Abstract
설하 스프레이는 건강기능식품 및 제약 전달 분야에서 상업적으로 매력적인 위치를 차지하고 있습니다. 이 제형은 간의 초회 통과 대사를 우회하고, 혈관이 풍부하게 분포된 설하 점막을 활용하며, 바늘 없이도 신속한 흡수를 가능하게 합니다. 복합 식물 추출물 및 아미노산 혼합물을 제형화하는 전통적인 해결책은 15–40% 농도의 에탄올을 첨가하는 것이었으며, 여기서 에탄올은 용매, 습윤제 및 항균 보존제 역할을 동시에 수행합니다. 소비자 수요, 규제 지침, 소아용 또는 알코올에 민감한 적응증으로 인해 제형 설계자가 무알코올 수성 플랫폼으로 전환함에 따라 일련의 안정성 결함이 나타나고 있습니다. 본 기사에서는 아미노산의 결정화, 친유성 식물 분획의 상 분리, 노즐 폐쇄와 같은 이러한 실패 모드를 물리화학적 관점에서 심층 분석하고, 이를 우회할 수 있는 공학적 아키텍처를 살펴봅니다.
1. The Appeal and the Problem
설하로 투여된 액제는 몇 분 내에 전신 순환계에 도달합니다. 설하 점막은 평균 두께가 100–200 µm에 불과한 비각질화 상피와 조밀한 모세혈관 관류를 갖추고 있어, 침습적 장치 없이 접근 가능한 점막 표면 중 투과성이 가장 높은 곳 중 하나입니다. [^1] 단순한 에탄올 용액에서 친유성 식물 활성 성분과 극성 아미노산은 모두 용해된 상태를 유지합니다. 에탄올은 물의 수소 결합 네트워크를 파괴하고 매질의 유전 상수를 낮추며, 친수성과 소수성 용질이 공존할 수 있는 혼성 유기 연속체를 형성합니다. 여기서 에탄올을 제거하고 물, glycerin 또는 수성 glycerin 혼합물로 대체하면 열역학적 실제가 상당한 힘으로 다시 작용하기 시작합니다.
실제 공정에서는 세 가지 주요 실패 메커니즘이 지배적입니다.
- 고농도 또는 저온에서 아미노산의 결정화 및 염석(salting-out) 현상
- 친유성 식물 분획의 상 분리 및 응집
- 이 두 가지의 기계적 결과로 발생하는 노즐 막힘
각 기제는 뚜렷한 물리화학적 기원을 가지고 있으며 맞춤형 엔지니어링 대응을 요구합니다.
2. Amino Acid Crystallisation in Aqueous Solutions
2.1 Solubility Thermodynamics
기능성 건강기능식품 스프레이의 전형적인 농도(taurine 50–200 mM, glycine 100–500 mM, L-theanine 10–50 mM)로 용해된 아미노산은 특히 보관이나 운송 중 냉각될 때 수중에서 과포화 또는 포화에 가까운 용액으로 존재합니다. 이들의 결정화 거동은 결코 단순하지 않습니다.
가장 광범위하게 특성화된 예인 glycine은 세 가지 다형체(α, β, γ) 형태로 존재합니다. 최근의 핵 형성 연구에 따르면 다형체 결과는 환경 조건에 매우 민감합니다. Cotting 등은 2025년에 액상 제형의 보편적인 부형제인 sodium chloride가 준안정 β-glycine 다형체를 몇 시간 동안 안정화시키고 고전적인 핵 형성 경로를 극적으로 변화시킨다는 것을 보여주었습니다. 즉, γ-glycine은 용액에서 직접 형성되는 것이 아니라 최종적으로 β-glycine 결정 표면에서 핵을 형성하며, 이는 이전에 받아들여졌던 모델과 상반되는 메커니즘입니다. [^5] Wang과 Tiwary는 2025년에 높은 이온 강도가 일반적으로 다형체 준안정성을 강화하여 열역학적으로 불리한 형태의 핵 형성을 가속화한다는 것을 독립적으로 확인했습니다. 제형 설계 관점에서 이는 매우 중요합니다. 생리학적으로 적절한 전해질 수준을 포함하는 스프레이라도 예상치 못한 결정화 경로를 시작하여 설계자가 예상한 것과 다른 모양, 밀도 및 용해 속도를 가진 결정을 생성할 수 있기 때문입니다.
taurine의 경우, 최근의 결정화 연구에 따르면 공정 조건이 결정 형태를 정밀하게 결정합니다. Wu 등은 2020년에 sodium sulfate(일반적인 이온 부형제)가 taurine 결정의 (011) 및 (11-1) 면에 선택적으로 흡착되어 성장을 억제함으로써 결정 형태를 침상에서 원주형으로 변화시킨다는 것을 입증했습니다. 침상 taurine 결정은 장치 관점에서 특히 위험합니다. 이들은 침전 시 서로 맞물려 단단하고 다루기 힘든 플러그를 형성하기 때문입니다. 시차 주사 열량 측정법을 사용하여 taurine 결정 결함을 매핑한 2025년 연구에 따르면, 80°C에서 15°C로의 경사 냉각은 내부 결함 구조를 크게 변화시키며, 큰 결정은 작은 결정보다 약 15.6배 더 많은 내부 수분을 포함하고 있었습니다. 이러한 결함은 보관 중에 수분을 방출하여 국부적으로 용질 농도를 높이고 2차 핵 형성 이벤트를 유발합니다.
2.2 Salting-Out Interactions
여러 아미노산과 이온성 부형제가 동시에 존재하면 용매화된 물을 차지하기 위한 경쟁이 발생합니다. Naderi 등은 아미노산과 4급 암모늄염의 수성 삼원계를 연구하면서 용질-용질 간의 불리한 상호작용으로 인해 체계적인 염석(salting-out) 거동이 발생하며, 그 효과의 강도는 serine > glycine > alanine > proline 순임을 발견했습니다. [^2] taurine, glycine, L-theanine과 함께 보존제로 potassium sorbate 또는 sodium benzoate를 포함하는 스프레이 제형에서, 보존제 염에 의해 생성된 이온 환경은 각 개별 성분이 순수 중의 공칭 포화 농도 미만일 때조차 아미노산의 염석을 시작하는 임계값을 넘을 수 있습니다.
Guin 등은 또한 ammonium sulphate 매질에서 alanine과 threonine에 대해 농도 및 온도에 따른 salting-in과 salting-out 간의 전환을 입증했으며, 더 높은 전해질 농도에서 salting-out이 지배적이었습니다. 이러한 거동은 상온에서 적절하게 제형화된 스프레이(salting-in 상태일 수 있음)를 냉각하면 평형이 salting-out 영역으로 이동하여 콜드체인 보관 중이나 겨울철 비난방 창고에서 결정화가 시작될 수 있음을 의미합니다.
2.3 The Role of Mechanical Agitation
Vesga 등은 교반이 glycine의 준안정 α-다형체를 촉진하는 반면, γ-glycine(안정된 형태)은 정지된 상태에서 우선적으로 핵을 형성한다는 것을 확인했습니다. [^4] 설하 스프레이 병은 운송 및 사용 중에 반복적인 기계적 교반을 겪습니다. 각 분사는 펌프 메커니즘을 통해 전단을 발생시키며, 이러한 반복적인 섭동은 선택적으로 준안정 다형체의 핵 형성을 촉진할 수 있습니다. 이러한 형태는 이후 정지 상태에서 더 안정적이고 용해도가 낮은 다형체로 변형되어 제품 유통 기한 동안 침전 문제를 점진적으로 악화시킵니다.
3. Botanical Extract Phase Separation in Aqueous Matrices
3.1 The Compositional Complexity Problem
식물 추출물은 단일 화합물 실체가 아닙니다. valerian, ashwagandha, passionflower 또는 Centella asiatica의 액상 추출물에는 플라보노이드 및 기타 극성 폴리페놀(log P 대개 -1 ~ +2), 축합 탄닌(고분자량, 양친매성), 수지성 테르페노이드 분획(log P +3 ~ +6) 및 미량의 에센셜 오일 성분(log P +4 ~ +8)이 동시에 포함되어 있습니다. 이들은 에탄올이 혼합 창을 확장하기 때문에 에탄올 용액에서 공존할 수 있습니다. 수성 glycerin 매질에서 이 시스템은 친유성 분획과 관련하여 열역학적으로 불안정합니다.
산업용 탄닌 추출물에 대한 Sepperer와 Tondi의 분획화 연구에 따르면, 산업용 탄닌 분말에는 폴리페놀 성분과 함께 20–25%의 하이드로콜로이드가 포함되어 있으며, 용매 극성에 따라 이들 분획 간의 선택적 용해 거동이 크게 다릅니다. [^6] 아세톤/에탄올 추출 매질에 쉽게 용해되었던 소수성 탄닌 올리고머 및 수지가 주로 수성인 매질로 이동하면 소수성 적층 상호작용을 통해 응집되고 결국 상 분리가 일어납니다.
3.2 Mechanisms of Destabilisation
- 에탄올 농축액에서 희석될 때 형성된 미세 액적의 Ostwald 숙성: 작은 친유성 액적이 우선적으로 용해되어 더 큰 액적에 재침착됨으로써 거시적 상 분리가 발생할 때까지 점진적인 조대화가 진행됩니다.
- 단백질 기반 부형제(gelatine, casein hydrolysates)가 존재할 경우 탄닌-단백질 상호작용으로 인해 낮은 이온 강도에서 침전물이 생성되어 펌프 채널을 폐쇄할 수 있습니다.
- 에센셜 오일 성분의 자동 산화: 모노테르펜 알코올과 세스퀴테르펜은 에탄올 용액이 제공하는 항산화 환경이 없는 상태에서 자동 산화 중합을 거쳐 수지성 침전물을 생성합니다.
Ueoka와 Moraes는 cetearyl alcohol을 사용한 유화 식물 제형에서 액정 형성이 안정성을 유의하게 향상시켰으며, Centella asiatica 및 Hamamelis virginiana의 글리콜 추출물을 포함하는 제형은 구조화된 액정 상이 의도적으로 유도된 경우에만 열 사이클링 하에서 90일 동안 균질함을 유지한다는 것을 발견했습니다. 이러한 구조화가 없으면 식물 성분 함유 에멀션은 추출물로 인한 유화제 필름 파괴로 인해 점진적인 상 분리를 보였습니다.
4. Nozzle Clogging: The Engineering Consequence
4.1 Mechanisms of Obstruction
설하 및 비강 스프레이 장치의 노즐 막힘은 종종 병행하여 작용하는 두 가지 주요 경로를 통해 발생합니다.
- 노즐 팁에서의 증발성 결정화: 분사 사이의 시간에 노즐 오리피스에 남아 있는 소량의 액체 부피(대개 2–10 µL)는 증발로 인해 수분을 잃습니다. 수분 활성도가 떨어짐에 따라 50 mM 이상으로 존재하는 모든 용질에 대해 과포화가 빠르게 달성됩니다. 100–300 mM의 전형적인 건강기능식품 스프레이 농도에서 taurine과 glycine은 마지막 사용 후 몇 시간 내에 노즐 팁에서 결정화되어 다음 분사 시 기계적으로 부서져야 하는 미세 결정질 밀봉을 형성합니다. 반복되는 결정화-용해 사이클은 오리피스 기하 구조를 손상시켜 오리피스를 불규칙하게 확대하고 분사 각도와 액적 크기 분포를 변화시킵니다.
- 전달 채널에서의 입자 응집: 서브마이크론에서 마이크론 크기 범위의 식물 수지 액적과 탄닌 응집체는 브라운 충돌과 점진적인 응집을 겪습니다. 가역적인 플록 형성과 달리, 수지 매개 응집은 종종 가역적이지 않습니다. 액적 표면의 점탄성 수지 필름이 재분산에 대한 에너지 장벽을 부여하기 때문입니다. 이 응집된 물질은 국부 압력 차가 최대이고 내부 직경이 최소인 밸브 시트와 노즐 인서트에 축적됩니다.
장치 연구에 따르면 스프레이 성능이 노즐 기하 구조의 미세한 변화에도 얼마나 민감한지 확인할 수 있습니다. Tong 등은 10 µm 입자가 설하/비강 전달에 최적이며, 스프레이 원추 각도와 노즐 삽입 깊이가 함께 침착 패턴을 매우 민감하게 결정한다는 것을 보여주었습니다.[^8] 유효 오리피스 직경을 20%만 증가시키는 부분적 노즐 폐쇄도 액적 크기 분포를 극적으로 상향 이동시켜 입자를 최적의 침착 범위 밖으로 밀어내고 점막 접촉을 감소시킵니다.
Seifelnasr 등은 분사 중 노즐 수축 거리(표준 다회 용량 펌프에서 공칭 약 5.5 mm)가 초기 침착 패턴과 인두로의 약물 손실을 결정하는 핵심 요소임을 발견했습니다.[^7] 부분적인 폐쇄는 유효 수축 역학을 변화시켜 재현성을 더욱 저하시킵니다.
4.2 Detection and Prediction
무알코올 제형의 노즐 막힘은 가속 안정성 데이터만으로는 예측하기 어려운 것으로 악명이 높습니다. 증발 농축 메커니즘이 주로 주변 습도와 상온에서 작동하기 때문이며, 이는 40°C/75% RH의 가속 안정성 프로토콜이 충실하게 재현하지 못하는 조건입니다. 가장 예측력이 높은 테스트는 예상되는 최악의 사용 온도 및 습도에서 반복적인 사용/정지 사이클 연구를 수행하는 것입니다.
5. Engineering Solutions: Advanced Solubilisation Architectures
이러한 실패 모드에 대한 엔지니어링 대응은 네 가지 주요 기술 플랫폼으로 수렴되었으며, 각 플랫폼은 서로 다른 열역학적 근본 원인을 해결합니다.
5.1 Nanoemulsions
액적 반경이 100 nm 미만인 수중유(oil-in-water) 나노에멀션은 친유성 식물 분획의 상 분리 문제에 대한 가장 직접적인 해결책입니다. 이 규모에서 Ostwald 숙성의 역학은 극적으로 느려지며(숙성 속도는 액적 반경의 세제곱에 비례함), 제형은 광학적으로 투명하게 유지되는데 이는 설하 스프레이에 대한 소비자 수용도 측면에서 큰 장점입니다.
Choi와 McClements의 건강기능식품용 나노에멀션 전달 시스템에 대한 종합적인 리뷰에서는 지질상 조성, 유화제 유형 및 농도, 가공 에너지 투입량과 같은 핵심 설계 파라미터를 식별합니다. 식물 추출물의 경우, 다양한 테르페노이드 및 페놀계 친유성 물질을 가용화하고 구강 점막 도포에 안전하다고 일반적으로 인정되는 MCT(medium-chain triglycerides)가 지질상으로 선호됩니다. Polysorbate 80과 lecithin이 가장 일반적으로 사용되는 유화제이며, 임계 미셀 농도 이상이면서 점막 자극을 일으키지 않는 농도에서 이들은 병합에 저항하는 안정적인 계면 필름을 형성합니다.
Aboalnaja 등은 전달에 있어서 나노에멀션의 두 가지 전략적 용도를 특성화했습니다. 전달체로서의 용도(나노에멀션 전달 시스템, NDS, 활성 성분이 지질상에 용해됨)와 부형제 시스템으로서의 용도(NES, 생체 이용률 향상을 위해 주요 제품과 함께 투여됨)입니다. 설하 스프레이의 경우 NDS 아키텍처가 가장 적합합니다. 이는 친유성 분획을 가용화하는 동시에 점막 지질 필름과 쉽게 병합되는 나노 규모의 지질 액적 형태로 점막에 제시하기 때문입니다.
5.2 Polymeric Micelles and Self-Micellising Systems
양친매성 블록 공중합체(poloxamers, PEG-phospholipid conjugates) 또는 천연 양친매성 물질(saponins, glycyrrhizin)로 형성된 고분자 미셀은 중간 정도의 log P를 가진 분자에 대해 열역학적으로 안정적인 가용화 환경을 제공합니다. 이들의 임계 미셀 농도는 일반적으로 소분자 계면활성제보다 수십 배 낮으므로, 설하 스프레이가 혀 밑의 타액과 접촉하여 크게 희석된 후에도 미셀 가용화가 유지됩니다.
건강기능식품을 위한 나노미셀 전달은 curcumin, coenzyme Q10 및 친유성 비타민에 대해 특히 유망한 결과를 보여주었으며, 이들은 모두 테르페노이드 식물 활성 성분과 유사한 log P 및 분자량 특성을 공유합니다. 스프레이 응용 분야에서 고분자 미셀의 추가적인 장점은 코어가 본질적으로 무수 상태라는 점입니다. 즉, 코어 내부에 로드된 친유성 활성 성분은 물 분자와 상호작용하지 않으며 수분 분해로부터 보호됩니다. 이는 일부 테르펜 에스테르 및 수지성 배당체의 실패 모드이기도 합니다.
5.3 Cyclodextrin Inclusion Complexation
정의된 분자 기하 구조를 가진 화합물(많은 플라보노이드, 개별 테르페노이드 및 일부 아미노산 유도체)의 경우, 사이클로덱스트린 포함 복합체 형성은 호스트-게스트 화학을 통해 정밀한 가용화를 제공합니다. β-Cyclodextrin과 그 하이드록시프로필 유도체(HPβCD)가 가장 널리 사용되며, 200–500 Da 분자량의 분자에 적합한 공동 크기를 제공합니다.
Singh과 동료들의 식물화학물질-사이클로덱스트린 복합체에 대한 광범위한 리뷰에 따르면, curcumin 및 quercetin에서 artemisinins 및 dihydromyricetin에 이르는 화합물에 대해 용해도가 5배에서 50배까지 향상됨이 입증되었습니다. 복합체 형성은 용해도, 화학적 안정성(호스트 공동이 게스트를 산화 및 가수분해로부터 보호함) 및 맛 차폐 문제를 동시에 해결하며, 이는 약물이 미각 수용체와 장시간 접촉하는 설하 제형에서 매우 중요합니다.
propolis-사이클로덱스트린 시스템에 대한 Costa 등의 최근 특허 리뷰는 이 접근 방식이 복잡한 식물 수지 매트릭스로 어떻게 확장될 수 있는지 강조합니다. 광범위한 친유성 플라보노이드와 테르페노이드에서 활성이 유래하는 propolis는 HPβCD 복합체 형성을 통해 수용성 및 저장 안정성을 모두 갖추게 되며, 설하 및 구강 제약 제품에서의 응용 가능성이 입증되었습니다. 무알코올 제형의 과제와 관련하여 중요한 점은, CD 복합체 형성이 유기 용매를 필요로 하지 않는 초분자 메커니즘으로 에탄올의 용매화 기능을 대체한다는 것입니다.
5.4 Nanostructured Lipid Carriers and Solid Lipid Nanoparticles
NLC(Nanostructured lipid carriers)는 고체 지질 매트릭스와 액체 지질 내부상을 결합하여 순수 SLN(solid lipid nanoparticles)보다 더 높은 약물 부하량을 수용할 수 있고 보관 중 배출이 적은 불완전한 결정 격자를 생성합니다. 설하 전달의 경우, 고전단 균질화 또는 초음파 처리에 의해 생성된 50–200 nm 범위의 입자는 폐쇄 없이 펌프 오리피스를 통과하는 데 필요한 미세함을 제공합니다. 녹차 추출물을 이용한 Suryawijaya 등의 NLC 연구에 따르면 고체/액체 지질 비율이 50:50일 때 가장 우수한 안정성과 가장 작은 입자 크기(약 360 nm)를 보인 반면, 고체 지질 비율이 높으면 열 사이클링 시 상 분리가 발생했습니다. 이는 무알코올 식물성 스프레이 제형에 대한 명확한 설계 제약 조건입니다.
5.5 Two-Component Device Architectures
액상의 물리화학적 엔지니어링만으로 필요한 안정성을 확보할 수 없는 경우, 장치 엔지니어링이 병행 솔루션을 제공합니다. Rautiola와 Siegel은 분사 중에 고체와 액체 성분을 혼합할 수 있는 공압 비강 스프레이 장치를 선보였으며, 이를 통해 투여 직전까지 약물을 가장 안정적인 상태(고체 또는 동결 건조 상태)로 유지할 수 있음을 입증했습니다. 이 접근 방식은 개념적으로 설하 스프레이에도 적용 가능합니다. 아미노산은 건조 분말로 저장하고 식물 나노에멀션은 별도의 액체로 저장하여 분사 시점에만 혼합함으로써, 장치 복잡성을 대가로 안정성 문제를 완전히 제거할 수 있습니다.
