Abstract
Сублингвальные спреи занимают коммерчески привлекательную нишу в доставке нутрицевтиков и фармацевтических препаратов: они позволяют обойти печеночный метаболизм первого прохождения, используют преимущества высоко васкуляризированной слизистой оболочки подязычной области и обеспечивают быстрое всасывание без использования игл. Традиционным решением при разработке рецептур сложных смесей растительных экстрактов и аминокислот было включение ethanol в концентрациях 15–40%, где он одновременно выступал в качестве растворителя, смачивающего агента и антимикробного консерванта. Поскольку потребительский спрос, рекомендации регуляторных органов, а также педиатрические или чувствительные к алкоголю показания подталкивают разработчиков рецептур к переходу на безспиртовые водные платформы, возникает каскад нарушений стабильности. В данной статье с физико-химической точки зрения рассматриваются эти типы отказов — кристаллизация аминокислот, фазовое разделение липофильных фракций растительного происхождения и засорение форсунки — а также анализируются разработанные архитектуры, позволяющие их избежать.
1. Привлекательность и проблема
Жидкости, вводимые сублингвально, попадают в системный кровоток в течение нескольких минут. Слизистая оболочка подязычной области представляет собой неороговевающий эпителий со средней толщиной всего 100–200 µm и плотной капиллярной перфузией, что делает ее одной из самых проницаемых слизистых поверхностей, доступных без инвазивных устройств. [^1] В простом спиртовом растворе липофильные активные вещества растительного происхождения и полярные аминокислоты одинаково остаются растворенными: ethanol разрушает сеть водородных связей воды, снижает диэлектрическую проницаемость среды и создает смешивающийся органический континуум, в котором могут сосуществовать как гидрофильные, так и гидрофобные растворенные вещества. Удалите ethanol и замените его водой, glycerin или смесями воды и glycerin, и термодинамическая реальность заявит о себе со значительной силой.
В практике преобладают три основных механизма отказа:
- Кристаллизация и высаливание аминокислот при высоких концентрациях или низких температурах
- Фазовое разделение и агломерация липофильных фракций растительного происхождения
- Засорение форсунки как последующее механическое следствие обоих факторов
Каждый из них имеет различное физико-химическое происхождение и требует индивидуального инженерного решения.
2. Кристаллизация аминокислот в водных растворах
2.1 Термодинамика растворимости
Аминокислоты, растворенные в концентрациях, типичных для функциональных нутрицевтических спреев — taurine в дозировке 50–200 mM, glycine — 100–500 mM, L-theanine — 10–50 mM — существуют в виде пересыщенных или близких к насыщению растворов в воде, особенно при охлаждении во время хранения или транспортировки. Их поведение при кристаллизации далеко не простое.
Glycine, наиболее подробно охарактеризованный пример, существует в трех полиморфных формах (α, β, γ). Последние исследования нуклеации показывают, что результат формирования полиморфа чрезвычайно чувствителен к условиям окружающей среды. Cotting et al. показали в 2025 году, что sodium chloride — практически универсальное вспомогательное вещество в жидких рецептурах — стабилизирует метастабильный полиморф β-glycine на несколько часов и резко меняет классический путь нуклеации: γ-glycine в конечном итоге зарождается на поверхности кристаллов β-glycine, а не непосредственно из раствора, что противоречит ранее принятой модели. [^5] Wang и Tiwary в 2025 году независимо подтвердили, что повышенная ионная сила в целом усиливает метастабильность полиморфов, ускоряя нуклеацию термодинамически невыгодных форм. С точки зрения рецептуры это имеет огромное значение: спрей, содержащий даже физиологически значимые уровни электролитов, может инициировать непредвиденный путь кристаллизации, образуя кристаллы с иной формой, плотностью и скоростью растворения, чем предполагал разработчик.
Для taurine недавние исследования кристаллизации показывают, что условия процесса с высокой точностью определяют морфологию кристаллов. Wu et al. в 2020 году продемонстрировали, что sodium sulfate (распространенное ионное вспомогательное вещество) изменяет морфологию кристаллов taurine с игольчатой на столбчатую путем селективной адсорбции на гранях кристалла (011) и (11-1) и ингибирования их роста. Игольчатые кристаллы taurine особенно опасны с точки зрения устройства: они сцепляются при оседании и образуют плотные, трудноудаляемые пробки. Исследование 2025 года с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии для картирования дефектов кристаллов taurine показало, что градиентное охлаждение с 80°C до 15°C существенно изменяет структуру внутренних дефектов, при этом крупные кристаллы содержат примерно в 15.6 раза больше внутренней влаги, чем более мелкие аналоги — дефекты, которые высвобождают воду при хранении, локально увеличивая концентрацию растворенного вещества и провоцируя события вторичной нуклеации.
2.2 Взаимодействия высаливания
Одновременное присутствие нескольких аминокислот и ионных вспомогательных веществ создает конкуренцию за воду для сольватации. Naderi et al., изучая водные тройные системы аминокислот и четвертичных аммониевых солей, обнаружили систематическое поведение высаливания, вызванное неблагоприятными взаимодействиями между растворенными веществами, при этом сила эффекта следовала в порядке serine > glycine > alanine > proline. [^2] В рецептуре спрея, содержащей taurine, glycine и L-theanine вместе с potassium sorbate или sodium benzoate в качестве консервантов, ионная среда, создаваемая солью консерванта, может пересечь порог, инициирующий высаливание аминокислот — даже когда каждый отдельный компонент остается ниже своей номинальной концентрации насыщения в чистой воде.
Guin et al. далее продемонстрировали зависящее от концентрации и температуры переключение между всаливанием и высаливанием для alanine и threonine в средах ammonium sulphate, при этом высаливание преобладает при более высоких концентрациях электролита. Такое поведение подразумевает, что охлаждение правильно составленного спрея (который может быть подвержен всаливанию при комнатной температуре) может сместить равновесие в режим высаливания, инициируя кристаллизацию во время хранения в условиях холодовой цепи или на неотапливаемом складе зимой.
2.3 Роль механического воздействия
Vesga et al. установили, что перемешивание способствует образованию метастабильного α-полиморфа glycine, в то время как γ-glycine (стабильная форма) преимущественно зарождается в спокойных условиях. [^4] Флакон сублингвального спрея подвергается многократному механическому воздействию во время транспортировки и использования. Каждое нажатие создает сдвиг через механизм насоса, и это повторяющееся возмущение может избирательно способствовать нуклеации метастабильных полиморфов — форм, которые впоследствии превращаются в более стабильные, менее растворимые полиморфы в состоянии покоя, создавая прогрессирующую проблему выпадения осадка в течение срока годности продукта.
3. Фазовое разделение растительных экстрактов в водных матрицах
3.1 Проблема сложности состава
Растительные экстракты не являются однокомпонентными объектами. Жидкий экстракт валерианы, ашваганды, страстоцвета или Centella asiatica содержит одновременно: флавоноиды и другие полярные полифенолы (log P обычно от −1 до +2), конденсированные танины (высокомолекулярные, амфифильные), смолистые терпеноидные фракции (log P от +3 до +6) и следовые компоненты эфирных масел (log P от +4 до +8). Они сосуществуют в спиртовом растворе, поскольку ethanol расширяет окно смешиваемости. В водно-glycerin матрице система термодинамически нестабильна по отношению к липофильным фракциям.
Работа Sepperer и Tondi по фракционированию промышленных экстрактов танина показала, что промышленные порошки танина содержат 20–25% гидроколлоидов наряду с полифенольным компонентом, и что селективное поведение растворимости у этих фракций резко различается в зависимости от полярности растворителя. [^6] При переносе в преимущественно водную среду гидрофобные олигомеры танина и смолы — которые легко растворялись в ацетон-этанольной экстракционной среде — агрегируют посредством гидрофобных стэкинг-взаимодействий и в конечном итоге разделяются по фазам.
3.2 Механизмы дестабилизации
- Оствальдовское созревание мелких капель, образующихся при разбавлении из спиртового концентрата: мелкие липофильные капли растворяются предпочтительно и переоткладываются на более крупных, вызывая постепенное укрупнение до тех пор, пока не произойдет макроскопическое разделение фаз.
- Взаимодействия танин–белок, когда присутствуют белковые вспомогательные вещества (gelatine, гидролизаты казеина), приводят к образованию осадков при низкой ионной силе, которые могут закупоривать каналы насоса.
- Автоокисление компонентов эфирных масел: монотерпеновые спирты и сесквитерпены подвергаются автоокислительной полимеризации в отсутствие антиоксидантной среды, обеспечиваемой спиртовыми растворами, образуя смолистые осадки.
Ueoka и Moraes обнаружили, что образование жидких кристаллов в эмульгированных растительных рецептурах с использованием cetearyl alcohol значительно повышает стабильность, и что рецептуры, содержащие гликолевые экстракты Centella asiatica и Hamamelis virginiana, оставались гомогенными в течение 90 дней при термическом циклировании только в том случае, если намеренно индуцировалась структурированная жидкокристаллическая фаза. В отсутствие такого структурирования эмульсии, содержащие растительные компоненты, демонстрировали прогрессирующее фазовое разделение, вызванное разрушением пленки эмульгатора под действием экстракта.
4. Засорение форсунки: инженерное следствие
4.1 Механизмы обструкции
Засорение форсунки в сублингвальных и назальных спреях происходит по двум основным путям, которые часто действуют согласованно:
- Испарительная кристаллизация на кончике форсунки: между нажатиями небольшой объем жидкости, удерживаемый в отверстии форсунки (обычно 2–10 µL), теряет воду из-за испарения. По мере снижения активности воды быстро достигается пересыщение для любого растворенного вещества, присутствующего в концентрации выше 50 mM. Taurine и glycine при типичных концентрациях в нутрицевтических спреях 100–300 mM кристаллизуются на кончике форсунки в течение нескольких часов после последнего использования, образуя микрокристаллическую пробку, которая должна быть механически разрушена при следующем нажатии. Повторяющиеся циклы кристаллизации-растворения повреждают геометрию отверстия, неравномерно увеличивая его и изменяя угол распыления и распределение капель по размерам.
- Агломерация частиц в канале подачи: капли растительной смолы и агрегаты танина в субмикронном и микронном диапазоне размеров подвергаются броуновскому столкновению и постепенной агрегации. В отличие от обратимой флокуляции, агрегация, опосредованная смолой, часто необратима — вязкоупругая смоляная пленка на поверхности капли создает энергетический барьер для редиспергирования. Этот агрегированный материал накапливается в седле клапана и вставке форсунки — точках максимального локального перепада давления и минимального внутреннего диаметра.
Исследования устройств подтверждают, насколько чувствительны характеристики распыления даже к незначительным изменениям геометрии форсунки. Tong et al. показали, что частицы размером 10 µm оптимальны для сублингвальной/назальной доставки, и что угол конуса распыления и глубина введения форсунки вместе определяют осаждение с высокой чувствительностью. [^8] Частично засоренная форсунка, которая увеличивает эффективный диаметр отверстия даже на 20%, резко смещает распределение капель по размерам в сторону увеличения, выводя частицы из оптимального диапазона осаждения и уменьшая контакт со слизистой.
Seifelnasr et al. обнаружили, что расстояние отвода форсунки во время нажатия — номинально около 5.5 mm в стандартных многодозовых насосах — является критическим определяющим фактором характера первоначального осаждения и потери препарата в глотке. [^7] Частичная обструкция изменяет эффективную динамику отвода, дополнительно снижая воспроизводимость.
4.2 Обнаружение и прогнозирование
Засорение форсунки в безспиртовых рецептурах крайне трудно предсказать только на основе данных ускоренной стабильности, поскольку механизм испарительного концентрирования работает в основном при температуре окружающей среды и влажности — условиях, которые протоколы ускоренной стабильности при 40°C/75% RH не воспроизводят в точности. Наиболее прогностическим тестом является исследование циклов повторного использования/покоя при ожидаемых наихудших условиях температуры и влажности при использовании.
5. Инженерные решения: современные архитектуры солюбилизации
Инженерный ответ на эти типы отказов сосредоточился на четырех основных технологических платформах, каждая из которых направлена на устранение определенной термодинамической первопричины.
5.1 Наноэмульсии
Наноэмульсии типа «масло в воде» с радиусом капель ниже 100 nm представляют собой наиболее прямое решение проблемы фазового разделения для липофильных фракций растительного происхождения. В этом масштабе кинетика оствальдовского созревания резко замедляется (скорость созревания пропорциональна кубу радиуса капли), и рецептура остается оптически прозрачной — значительное преимущество для потребительского признания сублингвальных спреев.
Комплексный обзор Choi и McClements систем доставки наноэмульсий для нутрицевтиков определяет ключевые параметры проектирования: состав липидной фазы, тип и концентрация эмульгатора, а также затраты энергии на обработку. Для растительных экстрактов в качестве липидной фазы предпочтительны среднецепочечные триглицериды (MCT), поскольку они растворяют широкий спектр терпеноидных и фенольных липофильных веществ и в целом признаны безопасными для нанесения на слизистую оболочку полости рта. Polysorbate 80 и lecithin являются наиболее часто используемыми эмульгаторами; при концентрациях выше критической концентрации мицеллообразования, но ниже уровней, вызывающих раздражение слизистой оболочки, они образуют стабильные межфазные пленки, препятствующие коалесценции.
Aboalnaja et al. охарактеризовали два стратегических варианта использования наноэмульсий в доставке: как средство доставки (системы доставки наноэмульсий, NDS, где биологически активное вещество растворено в липидной фазе) и как систему вспомогательных веществ (NES, вводимую вместе с основным продуктом для улучшения биодоступности). Для сублингвальных спреев наиболее актуальна архитектура NDS: она одновременно солюбилизирует липофильные фракции и представляет их на слизистой оболочке в виде наноразмерных липидных капель, которые легко сливаются с липидной пленкой слизистой оболочки.
5.2 Полимерные мицеллы и самомицеллирующиеся системы
Полимерные мицеллы, образованные из амфифильных блок-сополимеров (poloxamers, конъюгаты PEG-фосфолипид) или природных амфифилов (сапонины, glycyrrhizin), обеспечивают термодинамически стабильную среду солюбилизации для молекул со средним значением log P. Их критическая концентрация мицеллообразования обычно на несколько порядков ниже, чем у низкомолекулярных ПАВ, что означает сохранение мицеллярной солюбилизации даже после значительного разбавления, происходящего при контакте сублингвального спрея со слюной под языком.
Доставка нутрицевтиков с помощью наномицелл показала особые перспективы для curcumin, coenzyme Q10 и липофильных витаминов — все они имеют характеристики log P и молекулярной массы, аналогичные терпеноидным растительным активным веществам. Дополнительным преимуществом полимерных мицелл для спреев является то, что их ядро по существу безводно, а это означает, что липофильные активные вещества, загруженные в ядро, не взаимодействуют с молекулами воды и защищены от гидролитической деградации — типа отказа для некоторых терпеновых эфиров и смолистых гликозидов.
5.3 Комплексообразование с включением циклодекстрина
Для соединений с определенной молекулярной геометрией — многих флавоноидов, отдельных терпеноидов и некоторых производных аминокислот — комплексообразование с включением cyclodextrin обеспечивает точную солюбилизацию за счет химии «хозяин–гость». Наиболее широко используются β-cyclodextrin и его гидроксипропильное производное (HPβCD), предлагающие размеры полости, подходящие для молекул с молекулярной массой 200–500 Da.
Широкий обзор Singh и коллег по комплексам фитохимикатов с cyclodextrin документирует улучшение растворимости в 5–50 раз для соединений, начиная от curcumin и quercetin до artemisinins и dihydromyricetin. Комплексообразование одновременно решает вопросы растворимости, химической стабильности (полость хозяина защищает гостя от окисления и гидролиза) и маскировки вкуса — что актуально для сублингвальных рецептур, где препарат находится в длительном контакте с вкусовыми рецепторами.
Недавний патентный обзор Costa et al. по системам прополис–cyclodextrin подчеркивает, как этот подход может быть распространен на сложные матрицы растительных смол: прополис, активность которого обусловлена широким спектром липофильных флавоноидов и терпеноидов, становится как водорастворимым, так и стабильным при хранении после комплексообразования с HPβCD, с продемонстрированным применением в сублингвальных и буккальных фармацевтических продуктах. Что критически важно для решения проблемы отсутствия спирта, комплексообразование с CD заменяет сольватирующую функцию ethanol супрамолекулярным механизмом, не требующим органических растворителей.
5.4 Наноструктурированные липидные носители и твердые липидные наночастицы
Наноструктурированные липидные носители (NLC) сочетают твердую липидную матрицу с жидкой липидной внутренней фазой, создавая несовершенную кристаллическую решетку, которая может вместить более высокую нагрузку препарата, чем чистые твердые липидные наночастицы (SLN), с меньшим вытеснением при хранении. Для сублингвальной доставки частицы в диапазоне 50–200 nm, полученные путем гомогенизации с высоким сдвигом или ультразвуковой обработки, обеспечивают необходимую дисперсность для прохождения через отверстие насоса без засорения. Работа Suryawijaya et al. по NLC с экстрактом зеленого чая показала, что соотношение твердых и жидких липидов 50:50 обеспечивает наилучшую стабильность и наименьший размер частиц (примерно 360 nm), в то время как более высокие соотношения твердых липидов приводили к фазовому разделению при термическом циклировании — четкое ограничение при проектировании безспиртовых растительных спреев.
5.5 Двухкомпонентные архитектуры устройств
Когда физико-химическая инженерия только жидкой фазы не может обеспечить требуемую стабильность, инженерное решение в области устройств предлагает параллельный вариант. Rautiola и Siegel продемонстрировали пневматическое назальное распылительное устройство, способное смешивать твердый и жидкий компоненты во время нажатия, тем самым сохраняя препарат в его наиболее стабильном (твердом или лиофилизированном) состоянии до момента доставки. Этот подход концептуально применим к сублингвальным спреям: аминокислоты, хранящиеся в виде сухого порошка, и растительная наноэмульсия, хранящаяся в виде отдельной жидкости, смешиваются только в момент нажатия, полностью устраняя проблему стабильности ценой усложнения устройства.
