Provocări fizico-chimice în spray-urile sublinguale fără alcool: Soluții pentru stabilitate și biodisponibilitate sporite

Abstract

Spray-urile sublinguale ocupă un spațiu atractiv din punct de vedere comercial în administrarea produselor nutraceutice și farmaceutice: acestea ocolesc metabolismul hepatic de prim pasaj, exploatează mucoasa sublinguală bogat vascularizată și oferă o absorbție rapidă fără ace. Soluția convențională pentru formularea amestecurilor complexe de extracte botanice și aminoacizi a fost includerea etanolului în concentrații de 15–40%, unde acesta acționează simultan ca solvent, agent de umectare și conservant antimicrobian. Pe măsură ce cererea consumatorilor, orientările de reglementare și indicațiile pediatrice sau sensibile la alcool orientează formulatorii către platforme apoase fără alcool, apare o cascadă de eșecuri de stabilitate. Acest articol examinează aceste moduri de eșec în profunzime fizico-chimică — cristalizarea aminoacizilor, separarea de fază a fracțiilor botanice lipofile și obstrucția duzei — și ulterior analizează arhitecturile proiectate care le pot eluda.

1. Atractivitatea și Problema

Lichidele administrate sublingual ajung în circulația sistemică în câteva minute. Mucoasa sublinguală prezintă un epiteliu nekeratinizat cu o grosime medie de numai 100–200 µm și o perfuzie capilară densă, fiind printre cele mai permeabile suprafețe mucoase accesibile fără dispozitive invazive. [^1] Într-o soluție etanolică simplă, atât substanțele active botanice lipofile, cât și aminoacizii polari rămân solubilizați: etanolul perturbă rețeaua de legături de hidrogen a apei, scade constanta dielectrică a mediului și creează un continuu organic miscibil în care atât solutuții hidrofili, cât și cei hidrofobi pot coexista. Eliminați etanolul și înlocuiți-l cu apă, glicerină sau amestecuri apoase de glicerină, iar realitatea termodinamică se reafirmă cu o forță considerabilă.

Trei mecanisme principale de eșec domină în practică:

1. Cristalizarea și procesul de salting-out al aminoacizilor la concentrații ridicate sau temperaturi scăzute
2. Separarea de fază și aglomerarea fracțiilor botanice lipofile
3. Înfundarea duzei ca consecință mecanică în aval a ambelor procese

Fiecare are o origine fizico-chimică distinctă și necesită un răspuns de inginerie personalizat.

2. Cristalizarea Aminoacizilor în Soluții Apoase

2.1 Termodinamica Solubilității

Aminoacizii dizolvați la concentrațiile tipice pentru spray-urile nutraceutice funcționale — taurine la 50–200 mM, glycine la 100–500 mM, L-theanine la 10–50 mM — există sub formă de soluții suprasaturate sau aproape saturate în apă, în special atunci când sunt răcite în timpul depozitării sau transportului. Comportamentul lor de cristalizare este departe de a fi simplu.

Glycine, cel mai extensiv caracterizat exemplu, există în trei forme polimorfe (α, β, γ). Studii recente de nucleare demonstrează că rezultatul polimorf este extrem de sensibil la condițiile de mediu. Cotting et al. au arătat în 2025 că clorura de sodiu — un excipient aproape universal în formulările lichide — stabilizează polimorful metastabil β-glycine timp de câteva ore și modifică dramatic calea clasică de nucleare: γ-glycine nucleează în cele din urmă pe suprafața cristalelor de β-glycine mai degrabă decât direct din soluție, un mecanism care contravine modelului acceptat anterior. [^5] Wang și Tiwary au confirmat independent în 2025 că tăria ionică ridicată sporește generic metastabilitatea polimorfă, accelerând nuclearea formelor defavorizate termodinamic. Din punctul de vedere al formulării, acest lucru contează enorm: un spray care conține chiar și niveluri de electroliți relevante fiziologic poate iniția o cale de cristalizare neprevăzută, producând cristale cu o formă, densitate și rată de dizolvare diferite de cele anticipate de formulator.

Pentru taurine, studii recente de cristalizare relevă faptul că condițiile de proces determină morfologia cristalelor cu precizie. Wu et al. au demonstrat în 2020 că sulfatul de sodiu (un excipient ionic comun) modifică morfologia cristalelor de taurine de la formă de ac la formă columnară prin adsorbția selectivă pe fețele cristaline (011) și (11-1) și inhibarea creșterii acestora. Cristalele de taurine în formă de ac sunt deosebit de periculoase din punctul de vedere al dispozitivului: acestea se întrețes la depunere și formează dopuri dense, greu de eliminat. Un studiu din 2025 care a utilizat calorimetria cu scanare diferențială pentru a mapa defectele cristalelor de taurine a constatat că răcirea în gradient de la 80°C la 15°C schimbă substanțial structura defectelor interne, cristalele mai mari conținând de aproximativ 15.6 ori mai multă umiditate internă decât echivalentele mai mici — defecte care eliberează apă în timpul depozitării, crescând local concentrația solutului și declanșând evenimente de nucleare secundară.

2.2 Interacțiuni de Salting-Out

Prezența simultană a mai multor aminoacizi și excipienți ionici creează o competiție pentru apa de solvare. Naderi et al., studiind sistemele apoase ternare de aminoacizi și săruri de amoniu cuaternar, au găsit un comportament sistematic de salting-out condus de interacțiuni nefavorabile solut–solut, intensitatea efectului urmând ordinea serine > glycine > alanine > proline. [^2] Într-o formulare de spray care conține taurine, glycine și L-theanine împreună cu potassium sorbate sau sodium benzoate ca conservanți, mediul ionic generat de sarea conservantului poate depăși pragul care inițiază salting-out-ul aminoacizilor — chiar și atunci când fiecare componentă individuală rămâne sub concentrația sa nominală de saturație în apă pură.

Guin et al. au demonstrat în plus comutarea dependentă de concentrație și temperatură între salting-in și salting-out pentru alanine și threonine în medii de sulfat de amoniu, salting-out-ul dominând la concentrații mai mari de electroliți. Acest comportament implică faptul că răcirea unui spray formulat corect (care poate prezenta salting-in la temperatura camerei) poate deplasa echilibrul către regimul de salting-out, inițiind cristalizarea în timpul depozitării în lanțul frigorific sau într-un depozit neîncălzit pe timp de iarnă.

2.3 Rolul Agitării Mecanice

Vesga et al. au stabilit că agitarea promovează polimorful metastabil α al glycine, în timp ce γ-glycine (forma stabilă) nucleează preferențial în condiții de repaus. [^4] Un flacon de spray sublingual este supus unei agitări mecanice repetate în timpul transportului și utilizării. Fiecare acționare generează forfecare prin mecanismul pompei, iar această perturbare repetată poate promova selectiv nuclearea polimorfilor metastabili — forme care se transformă ulterior în polimorfi mai stabili, mai puțin solubili, în stare de repaus, producând o problemă de precipitare care se agravează progresiv pe parcursul perioadei de valabilitate a produsului.

3. Separarea de Fază a Extractelor Botanice în Matrici Apoase

3.1 Problema Complexității Compoziționale

Extractele botanice nu sunt entități formate dintr-un singur compus. Un extract lichid de valeriană, ashwagandha, passifloră sau Centella asiatica conține simultan: flavonoide și alți polifenoli polari (log P tipic între −1 și +2), taninuri condensate (greutate moleculară mare, amfifile), fracții terpenoide rășinoase (log P între +3 și +6) și componente reziduale de uleiuri esențiale (log P între +4 și +8). Acestea coexistă în soluție etanolică deoarece etanolul extinde fereastra de miscibilitate. Într-o matrice apoasă-glicerinică, sistemul este instabil termodinamic în ceea ce privește fracțiile lipofile.

Activitatea de fracționare a lui Sepperer și Tondi asupra extractelor industriale de tanin a demonstrat că pulberile industriale de tanin conțin 20–25% hidrocoloizi alături de conținutul lor polifenolic și că comportamentul de solubilitate selectivă diferă net între aceste fracții în funcție de polaritatea solventului. [^6] Când sunt transferați într-un mediu predominant apos, oligomerii de tanin hidrofobi și rășinile — care s-au dizolvat ușor în mediul de extracție acetonă/etanol — se agregă prin interacțiuni de stacking hidrofobe și, în cele din urmă, se separă de fază.

3.2 Mecanisme de Destabilizare

• Coacerea Ostwald (Ostwald ripening) a picăturilor fine formate la diluarea dintr-un concentrat etanolic: picăturile lipofile mici se dizolvă preferențial și se redepun pe cele mai mari, conducând la o creștere progresivă până când are loc separarea macroscopică de fază.
• Interacțiunile tanin–proteină, atunci când sunt prezenți excipienți pe bază de proteine (gelatină, hidrolizate de cazeină), produc precipitate la tărie ionică scăzută care pot occluziona canalele pompei.
• Autooxidarea componentelor uleiurilor esențiale: alcoolii monoterpenici și sesquiterpenele suferă polimerizare autooxidativă în absența mediului antioxidant oferit de soluțiile etanolice, producând precipitate rășinoase.

Ueoka și Moraes au descoperit că formarea cristalelor lichide în formulările botanice emulsionate care utilizează cetearyl alcohol a îmbunătățit semnificativ stabilitatea și că formulările care conțin extracte glicolice de Centella asiatica și Hamamelis virginiana au rămas omogene timp de 90 de zile în condiții de cicluri termice numai atunci când a fost indusă deliberat o fază de cristal lichid structurată. În absența unei astfel de structurări, emulsiile care conțin extracte botanice au prezentat o separare de fază progresivă cauzată de perturbarea filmului de emulsifiant indusă de extract.

4. Înfundarea Duzei: Consecința de Inginerie

4.1 Mecanisme de Obstrucție

Înfundarea duzei în dispozitivele de spray sublingual și nazal are loc prin două căi principale care operează adesea concertat:

• Cristalizarea prin evaporare la vârful duzei: între acționări, volumul mic de lichid reținut în orificiul duzei (tipic 2–10 µL) pierde apă prin evaporare. Pe măsură ce activitatea apei scade, suprasaturarea este atinsă rapid pentru orice solut prezent peste 50 mM. Taurine și glycine, la concentrații tipice pentru spray-urile nutraceutice de 100–300 mM, vor cristaliza la vârful duzei în câteva ore de la ultima utilizare, formând un sigiliu microcristalin care trebuie distrus mecanic la următoarea acționare. Ciclurile repetate de cristalizare–dizolvare deteriorează geometria orificiului, lărgindu-l neregulat și modificând unghiul de pulverizare și distribuția dimensiunii picăturilor.
• Aglomerarea particulelor în canalul de distribuție: picăturile de rășină botanică și agregatele de tanin din intervalul sub-micronic până la micronic suferă coliziuni browniene și aglomerare progresivă. Spre deosebire de flocularea reversibilă, agregarea mediată de rășină este adesea ireversibilă — filmul de rășină viscoelastic la suprafața picăturii conferă o barieră energetică împotriva redispersării. Acest material agregat se acumulează la scaunul supapei și la insertul duzei, punctele cu diferențial maxim de presiune locală și diametru intern minim.

Studiile asupra dispozitivelor confirmă cât de sensibilă este performanța spray-ului chiar și la schimbări modeste în geometria duzei. Tong et al. au arătat că particulele de 10 µm sunt optime pentru administrarea sublinguală/nazală și că unghiul conului de pulverizare și adâncimea de inserție a duzei determină împreună depunerea cu o sensibilitate ridicată.[^8] O duză parțial obstrucționată care crește diametrul efectiv al orificiului cu chiar și 20% deplasează dramatic distribuția dimensiunii picăturilor în sus, scoțând particulele din intervalul optim de depunere și reducând contactul cu mucoasa.

Seifelnasr et al. au constatat că distanța de retragere a duzei în timpul acționării — nominal în jur de 5.5 mm în pompele multidoză standard — este un determinant critic al modelului inițial de depunere și al pierderii de medicament către faringe.[^7] Obstrucția parțială modifică dinamica retragerii efective, compromițând și mai mult reproductibilitatea.

4.2 Detecție și Predicție

Înfundarea duzei în formulările fără alcool este extrem de dificil de prezis doar pe baza datelor de stabilitate accelerată, deoarece mecanismul de concentrare prin evaporare funcționează în principal la umiditatea ambientală și temperatura camerei — condiții pe care protocoalele de stabilitate accelerată la 40°C/75% RH nu le replică fidel. Testul cu cea mai mare capacitate predictivă este un studiu de cicluri repetate utilizare/repaus la temperatura și umiditatea anticipate pentru cel mai nefavorabil caz de utilizare.

5. Soluții de Inginerie: Arhitecturi Avansate de Solubilizare

Răspunsul de inginerie la aceste moduri de eșec a convergut către patru platforme tehnologice principale, fiecare abordând o cauză termodinamică distinctă.

5.1 Nanoemulsii

Nanoemulsiile ulei-în-apă cu raze ale picăturilor sub 100 nm reprezintă cea mai directă soluție la problema separării de fază pentru fracțiile botanice lipofile. La această scară, cinetica coacerii Ostwald încetinește dramatic (rata de coacere scalează cu cubul razei picăturii), iar formularea rămâne optic transparentă — un avantaj semnificativ pentru acceptarea de către consumatori în cazul spray-urilor sublinguale.

Analiza cuprinzătoare a lui Choi și McClements asupra sistemelor de administrare prin nanoemulsie pentru produse nutraceutice identifică parametrii cheie de proiectare: compoziția fazei lipidice, tipul și concentrația emulsifiantului și aportul de energie în timpul procesării. Pentru extractele botanice, trigliceridele cu lanț mediu (MCT) sunt preferate ca fază lipidică deoarece solubilizează o gamă largă de compuși lipofili terpenoizi și fenolici și sunt recunoscute în general ca sigure pentru aplicarea pe mucoasa orală. Polysorbate 80 și lecitina sunt cei mai frecvent utilizați emulsifianți; la concentrații peste concentrația micelară critică, dar sub nivelurile care cauzează iritarea mucoasei, aceștia formează filme interfațiale stabile care rezistă coalescenței.

Aboalnaja et al. au caracterizat cele două utilizări strategice ale nanoemulsiilor în administrare: ca vehicul de livrare (sisteme de administrare prin nanoemulsie, NDS, unde substanța bioactivă este dizolvată în faza lipidică) și ca sistem de excipient (NES, co-administrat cu produsul primar pentru a îmbunătăți bioaccesibilitatea). Pentru spray-urile sublinguale, arhitectura NDS este cea mai relevantă: aceasta solubilizează simultan fracțiile lipofile și le prezintă la nivelul mucoasei sub formă de picături lipidice la scară nanometrică care fuzionează ușor cu filmul lipidic mucosal.

5.2 Micele Polimerice și Sisteme de Auto-Micelizare

Micelele polimerice formate din copolimeri bloc amfifili (poloxameri, conjugați PEG-fosfolipidici) sau amfifili naturali (saponine, glycyrrhizin) oferă un mediu de solubilizare stabil termodinamic pentru moleculele cu log P intermediar. Concentrația lor micelară critică este, de obicei, cu ordine de mărime mai mică decât cea a surfactanților cu molecule mici, ceea ce înseamnă că solubilizarea micelară este menținută chiar și după diluarea semnificativă care are loc atunci când un spray sublingual intră în contact cu saliva de sub limbă.

Administrarea prin nanomicele pentru produse nutraceutice a arătat o promisiune deosebită pentru curcumin, coenzyme Q10 și vitaminele lipofile — toate acestea partajând caracteristici de log P și greutate moleculară similare cu activele botanice terpenoide. Avantajul suplimentar al micelelor polimerice pentru aplicațiile de tip spray este că nucleul lor este esențialmente anhidru, ceea ce înseamnă că activele lipofile încărcate în nucleu nu interacționează cu moleculele de apă și sunt protejate de degradarea hidrolitică — un mod de eșec pentru unii esteri terpenici și glicozide rășinoase.

5.3 Complexarea prin Incluziune în Cicloextrine

Pentru compușii cu o geometrie moleculară definită — multe flavonoide, terpenoide individuale și unii derivați de aminoacizi — complexarea prin incluziune în cicloextrine oferă o solubilizare de precizie prin chimia gazdă-oaspete. β-Cyclodextrin și derivatul său hydroxypropyl (HPβCD) sunt cele mai utilizate, oferind dimensiuni ale cavității potrivite pentru molecule cu greutate moleculară de 200–500 Da.

Analiza amplă a lui Singh și a colegilor săi asupra complexelor fitochimice–cicloextrină documentează îmbunătățiri ale solubilității de 5 până la 50 de ori pentru compuși variind de la curcumin și quercetin până la artemisinine și dihydromyricetin. Complexarea abordează simultan solubilitatea, stabilitatea chimică (cavitatea gazdă protejează oaspetele de oxidare și hidroliză) și mascarea gustului — relevant pentru formulările sublinguale unde substanța este în contact prelungit cu receptorii gustativi.

Recenta analiză de brevet a lui Costa et al. asupra sistemelor propolis–cicloextrină evidențiază modul în care această abordare poate fi extinsă la matrici rășinoase botanice complexe: propolisul, a cărui activitate provine dintr-un spectru larg de flavonoide și terpenoide lipofile, devine atât solubil în apă, cât și stabil la depozitare prin complexarea cu HPβCD, cu aplicații demonstrate în produsele farmaceutice sublinguale și bucale. Esențial pentru provocarea formulărilor fără alcool, complexarea cu CD înlocuiește funcția de solvare a etanolului cu un mecanism supramolecular care nu necesită solvenți organici.

5.4 Transportori Lipidici Nanostructurați și Nanoparticule Lipidice Solide

Transportorii lipidici nanostructurați (NLC) combină o matrice lipidică solidă cu o fază internă lipidică lichidă, creând o rețea cristalină imperfectă care poate găzdui o încărcătură de medicament mai mare decât nanoparticulele lipidice solide (SLN) pure, cu o expulzare redusă în timpul depozitării. Pentru administrarea sublinguală, particulele în intervalul 50–200 nm produse prin omogenizare la forfecare înaltă sau ultrasonicare oferă finețea necesară pentru a trece prin orificiul pompei fără obstrucție. Lucrarea lui Suryawijaya et al. despre NLC cu extract de ceai verde a constatat că un raport lipidic solid/lichid de 50:50 a oferit cea mai bună stabilitate și cea mai mică dimensiune a particulelor (aproximativ 360 nm), în timp ce rapoartele mai mari de lipide solide au condus la separarea de fază în timpul ciclurilor termice — o constrângere clară de proiectare pentru formulările de spray botanic fără alcool.

5.5 Arhitecturi de Dispozitive Bicomponente

Atunci când ingineria fizico-chimică a fazei lichide singure nu poate atinge stabilitatea necesară, ingineria dispozitivelor oferă o soluție paralelă. Rautiola și Siegel au demonstrat un dispozitiv de spray nazal pneumatic capabil să amestece o componentă solidă și una lichidă în timpul acționării, menținând astfel medicamentul în cea mai stabilă stare a sa (solidă sau liofilizată) până în momentul administrării. Această abordare este aplicabilă conceptual și spray-urilor sublinguale: aminoacizii depozitați sub formă de pulbere uscată și nanoemulsia botanică depozitată ca un lichid separat sunt amestecate numai în momentul acționării, eliminând complet provocarea de stabilitate cu prețul complexității dispozitivului.