Abstract
U 2025.–2026. istraživanja mekih kapsula (softgels) istovremeno se usredotočuju na (i) „ozelenjivanje” i diversifikaciju materijala ovojnice (modificirani škrob, karagenan, pululan, agar i drugi polimeri) te procjenu utjecaja tih promjena na ponašanje materijala tijekom proizvodnje i stabilnost proizvoda.[1] Drugi snažan smjer je razvoj lipidnih i samo-emulgirajućih formulacija (SNEDDS) specifično dizajniranih za punjenje mekih kapsula kako bi se riješila niska topljivost u vodi i varijabilna bioraspoloživost mnogih kandidata za lijekove.[2] Istodobno, sve je veći naglasak na procesnom inženjerstvu i odabiru tehnologije (npr. proizvodnja bešavnih kapsula metodom kapljica naspram mikrokapsulacije sušenjem raspršivanjem) ovisno o vrsti aktivnog sastojka, potrebnom opsegu i uvjetima skladištenja.[3] Važan trend kvalitete je modeliranje stabilnosti ovojnice i fenomena „curenja” (leakage) kao funkcije apsorpcije vlage, zajedno s predviđanjem vremena mehaničkog zatajenja korištenjem Arrheniusovih i generaliziranih Eyringovih modela, što ima za cilj skratiti procjenu roka valjanosti s mjeseci na nekoliko dana istraživanja.[4]
Inovacije u materijalima za ovojnice kapsula
Istraživanja i pregledi iz 2025. pokazuju da se tržište i literatura sustavno pomiču prema alternativnim ovojnicama u odnosu na klasičnu želatinu, uključujući sustave temeljene na škrobu, karagenanu i pektinu, kao i alginate, pululan, derivate celuloze, PVA, hitozan, gellan gumu i agar, pri čemu se ove alternative mogu razmatrati kao pojedinačna sredstva za geliranje ili u kombinacijama.[1] Ovaj trend se opisuje kao koristan ne samo iz perspektive „biljnog podrijetla”, već i u smislu kompatibilnosti, mogućnosti proizvodnje, stabilnosti i kontrole oslobađanja, kao i troškova i održivosti.[1]
Modificirani graškov škrob kao biljna ovojnica
Izvješće iz 2026. pokazalo je da se ovojnice na bazi modificiranog graškovog škroba (premiks škroba/karagenana, LYCAGEL®) mogu proizvoditi na standardnoj opremi za meke kapsule uz želatinske ovojnice, a dobivene kapsule pokazuju „slične performanse” uz istovremeno veću stabilnost na okolišni stres (toplina, vlaga).[5] U testovima stabilnosti zabilježeno je, između ostalog, smanjenje tvrdoće nakon 3 mjeseca skladištenja u blisterima i za želatinske i za škrobne kapsule, uz jači učinak u uvjetima 40°C/75% RH.[5] Istodobno, raspadanje želatinskih kapsula bilo je <5 min u testiranim uvjetima, dok škrobne kapsule nisu prelazile 10 min (te se dodatno skratilo u blisterima na 40°C/75% RH).[5] U bočicama na 40°C/75% RH, tvrdoća želatinskih kapsula nije se mogla izmjeriti zbog topljenja/deformacije i ljepljenja, dok su škrobne kapsule ostale mjerljive, što je praktički značajan znak procesno-logističke otpornosti pri višoj vlazi/temperaturi.[5]
Ključni zaključak dizajna iz ovog izvora je utjecaj pakiranja i barijere za vlagu: sadržaj vode u ovojnici povećao se tijekom ispitivanja stabilnosti za sve kapsule, više u blisterima nego u bočicama, i više na 40°C/75% RH nego na 25°C/60% RH. Autori naglašavaju potrebu odabira pakiranja s odgovarajućom barijerom za vlagu i za želatinske i za škrobne (LYCAGEL®) kapsule.[5] Istodobno, materijal ukazuje na to da industrija traži vegetarijanske alternative sa „sličnom ili višom” tehničkom učinkovitošću u usporedbi sa želatinom, koje se mogu proizvoditi na standardnoj opremi i „punom brzinom”, s dodatnim opcijama za materijale punjenja i boljom stabilnošću.[5]
Karagenan kao zamjena za želatinu
Pregled iz 2025. ukazuje na to da se jota-karagenan (iz crvenih algi) smatra prikladnijim za meke kapsule od kapa-karagenana zbog njegove sposobnosti stvaranja fleksibilnih, elastičnih gelova, što je kritično za mehanički integritet ovojnice tijekom obrade, skladištenja i primjene.[6] Isti pregled, međutim, naglašava tehnološke izazove za jota-karagenan u ovojnicama mekih kapsula, uključujući nisku topljivost, visoku viskoznost i sporije raspadanje u usporedbi sa želatinom.[6] Strategije za poboljšanje uključivale su strukturne modifikacije (fermentacija ili depolimerizacija), upotrebu plastifikatora i miješanje s drugim polimerima (npr. modificirani škrob) kako bi se poboljšala mehanička i funkcionalna svojstva karagenanskih filmova.[6] Autori zaključuju da, nakon optimizacije formulacije i procesa, karagenan ima potencijal kao halal, ekološki prihvatljiv i konkurentan materijal, a karagenanske ovojnice mogu postići svojstva usporediva s komercijalnim ovojnicama mekih kapsula.[6]
Dodatno, eksperimentalni rad iz srpnja 2025. o ovojnicama od „morskih algi” na bazi kapa-karagenana pokazao je da izbor dezintegratora značajno modulira mehanizam raspadanja (kapilarno privlačenje naspram bubrenja) i omogućuje ciljano poboljšanje parametara raspadanja/bubrenja u biljnim sustavima.[7] Posebno je Primogel pokazao najniži stupanj bubrenja (949.944%) i najbrže raspadanje (36 min 21 s), dok su NaCMC i PVP rezultirali duljim vremenima raspadanja od 47 min 02 s i 48 min 26 s (nijedna formulacija nije postigla cilj od <30 min).[7] Autori te razlike pripisuju mehanizmu kapilarnog privlačenja (wicking) kod Primogela, a SEM analiza otkrila je strukturne razlike (npr. velika zrnca kod Primogela naspram glatkijih površina kod PVP-a), što podupire pristup „inženjeringa mikrostrukture” biljnih ovojnica putem odabira aditiva.[7]
Tablica u nastavku numerički sintetizira odabrane rezultate za alternativne ovojnice, izravno korisne za R&D benchmarking.
Formulacije i bioraspoloživost
U 2026. pregledi posvećeni SNEDDS-u u mekim kapsulama opisuju ih kao formulacijsku strategiju koja omogućuje stvaranje finih nanoemulzija ulja u vodi nakon laganog miješanja u gastrointestinalnim tekućinama, s ciljem rješavanja barijere niske topljivosti u vodi i posljedično niske i varijabilne bioraspoloživosti mnogih novih kandidata za lijekove.[2] Ovi pregledi naglašavaju da ugradnja SNEDDS-a u meke kapsule može povećati točnost doziranja, poboljšati prihvaćanje kod pacijenata i zaštititi labilne tvari, što proizlazi iz prirode oblika kapsule i njezinog „zatvorenog” okruženja za lipidne formulacije.[2]
Iz kvalitativne perspektive, pregledni članci usmjeravaju razvoj SNEDDS-a „za meke kapsule” prema načelima odabira ekscipijenata i kritičnih atributa kvalitete, kao i fizikalno-kemijskoj karakterizaciji te in vitro i in vivo studijama interpretiranim u kontekstu kompatibilnosti punjenja i ovojnice, stabilnosti i biofarmaceutskog ponašanja.[2] Istodobno su istaknuta praktična ograničenja i rizici specifični za meke kapsule, uključujući interakcije punjenja i ovojnice, rizik od precipitacije nakon razrijeđenja i probleme s dugoročnom stabilnošću, uz paralelno ukazivanje na smjerove razvoja kao što su supersaturabilni sustavi, inovacije u lipidnim ekscipijentima i pristupi prediktivnoj in vitro–in vivo korelaciji (IVIVC).[2]
Iz perspektive prijenosa proizvodnje, cjeloviti pregled (objavljen 15. veljače 2026.) izravno se bavi izazovima industrijskog povećanja opsega (scale-up) i regulatornim očekivanjima za SNEDDS proizvode punjene u želatinske kapsule, što značajno pomiče raspravu s „same formulacije” na područje CMC-a i kontrole kvalitete tijekom cijelog životnog ciklusa proizvoda.[8]
Proizvodni procesi i kontrola kvalitete
Odabir tehnologije proizvodnje kapsula
Publikacija iz 2025. uspoređuje dvije primarne tehnologije za proizvodnju bešavnih želatinskih kapsula: metodu kapljica (koaksijalnu) i mikrokapsulaciju sušenjem raspršivanjem, opisujući značajke dizajna uređaja i ključne parametre procesa (uključujući veličinu/oblik kapsule, sastav ovojnice, točnost doziranja i produktivnost).[3] Zaključci iz analize (temeljeni na tehničkoj dokumentaciji, publikacijama i farmakopejskim standardima USP/EP) ukazuju na to da je metoda kapljica povezana s visokom točnošću doziranja i atraktivnim izgledom velikih sferičnih kapsula s tekućom jezgrom, dok sušenje raspršivanjem omogućuje masovnu proizvodnju mikrokapsula za rinfuzne smjese i održavanje stabilnosti osjetljivih sastojaka.[3] Autori naglašavaju da odabir tehnologije treba ovisiti o vrsti aktivnog sastojka, potrebnom opsegu i uvjetima skladištenja, te također ukazuju na moguća buduća poboljšanja, kao što su novi materijali ovojnice i blaži režimi sušenja.[3]
Predviđanje stabilnosti i fenomena curenja
Studija od 2. srpnja 2025. predlaže metodu za procjenu stabilnosti na „curenje” (leakage) želatinskih ovojnica mekih kapsula tijekom skladištenja, kombinirajući opis apsorpcije vlage s predviđanjem vremena do mehaničkog zatajenja.[4] Autori izvještavaju da fenomen curenja primarno proizlazi iz bubrenja želatine nakon prodiranja vode, a ne iz kemijskih promjena, što je potvrđeno FTIR i SEM opažanjima (bez pojave novih struktura / nestanka izvornih struktura i promjena u morfologiji nakon apsorpcije vlage).[4] U modeliranje je uvedena Arrheniusova jednadžba za temperaturnu ovisnost koeficijenta adsorpcije vlage (npr. i ).[4]
U mehaničkom dijelu, primijenjen je generalizirani Eyringov model za procjenu vremena zatajenja (u testovima proboja i rastezanja), postižući podudarnost s eksperimentima na razini relativne pogreške od 4.0% (proboj) i 3.1% (rastezanje).[4] Na primjer, u uvjetima od 30°C i 92.31% RH, vrijeme zatajenja u testu proboja bilo je 7.29 h (izmjereno) naspram 7.00 h (procijenjeno), a u testu rastezanja, 9.54 h (izmjereno) naspram 9.84 h (procijenjeno).[4] Iz perspektive kontrole kvalitete i ubrzanog razvoja proizvoda, autori naglašavaju da se s ovim pristupom rok valjanosti može procijeniti u „nekoliko dana” eksperimenata, dok tradicionalni ubrzani i dugoročni testovi obično zahtijevaju 6–12 mjeseci, što može skratiti ciklus odlučivanja u R&D-u i olakšati buduće predviđanje kvalitete.[4]
Terapijske i nutraceutske primjene
U području primjene, rad iz 2025. opisuje razvoj i evaluaciju želatinskih kapsula s etanolnim ekstraktom Terminalia chebula, navodeći svrhu uporabe kao potporu kod „nutritivnih deficita” i općeg prehrambenog blagostanja, uz istovremeno zahtijevanje usklađenosti s farmakopejskim standardima u pogledu stabilnosti, ujednačenosti i kvalitete.[9] Autori izvještavaju o pristupu preformulacije koji obuhvaća procjenu fizičkih svojstava, profil topljivosti te parametre kao što su gubitak sušenjem i sulfatni pepeo, nakon čega slijedi formulacija ovojnice (želatina, glicerol, pročišćena voda) i punjenja koje sadrži ekstrakt s hidrogeniranim biljnim uljem, sojinim lecitinom, sojinim uljem i pčelinjim voskom.[9] Opseg evaluacije nakon proizvodnje uključivao je, između ostalog, testove propusnosti i curenja, kao i testove potentnosti, ujednačenosti dozne jedinice i sadržaja, vremena raspadanja, razine vlage i mikrobioloških granica, što odražava praktične zahtjeve kontrole kvalitete za proizvode s biljnim ekstraktima.[9]
Posljedično, autori navode da su među pripremljenim serijama, kombinacija F4 (punjenje) i F2 (ovojnica) odabrane kao one s boljom kvalitetom u zadanim uvjetima skladištenja, s vrijednostima sadržaja održanim unutar granica. Kapsule su karakterizirane ujednačenim izgledom, dosljednom težinom punjenja, odgovarajućom tvrdoćom i prihvatljivim raspadanjem.[9] Autori zaključuju da su dobivene stabilne, visokokvalitetne meke kapsule s ekstraktom T. chebula, a formulacija je zaštitila aktivnu tvar od degradacije i osigurala dosljednu isporuku API-ja, što je tipičan funkcionalni argument za meke kapsule u nutraceutskom i fitofarmaceutskom segmentu.[9]
Budući smjerovi i zaključci
U području ovojnica, prikupljeni izvori iz 2025.–2026. ukazuju na praktično orijentiran prijelaz s „materijalnih alternativa” na „inženjering svojstava”: odabir polimera (npr. škrob/karagenan) i aditiva (npr. dezintegratora) kombinira se s mjerljivim parametrima kao što su raspadanje, bubrenje, tvrdoća i apsorpcija vlage, kao i s odabiru pakiranja koje pruža barijeru za vlagu.[1, 5, 7] Posebno podaci o povećanju vlage u ovojnici i degradaciji svojstava u uvjetima 40°C/75% RH osnažuju hipotezu da je za meke kapsule (i želatinske i biljne) pakiranje element „proširene formulacije”, a ne isključivo logistička komponenta.[5]
U području formulacija, pregledi SNEDDS-a izravno povezuju dizajn lipidnog sustava s kompatibilnošću ovojnice i punjenja, kao i s rizikom od precipitacije i dugoročnom stabilnošću, što pomiče fokus na kritične atribute kvalitete i strategije smanjenja rizika na industrijskoj razini i u regulatornim očekivanjima.[2, 8] Iz perspektive procesa i kvalitete, radovi iz 2025. pokazuju da razvoj tehnologije mekih kapsula uključuje i odabir „obitelji procesa” (kapljica naspram sušenja raspršivanjem) na temelju zahtjeva proizvoda, i razvoj prediktivnih modela koji mogu kvantitativno predvidjeti zatajenje ovojnice (curenje) kao funkciju temperature i vlage, potencijalno skraćujući vrijeme procjene roka valjanosti u R&D-u.[3, 4]
Iz perspektive implementacije, „industrijski najspremnija” rješenja u prikazanim izvorima su ona koja istovremeno: (i) rade na standardnoj opremi za meke kapsule, (ii) imaju dokumentirano ponašanje u uvjetima stabilnosti i u različitim sustavima pakiranja, te (iii) su ugrađena u okvire kontrole kvalitete i modeliranja rizika (interakcije ovojnice i punjenja, apsorpcija vlage, curenje).[2, 4, 5]
