Resumo

Contexto:

O mercado de suplementos alimentares e alimentos para fins medicinais específicos destinados à função cerebral está em rápida expansão; no entanto, consumidores e clínicos carecem de uma estrutura clara para avaliar ingredientes com base em mecanismos biológicos específicos e na qualidade das evidências de suporte. As revisões frequentemente agrupam os ingredientes por categoria comercial, em vez de por seus alvos moleculares ou sistêmicos.

Objetivo:

Esta revisão narrativa visa criar um mapa de evidências ancorado em mecanismos para suplementos alimentares comuns e alimentos para fins medicinais específicos que supostamente apoiam a função cerebral. Organizamos os ingredientes de acordo com um modelo biológico de quatro domínios: (1) Desempenho Cognitivo & Neuroplasticidade, (2) Resiliência ao Estresse, Ansiólise & Arquitetura do Sono, (3) Energia Celular & Função Mitocondrial, e (4) Nós de Convergência (reguladores mestres interdomínios).

Métodos:

Uma ampla busca na literatura foi realizada em múltiplos bancos de dados acadêmicos e fontes web para cada um dos quatro domínios. As fontes foram triadas quanto à relevância para a função cerebral, à presença de evidências em humanos (ou dados mecanísticos robustos) e ao teste de um ingrediente específico e nomeado. Uma lista selecionada de ingredientes foi então submetida a buscas de enriquecimento direcionadas por evidências de alta qualidade (meta-análises, revisões sistemáticas e ensaios clínicos controlados randomizados). Cada ingrediente foi perfilado quanto ao seu mecanismo, desfechos clínicos, nível de evidência e segurança.

Resultados:

As evidências foram mapeadas para inúmeros ingredientes nos quatro domínios. O Domínio 1 (Cognição) é apoiado por ingredientes como Ginkgo biloba (EGb 761) e Bacopa monnieri, que possuem fortes evidências meta-analíticas para desfechos cognitivos específicos[1, 2]. O Domínio 2 (Estresse/Sono) apresenta ingredientes como L-theanine, açafrão, óleo de lavanda (Silexan) e Vitamin D, todos com fortes evidências para desfechos de ansiedade ou sono[3–6]. O Domínio 3 (Energia) é melhor representado por Creatine monohydrate para memória e cetonas exógenas para desempenho cognitivo[7, 8]. O Domínio 4 (Convergência) inclui Folate/L-methylfolate, que possui forte evidência como terapia adjuvante para depressão[9, 10]. Muitos ingredientes populares apresentaram evidências limitadas ou "SEM PROVAS ATÉ O MOMENTO" para desfechos específicos relacionados ao cérebro.

Conclusões:

Uma abordagem ancorada em mecanismos fornece uma maneira estruturada de avaliar a base científica para o uso de suplementos alimentares e alimentos para fins medicinais específicos na função cerebral. Embora diversos ingredientes apresentem evidências robustas para desfechos específicos e direcionados, muitos outros carecem de dados rigorosos em humanos. Este mapa destaca tanto as intervenções mais promissoras quanto as lacunas críticas na pesquisa, orientando um uso mais criterioso e investigações futuras.

Palavras-chave:

nootrópico, nutracêutico, aprimoramento cognitivo, suplemento alimentar, alimento para fins medicinais específicos, saúde cerebral, baseado em evidências, mecanismo de ação

Introdução

A proliferação de suplementos alimentares, nutracêuticos e alimentos médicos comercializados para a saúde cerebral apresenta um desafio significativo para consumidores, clínicos e pesquisadores. Ao contrário dos medicamentos regulados, estes produtos são frequentemente avaliados com base em categorias amplas e mal definidas, como "suporte à memória" ou "alívio do estresse", com pouca referência a mecanismos biológicos de ação específicos e plausíveis. Esta falta de um modelo estruturado e ancorado em mecanismos dificulta a avaliação da qualidade das evidências, a comparação de ingredientes distintos e a tomada de decisões informadas. É necessária uma abordagem mais rigorosa para ir além das revisões baseadas em categorias e avaliar cada ingrediente com base em seus alvos específicos a nível molecular e de sistemas no cérebro.

Esta revisão organiza as evidências de acordo com um mapa mecanístico de quatro domínios, projetado para conectar alvos moleculares a desfechos observáveis na função cerebral. Os domínios são: (1) Desempenho cognitivo e neuroplasticidade, visando a síntese de neurotransmissores, fatores neurotróficos, suporte cerebrovascular e integridade da membrana; (2) Resiliência ao estresse, ansiólise e arquitetura do sono, focando no eixo HPA, sistemas GABAérgicos/serotoninérgicos e maquinaria circadiana; (3) Energia celular, função mitocondrial e resistência física, que abrange a cadeia de transporte de elétrons, o metabolismo de NAD+ e os sistemas de defesa antioxidante cruciais para a alta demanda metabólica do cérebro; e (4) Nós de convergência, que são reguladores mestres interdomínios como BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, o ciclo de metilação e o eixo intestino-cérebro, que integram sinais de múltiplas vias.

Para cada ingrediente analisado, este manuscrito registra explicitamente duas informações essenciais: (i) com qual(is) alvo(s) no mapa mecanístico ele interage plausivelmente, e (ii) a evidência humana de maior qualidade disponível para sua eficácia e segurança. Isso inclui a rotulagem explícita de ingredientes como "sem comprovação até o momento" quando há ausência de evidências de ensaios clínicos humanos rigorosos, proporcionando uma avaliação transparente do estado atual da ciência.

Métodos

Esta revisão narrativa empregou um processo estruturado e multifásico para identificar, avaliar e sintetizar as evidências de suplementos alimentares e alimentos para fins medicinais específicos relacionados à função cerebral.

A estratégia de busca inicial foi projetada para uma ampla recuperação, utilizando múltiplas consultas em bases de dados acadêmicas (ex.: PubMed, Google Scholar) e buscas direcionadas na web para cada um dos quatro domínios mecanísticos. As consultas combinaram termos para ingredientes (ex.: "nootrópico", "adaptógeno", "psicobiótico"), mecanismos (ex.: "BDNF", "eixo HPA", "mitocôndria") e tipos de estudo (ex.: "ensaio clínico controlado randomizado", "meta-análise").

As fontes foram então triadas com base em três critérios primários. A fonte deveria: (1) Ser relevante para a função cerebral, dizendo respeito a um composto ingerível testado para desfechos relacionados à função cognitiva, mental, do sono, do estresse ou neurológica, ou a um mecanismo que apoie essas funções; (2) Fornecer evidência humana ou dados mecanísticos robustos, como um ensaio clínico controlado randomizado (RCT), meta-análise, revisão sistemática ou um estudo pré-clínico associando explicitamente um ingrediente a um alvo molecular; e (3) Nomear um ingrediente específico e identificável ou um extrato padronizado.

Após esta ampla fase de descoberta, uma lista selecionada de ingredientes canônicos foi gerada. Cada ingrediente desta lista foi então submetido a uma busca de enriquecimento por ingrediente, visando especificamente os níveis mais elevados de evidência, como meta-análises e revisões sistemáticas de RCTs.

As evidências para cada ingrediente foram sintetizadas e pontuadas de acordo com uma rubrica: Forte (múltiplas meta-análises e/ou numerosos RCTs confirmatórios), Moderada (múltiplos RCTs com direção de efeito consistente), Limitada (um único RCT ou um pequeno número de estudos inconsistentes), Apenas mecanística/pré-clínica (ausência de dados de eficácia em humanos) e SEM PROVAS ATÉ O MOMENTO (nenhuma evidência humana rigorosa encontrada na busca).

Os dados finais, incluindo mecanismo, nível de evidência, desfechos clínicos e notas de segurança, estão compilados em uma tabela mestre de evidências fornecida como Apêndice A para este manuscrito.

Resultados

Domínio 1 — Desempenho Cognitivo e Neuroplasticidade

Os ingredientes do Domínio 1 são selecionados usando o mapa mecanicista porque a maioria dos desfechos mensuráveis de curto prazo da "função cerebral" em humanos (atenção, memória, função executiva, escalas de demência e status funcional) é plausivelmente influenciada por um conjunto limitado de alavancas biológicas convergentes: (1) suprimento e sinalização de precursores de neurotransmissores (especialmente o tônus colinérgico e catecolaminérgico), (2) disponibilidade de substrato para membrana neuronal e sinapse e (3) suporte neurotrófico e vascular que pode modular a plasticidade e a perfusão cerebral. A alavanca colinérgica é representada por compostos descritos como precursores para a biossíntese de acetylcholine (ACh) e/ou fosfolipídeos da membrana neuronal, como phosphatidylcholine e CDP-choline (citicoline)[11–13]. Uma alavanca de catecolaminas é representada por L-tyrosine, que é explicitamente descrita como precursora de dopamine e norepinephrine e é proposta para proteger a cognição sob condições exigentes[14]. A sinalização neurotrófica é um segundo argumento principal neste domínio porque algumas intervenções mostram alterações de biomarcadores em vias neurotróficas (por exemplo, aumento de pro-BDNF circulante com Hericium erinaceus e aumento de BDNF sérico em metanálise de RCT para curcumin)[15, 16]. Finalmente, vários candidatos do Domínio 1 são motivados por sinais de suporte vascular e metabólico associados à cognição, incluindo alegações de aumento do fluxo sanguíneo cerebral (fontes de omega-3) e mecanismos de fluxo sanguíneo/angiogênese (cocoa flavanols)[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline) é descrita como um precursor essencial para a síntese de phosphatidylcholine e como liberadora de cytidine e choline após a administração, com a literatura de revisão afirmando que ela “ativa a biossíntese de fosfolipídeos estruturais nas membranas neuronais” e é “essencial para a biossíntese de acetylcholine”.[12, 13, 18] Em populações com comprometimento cognitivo, uma revisão sistemática/metanálise relatou que citicoline melhorou o status cognitivo com diferenças médias padronizadas combinadas variando de 0.56 a 1.57 (em análises de sensibilidade), observando também que a qualidade geral do estudo foi baixa[19]. Em traumatismo cranioencefálico agudo, uma revisão sistemática/metanálise de 11 estudos clínicos (n=2771) relatou uma taxa maior de independência com citicoline (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. A dosagem eficaz em todos os ensaios clínicos foi resumida em 500–2,000 mg/day, e la intervenção foi relatada como bem tolerada, “sem preocupações de segurança” na metanálise de TBI[20–22].

Veredito: Forte (metanálises + múltiplos estudos clínicos, mas com preocupações de qualidade nos ensaios de cognição)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC é descrito como um fosfolipídeo contendo choline usado para tratar comprometimentos cognitivos e é caracterizado como um precursor para a biossíntese de acetylcholine (com alegações adicionais de “sinalização neuroprotetora” no texto de revisão)[23, 24]. Uma revisão sistemática/metanálise que incluiu sete RCTs relatou melhorias significativas na cognição, função e comportamento quando alpha-GPC foi usado em combinação com donepezil (ex.: MD de cognição 1.72, 95% CI 0.20 a 3.25)[25]. Em um ensaio multicêntrico, randomizado, controlado por placebo de 12-week em comprometimento cognitivo leve (n=100), 600 mg/day de alpha-GPC levou a uma redução de 2.34-point no ADAS-cog em relação ao placebo e não relatou eventos adversos graves, sem descontinuações devido a eventos adversos[23].

Veredito: Moderado (múltiplos RCTs; alguns dos efeitos quantitativos mais fortes ocorrem na terapia de combinação)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) é explicitamente descrita como precursora de betaine e acetylcholine e, portanto, hipotetiza-se que influencie os desfechos cognitivos[3]. No entanto, uma revisão conclui que “faltam estudos de alta qualidade (de intervenção)” para desfechos de cognição em adultos[3]. Em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em mulheres saudáveis na pós-menopausa, 1 g/day de choline bitartrate aumentou significativamente a free choline e betaine circulantes e produziu uma redução na homocisteína total plasmática que se aproximou da significância estatística na week 6 (P=0.058), sem efeito nos lipídeos plasmáticos no resumo[26]. Uma precaução fundamental levantada no texto de revisão é que possíveis efeitos cardiometabólicos prejudiciais requerem avaliação cuidadosa[3].

Veredito: Limitado (existe evidência bioquímica de RCT, mas os ensaios de cognição em adultos são descritos como carentes de alta qualidade)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) é descrita como um componente essencial do córtex cerebral associado à função cognitiva[27]. Uma revisão sistemática/metanálise (nove estudos, incluindo cinco RCTs) concluiu que a PS teve um efeito positivo na memória em idosos com declínio cognitivo e resumiu que a PS “parece melhorar o declínio cognitivo associado à idade, especialmente a memória”, com doses de PS variando de 100–300 mg/day entre os estudos incluídos[27]. Em um ensaio randomizado em idosos não dementes com queixas de memória, PS-DHA a 300 mg PS/day por 15 weeks foi relatado como seguro e bem tolerado, sem efeitos negativos nos parâmetros testados[28]. Em um pequeno ensaio separado em atiradores de elite, a suplementação de PS diminuiu os escores de pânico e alterou as medidas relacionadas ao cortisol (com tendências de melhoria na qualidade do sono que não atingiram significância estatística)[29].

Veredito: Moderado (múltiplos RCTs com metanálise de suporte para memória; alguns sinais secundários de estresse/sono em pequenos estudos)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) é apresentada como utilizada em ensaios de doenças cerebrais porque funciona como um precursor para a biossíntese de ACh e como parte integrante das membranas neuronais[11]. Em um RCT duplo-cego na gravidez (n=140), 750 mg/day de phosphatidylcholine de 18 weeks de gestação até 90 dias pós-parto foi bem tolerada, mas os desfechos cognitivos dos bebês aos 10 e 12 meses não diferiram significativamente entre os grupos (medidas de linguagem, desenvolvimento global e memória)[30]. Achados pré-clínicos em camundongos com demência sugerem que a administração de PC aumentou o choline/ACh cerebral e melhorou a memória, mas isso não substitui a evidência direta de eficácia na cognição de adultos em humanos[31].

Veredito: Limitado (RCT humano mostra tolerabilidade, mas desfechos nulos em bebês; evidência de cognição em adultos não estabelecida nas fontes fornecidas)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil) são descritos como importantes para o desenvolvimento cerebral e desempenho cognitivo, com DHA caracterizado como o omega-3 dominante no cérebro que impacta os neurotransmissores e a função cerebral[9, 10]. Em uma revisão sistemática/metanálise de ensaios randomizados de suplementação de fish oil em gestantes e/ou lactantes, 11 ensaios foram incluídos e nenhuma associação significativa foi encontrada entre a suplementação de DHA/EPA e os parâmetros cognitivos avaliados em crianças[10]. Outros textos de revisão focados em RCT afirmam que a ingestão de ácidos graxos omega-3 aumenta o aprendizado, a memória, o bem-estar cognitivo e o fluxo sanguíneo no cérebro, ilustrando como as conclusões podem diferir dependendo da população e do conjunto de estudos[9].

Veredito: Moderado (existem múltiplos RCTs e metanálises, mas os efeitos na cognição são inconsistentes nas evidências fornecidas)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Uma revisão sistemática avaliando se a Bacopa melhora a cognição em humanos relatou que, entre os estudos, a Bacopa melhorou o desempenho em 9 de 17 testes de recordação livre de memória, enquanto encontrou pouca evidência de melhoria em outros domínios cognitivos; os ensaios foram normalmente conduzidos ao longo de 12 semanas com 300–450 mg/day de extrato nos estudos incluídos[32]. Uma metanálise de participantes elegíveis de RCT relatou melhora na cognição com desempenho encurtado no teste Trail B e tempo de reação de escolha diminuído após a dosagem crônica de extratos padronizados (≥12 semanas)[2]. Em um RCT separado em comprometimento cognitivo leve, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para o escore geral de qualidade do sono (e a dosagem descrita foi de 160 mg de extrato por 2 meses), sugerindo que nem todas as populações e desfechos mostram benefício[7].

Veredito: Forte (evidência de RCT metanalítica para medidas cognitivas específicas, com efeitos específicos do domínio em vez de amplo espectro)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Revisões sistemáticas/metanálises em demência avaliam o EGb 761 usando cognição validada, atividades de vida diária (ADL) e avaliações globais[1]. Em análises agrupadas, os escores de mudança favoreceram significativamente o EGb 761 versus placebo para cognição, ADL e classificação global (ex.: SMD de cognição −0.52, 95% CI −0.98 a −0.05; P=0.03), e uma metanálise separada destaca que os benefícios estão associados principalmente ao EGb 761 a 240 mg/day ao longo de 22–24 semanas[1, 33, 34]. Os desfechos de segurança nas metanálises não relatam preocupações importantes de segurança e frequência de eventos adversos semelhante ao placebo[1, 33, 35].

Veredito: Forte (múltiplos RCTs e metanálises com melhorias consistentes nos desfechos relevantes para demência e tolerabilidade aceitável)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Revisões descrevem o Hericium erinaceus como sendo testado para declínio cognitivo/doença de Alzheimer e condições de saúde mental, e um RCT relatou que oito semanas de suplementação oral diminuíram a depressão, a ansiedade e os distúrbios do sono, enquanto aumentaram o pro-BDNF circulante (sem alteração significativa no BDNF circulante)[15, 36]. Uma revisão que incluiu um RCT e um ensaio clínico piloto relatou um aumento médio ponderado combinado de 1.17 nos escores de MMSE no grupo de intervenção, mas também observou achados mistos entre os domínios de sintomas em outros resumos[36, 37]. Os efeitos colaterais relatados nas revisões foram incomuns e tipicamente leves (ex.: desconforto gastrointestinal), embora efeitos potenciais como dor de cabeça e reações alérgicas sejam mencionados[4, 37].

Veredito: Moderado (existem múltiplos ensaios controlados com sinais cognitivos e de humor mistos; a base de evidências permanece relativamente pequena)[37].

Huperzine A

Resumos metanalíticos relatam que, em comparação com o placebo, a Huperzine A melhorou a função cognitiva conforme medido pelo MMSE em 8–16 semanas, com a ADL também favorecendo a Huperzine A em múltiplos pontos temporais em populações com doença de Alzheimer[38]. Uma revisão sistemática incluiu 20 RCTs (n=1823), mas observou que a maioria dos ensaios incluídos apresentava alto risco de viés, o que limita a confiança nas estimativas de efeito, apesar dos achados positivos[38]. Os resumos de segurança indicam que os eventos adversos foram em sua maioria de natureza colinérgica e nenhum evento adverso grave foi relatado nos ensaios incluídos descritos nos resumos de metanálise[38, 39].

Veredito: Moderado (existem muitos RCTs, mas o alto risco de viés reduz a certeza)[38].

Vinpocetine

Uma revisão Cochrane de ensaios randomizados duplo-cegos em demência (total n=583) concluiu que as evidências para o benefício da vinpocetine foram inconclusivas e não apoiaram o uso clínico, observando também que algum benefício foi associado a 30 mg/day e 60 mg/day, mas com pequenos números tratados por ≥6 meses[40]. Em uma análise agrupada separada citada em uma revisão sistemática, a mudança no MMSE foi melhor no grupo vinpocetine do que no placebo (WMD combinado 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Os efeitos adversos foram relatados de forma inconsistente em ensaios de demência e os dados de intenção de tratar não estavam disponíveis para nenhum dos ensaios no resumo da Cochrane[40].

Veredito: Moderado (existem múltiplos RCTs, mas a revisão de maior nível para demência conclui que as evidências são inconclusivas)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) é descrito como um medical food desenvolvido para apoiar a síntese de sinapses na doença de Alzheimer, e sua formulação Fortasyn Connect inclui precursores e cofatores para a formação da membrana neuronal (ex.: uridine monophosphate, choline, fosfolipídeos, EPA/DHA e vitaminas e selênio)[8]. No RCT de 24-week duplo-mascarado S-Connect em 527 pacientes com AD leve a moderada sob medicações padrão para AD, a cognição avaliada pelo ADAS-cog declinou em ambos os grupos, sem diferença significativa entre o ativo e o controle (diferença de 0.37 pontos; p=0.513)[8]. Os relatos de segurança indicam que não houve diferenças entre os grupos nas taxas de eventos adversos e que o Souvenaid foi bem tolerado juntamente com as medicações para AD, sem eventos adversos graves observados no resumo da revisão sistemática[8, 42].

Veredito: Moderado (existem múltiplos RCTs com achados mistos; um grande RCT mostra efeito nulo no ADAS-cog em AD leve a moderada medicada)[8].

L-tyrosine

A Tyrosine é explicitamente descrita como precursora de dopamine e norepinephrine, e a síntese de revisões relata que a carga de tyrosine pode neutralizar agudamente decréscimos na memória de trabalho e no processamento de informações sob condições exigentes, como carga cognitiva ou clima extremo[14]. RCTs individuais relatam melhores desfechos psicomotores/de vigilância (ex.: redução de lapsos) e melhor flexibilidade cognitiva (redução de custos de alternância)[43, 44]. No entanto, uma revisão sistemática também conclui que as evidências disponíveis são insuficientes para fazer recomendações seguras para mitigar os efeitos do estresse no desempenho, enfatizando a heterogeneidade e a dependência de contexto[45].

Veredito: Moderado (múltiplos ensaios com prováveis efeitos agudos em contextos de estresse, mas a incerteza em nível de síntese permanece)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Em pacientes idosos com demência senil do tipo Alzheimer, um ensaio clínico randomizado comparativo duplo-cego relatou que o tratamento prolongado reduziu os escores psicogeriátricos e melhorou múltiplas medidas de desempenho cognitivo (atenção, concentração, memória, QI), com um complexo neurometabólico contendo meclofenoxate relatado como significativamente superior ao meclofenoxate isolado[46]. Em outro ensaio duplo-cego em idosos, 48% do grupo ativo apresentou melhorias nas funções de memória em comparação com 28% do placebo após 8 semanas de tratamento com centrophenoxine a 2 g/day (conforme descrito no protocolo do estudo)[5]. Achados pré-clínicos em modelos de hipoperfusão cerebral crônica relatam melhora no comprometimento da memória e redução nas alterações de mediadores oxidativos/inflamatórios com centrophenoxine oral, mas isso não constitui prova direta de mecanismo ou eficácia em humanos[47]. Veredito: Limitado (RCTs pequenos/mais antigos com sinais positivos; replicação contemporânea de alta qualidade não demonstrada nas fontes fornecidas)[5].

Caffeine

O consumo agudo de caffeine em cenários de privação/restrição de sono mostra melhorias metanalíticas em vários domínios cognitivos, incluindo melhor tempo de resposta de atenção e função executiva (ex.: tempo de resposta g=0.86; função executiva g=0.35)[48]. O mesmo conjunto de evidências indica que a caffeine pode prejudicar o sono, tipicamente prolongando a latência do sono e reduzindo o tempo total/eficiência do sono e o sono de ondas lentas, com relações de resposta à dose e ao tempo relatadas[49]. A sensibilidade interindividual é apoiada por resumos de associação genética que ligam variantes do ADORA2A à ansiedade/distúrbios do sono e variantes do CYP1A2 à função cognitiva[50]. Veredito: Moderado (evidências robustas de desempenho agudo, contrabalançadas por efeitos confiáveis de perturbação do sono)[48, 49].

Domínio 2 — Resiliência ao Estresse, Ansiólise e Arquitetura do Sono

Os ingredientes do Domínio 2 são mapeados para desfechos de função cerebral que surgem quando os sistemas de estresse, a neurotransmissão inibitória e a regulação circadiana do sono-vigília são deslocados em uma direção clinicamente significativa, como refletido em ensaios que medem o estresse percebido, a gravidade da ansiedade, o cortisol, o início/qualidade do sono e o funcionamento no dia seguinte. Este domínio está, portanto, mecanicamente ancorado na

modulação do eixo HPA e da resposta neuroendócrina ao estresse (por exemplo, adaptógenos como a Rhodiola com discussão explícita sobre o eixo HPA, e o envolvimento declarado do magnésio na regulação do eixo HPA)[51, 52],
modulação GABAérgica (por exemplo, o "ajuste da... função GABA" da valeriana, a modulação dos receptores GABAA pelo lúpulo e os mecanismos relacionados ao GABA da kava)[53–55],
precursores serotonérgicos que influenciam o humor e a biologia do sono (por exemplo, triptofano e 5-HTP como precursores da serotonina e a conversão de 5-HTP em serotonina no cérebro)[56–58], e
intervenções no eixo intestino-cérebro (psicobióticos e prebióticos) que atuam por meio de metabólitos neuromoduladores e controle inflamatório relevantes para os fenótipos de estresse e sono[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Mecanisticamente, a Rhodiola é descrita como moduladora do eixo HPA e dos sistemas de neurotransmissores, com discussões adicionais sobre vias antioxidantes e função mitocondrial nas fontes revisadas[51]. Clinicamente, revisões sistemáticas resumem RCTs controlados por placebo e concluem que a Rhodiola “pode aliviar os sintomas de depressão leve a moderada e ansiedade leve”, ao mesmo tempo que melhora o humor, destacando também que os achados “não são definitivos” dados os dados experimentais limitados, e que a eficácia é descrita como “contraditória” em pelo menos uma revisão com alto risco de viés/falhas de relato nos estudos incluídos[60, 61]. Os sinais de segurança nesses resumos são geralmente leves (“Apenas alguns eventos adversos leves foram relatados”)[62]. Veredito: Moderado.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Em todos os ensaios de sono em humanos resumidos em uma meta-análise (5 RCTs; 400 participantes), o extrato de ashwagandha mostrou uma melhora pequena, mas significativa, no sono geral (SMD −0.59, 95% CI −0.75 a −0.42), com efeitos de subgrupo maiores em adultos diagnosticados com insônia e em doses ≥600 mg/dia por ≥8 semanas; a mesma síntese relata melhoras no estado de alerta mental ao acordar e no nível de ansiedade[63]. Em meta-análise focada em estresse/ansiedade, as formulações de ashwagandha reduziram o estresse percebido (PSS MD −4.72), a Escala de Ansiedade de Hamilton (MD −2.19) e o cortisol sérico (MD −2.58) versus placebo, e alguns estudos incluídos relataram eventos adversos de leves a moderados[64]. Os dados de efeitos adversos graves a longo prazo são explicitamente descritos como limitados, apesar de "Nenhum efeito colateral grave" ter sido relatado na base de evidências de RCT de sono resumida nessa meta-análise[63]. Veredito: Moderado.

L-theanine

Em uma revisão sistemática/meta-análise (18 estudos incluídos; N=897), a L-theanine melhorou significativamente vários desfechos subjetivos do sono, incluindo a latência de início do sono (SMD 0.15), disfunção diurna (SMD 0.33) e pontuação geral de qualidade subjetiva do sono (SMD 0.43)[65]. Uma síntese de evidências separada relatou que 200–400 mg/dia “pode auxiliar na redução do estresse e da ansiedade” em pessoas expostas a condições estressantes[66]. Em um RCT em adultos sem doença psiquiátrica de grande porte, 200 mg/dia por 4 semanas diminuiu os escores de depressão, ansiedade e PSQI, e melhorou os escores de fluência verbal e função executiva versus comparações com a linha de base/placebo, conforme relatado no resumo do ensaio[67, 68]. Veredito: Forte.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

O Magnesium é descrito como “um cátion essencial envolvido na neurotransmissão, regulação do eixo HPA e controle do sono-vigília”, fornecendo uma justificativa mecanística consistente com o mapeamento para desfechos de estresse e sono em todas as formulações[52]. Para desfechos relacionados à insônia, uma revisão sistemática/meta-análise identificou três RCTs (151 idosos) e encontrou uma redução combinada na latência de início do sono de 17.36 minutos versus placebo, ao mesmo tempo em que observou risco de viés de moderado a alto e qualidade de evidência baixa a muito baixa[69]. Especificamente para o magnesium L-threonate, RCTs em adultos com problemas de sono relataram melhoras versus placebo em pontuações de sono profundo e REM medidas objetivamente (métricas do Oura ring) e múltiplas medidas diurnas (energia, produtividade, humor, alerta), e relataram o composto como seguro e bem tolerado; um RCT separado relatou que o Magtein® melhorou o desempenho cognitivo geral, com efeitos maiores na memória de trabalho e episódica[70, 71]. Veredito: Moderado.

Glycine

A Glycine é descrita como desempenhando papéis na neurotransmissão excitatória e inibitória por meio de receptores de glutamato do tipo NMDA e receptores de glicina, e uma revisão propõe que um declínio na temperatura corporal central “pode ser um mecanismo subjacente ao efeito da glycine no sono.”[72] No entanto, uma revisão observa que, embora a administração de glycine a longo prazo tenha melhorado o sono em populações saudáveis, esses estudos tinham tamanhos de amostra pequenos e alto risco de viés, limitando a confiança para indicações de sono neste conjunto de dados[73]. Em um contexto psiquiátrico separado, os coagonistas do receptor NMDA glycine e D-serine foram eficazes na redução dos sintomas negativos da esquizofrenia (SMD de efeito fixo −0.66), enquanto o funcionamento cognitivo combinado não mostrou um efeito significativo (WMD de efeito aleatório −2.79, p=0.11)[74]. Veredito: Limitado.

GABA (exógeno)

Uma revisão sistemática restrita a ensaios clínicos em humanos controlados por placebo concluiu que as evidências são “limitadas” para o estresse e “muito limitadas” para os benefícios do sono decorrentes da ingestão oral de GABA, afirmando também que mais estudos são necessários antes que inferências possam ser feitas[75]. Ensaios individuais no conjunto incluído relatam sinais específicos do domínio, como aumento da atividade de vigor (POMS2) na semana 6, alterações no estágio 2 do sono não-REM em um design crossover agudo antes de dormir, e melhora na eficiência habitual do sono (PSQI reduzido) em um estudo de suplementação de 90 dias que também observou aumento do HRV consistente com maior predominância parassimpática[76–78]. Veredito: Limitado.

Taurine

Em uma revisão sistemática/meta-análise de RCTs que avaliaram a cognição, a taurine (isolada ou com treinamento físico) não mostrou efeitos significativos nos escores cognitivos, e os autores concluíram que as evidências são insuficientes para apoiar a eficácia na melhoria da função cognitiva[79]. Uma revisão sistemática posterior resumiu estudos de dosagem aguda de taurine como mostrando, na melhor das hipóteses, melhorias pequenas e inconsistentes na função cognitiva (tipicamente 1–3 g, até ~50 mg/kg)[80]. Veredito: Moderado (múltiplos RCTs, amplamente nulos para cognição nas sínteses disponíveis).

Domínio 3 — Energia Celular, Função Mitocondrial e Resistência Física

Os ingredientes do Domínio 3 são selecionados utilizando o mapa mecanístico porque o desempenho cerebral é fortemente limitado pelo fornecimento de energia celular (geração de ATP), flexibilidade de substrato e equilíbrio redox mitocondrial, os quais podem moldar secundariamente a cognição, fadiga, humor e tolerância ao estresse. Os ingredientes incluídos mapeiam-se em

cofatores bioenergéticos e sistemas de transferência de elétrons/redox (ex.: CoQ10 como “intimamente envolvido na produção de energia” e prevenção de danos peroxidativos)[81],
estratégias de precursores de NAD+ (NR, NMN e niacinamida como abordagens associadas ao NAD+)[82, 83],
tamponamento de fosfocreatina (creatina como um componente fundamental da bioenergética cerebral)[84] e
estratégias de combustíveis alternativos (MCTs, caprylic triglycerides e cetonas exógenas para elevar os corpos cetônicos quando a utilização de glicose está comprometida)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

A Acetyl-L-carnitine (ALCAR) está posicionada no Domínio 3 porque “desempenha um papel essencial no metabolismo intermediário” como doadora de acetil e ao facilitar a transferência de ácidos graxos para as mitocôndrias durante a beta-oxidação, com ações neuromoduladoras adicionais relatadas no metabolismo energético/fosfolipídico cerebral e na transmissão sináptica[87, 88]. Consistente com essa lógica centrada na energia, metanálises de ensaios randomizados relatam sinais clínicos em (a) depressão (agrupados de nove RCTs, a ALC reduziu os sintomas depressivos vs placebo/sem intervenção, SMD = -1.10)[89], e (b) MCI/Alzheimer leve (vantagens significativas vs placebo em desfechos clínicos/psicométricos integrados e na mudança global avaliada pelo médico, com benefícios evidentes aos 3 meses e aumentando ao longo do tempo)[90]. Doses na base de evidências para MCI/AD leve variaram entre 1.5–3.0 g/dia, e a tolerabilidade foi descrita como boa em todos os estudos nessa metanálise[90]. Verdict: Moderado. (Múltiplos RCTs com suporte metanalítico para desfechos de humor e MCI/AD leve.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

O Axona (alimento médico de caprylic triglyceride) visa o Domínio 3 por meio de uma estratégia de combustível alternativo: em vez de melhorar a utilização da glicose, busca fornecer corpos cetônicos que podem atravessar a barreira hematoencefálica e fornecer uma fonte de energia alternativa quando a utilização da glicose está comprometida[86, 91]. No grande RCT duplo-cego (NOURISH AD; 26 semanas; 413 pacientes estratificados pelo genótipo APOE), o AC-1204 (caprylic triglyceride) não melhorou o desfecho cognitivo primário (ADAS-Cog11) e os desfechos secundários “falharam em detectar quaisquer efeitos do medicamento.”[92] Estudos menores relataram achados mistos, incluindo uma declaração geral negativa (“não melhorou a função cognitiva”) juntamente com um sinal de subgrupo em alguns pacientes ApoE4-negativos com MMSE inicial ≥ 14[93]. Uma consideração prática é a tolerabilidade gastrointestinal, que foi “boa, sem efeitos adversos gastrointestinais graves” em uma intervenção clínica, e a titulação da dose de 10 a 40 g/dia foi utilizada para reduzir os efeitos adversos gastrointestinais (com 40 g de pó contendo 20 g de caprylic triglycerides)[93]. Verdict: Moderado (misto/principalmente negativo para cognição no maior RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

A Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) está incluída no Domínio 3 porque é descrita como tendo “atividade bioenergética e antioxidante” e estando “intimamente envolvida na produção de energia” e na prevenção de danos peroxidativos aos fosfolipídeos de membrana[81]. Em humanos, uma metanálise de ensaios randomizados em depressão relatou redução dos sintomas depressivos versus controle (5 RCTs, 474 participantes; SMD = -0.68), embora não tenha mostrado benefício estatisticamente significativo para a fadiga com base em apenas dois ensaios[94]. Evidências separadas de biomarcadores metanalíticos indicam que a CoQ10 aumentou a capacidade antioxidante total e a SOD e diminuiu o malondialdehyde, consistente com um sinal antioxidante sistêmico que se alinha ao nó de defesa redox do Domínio 3[95]. Verdict: Moderado. (Múltiplos RCTs com evidência metanalítica para melhora dos sintomas depressivos e alterações em biomarcadores antioxidantes.)[94, 95].

Domínio 4 — Nós de Convergência (reguladores mestres interdomínios)

Os ingredientes do Domínio 4 são priorizados porque visam “nós de convergência” que plausivelmente influenciam múltiplos desfechos relevantes para o cérebro de uma só vez — por exemplo, neuroinflamação e estresse oxidativo (que podem afetar a cognição e o humor), fatores vasculares e metabólicos (que podem afetar a perfusão cerebral e a disponibilidade de energia) e vias de um carbono/metilação (que podem afetar a síntese de neurotransmissores monoaminérgicos e sintomas depressivos relacionados). Esta lógica interdomínios é consistente com as descrições mecanicistas de múltiplas vias para fitoterápicos como o ginseng (neuroinflamação, capacidade antioxidante, metabolismo mitocondrial, plasticidade sináptica) e com a literatura humana que associa nutracêuticos tanto a desfechos cognitivos (por exemplo, memória de reconhecimento) quanto a marcadores inflamatórios sistêmicos (por exemplo, CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Mecanisticamente, o ginseng é descrito como atuando através de múltiplas vias relevantes para a biologia de convergência, incluindo a inibição da neuroinflamação, aumento da capacidade antioxidante, melhora do metabolismo mitocondrial e regulação da plasticidade sináptica; também é descrito como modulador da sinalização do eixo HPA/HPG, neurotransmissores e vias BDNF–TrkB no contexto da regulação emocional[96]. Clinicamente, uma meta-análise que incluiu 15 RCTs (n analisado=671) relatou uma melhora pequena, mas estatisticamente significativa, na memória (SMD geral=0,19, 95% CI 0,02–0,36), com um efeito maior em análises de subgrupo de “alta dose” (SMD=0,33, 95% CI 0,04–0,61), mas sem efeitos agrupados positivos para desfechos de cognição geral, atenção ou função executiva[100]. Uma revisão sistemática separada identificou 9 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que preencheram os critérios de inclusão, indicando que existem múltiplos RCTs, mas com desfechos e resultados variáveis[101]. Um RCT de exemplo administrou 3 g/dia de pó de Panax ginseng por 6 meses e não relatou eventos adversos graves; a síntese de segurança mais ampla entre os ensaios também encontrou “nenhum evento adverso grave”, observando também que o risco de viés não era claro na maioria dos estudos[102, 103]. Evidence-level verdict: Moderado.

Magnolia bark (honokiol / magnolol)

As evidências atuais nas fontes fornecidas são mecanicistas e pré-clínicas: o honokiol e o magnolol inibiram a produção de superóxido estimulada por NMDA em neurônios (uma via que envolve a NADPH oxidase) e inibiram a expressão de iNOS induzida por IFNγ±LPS, o óxido nítrico e a produção de ROS em células microgliais através de uma via dependente de p‑ERK[104]. Uma revisão afirma explicitamente que são necessárias mais pesquisas para melhorar a biodisponibilidade e para testar esses compostos em estudos clínicos, ressaltando a ausência de evidências rigorosas de eficácia em humanos neste pacote de evidências[105]. Evidence-level verdict: Apenas mecanicista.

Resveratrol (trans-resveratrol)

As evidências em humanos são mistas em relação aos desfechos cognitivos. Uma revisão sistemática de ensaios de intervenção relatou que, entre os 10 estudos incluídos, alguns encontraram melhorias, alguns apresentaram resultados mistos e outros nenhum efeito, e as análises agrupadas mostraram benefícios estatisticamente significativos para o reconhecimento tardio (SMD agrupado=0,39, 95% CI 0,08–0,70; n=3 estudos, n=166 participantes) e humor negativo (SMD agrupado=-0,18, 95% CI −0,31 a −0,05; n=3 estudos, n=163 participantes)[97]. Em contrapartida, outra meta-análise não relatou efeito significativo na memória e no desempenho cognitivo avaliados por testes de aprendizagem auditivo-verbal, corroborando a inconsistência específica do desfecho[106]. As evidências vasculares-cognitivas de longo prazo incluem um ensaio crossover, randomizado e controlado por placebo de 24 meses em 125 mulheres pós-menopáusicas utilizando 75 mg de trans-resveratrol duas vezes ao dia, que relatou uma “melhora significativa de 33% no desempenho cognitivo geral” versus placebo e melhorias nas medidas cerebrovasculares (média em repouso de CBFV e CVR)[107]. A plausibilidade do nó de convergência é apoiada por reduções meta-analíticas nos marcadores de inflamação sistêmica (CRP e TNF-α) após a suplementação com resveratrol, embora uma análise tenha observado uma possível redução de CRP sem alterações consistentes em IL‑6 e TNF-α naquele conjunto de dados específico[98, 99]. Evidence-level verdict: Moderado.

Discussão

Esta revisão ancorada em mecanismos fornece uma avaliação estruturada de suplementos alimentares e alimentos para fins medicinais específicos para a função cerebral. Os resultados destacam uma hierarquia clara de evidências, com alguns ingredientes respaldados por dados clínicos robustos para desfechos específicos, enquanto muitos outros baseiam-se em fundamentação pré-clínica ou apresentam resultados inconsistentes em ensaios clínicos em humanos.

Escolhas de Melhor Evidência Transdomínio

Com base nas evidências sintetizadas na seção de Resultados, uma "escolha de melhor evidência" pode ser identificada para cada um dos quatro domínios, representando o ingrediente com os dados em humanos mais consistentes e de alta qualidade para um desfecho relevante de função cerebral:

Domínio 1 (Cognição): Ginkgo biloba extract EGb 761 demonstra fortes evidências de múltiplas metanálises de RCTs, mostrando benefícios consistentes para a cognição, atividades de vida diária e avaliações globais na demência, com um perfil de segurança bem documentado[1].
Domínio 2 (Estresse/Sono): Melatonin destaca-se com uma base de evidências extensiva de inúmeros RCTs e metanálises que demonstram eficácia na melhoria da latência de início do sono e do tempo total de sono em várias populações, com boa tolerabilidade[108].
Domínio 3 (Energia/Mitocôndria): Creatine monohydrate possui forte suporte metanalítico de RCTs mostrando efeitos positivos significativos no desempenho da memória, particularmente em idosos, de forma consistente com o seu papel na bioenergética cerebral[84, 109].
Domínio 4 (Convergência): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) possui fortes evidências de múltiplos RCTs e metanálises que apoiam o seu uso como terapia adjuvante para reduzir significativamente os sintomas depressivos, melhorar as taxas de resposta e aumentar as taxas de remissão[110].

Convergência de Mecanismos

Vários ingredientes demonstram o princípio de "convergência de mecanismos" ao atuarem em múltiplos nós regulatórios simultaneamente. Por exemplo, os omega-3 fatty acids (EPA/DHA) estão envolvidos na manutenção da integridade da membrana neuronal (Domínio 1), possuem propriedades anti-inflamatórias (Domínio 4) e podem influenciar a sinalização de fatores neurotróficos como o BDNF (Domínio 4)[9]. Da mesma forma, a creatine não apenas apoia a energia cerebral através do sistema fosfocreatina (Domínio 3), mas também é investigada por suas propriedades neuroprotetoras[84]. As B-vitamins (Folate, B6, B12) são centrais para o ciclo de metilação (Domínio 4), que é crítico para a síntese de múltiplos neurotransmissores (Domínio 1), a regulação de homocysteine (um marcador de saúde vascular e neuronal) e a produção de SAMe[111, 112]. Estas ações multi-alvo podem explicar por que certos suplementos parecem apresentar benefícios em diferentes domínios funcionais.

Ingredientes com NENHUMA COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO

Uma descoberta crítica desta revisão é a quantidade de ingredientes populares para os quais faltam evidências robustas em humanos para desfechos específicos do cérebro nas fontes fornecidas. Para estes ingredientes, as alegações de benefícios cognitivos ou de humor ainda não são consubstanciadas por ensaios clínicos de alta qualidade. É importante afirmar claramente: nenhuma comprovação até o momento. Exemplos incluem:

Suplementação oral de GABA: Embora seja mecanisticamente plausível, revisões sistemáticas concluem que há evidências muito limitadas de sua eficácia no sono ou no estresse quando administrado por via oral[75].
Spermidine: RCTs em humanos sobre cognição produziram resultados inconsistentes, com alguns mostrando benefícios e outros não encontrando efeito significativo na memória[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Para estes ingredientes, não foram identificados ensaios clínicos robustos em humanos que apoiem as alegações relacionadas ao cérebro na base de evidências inicial.

Considerações de Segurança e Status Regulatório

A segurança é uma consideração primordial, e diversos ingredientes apresentam ressalvas notáveis. A Kava, embora apresente evidências moderadas de efeito ansiolítico, acarreta risco de hepatotoxicidade, e os órgãos reguladores aconselham cautela, testes rotineiros de função hepática e a abstenção de álcool[55]. A Huperzine A, um inibidor da acetilcolinesterase, pode causar efeitos colaterais colinérgicos, e seu uso exige cautela, particularmente em indivíduos que utilizam outros agentes colinérgicos[39]. Estes exemplos sublinham a importância de avaliar não apenas a eficácia, mas também o potencial de eventos adversos e interações medicamentosas, um processo que é frequentemente menos rigoroso para suplementos do que para produtos farmacêuticos.

Limitações

Esta revisão apresenta diversas limitações. A busca ampla e a triagem iniciais basearam-se em títulos e resumos, o que pode ter levado à exclusão de estudos relevantes. A base de evidências é marcada por uma heterogeneidade significativa na formulação dos ingredientes (ex.: diferentes extratos de Ashwagandha ou Curcumin), dosagem, duração do tratamento e populações estudadas, dificultando comparações diretas. O viés de publicação, que favorece resultados positivos, provavelmente afeta a literatura disponível. Finalmente, esta revisão não envolveu uma meta-análise de novo e baseia-se nos dados e avaliações de qualidade relatados em revisões sistemáticas existentes. A ausência de ensaios comparativos diretos para a maioria dos ingredientes significa que a eficácia relativa não pode ser determinada.

Prioridades de Pesquisa

O mapa ancorado em mecanismos revela vários nós onde há carência de ingredientes bem estudados. Por exemplo, moduladores diretos do sistema de depuração glinfática (ex.: direcionados à Aquaporin-4) representam uma nova fronteira com intervenções existentes limitadas. De forma semelhante, embora muitos ingredientes aleguem efeitos antioxidantes, poucos foram rigorosamente testados quanto à sua capacidade de modular especificamente a sinalização redox neuronal através de alvos como a via Nrf2/Keap1 em ensaios cognitivos humanos. Pesquisas futuras devem priorizar o teste de compostos novos ou existentes contra esses alvos menos explorados, mas biologicamente importantes, para preencher lacunas críticas no mapa de evidências.

Conclusões

Este manuscrito organiza o complexo panorama dos suplementos alimentares e alimentos para fins medicinais específicos para a função cerebral num enquadramento coerente e ancorado em mecanismos. Esta abordagem vai além de categorias de marketing ambíguas para avaliar os ingredientes com base nos seus alvos biológicos específicos e na robustez da evidência clínica correspondente.

Os resultados revelam uma diferenciação acentuada na qualidade da evidência. Um pequeno número de ingredientes, incluindo Ginkgo biloba (EGb 761) para a demência, melatonina para o sono, creatina para a memória e L-methylfolate para o tratamento adjuvante da depressão, é sustentado por um corpo substancial de evidência proveniente de múltiplos RCTs e meta-análises. Um grupo maior de ingredientes apresenta evidência moderada ou limitada, com resultados promissores mas inconsistentes que justificam uma investigação adicional mais rigorosa. Crucialmente, vários ingredientes amplamente comercializados não dispõem de dados robustos de ensaios clínicos em humanos que apoiem a sua utilização para desfechos relacionados com o cérebro.

Ao mapear os ingredientes em relação aos mecanismos e à evidência, esta revisão fornece uma ferramenta valiosa para clínicos, investigadores e consumidores. Facilita uma utilização mais informada e segura destes produtos, destacando os compostos com o suporte científico mais robusto para aplicações específicas. Simultaneamente, elucida as lacunas significativas na literatura, oferecendo um guia claro para que a investigação futura construa uma base de evidência mais completa e fiável para melhorar e proteger a função cerebral através da nutrição.

Apêndice A

Apêndice A: Tabela Mestra de Evidências (referência cruzada com a Tabela 1 — entregue separadamente)

Nota: A Tabela Mestra de Evidências é um apêndice abrangente que fornece dados detalhados, linha a linha, para cada um dos 70+ ingredientes analisados para este manuscrito. É fornecida como um arquivo suplementar separado deste documento.

Apêndice A — Tabela de Evidências Suplementares

Fonte suplementar integrada: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingrediente	Domínio	Alvos de Mecanismo	Desfechos Clínicos Primários	Nível de Evidência	Resumo da Melhor Comprovação	Dose Típica	Advertências de Segurança
Citicoline (CDP-choline)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[1, 2]	Síntese estrutural de membrana fosfolipídica/Phosphatidylcholine (precursor de CDP-choline)[3, 4]; suporte à biossíntese de acetylcholine[5]; aumenta o metabolismo cerebral e afeta os níveis de neurotransmissores na literatura de revisão[4].	Função cognitiva/estado cognitivo e desfechos de memória/comportamento[1, 3]; independência funcional após lesão cerebral traumática (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[2, 1]	Revisão sistemática/meta-análise em TBI agudo (11 estudos clínicos; n=2771) encontrou taxas de independência mais elevadas com citicoline vs controle (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (intervalo de dosagem eficaz relatado em ensaios clínicos).[7]	Meta-análise em TBI agudo não relatou preocupações de segurança[2]; citicoline foi “bem tolerado” em uma revisão Cochrane.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[9]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Evocação livre de memória (melhora em 9/17 testes entre os estudos)[9]; atenção/velocidade (Trail B; tempo de reação de escolha) em meta-análise[10]; qualidade do sono avaliada, mas sem diferença significativa em um RCT.[11]	Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[10]	Meta-análise (9 estudos; 518 indivíduos) relatou melhora na cognição, incluindo menor tempo no Trail B e tempo de reação de escolha reduzido com suplementação crônica (≥12 semanas) de extrato de Bacopa.[10]	Doses comuns de extrato em RCT: 300–450 mg/day por ~12 semanas.[9]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[12]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Desfechos de demência: cognição, atividades de vida diária e avaliação global[12]; sintomas neuropsiquiátricos (ex.: composto NPI) e testes cognitivos (ex.: SKT).[13]	Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[12, 14, 15]	Revisão sistemática/meta-análise em pacientes ambulatoriais com demência constatou que o EGb 761 foi favorável vs placebo na cognição, ADLs e avaliação global; os riscos de eventos adversos associados ao tratamento não diferiram notavelmente vs placebo.[12]	120–240 mg/day (frequentemente 240 mg/day em estudos agrupados).[12, 14, 15]	Meta-análises não encontraram preocupações de segurança importantes e apresentaram taxas de eventos adversos semelhantes vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).	SEM COMPROVAÇÕES ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.	SEM COMPROVAÇÕES ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).
Alpha-GPC	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[17]	Fosfolipídeo contendo choline que atua como precursor da biossíntese de acetylcholine e é discutido como um modulador de vias de sinalização neuroprotetoras.[18]	Cognição (ex.: ADAS-cog).[19] Também desfechos de função e comportamento em estudos de comprometimento cognitivo de início na idade adulta.[17]	Moderado: múltiplos RCTs[17, 19]	RCT multicêntrico de 12 semanas em comprometimento cognitivo leve (n=100; 600 mg αGPC) relatou maior redução no ADAS-cog vs placebo (−2.34 pontos) sem eventos adversos graves.[19]	600 mg/day αGPC em um RCT de 12 semanas; protocolos de suplementação aguda utilizaram 315–630 mg em designs crossover.[19, 20]	Em um RCT de 12 semanas para MCI, não houve AEs graves e a incidência de AE foi semelhante ao placebo.[19] Em um grande ensaio multicêntrico aberto, AEs foram relatados em 2.14% e as queixas comuns incluíram azia, náusea/vômito, insônia/excitação e dor de cabeça.[21]
Phosphatidylserine	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade (também estudado para desfechos de estresse/sono)[22]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Declínio cognitivo/memória associado à idade[22]; humor/estresse (pontuação de pânico no POMS) e qualidade do sono (PSQI) em alguns ensaios.[23]	Moderado: múltiplos RCTs + revisão sistemática/meta-análise[22, 24]	Revisão sistemática/meta-análise (9 estudos; 5 RCTs) concluiu que a phosphatidylserine teve um efeito positivo na memória em idosos com declínio cognitivo, sem efeitos adversos relatados.[22]	100–300 mg/day em estudos de declínio cognitivo em idosos; 300 mg/day de PS em ensaio PS-DHA; 400–800 mg/day em um estudo curto de estresse/sono.[22, 24, 23]	PS-DHA a 300 mg/day por 15 semanas (ou 100 mg/day por 30 semanas) foi relatado como seguro/bem tolerado, sem efeitos negativos nos parâmetros testados.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade; também relevante para as vias de doadores de metil (Domínio 4).[25]	Precursor de acetylcholine e betaine (doador de metil).[25, 26] 1 g/day aumentou a choline livre e a betaine circulantes, potencialmente potencializando a remetilação de tHcy (via BHMT).[26]	Cognição em adultos (dados de intervenção de alta qualidade descritos como ausentes)[25]; suplementação na gravidez revisada para desfechos de cognição infantil[27]; desfechos bioquímicos (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limitada: RCT único ou estudos pequenos (evidência de RCT em cognição descrita como ausente).[25, 26]	A síntese da Nutrition Reviews concluiu que benefícios cognitivos em adultos são possíveis, mas faltam estudos de intervenção de alta qualidade.[25]	1 g/day de choline (como choline bitartrate) em um ensaio randomizado controlado por placebo em mulheres pós-menopáusicas; doses do ensaio de gravidez de 480–930 mg/day no terceiro trimestre.[26, 28]	A revisão observa que possíveis efeitos cardiometabólicos prejudiciais requerem avaliação cuidadosa.[25] Em um RCT de 1 g/day, os lipídios plasmáticos não foram afetados.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[29]	DHA/EPA são descritos como importantes para o desenvolvimento cerebral e desempenho cognitivo[29]; DHA impacta neurotransmissores e a função cerebral (descrição mecanicista).[30]	Desfechos cognitivos (múltiplos parâmetros em RCTs); uma meta-análise na gravidez/amamentação não encontrou associações significativas com os parâmetros cognitivos das crianças.[29]	Moderado: múltiplos RCTs (evidência resumida em revisões sistemáticas/meta-análises; achados mistos).[29, 30]	Revisão sistemática/meta-análise (11 ensaios) não relatou associação significativa entre a suplementação materna de DHA/EPA e os parâmetros cognitivos avaliados em crianças.[29]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).
Phosphatidylcholine	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[31]	Precursor para a biossíntese de acetylcholine e componente integral da membrana neuronal (justificativa para ensaios em doenças cerebrais).[31]	Desfechos de neurodesenvolvimento infantil (memória visoespacial, memória episódica, linguagem/desenvolvimento global) após suplementação materna; nenhuma diferença significativa relatada.[32]	Limitada: RCT único ou estudos pequenos[32]	Phosphatidylcholine materna 750 mg/day a partir de 18 semanas de gestação até 90 dias pós-parto não mostrou diferenças significativas no desenvolvimento global infantil, linguagem ou desfechos de memória aos 10–12 meses vs placebo.[32]	750 mg/day a partir de 18 semanas de gestação até 90 dias pós-parto.[32]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Panax ginseng	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade (também descrito como de múltiplas vias).[33]	Ações de múltiplas vias descritas: inibição da neuroinflamação, aumento da capacidade antioxidante, melhora do metabolismo mitocondrial, regulação da plasticidade sináptica[33]; regulação emocional via modulação do eixo HPA/HPG, equilíbrio de neurotransmissores e ativação da via BDNF–TrkB.[33]	Desfechos de memória melhorados em meta-análise; sem efeitos positivos na cognição geral, atenção ou função executiva em análises agrupadas.[34]	Moderado: múltiplos RCTs (revisão sistemática/meta-análise inclui 15 RCTs).[34]	Meta-análise de 15 RCTs (671 pacientes) encontrou melhora significativa na memória (SMD 0.19), mas nenhum efeito positivo na cognição geral, atenção ou função executiva.[34]	3 g/day de pó de Panax ginseng por 6 meses em um RCT.[35]	A revisão relatou ausência de eventos adversos graves, mas o risco de viés não estava claro na maioria dos estudos.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade; também estudado para desfechos de humor/sono.[37, 38]	Aumento de pro-BDNF circulante em um ensaio[38]; efeitos neurotróficos propostos (aumento de pro-BDNF/BDNF e neurogênese hipocampal) na literatura de revisão[39]; possível mecanismo intestino-cérebro via aumento da diversidade da microbiota relatado em um estudo.[40]	Desfechos de testes cognitivos (ex.: efeitos compostos do MMSE em RCT/PCT)[39]; distúrbios de humor/sono diminuíram após 8 semanas em um estudo.[38]	Moderado: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas incluem vários RCTs).[37, 39]	Suplementação oral de H. erinaceus por 8 semanas diminuiu a depressão, a ansiedade e os distúrbios do sono e aumentou o pro-BDNF circulante (achado de ensaio).[38]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Os potenciais efeitos colaterais incluem desconforto estomacal, dor de cabeça e reações alérgicas; os efeitos adversos foram raros e tipicamente desconforto gastrointestinal leve em uma revisão.[39, 40]
Huperzine A	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[41]	Não totalmente especificado nos resumos fornecidos; a literatura de revisão menciona antagonismo de NMDA, aumento de NGF, efeitos antioxidantes e anti-amiloidogênicos.[42]	Desfechos cognitivos e funcionais na doença de Alzheimer (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS em algumas análises).[41, 43]	Moderado: múltiplos RCTs (20 RCTs incluídos; alto risco de viés observado).[41]	Revisão sistemática/meta-análise (20 RCTs; n=1823) encontrou melhoras cognitivas (MMSE) vs placebo em múltiplos pontos de tempo, mas a maioria dos ensaios apresentou alto risco de viés.[41]	Não mencionado na(s) fonte(s).	A maioria dos eventos adversos foi de natureza colinérgica e nenhum evento adverso grave ocorreu em uma meta-análise; outra revisão relatou ausência de eventos adversos graves.[43, 41]
Vinpocetine	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[44]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Desfechos cognitivos em demência/comprometimento cognitivo (ex.: MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderado: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas incluem 3 RCTs para demência; ensaios clínicos randomizados adicionais controlados por placebo também foram relatados).[44, 45]	A revisão Cochrane de ensaios de demência (3 estudos; n=583) concluiu que a evidência de benefício da vinpocetine é inconclusiva e não apoia o uso clínico.[44]	30–60 mg/day por via oral relatados em estudos de demência.[44]	Efeitos adversos relatados de forma inconsistente e dados de intenção de tratar indisponíveis em ensaios de demência; os revisores pedem RCTs maiores e bem desenhados em acidente vascular cerebral antes do uso rotineiro.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade (ensaios de demência em idosos; também efeitos de memória pré-clínicos).[47, 48]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Desfechos de demência/memória em idosos (melhorias na função de memória vs placebo relatadas em um ensaio).[48]	Limitada: RCT único ou estudos pequenos[47, 48, 49]	Em um ensaio randomizado duplo-cego em idosos com demência/comprometimento de memória, o tratamento com centrophenoxine foi associado a uma maior proporção de melhora na memória vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day por 8 semanas em um ensaio; 600 mg duas vezes ao dia por 12 semanas em um estudo crossover controlado por placebo.[48, 49]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Caffeine	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade e Domínio 2 sono (disrupção do sono).[50]	Não mencionado na(s) fonte(s) como um mecanismo ao nível do receptor; revisões destacam variação genética nas vias relacionadas à adenosina que influenciam a sensibilidade à disrupção do sono e associações de CYP1A2/ADORA2A com cognição/ansiedade/distúrbio do sono.[50, 51]	Desempenho cognitivo (atenção, função executiva, tempo de reação) melhorado em contextos de privação de sono[52, 53]; desfechos de sono (latência do sono, tempo total de sono, eficiência do sono; redução do sono de ondas lentas).[50]	Moderado: múltiplos RCTs dentro de revisões sistemáticas/meta-análises[50, 52]	Meta-análise em indivíduos privados/com restrição de sono (45 publicações; 327 estimativas de efeito) constatou que a caffeine melhorou o tempo de resposta e a precisão da atenção e melhorou a função executiva vs placebo/controle.[52]	Não mencionado na(s) fonte(s).	A caffeine normalmente prolonga a latência do sono e reduz o tempo total de sono/eficiência do sono; o sono de ondas lentas é tipicamente reduzido (dependente da dose e do tempo de administração).[50]
Ergothioneine	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade (também avaliado para desfechos de sono).[54]	Captação cerebral via transportador OCTN1/SLC22A4[55]; propriedades antioxidantes/anti-inflamatórias propostas em sínteses mecanicistas.[56]	Memória composta (desfecho primário) e domínios cognitivos secundários, memória subjetiva e desfechos de qualidade do sono.[54]	Limitada: RCT único ou estudos pequenos[54]	Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 16 semanas em adultos de 55 a 79 anos com queixas subjetivas de memória testou 10 mg/day e 25 mg/day de ergothioneine vs placebo (desfecho primário: memória composta).[54]	10–25 mg/day em um RCT de 16 semanas.[54]	A suplementação de ergothioneine foi relatada como segura e bem tolerada na coorte do ensaio.[54]
Cocoa flavanols	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade (desempenho sob demanda cognitiva aguda).[57]	Ações propostas incluem cascatas de proteínas neuroprotetoras/neuromoduladoras e melhora no fluxo sanguíneo cerebral/angiogênese.[58]	Tarefas da Cognitive Demand Battery (Serial Threes/Sevens, RVIP) e classificações de fadiga mental.[57]	Limitada: RCT único ou estudos pequenos (evidência descrita como limitada/inconclusiva para ação imediata).[58]	Em um ensaio crossover duplo-cego, bebidas com flavanóis de cacau (520 mg e 994 mg) melhoraram o desempenho do teste Serial Threes e 520 mg atenuou a fadiga mental autorreferida vs controle.[57, 59]	520–994 mg de flavanóis de cacau agudamente em um estudo crossover; suplementação diária de 250 mg de cacau por quatro semanas em outro RCT.[57, 59]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domínio 1 cognição e neuroplasticidade[60]	Projetado para apoiar a síntese de sinapses e a formação de membranas neuronais usando precursores/cofatores (uridine monophosphate; choline; fosfolipídeos; DHA/EPA; vitaminas E/C/B12/B6; ácido fólico; selênio).[60]	Cognição avaliada pelo ADAS-cog e outros testes de memória/cognitivos (ex.: z-score composto neuropsicológico; recordação verbal tardia em um subgrupo).[60, 61]	Moderado: múltiplos RCTs + revisão sistemática/meta-análise (3 estudos; n=1011 total).[61]	O RCT de 24 semanas S-Connect (n=527 AD leve a moderada em uso de medicamentos) não encontrou diferença significativa vs controle no declínio do ADAS-cog (diferença de 0.37 pontos; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) por 24 semanas no ensaio S-Connect.[60]	Sem diferenças de grupo nas taxas de eventos adversos ou nos parâmetros de segurança sanguínea clinicamente relevantes; descrito como bem tolerado com medicamentos para AD.[60]
Uridine monophosphate	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).	SEM COMPROVAÇÕES ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.	SEM COMPROVAÇÕES ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[62, 63]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Quantidade/qualidade do sono (desfechos primários) e alerta mental/ansiedade/QoL (desfechos secundários).[62] Desfechos de estresse/ansiedade e cortisol também relatados em meta-análise (PSS, HAS, cortisol sérico).[63]	Moderado: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas/meta-análises).[62, 63, 64]	Meta-análise de 5 RCTs (400 participantes) encontrou uma melhora pequena, mas significativa, no sono geral com ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 a −0.42).[62]	Os benefícios no sono foram mais proeminentes no subgrupo de insônia com dosagem ≥600 mg/day e duração ≥8 semanas; um RCT utilizou 600 mg/day por 8 semanas.[62, 65]	Nenhum efeito colateral grave foi relatado nos RCTs de sono, mas os dados de efeitos adversos graves são limitados para uso a longo prazo; alguns estudos relataram AEs leves a moderados.[62, 63]
L-theanine	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[66, 67]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Sono (latência subjetiva de início do sono, disfunção diurna, qualidade geral do sono) melhorado em meta-análise[66]; desfechos cognitivos como fluência verbal e função executiva melhoraram em um RCT.[68]	Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[66, 69]	Meta-análise relatou que a L-theanine melhorou a latência subjetiva de início do sono (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Os ensaios examinaram 50–900 mg/day para desfechos de sono; 200 mg/day utilizados em RCTs; 200–400 mg/day sugeridos para contextos de estresse/ansiedade em sínteses de evidências.[70, 68, 67]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (também estudado para cognição via sono/humor).[71]	O magnesium está implicado na neurotransmissão, na regulação do eixo HPA e no controle do ciclo sono-vigília.[72]	Insônia/qualidade do sono (incluindo latência de início do sono)[73]; funcionamento diurno (energia/produtividade) com MgT[71]; cognição (NIH Total Cognition Composite, memória de trabalho/episódica) com MgT em um RCT.[74]	Moderado: múltiplos RCTs (sono) + revisões sistemáticas/meta-análises[73, 75]	Revisão sistemática/meta-análise de 3 RCTs (151 idosos com insônia) constatou que o magnesium reduziu a latência de início do sono em 17.36 minutos vs placebo (95% CI −27.27 a −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day por 21 dias em adultos com problemas de sono[71]; MgT 2 g/day em outro RCT de sono[74]; magnesium bisglycinate 250 mg de magnesium elementar/day em um RCT de 4 semanas.[76]	MgT relatado como seguro/bem tolerado em RCTs.[71, 74] Limitações na qualidade das evidências observadas (risco de viés de moderado a alto; certeza de baixa a muito baixa) em uma meta-análise de insônia.[73]
Glycine	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[77]	Atua via neurotransmissão excitatória/inibitória (receptores NMDA e receptores de glycine).[78] Os efeitos no sono podem envolver a redução da temperatura corporal central (hipótese mecanicista).[78]	Desfechos de sono em populações saudáveis (evidência resumida como de risco de viés pequeno/alto)[77]; sintomas negativos na esquizofrenia melhoraram com coagonistas de NMDA (glycine/D-serine) em uma meta-análise.[79]	Limitada: estudos pequenos; evidência de sono resumida como de risco de viés pequeno/alto.[77]	A síntese de revisão relatou que a glycine a longo prazo melhorou o sono em populações saudáveis, mas os estudos foram pequenos com alto risco de viés.[77]	Em um RCT de acidente vascular cerebral isquêmico agudo, as doses de glycine foram de 0.5–2.0 g/day por 5 dias.[80]	Em um ensaio de acidente vascular cerebral agudo, ocorreu leve sedação em 4.5% e outros eventos adversos marcantes estiveram ausentes.[80]
GABA (exogenous)	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[81]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Desfechos de estresse e sono em ensaios controlados por placebo (questionários de humor e sono).[81, 82] Alterações nos estágios de sono por EEG relatadas em um estudo crossover.[83]	Moderado: múltiplos RCTs (revisão sistemática de ensaios em humanos controlados por placebo).[81]	Revisão sistemática concluiu que a evidência é limitada para estresse e muito limitada para benefícios no sono da ingestão oral de GABA; mais estudos são necessários.[81]	Exemplos: 100 mg/day por 12 semanas em um RCT[82]; 100 mg antes de dormir em um estudo crossover de sono[83]; 200 mg/day em um ensaio de 90 dias; 800 mg agudo em um ensaio crossover de cognição.[84, 85]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Taurine	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (evidência de cognição mista/nula).[86]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Pontuações cognitivas (meta-análise relata ausência de efeitos significativos).[86]	Moderado: múltiplos RCTs (meta-análise inclui 7 RCTs).[86]	Meta-análise de RCTs (7 RCTs; 402 indivíduos) relatou que a taurine não exibiu efeitos significativos nas pontuações cognitivas.[86]	Doses agudas tipicamente de 1–3 g (até ~50 mg/kg) em ensaios de cognição (resumo de revisão).[87]	Não mencionado na(s) fonte(s).
Melatonin	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[88]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Desfechos de sono (latência de início do sono, tempo total de sono) e MMSE em idosos com MCI/demência.[89, 88]	Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[89, 88]	Meta-análise de 10 RCTs (n=516) em adultos ≥65 com MCI/demência constatou que a melatonin aumentou o tempo total de sono (+12.4 min) e melhorou o MMSE (+1.8 pontos).[89]	Não mencionado na(s) fonte(s).	Não mencionado na(s) fonte(s).
5-HTP	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (precursor de serotonin).[90, 91]	O 5-HTP é um intermediário na biossíntese de serotonin[92] e é convertido em serotonin no cérebro; aumentos no de serotonin sérico foram relatados com a suplementação.[93, 90]	Desfechos de humor/depressão em revisões sistemáticas/meta-análises[94]; componentes de qualidade do sono melhoraram em alguns estudos.[91]	Moderado: múltiplos RCTs com meta-análises (limitações na qualidade do estudo observadas).[95, 94]	A meta-análise relatou taxa de remissão de depressão de 0.65 (95% CI 0.55–0.78) em 13 estudos; o risco geral de viés foi julgado relativamente fraco devido aos poucos grupos placebo.[94]	50 mg/day em um estudo crossover de 4 semanas[96]; 100 mg/day por 12 semanas em idosos em um estudo focado no sono.[91]	A revisão discute uma possível associação com a síndrome de eosinofilia-mialgia potencialmente fatal que não foi elucidada; qualidade da evidência insuficiente para conclusões firmes.[97]
L-tryptophan	Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (precursor de serotonin/melatonin).[98, 99]	O tryptophan é um precursor de serotonin; a conversão subsequente em melatonin é descrita como influenciadora do ritmo circadiano e da qualidade do sono.[98, 99]	Eficiência do sono e tempo acordado após o início do sono (melhorados em meta-análise).[100] Desfechos de humor em adultos saudáveis (efeitos sobre sentimentos negativos/felizes) em revisões de RCT.[98]	Moderado: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas incluem 11 RCTs).[100, 98]	Ensaio crossover duplo-cego controlado por placebo utilizou 1000 mg/day de tryptophan e relatou melhora na eficiência objetiva do sono e no tempo acordado após o início do sono vs placebo (independentemente da variação alélica do 5-HTTLPR).[101]	1000 mg/day utilizados em um RCT crossover controlado por placebo; os resumos de revisão incluem intervalos de 0.14–3 g/day entre os RCTs.[101, 98]	Nenhum evento adverso grave foi observado nos estudos de distúrbios do sono incluídos (declaração de revisão sistemática).[102]

Saffron (Crocus sativus; affron)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (desfechos de humor/ansiedade/sono).[103, 104]Não mencionado na(s) fonte(s).Depressão (BDI; DASS-21), ansiedade (BAI) e qualidade do sono (PSQI; avaliações de qualidade do sono).[104, 105, 106]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[103, 104]Meta-análise (21 ensaios) constatou que o açafrão reduziu o BDI (WMD −4.86), o BAI (WMD −5.29) e o PSQI (WMD −2.22) vs controles.[104]Affron® 28 mg/day utilizado em RCTs de humor e em RCTs de sono (administrado 1 hora antes de deitar).[106, 107]O açafrão/affron® foi relatado como bem tolerado, sem efeitos adversos significativos em RCTs; os revisores observam que algumas evidências derivam de estudos com risco potencial de viés.[106, 108]Valerian (Valeriana officinalis)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[109]Propriedades calmantes atribuídas à modulação da função do GABA no CNS (os componentes incluem o ácido valerênico e valepotriatos).[110]Desfechos de qualidade do sono/insônia em ensaios clínicos controlados por placebo randomizados e meta-análises.[109, 111]Moderada: múltiplos RCTs (achados inconsistentes entre os ensaios).[109, 112, 113]Revisão sistemática/meta-análise (16 estudos elegíveis; 1093 pacientes) constatou benefício em um desfecho dicotômico de qualidade do sono (RR sono melhorado = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), com evidência de viés de publicação.[109]Não mencionado na(s) fonte(s).A valeriana é geralmente descrita como segura, com eventos adversos raros; a revisão aponta a ausência de eventos adversos graves na faixa etária de 7–80 anos.[113, 114]Lemon balm (Melissa officinalis)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[115]O ácido rosmarínico pode modular a atividade da GABA transaminase (efeitos na qualidade do sono).[116] A ligação/deslocamento de receptores colinérgicos in vitro sugere relevância potencial para déficits cognitivos na AD.[117]Escores de sintomas de ansiedade e depressão melhoraram em meta-análise; qualidade do sono medida em RCTs.[115, 118]Moderada: múltiplos RCTs (meta-análise e ensaios clínicos).[115, 118]A meta-análise relatou que a erva-cidreira melhorou a ansiedade (SMD −0.98) e a depressão (SMD −0.47) vs placebo, sem efeitos colaterais graves (precaução devido à heterogeneidade).[115]Regime de 7 dias de 1.5 g/day de pó de folha seca em um ensaio clínico melhorou a ansiedade e a qualidade do sono em pacientes pós-CABG; doses únicas agudas de 300/600/900 mg foram testadas em um estudo crossover.[118, 117]A meta-análise não relatou efeitos colaterais graves, mas destacou a heterogeneidade e o número limitado de ensaios.[115]Passionflower (Passiflora incarnata)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[119, 120]Efeitos ansiolíticos/sedativos descritos como mediados por modulação GABAérgica e vias serotonérgicas (revisão).[121]Redução da ansiedade em múltiplos ensaios[119]; tempo total de sono polissonográfico e qualidade subjetiva do sono melhoraram em RCTs.[120, 122]Moderada: múltiplos RCTs (revisão sistemática incluiu nove ensaios clínicos).[119]Estudo duplo-cego controlado por placebo sobre insônia relatou aumento do tempo tempo total de sono polissonográfico vs placebo (P=0.049).[120]Não mencionado na(s) fonte(s).A revisão sistemática não relatou efeitos adversos, incluindo perda de memória; outras revisões alertam que muitos estudos clínicos possuem metodologia e descrições de produtos inadequadas.[119, 123]Lavender oil (Silexan)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[124]Não mencionado na(s) fonte(s).Gravidade da ansiedade (HAMA) e qualidade do sono (PSQI).[124, 125]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[124]Meta-análise de 3 ensaios clínicos randomizados controlados por placebo (697 pacientes) constatou que 80 mg/day de Silexan reduziu o escore total de HAMA vs placebo ao longo de 10 semanas (diferença média de 3.83 pontos; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day por 10 semanas (alguns estudos avaliaram 160 mg/day).[124, 126]Incidência de eventos adversos comparável ao placebo (RR 1.06); a revisão observa que podem ocorrer sintomas GI leves, mas, fora isso, sem sedação ou abstinência e sem interações medicamentosas em doses de 80–160 mg/day.[124, 127]Hops (Humulus lupulus)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[128]Modula os receptores GABA(A)[128]; ligação in vitro a receptores de serotonina/melatonina relatada[129]; efeitos no sono atribuídos à ligação no sítio GABA do receptor GABA(A) e aumento do sono de ondas δ.[130]Redução da latência do sono e do despertar após o início do sono com aumento do sono de ondas lentas em pacientes com distúrbios não orgânicos do sono; a latência de início do sono melhorou em um ensaio com associação de valeriana–lúpulo.[129, 131]Limitada: pequenos estudos em humanos (frequentemente em associações de valeriana–lúpulo).[129]Estudos em humanos relataram redução da latência do sono e do despertar após o início do sono com ampliação do sono de ondas lentas; um ensaio relatou que o lúpulo agregou eficácia clínica e reduziu a latência prolongada de início do sono vs placebo (preparação combinada).[129, 131]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[132]Não mencionado na(s) fonte(s).Qualidade do sono e desfechos de sofrimento psicológico (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) e latência de início do sono polissonográfica.[132]Moderada: múltiplos RCTs[132]Ensaio clínico de insônia de 4 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (n=36) mostrou melhoras nas medidas subjetivas de sono e redução da latência de início do sono por PSG vs placebo (p=0.012).[132]Em um RCT, 600 mg/day inicialmente, depois 300 mg/day nas últimas duas semanas; outros ensaios utilizaram 150 mg em cápsulas (às vezes combinados com L-theanine).[132, 133]Não mencionado na(s) fonte(s).Chamomile (Matricaria chamomilla)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono[134, 135]Não mencionado na(s) fonte(s).Qualidade do sono (PSQI; despertares; latência de início do sono) e desfechos de transtorno de ansiedade generalizada (HAM-A).[134, 135]Moderada: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas/meta-análises).[134, 135]Revisão sistemática/meta-análise (10 estudos; 772 participantes) constatou que a camomila reduziu o escore PSQI (WMD −1.88; 95% CI −3.46 a −0.31).[134]Não mencionado na(s) fonte(s).Eventos adversos leves relatados em alguns ensaios; outra revisão não relatou eventos adversos (vigilância passiva).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (GAD).[136]Modulação da atividade do GABA via efeitos na membrana lipídica e função dos canais de sódio; inibição da MAO-B; inibição da recaptação de noradrenalina/dopamina.[137]Gravidade da ansiedade (HAM-A e escalas correlatas, como STAI-state).[138]Moderada: múltiplos RCTs (12 RCTs duplo-cegos na análise Cochrane).[139]Meta-análise Cochrane (12 RCTs duplo-cegos; n=700) constatou que a kava reduziu o escore total de HAM-A vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day de kavalactonas por curto prazo (4–8 semanas).[136]Questões de segurança devem ser consideradas; as orientações aconselham extratos tradicionais solúveis em água, evitar álcool, cautela com psicotrópicos/condução de veículos e exames de rotina da função hepática para usuários regulares.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (adaptógeno; depressão/ansiedade/estresse).[140, 141]Os mecanismos discutidos incluem a modulação do eixo HPA, efeitos no sistema de neurotransmissores e vias antioxidantes; a revisão descreve melhora da função mitocondrial e aumento da produção de energia celular (resumo mecanicista).[141]Estresse e fadiga percebidos, sintomas de depressão leve a moderada e ansiedade leve, humor, desempenho psicomotor/velocidade de processamento cognitivo (relatados em estudos clínicos, conforme revisão).[141, 140]Moderada: múltiplos RCTs (11 RCTs controlados por placebo em uma revisão).[142]Evidência de revisão sistemática: foram identificados 11 RCTs controlados por placebo para Rhodiola; as conclusões gerais foram descritas como não definitivas devido a dados experimentais limitados (limitações de certeza).[142, 140]Não mencionado na(s) fonte(s).A revisão sistemática relatou apenas alguns eventos adversos leves; a certeza das evidências é limitada devido ao alto risco de viés/falhas de relato nos estudos incluídos.[142, 143, 140]Vitamin D3 (cholecalciferol)Domínio 2 estresse/ansiólise/sono (desfechos de qualidade do sono).[144]Não mencionado na(s) fonte(s).Qualidade do sono (PSQI) e sintomas depressivos (BDI) em meta-análises de intervenção.[145, 146]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[144, 145]Revisão sistemática/meta-análise constatou que a suplementação de vitamina D reduziu significativamente o PSQI vs placebo (diferença média −2.33; 95% CI −3.09 a −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Não mencionado na(s) fonte(s).A meta-análise relatou que a suplementação de vitamina D não causou efeitos colaterais (nos estudos incluídos).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domínio 3 energia & mitocôndria (também estudado para depressão/cognição).[147]Suporta a beta-oxidação e a manutenção da acetil-CoA[148]; modula a energia cerebral/metabolismo de fosfolipídios e a morfologia/transmissão sináptica (múltiplos neurotransmissores)[148]; atividade antioxidante e antiapoptótica e benefícios na neuroinflamação discutidos.[147]Sintomas depressivos em meta-análise de RCTs[149]; mudança global clínica e desfechos cognitivos em meta-análise de MCI/mild AD.[150]Moderada: múltiplos RCTs (meta-análises em depressão e MCI/mild AD).[149, 150]Meta-análise de depressão: RCTs agrupados mostraram que a ALC reduziu significativamente os sintomas depressivos vs placebo/sem intervenção (SMD −1.10; 95% CI −1.65 a −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (faixa de dose diária nos ensaios de MCI/mild AD).[150]Em RCTs contra antidepressivos, os efeitos adversos foram significativamente menores com a ALC; de modo geral, a ALC foi bem tolerada em ensaios cognitivos.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domínio 3 energia & mitocôndria (bioenergético/antioxidante).[151]Atividade bioenergética e antioxidante; envolvido na produção de energia e na prevenção de danos peroxidativos na membrana/oxidação por radicais livres.[151]Sintomas depressivos e desfechos de fadiga em meta-análises de RCTs (depressão melhorou; fadiga não foi significativa).[152]Moderada: múltiplos RCTs (meta-análises).[152, 153]Meta-análise de 5 RCTs (474 participantes) constatou que a CoQ10 reduziu os sintomas depressivos vs controle (SMD −0.68; 95% CI −1.02 a −0.33; P<0.01).[152]Doses baixas de 100–200 mg/day por 6–8 semanas foram descritas como associadas à melhora dos sintomas depressivos em uma análise.[153]Não mencionado na(s) fonte(s).Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domínio 3 energia & mitocôndria (também estudado para estresse/fadiga/sono).[154]Resumos mecanicistas descrevem a ativação das vias antioxidantes Nrf2/ARE, biogênese/função mitocondrial AMPK/PGC-1α e inibição de NF-κB para regulação inflamatória.[154]Estresse/fadiga/QoL/sono em um ensaio aberto[155]; desfechos de desempenho cognitivo em um RCT utilizando o Cognitrax como endpoint primário.[156]Limitada: pequenos estudos em humanos (um RCT mais um pequeno ensaio aberto).[156, 155]RCT de 12 semanas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, avaliou o sal dissódico de PQQ em doses de 21.5 mg/day em 64 voluntários saudáveis para desfechos de função/desempenho cognitivo.[156]20 mg/day por 8 semanas em um ensaio aberto; 21.5 mg/day (sal dissódico de PQQ) por 12 semanas em um RCT.[155, 156]Nenhum evento adverso relatado no RCT de cognição; bateria de testes toxicológicos relatou ampla segurança e ausência de potencial mutagênico.[156]Creatine monohydrateDomínio 3 energia & mitocôndria (bioenergética cerebral).[157]Melhora da disponibilidade de ATP/tamponamento de fosfocreatina apoiando a função mitocondrial (interpretação mecanicista na literatura de revisão).[158]Melhora nos desfechos de memória em meta-análises; relatos de desfechos de tempo de atenção e velocidade de processamento; cognição global/função executiva não apresentaram melhora significativa em uma meta-análise.[159, 157]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[157, 159]Revisão sistemática/meta-análise (16 RCTs; 492 participantes) constatou que a creatina melhorou a memória e a velocidade de processamento, mas não a função cognitiva global ou a função executiva.[159]Exemplos: 5 g quatro vezes ao dia por 7 dias em um RCT; carga de 20 g/day por 7 dias em um estudo crossover.[160, 161]Geralmente bem tolerada, mas ocorreu hipomania/mania em 2/17 participantes em uma revisão psiquiátrica; recomenda-se cautela em caso de doença renal ou uso de medicamentos que afetam os rins.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)Domínio 3 energia & mitocôndria (corpo cetônico/combustível alternativo).[164, 165]Induz cetose leve e pode melhorar a cognição em MCI/AD; eleva o β-hydroxybutyrate como substrato alternativo quando a utilização de glicose está comprometida.[164, 165]Desempenho cognitivo em MCI/AD (ex: ADAS-Cog e MMSE) e índices de memória (memória de trabalho em destaque).[164, 166]Moderada: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas/meta-análises; risco de viés observado).[164, 167]Meta-análise de RCTs (12 registros; 422 participantes) constatou que os MCTs aumentaram o β-hydroxybutyrate e melhoraram o desfecho combinado de cognição (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 a −0.027).[164]Exemplos: 56 g/day por 24 semanas em MCI; 12–18 g/day por 4 semanas em adultos jovens saudáveis; ~17.3 g/day de dose diária total de gordura em um ensaio crossover.[168, 169, 170]Relato de efeitos colaterais predominantemente gastrintestinais; as revisões apontam limitações nas evidências devido a protocolos heterogêneos/mal delineados e conflitos de interesse.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Domínio 3 energia & mitocôndria (combustível cerebral alternativo).[171]Cetonas exógenas elevam o β-OHB sanguíneo e reduzem a glicose sanguínea (mudança metabólica aguda).[172]Medidas de função cognitiva em RCTs/revisões sistemáticas; desfechos metabólicos incluem alterações na glicose sanguínea/β-OHB.[173, 172]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[171]Revisão sistemática/meta-análise (38 estudos/41 protocolos; 1,602 participantes) constatou que a suplementação de cetonas exógenas melhorou o desempenho cognitivo vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Não mencionado na(s) fonte(s).Infusões IV de β-hydroxybutyrate foram bem toleradas, com poucos eventos adversos; a glicose ocasionalmente reduziu, mas permaneceu na faixa de normalidade. Cetonas exógenas por via oral reduzem a glicose sanguínea de forma aguda (o monitoramento pode ser relevante em caso de risco de hipoglicemia).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Domínio 3 energia & mitocôndria (combustível alternativo de corpo cetônico).[165, 175]Fornece corpos cetônicos (via triglicerídeos de cadeia média) para prover uma fonte de energia alternativa à glicose quando a utilização desta está comprometida.[175, 165]Cognição na doença de Alzheimer leve a moderada medida por ADAS-Cog11 and MMSE; mudança global pelo clínico (C-GIC).[176, 177]Moderada: múltiplos RCTs (ex: RCT de 26 semanas; intervenções clínicas adicionais menores).[176, 177]RCT de 26 semanas, duplo-cego e controlado por placebo (AC-12-010; NOURISH AD), não relatou efeitos detectáveis do medicamento no desfecho primário ADAS-Cog11 (diferença média de LS −0.761; p=0.2458) e os desfechos secundários também falharam em detectar efeitos do medicamento.[176]Regime de exemplo: 40 g/day de pó contendo 20 g de triglicerídeos caprílicos por 3 meses com titulação de 10→40 g/day ao longo de 7 dias.[177]Tolerância relatada como boa, sem efeitos adversos gastrintestinais graves; a titulação reduziu os efeitos adversos gastrintestinais.[177]D-riboseDomínio 3 energia & mitocôndria (as evidências nas fontes fornecidas são pré-clínicas e sugerem danos cognitivos).[178]Não mencionado na(s) fonte(s).Desfechos cognitivos pré-clínicos: cruzamento de plataformas e comprometimento cognitivo em modelos animais; aumento de AGEs no cérebro e no sangue.[178]Apenas mecanicista/pré-clínico[178]Revisão sistemática/meta-análise em roedores concluiu que a D-ribose causou comprometimento cognitivo com piora relacionada à dose e aumento de produtos finais de glicação avançada (AGEs) no cérebro e no sangue.[178]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Nicotinamide riboside (NR)Domínio 3 energia & mitocôndria (precursor de NAD+; justificativa de neuroproteção).[179, 180]Suporte de precursor de NAD+ para função mitocondrial/neurológica e redução da inflamação (descrito no histórico do ensaio); a validação do NAD+ cerebral é um objetivo declarado no desenho do ensaio de MCI/mild AD.[180, 181]Cognição (ECog/RBANS/TMT-B) e desfechos de fadiga/depressão/ansiedade/qualidade do sono em um RCT de 24 semanas para long-COVID; efeitos na eficiência do sono descritos no contexto de revisão narrativa.[180, 179]Moderada: múltiplos RCTs/ensaios clínicos[180, 182, 183]RCT de 24 semanas, duplo-cego e controlado por placebo (long-COVID), mostrou que o NR aumentou os níveis de NAD+ (2.6–3.1 vezes após 5–10 semanas), mas sem diferenças significativas entre os grupos nos desfechos cognitivos (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Exemplos: NR 2000 mg/day em um ensaio de 24 semanas; NR 1 g/day em um ensaio crossover de 8 semanas; NR 1 g/day em um ensaio crossover de 21 dias em homens idosos.[180, 182, 183]Um evento adverso grave relatado no ensaio de long-COVID foi considerado não relacionado ao NR; revisão descreve o NR como biodisponível e bem tolerado, com efeitos adversos limitados em humanos.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domínio 3 energia & mitocôndria (precursor de NAD+; endpoints de sono e função física).[185, 186]Não mencionado na(s) fonte(s).Endpoints de qualidade do sono (PSQI; desfecho primário em um protocolo) e desempenho físico (ex: tempo de caminhada de 4-m) com aumento de NAD+ sanguíneo e metabólitos.[186, 187]Moderada: múltiplos RCTs (evidência de aumento de NAD+; RCTs de sono em andamento/protocolos).[188, 185]Estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por placebo (n=60; NMN 250 mg/day), relatou tempo de caminhada de 4-m significativamente menor e maiores níveis de NAD+ sanguíneo e metabólitos vs placebo.[187]250 mg/day por 12 semanas em um RCT; 320 mg/day em um protocolo de RCT para insônia crônica; 250–900 mg/day em diferentes RCTs em uma revisão sistemática.[187, 186, 185]Revisões sistemáticas relatam apenas efeitos adversos leves, sem efeitos adversos graves observados nos estudos incluídos.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domínio 3 energia & mitocôndria (precursor de NAD+; subestudo cognitivo humano negativo).[190]Papel de precursor de NAD+ e mecanismos discutidos incluindo manutenção da energia celular e inibição de SIRT1 (discussão de revisão); ação neuroprotetora em modelos pré-clínicos de AD envolveu integridade mitocondrial preservada e autofagia (pré-clínico).[191, 192]Em um subestudo de 12 meses (n=310), a nicotinamida oral não mostrou efeito significativo na função cognitiva ou na qualidade de vida.[193]Limitada: pequenos estudos clínicos/subestudo de RCT; evidências pré-clínicas mais fortes do que o benefício cognitivo em humanos nas fontes fornecidas.[193]Subestudo de Fase III (n=310) não constatou efeito significativo de nicotinamida oral na função cognitiva ou na qualidade de vida ao longo de 12 meses.[193]500 mg PO duas vezes ao dia no subestudo de 12 meses; 3000 mg/day em um delineamento N-of-1 (ensaio de ansiedade).[193, 194]Em um ensaio N-of-1, as transaminases permaneceram normais durante o uso de 3000 mg/day de niacinamide; a revisão observa que níveis elevados podem causar neurotoxicidade (precaução geral).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domínio 4 convergência/multi-alvo (também desfechos cognitivos em idosos).[195, 196]Curcumin aumentou o BDNF sérico em meta-análise (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneidade observada).[197] Vias mecanicistas citadas em sínteses pré-clínicas incluem NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB e outras (pré-clínico).[198]Desfechos cognitivos em adultos >50 (testes de memória/atenção) em revisão sistemática[195]; sintomas de depressão/ansiedade melhoraram em meta-análise de RCTs.[198]Moderada: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas/meta-análises; heterogeneidade/variabilidade de formulação).[195, 198]Revisão sistemática de RCTs controlados por placebo em adultos >50 relatou melhoras cognitivas em alguns estudos, incluindo um ensaio que utilizou 90 mg de curcumin duas vezes ao dia, com melhoras na recordação seletiva, memória visual e atenção ao longo de 18 meses.[195]Exemplos: 90 mg duas vezes ao dia (um ensaio longo); 1,500 mg/day em outro ensaio (52 semanas).[195]Sintomas GI foram os eventos adversos mais comuns em RCTs cognitivos (58 AEs; 34 GI).[195] Alguns ensaios não relataram AEs; os revisores alertam para cautela devido à heterogeneidade e ao potencial viés de publicação.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domínio 4 convergência/multi-alvo (evidência mista de cognição/humor).[200]Reduções de biomarcadores anti-inflamatórios (hs-CRP/TNF-α) relatadas em meta-análises.[201]Domínios de desempenho cognitivo (ex: reconhecimento tardio) e humor/humor negativo; efeitos combinados significativos para reconhecimento tardio e humor negativo em uma meta-análise.[200]Moderada: múltiplos RCTs (revisões sistemáticas/meta-análises; inconsistentes entre os endpoints).[200]Revisão sistemática/meta-análise relatou benefício combinado para reconhecimento tardio (SMD 0.39; n=166) e humor negativo (SMD −0.18; n=163), mas a literatura geral foi descrita como inconsistente/limitada.[200]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Sulforaphane (from glucoraphanin)Domínio 4 convergência/multi-alvo (Keap1/Nrf2; efeitos epigenéticos).[202]Eixo Keap1/Nrf2 e inibição da histona desacetilase (mecanismos epigenéticos).[202]Melhoras sintomáticas no transtorno do espectro autista e benefícios cognitivos na esquizofrenia (resumo de revisão); qualidade do sono em adultos saudáveis testada em um ensaio controlado por placebo.[202, 203]Limitada: a evidência em humanos nas fontes fornecidas inclui um pequeno estudo controlado por placebo para sono e uma síntese em nível de revisão para distúrbios cerebrais.[203, 202]Ensaio controlado por placebo: adultos com má qualidade de sono consumiram cápsulas de broto de brócolis (30 mg glucoraphanin) por 4 semanas (explorando efeitos na qualidade do sono).[203]30 mg glucoraphanin diariamente por 4 semanas (cápsulas de broto de brócolis).[203]Não mencionado na(s) fonte(s).S-adenosylmethionine (SAMe)Domínio 4 convergência/multi-alvo (doador de metila; foco em depressão).[204, 205]Não totalmente especificado nos resumos fornecidos; a revisão afirma que o SAMe pode facilitar a neurotransmissão (justificativa relacionada à metilação).[206]Sintomas depressivos e aceitabilidade em revisões sistemáticas e RCTs.[207, 208]Moderada: múltiplos RCTs/meta-análises, mas a certeza varia.[207, 208]A revisão Cochrane (8 ensaios) não encontrou evidências fortes de diferença entre o SAMe e o placebo como monoterapia para alteração dos sintomas depressivos (SMD −0.54; 95% CI −1.54 a 0.46; evidência de qualidade muito baixa).[208]A dose diária variou de 200–3200 mg/day nos diferentes ensaios; um RCT testou 800 mg/day por 8 semanas.[204, 205]Eventos adversos majoritariamente distúrbios GI leves/transitórios em uma revisão; relatos de mania/hipomania (2 relatos em 441 participantes) e advertências sobre mania no transtorno bipolar são observados.[209, 208, 206]Folato / L-metilfolato (5-MTHF)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (ciclo de um carbono; adjuvante na depressão).[210]O L-metilfolato é um doador de metil para a metionina sintase, convertendo homocisteína em metionina[210], apoiando a formação de SAMe[210] e a síntese subsequente de monoaminas através de vias relacionadas ao BH4 (dopamina, norepinefrina, serotonina).[210]Pontuações de depressão/resposta/remissão quando utilizado como adjuvante de antidepressivos.[211]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[211, 212]Revisão sistemática/meta-análise (6 RCTs) constatou que o folato adjuvante (L-metilfolato/ácido fólico) reduziu a HAM-D (MD −2,16) e melhorou a resposta (RR 1,36) e a remissão (RR 1,39) vs SSRI/SNRI isolados.[211]As evidências apontaram benefício quando restrito a folato <5 mg/dia ou metilfolato 15 mg/dia como adjuvante à terapia com SSRI.[213]As preocupações potenciais incluem o mascaramento da deficiência de B12 e associações controversas com o risco de câncer; as revisões observam que os ensaios clínicos não encontraram problemas de segurança/aceitabilidade para o folato.[210, 214]Vitamina B12 (metilcobalamina)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (sem benefício cognitivo/depressão geral em populações sem deficiência).[215]Não mencionado na(s) fonte(s).Meta-análises não relatam efeitos significativos na função cognitiva ou nos sintomas depressivos em populações sem deficiência manifesta/distúrbios neurológicos avançados.[216]Moderada: múltiplos RCTs + meta-análises (geral nulo para cognição/depressão em populações sem deficiência).[215]Revisão sistemática/meta-análise (16 RCTs; n=6276) não encontrou evidências de que a B12 isolada ou o complexo B melhorassem subdomínios cognitivos ou medidas de depressão em pacientes sem deficiência manifesta de B12/distúrbios neurológicos avançados.[215]Um RCT em comprometimento cognitivo utilizou vitamina B12 IM 500 mg/dia ×7 dias, seguida de cobamamida 0,25 mg/dia mais metilcobalamina 0,50 mg/dia.[217]Meta-análise em ASD relatou AEs leves (por exemplo, hiperatividade, irritabilidade, dificuldade para dormir) sem diferença significativa vs placebo; nenhuma contraindicação mais ampla foi observada nos resumos fornecidos.[218]Vitamina B6 (P5P)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (cofator do metabolismo de um carbono; benefício na cognição não demonstrado).[219, 220]P5P envolvido no metabolismo de um carbono e na biossíntese de neurotransmissores; a suplementação aumentou o piridoxal-5'-fosfato plasmático em um resumo de ensaio clínico.[220, 221]Resultados de cognição e humor em idosos saudáveis (sem benefícios significativos).[221]Limitada: pequenos RCTs (2 ensaios clínicos; 109 idosos saudáveis).[221]A revisão Cochrane não encontrou benefício significativo da vitamina B6 na cognição ou humor em 2 RCTs controlados por placebo (n=109), apesar da melhora nos marcadores de status da vitamina B6.[221]75 mg/dia por 5 semanas em mulheres idosas; 20 mg/dia por 12 semanas em homens idosos (pyridoxine HCl).[221]Nenhum efeito adverso relatado nos ensaios clínicos incluídos.[221]Vitamina C (ácido ascórbico)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (humor/cognição associados ao status de vitamina C; resultados mistos de RCTs).[222]Não mencionado na(s) fonte(s).Sintomas depressivos/humor e resultados de sofrimento psicológico (meta-análise globalmente nula).[223]Moderada: múltiplos RCTs + meta-análise (geral nula; efeitos de subgrupo).[223]Meta-análise de 10 ensaios clínicos (n=836) não encontrou melhora geral significativa no estado de humor (g de Hedges 0,09), mas a análise de subgrupo sugeriu benefício em participantes com depressão subclínica sem prescrição de antidepressivos (g de Hedges −0,18).[223]500 mg duas vezes ao dia em pacientes hospitalizados (ensaio de humor/sofrimento); 500 mg/dia em ensaio de suplementação em estudantes.[224, 225]Não mencionado na(s) fonte(s).ZincoConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (evidências mistas de cognição; mais fortes para BDNF/inflamação e depressão).[226, 227]A suplementação de zinco aumentou o BDNF circulante em meta-análise de RCTs; marcadores de inflamação sistêmica (CRP, TNF-α) e MDA foram reduzidos em meta-análise.[226, 228]Cognição em crianças (sem efeito geral significativo em 6 RCTs)[229]; os sintomas depressivos melhoraram na meta-análise de pacientes deprimidos (WMD −4,15).[227]Moderada: múltiplos RCTs/meta-análises (mistas para cognição; positivas para depressão/BDNF).[229, 227]A meta-análise de cognição infantil (6 RCTs) não encontrou efeitos gerais significativos do zinco na inteligência, função executiva ou habilidades motoras.[229]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SelênioConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (evidências de RCTs em humanos incluem resultados de AVC).[230]Não mencionado na(s) fonte(s).Resultado de AVC (Glasgow Outcome Scale após 1 mês) e resultados de infecção respiratória em meta-análise de RCTs.[230]Moderada: múltiplos RCTs (revisão sistemática/meta-análise incluiu 5 RCTs).[230]Revisão sistemática/meta-análise de 5 RCTs constatou que o selênio vs placebo melhorou a Glasgow Outcome Scale em 1 mês (OR 1,54; 95% CI 1,10–2,15) e reduziu a infecção respiratória (OR 0,55; 95% CI 0,34–0,88).[230]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).FerroConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (metabolismo energético cerebral, síntese de neurotransmissores; resultados cognitivos e de fadiga).[231]O ferro apoia o metabolismo energético cerebral e a síntese de neurotransmissores[231] e está envolvido na geração de mielina, função mitocondrial, síntese de ATP/DNA e reciclagem de neurotransmissores.[232]Meta-análises/RCTs: resultados de fadiga, ansiedade, bem-estar físico, inteligência cognitiva, memória de curto prazo (com alguns achados nulos para atenção/depressão).[231]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[231]Revisão sistemática/meta-análise (12 RCTs em 18 estudos; n total=1.340) relatou melhorias na ansiedade, fadiga, inteligência cognitiva e memória de curto prazo com a suplementação de ferro em populações não anêmicas.[231]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).IodoConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (resultados de cognição infantil na deficiência leve).[233]Não mencionado na(s) fonte(s).Resultados cognitivos em crianças em idade escolar (raciocínio perceptivo; pontuação cognitiva global) e resultados de tireoide materna em ensaios clínicos de suplementação na gravidez (revisão).[234]Moderada: múltiplos RCTs/revisões sistemáticas (efeitos cognitivos modestos/mistos).[234, 235]Ensaio clínico randomizado controlado por placebo em crianças com deficiência leve de iodo (10–13 anos) relatou melhora na pontuação cognitiva geral (+0,19 SD) e melhoras em 2 de 4 subtestes cognitivos com 150 µg/dia de iodo por 28 semanas.[233]Comprimido de 150 µg/dia de iodo por 28 semanas em crianças.[233]Não mencionado na(s) fonte(s).Glutationa (lipossomal / S-acetil)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (GSH/redox; sinais de cognição via suplementação de precursores GlyNAC).[236, 237]A glutationa é um antioxidante intracelular essencial que apoia a homeostase redox e os sistemas imunológico/neurotransmissor relacionados.[236]Evidências de ensaio clínico piloto relatam melhora na cognição em idosos após suplementação de GlyNAC (precursores de glutationa) e reversão de múltiplos defeitos relacionados ao envelhecimento; a interrupção da suplementação levou à recorrência dos defeitos.[237]Limitada: pequenos estudos em humanos para desfechos de cognição (evidências de ensaios clínicos com GlyNAC); evidências mais amplas concentram-se em resultados não relacionados ao cérebro.[237]Ensaio clínico piloto em humanos relatou que 24 semanas de suplementação de GlyNAC reverteram defeitos e melhoraram a cognição em idosos; a interrupção por 12 semanas levou ao ressurgimento dos defeitos.[237]Não mencionado na(s) fonte(s).Revisão sistemática no contexto de TB relatou, em sua maioria, efeitos adversos leves/gerenciáveis para GSH/NAC; a revisão observa que são necessários mais estudos clínicos para os contextos de suplementação de GSH/precursores.[238, 236]N-acetilcisteína (NAC)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (antioxidante/anti-inflamatório; ensaios clínicos de cognição/humor).[239, 240]Precursor da glutationa com propriedades antioxidantes, pró-neurogênicas e anti-inflamatórias; revisões citam papéis no estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, neuroinflamação e desregulação de glutamato/dopamina.[240, 239]Resultados cognitivos em vários distúrbios (revisão sistemática) e sintomas depressivos em contextos psiquiátricos/neurológicos.[240]Moderada: múltiplos RCTs (evidência de revisão sistemática para cognição e uso psiquiátrico/neurológico mais amplo).[240]A revisão sistemática sobre NAC e cognição humana relatou que os dados disponíveis sugeriram melhorias cognitivas estatisticamente significativas após o tratamento com NAC, mas a evidência é limitada e difícil de interpretar devido à escassez de pesquisas específicas sobre a NAC.[240]1000–3000 mg/dia nos estudos incluídos; duração do tratamento de 8–24 semanas nos ensaios resumidos.[241]No geral, o tratamento com NAC parece seguro e tolerável (revisão sistemática).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psicobióticos)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (eixo intestino-cérebro).[242]As cepas psicobióticas produzem metabólitos neuromoduladores (SCFAs, neurotransmissores como GABA/serotonina) e podem regular neurotransmissores, a composição da microbiota intestinal e as respostas inflamatórias.[242]Os sintomas de depressão e ansiedade melhoraram em meta-análises; uma mistura de RCT melhorou o estado de humor depressivo e a qualidade do sono em voluntários saudáveis.[243, 244]Moderada: múltiplos RCTs + meta-análises[243, 245]A meta-análise de 16 RCTs (n=1.125) relatou melhora nos sintomas de depressão (BDI MD −3,20) e ansiedade (STAI MD −6,88) com probióticos (certeza avaliada como moderada/baixa dependendo do desfecho).[243]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Fibras prebióticas (GOS / FOS / inulina)Convergência/multi-alvo do Domínio 4 (eixo intestino-microbiota-cérebro afetando o humor/sonolência).[246]Os prebióticos aumentam a abundância de Bifidobacterium e podem modular as vias inflamatórias (downregulation de TLR4–Myd88–NF-κB relatada em estudo mecanicista).[247, 248]Humor/sonolência e desempenho cognitivo sob restrição de sono/desalinhamento circadiano em um pequeno ensaio crossover; alguns ensaios não encontraram alterações nos biomarcadores de estresse/inflamação ou nos sintomas de saúde mental, apesar das mudanças no microbioma.[249, 250]Limitada: pequenos RCTs (resultados mistos).[249, 250]Ensaio crossover duplo-cego randomizado (n=11) constatou que uma dieta prebiótica reduziu a sonolência (KSS) e aumentou o humor positivo/calmo (PANAS) vs placebo sob restrição de sono/desalinhamento circadiano; o tempo de reação no PVT foi mais rápido, mas os tempos de reação no Stroop congruente foram mais lentos.[249]Exemplos: 5 g/dia de FOS + 5 g/dia de GOS em um ensaio crossover; 7,5 g/dia de polidextrose e GOS cada por 14 dias em um estudo de restrição de sono/desalinhamento circadiano; 16 g/dia de inulina por 3 meses em um RCT de obesidade.[250, 249, 251]Não mencionado na(s) fonte(s).LactoferrinaConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (modulação imunológica; também resultados de sono).[252, 253]Efeitos imunomoduladores envolvendo a via de sinalização do NF-κB (objetivo da meta-análise).[253]Resultados de qualidade do sono (sonolência/fadiga ao levantar; início/manutenção do sono) melhoraram em um ensaio clínico com lactoferrina lipossomal; também o humor (depressão-desânimo no POMS).[252]Limitada: pequenos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo para resultados de sono.[254]Em um ensaio clínico de 4 semanas, randomizado e controlado por placebo, a lactoferrina lipossomal 270 mg/dia melhorou os domínios do inventário de sono (“sonolência e fadiga ao levantar”; “início e manutenção do sono”) e a depressão-desânimo no POMS vs placebo.[252]270 mg/dia de lactoferrina lipossomal por 4 semanas em um ensaio clínico; fórmula fortificada com lactoferrina 48 mg/dia em um RCT pediátrico.[252, 254]O RCT pediátrico não relatou reações adversas ao medicamento; revisões mais amplas observam que os estudos clínicos em adultos são limitados.[254, 255]EspermidineConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (ligações de autofagia/mitocondriais a resultados cognitivos).[256, 257]Associada ao aumento da autofagia (fundamentação mecanicista) e, em modelos pré-clínicos, sugerem-se efeitos na função mitocondrial; hipotetiza-se que o benefício cognitivo dependa da manutenção autofágica/mitocondrial.[256, 258]Desempenho cognitivo e resultados de memória em idosos (RCTs; resultados mistos).[256]Moderada: múltiplos RCTs (adultos de 60–96 anos; resultados mistos).[256]Nos RCTs resumidos em uma mini-revisão, os resultados foram mistos: dois ensaios clínicos (Wirth 2018; Pekar 2021) mostraram melhorias cognitivas após 3 meses, enquanto um ensaio clínico de 12 meses (Schwarz 2022) não encontrou alteração significativa na memória vs placebo.[256]0,9–3,3 mg/dia nos RCTs incluídos.[256]Não mencionado na(s) fonte(s).Ácido alfa-lipoico (ALA / R-ALA)Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Vitamina E (mistura de tocoferóis / tocotrienóis)Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).PterostilbenoNão mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa específica sobre o pterostilbeno encontrada nas fontes fornecidas.SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa específica sobre o pterostilbeno encontrada nas fontes fornecidas.Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Palmitoiletanolamida (PEA)Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — nenhuma evidência humana rigorosa encontrada nas fontes fornecidas.Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Chá verde / EGCGConvergência/multi-alvo do Domínio 4 (sinais de humor/cognição; evidências mistas sobre o sono).[259]EGCG associada ao aumento da atividade alfa/beta/teta no EEG (agudo).[260] A meta-análise relata que a teanina+cafeína e a teanina isolada poderiam beneficiar a cognição/humor (evidência de constituintes do chá).[69]Sintomas psicopatológicos (por exemplo, ansiedade), cognição (memória/atenção) e evidências mistas para resultados de sono em revisões.[259, 261]Moderada: múltiplos RCTs + revisões sistemáticas/meta-análises[262, 261]A meta-análise encontrou melhorias de pequenas a moderadas favorecendo teanina+cafeína vs placebo em alguns resultados cognitivos e de humor (por exemplo, tempo de reação de escolha; precisão de vigilância de dígitos; humor geral) nas primeiras 1–2 horas após a ingestão.[69]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Antocianinas (mirtilo / uva Concord)Domínio 1 cognição & neuroplasticidade (apoiado por múltiplas meta-análises de RCTs).[263, 264]Não mencionado na(s) fonte(s).Cognição global melhorou na meta-análise (SMD 0,46) e benefícios específicos de domínio relatados (atenção, velocidade de processamento, fluência, memória episódica e de trabalho).[264]Forte: meta-análises + múltiplos RCTs[263, 265]A meta-análise relatou que as intervenções com antocianinas melhoraram significativamente a cognição global vs controles (SMD 0,46; 95% CI 0,30–0,63; I²=0%).[264]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Casca de magnólia (honokiol / magnolol)Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — a evidência é limitada ao trabalho mecanicista/pré-clínico.[266]SEM COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO — apelo a estudos clínicos: “Mais pesquisas são necessárias... para realizar experimentos em estudos clínicos” para magnolol/honokiol.[266]Não mencionado na(s) fonte(s).Não mencionado na(s) fonte(s).

Referências

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. O impacto do hidrolisado de Alpha-s1 Casein na insônia crônica: Um ensaio controlado randomizado, duplo-cego. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFEITOS DO HIDROLISADO TRÍPTICO DE ALPHA-S1-CASEIN E L-THEANINE NO DISTÚRBIO DO SONO E COMPONENTES PSICOLÓGICOS: UM ESTUDO CONTROLADO POR PLACEBO, DUPLO-CEGO, RANDOMIZADO. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Efeitos da camomila (Matricaria chamomilla L.) no sono: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Eficácia terapêutica e segurança da camomila para ansiedade de estado, transtorno de ansiedade generalizada, insônia e qualidade do sono: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados e quase-randomizados. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava para Transtorno de Ansiedade Generalizada: Uma Revisão das Evidências Atuais. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: Uma Revisão Abrangente de Eficácia, Segurança e Psicofarmacologia. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. A Kava (Piper Methysticum) é Segura e Eficaz para Reduzir a Ansiedade em Pacientes Adultos de 18-65 Anos?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Extrato de kava versus placebo para o tratamento da ansiedade. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Os efeitos da suplementação de Rhodiola Rosea na depressão, ansiedade e humor – Uma Revisão Sistemática. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA COMO UM ADAPTÓGENO NATURAL: UMA REVISÃO DE SEUS EFEITOS NA REDUÇÃO DO ESTRESSE, MELHORIA DO HUMOR E FUNÇÃO COGNITIVA. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. A efetividade e eficácia de Rhodiola rosea L.: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea para fadiga física e mental: uma revisão sistemática. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Suplementação de Vitamina D e Sono: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Estudos de Intervenção. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. O efeito da vitamina D na qualidade do sono: Uma revisão sistemática e meta-análise. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Os efeitos da suplementação de vitamina D na saúde mental e biomarcadores de inflamação e estresse oxidativo em pacientes com transtornos psiquiátricos: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. A neurobiologia de acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Propriedades físico-químicas, metabólicas e terapêuticas de acetyl-L-carnitine: relevância para seu modo de ação na doença de Alzheimer e depressão geriátrica. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Suplementação de Acetyl-L-Carnitine e o Tratamento de Sintomas Depressivos: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados duplo-cegos de acetyl-L-carnitine versus placebo no tratamento do comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer leve. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Suplementação de Coenzyme Q10 e Exercício em Humanos Saudáveis: Uma Revisão Sistemática. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Efeitos da Suplementação de Coenzyme Q10 nos Sintomas Depressivos e na Fadiga: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. O efeito da suplementação de coenzyme Q10 nos sintomas depressivos e na ansiedade: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Estudo atual sobre o papel terapêutico de Pyrroloquinoline quinone (PQQ) em doenças neurodegenerativas. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Efeitos da Suplementação Oral com Pyrroloquinoline Quinone no Estresse, Fadiga e Sono. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Segurança e Eficácia de um Novo Sal Dissódico de Pyrroloquinoline Quinone Dietético nas Funções Cognitivas em Voluntários Saudáveis: Uma Investigação Clínica. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Efeitos da suplementação de creatine na memória em indivíduos saudáveis: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Suplementação de creatine além dos músculos esqueléticos: efeitos cognitivos e neuroprotetores e mecanismos subjacentes – uma revisão narrativa. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Os efeitos da suplementação de creatine na função cognitiva em adultos: uma revisão sistemática e meta-análise. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Efeito da suplementação de creatine e privação de sono, com exercício leve, no desempenho cognitivo e psicomotor, estado de humor e concentrações plasmáticas de catecolaminas e cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Efeitos da Carga de Creatine Monohydrate nas Métricas do Sono, Desempenho Físico, Função Cognitiva e Recuperação em Homens Fisicamente Ativos: Um Ensaio Cruzado, Controlado por Placebo, Duplo-Cego, Randomizado. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. O Efeito de Creatine Monohydrate nos Transtornos Mentais: Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Efeito da suplementação de creatine na função cognitiva e no humor. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induzem cetose leve e podem melhorar a cognição na doença de Alzheimer. Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos em humanos. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids para a prevenção ou tratamento da doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides podem melhorar a memória em idosos sem demência: uma revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) para o Tratamento Sintomático de Doenças Relacionadas à Demência: Uma Revisão Sistemática. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Estudo piloto de viabilidade e segurança examinando o efeito da suplementação de medium chain triglyceride em indivíduos com comprometimento cognitivo leve: Um ensaio controlado randomizado. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Os efeitos da suplementação de medium chain triglyceride (MCT) usando uma proporção de C8:C10 de 30:70 no desempenho cognitivo em adultos jovens saudáveis. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides melhoraram a cognição e a metabolômica lipídica em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada com APOE4-/-: Um ensaio cruzado duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. O efeito de corpos cetônicos exógenos na cognição na saúde e na doença: uma revisão sistemática e meta-análise. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Efeitos de Cetonas Exógenas no β-OHB Sanguíneo e Glicose: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. O Efeito de Corpos Cetônicos Exógenos na Cognição em Pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve, Doença de Alzheimer e em Adultos Saudáveis: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Uma Revisão Sistemática do Uso de β-Hydroxybutyrate Intravenoso em Humanos – Uma Terapia Futura Promissora?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Uma Breve Revisão sobre Caprylidene (Axona) e Óleo de Coco como Combustíveis Alternativos na Luta Contra a Doença de Alzheimer. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Um Ensaio Clínico Randomizado, de Grupo Paralelo, Controlado por Placebo de AC-1204 na Doença de Alzheimer Leve a Moderada. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Uma revisão sistemática e meta-análise de testes cognitivos e comportamentais em roedores tratados com diferentes doses de D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. A Vitamina B3 Melhora a Duração e a Qualidade do Sono em Estudos Clínicos e Pré-Clínicos. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Efeitos de nicotinamide riboside nos níveis de NAD+, cognição e recuperação de sintomas na COVID longa: um ensaio controlado randomizado. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Efeitos de nicotinamide riboside Administrado por Via Oral no Metabolismo Bioenergético, Estresse Oxidativo e Cognição no Comprometimento Cognitivo Leve e Doença de Alzheimer Leve. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Efeitos cognitivos e em biomarcadores da doença de Alzheimer da suplementação oral de nicotinamide riboside (NR) em idosos com declínio cognitivo subjetivo e comprometimento cognitivo leve. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. O nicotinamide riboside aumenta o metaboloma de NAD+ do músculo esquelético humano e induz assinaturas transcriptômicas e anti-inflamatórias em indivíduos idosos: um ensaio randomizado, controlado por placebo. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. O nicotinamide riboside pode proteger contra o comprometimento cognitivo?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFICÁCIA DA SUPLEMENTAÇÃO DE NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) NO NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) SANGUÍNEO PARA O ANTIENVELHECIMENTO EM ADULTOS: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Nicotinamide mononucleotide (NMN) oral para tratar insônia crônica: protocolo para o ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. A ingestão de β-nicotinamide mononucleotide aumentou os níveis de NAD sanguíneos, manteve a velocidade de caminhada e melhorou a qualidade do sono em idosos em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Efeitos da Suplementação de Nicotinamide Mononucleotide nas Funções Muscular e Hepática Entre Idosos e Meia-Idade: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Parâmetros de Desempenho Físico Melhores em Pacientes Tomando Nicotinamide Mononucleotide (NMN): Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide e função neurocognitiva. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. A Influência de Nicotinamide na Saúde e na Doença no Sistema Nervoso Central. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. A Nicotinamide Previne a Patologia e o Declínio Cognitivo em Camundongos com Alzheimer: Evidências de Melhoria na Bioenergética Neuronal e no Processamento da Autofagia. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Função Neurocognitiva e Resultados de Qualidade de Vida no Estudo ONTRAC para Quimioprevenção do Câncer de Pele por Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Um Ensaio Controlado por Placebo N-de-1 na Prática Clínica: Testando a Eficácia de Niacinamide (Nicotinamide) Oral para o Tratamento da Ansiedade.
[195] Seddon et al., 2019. Efeitos de Curcumin na Função Cognitiva—Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin melhora a função hipocampal em idosos saudáveis: um ensaio controlado randomizado de três meses. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. A suplementação de curcumin a curto prazo aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro sérico em homens e mulheres donuts: uma revisão sistemática e meta-análise de dose-resposta de ensaios clínicos controlados randomizados. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Benefícios terapêuticos potenciais de curcumin na depressão ou ansiedade induzida por doenças crônicas: uma revisão sistemática de evidências mecanísticas e clínicas. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Uso Clínico de Curcumin na Depressão: Uma Meta-Análise. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Efeito da suplementação de resveratrol no desempenho cognitivo e humor em adultos: uma revisão sistemática da literatura e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Efeito da Suplementação de Resveratrol nos Marcadores Inflamatórios: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane como um agente terapêutico potencial: uma análise abrangente de ensaios clínicos e insights mecanísticos. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Efeitos de extratos de broto de brócolis ricos em glucoraphanin na qualidade do sono em donuts saudáveis: Um estudo exploratório. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) como terapia adjuvante para pacientes com depressão: Uma revisão sistemática e meta-análise atualizada. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. Monoterapia com S-Adenosylmethionine (SAMe) para depressão: um ensaio controlado, randomizado, duplo-cego de 8 semanas. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. Potencialização com S-adenosyl methionine (SAMe) no transtorno depressivo maior. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Eficácia e aceitabilidade de S-adenosyl-L-methionine (SAMe) para pacientes deprimidos: Uma revisão sistemática e meta-análise. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) para depressão em donuts. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) para a Saúde do Sistema Nervoso Central: Uma Revisão Sistemática. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. A história em evolução de folate na depressão e o potencial terapêutico de l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate como terapia adjuvante a SSRI/SNRI para Transtorno Depressivo Maior: Revisão Sistemática & Meta-análise. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Os efeitos da suplementação de folic acid na depressão em donuts: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate na doença depressiva unipolar, uma revisão sistemática e meta-análise. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate para Transtornos Depressivos: Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Efeitos da Suplementação de Vitamina B12 na Função Cognitiva, Sintomas Depressivos e Fadiga: Uma Revisão Sistemática, Meta-Análise e Meta-Regressão. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Avaliação da Eficácia da Vitamina B12 na Função de Memória Cognitiva e Sintomas Depressivos: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. A suplementação de vitamina B12 melhora a função cognitiva em pacientes de meia-idade e idosos com comprometimento cognitivo. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. A Eficácia do Tratamento com Cobalamin (B12) para o Transtorno do Espectro Autista: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. O efeito da vitamina B6 na cognição. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Genética Focada, Olhar Epigenético para a Saúde. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamina B6 para cognição. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. Os efeitos neuropsiquiátricos da deficiência de vitamina C: uma revisão sistemática. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. O efeito da suplementação de vitamina C no estado de humor em donuts: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Efeitos da administração de vitamina C e vitamina D no humor e no sofrimento psíquico em pacientes hospitalizados agudos. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. O Efeito da Suplementação de Zinco nos Níveis Circulantes de Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF): Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinco na depressão: Do desenvolvimento ao tratamento: Uma meta-análise comparativa/de dose-resposta de estudos observacionais e ensaios clínicos controlados randomizados. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. A suplementação de zinco está associada a uma redução nos marcadores séricos de inflamação e estresse oxidativo em donuts: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Ingestão, status de zinco e índices de função cognitiva em donuts e crianças: uma revisão sistemática e meta-análise. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Segurança e eficácia de selenium na melhoria dos desfechos de pacientes com acidente vascular cerebral: uma revisão sistemática e meta-análise com o sistema GRADE. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Desfechos psiquiátricos e cognitivos da suplementação de ferro em crianças, adolescentes e donuts menstruados não anêmicos: uma meta-análise e revisão sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. O impacto do acúmulo de ferro cerebral na cognição: Uma revisão sistemática. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. A suplementação de iodo melhora a cognição em crianças com deficiência leve de iodo. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Terapia de doença endócrina: Impacto da suplementação de iodo na deficiência leve a moderada de iodo: revisão sistemática e meta-análise. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Revisão sistemática e meta-análise dos efeitos da suplementação de iodo na função tireoidiana e no neurodesenvolvimento infantil em gestantes com deficiência de iodo leve a moderada. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: uma molécula-chave da homeostase redox e seu potencial para regulação nutricional e metabólica. uma revisão da literatura. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. MELHORANDO GLUTATHIONE, MITOCÔNDRIAS, INFLAMAÇÃO E DECLÍNIO COGNITIVO: UM ENSAIO CLÍNICO PILOTO DE GLYNAC NO ENVELHECIMENTO. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione e N-acetylcysteine no manejo da TB. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Ensaios clínicos de N-acetylcysteine em psiquiatria e neurologia: Uma revisão sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. O efeito de N-acetylcysteine (NAC) na cognição humana – Uma revisão sistemática. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Eficácia de N-acetylcysteine para pacientes com depressão: Uma revisão sistemática e meta-análise atualizada. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psicobióticos na Depressão: Fontes, Metabólitos e Tratamento—Uma Revisão Sistemática. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probióticos para o tratamento da depressão e ansiedade: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos controlados randomizados. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Efeitos de Probióticos na Reatividade Cognitiva, Humor e Qualidade do Sono. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Efeito de Probióticos nos Sintomas Psiquiátricos e Funções do Sistema Nervoso Central na Saúde e Doença Humana: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psicobióticos como Alimento Funcional Promissor para Pacientes com Transtornos Psicológicos: Uma Revisão sobre Transtornos do Humor, Sono e Cognição. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. O Efeito do Consumo de Prebióticos na Microbiota Gastrointestinal de Adultos Saudáveis: Um Ensaio Cruzado, Controlado, Randomizado (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebióticos modulam o eixo microbiota-intestino-cérebro e atenuam o comprometimento cognitivo em camundongos APP/PS1. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Impacto da Dieta Prebiótica no Desempenho Cognitivo, Sonolência e Humor Durante a Restrição Combinada de Sono e Desalinhamento Circadiano. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. O Consumo de Prebióticos Altera a Microbiota, mas Não os Marcadores Biológicos de Estresse e Inflamação ou Sintomas de Saúde Mental em Adultos Saudáveis: Um Ensaio Cruzado, Controlado, Randomizado. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. O efeito prebiótico no humor em pacientes obesos é determinado pela composição inicial da microbiota intestinal: um ensaio controlado, randomizado. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. Efeito de alimentos contendo lactoferrin na sensação do sono, estado de humor e ambiente intestinal em indivíduos com sono de baixa qualidade — ensaio clínico comparativo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo —.
[253] Yami et al., 2023. Os efeitos imunomoduladores de lactoferrin e de seus peptídeos derivados na via de sinalização NF-κB: Uma revisão sistemática e meta-análise. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Efeitos de Lactoferrin nas Condições de Sono em Crianças de 12–32 Meses: Um Ensaio Preliminar, Controlado por Placebo, Duplo-Cego, Randomizado. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Efeito da Suplementação de Lactoferrin na Inflamação, Função Imune e Prevenção de Infecções do Trato Respiratório em Humanos: Uma Revisão Sistemática e Meta-análise. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. O Efeito da Suplementação de Spermidine na Função Cognitiva em Adultos: Uma Mini-Revisão. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. Os efeitos benéficos de spermidine via autofagia: uma revisão sistemática. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Spermidine dietética melhora a função cognitiva. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Efeitos do chá verde na cognição, humor e função cerebral humana: Uma revisão sistemática. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Efeitos neurocognitivos agudos de epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
[261] Payne et al., 2024. Os efeitos do chá (Camellia sinensis) ou de seus compostos bioativos L-theanine ou L-theanine mais caffeine na cognição, sono e humor em participantes saudáveis: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios controlados randomizados. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Efeitos agudos dos constituintes do chá L-theanine, caffeine e epigallocatechin gallate na função cognitiva e no humor: uma revisão sistemática e meta-análise. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. O efeito de anthocyanins na cognição: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos de ensaios clínicos randomizados em adultos com comprometimento cognitivo e saudáveis. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. O efeito de anthocyanins e alimentos ricos em anthocyanins na função cognitiva: uma meta-análise de ensaios controlados randomizados. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. O efeito da ingestão de anthocyanins na cognição: uma revisão sistemática da literatura e meta-análise. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. Os efeitos neurofarmacológicos de magnolol e honokiol: uma revisão das vias de sinalização e mecanismos moleculares. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Resumo

Contexto:

Objetivo:

Métodos:

Resultados:

Conclusões:

Palavras-chave:

Introdução

Métodos

Resultados

Domínio 1 — Desempenho Cognitivo e Neuroplasticidade

Citicoline (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Domínio 2 — Resiliência ao Estresse, Ansiólise e Arquitetura do Sono

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (exógeno)

Taurine

Domínio 3 — Energia Celular, Função Mitocondrial e Resistência Física

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Domínio 4 — Nós de Convergência (reguladores mestres interdomínios)

Panax ginseng

Magnolia bark (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Discussão

Escolhas de Melhor Evidência Transdomínio

Convergência de Mecanismos

Ingredientes com NENHUMA COMPROVAÇÃO ATÉ O MOMENTO

Considerações de Segurança e Status Regulatório

Limitações

Prioridades de Pesquisa

Conclusões

Apêndice A

Apêndice A: Tabela Mestra de Evidências (referência cruzada com a Tabela 1 — entregue separadamente)

Apêndice A — Tabela de Evidências Suplementares

Referências

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Contribuições dos Autores

Conflito de Interesses

Referências

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