Suplimente alimentare și alimente cu destinație medicală specială în funcția cerebrală: o hartă a dovezilor ancorată în mecanisme

Rezumat

Context:

Piața suplimentrelor alimentare și a alimentelor cu destinație medicală specială care vizează funcția cerebrală se extinde rapid, însă consumatorii și clinicienii nu dispun de un cadru clar pentru evaluarea ingredientelor pe baza unor mecanisme biologice specifice și a calității dovezilor suport. Recenziile grupează adesea ingredientele în funcție de categoria comercială, mai degrabă decât de țintele lor la nivel molecular sau de sistem.

Obiectiv:

Această trecere în revistă narativă își propune să creeze o hartă a dovezilor ancorată în mecanisme pentru suplimentele alimentare comune și alimentele cu destinație medicală specială despre care se susține că susțin funcția cerebrală. Organizăm ingredientele în conformitate cu un cadru biologic alcătuit din patru domenii: (1) Performanță cognitivă și neuroplasticitate, (2) Reziliență la stres, anxioliză și arhitectura somnului, (3) Energie celulară și funcție mitocondrială și (4) Noduri de convergență (regulatori principali trans-domenii).

Metode:

A fost efectuată o căutare bibliografică amplă în mai multe baze de date academice și surse web pentru fiecare dintre cele patru domenii. Sursele au fost evaluate în funcție de relevanța pentru funcția cerebrală, prezența unor dovezi obținute pe subiecți umani (sau date mecanistice solide) și testarea unui ingredient specific, menționat prin nume. O listă selectată de ingrediente a fost apoi supusă unor căutări de îmbogățire vizate pentru dovezi de înaltă calitate (meta-analize, revizuiri sistematice și studii controlate randomizate). Fiecare ingredient a fost profilat în funcție de mecanismul său, rezultatele clinice, nivelul de dovadă și siguranță.

Rezultate:

Dovezile au fost cartografiate pentru numeroase ingrediente din cele patru domenii. Domeniul 1 (Cogniție) este susținut de ingrediente precum Ginkgo biloba (EGb 761) și Bacopa monnieri, care dispun de dovezi meta-analitice puternice pentru criterii finale cognitive specifice[1, 2]. Domeniul 2 (Stres/Somn) include ingrediente precum L-teanina, șofranul, uleiul de lavandă (Silexan) și vitamina D, toate având dovezi solide privind rezultatele legate de anxietate sau somn[3–6]. Domeniul 3 (Energie) este cel mai bine reprezentat de monohidratul de creatină pentru memorie și de cetonele exogene pentru performanța cognitivă[7, 8]. Domeniul 4 (Convergență) include folatul/L-metilfolatul, care are dovezi solide ca terapie adjuvantă pentru depresie[9, 10]. S-a constatat că numeroase ingrediente populare au dovezi limitate sau „FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT” pentru criterii finale specifice legate de creier.

Concluzii:

O abordare ancorată în mecanisme oferă o modalitate structurată de evaluare a bazei științifice pentru utilizarea suplimentrelor alimentare și a alimentelor cu destinație medicală specială pentru funcția cerebrală. În timp ce mai multe ingrediente au dovezi robuste pentru rezultate specifice vizate, multe altele nu au date riguroase obținute pe subiecți umani. Această hartă evidențiază atât cele mai promițătoare intervenții, cât și lacunele critice în cercetare, ghidând o utilizare mai prudentă și o investigație viitoare.

Cuvinte cheie:

nootrop, nutraceutic, îmbunătățire cognitivă, supliment alimentar, aliment cu destinație medicală specială, sănătatea creierului, bazat pe dovezi, mecanism de acțiune

Introducere

Proliferarea suplimentrelor alimentare, a nutraceuticelor și a alimentelor cu destinație medicală specială comercializate pentru sănătatea creierului prezintă o provocare semnificativă pentru consumatori, clinicieni și cercetători. Spre deosebire de produsele farmaceutice reglementate, aceste produse sunt adesea evaluate pe baza unor categorii largi, slab definite, cum ar fi „susținerea memoriei” sau „ameliorarea stresului”, cu puține trimiteri la mecanisme biologice de acțiune specifice și plauzibile. Această lipsă a unui cadru structurat, ancorat în mecanisme, îngreunează evaluarea calității dovezilor, compararea ingredientelor disparate și luarea unor decizii în cunoștință de cauză. Este nevoie de o abordare mai riguroasă pentru a depăși recenziile la nivel de categorie și pentru a evalua fiecare ingredient pe baza țintelor sale specifice la nivel molecular și de sistem din cadrul creierului.

Această trecere în revistă organizează dovezile conform unei hărți mecanistice cu patru domenii, concepută pentru a conecta țintele moleculare cu rezultatele observabile ale funcției cerebrale. Domeniile sunt: (1) Performanță cognitivă și neuroplasticitate, având ca țintă sinteza de neurotransmițători, factorii neurotrofici, suportul cerebrovascular și integritatea membranei; (2) Reziliență la stres, anxioliză și arhitectura somnului, concentrându-se pe axa HPA, sistemele gabaergice/serotoninergice și mecanismele circadiene; (3) Energie celulară, funcție mitocondrială și rezistență fizică, care acoperă lanțul de transport de electroni, metabolismul NAD+ și sistemele de apărare antioxidantă esențiale pentru cererea metabolică ridicată a creierului; și (4) Noduri de convergență, care sunt regulatorii principali trans-domenii precum BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, ciclul de metilare și axa intestin-creier, care integrează semnale din mai multe căi.

Pentru fiecare ingredient studiat, acest manuscris consemnează în mod explicit două informații cheie: (i) ce țintă/ținte de pe harta mecanismelor o/le activează în mod plauzibil și (ii) dovezile umane de cea mai înaltă calitate disponibile pentru eficacitatea și siguranța sa. Aceasta include etichetarea explicită a ingredientelor cu „fără dovezi până în prezent” atunci când lipsesc dovezi riguroase din studii clinice pe subiecți umani, oferind o evaluare transparentă a stadiului actual al științei.

Metode

Această trecere în revistă narativă a utilizat un proces structurat, în mai multe etape, pentru a identifica, evalua și sintetiza dovezile pentru suplimentele alimentare și alimentele cu destinație medicală specială legate de funcția cerebrală.

Strategia de căutare inițială a fost concepută pentru o recuperare amplă, utilizând interogări în mai multe baze de date academice (de exemplu, PubMed, Google Scholar) și căutări web vizate pentru fiecare dintre cele patru domenii mecanistice. Interogările au combinat termeni pentru ingrediente (de exemplu, „nootrop”, „adaptogen”, „psihobiotic”), mecanisme (de exemplu, „BDNF”, „axa HPA”, „mitocondrii”) și tipuri de studii (de exemplu, „studiu controlat randomizat”, „meta-analiză”).

Sursele au fost apoi evaluate în raport cu trei criteri principale. Sursa trebuia să fie: (1) Relevantă pentru funcția cerebrală, referindu-se la un compus ingestibil testat pentru rezultate legate de funcția cognitivă, mintală, a somnului, a stresului sau neurologică, sau la un mecanism care susține aceste funcții; (2) Să furnizeze dovezi pe subiecți umani sau date mecanistice solide, cum ar fi un studiu controlat randomizat (RCT), o meta-analiză, o trecere în revistă sistematică sau un studiu preclinic care leagă în mod explicit un ingredient de o țintă moleculară; și (3) Să menționeze un ingredient specific, identificabil sau un extract standardizat.

În urma acestei faze ample de descoperire, a fost generată o listă selectată de ingrediente canonice. Fiecare ingredient de pe această listă a fost apoi supus unei căutări de îmbogățire per ingredient, vizând în mod specific cele mai înalte niveluri de dovezi, cum ar fi meta-analizele și revizuirile sistematice ale studiilor controlate randomizate (RCT).

Dovezile pentru fiecare ingredient au fost sintetizate și punctate în conformitate cu o rubrică: Puternice (mai multe meta-analize și/sau numeroase studii controlate randomizate de confirmare), Moderate (mai multe studii controlate randomizate cu direcție consistentă a efectului),

Limited

(un singur studiu controlat randomizat sau un număr mic de studii inconsistente), Doar mecaniciste/preclinice (datele privind eficacitatea la om lipsesc) și FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT (nu s-au găsit dovezi riguroase la om în cadrul căutării).

Datele finale, incluzând mecanismul, nivelul dovezilor, rezultatele clinice și mențiunile de siguranță, sunt compilate într-un tabel principal cu dovezi furnizat ca Anexa A la acest manuscris.

Rezultate

Domeniul 1 — Performanță cognitivă și neuroplasticitate

Ingredientele din Domeniul 1 sunt selectate utilizând harta mecanistică deoarece majoritatea criteriilor finale măsurabile pe termen scurt privind „funcția cerebrală” la om (atenție, memorie, funcție executivă, scale pentru demență și status funcțional) sunt influențate în mod plauzibil de un set restrâns de pârghii biologice convergente: (1) aprovizionarea cu precursori de neurotransmițători și semnalizarea acestora (în special tonusul colinergic și catecolaminergic), (2) disponibilitatea substratului pentru membrana neuronală și sinapse și (3) suportul neurotrofic și vascular care poate modula plasticitatea și perfuzia cerebrală. Pârghia colinergică este reprezentată de compuși descriși ca precursori pentru biosinteza acetilcolinei (ACh) și/sau fosfolipide ale membranei neuronale, cum ar fi fosfatidilcolina și CDP-colina (citicolina)[11–13]. O pârghie catecolaminergică este reprezentată de L-tirozină, care este descrisă în mod explicit ca precursor al dopaminei și norepinefrinei și este propusă pentru a proteja cogniția în condiții solicitante[14]. Semnalizarea neurotrofică este a doua rațiune majoră în acest domeniu, deoarece unele intervenții prezintă modificări ale biomarkerilor în căile neurotrofice (de exemplu, creșterea pro-BDNF circulant cu Hericium erinaceus și creșterea BDNF seric în meta-analiza RCT pentru curcumină)[15, 16]. În cele din urmă, mai mulți candidați din Domeniul 1 sunt motivați de semnale de suport vascular și metabolic legate de cogniție, inclusiv pretenții de creștere a fluxului sanguin cerebral (surse de omega-3) și mecanisme de flux sanguin/angiogeneză (flavanoli de cacao)[9, 17].

Citicolină (CDP-colină)

Citicolina (CDP-colina) este descrisă ca un precursor esențial pentru sinteza fosfatidilcolinei și ca eliberând citidină și colină după administrare, literatura de specialitate menționând că „activează biosinteza fosfolipidelor structurale în membranele neuronale” și este „esențială pentru biosinteza acetilcolinei.”[12, 13, 18] În populațiile cu deficiențe cognitive, o revizuire sistematică/meta-analiză a raportat că citicolina a îmbunătățit starea cognitivă cu diferențe medii standardizate cumulate, de la 0,56 la 1,57 (în analizele de sensibilitate), menționând de asemenea că calitatea generală a studiului a fost slabă[19]. În leziunile cerebrale traumatice acute, o revizuire sistematică/meta-analiză a 11 studii clinice (n=2771) a raportat o rată mai mare de independență în cazul citicolinei (RR 1,18, IC 95% 1,05–1,33)[20]. Dozajul eficace din studiile clinice a fost sintetizat ca fiind de 500–2.000 mg/zi, iar intervenția a fost raportată ca fiind bine tolerată, „fără probleme de siguranță” în meta-analiza privind TBI[20–22].

Verdict: Puternic (meta-analize + studii clinice multiple, dar cu probleme de calitate în studiile privind cogniția)[19].

Alfa-GPC

Alfa-GPC este descrisă ca o fosfolipidă care conține colină, utilizată pentru tratarea tulburărilor cognitive și este caracterizată ca un precursor al biosintezei acetilcolinei (cu pretenții suplimentare de „semnalizare neuroprotectoare” în textul de revizuire)[23, 24]. O revizuire sistematică/meta-analiză care a inclus șapte studii controlate randomizate (RCT) a raportat îmbunătățiri semnificative ale cogniției, funcției și comportamentului atunci când alfa-GPC a fost utilizată în combinație cu donepezil (de exemplu, cogniție MD 1,72, IC 95% 0,20 la 3,25)[25]. Într-un studiu multicentric randomizat, controlat cu placebo, de 12 săptămâni, efectuat în cazul afectării cognitive ușoare (n=100), 600 mg/zi de alfa-GPC a dus la o scădere de 2,34 puncte pe scala ADAS-cog în comparație cu placebo și nu a raportat evenimente adverse grave și nicio întrerupere din cauza evenimentelor adverse[23].

Verdict: Moderat (studiile controlate randomizate multiple; unele dintre cele mai puternice efecte cantitative se înregistrează în terapia combinată)[25].

Colină (bitartrat / clorură)

Colina (bitartrat / clorură) este descrisă în mod explicit ca un precursor atât al betainei, cât și al acetilcolinei și, prin urmare, se ipotezează că influențează rezultatele cognitive[3]. Cu toate acestea, o trecere în revistă concluzionează că „lipsesc studii (de intervenție) de înaltă calitate” pentru rezultatele cognitive la adulți[3]. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe femei sănătoase aflate în postmenopauză, 1 g/zi de bitartrat de colină a crescut semnificativ colina liberă circulantă și betaina și a produs o reducere a homocisteinei totale plasmatice care s-a apropiat de semnificația statistică în săptămâna 6 (P=0,058), fără niciun efect asupra lipidelor plasmatice în rezumat[26]. O precauție majoră ridicată în textul de revizuire este că posibilele efecte cardiometabolice dăunătoare necesită o evaluare atentă[3].

Verdict: Limitat (există dovezi clinice din studii controlate randomizate biochimice, dar studiile privind cogniția la adulți sunt descrise ca fiind lipsite de o calitate înaltă)[3].

Fosfatidilserină (PS)

Fosfatidilserina (PS) este descrisă ca o componentă esențială a cortexului cerebral asociată cu funcția cognitivă[27]. O revizuire sistematică/meta-analiză (nouă studii, inclusiv cinci studii controlate randomizate) a concluzionat că PS a avut un efect pozitiv asupra memoriei la adulții în vârstă cu declin cognitiv și a rezumat că PS „pare să îmbunătățească declinul cognitiv asociat vârstei, în special memoria”, dozele de PS variind între 100–300 mg/zi în studiile incluse[27]. Într-un studiu randomizat pe vârstnici fără demență, dar cu tulburări de memorie, s-a raportat că asocierea PS-DHA la o doză de 300 mg PS/zi timp de 15 săptămâni a fost sigură și bine tolerată, fără efecte negative asupra parametrilor testați[28]. Într-un alt studiu de mici dimensiuni pe trăgători de elită, suplimentarea cu PS a scăzut scorurile de panică și a modificat parametrii asociați cortizolului (cu tendințe de îmbunătățire a calității somnului care nu au atins pragul de semnificație statistică)[29].

Verdict: Moderat (mai multe studii controlate randomizate cu meta-analiză de susținere pentru memorie; unele semnale conexe privind stresul/somnul în studii de mici dimensiuni)[27].

Fosfatidilcolină (PC)

Fosfatidilcolina (PC) este prezentată ca fiind utilizată în studiile clinice privind bolile cerebrale deoarece funcționează ca precursor pentru biosinteza ACh și ca parte integrantă a membranelor neuronale[11]. Într-un studiu controlat randomizat, dublu-orb, în timpul sarcinii (n=140), administrarea a 750 mg/zi de fosfatidilcolină începând din a 18-a săptămână de gestație și până la 90 de zile postpartum a fost bine tolerată, însă rezultatele cognitive ale sugarilor la 10 și 12 luni nu au diferit semnificativ între grupuri (măsurători ale limbajului, dezvoltării globale și memoriei)[30]. Descoperirile preclinice pe șoareci cu demență sugerează că administrarea de PC a crescut nivelul de colină/ACh la nivel cerebral și a îmbunătățit memoria, însă acest lucru nu înlocuiește dovezile directe privind eficacitatea cognitivă la adulții umani[31].

Verdict: Limitat (studiul clinic controlat randomizat pe umani arată tolerabilitate, dar rezultate nule la sugari; dovezile privind cogniția la adulți nu sunt stabilite în sursele furnizate)[30].

Omega-3 EPA/DHA (ulei de pește)

Acizii grași Omega-3 EPA/DHA (ulei de pește) sunt descriși ca fiind importanți pentru dezvoltarea creierului și performanța cognitivă, DHA fiind caracterizat drept principalul omega-3 din creier care influențează neurotransmițătorii și funcția cerebrală[9, 10]. Într-o revizuire sistematică/meta-analiză a studiilor randomizate privind suplimentarea cu ulei de pește la femeile însărcinate și/sau care alăptează, au fost incluse 11 studii și nu s-a găsit nicio asociere semnificativă între suplimentarea cu DHA/EPA și parametrii cognitivi evaluați la copii[10]. Alte texte de sinteză centrate pe studii controlate randomizate menționează că ingestia de acizi grași omega-3 sporește învățarea, memoria, starea de bine cognitivă și fluxul sanguin la nivel cerebral, ilustrând modul în care concluziile pot diferi în funcție de populație și de setul de studii[9].

Verdict: Moderat (există multiple studii controlate randomizate și meta-analize, însă efectele asupra cogniției sunt inconsecvente în dovezile furnizate)[10].

Bacopa monnieri (bacozide)

O revizuire sistematică care a evaluat dacă Bacopa îmbunătățește cogniția la oameni a raportat că, în toate studiile, Bacopa a îmbunătățit performanța la 9 din 17 teste de rechemare liberă a memoriei, găsind în același timp puține dovezi de îmbunătățire în alte domenii cognitive; studiile au fost efectuate de obicei pe o perioadă de 12 săptămâni, cu 300–450 mg/zi de extract în studiile incluse[32]. O meta-analiză a participanților eligibili din studii controlate randomizate a raportat o cogniție îmbunătățită, cu o scurtare a duratei de realizare a testului Trail B și o scădere a timpului de reacție la alegeri după administrarea cronică de extracte standardizate (≥12 săptămâni)[2]. Într-un studiu controlat randomizat separat privind afectarea cognitivă ușoară, nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între grupuri în ceea ce privește scorul global al calității somnului (iar doza descrisă a fost de 160 mg de extract timp de 2 luni), sugerând că nu toate populațiile și rezultatele prezintă beneficii[7].

Verdict: Puternic (dovezi din meta-analize ale unor studii controlate randomizate pentru măsuri cognitive specifice, cu efecte specifice pe domenii mai degrabă decât cu un spectru larg)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Revizuirile sistematice/meta-analizele în caz de demență evaluează EGb 761 utilizând evaluări validate ale cogniției, activităților din viața cotidiană (ADL) și evaluări globale[1]. În analizele combinate, scorurile de modificare au favorizat semnificativ EGb 761 comparativ cu placebo pentru cogniție, ADL și evaluarea globală (de exemplu, cogniție SMD −0,52, IC 95% de la −0,98 la −0,05; P=0,03), iar o meta-analiză separată subliniază că beneficiile sunt asociate în principal cu EGb 761 administrat în doză de 240 mg/zi timp de 22–24 săptămâni[1, 33, 34]. Rezultatele privind siguranța din meta-analize nu raportează probleme majore de siguranță și indică o frecvență similară a reacțiilor adverse comparativ cu placebo[1, 33, 35].

Verdict: Puternic (multiple studii controlate randomizate și meta-analize cu îmbunătățiri consistente ale criteriilor finale relevante pentru demență și o tolerabilitate acceptabilă)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Revizuirile descriu Hericium erinaceus ca fiind testat pentru declinul cognitiv/boala Alzheimer și afecțiuni ale sănătății mintale, iar un studiu controlat randomizat a raportat că opt săptămâni de suplimentare orală au scăzut depresia, anxietatea și tulburările de somn, crescând în același timp nivelul circulant de pro-BDNF (fără nicio modificare semnificativă a BDNF circulant)[15, 36]. O revizuire care a inclus un studiu controlat randomizat și un studiu clinic pilot a raportat o creștere medie ponderată combinată de 1,17 a scorurilor MMSE în grupul de intervenție, dar a remarcat și constatări mixte în diferite domenii ale simptomelor în alte sinteze[36, 37]. Efectele secundare raportate în revizuiri au fost mai puțin comune și, de obicei, ușoare (de exemplu, disconfort gastrointestinal), deși sunt menționate potențiale efecte precum cefaleea și reacțiile alergice[4, 37].

Verdict: Moderat (există multiple studii controlate cu semnale mixte privind cogniția și starea de spirit; baza de dovezi rămâne relativ restrânsă)[37].

Huperzina A

Sintezele bazate pe meta-analize raportează că, comparativ cu placebo, huperzina A a îmbunătățit funcția cognitivă măsurată prin scorul MMSE la 8–16 săptămâni, ADL favorizând de asemenea huperzina A în multiple momente temporale în populațiile cu boala Alzheimer[38]. O revizuire sistematică a inclus 20 de studii controlate randomizate (n=1823), dar a menționat că majoritatea studiilor incluse aveau un risc ridicat de bias, ceea ce limitează încrederea în estimările efectului, în ciuda constatărilor pozitive[38]. Sintezele privind siguranța indică faptul că evenimentele adverse au fost în mare parte de natură colinergică și nu au fost raportate evenimente adverse grave în studiile incluse descrise în rezumatul meta-analizei[38, 39].

Verdict: Moderat (există numeroase studii controlate randomizate, însă riscul ridicat de bias reduce certitudinea)[38].

Vinpocetină

O revizuire Cochrane a studiilor randomizate dublu-orb în demență (n total=583) a concluzionat că dovezile privind beneficiul vinpocetinei au fost neconcludente și nu au susținut utilizarea clinică, menționând totodată că un anumit beneficiu a fost asociat cu doze de 30 mg/zi și 60 mg/zi, dar cu un număr mic de pacienți tratați timp de ≥6 luni[40]. Într-o analiză combinată separată citată într-o revizuire sistematică, modificarea scorului MMSE a fost mai favorabilă în grupul cu vinpocetină comparativ cu placebo (WMD combinată 0,92, IC 95% 0,02–1,82)[41]. Efectele adverse au fost raportate în mod inconsecvent în studiile privind demența, iar datele de tip intention-to-treat nu au fost disponibile pentru niciunul dintre studiile din sinteza Cochrane[40].

Verdict: Moderat (există multiple studii controlate randomizate, însă cea mai importantă revizuire în caz de demență concluzionează că dovezile sunt neconcludente)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (aliment dietetic pentru scopuri medicale speciale)

Souvenaid / Fortasyn Connect (aliment dietetic pentru scopuri medicale speciale) este descris ca un produs medical conceput pentru a sprijini sinteza sinapselor în boala Alzheimer, iar formula sa Fortasyn Connect include precursori și cofactori pentru formarea membranei neuronale (de exemplu, monofosfat de uridină, colină, fosfolipide, EPA/DHA, precum și vitamine și seleniu)[8]. În studiul controlat randomizat dublu-mascat S-Connect de 24 de săptămâni pe 527 de pacienți cu boală Alzheimer ușoară până la moderată aflați sub medicație standard pentru Alzheimer, cogniția evaluată prin ADAS-cog a scăzut în ambele grupuri, fără nicio diferență semnificativă între grupul activ și cel de control (diferență de 0,37 puncte; p=0,513)[8]. Raportările privind siguranța indică absența diferențelor între grupuri în ceea ce privește ratele evenimentelor adverse și faptul că Souvenaid a fost bine tolerat în asociere cu medicația pentru Alzheimer, nefiind observate evenimente adverse grave în sinteza revizuirii sistematice[8, 42].

Verdict: Moderat (există multiple studii controlate randomizate cu constatări mixte; un studiu amplu controlat randomizat arată un efect nul asupra ADAS-cog în boala Alzheimer ușoară până la moderată sub tratament medicamentos)[8].

L-tirozină

Tirozina este descrisă în mod explicit ca precursor al dopaminei și norepinefrinei, iar sintezele bibliografice raportează că încărcarea cu tirozină poate contracara acut scăderile memoriei de lucru și ale procesării informațiilor în condiții solicitante, cum ar fi sarcina cognitivă sau temperaturile extreme[14]. Studii controlate randomizate individuale raportează o vigilență/rezultate psihomotorii îmbunătățite (de exemplu, scăderea lapsurilor) și o flexibilitate cognitivă îmbunătățită (costuri de comutare reduse)[43, 44]. Cu toate acestea, o revizuire sistematică concluzionează, de asemenea, că dovezile disponibile sunt insuficiente pentru a formula recomandări sigure în vederea atenuării efectelor stresului asupra performanței, subliniind eterogenitatea și dependența de context[45].

Verdict: Moderat (multiple studii cu efecte acute plauzibile în contexte de stres, dar persistă incertitudinea la nivelul sintezelor)[14, 45].

Centrophenoxină (meclofenoxat)

La pacienții vârstnici cu demență senilă de tip Alzheimer, un studiu clinic randomizat comparativ, dublu-orb, a raportat că tratamentul prelungit a scăzut scorurile psihogeriatrice și a îmbunătățit multiple măsuri ale performanței cognitive (atenție, concentrare, memorie, IQ), un complex neurometabolic care conține meclofenoxat fiind raportat ca fiind semnificativ superior meclofenoxatului administrat singur[46]. Într-un alt studiu dublu-orb pe adulți în vârstă, 48% din grupul activ au prezentat îmbunătățiri ale funcțiilor memoriei, comparativ cu 28% din grupul placebo după 8 săptămâni de tratament cu centrophenoxină în doză de 2 g/zi (așa cum este descris în protocolul studiului)[5]. Rezultatele preclinice în modele de hipoperfuzie cerebrală cronică raportează o ameliorare a afectării memoriei și o reducere a modificărilor mediatorilor oxidativi/inflamatori în urma administrării orale de centrophenoxină, însă aceasta nu reprezintă o dovadă directă la humans a mecanismului sau a eficacității[47]. Verdict: Limitat (studii controlate randomizate de mici dimensiuni / mai vechi cu semnale pozitive; replicarea contemporană de înaltă calitate nu este demonstrată în sursele furnizate)[5].

Cofeină

Consumul acut de cofeină în medii cu privare/restricție de somn evidențiază îmbunătățiri la nivel de meta-analiză în diverse domenii cognitive, inclusiv un timp de reacție îmbunătățit al atenției și o funcție executivă mai bună (de exemplu, timpul de reacție g=0,86; funcția executivă g=0,35)[48]. Aceeași bază de dovezi indică faptul că cofeina poate afecta somnul, prelungind de obicei latența somnului și reducând timpul total/eficiența somnului și somnul cu unde lente, fiind raportate relații de răspuns în funcție de doză și momentul administrării[49]. Sensibilitatea interindividuală este susținută de sinteze privind asocierea genetică care leagă variantele ADORA2A de anxietate/tulburări de somn și variantele CYP1A2 de funcția cognitivă[50]. Verdict: Moderat (dovezi robuste privind performanța acută, contrabalansate de efecte sigure de întrerupere a somnului)[48, 49].

Domeniul 2 — Rezistența la stres, anxioliza și arhitectura somnului

Ingredientele din Domeniul 2 sunt mapate la rezultatele funcției cerebrale care apar atunci când sistemele de stres, neurotransmisiunea inhibitorie și reglarea circadiană a somnului-veghe sunt modificate într-o direcție semnificativă din punct de vedere clinic, așa cum se reflectă în studii care măsoară stresul perceput, severitatea anxietății, cortizolul, debutul/calitatea somnului și funcționarea din ziua următoare. Acest domeniu este prin urmare ancorat mecanicist în

1. modularea axei HPA și a răspunsului la stres neuroendocrin (de exemplu, adaptogeni precum Rhodiola cu discuții explicite despre axa HPA și implicarea menționată a magneziului în reglarea axei HPA)[51, 52],
2. modularea GABAergică (de exemplu, „ajustarea funcției GABA” la valeriană, modularea receptorilor GABAA de către hamei și mecanismele legate de GABA ale kavei)[53–55],
3. precursori serotoninergici care influențează biologia dispoziției și a somnului (de exemplu, triptofanul și 5-HTP ca precursori ai serotoninei și conversia 5-HTP în serotonină în creier)[56–58] și
4. intervenții asupra axei intestin-creier (psihobiotice și prebiotice) care acționează prin metaboliți neuromodulatori și control inflamator relevant pentru fenotipurile de stres și somn[59].

Rhodiola rosea (rozavine/salidrozid)

Din punct de vedere mecanicist, Rhodiola este descrisă ca modulând axa HPA și sistemele de neurotransmițători, cu discuții suplimentare despre căile antioxidante și funcția mitocondrială în sursele revizuite[51]. Clinic, revizuirile sistematice rezumă studii controlate aleatoriu (RCT) controlate cu placebo și concluzionează că Rhodiola „poate ameliora simptomele depresiei ușoare până la moderate și ale anxietății ușoare”, îmbunătățind în același timp starea de spirit, subliniind de asemenea că descoperirile „nu sunt definitive” având în vedere datele experimentale limitate și că eficacitatea este descrisă ca „contradictorie” în cel puțin o revizuire cu risc ridicat de bias/erori de raportare în studiile incluse[60, 61]. Semnalele de siguranță din aceste rezumate sunt în general blânde („Au fost raportate doar puține evenimente adverse ușoare”)[62]. Verdict: Moderat.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

În studiile umane privind somnul rezumate într-o meta-analiză (5 RCT-uri; 400 de participanți), extractul de ashwagandha a arătat o îmbunătățire mică, dar semnificativă a somnului general (SMD −0,59, IC 95% −0,75 până la −0,42), cu efecte de subgrup mai mari la adulții diagnosticați cu insomnie și la doze ≥600 mg/zi timp de ≥8 săptămâni; aceeași sinteză raportează îmbunătățiri ale vigilenței mentale la trezire și ale nivelului de anxietate[63]. Într-o meta-analiză axată pe stres/anxietate, formulările de ashwagandha au redus stresul perceput (PSS MD −4,72), Scala de Anxietate Hamilton (MD −2,19) și cortizolul seric (MD −2,58) comparativ cu placebo, iar unele studii incluse au raportat evenimente adverse ușoare până la moderate[64]. Datele privind efectele adverse grave pe termen lung sunt descrise în mod explicit ca fiind limitate, în ciuda faptului că „Nu s-au raportat efecte secundare grave” în baza de dovezi a RCT-urilor privind somnul rezumată în acea meta-analiză[63]. Verdict: Moderat.

L-teanină

Într-o revizuire sistematică/meta-analiză (18 studii incluse; N=897), L-teanina a îmbunătățit semnificativ mai multe rezultate subiective ale somnului, inclusiv latența debutului somnului (SMD 0,15), disfuncția diurnă (SMD 0,33) și scorul general al calității subiective a somnului (SMD 0,43)[65]. O sinteză separată a dovezilor a raportat că 200–400 mg/zi „pot ajuta la reducerea stresului și a anxietății” la persoanele expuse la condiții stresante[66]. Într-un RCT efectuat pe adulți fără boli psihiatrice majore, 200 mg/zi timp de 4 săptămâni au scăzut scorurile pentru depresie, anxietate și PSQI și au îmbunătățit scorurile de fluență verbală și funcție executivă față de valorile de bază/comparațiile cu placebo, așa cum sunt raportate în rezumatul studiului[67, 68]. Verdict: Puternic.

Magneziu (glicinat / treonat / citrat)

Magneziul este descris ca „un cation cheie implicat în neurotransmisiune, reglarea axei HPA și controlul somn-veghe”, oferind o rațiune mecanicistă consistentă cu harta pentru indicatorii finali de stres și somn din toate formulările[52]. Pentru rezultatele legate de insomnie, o revizuire sistematică/meta-analiză a identificat trei RCT-uri (151 de adulți în vârstă) și a constatat o reducere cumulată a latenței debutului somnului de 17,36 minute comparativ cu placebo, remarcând în același timp un risc de bias moderat spre ridicat și o calitate a dovezilor de la scăzută la foarte scăzută[69]. Pentru magneziul L-treonat în mod specific, RCT-urile la adulți cu probleme de somn au raportat îmbunătățiri comparativ cu placebo în scorurile de somn profund și REM măsurate obiectiv (valori ale inelului Oura) și în mai multe măsurători diurne (energie, productivitate, dispoziție, vigilență) și l-au raportat ca fiind sigur și bine tolerat; un RCT separat a raportat că Magtein® a îmbunătățit performanța cognitivă generală, cu efecte mai mari asupra memoriei de lucru și episodice[70, 71]. Verdict: Moderat.

Glicină

Glicina este descrisă ca având roluri în neurotransmisiunea excitatoryă și inhibitorie prin intermediul receptorilor de glutamat de tip NMDA și al receptorilor de glicină, iar o revizuire propune că o scădere a temperaturii centrale a corpului „ar putea fi un mecanism care stă la baza efectului glicinei asupra somnului.”[72] Cu toate acestea, o revizuire notează că, deși administrarea de glicină pe termen mai lung a îmbunătățit somnul în populațiile sănătoase, acele studii au avut dimensiuni mici ale eșantionului și un risc ridicat de bias, limitând încrederea pentru indicațiile privind somnul în acest set de date[73]. Într-un context psihiatric separat, co-agoniștii receptorilor NMDA glicina și D-serina au fost eficienți în reducerea simptomelor negative ale schizofreniei (SMD cu efect fix −0,66), în timp ce funcționarea cognitivă cumulată nu a arătat un efect semnificativ (WMD cu efect aleator −2,79, p=0,11)[74]. Verdict: Limitat.

GABA (exogen)

O revizuire sistematică restrânsă la studiile umane controlate cu placebo a concluzionat că dovezile sunt „limitate” pentru stres și „foarte limitate” pentru beneficiile asupra somnului ale aportului oral de GABA, afirmând de asemenea că sunt necesare mai multe studii înainte de a putea fi trase concluzii[75]. Studiile individuale din setul inclus raportează semnale specifice domeniului, cum ar fi creșterea vigorii-activității (POMS2) în săptămâna 6, modificări în stadiul 2 al somnului non-REM într-un design încrucișat acut pre-culcare și o eficiență îmbunătățită a somnului habitual (PSQI redus) într-un studiu de suplimentare de 90 de zile care a observat, de asemenea, o VRC crescută, consistentă cu o prezență parasimpatică mai mare[76–78]. Verdict: Limitat.

Taurină

Într-o revizuire sistematică/meta-analiză a RCT-urilor care au evaluat cogniția, taurina (singură sau împreună cu antrenamentul fizic) nu a arătat efecte semnificative asupra scorurilor cognitive, iar autorii au concluzionat că dovezile sunt insuficiente pentru a susține eficacitatea în îmbunătățirea funcției cognitive[79]. O revizuire sistematică ulterioară a rezumat studiile privind dozele acute de taurină ca prezentând, în cel mai bun caz, îmbunătățiri mici și inconsecvente ale funcției cognitive (de obicei 1–3 g, până la ~50 mg/kg)[80]. Verdict: Moderat (mai multe RCT-uri, în mare parte nule pentru cogniție în sintezele disponibile).

Domeniul 3 — Energie celulară, funcție mitocondrială și rezistență fizică

Ingredientele din Domeniul 3 sunt selectate folosind harta mecanicistă deoarece performanța cerebrală este puternic constrânsă de aprovizionarea cu energie celulară (generarea de ATP), flexibilitatea substratului și echilibrul redox mitocondrial, care pot modela secundar cogniția, oboseala, starea de spirit și toleranța la stres. Ingredientele incluse se mapează pe

1. cofactori bioenergetici și sisteme de transfer de electroni/redox (de exemplu, CoQ10 ca fiind „implicat îndeaproape în producerea de energie” și prevenirea leziunilor peroxidative)[81],
2. strategii cu precursori de NAD+ (NR, NMN și niacinamidă ca abordări legate de NAD+)[82, 83],
3. tamponare cu fosfocreatină (creatina ca componentă cheie a bioenergeticii cerebrale)[84] și
4. strategii cu combustibil alternativ (MCT, trigliceride caprilice și cetone exogene pentru a crește corpii cetonici atunci când utilizarea glucozei este afectată)[85, 86].

Acetil-L-carnitină (ALCAR)

Acetil-L-carnitina (ALCAR) este poziționată în Domeniul 3 deoarece „joacă un rol esențial în metabolismul intermediar” ca donor de acetil și prin facilitarea transferului de acizi grași în mitocondrii în timpul beta-oxidării, cu acțiuni neuromodulatoare raportate suplimentare asupra energiei cerebrale/metabolismului fosfolipidelor și a transmisiunii sinaptice[87, 88]. În concordancă cu această rațiune centrată pe energie, meta-analizele studiilor aleatorizate raportează semnale clinice în (a) depresie (cumulat din nouă RCT-uri, ALC a redus simptomele depresive vs placebo/fără intervenție, SMD = -1,10)[89] și (b) MCI/boala Alzheimer ușoară (avantaje semnificative vs placebo asupra rezultatelor clinice/psihometrice integrate și schimbării globale a clinicianului, cu beneficii evidente la 3 luni și în creștere în timp)[90]. Dozele din baza de dovezi pentru MCI/boala Alzheimer ușoară au variat între 1,5–3,0 g/zi, iar tolerabilitatea a fost descrisă ca fiind bună în toate studiile din acea meta-analiză[90]. Verdict: Moderat. (Mai multe RCT-uri cu suport meta-analitic pentru starea de spirit și rezultatele în MCI/boala Alzheimer ușoară.)[89, 90].

Axona (aliment medical cu trigliceride caprilice)

Axona (aliment medical cu trigliceride caprilice) vizează Domeniul 3 printr-o strategie cu combustibil alternativ: în loc să îmbunătățească utilizarea glucozei, urmărește să furnizeze corpi cetonici care pot traversa bariera hematoencefalică și pot oferi o sursă alternativă de energie atunci când utilizarea glucozei este afectată[86, 91]. În RCT-ul amplu dublu-orb (NOURISH AD; 26 de săptămâni; 413 pacienți stratificați după genotipul APOE), AC-1204 (trigliceride caprilice) nu a îmbunătățit indicatorul final cognitiv primar (ADAS-Cog11), iar rezultatele secundare „nu au reușit să detecteze efecte ale medicamentului.”[92] Studii mai mici au raportat constatări mixte, incluzând o declarație negativă generală („nu a îmbunătățit funcția cognitivă”) alături de un semnal de subgrup la unii pacienți negativi pentru ApoE4 cu scor MMSE la momentul inițial ≥ 14[93]. O considerente practică este tolerabilitatea gastrointestinală, care a fost „bună, fără efecte adverse gastrointestinale severe” într-o intervenție clinică, iar titrarea dozei de la 10 la 40 g/zi a fost utilizată pentru a reduce efectele adverse gastrointestinale (cu 40 g de pulbere conținând 20 g de trigliceride caprilice)[93]. Verdict: Moderat (mixt/în mare parte negativ pentru cogniție în cel mai mare RCT).[92, 93].

Coenzima Q10 (ubiquinol / ubiquinonă)

Coenzima Q10 (ubiquinol / ubiquinonă) este inclusă pentru Domeniul 3 deoarece este descrisă ca având „activitate bioenergetică și antioxidantă” și ca fiind „implicată îndeaproape în producerea de energie” și în prevenirea leziunilor peroxidative ale fosfolipidelor membranare[81]. La oameni, o meta-analiză a studiilor aleatorizate în depresie a raportat simptome depresive reduse comparativ cu controlul (5 RCT-uri, 474 de participanți; SMD = -0,68), în timp ce nu a arătat un beneficiu statistic semnificativ pentru oboseală pe baza a doar două studii[94]. Dovezi separate de biomarkeri meta-analitici indică faptul că CoQ10 a crescut capacitatea antioxidantă totală și SOD și a scăzut malondialdehidă, în concordanță cu un semnal antioxidant sistemic care se aliniază cu nodul de apărare redox al Domeniului 3[95]. Verdict: Moderat. (Mai multe RCT-uri cu dovezi meta-analitice pentru îmbunătățirea simptomelor depresive și modificările biomarkerilor antioxidanți.)[94, 95].

Domeniul 4 — Noduri de convergență (master regulatori cross-domeniu)

Ingredientele din Domeniul 4 sunt prioritatea deoarece vizează „noduri de convergență” care influențează în mod plauzibil mai multe rezultate relevante pentru creier simultan – de exemplu, neuroinflamarea și stresul oxidativ (care pot afecta cogniția și dispoziția), factorii vasculari și metabolici (care pot afecta perfuzia cerebrală și disponibilitatea energiei) și căile de monocarbon/metilare (care pot afecta sinteza neurotransmițătorilor monoaminici și simptomele depresive conexe). Această logică cross-domeniu este în concordanță cu descrierile mecaniciste cu căi multiple pentru botanice precum ginsengul (neuroinflamare, capacitate antioxidantă, metabolism mitocondrial, plasticitate sinaptică) și cu literatura umană care leagă nutriceuticele atât de indicatorii finali cognitivi (de exemplu, memoria de recunoaștere), cât și de markerii inflamatori sistemici (de exemplu, CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Din punct de vedere mecanicist, ginsengul este descris ca acționând prin căi multiple relevante pentru biologia convergenței, incluzând inhibarea neuroinflamației, capacitate antioxidantă îmbunătățită, metabolism mitocondrial îmbunătățit și reglarea plasticității sinaptice; de asemenea, este descris ca modulând semnalizarea axei HPA/HPG, neurotransmițătorii și căile BDNF–TrkB în contextul reglării emoționale[96]. Clinic, o meta-analiză care a inclus 15 studii controlate randomizate (analizate n=671) a raportat o îmbunătățire mică, dar statistic semnificativă a memoriei (SMD general=0,19, IC 95% 0,02–0,36), cu un efect mai mare în analizele pe subgrupuri de „doze mari” (SMD=0,33, IC 95% 0,04–0,61), dar fără efecte cumulate pozitive pentru rezultatele generale privind cogniția, atenția sau funcția executivă[100]. O revizuire sistematică separată a identificat 9 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo care îndeplinesc criteriile de includere, indicând că există multiple studii controlate randomizate, dar cu criterii finale și rezultate variabile[101]. Un exemplu de studiu controlat randomizat a administrat 3 g/zi pulbere de Panax ginseng timp de 6 luni și nu a raportat evenimente adverse grave; sinteza mai amplă a siguranței între studii a constatat în mod similar „niciun eveniment advers grav”, menționând în același timp că riscul de bias a fost neclar în majoritatea studiilor[102, 103]. Verdict privind nivelul dovezilor: Moderat.

Coajă de magnolie (honokiol / magnolol)

Dovezile actuale din sursele furnizate sunt mecaniciste și preclinice: honokiolul și magnololul au inhibat producția de superoxid stimulată de NMDA în neuroni (o cale care implică NADPH oxidaza) și au inhibat expresia iNOS indusă de IFNγ±LPS, oxidul nitric și producția de ROS în celulele microgliale printr-o cale dependentă de p‑ERK[104]. O recenzie afirmă în mod explicit că este nevoie de mai multe cercetări pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea și pentru a testa aceste compuși în studii clinice, subliniind absența unor dovezi riguroase privind eficacitatea la umane în acest pachet de dovezi[105]. Verdict privind nivelul dovezilor: Doar mecanicist.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Dovezile la umane sunt mixte în ceea ce privește rezultatele cognitive. O revizuire sistematică a studiilor de intervenție a raportat că din 10 studii incluse, unele au găsit îmbunătățiri, altele au avut constatări mixte, iar altele niciun efect, iar analizele cumulate au arătat beneficii statistic semnificative pentru recunoașterea întârziată (SMD cumulat=0,39, IC 95% 0,08–0,70; n=3 studii, n=166 participanți) și starea de spirit negativă (SMD cumulat=-0,18, IC 95% −0,31 la −0,05; n=3 studii, n=163 participanți)[97]. Prin contrast, o altă meta-analiză nu a raportat niciun efect semnificativ asupra memoriei și performanței cognitive evaluate prin teste de învățare auditivo-verbală, susținând inconsecvența specifică criteriului final[106]. Dovezile vasculare-cognitive pe termen mai lung includ un studiu încrucișat randomizat, controlat cu placebo, cu o durată de 24 de luni la 125 de femei aflate în postmenopauză, care au utilizat 75 mg de trans-resveratrol de două ori pe zi, ceea ce a raportat o „îmbunătățire semnificativă de 33% a performanței cognitive generale” față de placebo și îmbunătățiri ale măsurătorilor cerebrovasculare (CBFV mediu de repaus și CVR)[107]. Plauzibilitatea nodului de convergență este susținută de reducerile meta-analitice ale markerilor de inflamație sistemică (CRP și TNF-α) după suplimentarea cu resveratrol, deși o analiză a remarcat o posibilă reducere a CRP fără modificări consistente ale IL‑6 și TNF-α în acel set de date specific[98, 99]. Verdict privind nivelul dovezilor: Moderat.

Discuții

Această revizuire ancorată în mecanisme oferă o evaluare structurată a suplimentelor alimentare și a alimentelor cu destinație medicală specială pentru funcția cerebrală. Rezultatele evidențiază o ierarhie clară a dovezilor, unele ingrediente fiind susținute de date clinice robuste pentru rezultate specifice, în timp ce multe altele se bazează pe raționamente preclinice sau au rezultate inconsecvente în studiile pe umane.

Alegeri cu cele mai bune dovezi trans-domenii

Pe baza dovezilor sintetizate în secțiunea Rezultate, poate fi identificată o „alegere cu cele mai bune dovezi” pentru fiecare dintre cele patru domenii, reprezentând ingredientul cu cele mai consistente și de înaltă calitate date la umane pentru un rezultat relevant al funcției cerebrale:

• Domeniul 1 (Cogniție): Extractul de Ginkgo biloba EGb 761 demonstrează dovezi puternice din multiple meta-analize ale studiilor controlate randomizate, arătând beneficii consistente pentru cogniție, activități ale vieții zilnice și evaluări globale în demență, cu un profil de siguranță bine documentat[1].
• Domeniul 2 (Stres/Somn): Melatonina se remarcă printr-o bază extinsă de dovezi din numeroase studii controlate randomizate și meta-analize care demonstrează eficacitatea în îmbunătățirea latenței de debut a somnului și a timpului total de somn în diverse populații, cu o bună tolerabilitate[108].
• Domeniul 3 (Energie/Mitocondrii): Monohidratul de creatină are un suport meta-analitic puternic din partea studiilor controlate randomizate care arată efecte pozitive semnificative asupra performanței memoriei, în special la adulții în vârstă, în concordanță cu rolul său în bioenergetica cerebrală[84, 109].
• Domeniul 4 (Convergență): Folatul / L-metilfolatul (5-MTHF) posedă dovezi puternice din multiple studii controlate randomizate și meta-analize care îi susțin utilizarea ca terapie adjuvantă pentru a reduce semnificativ simptomele depresive, a îmbunătăți ratele de răspuns și a crește ratele de remisie[110].

Convergența mecanismelor

Mai multe ingrediente demonstrează principiul „convergenței mecanismelor” acționând simultan asupra mai multor noduri de reglare. De exemplu, acizii grași omega-3 (EPA/DHA) sunt implicați în menținerea integrității membranei neuronale (Domeniul 1), au proprietăți antiinflamatoare (Domeniul 4) și pot influența semnalizarea factorilor neurotrofici precum BDNF (Domeniul 4)[9]. În mod similar, creatina nu numai că susține energia cerebrală prin intermediul sistemului fosfocreatinei (Domeniul 3), dar este investigată și pentru proprietăți neuroprotectoare[84]. Vitaminele B (folatul, B6, B12) sunt centrale pentru ciclul de metilare (Domeniul 4), care este critic pentru sinteza mai multor neurotransmițători (Domeniul 1), reglarea homocisteinei (un marker al sănătății vasculare și neuronale) și producția de SAMe[111, 112]. Aceste acțiuni cu ținte multiple pot explica de ce anumite suplimente par să aibă beneficii în diferite domenii funcționale.

Ingrediente FĂRĂ DOVEZI PÂNĂ ÎN PREZENT

O constatare critică a acestei revizuiri este numărul de ingrediente populare pentru care lipsesc dovezi riguroase la umane pentru criterii finale specifice creierului în sursele furnizate. Pentru aceste ingrediente, pretențiile de beneficii cognitive sau asupra stării de spirit nu sunt încă substanțiate de studii clinice de înaltă calitate. Este important de precizat clar: Nicio dovadă până în prezent. Exemplele includ:

• Suplimentarea orală cu GABA: Deși plauzibilă din punct de vedere mecanicist, revizuirile sistematice concluzionează că există dovezi foarte limitate privind eficacitatea sa asupra somnului sau stresului atunci când este administrată oral[75].
• Spermidina: Studiile controlate randomizate pe umane privind cogniția au generat rezultate inconsecvente, unele arătând beneficii, iar altele negăsind niciun efect semnificativ asupra memoriei[113].

Monofosfat de uridină, pterostilben, palmitoiletanolamidă (PEA): Pentru aceste ingrediente, nu au fost identificate în baza de dovezi inițială studii clinice riguroase pe umane care să susțină afirmațiile legate de creier.

Considerații privind siguranța și statutul de reglementare

Siguranța este o considerație primordială, iar mai multe ingrediente au rezerve notabile. Kava, deși prezintă dovezi moderate pentru anxioliză, prezintă un risc de hepatotoxicitate, iar organismele de reglementare recomandă prudență, teste de rutină ale funcției hepatice și evitarea alcoolului[55]. Huperzina A, un inhibitor de acetilcolinesterază, poate provoca efecte secundare colinergice, iar utilizarea sa necesită prudență, în special la persoanele care iau alți agenți colinergici[39]. Aceste exemple subliniază importanța evaluării nu doar a eficacității, ci și a potențialului de evenimente adverse și interacțiuni medicamentoase, un proces care este adesea mai puțin riguros pentru suplimente decât pentru produse farmaceutice.

Limitări

Această revizuire prezintă mai multe limitări. Căutarea și trierea inițială amplă s-au bazat pe titluri și rezumate, ceea ce poate fi condus la excluderea unor studii relevante. Baza de dovezi este marcată de o heterogenitate semnificativă în formularea ingredientelor (de exemplu, diferite extracte de Ashwagandha sau curcumină), dozare, durata tratamentului și populațiile studiate, ceea ce face dificile comparațiile directe. Biasul de publicare, care favorizează rezultatele pozitive, afectează probabil literatura disponibilă. În cele din urmă, această revizuire nu a implicat o meta-analiză de novo și se bazează pe datele și evaluările calității raportate în revizuirile sistematice existente. Absența unor studii comparative directe (head-to-head) pentru majoritatea ingredientelor înseamnă că eficacitatea relativă nu poate fi determinată.

Priorități de cercetare

Harta ancorată în mecanisme relevă mai multe noduri în care lipsesc ingrediente bine studiate. De exemplu, modulatorii direcți ai sistemului de clearance glimfatic (de exemplu, care vizează Acvaporina-4) reprezintă o frontieră inovatoare cu intervenții existente limitate. În mod similar, în timp ce multe ingrediente revendică efecte antioxidante, puține au fost testate riguros pentru capacitatea lor de a modula specific semnalizarea redox neuronală prin ținte precum calea Nrf2/Keap1 în studii cognitive pe umane. Cercetările viitoare ar trebui să acorde prioritate testării compușilor noi sau existenți împotriva acestor ținte mai puțin explorate, dar importante din punct de vedere biologic, pentru a umple lacunele critice din harta dovezilor.

Concluzii

Acest manuscris organizează peisajul complex al suplimentelor alimentare și al alimentelor cu destinație medicală specială pentru funcția cerebrală într-un cadru coerent, ancorat în mecanisme. Această abordare depășește categoriile de marketing ambigue pentru a evalua ingredientele pe baza țintelor lor biologice specifice și a forței dovezilor clinice corespunzătoare.

Rezultatele dezvăluie o diferențiere accentuată în calitatea dovezilor. Un număr mic de ingrediente, incluzând Ginkgo biloba (EGb 761) pentru demență, melatonina pentru somn, creatina pentru memorie și L-metilfolatul pentru tratamentul adjuvant al depresiei, sunt susținute de un volum substanțial de dovezi din multiple studii controlate randomizate și meta-analize. Un grup mai mare de ingrediente arată dovezi moderate sau limitate, cu rezultate promițătoare, dar inconsecvente, care justifică investigații ulterioare mai riguroase. În mod critic, un număr de ingrediente larg promovate nu au date clinice robuste din studii pe umane care să susțină utilizarea lor pentru rezultate legate de creier.

Prin cartografierea ingredientelor în funcție de mecanisme și dovezi, această revizuire oferă un instrument valoros pentru clinicieni, cercetători și consumatori. Ea facilitează o utilizare mai informată și mai sigură a acestor produse, evidențiind compușii cu cel mai puternic suport științific pentru aplicații specifice. Totodată, ea iluminează lacunele semnificative din literatură, oferind un ghid clar pentru cercetarea viitoare în vederea construirii unei baze de dovezi mai complete și mai fiabile pentru îmbunătățirea și protejarea funcției cerebrale prin nutriție.

Anexa A

Anexa A: Tabelul principal de dovezi (tabelul de referință 1 — livrat separat)

Notă: Tabelul principal de dovezi este o anexă cuprinzătoare care oferă date detaliate, rând cu rând, pentru fiecare dintre cele peste 70 de ingrediente analizate pentru acest manuscris. Este livrat ca fișier suplimentar separat la acest document.

Anexa A — Tabel de dovezi suplimentar

Sursă suplimentară integrată: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis și colab., 2013. Panax ginseng în studii controlate randomizate: O revizuire sistematică. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi și colab., 2023. Utilizarea Hericium erinaceus ca potențial terapeutic pentru tulburările mintale: o revizuire sistematică. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna și colab., 2019. Hericium erinaceus îmbunătățește tulburările de dispoziție și de somn la pacienții afectați de supraponderalitate sau obezitate: Ar putea fi pro-BDNF și BDNF circulanți potențiali biomarkeri?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon și colab., 2025. Beneficii, efecte secundare și utilizări ale Hericium erinaceus ca supliment: o revizuire sistematică. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń și colab., 2024. Beneficii neuroprotectoare și cognitive ale Hericium erinaceus: O revizuire cuprinzătoare a studiilor clinice recente. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang și colab., 2013. Huperzina A pentru boala Alzheimer: O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor clinice randomizate. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzina-A, o plantă versatilă, pentru tratamentul bolii Alzheimer. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analiza eficacității și siguranței huperzinei A pentru tratamentul bolii Alzheimer. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetina pentru deficitul cognitiv și demență. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda și colab., 2022. Siguranța și eficacitatea vinpocetinei ca agent neuroprotector în accidentul vascular cerebral ischemic acut: O revizuire sistematică și o meta-analiză. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics și colab., 2012. [Studiul efectelor vinpocetinei asupra funcțiilor cognitive]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa și colab., 1994. Superioritatea stresului-antagonic față de meclofenoxat în gerontopsihiatrie (demență de tip Alzheimer). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék și colab., 1989. Studii gerontopsihologice folosind NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') la pacienți cu psihosindrom organic (DSM III, Categoria 1) tratați cu centrofenoxină într-un studiu clinic dublu-orb, comparativ, randomizat. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. Efectele meclofenoxatului asupra performanței cognitive la persoanele în vârstă cu deficiențe de memorie: Un studiu controlat cu placebo. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Cafea, cofeină și somn: O revizuire sistematică a studiilor epidemiologice și a studiilor controlate randomizate. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou și colab., 2023. Genetica cofeinei și rezultatele legate de creier - o revizuire sistematică a studiilor observaționale și a studiilor randomizate. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin și colab., 2019. Efectele consumului acut de cofeină după privarea de somn asupra performanței cognitive, fizice, profesionale și de conducere: O revizuire sistematică și meta-analiză. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin și colab., 2020. Efectele ingestiei acute de cofeină după o perioadă de privare de somn asupra performanței cognitive și fizice: O revizuire sistematică și meta-analiză. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac și colab., 2025. Efectul suplimentării cu ergotionină asupra funcției cognitive, memoriei și somnului la adulții în vârstă cu acuze subiective de memorie: Un studiu randomizat controlat cu placebo. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergotionina în creier. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. Rolul ergotioninei în cogniție și bolile neurodegenerative legate de vârstă: o revizuire sistematică. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey și colab., 2010. Consumul de flavanoli din cacao are ca rezultat îmbunătățiri acute ale dispoziției și performanței cognitive în timpul efortului mental susținut. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov și colab., 2013. Ciocolata și creierul: Impactul neurobiologic al flavanolilor din cacao asupra cogniției și comportamentului. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee și colab., 2015. Efectele acute și subcronice ale flavanolilor din cacao asupra dispoziției, sănătății cognitive și cardiovasculare la adulții tineri sănătoși: un studiu randomizat, controlat. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah și colab., 2013. Studiul S-Connect: rezultatele unui studiu randomizat, controlat cu Souvenaid în boala Alzheimer ușoară spre moderată. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. Efcacitatea suplimentării cu noul aliment cu destinație medicală specială, Souvenaid, la pacienții cu boala Alzheimer: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah și colab., 2021. Efectul extractului de Ashwagandha (Withania somnifera) asupra somnului: O revizuire sistematică și meta-analiză. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam și colab., 2024. Efectele Ashwagandha (Withania Somnifera) asupra stresului și anxietății: O revizuire sistematică și meta-analiză. Explore.
64. [64] Marchi și colab., 2025. Efectul Withania somnifera (Ashwagandha) asupra simptomelor de sănătate mintală la persoanele cu tulburări psihice: revizuire sistematică și meta-analiză. BJPsych Open.
65. [65] Kale și colab., 2024. Siguranța și eficacitatea extractului de rădăcină de Ashwagandha asupra problemelor de cogniție, energie și dispoziție la adulți: Studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman și colab., 2025. Efectele consumului de L-teanină asupra rezultatelor somnului: O revizuire sistematică și meta-analiză. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams și colab., 2019. Efectele consumului aminoacidului L-teanină din ceaiul verde asupra capacității de gestionare a nivelului de stres și anxietate: o revizuire sistematică. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese și colab., 2019. Efectele administrării de L-teanină asupra simptomelor legate de stres și a funcțiilor cognitive la adulții sănătoși: Un studiu controlat randomizat. Nutrients.
69. [69] Payne și colab., 2025. Efectele ceaiului (Camellia sinensis) sau ale compușilor săi bioactivi l-teanină sau l-teanină plus cofeină asupra cogniției, somnului și dispoziției la participanții sănătoși: O revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter și colab., 2025. Examinarea efectului L-teaninei asupra somnului: o revizuire sistematică a studiilor privind suplimentele alimentare. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas și colab., 2024. Magneziu-L-treonat îmbunătățește calitatea somnului și funcționarea pe timpul zilei la adulții cu probleme de somn raportate de ei înșiși: Un studiu controlat randomizat. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk și colab., 2025. Magneziul și sănătatea mintală: O revizuire a rolului său în anxietate, tulburări de somn și depresie. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Suplimentarea orală cu magneziu pentru insomnie la adulții în vârstă: o revizuire sistematică și meta-analiză. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. Efectele magneziului L-treonat (Magtein®) asupra performanței cognitive și a calității somnului la adulți: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen și colab., 2024. Magneziul și sănătatea cognitivă la adulți: O revizuire sistematică și meta-analiză. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster și colab., 2025. Suplimentarea cu bisglicinat de magneziu la adulții sănătoși care raportează un somn slab: Un studiu randomizat, controlat cu placebo. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh și colab., 2023. Efectul administrării glicinei asupra caracteristicilor sistemelor fiziologice la adulții umani: O revizuire sistematică. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. Noua strategie terapeutică pentru medicina aminoacizilor: glicina îmbunătățește calitatea somnului. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen și colab., 2005. Medicamente glutamatergice pentru schizofrenie: o revizuire sistematică și meta-analiză. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei și colab., 2000. Efecte neuroprotectoare ale glicinei pentru terapia accidentului vascular cerebral ischemic acut. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali și colab., 2020. Efectele administrării orale de acid gamma-aminobutiric (GABA) asupra stresului și somnului la oameni: O revizuire sistematică. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães și colab., 2024. Suplimentarea cu GABA, variabilitatea crescută a ritmului cardiac, răspunsul emoțional, eficiența somnului și depresia redusă la femeile sedentare supraponderale supuse exercițiilor fizice: Studiu clinic randomizat, controlat cu placebo. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok și colab., 2023. Efectele acidului gamma-aminobutiric (GABA) asupra memoriei de lucru și a atenției: Un studiu încrucișat, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. bioRxiv.
86. [86] Cao și colab., 2025. Efectele suplimentării cu taurină asupra funcției cognitive: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore și colab., 2026. Efectele cognitive ale taurinei și ale aminoacizilor conținând sulf înruditi: O revizuire sistematică a studiilor pe oameni și considerații pentru tranzițiile dietetice bazate pe plante. Foods.
88. [88] Salanitro și colab., 2022. Eficacitatea asupra parametrilor somnului și tolerabilitatea melatoninei la persoanele cu tulburări de somn sau mintale: o revizuire sistematică și meta-analiză. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli și colab., 2025. Melatonina pentru rezultatele somnului și cognitive la adulții în vârstă cu deficiențe cognitive: o meta-analiză a studiilor controlate randomizate. Age and Ageing.
90. [90] Li și colab., 2025. Impactul suplimentării cu 5-hidroxitriptofan asupra funcției cognitive și a dispoziției la adulții în vârstă din Singapore: Un studiu controlat randomizat. Nutrients.
91. [91] Sutanto și colab., 2024. Impactul suplimentării cu 5-hidroxitriptofan asupra calității somnului și a compușilor microbiotei intestinale la adulții în vârstă: Un studiu controlat randomizat. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hidroxitriptofan: un precursor de serotonină eficient clinic. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP pentru un somn, o dispoziție și o scădere în greutate îmbunătățite.
94. [94] Javelle și colab., 2019. Efectele 5-hidroxitriptofanului asupra tipurilor distincte de depresie: o revizuire sistematică și meta-analiză. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Suplimentarea cu triptofan și HTP în tratamentul tulburărilor cognitive și de dispoziție: O revizuire sistematică și meta-analiză. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni și colab., 2021. Constatare preliminară a unui studiu încrucișat, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru evaluarea siguranței și eficacității 5-hidroxitriptofanului asupra tulburării de comportament în somnul REM în boala Parkinson. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw și colab., 2001. Triptofanul și 5-hidroxitriptofanul pentru depresie. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi și colab., 2020. O revizuire sistematică a efectului suplimentării cu L-triptofan asupra dispoziției și funcționării emoționale. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk și colab., 2025. Triptofanul: Cheia moleculară pentru obținerea unui somn superior, îmbunătățirea dispoziției și recuperarea atletică. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto și colab., 2021. Impactul suplimentării cu triptofan asupra calității somnului: o revizuire sistematică, meta-analiză și meta-regresie. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. Regiunea polimorfă legată de gena transportorului de serotonină (5-HTTLPR) și efectele de promovare a somnului ale triptofanului: Un studiu încrucișat randomizat controlat cu placebo. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.