Suplimente alimentare și alimente medicale în funcția cerebrală: O hartă a dovezilor ancorată în mecanisme

Rezumat

Context:

Piața suplimentelor alimentare și a alimentelor medicale care vizează funcția cerebrală se extinde rapid, însă consumatorii și clinicienii nu dispun de un cadru clar de evaluare a ingredientelor pe baza mecanismelor biologice specifice și a calității dovezilor justificative. Recenziile grupează adesea ingredientele în funcție de categoria comercială, mai degrabă decât de țintele lor moleculare sau la nivel de sistem.

Obiectiv:

Această recenzie narativă își propune să creeze o hartă a dovezilor ancorată în mecanisme pentru suplimentele alimentare și alimentele medicale comune considerate a sprijini funcția cerebrală. Organizăm ingredientele conform unui cadru biologic structurat în patru domenii: (1) Performanță cognitivă și neuroplasticitate, (2) Reziliență la stres, anxioliză și arhitectura somnului, (3) Energie celulară și funcție mitocondrială și (4) Noduri de convergență (regulatori master trans-domeniu).

Metode:

A fost efectuată o căutare extinsă în literatura de specialitate în mai multe baze de date academice și surse web pentru fiecare dintre cele patru domenii. Sursele au fost selectate pe baza relevanței pentru funcția cerebrală, a existenței dovezilor pe subiecți umani (sau a unor date mecaniciste solide) și a testării unui ingredient specific, numit. O listă selectată de ingrediente a fost apoi supusă unor căutări țintite de îmbogățire pentru dovezi de înaltă calitate (meta-analize, recenzii sistematice și studii clinice randomizate controlate). Fiecare ingredient a fost profilat din punct de vedere al mecanismului, rezultatelor clinice, nivelului de dovezi și siguranței.

Rezultate:

Dovezile au fost cartografiate pentru numeroase ingrediente din cele patru domenii. Domeniul 1 (Cogniție) este susținut de ingrediente precum Ginkgo biloba (EGb 761) și Bacopa monnieri, care prezintă dovezi meta-analitice solide pentru criterii de evaluare cognitive specifice[1, 2]. Domeniul 2 (Stres/Somn) include ingrediente precum L-theanine, Șofran, ulei de lavandă (Silexan) și Vitamina D, toate având dovezi solide pentru rezultate privind anxietatea sau somnul[3–6]. Domeniul 3 (Energie) este cel mai bine reprezentat de Creatine monohydrate pentru memorie și de cetonele exogene pentru performanța cognitivă[7, 8]. Domeniul 4 (Convergență) include Folat/L-methylfolate, care are dovezi solide ca terapie adjuvantă pentru depresie[9, 10]. S-a constatat că multe ingrediente populare au dovezi limitate sau „FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT” pentru criterii de evaluare specifice legate de creier.

Concluzii:

O abordare ancorată în mecanisme oferă o modalitate structurată de evaluare a bazei științifice pentru utilizarea suplimentelor alimentare și a alimentelor medicale pentru funcția cerebrală. În timp ce mai multe ingrediente au dovezi robuste pentru rezultate specifice, vizate, multor altora le lipsesc date riguroase pe subiecți umani. Această hartă evidențiază atât cele mai promițătoare intervenții, cât și lacunele critice din cercetare, ghidând o utilizare mai selectivă și investigații viitoare.

Cuvinte-cheie:

nootrop, nutraceutic, îmbunătățire cognitivă, supliment alimentar, aliment medical, sănătatea creierului, bazat pe dovezi, mecanism de acțiune

Introducere

Proliferarea suplimentelor alimentare, a nutraceuticelor și a alimentelor medicale comercializate pentru sănătatea creierului reprezintă o provocare semnificativă pentru consumatori, clinicieni și cercetători. Spre deosebire de produsele farmaceutice reglementate, aceste produse sunt adesea evaluate pe baza unor categorii largi, slab definite, cum ar fi „susținerea memoriei” sau „reducerea stresului”, cu puține referiri la mecanisme biologice de acțiune specifice și plauzibile. Această lipsă a unui cadru structurat, ancorat în mecanisme de acțiune, îngreunează evaluarea calității dovezilor, compararea ingredientelor disparate și luarea unor decizii informate. Este necesară o abordare mai riguroasă pentru a depăși revizuirile la nivel de categorie și pentru a evalua fiecare ingredient pe baza țintelor sale specifice la nivel molecular și sistemic în cadrul creierului.

Această recenzie organizează dovezile conform unei hărți mecaniciste cu patru domenii, concepută pentru a conecta țintele moleculare cu rezultatele observabile asupra funcției cerebrale. Domeniile sunt: (1) Performanță cognitivă și neuroplasticitate, vizând sinteza neurotransmițătorilor, factorii neurotrofici, suportul cerebrovascular și integritatea membranei; (2) Reziliență la stres, anxioliză și arhitectura somnului, concentrându-se pe axa HPA, sistemele GABAergice/serotoninergice și mecanismul circadian; (3) Energie celulară, funcție mitocondrială și rezistență fizică, care acoperă lanțul de transport al electronilor, metabolismul NAD+ și sistemele de apărare antioxidantă, cruciale pentru cererea metabolică ridicată a creierului; și (4) Noduri de convergență, care sunt regulatori master inter-domenii precum BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, ciclul de metilare și axa intestin-creier, ce integrează semnale din căi multiple.

Pentru fiecare ingredient analizat, acest manuscris înregistrează în mod explicit două informații cheie: (i) ce țintă (ținte) din harta mecanicistă angajează în mod plauzibil și (ii) dovezile de cea mai înaltă calitate obținute pe oameni disponibile pentru eficacitatea și siguranța sa. Aceasta include etichetarea explicită a ingredientelor cu „fără dovezi până în prezent” atunci când dovezile din studii clinice riguroase pe oameni lipsesc, oferind o evaluare transparentă a stării actuale a științei.

Metode

Acest review narativ a utilizat un proces structurat, multifazic, pentru a identifica, evalua și sintetiza dovezile referitoare la suplimentele alimentare și alimentele cu destinație medicală corelate cu funcția cerebrală.

Strategia inițială de căutare a fost concepută pentru o identificare extinsă, utilizând interogări multiple în baze de date academice (de exemplu, PubMed, Google Scholar) și căutări web direcționate pentru fiecare dintre cele patru domenii mecaniciste. Interogările au combinat termeni pentru ingrediente (de exemplu, „nootrop”, „adaptogen”, „psihobiotic”), mecanisme (de exemplu, „BDNF”, „axa HPA”, „mitocondrii”) și tipuri de studii (de exemplu, „studiu clinic randomizat controlat”, „meta-analiză”).

Sursele au fost apoi evaluate pe baza a trei criterii principale. Sursa trebuia să fie: (1) Relevantă pentru funcția cerebrală, vizând un compus ingestibil testat pentru rezultate legate de funcția cognitivă, mentală, a somnului, a stresului sau neurologică, ori un mecanism care susține aceste funcții; (2) Să ofere dovezi pe subiecți umani sau date mecaniciste solide, cum ar fi un studiu clinic randomizat controlat (RCT), o meta-analiză, o recenzie sistematică sau un studiu preclinic care corelează în mod explicit un ingredient cu o țintă moleculară; și (3) Să numească un ingredient specific, identificabil, sau un extract standardizat.

În urma acestei etape ample de descoperire, a fost generată o listă selectată de ingrediente canonice. Fiecare ingredient de pe această listă a fost apoi supus unei căutări suplimentare dedicate (per-ingredient), vizând în mod specific cele mai înalte niveluri de dovezi, cum ar fi meta-analizele și recenziile sistematice ale RCT-urilor.

Dovezile pentru fiecare ingredient au fost sintetizate și evaluate conform unei rubrici: Puternice (meta-analize multiple și/sau numeroase RCT-uri de confirmare), Moderate (RCT-uri multiple cu o direcție consecventă a efectului), Limitate (un singur RCT sau un număr mic de studii inconsecvente), Doar mecaniciste/preclinice (datele privind eficacitatea la om lipsesc) și FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT (nu au fost găsite dovezi riguroase pe subiecți umani în urma căutării).

Datele finale, inclusiv mecanismul, nivelul de dovezi, rezultatele clinice și notele privind siguranța, sunt compilate într-un tabel centralizator al dovezilor, furnizat ca Anexa A la acest manuscris.

Rezultate

Domeniul 1 — Performanță cognitivă și neuroplasticitate

Ingredientele din Domeniul 1 sunt selectate pe baza hărții mecanistice deoarece cele mai multe criterii de evaluare măsurabile pe termen scurt ale „funcției cerebrale” la oameni (atenția, memoria, funcția executivă, scalele de demență și statusul funcțional) sunt influențate în mod plauzibil de un set limitat de pârghii biologice convergente: (1) aportul de precursori de neurotransmițători și semnalizarea acestora (în special tonusul colinergic și catecolaminergic), (2) disponibilitatea substratului membranei neuronale și al sinapselor și (3) suportul neurotrofic și vascular care poate modula plasticitatea și perfuzia cerebrală. Pârghia colinergică este reprezentată de compuși descriși ca precursori pentru biosinteza de acetylcholine (ACh) și/sau a fosfolipidelor membranei neuronale, cum ar fi phosphatidylcholine și CDP-choline (citicoline)[11–13]. O pârghie catecolaminergică este reprezentată de L-tyrosine, care este descrisă explicit ca precursor al dopamine și norepinephrine și este propusă pentru a proteja cogniția în condiții solicitante[14]. Semnalizarea neurotrofică reprezintă un al doilea argument major în acest domeniu, deoarece unele intervenții prezintă modificări ale biomarkerilor din căile neurotrofice (de exemplu, creșterea pro-BDNF circulant în cazul Hericium erinaceus și creșterea BDNF seric în meta-analiza RCT pentru curcumin)[15, 16]. În cele din urmă, mai mulți candidați din Domeniul 1 sunt selectați pe baza semnalelor de suport vascular și metabolic legate de cogniție, inclusiv afirmații privind creșterea fluxului sanguin cerebral (surse de omega-3) și mecanisme de flux sanguin/angiogeneză (cocoa flavanols)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) este descrisă ca un precursor esențial pentru sinteza de phosphatidylcholine și ca eliberând cytidine și choline după administrare, literatura de sinteză afirmând că aceasta „activează biosinteza fosfolipidelor structurale în membranele neuronale” și este „esențială pentru biosinteza de acetylcholine.”[12, 13, 18] În rândul populațiilor cu afectare cognitivă, o revizuire sistematică/meta-analiză a raportat că citicoline a îmbunătățit statusul cognitiv, cu diferențe medii standardizate cumulate variind de la 0.56 la 1.57 (în analizele de sensibilitate), remarcând de asemenea că calitatea generală a studiilor a fost slabă[19]. În traumatismul cranio-cerebral acut, o revizuire sistematică/meta-analiză a 11 studii clinice (n=2771) a raportat o rată mai mare de independență în cazul administrării de citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Doza eficientă în studiile clinice a fost sintetizată ca fiind de 500–2,000 mg/day, iar intervenția a fost raportată ca fiind bine tolerată, „fără probleme de siguranță” în meta-analiza pentru TBI[20–22].

Verdict: Puternic (meta-analize + studii clinice multiple, dar cu rezerve privind calitatea în studiile de cogniție)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC este descris ca un fosfolipid care conține choline, utilizat pentru tratarea deficiențelor cognitive, și este caracterizat ca un precursor al biosintezei de acetylcholine (cu afirmații suplimentare privind „semnalizarea neuroprotectoare” în textul recenziilor)[23, 24]. O revizuire sistematică/meta-analiză care a inclus șapte RCTs a raportat îmbunătățiri semnificative ale cogniției, funcției și comportamentului atunci când alpha-GPC a fost utilizat în combinație cu donepezil (de exemplu, cogniție MD 1.72, 95% CI 0.20 până la 3.25)[25]. Într-un studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, de 12-week în afectarea cognitivă ușoară (n=100), o doză de 600 mg/day alpha-GPC a dus la o scădere de 2.34-puncte a scorului ADAS-cog comparativ cu placebo și nu a raportat evenimente adverse grave și nicio întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse[23].

Verdict: Moderat (RCTs multiple; unele dintre cele mai puternice efecte cantitative apar în terapia combinată)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) este descris în mod explicit ca un precursor atât al betaine, cât și al acetylcholine și, prin urmare, se ipotezează că influențează rezultatele cognitive[3]. Cu toate acestea, o revizuire concluzionează că „studiile de înaltă calitate (de intervenție) lipsesc” pentru rezultatele cognitive la adulți[3]. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe femei sănătoase la postmenopauză, 1 g/day choline bitartrate a crescut semnificativ concentrația circulantă de free choline și betaine și a produs o reducere a homocysteine totale plasmatice care s-a apropiat de pragul de semnificație statistică în week 6 (P=0.058), fără niciun efect asupra lipidelor plasmatice în rezumat[26]. O precauție esențială menționată în textul recenziei este că posibilele efecte cardiometabolice dăunătoare necesită o evaluare atentă[3].

Verdict: Limitat (există dovezi RCT biochimice, dar studiile privind cogniția la adulți sunt descrise ca fiind lipsite de o calitate înaltă)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) este descris ca o componentă esențială a cortexului cerebral asociată cu funcția cognitivă[27]. O revizuire sistematică/meta-analiză (nouă studii, inclusiv cinci RCTs) a concluzionat că PS a avut un efect pozitiv asupra memoriei la adulții în vârstă cu declin cognitiv și a sintetizat că PS „pare să îmbunătățească declinul cognitiv asociat cu vârsta, în special memoria”, dozele de PS variind între 100–300 mg/day în studiile incluse[27]. Într-un studiu randomizat la vârstnici non-demenți cu acuze de memorie, administrarea de PS-DHA în doză de 300 mg PS/day timp de 15 weeks a fost raportată ca fiind sigură și bine tolerată, fără efecte negative asupra parametrilor testați[28]. Într-un alt studiu de mici dimensiuni efectuat pe trăgători de elită, suplimentarea cu PS a scăzut scorurile de panică și a modificat măsurătorile legate de cortisol (cu tendințe de îmbunătățire a calității somnului care nu au atins semnificația statistică)[29].

Verdict: Moderat (RCTs multiple cu meta-analiză de susținere pentru memorie; unele semnale secundare privind stresul/somnul în studii mici)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) este prezentată ca fiind utilizată în studiile privind bolile cerebrale, deoarece funcționează ca precursor pentru biosinteza ACh și ca parte integrantă a membranelor neuronale[11]. Într-un RCT dublu-orb în timpul sarcinii (n=140), administrarea a 750 mg/day phosphatidylcholine de la 18 weeks de gestație până la 90 de zile postpartum a fost bine tolerată, dar rezultatele cognitive ale sugarilor la 10 și 12 luni nu au diferit semnificativ între grupuri (măsurători de limbaj, dezvoltare globală și memorie)[30]. Rezultatele preclinice pe șoareci cu demență sugerează că administrarea de PC a crescut nivelul de choline/ACh din creier și a îmbunătățit memoria, dar acest lucru nu înlocuiește dovezile directe de eficacitate asupra cogniției la adulți la oameni[31].

Verdict: Limitat (RCT la oameni arată tolerabilitate, dar rezultate nule la sugari; dovezile privind cogniția la adulți nu sunt stabilite în sursele furnizate)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (ulei de pește) sunt descriși ca fiind importanți pentru dezvoltarea creierului și performanța cognitivă, DHA fiind caracterizat ca fiind omega-3 dominant în creier, care influențează neurotransmițătorii și funcția cerebrală[9, 10]. Într-o revizuire sistematică/meta-analiză a studiilor randomizate privind suplimentarea cu ulei de pește la femeile însărcinate și/sau care alăptează, au fost incluse 11 studii și nu s-a găsit nicio asociere semnificativă între suplimentarea cu DHA/EPA și parametrii cognitivi evaluați la copii[10]. Alte texte de revizuire axate pe RCT declară că ingestia de acizi grași omega-3 îmbunătățește învățarea, memoria, starea de bine cognitivă și fluxul sanguin cerebral, ilustrând modul în care concluziile pot diferi în funcție de populație și de setul de studii[9].

Verdict: Moderat (există meta-analize și RCTs multiple, dar efectele asupra cogniției sunt inconsistente în dovezile furnizate)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

O revizuire sistematică ce a evaluat dacă Bacopa îmbunătățește cogniția la oameni a raportat că, în toate studiile, Bacopa a îmbunătățit performanța în 9 din 17 teste de reamintire liberă a memoriei, în timp ce a găsit puține dovezi de îmbunătățire în alte domenii cognitive; studiile au fost de regulă desfășurate pe o perioadă de peste 12 weeks cu doze de 300–450 mg/day de extract în studiile incluse[32]. O meta-analiză a participanților eligibili din RCT a raportat o îmbunătățire a cogniției, cu o performanță mai rapidă la testul Trail B și un timp de reacție la alegere redus după administrarea cronică de extracte standardizate (≥12 weeks)[2]. Într-un RCT separat în afectarea cognitivă ușoară, nu a existat nicio diferență statistic semnificativă între grupuri pentru scorul general al calității somnului (iar doza descrisă a fost de 160 mg de extract timp de 2 luni), ceea ce sugerează că nu toate populațiile și rezultatele prezintă beneficii[7].

Verdict: Puternic (dovezi RCT bazate pe meta-analize pentru măsuri cognitive specifice, cu efecte specifice unui anumit domeniu și nu cu spectru larg)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Revizuirile sistematice/meta-analizele în demență evaluează EGb 761 utilizând evaluări validate ale cogniției, ale activităților zilnice (ADL) și evaluări globale[1]. În analizele cumulate, modificările scorurilor au favorizat în mod semnificativ EGb 761 comparativ cu placebo pentru cogniție, ADL și evaluarea globală (de exemplu, cogniție SMD −0.52, 95% CI −0.98 până la −0.05; P=0.03), iar o meta-analiză separată evidențiază faptul că beneficiile sunt asociate în principal cu administrarea de EGb 761 în doză de 240 mg/day pe o perioadă de 22–24 weeks[1, 33, 34]. Rezultatele de siguranță din meta-analize nu raportează probleme majore de siguranță și o frecvență a evenimentelor adverse similară cu cea a placebo[1, 33, 35].

Verdict: Puternic (RCTs multiple și meta-analize cu îmbunătățiri constante ale criteriilor de evaluare relevante pentru demență și tolerabilitate acceptabilă)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Recenziile descriu Hericium erinaceus as fiind testat pentru declin cognitiv/boala Alzheimer și afecțiuni de sănătate mintală, iar un RCT a raportat că opt săptămâni de suplimentare orală au redus depresia, anxietatea și tulburările de somn, crescând în același timp pro-BDNF circulant (fără o modificare semnificativă a BDNF circulant)[15, 36]. O revizuire care a inclus un RCT și un studiu clinic pilot a raportat o creștere medie ponderată combinată de 1.17 a scorurilor MMSE în grupul de intervenție, dar a remarcat de asemenea rezultate mixte în diferite domenii ale simptomelor în alte sinteze[36, 37]. Efectele secundare raportate în recenzii au fost puțin frecvente și de regulă ușoare (de exemplu, disconfort gastrointestinal), deși sunt menționate efecte potențiale precum cefaleea și reacțiile alergice[4, 37].

Verdict: Moderat (există studii controlate multiple cu semnale mixte cognitive și de dispoziție; baza de dovezi rămâne relativ redusă)[37].

Huperzine A

Sintezele meta-analitice raportează că, în comparație cu placebo, Huperzine A a îmbunătățit funcția cognitivă măsurată prin MMSE la 8–16 weeks, ADL favorizând de asemenea Huperzine A în multiple momente de evaluare la populațiile cu boala Alzheimer[38]. O revizuire sistematică a inclus 20 de RCTs (n=1823), dar a menționat că majoritatea studiilor incluse au avut un risc ridicat de părtinire, ceea ce limitează încrederea în estimările efectului, în ciuda rezultatelor pozitive[38]. Sintezele privind siguranța indică faptul că evenimentele adverse au fost în principal de natură colinergică și nu au fost raportate evenimente adverse grave în studiile incluse descrise în rezumatele meta-analizelor[38, 39].

Verdict: Moderat (există multe RCTs, dar riscul ridicat de părtinire reduce certitudinea)[38].

Vinpocetine

O revizuire Cochrane a studiilor randomizate dublu-orb în demență (total n=583) a concluzionat că dovezile privind beneficiul vinpocetine au fost neconcludente și nu au susținut utilizarea clinică, menționând în același timp că unele beneficii au fost asociate cu doze de 30 mg/day și 60 mg/day, dar pe grupuri mici de pacienți tratați timp de ≥6 luni[40]. Într-o analiză cumulată separată citată într-o revizuire sistematică, modificarea MMSE a fost mai bună în grupul cu vinpocetine decât în grupul placebo (WMD cumulat 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Efectele adverse au fost raportate inconsistent în studiile pentru demență, iar datele de tip intention-to-treat nu au fost disponibile pentru niciunul dintre studiile din sinteza Cochrane[40].

Verdict: Moderat (există RCTs multiple, dar revizuirea de cel mai înalt nivel în demență concluzionează că dovezile sunt neconcludente)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (aliment medical) este descris ca un aliment medical conceput pentru a sprijini sinteza sinapselor în boala Alzheimer, iar formula sa Fortasyn Connect include precursori și cofactori pentru formarea membranei neuronale (de exemplu, uridine monophosphate, choline, phospholipids, EPA/DHA, precum și vitamine și seleniu)[8]. În studiul RCT S-Connect, dublu-mascat, de 24-week, efectuat pe 527 de pacienți cu AD ușoară până la moderată aflați sub medicație standard pentru AD, cogniția evaluată prin ADAS-cog a înregistrat un declin în ambele grupuri, fără nicio diferență semnificativă între grupul activ și cel de control (diferență de 0.37 puncte; p=0.513)[8]. Raportarea siguranței indică absența unor diferențe între grupuri în ceea ce privește ratele evenimentelor adverse și faptul că Souvenaid a fost bine tolerat în paralel cu medicația pentru AD, nefiind observate evenimente adverse grave în sinteza revizuirii sistematice[8, 42].

Verdict: Moderat (există RCTs multiple cu rezultate mixte; un RCT de mari dimensiuni arată un efect nul asupra ADAS-cog la pacienții cu AD ușoară până la moderată aflați sub tratament medicamentos)[8].

L-tyrosine

Tyrosine este descrisă în mod explicit ca un precursor pentru dopamine și norepinephrine, iar sinteza recenziilor raportează că încărcarea cu tyrosine poate contracara acut scăderile memoriei de lucru și ale procesării informațiilor în condiții solicitante, cum ar fi sarcina cognitivă sau condițiile meteorologice extreme[14]. RCTs individuale raportează rezultate îmbunătățite privind vigilența/măsurătorile psihomotorii (de exemplu, reducerea erorilor de atenție) și o flexibilitate cognitivă îmbunătățită (costuri reduse de comutare)[43, 44]. Cu toate acestea, o revizuire sistematică concluzionează de asemenea că dovezile disponibile sunt insuficiente pentru a formula recomandări sigure pentru atenuarea efectelor stresului asupra performanței, subliniind eterogenitatea și dependența de context[45].

Verdict: Moderat (studii multiple cu efecte acute plauzibile în contexte de stres, dar rămâne incertitudinea la nivel de sinteză)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

La pacienții vârstnici cu demență senilă de tip Alzheimer, un studiu randomizat comparativ dublu-orb a raportat că tratamentul prelungit a scăzut scorurile psihogeriatrice și a îmbunătățit multiple măsuri de performanță cognitivă (atenție, concentrare, memorie, IQ), un complex neurometabolic care conține meclofenoxate fiind raportat ca semnificativ superior față de meclofenoxate singur[46]. Într-un alt studiu dublu-orb la adulți în vârstă, 48% din grupul activ a prezentat îmbunătățiri ale funcțiilor memoriei comparativ cu 28% din grupul placebo după 8 weeks de tratament cu centrophenoxine în doză de 2 g/day (așa cum este descris în protocolul de studiu)[5]. Rezultatele preclinice în modelele de hipoperfuzie cerebrală cronică raportează o ameliorare a afectării memoriei și modificări reduse ale mediatorilor oxidativi/inflamatori în cazul administrării orale de centrophenoxine, dar aceasta nu reprezintă o dovadă directă la om a mecanismului sau eficacității[47]. Verdict: Limitat (RCTs mici/mai vechi cu semnale pozitiv; replicarea contemporană de înaltă calitate nu este prezentată în sursele furnizate)[5].

Caffeine

Consumul acut de caffeine în condiții de privare/restricție de somn arată îmbunătățiri meta-analitice în toate domeniile cognitive, inclusiv un timp de răspuns îmbunătățit al atenției și al funcției executive (de exemplu, timpul de răspuns g=0.86; funcția executivă g=0.35)[48]. Același set de dovezi indică faptul că caffeine poate afecta somnul, de regulă prelungind latența somnului și reducând timpul total de somn/eficiența acestuia și somnul cu unde lente, fiind raportate relații de răspuns în funcție de doză și momentul administrării[49]. Sensibilitatea interindividuală este susținută de sintezele de asociere genetică ce corelează variantele ADORA2A cu anxietatea/tulburările de somn și variantele CYP1A2 cu funcția cognitivă[50]. Verdict: Moderat (dovezi solide privind performanța acută, contrabalansate de efecte constante de perturbare a somnului)[48, 49].

Domeniul 2 — Reziliența la stres, anxioliza și arhitectura somnului

Ingredientele din Domeniul 2 sunt asociate cu rezultate ale funcției cerebrale care apar atunci când sistemele de stres, neurotransmisia inhibitoare și reglarea circadiană somn-veghe sunt modificate într-o direcție semnificativă din punct de vedere clinic, așa cum se reflectă în studiile care măsoară stresul perceput, severitatea anxietății, nivelul de cortisol, instalarea/calitatea somnului și funcționarea în ziua următoare. Acest domeniu este, prin urmare, ancorat mecanic în

1. modularea axei HPA și a răspunsului neuroendocrin la stres (de exemplu, adaptogeni precum Rhodiola, cu discuții explicite privind axa HPA, și implicarea declarată a magnesium în reglarea axei HPA)[51, 52],
2. modularea GABAergică (de exemplu, „ajustarea... funcției GABA” de către valeriană, modularea receptorilor GABAA de către hamei și mecanismele legate de GABA ale kava)[53–55],
3. precursori serotoninergici care influențează biologia dispoziției și a somnului (de exemplu, tryptophan și 5-HTP ca precursori ai serotoninei și conversia 5-HTP în serotonină în creier)[56–58] și
4. intervenții pe axa intestin-creier (psihobiotice și prebiotice) care acționează prin metaboliți neuromodulatori și control inflamator relevant pentru fenotipurile de stres și somn[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Din punct de vedere mecanic, Rhodiola este descrisă ca modulând axa HPA și sistemele de neurotransmițători, cu discuții suplimentare despre căile antioxidante și funcția mitocondrială în sursele analizate[51]. Din punct de vedere clinic, recenziile sistematice sintetizează RCT-uri controlate cu placebo și concluzionează că Rhodiola „poate atenua simptomele depresiei ușoare până la moderate și ale anxietății ușoare” în timp ce îmbunătățește dispoziția, subliniind de asemenea că rezultatele „nu sunt definitive” având în vedere datele experimentale limitate, iar eficacitatea este descrisă ca fiind „contradictorie” în cel puțin o recenzie cu risc crescut de părtinire/erori de raportare în studiile incluse[60, 61]. Semnalele de siguranță în aceste rezumate sunt în general ușoare („Au fost raportate doar câteva evenimente adverse ușoare”)[62]. Verdict: Moderat.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

În cadrul studiilor de somn la oameni sintetizate într-o meta-analiză (5 RCT-uri; 400 de participanți), extractul de ashwagandha a arătat o îmbunătățire mică, dar semnificativă a somnului general (SMD −0.59, 95% CI −0.75 până la −0.42), cu efecte de subgrup mai mari la adulții diagnosticați cu insomnie și la doze de ≥600 mg/day pentru ≥8 săptămâni; aceeași sinteză raportează îmbunătățiri ale vigilenței mentale la trezire și ale nivelului de anxietate[63]. În meta-analizele axate pe stres/anxietate, formulările de ashwagandha au redus stresul perceput (PSS MD −4.72), Hamilton Anxiety Scale (MD −2.19) și cortisolul seric (MD −2.58) comparativ cu placebo, iar unele studii incluse au raportat evenimente adverse ușoare până la moderate[64]. Datele privind efectele adverse grave pe termen lung sunt descrise explicit ca fiind limitate, în ciuda faptului că „nu au fost raportate efecte secundare grave” în baza de dovezi a RCT-urilor privind somnul sintetizată în acea meta-analiză[63]. Verdict: Moderat.

L-theanine

Într-o recenzie sistematică/meta-analiză (18 studii incluse; N=897), L-theanine a îmbunătățit semnificativ câteva rezultate subiective ale somnului, inclusiv latența la instalarea somnului (SMD 0.15), disfuncția diurnă (SMD 0.33) și scorul general subiectiv al calității somnului (SMD 0.43)[65]. O sinteză separată a dovezilor a raportat că 200–400 mg/day „pot ajuta la reducerea stresului și anxietății” la persoanele expuse la condiții stresante[66]. Într-un RCT la adulți fără afecțiuni psihiatrice majore, 200 mg/day timp de 4 săptămâni a redus scorurile de depresie, anxietate și PSQI și a îmbunătățit scorurile de fluență verbală și funcție executivă comparativ cu valorile inițiale/placebo, așa cum s-a raportat în rezumatul studiului[67, 68]. Verdict: Puternic.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium este descris ca fiind „un cation cheie implicat în neurotransmisie, reglarea axei HPA și controlul somn-veghe”, oferind un raționament mecanic coerent cu harta pentru obiectivele de stres și somn în toate formulările[52]. Pentru rezultatele legate de insomnie, o recenzie sistematică/meta-analiză a identificat trei RCT-uri (151 de adulți în vârstă) și a constatat o reducere cumulată a latenței la instalarea somnului de 17.36 minute comparativ cu placebo, notând totodată un risc moderat-spre-ridicat de părtinire și o calitate a dovezilor scăzută până la foarte scăzută[69]. În special pentru magnesium L-threonate, RCT-urile la adulții cu probleme de somn au raportat îmbunătățiri comparativ cu placebo în ceea ce privește scorurile de somn profund și REM măsurate obiectiv (indicatorii inelului Oura) și multiple măsuri diurne (energie, productivitate, dispoziție, vigilență) și l-au raportat ca fiind sigur și bine tolerat; un RCT separat a raportat că Magtein® a îmbunătățit performanța cognitivă generală, cu efecte mai mari asupra memoriei de lucru și episodice[70, 71]. Verdict: Moderat.

Glycine

Glycine este descrisă ca având roluri în neurotransmisia excitatorie și inhibitoare prin intermediul receptorilor de glutamat de tip NMDA și al receptorilor de glycine, iar o recenzie propune că o scădere a temperaturii centrale a corpului „ar putea fi un mecanism care stă la baza efectului glycine asupra somnului”[72]. Cu toate acestea, o recenzie notează că, deși administrarea de glycine pe termen mai lung a îmbunătățit somnul în rândul populațiilor sănătoase, acele studii au avut eșantioane mici și un risc ridicat de părtinire, limitând încrederea pentru indicațiile de somn în acest set de date[73]. Într-un context psihiatric separat, co-agoniștii receptorilor NMDA, glycine și D-serine, au fost eficienți în reducerea simptomelor negative ale schizofreniei (SMD cu efect fix −0.66), în timp ce funcționarea cognitivă cumulată nu a prezentat un efect semnificativ (WMD cu efect aleatoriu −2.79, p=0.11)[74]. Verdict: Limitat.

GABA (exogen)

O recenzie sistematică limitată la studii clinice pe oameni controlate cu placebo a concluzionat că dovezile sunt „limitate” pentru stres și „foarte limitate” pentru beneficiile asupra somnului ale aportului oral de GABA, afirmând totodată că sunt necesare mai multe studii înainte de a se putea trage concluzii[75]. Studiile individuale din setul inclus raportează semnale specifice domeniului, cum ar fi creșterea vigorii-activității (POMS2) în săptămâna 6, modificări ale stadiului 2 al somnului non-REM într-un design încrucișat acut înainte de culcare și îmbunătățirea eficienței habituale a somnului (PSQI redus) într-un studiul de suplimentare de 90 de zile în care s-a observat, de asemenea, o creștere a HRV, în concordanță cu o predominanță parasimpatică mai mare[76–78]. Verdict: Limitat.

Taurine

Într-o recenzie sistematică/meta-analiză a RCT-urilor care evaluează cogniția, taurine (singur sau în combinație cu antrenamente fizice) nu a prezentat efecte semnificative asupra scorurilor cognitive, iar autorii au concluzionat că dovezile sunt insuficiente pentru a susține eficacitatea în îmbunătățirea funcției cognitive[79]. O recenzie sistematică ulterioară a sintetizat studiile privind dozarea acută de taurine ca arătând, în cel mai bun caz, îmbunătățiri mici și inconsistente ale funcției cognitive (de obicei 1–3 g, până la ~50 mg/kg)[80]. Verdict: Moderat (RCT-uri multiple, în mare parte nule pentru cogniție în sintezele disponibile).

Domeniul 3 — Energie celulară, funcție mitocondrială și rezistență fizică

Ingredientele din Domeniul 3 sunt selectate utilizând harta mecanicistă deoarece performanța cerebrală este strâns limitată de aportul de energie celulară (generarea de ATP), flexibilitatea substratului și echilibrul redox mitocondrial, care pot modela secundar cogniția, oboseala, starea de spirit și toleranța la stres. Ingredientele incluse sunt mapate pe

1. cofactori bioenergetici și sisteme de transfer de electroni/redox (de exemplu, CoQ10 ca fiind „intim implicat în producția de energie” și în prevenirea deteriorării peroxidative)[81],
2. strategii bazate pe precursori de NAD+ (NR, NMN și niacinamidă ca abordări legate de NAD+)[82, 83],
3. tamponarea fosfocreatinei (creatina ca o componentă-cheie a bioenergeticii cerebrale)[84] și
4. strategii de combustibil alternativ (MCT, caprylic triglycerides și cetone exogene pentru a crește nivelul corpilor cetonici atunci când utilizarea glucozei este afectată)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) este poziționat în Domeniul 3 deoarece „joacă un rol esențial în metabolismul intermediar” ca donor de acetil și prin facilitarea transferului de acizi grași în mitocondrii în timpul beta-oxidării, cu acțiuni neuromodulatoare suplimentare raportate asupra metabolismului energetic/fosfolipidic cerebral și a transmisiei sinaptice[87, 88]. În concordanță cu această justificare centrată pe energie, meta-analizele studiilor randomizate raportează semnale clinice în (a) depresie (analiză cumulată a nouă RCT, ALC a redus simptomele depresive comparativ cu placebo/fără intervenție, SMD = -1.10)[89] și (b) MCI/boala Alzheimer ușoară (avantaje semnificative față de placebo în ceea ce privește rezultatele clinice/psihometrice integrate și evaluarea globală a schimbării de către clinician, cu beneficii evidente la 3 luni și în creștere în timp)[90]. Dozele din baza de dovezi pentru MCI/AD ușoară au variat între 1.5–3.0 g/day, iar tolerabilitatea a fost descrisă ca fiind bună în toate studiile din acea meta-analiză[90]. Verdict: Moderat. (Mai multe RCT cu sprijin meta-analitic pentru rezultatele privind starea de spirit și MCI/AD ușoară.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food) vizează Domeniul 3 printr-o strategie de combustibil alternativ: în loc să îmbunătățească utilizarea glucozei, își propune să furnizeze corpi cetonici care pot traversa bariera hemato-encefalică și pot oferi o sursă alternativă de energie atunci când utilizarea glucozei este afectată[86, 91]. În studiul clinic randomizat (RCT) amplu, dublu-orb (NOURISH AD; 26 weeks; 413 pacienți stratificați în funcție de genotipul APOE), AC-1204 (caprylic triglyceride) nu a îmbunătățit criteriul de evaluare cognitiv principal (ADAS-Cog11), iar rezultatele secundare „nu au reușit să detecteze niciun efect al medicamentului”.[92] Studii mai mici au raportat rezultate mixte, incluzând o afirmație generală negativă („nu a îmbunătățit funcția cognitivă”), alături de un semnal de subgrup la unii pacienți ApoE4-negativi cu un scor MMSE inițial ≥ 14[93]. Un aspect practic este tolerabilitatea gastrointestinală, care a fost „bună, fără efecte adverse gastrointestinale severe” într-o intervenție clinică, iar ajustarea treptată a dozei de la 10 la 40 g/day a fost utilizată pentru a reduce efectele adverse gastrointestinale (cu 40 g de pulbere conținând 20 g de caprylic triglycerides)[93]. Verdict: Moderat (mixt/predominant negativ pentru cogniție în cel mai mare RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) este inclus în Domeniul 3 deoarece este descris ca având „activitate bioenergetică și antioxidantă” și fiind „intim implicat în producția de energie” și în prevenirea deteriorării peroxidative a fosfolipidelor de membrană[81]. La oameni, o meta-analiză a studiilor randomizate privind depresia a raportat simptome depresive reduse comparativ cu grupul de control (5 RCT, 474 de participanți; SMD = -0.68), în timp ce nu a arătat niciun beneficiu semnificativ statistic pentru oboseală, pe baza a doar două studii[94]. Dovezi biomarkerice meta-analitice separate indică faptul că CoQ10 a crescut capacitatea antioxidantă totală și SOD și a redus malondialdehyde, în concordanță cu un semnal antioxidant sistemic care se aliniază cu nodul de apărare redox al Domeniului 3[95]. Verdict: Moderat. (Mai multe RCT cu dovezi meta-analitice pentru îmbunătățirea simptomelor depresive și modificări ale biomarkerilor antioxidanți.)[94, 95].

Domeniul 4 — Noduri de convergență (regulatori principali trans-domeniu)

Ingredientele din Domeniul 4 sunt prioritizate deoarece vizează „noduri de convergență” care influențează în mod plauzibil mai multe rezultate relevante pentru creier simultan — de exemplu, neuroinflamația și stresul oxidativ (care pot afecta cogniția și starea de spirit), factorii vasculari și metabolici (care pot afecta perfuzia cerebrală și disponibilitatea energiei) și căile de metilare/one‑carbon (care pot afecta sinteza neurotransmițătorilor monoaminergici și simptomele depresive asociate). Această logică trans-domeniu este congruentă cu descrierile mecanistice multi-cale pentru produsele botanice, cum ar fi ginseng (neuroinflamație, capacitate antioxidantă, metabolism mitocondrial, plasticitate sinaptică) și cu literatura clinică umană care corelează nutraceuticele atât cu parametrii finali cognitivi (de exemplu, memoria de recunoaștere), cât și cu markerii inflamatori sistemici (de exemplu, CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Din punct de vedere mecanistic, ginseng este descris ca acționând prin multiple căi relevante pentru biologia de convergență, inclusiv inhibarea neuroinflamației, îmbunătățirea capacității antioxidante, optimizarea metabolismului mitocondrial și reglarea plasticității sinaptice; de asemenea, este descris ca modulând semnalizarea axei HPA/HPG, neurotransmițătorii și căile BDNF–TrkB în contextul reglării emoționale[96]. Din punct de vedere clinic, o meta-analiză care a inclus 15 RCTs (n analizat=671) a raportat o îmbunătățire mică, dar semnificativă statistic, a memoriei (SMD general=0.19, 95% CI 0.02–0.36), cu un efect mai pronunțat în analizele de subgrup pentru „doze mari” (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), dar fără efecte cumulate pozitive pentru rezultatele privind cogniția generală, atenția sau funcția executivă[100]. O analiză sistematică separată a identificat 9 studii controlate cu placebo, dublu-orb, randomizate, care au îndeplinit criteriile de incluziune, indicând existența mai multor RCTs, dar cu obiective și rezultate variabile[101]. Un exemplu de RCT a administrat 3 g/day pulbere de Panax ginseng timp de 6 months și nu a raportat evenimente adverse grave; o sinteză mai largă a siguranței în cadrul studiilor a constatat, de asemenea, „lipsa evenimentelor adverse grave”, observând în același timp că riscul de bias a fost neclar în majoritatea studiilor[102, 103]. Verdict privind nivelul dovezilor: Moderat.

Scoarță de Magnolia (honokiol / magnolol)

Dovezile actuale din sursele furnizate sunt mecanistice și preclinice: honokiol și magnolol au inhibat producția de superoxide stimulată de NMDA în neuroni (o cale care implică NADPH oxidase) și au inhibat expresia iNOS indusă de IFNγ±LPS, producția de nitric oxide și ROS în celulele microgliale printr-o cale dependentă de p‑ERK[104]. O recenzie afirmă în mod explicit că sunt necesare mai multe cercetări pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și pentru a testa acești compuși în studii clinice, subliniind absența unor dovezi riguroase de eficacitate la om în acest pachet de dovezi[105]. Verdict privind nivelul dovezilor: Doar mecanistic.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Dovezile pe subiecți umani sunt mixte în ceea ce privește rezultatele cognitive. O analiză sistematică a studiilor de intervenție a raportat că, în cele 10 studii incluse, unele au constatat îmbunătățiri, unele rezultate mixte, iar altele niciun efect, iar analizele cumulate au arătat beneficii semnificative statistic pentru recunoașterea întârziată (SMD cumulat=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 studii, n=166 participanți) și starea de spirit negativă (SMD cumulat=-0.18, 95% CI −0.31 to −0.05; n=3 studii, n=163 participanți)[97]. În schimb, o altă meta-analiză nu a raportat niciun efect semnificativ asupra memoriei și performanței cognitive evaluate prin teste de învățare verbal-auditivă, susținând inconsistența specifică parametrilor finali urmăriți[106]. Dovezile pe termen mai lung privind aspectele vasculare-cognitive includ un studiu clinic încrucișat (crossover) randomizat, controlat cu placebo, de 24‑month, realizat pe 125 de femei la postmenopauză, care au utilizat 75 mg trans-resveratrol de două ori pe zi, studiu care a raportat o „îmbunătățire semnificativă de 33% a performanței cognitive generale” comparativ cu placebo și îmbunătățiri ale parametrilor cerebrovasculari (CBFV mediu în repaus și CVR)[107]. Plauzibilitatea legată de nodul de convergență este susținută de reducerile evidențiate meta-analitic ale markerilor inflamației sistemice (CRP și TNF-α) după suplimentarea cu resveratrol, deși o analiză a indicat o posibilă reducere a CRP fără modificări consistente ale IL‑6 și ale TNF-α în acel set specific de date[98, 99]. Verdict privind nivelul dovezilor: Moderat.

Discuție

Această analiză fundamentată pe mecanisme oferă o evaluare structurată a suplimentelor alimentare și a alimentelor medicale pentru funcția cerebrală. Rezultatele evidențiază o ierarhie clară a dovezilor, unele ingrediente fiind susținute de date clinice robuste pentru rezultate specifice, în timp ce multe altele se bazează pe argumente preclinice sau prezintă rezultate inconsistente în studiile pe oameni.

Selecții de top bazate pe dovezi trans-domeniu

Pe baza dovezilor sintetizate în secțiunea Rezultate, o „opțiune cu cele mai bune dovezi” poate fi identificată pentru fiecare dintre cele patru domenii, reprezentând ingredientul cu cele mai consistente și de înaltă calitate date clinice umane pentru un rezultat relevant privind funcția cerebrală:

• Domeniul 1 (Cogniție): Ginkgo biloba extract EGb 761 prezintă dovezi puternice provenite din multiple meta-analize de RCTs care indică beneficii consistente pentru cogniție, activitățile vieții cotidiene și evaluările globale în demență, având un profil de siguranță bine documentat[1].
• Domeniul 2 (Stres/Somn): Melatonin se remarcă printr-o bază vastă de dovezi din numeroase RCTs și meta-analize care demonstrează eficacitatea în îmbunătățirea latenței la adormire și a timpului total de somn în diverse populații, având o tolerabilitate bună[108].
• Domeniul 3 (Energie/Mitocondrii): Creatine monohydrate beneficiază de un sprijin meta-analitic puternic din RCTs, care arată efecte pozitive semnificative asupra performanței memoriei, în special la adulții în vârstă, în concordanță cu rolul său în bioenergetica cerebrală[84, 109].
• Domeniul 4 (Convergență): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) deține dovezi puternice din multiple RCTs și meta-analize care susțin utilizarea sa ca terapie adjuvantă pentru reducerea semnificativă a simptomelor depresive, îmbunătățirea ratelor de răspuns și creșterea ratelor de remisiune[110].

Convergența mecanismelor

Mai multe ingrediente demonstrează principiul „convergenței mecanismelor” acționând simultan pe multiple noduri de reglare. De exemplu, acizii grași omega-3 (EPA/DHA) sunt implicați în menținerea integrității membranei neuronale (Domeniul 1), au proprietăți antiinflamatoare (Domeniul 4) și pot influența semnalizarea factorilor neurotrofici precum BDNF (Domeniul 4)[9].

De asemenea, creatine nu numai că susține energia cerebrală prin sistemul fosfocreatină (Domeniul 3), dar este investigată și pentru proprietăți neuroprotectoare[84]. Vitaminele B (Folate, B6, B12) sunt esențiale pentru ciclul de metilare (Domeniul 4), care este critic pentru sinteza a diverși neurotransmițători (Domeniul 1), reglarea homocisteinei (un marker al sănătății vasculare și neuronale) și producerea de SAMe[111, 112]. Aceste acțiuni cu ținte multiple pot explica de ce anumite suplimente par să aibă beneficii în diferite domenii funcționale.

Ingrediente FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT

O constatare critică a acestei analize este numărul de ingrediente populare pentru care lipsesc dovezi clinice umane riguroase pentru criterii de evaluare specifice creierului în sursele furnizate. Pentru aceste ingrediente, afirmațiile privind beneficiile cognitive sau asupra dispoziției nu sunt încă susținute de studii clinice de înaltă calitate. Este important să precizăm clar: Fără dovezi până în prezent. Exemplele includ:

• Suplimentarea orală cu GABA: Deși este plauzibilă din punct de vedere al mecanismului, analizele sistematice concluzionează că există dovezi foarte limitate privind eficacitatea sa asupra somnului sau stresului atunci când este administrată pe cale orală[75].
• Spermidine: RCTs pe oameni privind cogniția au oferit rezultate inconsistente, unele arătând beneficii, iar altele neidentificând niciun efect semnificativ asupra memoriei[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Pentru aceste ingrediente, nu au fost identificate studii clinice umane riguroase care să susțină afirmațiile legate de creier în baza inițială de dovezi.

Considerente privind siguranța și statutul de reglementare

Siguranța reprezintă un considerent primordial, iar câteva ingrediente prezintă rezerve notabile. Kava, deși prezintă dovezi moderate în ceea ce privește anxioliza, comportă un risc de hepatotoxicitate, iar organismele de reglementare recomandă prudență, teste de rutină ale funcției hepatice și evitarea consumului de alcool[55]. Huperzine A, un inhibitor de acetylcholinesterase, poate provoca efecte secundare colinergice, iar utilizarea sa necesită prudență, în special în cazul persoanelor care utilizează alți agenți colinergici[39]. Aceste exemple subliniază importanța evaluării nu doar a eficacității, ci și a potențialului de evenimente adverse și interacțiuni medicamentoase, un proces care este adesea mai puțin riguros în cazul suplimentelor comparativ cu produsele farmaceutice.

Limitări

Această analiză prezintă mai multe limitări. Căutarea inițială extinsă și screeningul s-au bazat pe titluri și rezumate, ceea ce ar fi putut conduce la excluderea unor studii relevante. Baza de dovezi este marcată de o eterogenitate semnificativă în ceea ce privește formularea ingredientelor (de exemplu, diferite extracte de Ashwagandha sau Curcumin), dozarea, durata tratamentului și populațiile studiate, ceea ce face dificilă realizarea de comparații directe. Biasul de publicare, care favorizează rezultatele pozitive, afectează probabil literatura disponibilă. În cele din urmă, această analiză nu a implicat o meta-analiză de novo și se bazează pe datele și evaluările calității raportate în recenziile sistematice existente. Absența studiilor comparative de tip head-to-head pentru majoritatea ingredientelor înseamnă că eficacitatea relativă nu poate fi determinată.

Priorități de cercetare

Harta ancorată în mecanisme relevă câteva noduri în care ingredientele bine studiate lipsesc. De exemplu, modulatorii direcți ai sistemului de clearance glimfatic (de exemplu, cei care vizează Aquaporin-4) reprezintă o nouă frontieră, cu intervenții existente limitate. În mod similar, deși multe ingrediente revendică efecte antioxidante, puține au fost testate riguros pentru capacitatea lor de a modula în mod specific semnalizarea redox neuronală prin intermediul unor ținte precum calea Nrf2/Keap1 în studii cognitive pe subiecți umani. Cercetările viitoare ar trebui să prioritizeze testarea compușilor noi sau existenți în raport cu aceste ținte mai puțin explorate, dar importante din punct de vedere biologic, pentru a acoperi lacunele critice din harta dovezilor.

Concluzii

Acest manuscris organizează peisajul complex al suplimentelor alimentare și al alimentelor medicale destinate funcției cerebrale într-un cadru coerent, ancorat în mecanisme de acțiune. Această abordare depășește categoriile ambigue de marketing pentru a evalua ingredientele pe baza țintelor lor biologice specifice și a solidității dovezilor clinice corespunzătoare.

Rezultatele relevă o diferențiere netă în ceea ce privește calitatea dovezilor. Un număr mic de ingrediente, inclusiv Ginkgo biloba (EGb 761) pentru demență, melatonină pentru somn, creatină pentru memorie și L-methylfolate ca tratament adjuvant al depresiei, sunt susținute de un volum substanțial de dovezi provenite din multiple RCTs și meta-analize. Un grup mai mare de ingrediente prezintă dovezi moderate sau limitate, cu rezultate promițătoare, dar inconsistente, care necesită investigații suplimentare, mai riguroase. În mod critic, un număr de ingrediente comercializate pe scară largă nu dețin date robuste provenite din studii clinice pe oameni care să le susțină utilizarea pentru rezultate asociate funcției cerebrale.

Prin corelarea ingredientelor cu mecanismele de acțiune și dovezile existente, această recenzie oferă un instrument valoros pentru clinicieni, cercetători și consumatori. Aceasta facilitează o utilizare mai informată și mai sigură a acestor produse, evidențiind compușii care beneficiază de cel mai puternic suport științific pentru aplicații specifice. În același timp, evidențiază lacunele semnificative din literatura de specialitate, oferind un ghid clar pentru cercetările viitoare în scopul construirii unei baze de dovezi mai complete și mai fiabile pentru îmbunătățirea și protejarea funcției cerebrale prin intermediul nutriției.

Anexa A

Anexa A: Tabelul principal de dovezi (referință încrucișată cu Tabelul 1 — furnizat separat)

Notă: Tabelul principal de dovezi este o anexă exhaustivă care oferă date detaliate, rând cu rând, pentru fiecare dintre cele peste 70 de ingrediente analizate în acest manuscris. Acesta este furnizat ca un fișier suplimentar, separat de acest document.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Saffron (Crocus sativus; affron)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn (rezultate privind dispoziția/anxietatea/somnul).[103, 104]Nu este menționat în surse.Depresie (BDI; DASS-21), anxietate (BAI) și calitatea somnului (PSQI; evaluări ale calității somnului).[104, 105, 106]Puternică: meta-analize + multiple RCT-uri[103, 104]Meta-analiza (21 de studii) a constatat că șofranul a redus BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) și PSQI (WMD −2.22) comparativ cu grupurile de control.[104]Affron® 28 mg/zi utilizat în RCT-uri privind dispoziția și în RCT-uri privind somnul (administrat cu 1 oră înainte de culcare).[106, 107]Șofranul/affron® a fost raportat ca fiind bine tolerat, fără efecte adverse semnificative în RCT-uri; evaluatorii notează că unele dovezi provin din studii cu risc potențial de bias.[106, 108]Valerian (Valeriana officinalis)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[109]Proprietățile calmante sunt atribuite modulării funcției GABA în CNS (componentele includ valerenic acid și valepotriates).[110]Rezultate privind calitatea somnului/insomnia în studii controlate randomizate placebo și meta-analize.[109, 111]Moderată: multiple RCT-uri (rezultate inconsecvente în diferite studii).[109, 112, 113]Revizia sistematică/meta-analiza (16 studii eligibile; 1093 de pacienți) a constatat un beneficiu asupra unui rezultat dihotomic al calității somnului (RR somn îmbunătățit = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), cu dovezi de bias de publicare.[109]Nu este menționat în surse.Valeriana este descrisă în general ca fiind sigură, cu evenimente adverse rare; revizia notează absența evenimentelor adverse severe la vârste cuprinse între 7 și 80 de ani.[113, 114]Lemon balm (Melissa officinalis)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[115]Rosmarinic acid poate modula activitatea GABA transaminazei (efecte asupra calității somnului).[116] Legarea/deplasarea receptorilor colinergici in vitro sugerează o relevanță potențială pentru deficitele cognitive în AD.[117]Scorurile simptomelor de anxietate și depresie s-au îmbunătățit în meta-analiză; calitatea somnului a fost măsurată în RCT-uri.[115, 118]Moderată: multiple RCT-uri (meta-analiză și studii clinice).[115, 118]Meta-analiza a raportat că roinița a îmbunătățit anxietatea (SMD −0.98) și depresia (SMD −0.47) comparativ cu placebo, fără efecte secundare grave (precauție din cauza eterogenității).[115]Regimul de 7 zile cu 1.5 g/zi pulbere de frunze uscate într-un studiu clinic a îmbunătățit anxietatea și calitatea somnului la pacienții post-CABG; doze unice acute de 300/600/900 mg au fost testate într-un studiu încrucișat.[118, 117]Meta-analiza a raportat absența efectelor secundare grave, dar a evidențiat eterogenitatea și numărul limitat de studii.[115]Passionflower (Passiflora incarnata)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[119, 120]Efectele anxiolitice/sedative sunt descrise ca fiind mediate prin modularea GABAergică și căile serotonergice (revizie).[121]Reducerea anxietății în studii multiple[119]; timpul total de somn polisomnografic și calitatea subiectivă a somnului s-au îmbunătățit în RCT-uri.[120, 122]Moderată: multiple RCT-uri (revizia sistematică a inclus nouă studii clinice).[119]Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, privind insomnia a raportat o creștere a timpului total de somn polisomnografic comparativ cu placebo (P=0.049).[120]Nu este menționat în surse.Revizia sistematică a raportat absența efectelor adverse, inclusiv a pierderii memoriei; alte revizii avertizează că multe studii clinice au o metodologie și descrieri ale produselor inadecvate.[119, 123]Lavender oil (Silexan)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[124]Nu este menționat în surse.Severitatea anxietății (HAMA) și calitatea somnului (PSQI).[124, 125]Puternică: meta-analize + multiple RCT-uri[124]Meta-analiza a 3 studii randomizate, controlate cu placebo (697 de pacienți) a constatat că 80 mg/zi Silexan a redus scorul total HAMA comparativ cu placebo pe parcursul a 10 săptămâni (diferență medie de 3.83 puncte; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/zi timp de 10 săptămâni (unele studii au evaluat 160 mg/zi).[124, 126]Incidența evenimentelor adverse a fost comparabilă cu placebo (RR 1.06); revizia notează că pot apărea simptome GI ușoare, dar în rest nu există sedare sau sevraj și nu există interacțiuni medicamentoase la 80–160 mg/zi.[124, 127]Hops (Humulus lupulus)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[128]Modulează receptorii GABA(A)[128]; s-a raportat legarea in vitro de receptorii de serotonină/melatonină[129]; efectele asupra somnului sunt atribuite legării la sediul GABA de pe receptorul GABA(A) și intensificării somnului cu unde δ.[130]Reducerea latenței somnului și a stării de veghe după adormire, cu o creștere a somnului cu unde lente la pacienții cu tulburări de somn neorganice; latența de instalare a somnului s-a îmbunătățit într-un studiu cu o combinație de valeriană și hamei.[129, 131]Limitată: studii mici pe oameni (adesea în combinații de valeriană și hamei).[129]Studiile pe oameni au raportat reducerea latenței somnului și a stării de veghe după adormire, cu un somn cu unde lente prelungit; un studiu a raportat că hameiul a adăugat eficacitate clinică și a redus latența prelungită de instalare a somnului comparativ cu placebo (preparat combinat).[129, 131]Nu este menționat în surse.Nu este menționat în surse.Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[132]Nu este menționat în surse.Rezultate privind calitatea somnului și suferința psihologică (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) și latența de instalare a somnului polisomnografică.[132]Moderată: multiple RCT-uri[132]Un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, privind insomnia (n=36) a arătat îmbunătățiri ale parametrilor subiectivi ai somnului și o scădere a latenței de instalare a somnului prin PSG comparativ cu placebo (p=0.012).[132]Într-un RCT, 600 mg/zi inițial, apoi 300 mg/zi în ultimele două săptămâni; alte studii au utilizat 150 mg în capsule (uneori în combinație cu L-theanine).[132, 133]Nu este menționat în surse.Chamomile (Matricaria chamomilla)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn[134, 135]Nu este menționat în surse.Calitatea somnului (PSQI; treziri; latența de instalare a somnului) și rezultatele privind tulburarea de anxietate generalizată (HAM-A).[134, 135]Moderată: multiple RCT-uri (revizii sistematice/meta-analize).[134, 135]Revizia sistematică/meta-analiza (10 studii; 772 de participanți) a constatat că mușețelul a redus scorul PSQI (WMD −1.88; 95% CI −3.46 la −0.31).[134]Nu este menționat în surse.Evenimente adverse ușoare raportate în unele studii; o altă revizie a raportat absența evenimentelor adverse (supraveghere pasivă).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn (GAD).[136]Modularea activității GABA prin efecte asupra membranei lipidice și funcția canalelor de sodiu; inhibarea MAO-B; inhibarea recaptării noradrenaline/dopamine.[137]Severitatea anxietății (HAM-A și scale înrudite, cum ar fi STAI-state).[138]Moderată: multiple RCT-uri (12 RCT-uri dublu-orb în analiza Cochrane).[139]Meta-analiza Cochrane (12 RCT-uri dublu-orb; n=700) a constatat că kava a redus scorul total HAM-A comparativ cu placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/zi kavalactones pe termen scurt (4–8 săptămâni).[136]Problemele de siguranță ar trebui luate în considerare; ghidurile recomandă extracte tradiționale solubile în apă, evitarea alcoolului, prudență în cazul utilizării de psihotrope/conducerii vehiculelor și teste de rutină ale funcției hepatice pentru utilizatorii regulați.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn (adaptogen; depresie/anxietate/stres).[140, 141]Mecanismele discutate includ modularea axei HPA, efectele asupra sistemului neurotransmițător și căile antioxidante; revizia descrie îmbunătățirea funcției mitocondriale și creșterea producției de energie celulară (rezumat mecanicist).[141]Stresul și oboseala percepute, simptomele de depresie ușoară până la moderată și anxietate ușoară, dispoziția, performanța psihomotorie/viteza de procesare cognitivă (raportate în studiile clinice, conform reviziei).[141, 140]Moderată: multiple RCT-uri (11 RCT-uri controlate cu placebo într-o singură revizie).[142]Dovezi din revizia sistematică: au fost identificate 11 RCT-uri controlate cu placebo pentru Rhodiola; concluziile generale au fost descrise ca fiind neconcludente din cauza datelor experimentale limitate (limitări ale certitudinii).[142, 140]Nu este menționat în surse.Revizia sistematică a raportat doar câteva evenimente adverse ușoare; certitudinea dovezilor este limitată din cauza riscului ridicat de bias/erorilor de raportare în studiile incluse.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Domeniul 2 stres/anxioliză/somn (rezultate privind calitatea somnului).[144]Nu este menționat în surse.Calitatea somnului (PSQI) și simptomele depresive (BDI) în meta-analizele de intervenție.[145, 146]Puternică: meta-analize + multiple RCT-uri[144, 145]Revizia sistematică/meta-analiza a constatat că suplimentarea cu vitamina D a redus semnificativ PSQI comparativ cu placebo (diferență medie −2.33; 95% CI −3.09 la −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Nu este menționat în surse.Meta-analiza a raportat că suplimentarea cu vitamina D nu a provocat efecte secundare (în studiile incluse).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domeniul 3 energie și mitocondrii (de asemenea studiat pentru depresie/cogniție).[147]Susține beta-oxidarea și menținerea acetyl-CoA[148]; modelează metabolismul energetic/fosfolipidic cerebral și morfologia/transmisia sinaptică (multiple neurotransmițători)[148]; sunt discutate activitatea antioxidantă și anti-apoptotică și beneficiile în neuroinflamație.[147]Simptome depresive în meta-analiza RCT-urilor[149]; modificarea globală clinică și rezultatele cognitive în meta-analiza pentru MCI/AD ușoară.[150]Moderată: multiple RCT-uri (meta-analize în depresie și MCI/AD ușoară).[149, 150]Meta-analiză privind depresia: RCT-urile cumulate au arătat că ALC a redus semnificativ simptomele depresive comparativ cu placebo/lipsa intervenției (SMD −1.10; 95% CI −1.65 la −0.56).[149]1.5–3.0 g/zi (intervalul de doze zilnice în studiile pentru MCI/AD ușoară).[150]În RCT-urile comparative cu antidepresive, efectele adverse au fost semnificativ mai reduse în cazul ALC; per total, ALC a fost bine tolerat în studiile cognitive.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domeniul 3 energie și mitocondrii (bioenergetic/antioxidant).[151]Activitate bioenergetică și antioxidantă; implicat în producția de energie și prevenirea deteriorării peroxidative a membranelor/oxidării prin radicali liberi.[151]Simptomele depresive și rezultatele privind oboseala în meta-analizele RCT-urilor (depresia s-a îmbunătățit; oboseala nu a fost semnificativă).[152]Moderată: multiple RCT-uri (meta-analize).[152, 153]Meta-analiza a 5 RCT-uri (474 de participanți) a constatat că CoQ10 a redus simptomele depresive comparativ cu controlul (SMD −0.68; 95% CI −1.02 la −0.33; P<0.01).[152]Dozele mici de 100–200 mg/zi timp de 6–8 săptămâni au fost descrise ca fiind asociate cu îmbunătățirea simptomelor depresive într-o analiză.[153]Nu este menționat în surse.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domeniul 3 energie și mitocondrii (de asemenea studiat pentru stres/oboseală/somn).[154]Rezumatul mecanismelor descrie activarea căilor antioxidante Nrf2/ARE, biogeneza/funcția mitocondrială AMPK/PGC-1α și inhibarea NF-κB pentru reglarea inflamatorie.[154]Stres/oboseală/QoL/somn într-un studiu deschis[155]; rezultate privind performanța cognitivă într-un RCT care utilizează Cognitrax ca criteriu final de evaluare primar.[156]Limitată: studii mici pe oameni (un RCT plus un mic studiu deschis).[156, 155]Un RCT de 12 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat PQQ disodium salt 21.5 mg/zi la 64 de voluntari sănătoși pentru rezultate privind funcția/performanța cognitivă.[156]20 mg/zi timp de 8 săptămâni într-un studiu deschis; 21.5 mg/zi (PQQ disodium salt) timp de 12 săptămâni într-un RCT.[155, 156]Nu s-au raportat evenimente adverse în RCT-ul privind cogniția; bateria de teste toxicologice a raportat o siguranță largă și absența potențialului mutagen.[156]Creatine monohydrateDomeniul 3 energie și mitocondrii (bioenergetică cerebrală).[157]Îmbunătățirea disponibilității ATP/tamponării phosphocreatine care susține funcția mitocondrială (interpretare mecanicistă în literatura de revizuire).[158]Rezultatele privind memoria s-au îmbunătățit în meta-analize; s-au raportat rezultate privind timpul de atenție și viteza de procesare; funcția cognitivă generală/funcția executivă nu s-a îmbunătățit semnificativ într-o meta-analiză.[159, 157]Puternică: meta-analize + multiple RCT-uri[157, 159]Revizia sistematică/meta-analiza (16 RCT-uri; 492 de participanți) a constatat că creatine a îmbunătățit memoria și viteza de procesare, dar nu și funcția cognitivă generală sau funcția executivă.[159]Exemple: 5 g de patru ori pe zi timp de 7 zile într-un RCT; încărcare cu 20 g/zi timp de 7 zile într-un studiu încrucișat.[160, 161]În general bine tolerat, dar hipomania/mania a apărut la 2/17 participanți într-o revizuire psihiatrică; se recomandă prudență în caz de boală renală sau în cazul administrării de medicamente care afectează rinichii.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Domeniul 3 energie și mitocondrii (corp cetonic/combustibil alternativ).[164, 165]Induce cetoză ușoară și poate îmbunătăți funcția cognitivă în MCI/AD; crește β-hydroxybutyrate ca substrat alternativ atunci când utilizarea glucozei este afectată.[164, 165]Performanța cognitivă în MCI/AD (de exemplu, ADAS-Cog și MMSE) și indicii de memorie (memoria de lucru fiind evidențiată).[164, 166]Moderată: multiple RCT-uri (revizii sistematice/meta-analize; s-a notat riscul de bias).[164, 167]Meta-analiza RCT-urilor (12 înregistrări; 422 de participanți) a constatat că MCTs au crescut β-hydroxybutyrate și au îmbunătățit rezultatul cognitiv combinat (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 la −0.027).[164]Exemple: 56 g/zi timp de 24 de săptămâni în MCI; 12–18 g/zi timp de 4 săptămâni la adulți tineri sănătoși; ~17.3 g/zi doză totală zilnică de grăsimi într-un studiu încrucișat.[168, 169, 170]Au fost raportate în principal efecte secundare gastrointestinale; reviziile notează limitări ale dovezilor din cauza protocoalelor eterogene/slab concepute și a conflictelor de interese.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Domeniul 3 energie și mitocondrii (combustibil cerebral alternativ).[171]Cetonele exogene cresc β-OHB în sânge și scad glucoza din sânge (schimbare metabolică acută).[172]Măsurători ale funcției cognitive în RCT-uri/revizii sistematice; rezultatele metabolice includ modificări ale glucozei din sânge/β-OHB.[173, 172]Puternică: meta-analize + multiple RCT-uri[171]Revizia sistematică/meta-analiza (38 de studii/41 de protocoale; 1,602 de participanți) a constatat că suplimentarea cu cetone exogene a îmbunătățit performanța cognitivă comparativ cu placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Nu este menționat în surse.Perfuziile IV cu β-hydroxybutyrate au fost bine tolerate, cu puține evenimente adverse; glucoza a fost ocazional redusă, dar a rămas în intervalul normal. Cetonele exogene orale scad acut glucoza din sânge (monitorizarea poate fi relevantă în caz de risc de hipoglicemie).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Domeniul 3 energie și mitocondrii (combustibil alternativ bazat pe corpuri cetonice).[165, 175]Furnizează corpuri cetonice (prin medium-chain triglycerides) pentru a oferi o sursă alternativă de energie pentru glucoză atunci când utilizarea glucozei este afectată.[175, 165]Funcția cognitivă în boala Alzheimer ușoară până la moderată, măsurată prin ADAS-Cog11 și MMSE; modificarea globală evaluată de clinician (C-GIC).[176, 177]Moderată: multiple RCT-uri (de exemplu, un RCT de 26 de săptămâni; intervenții clinice suplimentare mai mici).[176, 177]Un RCT de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo (AC-12-010; NOURISH AD) a raportat lipsa unor efecte detectabile ale medicamentului asupra criteriului final primar ADAS-Cog11 (diferență medie LS −0.761; p=0.2458), iar criteriile secundare au eșuat, de asemenea, în detectarea efectelor medicamentului.[176]Regim exemplu: 40 g/zi pulbere care conține 20 g caprylic triglycerides timp de 3 luni cu titrare 10→40 g/zi pe parcursul a 7 zile.[177]Tolerabilitatea a fost raportată ca fiind bună, fără efecte adverse gastrointestinale severe; titrarea a redus efectele adverse gastrointestinale.[177]D-riboseDomeniul 3 energie și mitocondrii (dovezile din sursele furnizate sunt preclinice și sugerează un prejudiciu cognitiv).[178]Nu este menționat în surse.Rezultate cognitive preclinice: traversări ale platformei și afectarea cogniției în modele animale; AGEs au crescut în creier și sânge.[178]Doar mecanicist/preclinic[178]O revizie sistematică/meta-analiză pe rozătoare a concluzionat că D-ribose a provocat afectare cognitivă cu agravare dependentă de doză și creșterea produșilor finali de glicare avansată (AGEs) în creier și sânge.[178]Nu este menționat în surse.Nu este menționat în surse.Nicotinamide riboside (NR)Domeniul 3 energie și mitocondrii (precursor NAD+; raționament de neuroprotecție).[179, 180]Suport al precursorului NAD+ pentru funcția mitocondrială/neurologică și reducerea inflamației (descrise în istoricul studiului); validarea NAD+ cerebral este un obiectiv declarat în designul studiului pentru MCI/AD ușoară.[180, 181]Rezultate privind cogniția (ECog/RBANS/TMT-B) și oboseala/depresia/anxietatea/calitatea somnului într-un RCT de 24 de săptămâni pentru long-COVID; efectele asupra eficienței somnului sunt descrise în contextul unei revizuiri narative.[180, 179]Moderată: multiple RCT-uri/studii clinice[180, 182, 183]Un RCT de 24 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo (long-COVID) a arătat că NR a crescut nivelurile de NAD+ (de 2.6–3.1 ori după 5–10 săptămâni), dar nu s-au înregistrat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește rezultatele cognitive (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Exemple: NR 2000 mg/zi într-un studiu de 24 de săptămâni; NR 1 g/zi într-un studiu încrucișat de 8 săptămâni; NR 1 g/zi într-un studiu încrucișat de 21 de zile la bărbați mai în vârstă.[180, 182, 183]Un eveniment advers grav raportat în studiul long-COVID a fost considerat fără legătură cu NR; revizia descrie NR ca fiind biodisponibil și bine tolerat, cu efecte adverse limitate la oameni.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domeniul 3 energie și mitocondrii (precursor NAD+; criterii de evaluare pentru somn și funcția fizică).[185, 186]Nu este menționat în surse.Criterii de evaluare a calității somnului (PSQI; criteriu primar într-un protocol) și performanța fizică (de exemplu, timpul de mers pe distanța de 4 m) cu creșterea NAD+ în sânge și a metaboliților săi.[186, 187]Moderată: multiple RCT-uri (dovezi pentru creșterea NAD+; RCT-uri pentru somn în desfășurare/protocoale).[188, 185]Un studiul de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo (n=60; NMN 250 mg/zi) a raportat un timp semnificativ mai scurt de mers pe distanța de 4 m și niveluri mai mari de NAD+ și metaboliți în sânge comparativ cu placebo.[187]250 mg/zi timp de 12 săptămâni într-un RCT; 320 mg/zi într-un protocol de RCT pentru insomnie cronică; 250–900 mg/zi în cadrul RCT-urilor dintr-o revizie sistematică.[187, 186, 185]Reviziile sistematice raportează doar efecte adverse ușoare și nu s-au observat efecte adverse grave în studiile incluse.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domeniul 3 energie și mitocondrii (precursor NAD+; sub-studiu cognitiv negativ la oameni).[190]Rolul de precursor NAD+ și mecanismele discutate, inclusiv menținerea energiei celulare și inhibarea SIRT1 (discuție în revizie); acțiunea neuroprotectoare în modelele preclinice de AD a implicat conservarea integrității mitocondriale și autofagia (preclinic).[191, 192]Într-un sub-studiu de 12 luni (n=310), nicotinamide administrat oral nu a arătat niciun efect semnificativ asupra funcției cognitive sau calității vieții.[193]Limitată: studii clinice mici/sub-studiu RCT; dovezile preclinice sunt mai puternice decât beneficiul cognitiv la oameni în sursele furnizate.[193]Sub-studiul de fază III (n=310) nu a constatat niciun efect semnificativ al nicotinamide administrat oral asupra funcției cognitive sau calității vieții pe parcursul a 12 luni.[193]500 mg PO de două ori pe zi în sub-studiul de 12 luni; 3000 mg/zi într-un design N-of-1 (studiu privind anxietatea).[193, 194]Într-un studiu N-of-1, transaminazele au rămas normale în timpul administrării a 3000 mg/zi niacinamide; revizia notează că nivelurile ridicate pot provoca neurotoxicitate (precauție generală).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (de asemenea, rezultate cognitive la adulții în vârstă).[195, 196]Curcumin a crescut BDNF seric în meta-analiză (WMD ~1789 pg/mL; s-a notat eterogenitatea).[197] Căile de acțiune mecaniciste citate în sintezele preclinice includ NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB și altele (preclinic).[198]Rezultate cognitive la adulți >50 (teste de memorie/atenție) în revizia sistematică[195]; simptomele de depresie/anxietate s-au îmbunătățit în meta-analiza RCT-urilor.[198]Moderată: multiple RCT-uri (revizii sistematice/meta-analize; eterogenitate/variabilitate a formulărilor).[195, 198]Revizia sistematică a RCT-urilor controlate cu placebo la adulți >50 a raportat îmbunătățiri cognitive în some studii, inclusiv într-un studiu care a utilizat 90 mg curcumin de două ori pe zi, cu îmbunătățiri în reamintirea selectivă, memoria vizuală și atenția pe parcursul a 18 luni.[195]Exemple: 90 mg de două ori pe zi (un studiu de lungă durată); 1,500 mg/zi într-un alt studiu (52 de săptămâni).[195]Simptomele GI au fost cele mai frecvente evenimente adverse în RCT-urile cognitive (58 AE; 34 GI).[195] Unele studii nu au raportat evenimente adverse; evaluatorii recomandă prudență din cauza eterogenității și a potențialului bias de publicare.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (dovezi mixte privind cogniția/dispoziția).[200]Reduceri ale biomarkerilor antiinflamatori (hs-CRP/TNF-α) raportate în meta-analize.[201]Domenii ale performanței cognitive (de exemplu, recunoașterea întârziată) și dispoziția/dispoziția negativă; efectele cumulate au fost semnificative pentru recunoașterea întârziată și dispoziția negativă într-o meta-analiză.[200]Moderată: multiple RCT-uri (revizii sistematice/meta-analize; inconsecvente în diferite criterii de evaluare).[200]Revizia sistematică/meta-analiza a raportat un beneficiu cumulat pentru recunoașterea întârziată (SMD 0.39; n=166) și dispoziția negativă (SMD −0.18; n=163), dar literatura generală este descrisă ca fiind inconsecventă/limitată.[200]Nu este menționat în surse.Nu este menționat în surse.Sulforaphane (from glucoraphanin)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (Keap1/Nrf2; efecte epigenetice).[202]Axa Keap1/Nrf2 și inhibarea histone deacetylase (mecanisme epigenetice).[202]Îmbunătățiri simptomatice în tulburarea de spectru autist și beneficii cognitive în schizofrenie (rezumatul reviziei); calitatea somnului la adulți sănătoși testată într-un studiu controlat cu placebo.[202, 203]Limitată: dovezile pe oameni în sursele furnizate includ un studiu mic controlat cu placebo pentru somn și o sinteză la nivel de revizuire pentru tulburări cerebrale.[203, 202]Studiu controlat cu placebo: adulții cu o calitate slabă a somnului au consumat capsule de germeni de broccoli (30 mg glucoraphanin) timp de 4 săptămâni (explorând efectele asupra calității somnului).[203]30 mg glucoraphanin zilnic timp de 4 săptămâni (capsule de germeni de broccoli).[203]Nu este menționat în surse.S-adenosylmethionine (SAMe)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (donor de methyl; focus pe depresie).[204, 205]Nu este complet specificat în rezumatele furnizate; revizia afirmă că SAMe poate facilita neurotransmisia (raționament legat de methylation).[206]Simptomele depresive și acceptabilitatea în revizii sistematice și RCT-uri.[207, 208]Moderată: multiple RCT-uri/meta-analize, dar certitudinea variază.[207, 208]Revizia Cochrane (8 studii) nu a găsit dovezi puternice de diferență între SAMe și placebo ca monoterapie pentru modificarea simptomelor depresive (SMD −0.54; 95% CI −1.54 la 0.46; dovezi de calitate foarte scăzută).[208]Doza zilnică a variat între 200–3200 mg/zi în cadrul studiilor; un RCT a testat 800 mg/zi timp de 8 săptămâni.[204, 205]Evenimentele adverse au fost în principal tulburări GI ușoare/tranzitorii într-o revizuire; s-a raportat manie/hipomanie (2 raportări la 441 de participanți) și sunt notate avertismente privind mania în tulburarea bipolară.[209, 208, 206]Folat / L-metilfolat (5-MTHF)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (ciclul de un carbon; adjuvant în depresie).[210]L-metilfolatul este un donor de metil pentru metionin sintetază, convertind homocisteina în metionină[210], susținând formarea SAMe[210] și sinteza ulterioară de monoamine prin căi asociate cu BH4 (dopamină, norepinefrină, serotonină).[210]Scoruri de depresie/răspuns/remisiune atunci când este utilizat ca adjuvant la antidepresive.[211]Puternic: meta-analize + multiple RCT-uri[211, 212]O revizuire sistematică/meta-analiză (6 RCT-uri) a constatat că folatul adjuvant (L-metilfolat/acid folic) a redus HAM-D (MD −2.16) și a îmbunătățit răspunsul (RR 1.36) și remisiunea (RR 1.39) vs SSRI/SNRI singure.[211]Dovezile au indicat beneficii atunci când s-au limitat la folat <5 mg/zi sau metilfolat 15 mg/zi ca adjuvant la terapia cu SSRI.[213]Preocupările potențiale includ mascarea deficitului de B12 și asocieri controversate cu riscul de cancer; analizele notează că studiile nu au identificat probleme de siguranță/acceptabilitate pentru folat.[210, 214]Vitamina B12 (metilcobalamină)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (în general, niciun beneficiu cognitiv/pentru depresie la populațiile fără deficit).[215]Nu este menționat în sursă(e).Meta-analizele nu raportează efecte semnificative asupra funcției cognitive sau simptomelor depresive la populațiile fără deficit manifest/tulburări neurologice avansate.[216]Moderat: multiple RCT-uri + meta-analize (în general nule pentru cogniție/depresie la populațiile fără deficit).[215]O revizuire sistematică/meta-analiză (16 RCT-uri; n=6276) nu a găsit dovezi că B12 singură sau complexul B ar îmbunătăți subdomeniile cognitive sau măsurile depresiei la pacienții fără deficit manifest de B12/tulburări neurologice avansate.[215]Un RCT în afectarea cognitivă a utilizat vitamina B12 IM 500 mg/zi ×7 zile, apoi cobamamidă 0.25 mg/zi plus metilcobalamină 0.50 mg/zi.[217]Meta-analiza în ASD a raportat AE ușoare (de exemplu, hiperactivitate, iritabilitate, tulburări de somn) care nu au fost semnificativ diferite vs placebo; nu au fost menționate contraindicații mai extinse în rezumatele furnizate.[218]Vitamina B6 (P5P)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (cofactor în metabolismul de un carbon; beneficiul cognitiv nu a fost demonstrat).[219, 220]P5P este implicat în metabolismul de un carbon și biosinteza neurotransmițătorilor; suplimentarea a crescut piridoxal-5'-fosfatul plasmatic într-un rezumat de studiu.[220, 221]Rezultate privind cogniția și starea de spirit la adulții vârstnici sănătoși (fără beneficii semnificative).[221]Limitat: RCT-uri mici (2 studii; 109 adulți vârstnici sănătoși).[221]O revizuire Cochrane nu a găsit niciun beneficiu semnificativ al vitaminei B6 asupra cogniției sau stării de spirit în 2 RCT-uri controlate cu placebo (n=109), în ciuda îmbunătățirii markerilor statusului de vitamină B6.[221]75 mg/zi timp de 5 săptămâni la femei în vârstă; 20 mg/zi timp de 12 săptămâni la bărbați în vârstă (clorhidrat de piridoxină).[221]Nu s-au raportat efecte adverse în studiile incluse.[221]Vitamina C (acid ascorbic)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (starea de spirit/cogniția legate de statusul vitaminei C; rezultate mixte ale RCT-urilor).[222]Nu este menționat în sursă(e).Simptome depresive/starea de spirit și rezultate privind stresul psihologic (meta-analiza fiind în general nulă).[223]Moderat: multiple RCT-uri + meta-analiză (în general nulă; efecte de subgrup).[223]O meta-analiză a 10 studii (n=836) nu a constatat nicio îmbunătățire generală semnificativă a stării de spirit (Hedges’ g 0.09), dar analiza de subgrup a sugerat un beneficiu la participanții cu depresie subclinică cărora nu li s-au prescris antidepresive (Hedges’ g −0.18).[223]500 mg de două ori pe zi la pacienți spitalizați (studiu privind starea de spirit/stresul); 500 mg/zi în studiul de suplimentare la studenți.[224, 225]Nu este menționat în sursă(e).ZincDomeniul 4 convergență/multi-țintă (dovezi mixte pentru cogniție; mai puternice pentru BDNF/inflamație și depresie).[226, 227]Suplimentarea cu zinc a crescut BDNF circulant în meta-analiza RCT-urilor; markerii inflamației sistemice (CRP, TNF-α) și MDA au fost reduși în meta-analiză.[226, 228]Cogniția la copii (niciun efect general semnificativ în 6 RCT-uri)[229]; simptomele depresive s-au îmbunătățit în meta-analiza pacienților depresivi (WMD −4.15).[227]Moderat: multiple RCT-uri/meta-analize (mixte pentru cogniție; pozitive pentru depresie/BDNF).[229, 227]Meta-analiza privind cogniția la copii (6 RCT-uri) nu a găsit efecte generale semnificative ale zincului asupra inteligenței, funcției executive sau abilităților motorii.[229]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).SeleniuDomeniul 4 convergență/multi-țintă (dovezile din RCT-uri la oameni includ rezultate legate de accidentul vascular cerebral).[230]Nu este menționat în sursă(e).Evoluția accidentului vascular cerebral (Scala de Rezultat Glasgow după 1 lună) și rezultatele infecțiilor respiratorii în meta-analiza RCT-urilor.[230]Moderat: multiple RCT-uri (revizuirea sistematică/meta-analiza a inclus 5 RCT-uri).[230]O revizuire sistematică/meta-analiză a 5 RCT-uri a constatat că seleniul vs placebo a îmbunătățit Scala de Rezultat Glasgow la 1 lună (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) și a redus infecțiile respiratorii (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FierDomeniul 4 convergență/multi-țintă (metabolismul energetic cerebral, sinteza neurotransmițătorilor; rezultate cognitive și privind oboseala).[231]Fierul susține metabolismul energetic cerebral și sinteza neurotransmițătorilor[231] și este implicat în generarea de mielină, funcția mitocondrială, sinteza ATP/ADN și circuitul neurotransmițătorilor.[232]Meta-analize/RCT-uri: oboseală, anxietate, bunăstare fizică, inteligență cognitive, rezultate privind memoria de scurtă durată (cu unele rezultate nule pentru atenție/depresie).[231]Puternic: meta-analize + multiple RCT-uri[231]O revizuire sistematică/meta-analiză (12 RCT-uri în 18 studii; n total=1,340) a raportat îmbunătățiri ale anxietății, oboselii, inteligenței cognitive și memoriei de scurtă durată prin suplimentarea cu fier la populațiile non-anemice.[231]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).IodDomeniul 4 convergență/multi-țintă (rezultate privind cogniția copiilor în caz de deficit ușor).[233]Nu este menționat în sursă(e).Rezultate cognitive la copii de vârstă școlară (raționament perceptiv; scor cognitiv global) și rezultate tiroidiene materne în studii de suplimentare în timpul sarcinii (revizuire).[234]Moderat: multiple RCT-uri/revizuiri sistematice (efecte cognitive modeste/mixte).[234, 235]Un studiu randomizat, controlat cu placebo, la copii cu deficit ușor de iod (10–13 ani) a raportat un scor cognitiv global îmbunătățit (+0.19 SD) și îmbunătățiri în 2 din 4 subteste cognitive cu 150 µg/zi de iod timp de 28 de săptămâni.[233]Tabletă de iod de 150 µg/zi timp de 28 de săptămâni la copii.[233]Nu este menționat în sursă(e).Glutation (lipozomal / S-acetil)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (GSH/redox; semnale de cogniție prin suplimentarea cu precursorul GlyNAC).[236, 237]Glutationul este un antioxidant intracelular cheie care susține homeostazia redox și sistemele imunitare/neurotransmițătoare asociate.[236]Dovezile din studii pilot raportează o cogniție îmbunătățită la adulții în vârstă după suplimentarea cu GlyNAC (precursori de glutation) și inversarea mai multor defecte asociate cu îmbătrânirea; oprirea suplimentării a dus la reapariția defectelor.[237]Limitat: studii umane mici pentru puncte finale cognitive (dovezi din studii cu GlyNAC); dovezile mai extinse se concentrează pe rezultate non-cerebrale.[237]Un studiu pilot la oameni a raportat că 24 de săptămâni de suplimentare cu GlyNAC au inversat defectele și au îmbunătățit cogniția la adulții în vârstă; oprirea timp de 12 săptămâni a dus la re-dezvoltarea defectelor.[237]Nu este menționat în sursă(e).O revizuire sistematică în contextul TB a raportat în principal efecte adverse ușoare/gestionabile pentru GSH/NAC; revizuirea notează că sunt necesare studii clinice suplimentare pentru contextul suplimentării cu GSH/precursori.[238, 236]N-acetilcisteină (NAC)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (antioxidant/antiinflamator; studii privind cogniția/starea de spirit).[239, 240]Precursor de glutation cu proprietăți antioxidante, pro-neurogeneză și antiinflamatoare; analizele citează roluri în stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială, neuroinflamație și dereglarea glutamatului/dopaminei.[240, 239]Rezultate cognitive în diverse tulburări (revizuire sistematică) și simptome depresive în contexte psihiatrice/neurologice.[240]Moderat: multiple RCT-uri (dovezi din revizuiri sistematice pentru cogniție și utilizare psihiatrică/neurologică mai largă).[240]O revizuire sistematică a NAC și a cogniției umane a raportat că datele disponibile sugerează îmbunătățiri cognitive semnificative statistic în urma tratamentului cu NAC, dar dovezile sunt limitate și dificil de interpretat din cauza deficitului de cercetări specifice pentru NAC.[240]1000–3000 mg/zi în studiile incluse; durata tratamentului de 8–24 săptămâni în studiile rezumate.[241]În general, tratamentul cu NAC pare sigur și tolerabil (revizuire sistematică).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psihobiotice)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (axa intestin-creier).[242]Tulpinile psihobiotice produc metaboliți neuromodulatori (SCFA, neurotransmițători precum GABA/serotonină) și pot regla neurotransmițătorii, compoziția microbiotei intestinale și răspunsurile inflamatorii.[242]Simptomele de depresie și anxietate s-au îmbunătățit în meta-analize; un amestec evaluat într-un RCT a îmbunătățit starea de spirit depresivă și calitatea somnului la voluntari sănătoși.[243, 244]Moderat: multiple RCT-uri + meta-analize[243, 245]O meta-analiză a 16 RCT-uri (n=1,125) a raportat o îmbunătățire a simptomelor de depresie (BDI MD −3.20) și a anxietății (STAI MD −6.88) cu probiotice (certitudinea fiind evaluată ca moderată/scăzută în funcție de rezultat).[243]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Fibre prebiotice (GOS / FOS / inulină)Domeniul 4 convergență/multi-țintă (axa intestin-microbiotă-creier care afectează starea de spirit/somnolența).[246]Prebioticele cresc abundența de Bifidobacterium și pot modula căile inflamatorii (reglarea în sens descendent a TLR4–Myd88–NF-κB fiind raportată într-un studiu mecanicist).[247, 248]Starea de spirit/somnolența și performanța cognitivă în condiții de privare de somn/nealiniere circadiană într-un studiu crossover mic; unele studii nu au constatat modificări ale biomarkerilor de stres/inflamație sau ale simptomelor de sănătate mintală, în ciuda modificărilor microbiomului.[249, 250]Limitat: RCT-uri mici (rezultate mixte).[249, 250]Un studiu clinic încrucișat (crossover) randomizat, dublu-orb (n=11) a constatat că o dietă prebiotică a redus somnolența (KSS) și a crescut starea de spirit pozitivă/calmă (PANAS) vs placebo în condiții de privare de somn/nealiniere circadiană; timpul de reacție PVT a fost mai rapid, dar timpii de reacție congruenți Stroop au fost mai lenți.[249]Exemple: 5 g/zi FOS + 5 g/zi GOS într-un studiu crossover; câte 7.5 g/zi de polidextroză și GOS timp de 14 zile într-un studiu privind privarea de somn/nealinierea circadiană; 16 g/zi inulină timp de 3 luni într-un RCT pentru obezitate.[250, 249, 251]Nu este menționat în sursă(e).LactoferinăDomeniul 4 convergență/multi-țintă (modularea sistemului imunitar; de asemenea, rezultate privind somnul).[252, 253]Efecte imunomodulatoare care implică calea de semnalizare NF-κB (obiectivul meta-analizei).[253]Rezultatele privind calitatea somnului (somnolență/oboseală la trezire; inițierea/menținerea somnului) s-au îmbunătățit într-un studiu cu lactoferină lipozomală; de asemenea, starea de spirit (POMS depresie-abatere).[252]Limitat: studii mici randomizate controlate cu placebo pentru rezultatele privind somnul.[254]Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de 4 săptămâni, lactoferina lipozomală 270 mg/zi a îmbunătățit domeniile inventarului de somn („somnolență și oboseală la trezire”; „inițierea și menținerea somnului”) și scala POMS depresie-abatere vs placebo.[252]270 mg/zi lactoferină lipozomală timp de 4 săptămâni într-un studiu; formulă fortificată cu lactoferină 48 mg/zi într-un RCT pediatric.[252, 254]RCT-ul pediatric nu a raportat reacții adverse la medicamente; analizele mai ample notează că studiile clinice la adulți sunt limitate.[254, 255]SpermidinăDomeniul 4 convergență/multi-țintă (legături între autofagie/mitocondrie și rezultatele cognitive).[256, 257]Asociat cu o autofagie amplificată (argument mecanicist) și, în modelele preclinice, sunt sugerate efecte asupra funcției mitocondriale; se presupune că beneficiul cognitiv depinde de menținerea autofagică/mitocondrială.[256, 258]Performanța cognitivă și rezultatele privind memoria la adulții în vârstă (RCT-uri; rezultate mixte).[256]Moderat: multiple RCT-uri (adulți de 60–96 de ani; rezultate mixte).[256]În RCT-urile rezumate într-o mini-revizuire, rezultatele au fost mixte: două studii (Wirth 2018; Pekar 2021) au arătat îmbunătățiri cognitive după 3 luni, în timp ce un studiu de 12 luni (Schwarz 2022) nu a constatat nicio modificare semnificativă a memoriei vs placebo.[256]0.9–3.3 mg/zi în RCT-urile incluse.[256]Nu este menționat în sursă(e).Acid alfa-lipoic (ALA / R-ALA)Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Vitamina E (amestec de tocoferoli / tocotrienoli)Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).PterostilbenNu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase specifice pterostilbenului în sursele furnizate.FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase specifice pterostilbenului în sursele furnizate.Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Palmitoiletanolamidă (PEA)Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — nu s-au găsit dovezi umane riguroase în sursele furnizate.Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Ceai verde / EGCGDomeniul 4 convergență/multi-țintă (semnale privind starea de spirit/cogniția; dovezi mixte privind somnul).[259]EGCG asociat cu activitate crescută EEG alfa/beta/theta (acută).[260] O meta-analiză raportează că teanina+cafeina și teanina singură ar putea aduce beneficii cogniției/stării de spirit (dovezi privind constituenții ceaiului).[69]Simptome psihopatologice (de exemplu, anxietate), cogniție (memorie/atenție) și dovezi mixte pentru rezultatele privind somnul în revizuiri.[259, 261]Moderat: multiple RCT-uri + revizuiri sistematice/meta-analize[262, 261]O meta-analiză a constatat îmbunătățiri mici spre moderate în favoarea asocierii teanină+cafeină vs placebo pentru unele rezultate cognitive și de stare de spirit (de exemplu, timpul de reacție la alegere; acuratețea vigilenței numerice; starea de spirit generală) în primele 1–2 ore de la administrare.[69]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Antocianine (afine / struguri Concord)Domeniul 1 cogniție și neuroplasticitate (susținut de multiple meta-analize ale RCT-urilor).[263, 264]Nu este menționat în sursă(e).Cogniția globală s-a îmbunătățit în meta-analiză (SMD 0.46) și s-au raportat beneficii specifice unui anumit domeniu (atenție, viteza de procesare, fluență, memorie episodică și de lucru).[264]Puternic: meta-analize + multiple RCT-uri[263, 265]O meta-analiză a raportat că intervențiile cu antocianine au îmbunătățit semnificativ cogniția globală vs control (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Scoarță de magnolie (honokiol / magnolol)Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — dovezile sunt limitate la studii mecaniciste/preclinice.[266]FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT — apel la studii clinice: „Sunt necesare mai multe cercetări ... pentru a experimenta în studii clinice” pentru magnolol/honokiol.[266]Nu este menționat în sursă(e).Nu este menționat în sursă(e).