰富的舌下黏膜，并提供无针式的快速吸收。配制复杂的 botanical 和 amino acid 混合物的传统解决方案是加入浓度为 15–40% 的 Ethanol，使其同时充当溶剂、润湿剂和抗菌防腐剂。随着消费者需求、监管指导以及儿科或酒精敏感适应症推动配方设计师转向无酒精的水基平台，一系列稳定性失效问题随之出现。本文从理化深度探讨了这些失效模式——amino acids 的结晶、lipophilic botanical 部分的相分离以及喷嘴堵塞——并随后调研了可以规避这些问题的工程化架构。
1. 吸引力与问题
舌下给药的液体可在几分钟内进入全身循环。舌下黏膜呈现出非角质化上皮，平均厚度仅为 100–200 µm，且具有密集的毛细血管灌注，使其成为无需侵入性设备即可接触到的最具渗透性的黏膜表面之一。[^1] 在简单的 Ethanol 溶液中，lipophilic botanical 活性物质和极性 amino acids 都能保持溶解状态：Ethanol 破坏了水的大分子氢键网络，降低了介质的介电常数，并创造了一个亲水和疏水溶质可以共存的可混溶有机连续体。一旦去除 Ethanol 并用水、Glycerin 或水-Glycerin 混合物代替，热力学现实就会以巨大的力量重新显现。
在实践中主要存在三种失效机制：
- 高浓度或低温下 amino acids 的结晶和盐析
- lipophilic botanical 部分的相分离和团聚
- 作为上述两者下游机械后果的喷嘴堵塞
每种机制都有独特的理化起源，并需要定制化的工程响应。
2. 水溶液中的 Amino Acid 结晶
2.1 溶解度热力学
在功能性 nutraceutical 喷雾剂的典型浓度下溶解的 amino acids——浓度为 50–200 mM 的 Taurine，100–500 mM 的 Glycine，10–50 mM 的 L-theanine——在水中以过饱和或近饱和溶液的形式存在，特别是在储存或运输过程中冷藏时。它们的结晶行为远非简单。
Glycine 是研究最广泛的例子，存在三种多晶型（α, β, γ）。最近的成核研究表明，多晶型的结果对环境条件极其敏感。Cotting et al. 在 2025 年表明，Sodium chloride（液体配方中近乎通用的赋形剂）能使亚稳态的 β-Glycine 多晶型稳定数小时，并显著改变经典的成核路径：γ-Glycine 最终在 β-Glycine 晶体表面成核，而不是直接从溶液中成核，这一机制与之前公认的模型背道而驰。[^5] Wang 和 Tiwary 在 2025 年独立证实，升高的离子强度通常会增强多晶型的亚稳态，加速热力学不利形式的成核。从配方角度来看，这一点至关重要：即使含有生理相关电解质水平的喷雾剂也可能启动意想不到的结晶路径，产生与配方设计师预期不同的形状、密度和溶解速率的晶体。
对于 Taurine，最近的结晶研究揭示了工艺条件精确决定了晶体形貌。Wu et al. 在 2020 年证明 Sodium sulfate（一种常见的离子型赋形剂）通过选择性吸附在 (011) 和 (11-1) 晶面并抑制其生长，使 Taurine 晶体形貌从针状转变为柱状。针状 Taurine 晶体从设备角度来看特别危险：它们在沉降时会相互锁定，形成致密且难以处理的堵塞物。一项 2025 年使用差示扫描量热法映射 Taurine 晶体缺陷的研究发现，从 80°C 到 15°C 的梯度冷却会显著改变内部缺陷结构，较大的晶体含有的内部水分约为较小晶体的 15.6 倍——这些缺陷在储存时会释放水分，局部增加溶质浓度并触发二次成核事件。
2.2 盐析相互作用
多种 amino acids 和离子型赋形剂的同时存在会产生对溶剂化水的竞争。Naderi et al. 在研究 amino acids 和 quaternary ammonium salts 的水性三元体系时发现，由不利的溶质-溶质相互作用驱动的系统性盐析行为，其效应强度遵循 Serine > Glycine > Alanine > Proline 的顺序。[^2] 在含有 Taurine、Glycine 和 L-theanine 以及 Potassium sorbate 或 Sodium benzoate 作为防腐剂的喷雾配方中，防腐剂盐产生的离子环境可能会跨越启动 amino acids 盐析的阈值——即使每个单独成分仍低于其在纯水中的名义饱和浓度。
Guin et al. 进一步证明了 Alanine 和 Threonine 在 Ammonium sulphate 介质中存在浓度和温度依赖性的“盐溶”与“盐析”切换，且盐析在较高电解质浓度下占据主导地位。这种行为意味着冷却一个正确配制的喷雾剂（在室温下可能处于盐溶状态）可能会将平衡转移到盐析状态，从而在冷链储存或冬季无加热的仓库中引发结晶。
2.3 机械振荡的作用
Vesga et al. 证实搅拌会促进 Glycine 的亚稳态 α-多晶型，而 γ-Glycine（稳定形式）在静置条件下优先成核。[^4] 舌下喷雾瓶在运输和使用过程中会经历反复的机械振荡。每次喷雾动作都会通过泵机构产生剪切力，这种反复的扰动可能会选择性地促进亚稳态多晶型的成核——这些形式随后在静置时转化为更稳定、溶解度更低的多晶型，从而在产品的有效期内产生进行性恶化的沉淀问题。
3. 水性基质中 Botanical Extract 的相分离
3.1 成分复杂性问题
Botanical extracts 不是单一化合物实体。Valerian、Ashwagandha、Passionflower 或 Centella asiatica 的液体提取物同时含有：flavonoids 和其他极性 polyphenols（log P 通常为 −1 至 +2），condensed tannins（高分子量，两亲性），resinous terpenoid 部分（log P +3 至 +6），以及微量的 essential oil 成分（log P +4 至 +8）。这些成分在 Ethanol 溶液中共存，因为 Ethanol 扩大了互溶窗口。在水-Glycerin 基质中，该系统相对于 lipophilic 部分而言在热力学上是不稳定的。
Sepperer 和 Tondi 对工业 Tannin 提取物的分级工作表明，工业 Tannin 粉末除了含有 polyphenolic 内容物外，还含有 20–25% 的 hydrocolloids，且这些组分之间的选择性溶解行为根据溶剂极性而有显著差异。[^6] 当转移到以水为主的介质中时，那些易溶于 Acetone/Ethanol 提取介质的 hydrophobic Tannin 寡聚物和树脂会通过疏水堆积相互作用聚集，并最终发生相分离。
3.2 失稳机制
- 从 Ethanol 浓缩液稀释形成的细小液滴发生 Ostwald ripening：小的 lipophilic 液滴优先溶解并在较大的液滴上重新沉积，驱动进行性粗化，直到发生宏观相分离。
- 当存在蛋白质基赋形剂（Gelatine、Casein hydrolysates）时，Tannin–protein 相互作用在低离子强度下会产生可能阻塞泵通道的沉淀。
- Essential oil 成分的自动氧化：在缺乏 Ethanol 溶液提供的抗氧化环境的情况下，Monoterpene alcohols 和 Sesquiterpenes 会发生自动氧化聚合，产生树脂状沉淀。
Ueoka 和 Moraes 发现，在使用 Cetearyl alcohol 的乳化 botanical 配方中形成液晶会显著增强稳定性，且只有在刻意诱导结构化液晶相时，含有来自 Centella asiatica 和 Hamamelis virginiana 的 Glycolic extracts 的配方才能在热循环下保持 90 天的均匀性。若缺乏这种结构化，botanical 乳液会表现出由提取物引起的乳化剂膜破坏所驱动的进行性相分离。
4. 喷嘴堵塞：工程后果
4.1 阻塞机制
舌下和鼻腔喷雾设备中的喷嘴堵塞主要通过两条路径发生，且这两条路径通常协同作用：
- 喷嘴尖端的蒸发结晶：在喷雾动作之间，保留在喷嘴孔中的微量液体体积（通常为 2–10 µL）会因蒸发而失去水分。随着水活度下降，任何浓度高于 50 mM 的溶质都会迅速达到过饱和。Taurine 和 Glycine 在典型的 nutraceutical 喷雾浓度（100–300 mM）下，会在最后一次使用后的几小时内于喷嘴尖端结晶，形成微晶密封，必须由下一次喷雾动作机械地打破。重复的结晶-溶解循环会损坏孔口几何形状，使孔口不规则地扩大，并改变喷雾角度和液滴尺寸分布。
- 递送通道中的颗粒团聚：亚微米至微米范围内的 botanical 树脂液滴和 Tannin 聚集体会发生布朗碰撞和进行性聚集。与可逆絮凝不同，树脂介导的聚集通常是不可逆的——液滴表面的粘弹性树脂膜赋予了抵抗重新分散的能量屏障。这种聚集物质会积聚在阀座和喷嘴插件处，即局部压力差最大和内径最小的点。
设备研究证实了喷雾性能对喷嘴几何形状即便微小变化的敏感性。Tong et al. 表明 10 µm 的颗粒最适合舌下/鼻腔递送，且喷雾锥角和喷嘴插入深度共同以高灵敏度决定了沉积效果。[^8] 即使使有效孔径仅增加 20% 的部分阻塞喷嘴，也会显著使液滴尺寸分布上移，使颗粒脱离最佳沉积范围并减少黏膜接触。
Seifelnasr et al. 发现喷雾动作期间的喷嘴回缩距离（在标准多剂量泵中名义上约为 5.5 mm）是初始沉积模式和药物向咽部损失的关键决定因素。[^7] 部分阻塞会改变有效的回缩动力学，进一步损害重现性。
4.2 检测与预测
仅凭加速稳定性数据很难预测无酒精配方中的喷嘴堵塞，因为蒸发浓缩机制主要在环境湿度和室温下运行——40°C/75% RH 的加速稳定性方案无法真实模拟这些条件。最具预测性的测试是在预期的最差使用温度和湿度下进行重复使用/静置循环研究。
5. 工程解决方案：先进的增溶架构
针对这些失效模式的工程响应已汇聚到四个主要的基技术平台，每个平台都针对一个独特的热力学根源。
5.1 纳米乳液 (Nanoemulsions)
液滴半径低于 100 nm 的水包油纳米乳液代表了解决 lipophilic botanical 部分相分离问题最直接的方案。在此尺度下，Ostwald ripening 的动力学显著放缓（熟化速率与液滴半径的立方成比例），且配方保持光学透明——这是舌下喷雾剂在消费者接受度方面的重要优势。
Choi 和 McClements 对 nutraceutical 纳米乳液递送系统的全面综述确定了关键设计参数：脂质相组成、乳化剂类型和浓度，以及加工能量输入。对于 botanical extracts，MCT 是首选的脂质相，因为它们可以溶解广泛的 terpenoid 和 phenolic 类亲脂物，并且通常被公认为对于口腔黏膜应用是安全的。Polysorbate 80 和 Lecithin 是最常用的乳化剂；当浓度高于临界胶束浓度但低于引起黏膜刺激的水平时，它们会形成抵抗聚结的稳定界面膜。
Aboalnaja et al. 表征了纳米乳液在递送中的两种战略用途：作为递送载体（纳米乳液递送系统，NDS，其中生物活性物质溶解在脂质相中）和作为赋形剂系统（NES，与主要产品共同给药以提高生物可及性）。对于舌下喷雾剂，NDS 架构最为相关：它同时增溶了 lipophilic 部分，并以纳米级脂质液滴的形式将它们呈现在黏膜上，这些液滴易于与黏膜脂质膜融合。
5.2 聚合物胶束与自胶束化系统
由两亲性嵌段共聚物（Poloxamers, PEG-phospholipid conjugates）或天然两亲物（Saponins, Glycyrrhizin）形成的聚合物胶束为中等 log P 的分子提供了热力学稳定的增溶环境。它们的临界胶束浓度通常比小分子表面活性剂低几个数量级，这意味着即使在舌下喷雾接触舌下唾液池发生显著稀释后，仍能维持胶束增溶作用。
用于 nutraceuticals 的纳米胶束递送在 Curcumin、Coenzyme Q10 和 lipophilic vitamins 方面显示出特别的前景——所有这些物质都具有与 terpenoid botanical 活性物质相似的 log P 和分子量特征。聚合物胶束用于喷雾应用的另一个优势是其核心基本上是无水的，这意味着负载在核心内的 lipophilic 活性物质不会与水分子发生相互作用，从而免受水解降解——这是某些 terpene esters 和树脂状 glycosides 的失效模式。
5.3 环糊精包合 (Cyclodextrin Inclusion Complexation)
对于具有明确分子几何形状的化合物——许多 flavonoids、单个 terpenoids 以及一些 amino acid 衍生物——环糊精包合通过宿主-客体化学提供精确增溶。β-Cyclodextrin 及其羟丙基衍生物 (HPβCD) 是应用最广泛的，提供适合分子量 200–500 Da 分子的空腔尺寸。
Singh 及其同事对 phytochemical–cyclodextrin 复合物的广泛综述记录了从 Curcumin 和 Quercetin 到 Artemisinins 和 Dihydromyricetin 等化合物溶解度提高了 5 到 50 倍。包合作用同时解决了溶解度、化学稳定性（宿主空腔屏蔽客体免受氧化和水解）和掩味问题——这对于药物与味觉受体长时间接触的舌下配方尤为重要。
Costa et al. 最近对 Propolis–cyclodextrin 系统的专利回顾强调了这种方法如何扩展到复杂的 botanical 树脂基质：Propolis 的活性源于广泛的 lipophilic flavonoids 和 terpenoids，在 HPβCD 包合后变得既水溶又具有货架稳定性，并在舌下和口腔制药产品中得到了验证。对于无酒精挑战至关重要的一点是，CD 包合用不需要有机溶剂的超分子机制取代了 Ethanol 的溶剂化功能。
5.4 纳米结构脂质载体与固体脂质纳米颗粒
纳米结构脂质载体 (NLC) 将固体脂质基质与液体脂质内相结合，创造出不完美的晶格，与纯固体脂质纳米颗粒 (SLN) 相比，它可以容纳更高的载药量，并减少储存时的药物排出。对于舌下递送，通过高剪切均质或超声波产生的 50–200 nm 范围内的颗粒提供了必要的细度，可以顺利通过泵孔而不发生阻塞。Suryawijaya et al. 对 Green tea extract 的 NLC 研究发现，50:50 的固/液脂质比提供了最佳的稳定性和最小的粒径（约 360 nm），而较高的固体脂质比则会在热循环时驱动相分离——这是无酒精 botanical 喷雾配方的一个明确设计约束。
5.5 双组分设备架构
当仅凭液相的理化工程无法达到所需的稳定性时，设备工程提供了一个平行的解决方案。Rautiola 和 Siegel 展示了一种能够在喷雾动作期间混合固体和液体组分的充气鼻腔喷雾设备，从而使药物在递送瞬间之前一直保持在其最稳定的（固体或冻干）状态。这种方法在概念上适用于舌下喷雾：以干粉形式存储的 amino acids 和以单独液体形式存储的 botanical 纳米乳液仅在喷雾瞬间混合，以设备复杂性为代价彻底消除了稳定性挑战。
