Abstract
In 2025–2026 richt het onderzoek naar softgels zich gelijktijdig op (i) de „vergroening” en diversificatie van omhullingsmaterialen (gemodificeerd zetmeel, carrageen, pullulan, agar en andere polymeren) en het evalueren van de impact van deze veranderingen op het materiaalgedrag tijdens de productie en de productstabiliteit.[1] Een tweede sterke richting is de ontwikkeling van op lipiden gebaseerde en zelf-emulgerende formuleringen (SNEDDS), specifiek ontworpen voor het vullen van softgels om de lage wateroplosbaarheid en variabele biologische beschikbaarheid van veel kandidaat-geneesmiddelen aan te pakken.[2] Tegelijkertijd ligt de nadruk steeds meer op procesengineering en de selectie van technologieën (bijv. naadloze capsuleproductie via de druppelmethode versus sproeidroog-micro-inkapseling), afhankelijk van het type werkzame stof, de vereiste schaal en de opslagomstandigheden.[3] Een belangrijke kwaliteitstrend is het modelleren van de stabiliteit van de omhulling en het verschijnsel „lekkage” als functie van vochtabsorptie, samen met het voorspellen van de mechanische falingsduur met behulp van Arrhenius- en gegeneraliseerde Eyring-modellen, wat tot doel heeft de evaluatie van de houdbaarheid te verkorten van maanden tot enkele dagen onderzoek.[4]
Innovaties in omhullingsmaterialen voor capsules
Onderzoek en reviews uit 2025 laten zien dat de markt en de literatuur systematisch verschuiven naar alternatieve omhullingen voor klassieke gelatine, waaronder systemen op basis van zetmeel, carrageen en pectine, evenals alginaten, pullulan, cellulosederivaten, PVA, chitosan, gellaangom en agar, waarbij deze alternatieven potentieel worden beschouwd als enkelvoudige geleermiddelen of in combinaties.[1] Deze trend wordt beschreven als gunstig, niet alleen vanuit een perspectief van „plantaardige oorsprong”, maar ook in termen van compatibiliteit, produceerbaarheid, stabiliteit en afgiftecontrole, evenals kosten en duurzaamheid.[1]
Gemodificeerd erwtenzetmeel als plantaardige omhulling
Een rapport uit 2026 toonde aan dat omhullingen op basis van gemodificeerd erwtenzetmeel (zetmeel/carrageen-premix, LYCAGEL®) kunnen worden vervaardigd op standaard softgel-apparatuur naast gelatine-omhullingen, en dat de resulterende capsules „vergelijkbare prestaties” vertonen met een gelijktijdig hogere stabiliteit tegen omgevingsstress (hitte, vocht).[5] In stabiliteitstests werd onder meer een afname van de hardheid gerapporteerd na 3 maanden opslag in blisters voor zowel gelatine- als zetmeelcapsules, met een sterker effect onder 40°C/75% RH condities.[5] Tegelijkertijd was de desintegratie van gelatinecapsules <5 min onder de geteste omstandigheden, terwijl zetmeelcapsules de 10 min niet overschreden (en bovendien verkortten in blisters bij 40°C/75% RH).[5] In flessen bij 40°C/75% RH kon de hardheid van gelatinecapsules niet worden gemeten vanwege smelten/vervorming en plakken, terwijl zetmeelcapsules meetbaar bleven, wat een praktisch significant teken is van proces-logistieke veerkracht bij hogere vochtigheid/temperatuur.[5]
Een belangrijke ontwerpconclusie uit deze bron is de impact van de verpakking en de vochtbarrière: het watergehalte in de omhulling nam tijdens de stabiliteitstests toe voor alle capsules, meer in blisters dan in flessen, en meer bij 40°C/75% RH dan bij 25°C/60% RH. De auteurs benadrukken de noodzaak om verpakkingen te selecteren met een adequate vochtbarrière voor zowel gelatine- als zetmeel- (LYCAGEL®) capsules.[5] Tegelijkertijd geeft het materiaal aan dat de industrie op zoek is naar vegetarische alternatieven met een „vergelijkbare of hogere” technische efficiëntie vergeleken met gelatine, produceerbaar op standaardapparatuur en op „volledige snelheid”, met extra opties voor vulmaterialen en een betere stabiliteit.[5]
Carrageen als gelatinesubstituut
Een review uit 2025 geeft aan dat iota-carrageen (uit rode algen) geschikter wordt geacht voor softgels dan kappa-carrageen vanwege het vermogen om flexibele, elastische gels te vormen, wat cruciaal is voor de mechanische integriteit van de omhulling tijdens verwerking, opslag en toediening.[6] Dezelfde review belicht echter technologische uitdagingen voor iota-carrageen in softgel-omhullingen, waaronder lage oplosbaarheid, hoge viscositeit en tragere desintegratie vergeleken met gelatine.[6] Strategieën voor verbetering omvatten structurele modificaties (fermentatie of depolymerisatie), het gebruik van weekmakers en het mengen met andere polymeren (bijv. gemodificeerd zetmeel) om de mechanische en functionele eigenschappen van carrageenfilms te verbeteren.[6] De auteurs concluderen dat carrageen, na optimalisatie van de formulering en het proces, potentieel heeft als een halal, milieuvriendelijk en concurrerend materiaal, en dat carrageen-omhullingen eigenschappen kunnen bereiken die vergelijkbaar zijn met commerciële softgel-omhullingen.[6]
Daarnaast toonde een experimenteel werk uit juli 2025 over „zeewier”-omhullingen op basis van kappa-carrageen aan dat de keuze van het desintegratiemiddel het desintegratiemechanisme (capillaire werking vs. zwelling) aanzienlijk moduleert en een gerichte verbetering van de desintegratie/zwellingsparameters in plantaardige systemen mogelijk maakt.[7] In het bijzonder vertoonde Primogel de laagste zwellingsgraad (949.944%) and de snelste desintegratie (36 min 21 s), terwijl NaCMC en PVP resulteerden in langere desintegratietijden van respectievelijk 47 min 02 s en 48 min 26 s (geen van de formuleringen behaalde het doel van <30 min).[7] De auteurs schrijven deze verschillen toe aan het wicking-mechanisme voor Primogel, en SEM-analyse onthulde structurele verschillen (bijv. grote korrels voor Primogel vs. gladdere oppervlakken voor PVP), wat de benadering van „microstructuur-engineering” van plantaardige omhullingen door additiefselectie ondersteunt.[7]
De onderstaande tabel synthetiseert numeriek geselecteerde resultaten voor alternatieve omhullingen, direct bruikbaar voor R&D-benchmarking.
Formuleringen en biologische beschikbaarheid
In 2026 beschrijven reviews gewijd aan SNEDDS in softgels deze als een formuleringsstrategie die de creatie van fijne olie-in-water nano-emulsies mogelijk maakt bij zacht mengen in maagdarmstelselvloeistoffen, met als doel de barrière van lage wateroplosbaarheid en de daaruit voortvloeiende lage en variabele biologische beschikbaarheid van veel nieuwe kandidaat-geneesmiddelen aan te pakken.[2] Deze reviews benadrukken dat de integratie van SNEDDS in softgels de doseringsnauwkeurigheid kan verhogen, de patiëntacceptatie kan verbeteren en labiele stoffen kan beschermen, wat voortvloeit uit de aard van de capsulevorm en de „gesloten” omgeving voor lipide formuleringen.[2]
Vanuit een kwalitatief perspectief sturen review-artikelen de ontwikkeling van SNEDDS „voor softgels” in de richting van principes voor de selectie van hulpstoffen en kritische kwaliteitskenmerken, evenals fysisch-chemische karakterisering en in vitro en in vivo studies die worden geïnterpreteerd in de context van compatibiliteit tussen vulling en omhulling, stabiliteit en biofarmaceutisch gedrag.[2] Tegelijkertijd werden praktische beperkingen en risico's specifiek voor softgels belicht, waaronder interacties tussen vulling en omhulling, het risico op neerslag bij verdunning en zorgen over stabiliteit op lange termijn, met een parallelle indicatie van ontwikkelingsrichtingen zoals oververzadigbare systemen, innovaties in lipide hulpstoffen en benaderingen voor voorspellende in vitro–in vivo correlatie (IVIVC).[2]
Vanuit het perspectief van productieoverdracht behandelt een full-text review (gepubliceerd op 15 februari 2026) direct de uitdagingen bij industriële opschaling en de regelgevende verwachtingen voor SNEDDS-producten gevuld in gelatinecapsules, wat de discussie aanzienlijk verschuift van de „formulering zelf” naar het gebied van CMC en kwaliteitscontrole gedurende de gehele levenscyclus van het product.[8]
Productieprocessen en kwaliteitscontrole
Selectie van capsuleproductietechnologie
Een publicatie uit 2025 vergelijkt twee primaire technologieën voor de productie van naadloze gelatinecapsules: de druppelmethode (coaxiaal) en sproeidroog-micro-inkapseling, waarbij de ontwerpkenmerken van de apparaten en de belangrijkste procesparameters worden beschreven (waaronder capsulegrootte/-vorm, samenstelling van de omhulling, doseringsnauwkeurigheid en productiviteit).[3] Conclusies uit de analyse (gebaseerd op technische documentatie, publicaties en farmacopee-normen USP/EP) geven aan dat de druppelmethode wordt geassocieerd met een hoge doseringsnauwkeurigheid en een aantrekkelijk uiterlijk van grote bolvormige capsules met een vloeibare kern, terwijl sproeidrogen massaproductie van microcapsules voor bulkmengsels mogelijk maakt en de stabiliteit van gevoelige ingrediënten handhaaft.[3] De auteurs benadrukken dat de technologieselectie afhankelijk moet zijn van het type werkzame stof, de vereiste schaal en de opslagomstandigheden, en wijzen ook op mogelijke toekomstige verbeteringen, zoals nieuwe omhullingsmaterialen en mildere droogregimes.[3]
Voorspelling van stabiliteit en het lekkageverschijnsel
Een studie van 2 juli 2025 stelt een methode voor om de „lekkage”-stabiliteit van gelatine softgel-omhullingen tijdens opslag te schatten, waarbij een beschrijving van vochtabsorptie wordt gecombineerd met een voorspelling van de tijd tot mechanisch falen.[4] De auteurs rapporteren dat het lekkageverschijnsel primair voortvloeit uit het opzwellen van gelatine na waterpenetratie, in plaats van uit chemische veranderingen, wat werd bevestigd door FTIR- en SEM-observaties (geen verschijning van nieuwe structuren / verdwijning van originele structuren en veranderingen in morfologie na vochtabsorptie).[4] De Arrhenius-vergelijking voor de temperatuurafhankelijkheid van de vochtadsorptiecoëfficiënt (bijv. en ) werd geïntroduceerd in de modellering.[4]
In het mechanische gedeelte werd een gegeneraliseerd Eyring-model toegepast om de falingstijd te schatten (in punctie- en trektests), waarbij een overeenstemming met experimenten werd bereikt op een relatief foutniveau van 4.0% (punctie) en 3.1% (trek).[4] Bijvoorbeeld, onder omstandigheden van 30°C en 92.31% RH, was de falingstijd in de punctietest 7.29 h (gemeten) versus 7.00 h (geschat), en in de trektest 9.54 h (gemeten) versus 9.84 h (geschat).[4] Vanuit het perspectief van kwaliteitscontrole en versnelde productontwikkeling benadrukken de auteurs dat de houdbaarheid met deze aanpak kan worden geschat in „enkele dagen” van experimenten, terwijl traditionele versnelde en langetermijntests gewoonlijk 6–12 maanden vereisen, wat de beslissingscyclus in R&D kan verkorten en toekomstige kwaliteitsvoorspelling kan vergemakkelijken.[4]
Therapeutische en nutraceutische toepassingen
In het toepassingsgebied beschrijft een werk uit 2025 de ontwikkeling en evaluatie van gelatinecapsules met een ethanolextract van Terminalia chebula, waarbij het gebruiksdoel wordt aangegeven als ondersteuning bij „voedingstekorten” en algemeen dieetwelzijn, terwijl tegelijkertijd naleving van farmacopee-normen met betrekking tot stabiliteit, uniformiteit en kwaliteit vereist is.[9] De auteurs rapporteren een preformulering-aanpak die de evaluatie van fysieke eigenschappen, het oplosbaarheidsprofiel en parameters zoals droogverlies en sulfaatas omvat, gevolgd door de formulering van de omhulling (gelatine, glycerol, gezuiverd water) en een vulling die het extract bevat met gehydrogeneerde plantaardige olie, sojalecithine, sojaolie en bijenwas.[9] De reikwijdte van de evaluatie na productie omvatte onder meer permeabiliteits- en lektests, evenals assays voor potentie, uniformiteit van de doseringseenheid en inhoud, desintegratietijd, vochtgehalte en microbiologische limieten, wat de praktische kwaliteitscontrole-eisen voor producten met plantenextracten weerspiegelt.[9]
Bijgevolg geven de auteurs aan dat uit de bereide batches de combinatie F4 (vulling) en F2 (omhulling) werd geselecteerd als hebbende een betere kwaliteit onder de gegeven opslagomstandigheden, waarbij de assay-waarden binnen de limieten bleven. De capsules werden gekenmerkt door een uniform uiterlijk, een consistent vulgewicht, een passende hardheid en een acceptabele desintegratie.[9] De auteurs concluderen dat stabiele, hoogwaardige softgels met T. chebula extract werden verkregen, en dat de formulering de werkzame stof beschermde tegen degradatie en zorgde voor een consistente API-levering, wat een typisch functioneel argument is voor softgels in de segmenten van nutraceuticals en fytofarmaca.[9]
Toekomstige richtingen en conclusies
Op het gebied van omhullingen wijzen de verzamelde bronnen uit 2025–2026 op een praktisch georiënteerde overgang van „materiaalalternatieven” naar „eigenschaps-engineering”: de selectie van polymeer (bijv. zetmeel/carrageen) en additieven (bijv. desintegratiemiddelen) wordt gecombineerd met meetbare parameters zoals desintegratie, zwelling, hardheid en vochtabsorptie, evenals met de selectie van verpakkingen die een vochtbarrière bieden.[1, 5, 7] In het bijzonder versterken de gegevens over de toename van de vochtigheid van de omhulling en de verslechtering van de eigenschappen onder 40°C/75% RH condities de hypothese dat voor softgels (zowel gelatine als plantaardig) de verpakking een onderdeel is van de „uitgebreide formulering” en niet louter een logistiek component.[5]
Op het gebied van formuleringen leggen SNEDDS-reviews direct een verband tussen het ontwerp van het lipidesysteem en de compatibiliteit tussen omhulling en vulling, evenals met het risico op neerslag en stabiliteit op lange termijn, wat de focus verschuift naar kritische kwaliteitskenmerken en risicoreductiestrategieën op industriële schaal en in regelgevende verwachtingen.[2, 8] Vanuit het perspectief van proces en kwaliteit laten werken uit 2025 zien dat de ontwikkeling van softgel-technologie zowel de selectie van de „procesfamilie” (druppel- vs. sproeidrogen) omvat op basis van productvereisten, als de ontwikkeling van voorspellende modellen die kwantitatief de faling (lekkage) van de omhulling kunnen voorspellen als functie van temperatuur en vochtigheid, waardoor de evaluatietijd van de houdbaarheid in R&D mogelijk wordt verkort.[3, 4]
Vanuit een implementatieperspectief zijn de meest „industrieel rijpe” oplossingen in de gepresenteerde bronnen die welke gelijktijdig: (i) werken op standaard softgel-apparatuur, (ii) gedocumenteerd gedrag vertonen onder stabiliteitsomstandigheden en in verschillende verpakkingssystemen, en (iii) zijn ingebed in kaders voor kwaliteitscontrole en risicomodellering (interacties tussen omhulling en vulling, vochtabsorptie, lekkage).[2, 4, 5]
