Abstract
En 2025–2026, la investigación sobre cápsulas blandas (softgels) se centra simultáneamente en (i) la „ecologización” y diversificación de los materiales de la cubierta (almidón modificado, carragenina, pululano, agar y otros polímeros) y la evaluación del impacto de estos cambios en el comportamiento del material durante la fabricación y la estabilidad del producto.[1] Una segunda dirección sólida es el desarrollo de formulaciones basadas en lípidos y autoemulsionables (SNEDDS) diseñadas específicamente para el llenado de cápsulas blandas con el fin de abordar la baja solubilidad acuosa y la biodisponibilidad variable de muchos candidatos a fármacos.[2] Al mismo tiempo, se hace cada vez más hincapié en la ingeniería de procesos y la selección de tecnología (por ejemplo, fabricación de cápsulas sin costura mediante el método de goteo frente a la microencapsulación por secado por pulverización) en función del tipo de principio activo, la escala requerida y las condiciones de almacenamiento.[3] Una tendencia de calidad importante es el modelado de la estabilidad de la cubierta y del fenómeno de „fuga” (leakage) en función de la absorción de humedad, junto con la predicción del tiempo de fallo mecánico utilizando los modelos de Arrhenius y Eyring generalizado, cuyo objetivo es acortar la evaluación de la vida útil de meses a unos pocos días de investigación.[4]
Innovaciones en materiales para cubiertas de cápsulas
Las investigaciones y revisiones de 2025 muestran que el mercado y la literatura se están desplazando sistemáticamente hacia cubiertas alternativas a la gelatina clásica, incluyendo sistemas basados en almidón, carragenina y pectina, así como alginatos, pululano, derivados de la celulosa, PVA, quitosano, goma gellan y agar; estas alternativas pueden considerarse como agentes gelificantes únicos o en combinaciones.[1] Esta tendencia se describe como beneficiosa no solo desde una perspectiva de „origen vegetal”, sino también en términos de compatibilidad, capacidad de fabricación, estabilidad y control de la liberación, así como de coste y sostenibilidad.[1]
Almidón de guisante modificado como cubierta de origen vegetal
Un informe de 2026 mostró que las cubiertas basadas en almidón de guisante modificado (premezcla de almidón/carragenina, LYCAGEL®) pueden fabricarse en equipos estándar para cápsulas blandas junto con las cubiertas de gelatina, y las cápsulas resultantes exhiben un „rendimiento similar” con una estabilidad simultáneamente mayor frente al estrés ambiental (calor, humedad).[5] En las pruebas de estabilidad, se informó, entre otras cosas, de una disminución de la dureza después de 3 meses de almacenamiento en blísteres tanto para las cápsulas de gelatina como para las de almidón, con un efecto más pronunciado bajo condiciones de 40°C/75% RH.[5] Simultáneamente, la desintegración de las cápsulas de gelatina fue <5 min bajo las condiciones probadas, mientras que las cápsulas de almidón no superaron los 10 min (y además se acortó en blísteres a 40°C/75% RH).[5] En frascos a 40°C/75% RH, la dureza de las cápsulas de gelatina no pudo medirse debido a la fusión/deformación y adherencia, mientras que las cápsulas de almidón permanecieron medibles, lo que constituye un signo prácticamente significativo de resiliencia logístico-procesal en condiciones de mayor humedad/temperatura.[5]
Una conclusión de diseño clave de esta fuente es el impacto del acondicionamiento y la barrera contra la humedad: el contenido de agua en la cubierta aumentó durante la estabilidad para todas las cápsulas, más en blísteres que en frascos, y más a 40°C/75% RH que a 25°C/60% RH. Los autores subrayan la necesidad de seleccionar un acondicionamiento con una barrera contra la humedad adecuada tanto para las cápsulas de gelatina como para las de almidón (LYCAGEL®).[5] Al mismo tiempo, el material indica que la industria busca alternativas vegetarianas con una eficiencia técnica „similar o superior” en comparación con la gelatina, fabricables en equipos estándar y a „plena velocidad”, con opciones adicionales para materiales de llenado y mejor estabilidad.[5]
Carragenina como sustituto de la gelatina
Una revisión de 2025 indica que la iota-carragenina (procedente de algas rojas) se considera más adecuada para las cápsulas blandas que la kappa-carragenina debido a su capacidad para formar geles flexibles y elásticos, lo cual es crítico para la integridad mecánica de la cubierta durante el procesamiento, almacenamiento y administración.[6] La misma revisión, sin embargo, destaca desafíos tecnológicos para la iota-carragenina en cubiertas de cápsulas blandas, incluyendo baja solubilidad, alta viscosidad y una desintegración más lenta en comparación con la gelatina.[6] Las estrategias de mejora incluyeron modificaciones estructurales (fermentación o depolimerización), el uso de plastificantes y la mezcla con otros polímeros (por ejemplo, almidón modificado) para mejorar las propiedades mecánicas y funcionales de las películas de carragenina.[6] Los autores concluyen que, tras la optimización de la formulación y el proceso, la carragenina tiene potencial como material halal, respetuoso con el medio ambiente y competitivo, y las cubiertas de carragenina pueden alcanzar propiedades comparables a las de las cubiertas comerciales de cápsulas blandas.[6]
Además, un trabajo experimental de julio de 2025 sobre cubiertas de „algas marinas” basadas en kappa-carragenina mostró que la elección del desintegrante modula significativamente el mecanismo de desintegración (capilaridad frente a hinchamiento) y permite una mejora dirigida de los parámetros de desintegración/hinchamiento en sistemas de origen vegetal.[7] En particular, Primogel exhibió el grado de hinchamiento más bajo (949.944%) y la desintegración más rápida (36 min 21 s), mientras que NaCMC y PVP dieron lugar a tiempos de desintegración más largos de 47 min 02 s y 48 min 26 s, respectivamente (ninguna de las formulaciones alcanzó el objetivo de <30 min).[7] Los autores atribuyen estas diferencias al mecanismo de capilaridad (wicking) de Primogel, y el análisis por SEM reveló diferencias estructurales (por ejemplo, gránulos grandes para Primogel frente a superficies más lisas para PVP), lo que respalda el enfoque de „ingeniería de la microestructura” de las cubiertas vegetales mediante la selección de aditivos.[7]
La siguiente tabla sintetiza numéricamente resultados seleccionados para cubiertas alternativas, directamente útiles para el benchmarking en R&D.
Formulaciones y biodisponibilidad
En 2026, las revisiones dedicadas a los SNEDDS en cápsulas blandas los describen como una estrategia de formulación que permite la creación de nanoemulsiones finas de aceite en agua mediante una mezcla suave en los fluidos gastrointestinales, con el objetivo de abordar la barrera de la baja solubilidad acuosa y la consiguiente biodisponibilidad baja y variable de muchos nuevos candidatos a fármacos.[2] Estas revisiones enfatizan que la incorporación de SNEDDS en cápsulas blandas puede mejorar la precisión de la dosificación, aumentar la aceptación del paciente y proteger sustancias lábiles, lo que se deriva de la naturaleza de la forma farmacéutica capsular y su entorno „cerrado” para formulaciones lipídicas.[2]
Desde una perspectiva cualitativa, los artículos de revisión orientan el desarrollo de SNEDDS „para cápsulas blandas” hacia principios de selección de excipientes y atributos críticos de calidad, así como a la caracterización fisicoquímica y estudios in vitro e in vivo interpretados en el contexto de la compatibilidad relleno-cubierta, la estabilidad y el comportamiento biofarmacéutico.[2] Simultáneamente, se destacaron las limitaciones prácticas y los riesgos específicos de las cápsulas blandas, incluyendo las interacciones relleno-cubierta, el riesgo de precipitación tras la dilución y las preocupaciones sobre la estabilidad a largo plazo, con una indicación paralela de direcciones de desarrollo como los sistemas supersaturables, innovaciones en excipientes lipídicos y enfoques para la correlación predictiva in vitro-in vivo (IVIVC).[2]
Desde la perspectiva de la transferencia de fabricación, una revisión de texto completo (publicada el 15 de febrero de 2026) aborda directamente los desafíos del escalado industrial y las expectativas regulatorias para los productos SNEDDS encapsulados en gelatina, lo que desplaza significativamente la discusión desde la „formulación en sí” hacia el área de CMC y el control de calidad a lo largo del ciclo de vida del producto.[8]
Procesos de fabricación y control de calidad
Selección de la tecnología de fabricación de cápsulas
Una publicación de 2025 compara dos tecnologías principales para la fabricación de cápsulas de gelatina sin costura: el método de goteo (coaxial) y la microencapsulación por secado por pulverización (spray-drying), describiendo las características de diseño de los dispositivos y los parámetros clave del proceso (incluyendo tamaño/forma de la cápsula, composición de la cubierta, precisión de dosificación y productividad).[3] Las conclusiones del análisis (basado en documentación técnica, publicaciones y estándares farmacopeicos USP/EP) indican que el método de goteo se asocia con una alta precisión de dosificación y una apariencia atractiva de cápsulas esféricas grandes con un núcleo líquido, mientras que el secado por pulverización permite la producción masiva de microcápsulas para mezclas a granel y el mantenimiento de la estabilidad de ingredientes sensibles.[3] Los autores enfatizan que la selección de la tecnología debe depender del tipo de principio activo, la escala requerida y las condiciones de almacenamiento, y también señalan posibles mejoras futuras, como nuevos materiales para la cubierta y regímenes de secado más suaves.[3]
Predicción de la estabilidad y del fenómeno de fuga
Un estudio del 2 de julio de 2025 propone un método para estimar la estabilidad frente a „fugas” de las cubiertas de gelatina de las cápsulas blandas durante el almacenamiento, combinando una descripción de la absorción de humedad con una predicción del tiempo hasta el fallo mecánico.[4] Los autores informan que el fenómeno de fuga resulta principalmente del hinchamiento de la gelatina tras la penetración de agua, más que de cambios químicos, lo cual fue confirmado por observaciones de FTIR y SEM (sin aparición de nuevas estructuras / desaparición de estructuras originales y cambios en la morfología tras la absorción de humedad).[4] Se introdujo en el modelado la ecuación de Arrhenius para la dependencia de la temperatura del coeficiente de adsorción de humedad (por ejemplo, y ).[4]
En la sección mecánica, se aplicó un modelo de Eyring generalizado para estimar el tiempo de fallo (en ensayos de punción y tracción), logrando una concordancia con los experimentos a un nivel de error relativo del 4.0% (punción) y 3.1% (tracción).[4] Por ejemplo, bajo condiciones de 30°C y 92.31% RH, el tiempo de fallo en el ensayo de punción fue de 7.29 h (medido) frente a 7.00 h (estimado), y en el ensayo de tracción, 9.54 h (medido) frente a 9.84 h (estimado).[4] Desde la perspectiva del control de calidad y el desarrollo acelerado de productos, los autores enfatizan que la vida útil puede estimarse en „unos pocos días” de experimentos con este enfoque, mientras que las pruebas tradicionales aceleradas y a largo plazo suelen requerir de 6 a 12 meses, lo que puede acortar el ciclo de decisión en R&D y facilitar la predicción futura de la calidad.[4]
Aplicaciones terapéuticas y nutracéuticas
En el área de aplicación, un trabajo de 2025 describe el desarrollo y la evaluación de cápsulas de gelatina con un extracto etanólico de Terminalia chebula, indicando el propósito de su uso como apoyo para „deficiencias nutricionales” y el bienestar dietético general, requiriendo simultáneamente el cumplimiento de los estándares farmacopeicos en cuanto a estabilidad, uniformidad y calidad.[9] Los autores informan de un enfoque de preformulación que abarca la evaluación de las propiedades físicas, el perfil de solubilidad y parámetros como la pérdida por secado y las cenizas sulfatadas, seguido de la formulación de la cubierta (gelatina, glicerol, agua purificada) y un relleno que contiene el extracto con aceite vegetal hidrogenado, lecitina de soja, aceite de soja y cera de abejas.[9] El alcance de la evaluación post-fabricación incluyó, entre otras cosas, pruebas de permeabilidad y fugas, así como ensayos de potencia, uniformidad de unidades de dosificación y contenido, tiempo de desintegración, nivel de humedad y límites microbiológicos, lo que refleja los requisitos prácticos de control de calidad para productos con extractos vegetales.[9]
En consecuencia, los autores indican que, entre los lotes preparados, se seleccionaron la combinación F4 (relleno) y F2 (cubierta) por presentar mejor calidad bajo las condiciones de almacenamiento dadas, manteniendo los valores de ensayo dentro de los límites. Las cápsulas se caracterizaron por una apariencia uniforme, un peso de llenado consistente, una dureza adecuada y una desintegración aceptable.[9] Los autores concluyen que se obtuvieron cápsulas blandas estables y de alta calidad con extracto de T. chebula, y que la formulación protegió la sustancia activa de la degradación y aseguró una entrega consistente del API, lo cual es un argumento funcional típico para las cápsulas blandas en los segmentos nutracéutico y fitofarmacéutico.[9]
Direcciones futuras y conclusiones
En el área de las cubiertas, las fuentes recopiladas de 2025–2026 indican una transición orientada a la práctica desde las „alternativas de materiales” hacia la „ingeniería de propiedades”: la selección del polímero (por ejemplo, almidón/carragenina) y de los aditivos (por ejemplo, desintegrantes) se combina con parámetros medibles como la desintegración, el hinchamiento, la dureza y la absorción de humedad, así como con la selección de un acondicionamiento que proporcione una barrera contra la humedad.[1, 5, 7] En particular, los datos sobre el aumento de la humedad de la cubierta y la degradación de las propiedades bajo condiciones de 40°C/75% RH refuerzan la hipótesis de que para las cápsulas blandas (tanto de gelatina como de origen vegetal), el acondicionamiento es un elemento de la „formulación extendida”, no meramente un componente logístico.[5]
En el área de las formulaciones, las revisiones de SNEDDS vinculan directamente el diseño del sistema lipídico con la compatibilidad cubierta-relleno, así como con el riesgo de precipitación y la estabilidad a largo plazo, lo que desplaza el enfoque hacia los atributos críticos de calidad y las estrategias de reducción de riesgos a escala industrial y en las expectativas regulatorias.[2, 8] Desde la perspectiva de proceso y calidad, los trabajos de 2025 muestran que el desarrollo de la tecnología de cápsulas blandas incluye tanto la selección de la „familia de procesos” (goteo frente a secado por pulverización) basada en los requisitos del producto, como el desarrollo de modelos predictivos que pueden pronosticar cuantitativamente el fallo de la cubierta (fuga) en función de la temperatura y la humedad, acortando potencialmente el tiempo de evaluación de la vida útil en R&D.[3, 4]
Desde una perspectiva de implementación, las soluciones con mayor „preparación industrial” en las fuentes presentadas son aquellas que simultáneamente: (i) operan en equipos estándar para cápsulas blandas, (ii) tienen un comportamiento documentado en condiciones de estabilidad y en diversos sistemas de acondicionamiento, y (iii) están integradas dentro de marcos de control de calidad y modelado de riesgos (interacciones cubierta-relleno, absorción de humedad, fugas).[2, 4, 5]
