Résumé
Les sprays sublinguaux occupent un espace commercialement attractif dans l'administration de produits nutraceutiques et pharmaceutiques : ils contournent le métabolisme de premier passage hépatique, exploitent la muqueuse sublinguale hautement vascularisée et offrent une absorption rapide sans aiguille. La solution conventionnelle pour formuler des mélanges complexes de plantes et d'acides aminés a consisté à inclure de l'éthanol à des concentrations de 15–40 %, où il agit simultanément comme solvant, agent mouillant et conservateur antimicrobien. Alors que la demande des consommateurs, les directives réglementaires et les indications pédiatriques ou sensibles à l'alcool poussent les formulateurs vers des plateformes aqueuses sans alcool, une cascade de défaillances de stabilité émerge. Cet article examine ces modes de défaillance en profondeur physico-chimique — cristallisation des acides aminés, séparation de phases des fractions botaniques lipophiles et obstruction de la buse — puis passe en revue les architectures d'ingénierie permettant de les contourner.
1. L'attrait et la problématique
Les liquides administrés par voie sublinguale atteignent la circulation systémique en quelques minutes. La muqueuse sublinguale présente un épithélium non kératinisé d'une épaisseur moyenne de seulement 100–200 µm et une perfusion capillaire dense, ce qui en fait l'une des surfaces muqueuses les plus perméables accessibles sans dispositifs invasifs. [^1] Dans une solution éthanolique simple, les actifs botaniques lipophiles et les acides aminés polaires restent solubilisés : l'éthanol perturbe le réseau de liaisons hydrogène de l'eau, abaisse la constante diélectrique du milieu et crée un continuum organique miscible dans lequel les solutés hydrophiles et hydrophobes peuvent coexister. Retirez l'éthanol et remplacez-le par de l'eau, de la glycérine ou des mélanges aqueux de glycérine, et la réalité thermodynamique se réaffirme avec une force considérable.
Trois mécanismes de défaillance principaux dominent dans la pratique :
- Cristallisation et relargage (salting-out) des acides aminés à des concentrations élevées ou à basses températures
- Séparation de phases et agglomération des fractions botaniques lipophiles
- Colmatage de la buse comme conséquence mécanique en aval des deux premiers
Chacun a une origine physico-chimique distincte et nécessite une réponse d'ingénierie sur mesure.
2. Cristallisation des acides aminés dans les solutions aqueuses
2.1 Thermodynamique de la solubilité
Les acides aminés dissous à des concentrations typiques des sprays nutraceutiques fonctionnels — taurine à 50–200 mM, glycine à 100–500 mM, L-theanine à 10–50 mM — existent sous forme de solutions sursaturées ou proches de la saturation dans l'eau, particulièrement lorsqu'elles sont refroidies pendant le stockage ou le transport. Leur comportement de cristallisation est loin d'être simple.
La glycine, l'exemple le plus largement caractérisé, existe sous trois formes polymorphes (α, β, γ). Des études de nucléation récentes démontrent que le résultat du polymorphe est extrêmement sensible aux conditions environnementales. Cotting et al. ont montré en 2025 que le chlorure de sodium — un excipient quasi universel dans les formulations liquides — stabilise le polymorphe métastable β-glycine pendant des heures et modifie radicalement la voie de nucléation classique : la γ-glycine finit par nucléer à la surface des cristaux de β-glycine plutôt que directement à partir de la solution, un mécanisme qui va à l'encontre du modèle précédemment accepté. [^5] Wang et Tiwary ont confirmé indépendamment en 2025 qu'une force ionique élevée augmente génériquement la métastabilité des polymorphes, accélérant la nucléation de formes thermodynamiquement défavorisées. Du point de vue de la formulation, cela importe énormément : un spray contenant des niveaux d'électrolytes même physiologiquement pertinents peut initier une voie de cristallisation imprévue, produisant des cristaux avec une forme, une densité et un taux de dissolution différents de ceux anticipés par le formulateur.
Pour la taurine, des études de cristallisation récentes révèlent que les conditions de procédé déterminent avec précision la morphologie des cristaux. Wu et al. ont démontré en 2020 que le sulfate de sodium (un excipient ionique courant) modifie la morphologie des cristaux de taurine de la forme aciculaire à la forme colonnaire en s'adsorbant sélectivement sur les faces cristallines (011) et (11-1) et en inhibant leur croissance. Les cristaux de taurine en forme d'aiguilles sont particulièrement dangereux du point de vue du dispositif : ils s'imbriquent lors de la sédimentation et forment des bouchons denses et intraitables. Une étude de 2025 utilisant la calorimétrie différentielle à balayage pour cartographier les défauts des cristaux de taurine a révélé qu'un refroidissement par gradient de 80°C à 15°C modifie considérablement la structure des défauts internes, les cristaux plus grands contenant environ 15.6 fois plus d'humidité interne que les équivalents plus petits — des défauts qui libèrent de l'eau lors du stockage, augmentant localement la concentration de soluté et déclenchant des événements de nucléation secondaire.
2.2 Interactions de relargage (Salting-Out)
La présence simultanée de plusieurs acides aminés et d'excipients ioniques crée une compétition pour l'eau de solvatation. Naderi et al., en étudiant des systèmes ternaires aqueux d'acides aminés et de sels d'ammonium quaternaire, ont trouvé un comportement de relargage systématique entraîné par des interactions soluté–soluté défavorables, la force de l'effet suivant l'ordre sérine > glycine > alanine > proline. [^2] Dans une formulation de spray contenant de la taurine, de la glycine et de la L-theanine ainsi que du sorbate de potassium ou du benzoate de sodium comme conservateurs, l'environnement ionique généré par le sel conservateur peut franchir le seuil qui initie le relargage des acides aminés — même lorsque chaque composant individuel reste en dessous de sa concentration de saturation nominale dans l'eau pure.
Guin et al. ont en outre démontré une commutation dépendante de la concentration et de la température entre le salting-in et le salting-out pour l'alanine et la thréonine dans des milieux de sulfate d'ammonium, le relargage dominant à des concentrations d'électrolytes plus élevées. Ce comportement implique que le refroidissement d'un spray correctement formulé (qui peut être en régime de salting-in à température ambiante) peut déplacer l'équilibre vers le régime de salting-out, initiant la cristallisation pendant le stockage en chaîne du froid ou dans un entrepôt non chauffé en hiver.
2.3 Le rôle de l'agitation mécanique
Vesga et al. ont établi que l'agitation favorise le polymorphe métastable α de la glycine, tandis que la γ-glycine (la forme stable) nuclée préférentiellement dans des conditions de repos. [^4] Un flacon de spray sublingual subit des agitations mécaniques répétées pendant le transport et l'utilisation. Chaque actionnement génère un cisaillement à travers le mécanisme de la pompe, et cette perturbation répétée peut favoriser sélectivement la nucléation de polymorphes métastables — des formes qui se transforment ensuite en polymorphes plus stables et moins solubles au repos, produisant un problème de précipitation qui s'aggrave progressivement sur la durée de conservation du produit.
3. Séparation de phases des extraits botaniques dans les matrices aqueuses
3.1 Le problème de la complexité de composition
Les extraits botaniques ne sont pas des entités à composé unique. Un extrait liquide de valériane, d'ashwagandha, de passiflore ou de Centella asiatica contient simultanément : des flavonoïdes et d'autres polyphénols polaires (log P typiquement de −1 à +2), des tanins condensés (haut poids moléculaire, amphiphiles), des fractions terpénoïdes résineuses (log P de +3 à +6) et des composants d'huiles essentielles à l'état de traces (log P de +4 à +8). Ceux-ci coexistent en solution éthanolique car l'éthanol élargit la fenêtre de miscibilité. Dans une matrice aqueuse-glycérine, le système est thermodynamiquement instable vis-à-vis des fractions lipophiles.
Les travaux de fractionnement de Sepperer et Tondi sur les extraits de tanins industriels ont démontré que les poudres de tanins industrielles contiennent 20–25 % d'hydrocolloïdes aux côtés de leur contenu polyphénolique, et que le comportement de solubilité sélective diffère nettement entre ces fractions selon la polarité du solvant. [^6] Lorsqu'ils sont transférés dans un milieu majoritairement aqueux, les oligomères de tanins hydrophobes et les résines — qui se dissolvaient facilement dans le milieu d'extraction acétone/éthanol — s'agrègent via des interactions d'empilement hydrophobe et finissent par se séparer en phases.
3.2 Mécanismes de déstabilisation
- Mûrissement d'Ostwald de fines gouttelettes formées lors de la dilution d'un concentré éthanolique : les petites gouttelettes lipophiles se dissolvent préférentiellement et se redéposent sur les plus grandes, entraînant un grossissement progressif jusqu'à ce qu'une séparation de phases macroscopique se produise.
- Interactions tanin–protéine, lorsque des excipients à base de protéines (gélatine, hydrolysats de caséine) sont présents, produisant des précipités à faible force ionique qui peuvent obstruer les canaux de la pompe.
- Auto-oxydation des composants des huiles essentielles : les alcools monoterpéniques et les sesquiterpènes subissent une polymérisation auto-oxydative en l'absence de l'environnement antioxydant fourni par les solutions éthanoliques, produisant des précipités résineux.
Ueoka et Moraes ont découvert que la formation de cristaux liquides dans les formulations botaniques émulsionnées utilisant de l'alcool cétéarylique améliorait considérablement la stabilité, et que les formulations contenant des extraits glycoliques de Centella asiatica et Hamamelis virginiana restaient homogènes pendant 90 jours sous cyclage thermique uniquement lorsqu'une phase de cristaux liquides structurée était délibérément induite. En l'absence d'une telle structuration, les émulsions contenant des extraits botaniques montraient une séparation de phases progressive entraînée par la rupture du film émulsifiant induite par l'extrait.
4. Colmatage de la buse : la conséquence technique
4.1 Mécanismes d'obstruction
Le colmatage de la buse dans les dispositifs de spray sublingual et nasal se produit par deux voies principales qui opèrent souvent de concert :
- Cristallisation par évaporation à l'extrémité de la buse : entre les actionnements, le petit volume de liquide retenu dans l'orifice de la buse (typiquement 2–10 µL) perd de l'eau par évaporation. À mesure que l'activité de l'eau chute, la sursaturation est rapidement atteinte pour tout soluté présent au-dessus de 50 mM. La taurine et la glycine, à des concentrations typiques de sprays nutraceutiques de 100–300 mM, cristalliseront à l'extrémité de la buse dans les heures suivant la dernière utilisation, formant un joint microcristallin qui doit être mécaniquement rompu par l'actionnement suivant. Les cycles répétés de cristallisation–dissolution endommagent la géométrie de l'orifice, l'élargissant de manière irrégulière et modifiant l'angle de pulvérisation ainsi que la distribution de la taille des gouttelettes.
- Agglomération de particules dans le canal de distribution : les gouttelettes de résine botanique et les agrégats de tanins dans la gamme de taille sub-micronique à micronique subissent des collisions browniennes et une agglomération progressive. Contrairement à la floculation réversible, l'agglomération médiée par la résine est souvent irréversible — le film de résine viscoélastique à la surface de la gouttelette confère une barrière énergétique contre la redispersion. Ce matériau agrégé s'accumule au niveau du siège de la valve et de l'insert de la buse, points de différentiel de pression locale maximal et de diamètre interne minimal.
Des études sur les dispositifs confirment à quel point la performance de pulvérisation est sensible aux changements, même modestes, de la géométrie de la buse. Tong et al. ont montré que des particules de 10 µm sont optimales pour l'administration sublinguale/nasale, et que l'angle du cône de pulvérisation ainsi que la profondeur d'insertion de la buse déterminent ensemble le dépôt avec une haute sensibilité. [^8] Une buse partiellement obstruée qui augmente le diamètre effectif de l'orifice de seulement 20 % déplace radicalement la distribution de la taille des gouttelettes vers le haut, déplaçant les particules hors de la plage de dépôt optimale et réduisant le contact muqueux.
Seifelnasr et al. ont découvert que la distance de rétraction de la buse pendant l'actionnement — nominalement environ 5.5 mm dans les pompes multi-doses standard — est un déterminant critique du motif de dépôt initial et de la perte de médicament vers le pharynx. [^7] Une obstruction partielle modifie la dynamique de rétraction effective, compromettant davantage la reproductibilité.
4.2 Détection et prédiction
Le colmatage de la buse dans les formulations sans alcool est notoirement difficile à prédire à partir des seules données de stabilité accélérée, car le mécanisme de concentration par évaporation opère principalement à l'humidité ambiante et à température ambiante — des conditions que les protocoles de stabilité accélérée à 40°C/75 % HR ne reproduisent pas fidèlement. Le test le plus prédictif est une étude de cycles d'utilisation/repos répétés à la température et à l'humidité d'utilisation prévues dans le pire des cas.
5. Solutions d'ingénierie : architectures de solubilisation avancées
La réponse de l'ingénierie à ces modes de défaillance a convergé vers quatre plateformes technologiques principales, chacune traitant une cause thermodynamique profonde distincte.
5.1 Nanoémulsions
Les nanoémulsions huile-dans-eau avec des rayons de gouttelettes inférieurs à 100 nm représentent la solution la plus directe au problème de séparation de phases pour les fractions botaniques lipophiles. À cette échelle, la cinétique du mûrissement d'Ostwald ralentit considérablement (le taux de mûrissement est proportionnel au cube du rayon de la gouttelette), et la formulation reste optiquement transparente — un avantage significatif pour l'acceptation par le consommateur des sprays sublinguaux.
La revue complète de Choi et McClements sur les systèmes d'administration par nanoémulsion pour les nutraceutiques identifie les paramètres de conception clés : composition de la phase lipidique, type et concentration de l'émulsifiant, et apport d'énergie de traitement. Pour les extraits botaniques, les triglycérides à chaîne moyenne (MCT) sont préférés comme phase lipidique car ils solubilisent une large gamme de lipophiles terpénoïdes et phénoliques et sont généralement reconnus comme sûrs pour une application sur la muqueuse buccale. Le polysorbate 80 et la lécithine sont les émulsifiants les plus couramment employés ; à des concentrations supérieures à la concentration micellaire critique mais inférieures aux niveaux provoquant une irritation muqueuse, ils forment des films interfaciaux stables qui résistent à la coalescence.
Aboalnaja et al. ont caractérisé les deux utilisations stratégiques des nanoémulsions dans l'administration : comme véhicule d'administration (systèmes d'administration par nanoémulsion, NDS, où le bioactif est dissous dans la phase lipidique) et comme système d'excipient (NES, co-administré avec le produit primaire pour améliorer la bioaccessibilité). Pour les sprays sublinguaux, l'architecture NDS est la plus pertinente : elle solubilise simultanément les fractions lipophiles et les présente à la muqueuse sous forme de gouttelettes lipidiques nanométriques qui fusionnent facilement avec le film lipidique muqueux.
5.2 Micelles polymères et systèmes auto-micellisants
Les micelles polymères formées à partir de copolymères à blocs amphiphiles (poloxamères, conjugués PEG-phospholipides) ou d'amphiphiles naturels (saponines, glycyrrhizine) fournissent un environnement de solubilisation thermodynamiquement stable pour les molécules de log P intermédiaire. Leur concentration micellaire critique est typiquement inférieure de plusieurs ordres de grandeur à celle des tensioactifs à petites molécules, ce qui signifie que la solubilisation micellaire est maintenue même après la dilution importante qui se produit lorsqu'un spray sublingual entre en contact avec le pool de salive sous la langue.
L'administration par nanomicelles pour les nutraceutiques a montré des promesses particulières pour la curcumine, le coenzyme Q10 et les vitamines lipophiles — qui partagent tous des caractéristiques de log P et de poids moléculaire similaires aux actifs botaniques terpénoïdes. L'avantage supplémentaire des micelles polymères pour les applications en spray est que leur cœur est essentiellement anhydre, ce qui signifie que les actifs lipophiles chargés à l'intérieur du cœur n'interagissent pas avec les molécules d'eau et sont protégés de la dégradation hydrolytique — un mode de défaillance pour certains esters de terpènes et glycosides résineux.
5.3 Complexation par inclusion dans les cyclodextrines
Pour les composés de géométrie moléculaire définie — de nombreux flavonoïdes, des terpénoïdes individuels et certains dérivés d'acides aminés — la complexation par inclusion dans les cyclodextrines permet une solubilisation de précision grâce à la chimie hôte-invité. La β-cyclodextrine et son dérivé hydroxypropylé (HPβCD) sont les plus largement utilisés, offrant des dimensions de cavité adaptées aux molécules de poids moléculaire 200–500 Da.
La large revue de Singh et de ses collègues sur les complexes phytochimiques-cyclodextrines documente des améliorations de solubilité de 5 à 50 fois pour des composés allant de la curcumine et de la quercétine aux artémisinines et à la dihydromyricétine. La complexation traite simultanément la solubilité, la stabilité chimique (la cavité hôte protège l'invité de l'oxydation et de l'hydrolyse) et le masquage du goût — pertinent pour les formulations sublinguales où le médicament est en contact prolongé avec les récepteurs gustatifs.
La récente revue de brevets par Costa et al. sur les systèmes propolis–cyclodextrine souligne comment cette approche peut être étendue aux matrices complexes de résines botaniques : la propolis, dont l'activité dérive d'un large spectre de flavonoïdes et de terpénoïdes lipophiles, devient à la fois soluble dans l'eau et stable au stockage après complexation avec HPβCD, avec des applications démontrées dans les produits pharmaceutiques sublinguaux et buccaux. De manière critique pour le défi de l'absence d'alcool, la complexation par CD remplace la fonction solvatante de l'éthanol par un mécanisme supramoléculaire qui ne nécessite pas de solvants organiques.
5.4 Transporteurs lipidiques nanostructurés et nanoparticules lipidiques solides
Les transporteurs lipidiques nanostructurés (NLC) combinent une matrice lipidique solide avec une phase interne lipidique liquide, créant un réseau cristallin imparfait qui peut accueillir une charge médicamenteuse plus élevée que les nanoparticules lipidiques solides (SLN) pures, avec une expulsion réduite lors du stockage. Pour l'administration sublinguale, les particules dans la plage de 50–200 nm produites par homogénéisation à haut cisaillement ou ultrasonication fournissent la finesse nécessaire pour passer à travers l'orifice de la pompe sans obstruction. Les travaux de Suryawijaya et al. sur les NLC avec de l'extrait de thé vert ont révélé qu'un ratio lipide solide/liquide de 50:50 donnait la meilleure stabilité et la plus petite taille de particule (environ 360 nm), tandis que des ratios de lipides solides plus élevés entraînaient une séparation de phases lors du cyclage thermique — une contrainte de conception claire pour les formulations de sprays botaniques sans alcool.
5.5 Architectures de dispositifs à deux composants
Lorsque l'ingénierie physico-chimique de la phase liquide seule ne permet pas d'atteindre la stabilité requise, l'ingénierie des dispositifs offre une solution parallèle. Rautiola et Siegel ont démontré un dispositif de spray nasal pneumatique capable de mélanger un composant solide et un composant liquide pendant l'actionnement, maintenant ainsi le médicament dans son état le plus stable (solide ou lyophilisé) jusqu'au moment de l'administration. Cette approche est conceptuellement applicable aux sprays sublinguaux : les acides aminés stockés sous forme de poudre sèche et la nanoémulsion botanique stockée sous forme de liquide séparé ne sont mélangés qu'au moment de l'actionnement, éliminant entièrement le défi de stabilité au prix d'une complexité accrue du dispositif.
