Tiivistelmä
Tausta:
Aivotoimintaan kohdistettujen ravintolisien ja kliinisten ravintovalmisteiden markkinat laajenevat nopeasti, mutta kuluttajilta ja kliinikoilta puuttuu selkeä viitekehys ainesosien arvioimiseksi niiden erityisten biologisten mekanismien ja tukevan näytön laadun perusteella. Katsauksissa ainesosat ryhmitellään usein kaupallisen luokan mukaan pikemminkin kuin niiden molekyyli- tai järjestelmätason kohteiden perusteella.
Tavoite:
Tämän narratiivisen katsauksen tavoitteena on luoda mekanismiankkuroitu näyttökartta yleisille ravintolisille ja kliinisille ravintovalmisteille, joiden väitetään tukevan aivotoimintaa. Organisoimme ainesosat neljän osa-alueen biologisen viitekehyksen mukaisesti: (1) Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus, (2) Stressinsietokyky, anksiolyyttisyys ja uniarkkitehtuuri, (3) Soluenergia ja mitokondrioiden toiminta ja (4) Konvergenssisolmut (osa-alueiden väliset pääsäätelijät).
Menetelmät:
Laaja kirjallisuushaku suoritettiin useista akateemisista tietokannoista ja verkkolähteistä kullekin neljälle osa-alueelle. Lähteistä seulottiin niiden merkityksellisyys aivotoiminnalle, ihmisillä saadun näytön (tai vahvan mekanistisen datan) olemassaolo sekä tietyn, nimetyn ainesosan testaaminen. Tämän jälkeen kuratoidulle ainesosaluettelolle tehtiin kohdennettuja täydentäviä hakuja korkealaatuisen näytön (meta-analyysit, systemaattiset katsaukset ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset) löytämiseksi. Jokaisesta ainesosasta profiloitiin sen mekanismi, kliiniset tulokset, näytön aste ja turvallisuus.
Tulokset:
Näyttö kartoitettiin lukuisille ainesosille neljällä eri osa-alueella. Osa-alue 1 (Kognitio) saa tukea ainesosista, kuten Ginkgo biloba (EGb 761) ja Bacopa monnieri, joilla on vahvaa meta-analyyttistä näyttöä erityisistä kognitiivisista päätepisteistä[1, 2]. Osa-alue 2 (Stressi/Uni) sisältää ainesosia, kuten L-theanine, Saffron, Lavender oil (Silexan) ja Vitamin D, joilla kaikilla on vahvaa näyttöä ahdistuneisuus- tai unituloksista[3–6]. Osa-alue 3 (Energia) on parhaiten edustettuna Creatine monohydrate -ainesosalla muistin tukemiseksi ja eksogeenisillä ketoneilla kognitiivisen suorituskyvyn parantamiseksi[7, 8]. Osa-alue 4 (Konvergenssi) sisältää Folate/L-methylfolate -yhdisteen, jolla on vahvaa näyttöä masennuksen täydentävänä hoitona[9, 10]. Monien suosittujen ainesosien kohdalla havaittiin olevan vain rajoitetusti näyttöä tai "NO PROOFS TO DATE" erityisten aivoihin liittyvien päätepisteiden osalta.
Johtopäätökset:
Mekanismiankkuroitu lähestymistapa tarjoaa jäsennellyn tavan arvioida tieteellistä perustaa ravintolisien ja kliinisten ravintovalmisteiden käytölle aivotoiminnan tukemisessa. Vaikka useilla ainesosilla on vankkaa näyttöä erityisistä, kohdennetuista tuloksista, monilta muilta puuttuu luotettavaa ihmisillä saatua dataa. Tämä kartta korostaa sekä lupaavimpia interventioita että kriittisiä aukkoja tutkimuksessa, mikä ohjaa harkitumpaan käyttöön ja tulevaan tutkimukseen.
Avainsanat:
nootropiini, nutraseutti, kognitiivinen tehostaminen, ravintolisä, kliininen ravintovalmiste, aivoterveys, näyttöön perustuva, vaikutusmekanismi
Johdanto
Aivojen terveyden edistämiseen markkinoitujen ravintolisien, nutraseuttien ja kliinisten ravintovalmisteiden tarjonnan voimakas kasvu asettaa merkittävän haasteen kuluttajille, kliinikoille ja tutkijoille. Toisin kuin säänneltyjä lääkevalmisteita, näitä tuotteita arvioidaan usein laajojen ja epämääräisesti määriteltyjen kategorioiden, kuten ”muistin tukeminen” tai ”stressin lievitys”, perusteella ilman selkeää viittausta spesifisiin, uskottaviin biologisiin vaikutusmekanismeihin. Tällaisen rakenteellisen, mekanismipohjaisen viitekehyksen puuttuminen vaikeuttaa näytön laadun arviointia, erilaisten ainesosien vertailua ja perusteltujen päätösten tekemistä. Tarvitaankin tiukempaa lähestymistapaa, jotta voidaan siirtyä kategoriatason katsauksista arvioimaan kutakin ainesosaa sen aivoissa sijaitsevien spesifisten molekyyli- ja järjestelmätason kohteiden perusteella.
Tässä katsauksessa näyttö on järjestetty neljään osa-alueeseen jaetun mekanismikartan mukaisesti, joka on suunniteltu yhdistämään molekyylitason kohteet havaittaviin aivotoiminnan vasteisiin. Nämä osa-alueet ovat: (1) Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus, joka kohdistuu välittäjäaineiden synteesiin, neurotrofisiin tekijöihin, aivoverenkierron tukeen ja solukalvojen eheyteen; (2) Stressinsietokyky, anksiolyyttiset vaikutukset ja unirakenne, joka keskittyy HPA-akseliin, GABAergisiin/serotonergisiin järjestelmiin ja sirkadiaaniseen säätelyjärjestelmään; (3) Soluenergia, mitokondrioiden toiminta ja fyysinen kestävyys, joka kattaa elektroninsiirtoketjun, NAD+-metabolian ja antioksidanttipuolustusjärjestelmät, jotka ovat elintärkeitä aivojen suurelle metaboliselle tarpeelle; ja (4) Konvergenssipisteet, jotka ovat eri osa-alueita yhdistäviä pääsäätelijöitä, kuten BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, metylaatiosykli ja suolisto-aivo-akseli, ja jotka integroivat signaaleja useista eri reiteistä.
Jokaisen tarkastellun ainesosan osalta tässä käsikirjoituksessa dokumentoidaan yksiselitteisesti kaksi keskeistä tietoa: (i) mihin mekanismikartan kohteeseen tai kohteisiin se uskottavasti vaikuttaa, ja (ii) korkealaatuisin saatavilla oleva, ihmisillä tehtyihin tutkimuksiin perustuva näyttö sen tehosta ja turvallisuudesta. Tämä sisältää myös ainesosien nimenomaisen merkitsemisen luokituksella ”no proofs to date” silloin, kun luotettavaa kliinistä tutkimusnäyttöä ihmisillä ei ole saatavilla, mikä tarjoaa läpinäkyvän arvion tieteen tämänhetkisestä tilasta.
Menetelmät
Tässä narratiivisessa katsauksessa hyödynnettiin jäsenneltyä, monivaiheista prosessia aivotoimintaan liittyvien ravintolisien ja kliinisten ravintoainevalmisteiden näytön tunnistamiseksi, arvioimiseksi ja syntetisoimiseksi.
Alustava hakustrategia suunniteltiin laajaa hakukattavuutta varten hyödyntäen useita akateemisia tietokantahakuja (esim. PubMed, Google Scholar) ja kohdennettuja verkkohakuja kullekin neljästä mekanistisesta osa-alueesta. Hauissa yhdistettiin ainesosia (esim. ”nootropic”, ”adaptogen”, ”psychobiotic”), mekanismeja (esim. ”BDNF”, ”HPA axis”, ”mitochondria”) ja tutkimustyyppejä (esim. ”randomized controlled trial”, ”meta-analysis”) koskevia termejä.
Tämän jälkeen lähteet seulottiin kolmen pääkriteerin perusteella. Lähteen oli: (1) oltava aivotoiminnan kannalta merkityksellinen eli koskettava suun kautta nautittavaa yhdistettä, jota on testattu kognitiiviseen, psyykkiseen, uneen, stressiin tai neurologiseen toimintaan liittyvien vasteiden tai näitä toimintoja tukevan mekanismin osalta; (2) tarjottava ihmisillä saatua näyttöä tai vahvaa mekanistista dataa, kuten satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), metaanalyysi, systemaattinen katsaus tai esikliininen tutkimus, joka yhdistää ainesosan nimenomaisesti molekyylitason kohteeseen; ja (3) nimettävä tietty, tunnistettavissa oleva ainesosa tai vakioitu uute.
Tämän laajan kartoitusvaiheen jälkeen laadittiin kuratoitu luettelo vakiintuneista ainesosista. Tämän jälkeen jokaiselle luettelon ainesosalle tehtiin ainesosakohtainen täydentävä haku, joka kohdistettiin erityisesti korkeimman näytönasteen tutkimuksiin, kuten metaanalyyseihin ja RCT-tutkimusten systemaattisiin katsauksiin.
Kunkin ainesosan näyttö syntetisoitiin ja pisteytettiin seuraavan arviointiasteikon mukaisesti: Vahva (useita metaanalyysejä ja/tai lukuisia varmistavia RCT-tutkimuksia), Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia, joissa vaikutuksen suunta on yhdenmukainen), Rajoitettu (yksittäinen RCT-tutkimus tai vähäinen määrä ristiriitaisia tutkimuksia), Vain mekanistinen/esikliininen (tehonäyttö ihmisillä puuttuu) ja EI NÄYTTÖÄ TOISTAISEKSI (haussa ei löytynyt luotettavaa ihmisillä saatua näyttöä).
Lopulliset tiedot, mukaan lukien mekanismi, näytön aste, kliiniset tulokset ja turvallisuutta koskevat huomautukset, on koottu päänäyttötaulukkoon, joka on tämän käsikirjoituksen liitteenä A.
Tulokset
Domain 1 — Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus
Domain 1 -ainesosat valitaan mekanistisen kartan avulla, koska useimpiin mitattavissa oleviin, lyhyen aikavälin ”aivotoiminnan” päätepisteisiin ihmisillä (tarkkaavaisuus, muisti, toiminnanohjaus, dementia-asteikot ja toimintakyky) voidaan uskottavasti vaikuttaa rajatulla joukolla konvergoivia biologisia vipuvarsia: (1) neurotransmitterien esiasteiden tarjonta ja signalointi (erityisesti kolinerginen ja katekolaminerginen tonus), (2) neuronaalisten kalvojen ja synapsien substraattien saatavuus ja (3) neurotrofinen ja vaskulaarinen tuki, jotka voivat moduloida plastisuutta ja aivoverenkiertoa. Kolinergistä vipuvartta edustavat yhdisteet, joita kuvataan acetylcholine (ACh) biosynteesin ja/tai neuronaalisten solukalvojen fosfolipidien esiasteiksi, kuten phosphatidylcholine ja CDP-choline (citicoline)[11–13]. Katekoliamiinivipuvartta edustaa L-tyrosine, jota kuvataan nimenomaisesti dopamiinin ja noradrenaliinin esiasteeksi ja jonka ehdotetaan puskuroivan kognitiota vaativissa olosuhteissa[14]. Neurotrofinen signalointi on toinen keskeinen peruste tällä alueella, sillä jotkin interventiot osoittavat biomarkkerimuutoksia neurotrofisissa reiteissä (esim. verenkierrossa olevan pro-BDNF:n lisääntyminen Hericium erinaceus -sienen käytön yhteydessä ja seerumin BDNF:n lisääntyminen RCT-meta-analyysissä curcuminin osalta)[15, 16]. Lopuksi useiden Domain 1 -ehdokkaiden taustalla ovat kognitioon liittyvät vaskulaariset ja metaboliset tukisignaalit, mukaan lukien väitteet lisääntyneestä aivoverenkierrosta (omega-3-lähdeet) ja verenkierto-/angiogeneesimekanismeista (kaakaon flavanolit)[9, 17].
Citicoline (CDP-choline)
Citicoline (CDP-choline) kuvataan välttämättömäksi esiasteeksi phosphatidylcholine-synteesille ja sen todetaan vapauttavan sytidiiniä ja koliinia annostelun jälkeen. Katsauskirjallisuudessa todetaan sen ”aktivoivan rakennefosfolipidien biosynteesiä neuronaalisissa kalvoissa” ja olevan ”välttämätön acetylcholine-biosynteesille”.[12, 13, 18] Kognitiivisesta heikentymisestä kärsivillä potilasryhmillä tehdyssä systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä raportoitiin, että citicoline paransi kognitiivista tilaa, ja yhdistetyt vakioidut keskiarvoerot (SMD) vaihtelivat välillä 0.56–1.57 (herkkyysanalyyseissä). Samalla kuitenkin huomautettiin, että tutkimusten yleinen laatu oli heikko[19]. Akuutissa aivovammassa (TBI) tehdyssä systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä, joka kattoi 11 kliinistä tutkimusta (n=2771), raportoitiin korkeampi itsenäisen toimintakyvyn aste citicoline-ryhmässä (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Tehokkaaksi annostukseksi kliinisissä tutkimuksissa on yhteenvetona esitetty 500–2,000 mg/day, ja intervention raportoitiin olevan hyvin siedetty ilman turvallisuushuolia TBI-meta-analyysissä[20–22].
Arvio: Vahva (meta-analyysit + useita kliinisiä tutkimuksia, mutta laatuongelmia kognitio-tutkimuksissa)[19].
Alpha-GPC
Alpha-GPC kuvataan koliinia sisältäväksi fosfolipidiksi, jota käytetään kognitiivisten häiriöiden hoitoon, ja sitä luonnehditaan acetylcholine-biosynteesin esiasteeksi (katsausteksteissä esiintyy myös väitteitä ”neuroprotektiivisesta signaloinnista”)[23, 24]. Kliiniset tutkimukset kattavassa systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä, johon sisältyi seitsemän RCT-tutkimusta, raportoitiin merkittäviä parannuksia kognitiossa, toimintakyvyssä ja käyttäytymisessä, kun Alpha-GPC-yhdistettä käytettiin yhdessä donepezil-lääkkeen kanssa (esim. kognition MD 1.72, 95% CI 0.20 to 3.25)[25]. Lievää kognitiivista heikentymistä koskevassa 12-viikkoisessa monikeskus- RCT-tutkimuksessa (n=100) 600 mg/day Alpha-GPC-annos johti ADAS-cog-pisteiden 2.34 pisteen laskuun suhteessa lumeryhmään, eikä tutkimuksessa raportoitu vakavia haittatapahtumia tai haittatapahtumista johtuvia keskeytyksiä[23].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia; jotkin vahvimmista kvantitatiivisista vaikutuksista havaitaan yhdistelmähoidossa)[25].
Choline (bitartrate / chloride)
Choline (bitartrate / chloride) kuvataan nimenomaisesti sekä betaine- että acetylcholine-esiasteeksi, ja sen oletetaan siksi vaikuttavan kognitiivisiin tuloksiin[3]. Katsauksessa kuitenkin todetaan, että aikuisten kognitiivisia tuloksia koskevat ”korkealaatuiset (interventio)tutkimukset puuttuvat”[3]. Terveillä postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja lumekontrolloidussa tutkimuksessa 1 g/day choline bitartrate lisäsi merkitsevästi verenkierron vapaata koliinia ja betaine-tasoja sekä vähensi plasman kokonaishomokysteiiniä tasolle, joka oli lähellä tilastollista merkitsevyyttä viikolla 6 (P=0.058), ilman vaikutusta plasman lipideihin tiivistelmän mukaan[26]. Katsaustekstissä esille nostettu keskeinen varoitus on, että mahdolliset haitalliset kardiometaboliset vaikutukset vaativat huolellista arviointia[3].
Arvio: Rajoitettu (biokemiallista RCT-näyttöä on olemassa, mutta aikuisten kognitioon liittyvien tutkimusten kuvataan olevan laadultaan puutteellisia)[3].
Phosphatidylserine (PS)
Phosphatidylserine (PS) kuvataan aivokuoren välttämättömäksi komponentiksi, joka liittyy kognitiiviseen toimintaan[27]. Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä (yhdeksän tutkimusta, joista viisi RCT-tutkimuksia) pääteltiin, että PS-valmisteella oli positiivinen vaikutus muistiin iäkkäillä aikuisilla, joilla oli kognitiivista heikentymistä, ja yhteenvetona todettiin, että PS ”näyttää parantavan ikääntymiseen liittyvää kognitiivista heikentymistä, erityisesti muistia”, ja PS-annokset vaihtelivat välillä 100–300 mg/day sisällytetyissä tutkimuksissa[27]. Satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui ei-dementoituneita iäkkäitä henkilöitä, joilla oli muistivalituksia, PS-DHA-annostus tasolla 300 mg PS/day 15 viikon ajan raportoitiin turvalliseksi ja hyvin siedetyksi ilman haitallisia vaikutuksia testatuissa parametreissa[28]. Eräässä erillisessä pienessä tutkimuksessa, joka tehtiin huippuampujilla, PS-lisäys vähensi paniikkipisteitä ja muutti kortisoliin liittyviä mittareita (mukana oli myös trendejä unen laadun paranemisesta, jotka eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä)[29].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia ja muistia tukeva meta-analyysi; joitakin viitteitä stressiä ja unta helpottavista vaikutuksista pienissä tutkimuksissa)[27].
Phosphatidylcholine (PC)
Phosphatidylcholine (PC) esitetään aivosairauksien tutkimuksissa käytettynä aineena, koska se toimii ACh-biosynteesin esiasteena ja on olennainen osa neuronaalisia kalvoja[11]. Raskausajan kaksoissokkoutetussa RCT-tutkimuksessa (n=140) 750 mg/day phosphatidylcholine raskausviikosta 18 alkaen 90 päivää synnytyksen jälkeen saakka oli hyvin siedetty, mutta imeväisten kognitiiviset tulokset 10 ja 12 kuukauden iässä eivät eronneet merkitsevästi ryhmien välillä (kielen kehityksen, yleisen kehityksen ja muistin mittarit)[30]. Esikliiniset tulokset dementoituneilla hiirillä viittaavat siihen, että PC-annostelu lisäsi aivojen koliinia/ACh-tasoja ja paransi muistia, mutta tämä ei korvaa suoraa näyttöä kognitiivisesta tehokkuudesta aikuisilla ihmisillä[31].
Arvio: Rajoitettu (ihmisillä tehty RCT osoittaa siedettävyyden, mutta tulokset imeväisillä olivat nollatuloksia; näyttöä aikuisten kognitiosta ei ole vahvistettu annetuissa lähteissä)[30].
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)
Omega-3 EPA/DHA (fish oil) kuvataan tärkeiksi aivojen kehitykselle ja kognitiiviselle suorituskyvylle, ja DHA määritellään aivojen hallitsevaksi omega-3-rasvahapoksi, joka vaikuttaa välittäjäaineisiin ja aivotoimintaan[9, 10]. Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä, jossa tarkasteltiin raskaana oleville ja/tai imettäville naisille annettua kalaöljylisää koskevia satunnaistettuja tutkimuksia, mukana oli 11 tutkimusta, eikä DHA/EPA-lisäyksen ja lasten kognitiivisten parametrien välillä havaittu merkitsevää yhteyttä[10]. Toisessa RCT-tutkimuksiin keskittyneessä katsauksessa todetaan, että omega-3-rasvahappojen nauttiminen lisää oppimista, muistia, kognitiivista hyvinvointia ja aivojen verenkiertoa, mikä osoittaa, kuinka päätelmät voivat vaihdella potilasryhmän ja tutkimusasetelman mukaan[9].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia ja meta-analyysejä on olemassa, mutta vaikutukset kognitioon ovat ristiriitaisia esitetyssä näytössä)[10].
Bacopa monnieri (bacosides)
Systemaattinen katsaus, jossa arvioitiin, parantaako Bacopa ihmisen kognitiota, raportoi, että eri tutkimuksissa Bacopa paransi suoriutumista 9 testissä 17:stä vapaassa palautuksessa (muisti), kun taas muiden kognitiivisten alueiden paranemisesta oli vähän näyttöä; tutkimukset kestivät tyypillisesti 12 viikkoa ja niissä käytettiin 300–450 mg/day uutetta[32]. Kriteerit täyttävien RCT-osallistujien meta-analyysissä raportoitiin kognition paranemista lyhentyneenä Trail B -testin suoritusaikana ja valintareaktioajan lyhentymisenä standardoidun uutteen pitkäaikaisen annostelun jälkeen (≥12 viikkoa)[2]. Erillisessä lievää kognitiivista heikentymistä koskevassa RCT-tutkimuksessa ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa unen laadun kokonaispisteissä (annostus oli 160 mg uutetta 2 kuukauden ajan), mikä viittaa siihen, että hyötyä ei havaita kaikissa potilasryhmissä ja tulosmuuttujissa[7].
Arvio: Vahva (meta-analyyttinen RCT-näyttö tietyille kognitiivisille mittareille; vaikutukset ovat pikemminkin spesifejä kuin laaja-alaisia)[2, 32].
Ginkgo biloba (EGb 761)
Dementiaa käsittelevissä systemaattisissa katsauksissa/meta-analyyseissä arvioidaan EGb 761 -valmistetta käyttäen validoituja kognition, arjen toimintojen (ADL) ja yleistilan arviointimenetelmiä[1]. Yhdistetyissä analyyseissä muutospisteet suosivat merkitsevästi EGb 761 -valmistetta verrattuna lumeeseen kognition, ADL:n ja yleisarvion osalta (esim. kognition SMD −0.52, 95% CI −0.98 to −0.05; P=0.03), ja erillisessä meta-analyysissä korostetaan, että hyödyt liittyvät pääasiassa EGb 761 -valmisteen käyttöön annoksella 240 mg/day 22–24 viikon ajan[1, 33, 34]. Meta-analyysien turvallisuustuloksissa ei raportoitu merkittäviä turvallisuusongelmia, ja haittatapahtumien yleisyys oli vastaava kuin lumeryhmässä[1, 33, 35].
Arvio: Vahva (useita RCT-tutkimuksia ja meta-analyysejä, joissa havaitaan johdonmukaisia dementian kannalta merkityksellisten päätepisteiden paranemisia ja hyväksyttävä siedettävyys)[1, 33].
Lion's Mane (Hericium erinaceus)
Katsauksissa kuvataan, että Hericium erinaceus -sientä on testattu kognitiivisen heikentymisen / Alzheimerin taudin sekä mielenterveysongelmien hoidossa. Erässä RCT-tutkimuksessa raportoitiin, että kahdeksan viikon suun kautta otettava lisäravinne vähensi masennusta, ahdistusta ja unihäiriöitä samalla kun se lisäsi verenkierron pro-BDNF-tasoja (ilman merkitsevää muutosta verenkierron BDNF-tasoissa)[15, 36]. Katsauksessa, johon sisältyi yksi RCT ja yksi pilottitutkimus, raportoitiin yhdistetty painotettu keskiarvon nousu MMSE-pisteissä intervention saaneessa ryhmässä (nousu 1.17), mutta muissa yhteenvedoissa pantiin merkille ristiriitaisia tuloksia eri oirealueilla[36, 37]. Katsauksissa raportoidut sivuvaikutukset olivat harvinaisia ja tyypillisesti lieviä (esim. ruoansulatuskanavan vaivat), vaikka mahdollisia vaikutuksia, kuten päänsärkyä ja allergisia reaktioita, mainitaan myös[4, 37].
Arvio: Kohtalainen (useita kontrolloituja tutkimuksia on tehty, mutta kognitiiviset ja mielialasignaalit ovat ristiriitaisia; näyttöpohja on edelleen suhteellisen suppea)[37].
Huperzine A
Meta-analyyttiset yhteenvedot osoittavat, että verrattuna lumeeseen Huperzine A paransi MMSE-mittarilla mitattua kognitiivista toimintaa 8–16 viikon kohdalla. Myös ADL-tulokset suosivat Huperzine A -valmistetta useissa aikapisteissä Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla[38]. Systemaattinen katsaus sisälsi 20 RCT-tutkimusta (n=1823), mutta siinä pantiin merkille, että useimmissa tutkimuksissa oli suuri harhan riski, mikä rajoittaa luottamusta vaikutusarvioihin myönteisistä tuloksista huolimatta[38]. Turvallisuusyhteenvedot osoittavat, että haittatapahtumat olivat pääasiassa kolinergisiä, eikä vakavia haittatapahtumia raportoitu meta-analyysien tiivistelmissä kuvatuissa tutkimuksissa[38, 39].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia on tehty, mutta suuri harhan riski heikentää varmuutta)[38].
Vinpocetine
Dementiaa koskevien kaksoissokkoutettujen satunnaistettujen tutkimusten Cochrane-katsauksessa (n=583 yhteensä) pääteltiin, että näyttö vinpocetine-valmisteen hyödystä oli ratkaisematonta eikä tukenut kliinistä käyttöä. Katsauksessa kuitenkin todettiin, että jonkin verran hyötyä liittyi 30 mg/day ja 60 mg/day annoksiin, mutta tutkimuksissa vähintään 6 kuukauden ajan hoidettujen potilaiden määrä oli pieni[40]. Toisessa systemaattisessa katsauksessa viitatuissa yhdistetyissä analyyseissä MMSE-pisteiden muutos oli parempi vinpocetine-ryhmässä kuin lumeryhmässä (yhdistetty WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Haittavaikutuksista raportointi oli dementiatutkimuksissa epäjohdonmukaista, eikä aikeenmukaiseen hoitoon (intent-to-treat) perustuvia tietoja ollut saatavilla mistään Cochrane-yhteenvedon tutkimuksista[40].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia on olemassa, mutta korkeimman tason dementiakatsauksessa päätellään näytön olevan ratkaisematonta)[40].
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)
Souvenaid / Fortasyn Connect (kliininen ravintovalmiste) kuvataan kliiniseksi ravintovalmisteeksi, joka on suunniteltu tukemaan synapsisynteesiä Alzheimerin taudissa, ja sen Fortasyn Connect -koostumus sisältää esiasteita ja kofaktoreita neuronaalisten kalvojen muodostukseen (esim. uridiinimonofosfaatti, koliini, fosfolipidit, EPA/DHA sekä vitamiinit ja seleeni)[8]. S-Connect-tutkimuksessa, joka oli 24-viikkoinen kaksoissokkoutettu RCT ja johon osallistui 527 lievää tai keskivaikeaa AD-potilasta, jotka käyttivät tavanomaista AD-lääkitystä, ADAS-cog-mittarilla arvioitu kognitio heikkeni molemmissa ryhmissä ilman merkitsevää eroa aktiivisen ja kontrolliryhmän välillä (ero 0.37 pistettä; p=0.513)[8]. Turvallisuusraportointi osoittaa, että ryhmien välillä ei ollut eroja haittatapahtumien määrässä ja että Souvenaid oli hyvin siedetty AD-lääkkeiden rinnalla. Systemaattisen katsauksen yhteenvedossa ei havaittu vakavia haittatapahtumia[8, 42].
Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia, joissa on ristiriitaisia tuloksia; yhdessä suuressa RCT-tutkimuksessa ei havaittu ADAS-cog-vaikutusta lääkityillä potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea AD)[8].
L-tyrosine
Tyrosine kuvataan nimenomaisesti dopamiinin ja noradrenaliinin esiasteeksi, ja katsausten synteesi raportoi, että tyrosine-kuormitus voi akuutisti ehkäistä työmuistin ja tiedonkäsittelyn heikkenemistä vaativissa olosuhteissa, kuten kognitiivisessa kuormituksessa tai äärimmäisissä sääolosuhteissa[14]. Yksittäisissä RCT-tutkimuksissa raportoidaan parantuneita valpas- ja psykomotorisia tuloksia (esim. vähemmän tarkkaavuuden herpaantumisia) sekä parantunutta kognitiivista joustavuutta (pienemmät tehtävänvaihtokustannukset)[43, 44]. Systemaattisessa katsauksessa kuitenkin todetaan myös, että käytettävissä oleva näyttö on riittämätöntä luotettavien suositusten antamiseksi stressin suorituskykyvaikutusten lieventämisestä, ja siinä korostetaan heterogeenisyyttä ja asiayhteysriippuvuutta[45].
Arvio: Kohtalainen (useita tutkimuksia, joissa on uskottavia akuutteja vaikutuksia stressitilanteissa, mutta synteesi-tason epävarmuus säilyy)[14, 45].
Centrophenoxine (meclofenoxate)
Iäkkäillä potilailla, joilla oli Alzheimer-tyyppinen seniili dementia, tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailevassa satunnaistetussa tutkimuksessa raportoitiin, että pitkäaikainen hoito laski psykogeriatrisia pisteitä ja paransi useita kognitiivisen suorituskyvyn mittareita (tarkkaavaisuus, keskittymiskyky, muisti, IQ). Meclofenoxate-valmistetta sisältävä neurometabolinen kompleksi raportoitiin merkitsevästi paremmaksi kuin pelkkä meclofenoxate[46]. Toisessa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa iäkkäillä aikuisilla 48% aktiivisen ryhmän potilaista osoitti parannusta muistitoiminnoissa verrattuna 28% lumeryhmässä 8 viikon centrophenoxine-hoidon jälkeen annoksella 2 g/day (kuten tutkimusprotokollassa kuvataan)[5]. Esikliiniset havainnot kroonisen aivoverenkierron vajaatoiminnan malleissa raportoivat muistin heikkenemisen lieventymistä ja oksidatiivisten/tulehduksellisten välittäjäaineiden muutosten vähenemistä suun kautta otettavalla centrophenoxine-valmisteella, mutta tämä ei ole suora osoitus mekanismista tai tehosta ihmisillä[47]. Arvio: Rajoitettu (pieniä/vanhempia RCT-tutkimuksia, joissa on positiivisia signaaleja; nykyaikaista korkealaatuista replikaatiota ei ole osoitettu annetuissa lähteissä)[5].
Caffeine
Akuutti caffeine-kulutus univajeessa tai rajoitetun unen olosuhteissa osoittaa meta-analyyttistä paranemista kognitiivisilla osa-alueilla, mukaan lukien parantunut tarkkaavaisuuden vasteaika ja toiminnanohjaus (esim. vasteaika g=0.86; executive function g=0.35)[48]. Sama tutkimusnäyttö osoittaa, että caffeine voi häiritä unta, tyypillisesti pidentäen nukahtamisviivettä sekä vähentäen kokonaisuniaikaa, unen tehokkuutta ja syvää unta (hidasaaltounta), ja näissä on raportoitu annos- ja ajoitusriippuvaisia suhteita[49]. Yksilöiden välistä herkkyyttä tukevat geneettiset assosiaatioyhteenvedot, jotka yhdistävät ADORA2A-variantit ahdistuneisuuteen ja unihäiriöihin ja CYP1A2-variantit kognitiiviseen toimintaan[50]. Arvio: Kohtalainen (vahva näyttö akuutista suorituskyvystä, jota tasapainottavat selkeät unta häiritsevät vaikutukset)[48, 49].
Domain 2 — Stressinsietokyky, anksiolyyttinen vaikutus ja uniarkkitehtuuri
Domain 2 -kategorian ainesosat on yhdistetty aivotoiminnan vasteisiin, joita ilmenee, kun stressijärjestelmät, inhiboiva neurotransmissio ja sirkadiaaninen uni-valve-sääntely siirtyvät kliinisesti merkittävään suuntaan, mikä näkyy tutkimuksissa, joissa mitataan koettua stressiä, ahdistuksen vaikeusastetta, kortisolia, unen alkamista/laatua ja seuraavan päivän toimintakykyä. Tämä osa-alue on siksi mekanistisesti ankkuroitu seuraaviin:
- HPA-akselin ja neuroendokriinisen stressivasteen modulaatio (esim. adaptogeenit, kuten Rhodiola, joiden yhteydessä HPA-akselia käsitellään eksplisiittisesti, sekä magnesiumin osoitettu rooli HPA-akselin säätelyssä)[51, 52],
- GABAerginen modulaatio (esim. valerianin ”GABA-toiminnan säätely”, humalan GABAA-reseptorimodulaatio ja kavan GABA-liitännäiset mekanismit)[53–55],
- mielialaan ja unibiologiaan vaikuttavat serotonergiset esiasteet (esim. tryptophan ja 5-HTP serotoniinin esiasteina sekä 5-HTP:n muuntuminen serotoniiniksi aivoissa)[56–58] ja
- suolisto-aivo-akselin interventiot (psykobiootit ja prebiootit), jotka vaikuttavat neuromodulatoristen metaboliittien ja stressi- sekä unifenotyypeille merkityksellisen tulehduskontrollin kautta[59].
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)
Mekanistisesti Rhodiolan kuvataan moduloivan HPA-akselia ja välittäjäainejärjestelmiä, minkä lisäksi katsotuissa lähteissä käsitellään antioksidanttireittejä ja mitokondrioiden toimintaa[51]. Kliinisesti järjestelmälliset katsaukset vetävät yhteen lumekontrolloituja RCT-tutkimuksia ja päätyvät siihen, että Rhodiola ”saattaa lievittää lievän tai keskivaikean masennuksen ja lievän ahdistuneisuuden oireita” ja samalla kohentaa mielialaa. Samalla kuitenkin korostetaan, että tulokset ”eivät ole lopullisia” rajallisen kokeellisen datan vuoksi ja että tehokkuutta kuvaillaan ”ristiriitaiseksi” ainakin yhdessä katsauksessa, jossa mukana olleissa tutkimuksissa oli suuri harhan riski tai raportointipuutteita[60, 61]. Turvallisuussignaalit näissä yhteenvedoissa ovat yleensä lieviä (”Vain muutamia lieviä haittatapahtumia raportoitiin”)[62]. Arvio: Kohtalainen.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)
Meta-analyysiin kootuissa ihmisillä tehdyissä unitutkimuksissa (5 RCT-tutkimusta; 400 osallistujaa) ashwagandha-uute osoitti pienen mutta merkittävän parannuksen kokonaisunessa (SMD −0.59, 95% CI −0.75 to −0.42), ja suurempia alaryhmävaikutuksia havaittiin aikuisilla, joilla oli diagnosoitu unettomuus, sekä annoksilla ≥600 mg/day ≥8 weeks ajan; sama synteesi raportoi parannuksia heräämisen aikaisessa henkisessä vireystilassa ja ahdistustasossa[63]. Stressiin/ahdistukseen keskittyneessä meta-analyysissä ashwagandha-valmisteet vähensivät koettua stressiä (PSS MD −4.72), Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkoa (MD −2.19) ja seerumin kortisolia (MD −2.58) verrattuna lumeeseen, ja jotkut mukana olleet tutkimukset raportoivat lieviä tai kohtalaisia haittatapahtumia[64]. Pitkän aikavälin vakavia haittavaikutuksia koskevaa dataa kuvataan eksplisiittisesti rajalliseksi, huolimatta siitä, että kyseiseen meta-analyysiin kootussa uni-RCT-näytössä raportoitiin ”Ei vakavia sivuvaikutuksia”[63]. Arvio: Kohtalainen.
L-theanine
Järjestelmällisessä katsauksessa/meta-analyysissä (18 mukana ollutta tutkimusta; N=897) L-theanine paransi merkittävästi useita subjektiivisia unimuuttujia, mukaan lukien unen tuloaika (SMD 0.15), päiväaikainen toimintahäiriö (SMD 0.33) ja subjektiivisen unen laadun kokonaispistemäärä (SMD 0.43)[65]. Erillisessä näytön synteesissä raportoitiin, että 200–400 mg/day ”voi auttaa vähentämään stressiä ja ahdistusta” stressaaville olosuhteille altistuneilla henkilöillä[66]. RCT-tutkimuksessa aikuisilla ilman vakavaa psykiatrista sairautta 200 mg/day 4 weeks ajan vähensi masennus-, ahdistuneisuus- ja PSQI-pisteitä sekä paransi kielellistä sujuvuutta ja toiminnanohjausta kuvaavia pisteitä verrattuna lähtötasoon/lumeeseen, kuten tutkimuksen tiivistelmässä raportoitiin[67, 68]. Arvio: Vahva.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)
Magnesiumia kuvaillaan ”keskeiseksi kationiksi, joka osallistuu neurotransmissioon, HPA-akselin säätelyyn ja uni-valve-kontrolliin”, mikä tarjoaa kartan mukaisen mekanistisen perustelun stressi- ja unipäätepisteille eri valmisteissa[52]. Unettomuuteen liittyvien tulosten osalta järjestelmällisessä katsauksessa/meta-analyysissä tunnistettiin kolme RCT-tutkimusta (151 iäkästä aikuista) ja havaittiin yhdistetty unen tuloajan lyheneminen 17.36 minuutilla verrattuna lumeeseen, samalla kun huomautettiin kohtalaisesta tai suuresta harhan riskistä ja alhaisesta tai erittäin alhaisesta näytön laadusta[69]. Erityisesti magnesium L-threonate -muodon osalta univaikeuksista kärsivillä aikuisilla tehdyissä RCT-tutkimuksissa raportoitiin parannuksia verrattuna lumeeseen objektiivisesti mitatuissa syvän ja REM-unen pisteissä (Oura-sormuksen mittarit) sekä useissa päiväaikaisissa muuttujissa (energia, tuottavuus, mieliala, vireystila), ja sen raportoitiin olevan turvallinen ja hyvin siedetty; erillisessä RCT-tutkimuksessa raportoitiin, että Magtein® paransi yleistä kognitiivista suorituskykyä, ja suurempia vaikutuksia havaittiin työmuistiin ja episodiseen muistiin[70, 71]. Arvio: Kohtalainen.
Glycine
Glycinellä kuvaillaan olevan rooleja eksitatorisessa ja inhiboivassa neurotransmissiossa NMDA-tyypin glutamate-reseptoreiden ja glycine-reseptoreiden kautta, ja katsauksessa esitetään, että ydinruumiinlämmön lasku ”saattaa olla mekanismi Glycinen univaikutuksen taustalla”[72]. Erässä katsauksessa kuitenkin todetaan, että vaikka pitkäaikaisempi Glycine-valmisteen käyttö paransi unta terveillä populaatioilla, kyseisissä tutkimuksissa oli pienet otoskoot ja suuri harhan riski, mikä heikentää luottamusta uni-indikaatioihin tässä aineistossa[73]. Erillisessä psykiatrisessa kontekstissa NMDA-reseptorin koagonistit Glycine ja D-serine olivat tehokkaita skitsofrenian negatiivisten oireiden vähentämisessä (kiinteiden vaikutusten SMD −0.66), kun taas yhdistetyssä kognitiivisessa toiminnassa ei havaittu merkitsevää vaikutusta (satunnaisvaikutusten WMD −2.79, p=0.11)[74]. Arvio: Rajallinen.
GABA (eksogeeninen)
Ainoastaan lumekontrolloituihin ihmiskokeisiin rajatussa järjestelmällisessä katsauksessa pääteltiin, että näyttö oraalisen GABA-valmisteen hyödyistä on ”rajallista” stressin osalta ja ”erittäin rajallista” unen osalta, ja todettiin samalla, että lisätutkimuksia tarvitaan ennen kuin johtopäätöksiä voidaan tehdä[75]. Mukaan otetuissa yksittäisissä tutkimuksissa raportoidaan osa-aluekohtaisia signaaleja, kuten lisääntynyttä tarmokkuutta/aktiivisuutta (POMS2) viikolla 6, muutoksia non-REM-unen vaiheessa 2 akuutissa, ennen nukkumaanmenoa toteutetussa crossover-asetelmassa sekä parantunutta tavanomaista unitehokkuutta (alentunut PSQI) 90-day ravintolisätutkimuksessa, jossa havaittiin myös suurempaan parasympaattiseen dominanssiin viittaavaa lisääntynyttä HRV:tä[76–78]. Arvio: Rajallinen.
Taurine
Kognitiota arvioivien RCT-tutkimusten järjestelmällisessä katsauksessa/meta-analyysissä Taurine (yksin tai yhdessä harjoittelun kanssa) ei osoittanut merkittäviä vaikutuksia kognitiivisiin pisteisiin, ja kirjoittajat päättelivät näytön olevan riittämätöntä tukemaan tehokkuutta kognitiivisen toiminnan parantamisessa[79]. Myöhempi järjestelmällinen katsaus veti yhteen akuutteja Taurine-annostelututkimuksia ja totesi niiden osoittavan parhaimmillaankin vain pieniä ja epäjohdonmukaisia parannuksia kognitiivisessa toiminnassa (tyypillisesti 1–3 g, enintään ~50 mg/kg)[80]. Arvio: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia, pääosin ei vaikutusta kognitioon saatavilla olevissa synteeseissä).
Alue 3 — Soluenergia, mitokondrioiden toiminta ja fyysinen kestävyys
Alueen 3 ainesosat valitaan mekanistisen kartan avulla, koska aivojen suorituskykyä rajoittavat tiukasti soluenergian saanti (ATP:n tuotanto), substraattien joustavuus ja mitokondrioiden redox-tasapaino, jotka voivat toissijaisesti muovata kognitiota, väsymystä, mielialaa ja stressinsietokykyä. Mukana olevat ainesosat jakautuvat seuraaviin ryhmiin:
- bioenergeettiset kofaktorit ja elektroninsiirto-/redox-järjestelmät (esim. CoQ10, joka on ”kiinteästi osallisena energiantuotannossa” ja peroksidatiivisten vaurioiden ehkäisyssä)[81],
- NAD+-prekursori-strategiat (NR, NMN ja niasiiniamidi NAD+-sidonnaisina lähestymistapoina)[82, 83],
- fosfokreatiinipuskurointi (kreatiini aivojen bioenergetiikan keskeisenä komponenttina)[84] ja
- vaihtoehtoiset energianlähdestrategiat (MCTs, caprylic triglycerides ja eksogeeniset ketonit ketonaineiden lisäämiseksi, kun glukoosin hyödyntäminen on heikentynyt)[85, 86].
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)
Acetyl-L-carnitine (ALCAR) on sijoitettu Alueelle 3, koska sillä on ”olennainen rooli väliaineenvaihdunnassa” asetyyliluovuttajana ja helpottamassa rasvahappojen siirtymistä mitokondrioihin beetaoksidaation aikana, minkä lisäksi sillä on raportoitu olevan muita neuromoduloivia vaikutuksia aivojen energia- ja fosfolipidimetaboliaan sekä synaptiseen signaalinvälitykseen[87, 88]. Tämän energiakeskeisen perustelun mukaisesti satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysit raportoivat kliinisiä signaaleja (a) masennuksessa (yhdistettynä yhdeksän RCT-tutkimuksen yli, ALC vähensi masennusoireita verrattuna plaseboon / ilman interventiota, SMD = -1.10)[89] ja (b) MCI:ssä / lievässä Alzheimerin taudissa (merkittäviä etuja plaseboon verrattuna integroiduissa kliinisissä/psykometrisissä tuloksissa ja kliinikon yleisessä muutosarviossa, jolloin hyödyt olivat havaittavissa 3 months mennessä ja lisääntyivät ajan myötä)[90]. Annokset MCI:tä / lievää AD:ta koskevassa näyttöpohjassa vaihtelivat välillä 1.5–3.0 g/day, ja siedettävyys kuvailtiin hyväksi kyseisen meta-analyysin tutkimuksissa[90]. Arvio: Kohtalainen. (Useita RCT-tutkimuksia, joissa on meta-analyyttistä tukea mieliala- ja MCI- / lievän AD:n tulosmuuttujille.)[89, 90].
Axona (caprylic triglyceride medical food)
Axona (caprylic triglyceride -kliininen ravintovalmiste) kohdistuu Alueelle 3 vaihtoehtoisen energianlähteen strategian kautta: sen sijaan, että se parantaisi glukoosin hyödyntämistä, se pyrkii tarjoamaan ketonaineita, jotka voivat ylittää veri-aivoesteen ja tarjota vaihtoehtoisen energianlähteen, kun glukoosin hyödyntäminen on heikentynyt[86, 91]. Suuressa kaksoissokkotetussa RCT-tutkimuksessa (NOURISH AD; 26 weeks; 413 potilasta stratifioituna APOE-genotyypin mukaan) AC-1204 (caprylic triglyceride) ei parantanut ensisijaista kognitiivista päätetapahtumaa (ADAS-Cog11), ja toissijaiset tulosmuuttujat ”eivät havainneet mitään lääkevaikutuksia.”[92] Pienemmät tutkimukset raportoivat ristiriitaisia tuloksia, mukaan lukien yleisesti negatiivisen lausunnon (”ei parantanut kognitiivista toimintaa”) sekä alaryhmäsignaalin joillakin ApoE4-negatiivisilla potilailla, joiden lähtötilanteen MMSE oli ≥ 14[93]. Käytännön näkökohta on maha-suolikanavan siedettävyys, joka oli eräässä kliinisessä interventiössä ”hyvä, ilman vaikeita maha-suolikanavan haittavaikutuksia”, ja annostitrausta välillä 10 to 40 g/day käytettiin vähentämään maha-suolikanavan haittavaikutuksia (40 g jauhetta sisältäessä 20 g caprylic triglycerides)[93]. Arvio: Kohtalainen (ristiriitainen/pääosin negatiivinen kognition osalta suurimmassa RCT-tutkimuksessa).[92, 93].
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) on otettu mukaan Alueelle 3, koska sillä kuvataan olevan ”bioenergeettistä ja antioksidanttista aktiivisuutta” ja sen kuvataan olevan ”kiinteästi osallisena energiantuotannossa” sekä solukalvon fosfolipidien peroksidatiivisen vaurion ehkäisyssä[81]. Ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa masennusta koskevien satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysi raportoi vähentyneitä masennusoireita verrattuna kontrolliryhmään (5 RCTs, 474 osallistujaa; SMD = -0.68), mutta ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää hyötyä väsymykseen vain kahden tutkimuksen perusteella[94]. Erillinen meta-analyyttinen biomarkkerinäyttö osoittaa, että CoQ10 lisäsi kokonaisantioksidanttikapasiteettia ja SOD-tasoja ja vähensi malondialdehyde-tasoja, mikä on linjassa Alueen 3 redox-puolustussolmuun sopivan systeemisen antioksidanttisignaalin kanssa[95]. Arvio: Kohtalainen. (Useita RCT-tutkimuksia, joissa on meta-analyyttistä näyttöä masennusoireiden lievittymisestä ja antioksidanttien biomarkkerimuutoksista.)[94, 95].
Domain 4 — Konvergenssisolmut (domainien väliset pääregulaattorit)
Domain 4:n ainesosat on prioritisoitu, koska ne kohdistuvat ”konvergenssisolmuihin”, joiden voidaan uskottavasti olettaa vaikuttavan useisiin aivotoimintojen kannalta merkittäviin tulosmuuttujiin samanaikaisesti – esimerkiksi neuroinflammaatioon ja oksidatiiviseen stressiin (jotka voivat vaikuttaa kognitioon ja mielialaan), vaskulaarisiin ja metabolisiin tekijöihin (jotka voivat vaikuttaa aivojen perfuusioon ja energian saatavuuteen) sekä yhden hiilen / metylaatioreitteihin (jotka voivat vaikuttaa monoamiinineurotransmitterien synteesiin ja niihin liittyviin masennusoireisiin).
Tämä domain-rajat ylittävä logiikka on linjassa sellaisten kasviperäisten ainesosien kuten ginsengin monireittisten mekanististen kuvausten kanssa (neuroinflammaatio, antioksidanttikapasiteetti, mitokondriaalinen metabolia, synaptinen plastisuus) sekä ihmisillä tehdyn tutkimuskirjallisuuden kanssa, joka yhdistää nutraceutical-valmisteet sekä kognitiivisiin päätetapahtumiin (esim. tunnistusmuisti) että systeemisiin tulehdusmarkkereihin (esim. CRP, TNF-α)[96–99].
Panax ginseng
Mekanistisesti ginsengin kuvataan vaikuttavan useiden konvergenssibiologian kannalta merkittävien reittien kautta, mukaan lukien neuroinflammaation inhibitio, tehostunut antioksidanttikapasiteetti, parantunut mitokondriaalinen metabolia ja synaptisen plastisuuden säätely; sen kuvataan myös modulovan HPA/HPG-akselin signalointia, neurotransmittereita ja BDNF–TrkB-reittejä emotionaalisen säätelyn yhteydessä[96]. Kliinisesti 15 RCT-tutkimusta käsittänyt meta-analyysi (analysoitu n=671) raportoi pienestä mutta tilastollisesti merkitsevästä muistin paranemisesta (yleinen SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), jolloin vaikutus oli suurempi ”korkean annoksen” alaryhmäanalyyseissä (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), mutta ei positiivisia yhdistettyjä vaikutuksia kokonaiskognitioon, tarkkaavaisuuteen tai toiminnanohjauksen tulosmuuttujiin[100]. Erillisessä systemaattisessa katsauksessa tunnistettiin 9 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, mikä osoittaa useita RCT-tutkimuksia olevan olemassa, joskin niiden päätetapahtumat ja tulokset vaihtelevat[101]. Eräässä esimerkkidokumentoidussa RCT-tutkimuksessa annosteltiin 3 g/day Panax ginseng -jauhetta 6 kuukauden ajan ilman raportoituja vakavia haittatapahtumia; laajempi tutkimusten välinen turvallisuussynteesi totesi vastaavasti ”ei vakavia haittatapahtumia”, huomauttaen samalla, että harhan riski oli useimmissa tutkimuksissa epäselvä[102, 103]. Näytön tason arvio: Kohtalainen.
Magnolia bark (honokiol / magnolol)
Toimitettujen lähteiden nykyinen näyttö on mekanistista ja esikliinistä: honokiol ja magnolol inhiboivat NMDA-stimuloitua superoksidin tuotantoa neuroneissa (reitti, johon liittyy NADPH oxidase) ja inhiboivat IFNγ±LPS-indusoitua iNOS-ekspressiota, typpioksidin ja ROS:n tuotantoa mikrogliasoluissa p‑ERK-riippuvaisen reitin kautta[104]. Katsauksessa todetaan nimenomaisesti, että lisätutkimusta tarvitaan biosaatavuuden parantamiseksi ja näiden yhdisteiden testaamiseksi kliinisissä tutkimuksissa, mikä korostaa vahvan ihmisillä osoitetun tehokkuusnäytön puuttumista tässä tietoaineistossa[105]. Näytön tason arvio: Vain mekanistinen.
Resveratrol (trans-resveratrol)
Ihmisillä saatu näyttö on ristiriitaista eri kognitiivisten tulosmuuttujien osalta. Interventiotutkimusten systemaattisessa katsauksessa raportoitiin, että mukana olleista 10 tutkimuksesta osassa havaittiin paranemista, osassa ristiriitaisia tuloksia ja osassa ei vaikutusta, ja yhdistetyt analyysit osoittivat tilastollisesti merkitseviä hyötyjä viivästetyn tunnistamisen (yhdistetty SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 tutkimusta, n=166 osallistujaa) ja negatiivisen mielialan (yhdistetty SMD=-0.18, 95% CI −0.31 to −0.05; n=3 tutkimusta, n=163 osallistujaa) osalta[97]. Sitä vastoin toisessa meta-analyysissä ei raportoitu merkitsevää vaikutusta muistiin ja kognitiiviseen suorituskykyyn auditiivisilla kielellisillä oppimistesteillä arvioituna, mikä tukee päätetapahtumakohtaista epäjohdonmukaisuutta[106]. Pidempiaikaiseen vaskulaaris-kognitiiviseen näyttöön kuuluu 24 kuukauden satunnaistettu, lumekontrolloitu crossover-tutkimus 125 postmenopausaalisella naisella, jotka käyttivät 75 mg trans-resveratrol kahdesti päivässä; siinä raportoitiin ”merkitsevä 33% parannus kokonaiskognitiivisessa suorituskyvyssä” verrattuna lumeeseen sekä parannuksia aivoverenkiertoa kuvaavissa muuttujissa (lepotilan keskimääräinen CBFV ja CVR)[107]. Konvergenssisolmu-hypoteesin uskottavuutta tukevat meta-analyyseissä havaitut systeemisten tulehdusmarkkereiden (CRP ja TNF-α) pitoisuuksien pienenemiset resveratrol-lisän käytön jälkeen, vaikkakin yhdessä analyysissä havaittiin mahdollinen CRP:n aleneminen ilman johdonmukaisia muutoksia IL‑6- ja TNF-α-tasoissa kyseisessä spesifissä aineistossa[98, 99]. Näytön tason arvio: Kohtalainen.
Pohdinta
Tämä mekanismipohjainen katsaus tarjoaa jäsennellyn arvioinnin ravintolisistä ja kliinisistä ravintovalmisteista aivotoiminnan tukemisessa. Tulokset osoittavat selkeän näytönasteen hierarkian: joidenkin ainesosien kohdalla on vahvaa kliinistä näyttöä tietyistä vaikutuksista, kun taas monet muut tukeutuvat esikliinisiin perusteluihin tai saavat ristiriitaista tukea ihmisillä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista.
Parhaaseen näyttöön perustuvat valinnat osa-alueittain
Tulokset-osiossa syntetisoidun näytön perusteella kullekin neljälle osa-alueelle voidaan määrittää ”parhaaseen näyttöön perustuva valinta”, joka edustaa ainesosaa, josta on saatu johdonmukaisinta ja korkealaatuisinta kliinistä näyttöä ihmisillä mitatun oleellisen aivotoiminnan päätetapahtuman osalta:
- Osa-alue 1 (Kognitio): Ginkgo biloba extract EGb 761 tarjoaa vahvaa näyttöä useissa RCT-tutkimusten meta-analyyseissä, osoittaen johdonmukaisia hyötyjä kognitioon, päivittäisiin toiminnoihin ja yleisarvioihin dementiassa, ja sillä on hyvin dokumentoitu turvallisuusprofiili[1].
- Osa-alue 2 (Stressi/Uni): Melatonin erottuu edukseen laajalla näyttöpohjalla, joka perustuu lukuisiin RCT-tutkimuksiin ja meta-analyyseihin, jotka osoittavat sen tehon nukahtamisviiveen lyhentämisessä ja kokonaisuniajan pidentämisessä eri väestöryhmissä, ja sen siedettävyys on hyvä[108].
- Osa-alue 3 (Energia/Mitokondriot): Creatine monohydrate saa vahvaa tukea RCT-tutkimusten meta-analyyseistä, jotka osoittavat merkittäviä positiivisia vaikutuksia muistin suorituskykyyn erityisesti ikääntyneillä aikuisilla, mikä on linjassa sen aivojen bioenergetiikkaan liittyvän roolin kanssa[84, 109].
- Osa-alue 4 (Konvergenssi): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) omaa vahvaa näyttöä useista RCT-tutkimuksista ja meta-analyyseistä, jotka tukevat sen käyttöä liitännäishoitona masennusoireiden merkittävässä vähentämisessä, hoitovasteen parantamisessa ja remissioasteen nostamisessa[110].
Mekanismien konvergenssi
Useat ainesosat ilmentävät ”mekanistisen konvergenssin” periaatetta vaikuttamalla samanaikaisesti useisiin säätelypisteisiin. Esimerkiksi omega-3-rasvahapot (EPA/DHA) osallistuvat hermosolujen kalvorakenteen eheyden ylläpitämiseen (osa-alue 1), niillä on tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia (osa-alue 4) ja ne voivat vaikuttaa neurotrofisten tekijöiden, kuten BDNF-tekijän, signalointiin (osa-alue 4)[9]. Samoin creatine ei ainoastaan tue aivojen energiataloutta fosfokreatiinijärjestelmän kautta (osa-alue 3), vaan sen neuroprotektiivisia ominaisuuksia myös tutkitaan[84]. B-vitamiinit (Folate, B6, B12) ovat keskeisessä asemassa metylaatiosyklissä (osa-alue 4), mikä on ratkaisevan tärkeää useiden välittäjäaineiden synteesille (osa-alue 1), homokysteiinin (verisuonten ja hermoston terveyden markkeri) säätelylle sekä SAMe-yhdisteen tuotannolle[111, 112]. Nämä useaan kohteeseen kohdistuvat vaikutukset saattavat selittää, miksi tietyillä ravintolisillä näyttää olevan hyötyjä useilla eri toiminnallisilla osa-alueilla.
Ainesosat, joista EI OLE NÄYTTÖÄ TÄHÄN MENNESSÄ
Yksi tämän katsauksen kriittisistä löydöksistä on se, kuinka monen suositun ainesosan kohdalla luotettava kliininen näyttö ihmisillä tehdyistä tutkimuksista aivospesifisten päätetapahtumien osalta puuttuu käytettävissä olevista lähteistä. Näiden ainesosien kohdalla väitteitä kognitiivisista tai mielialaan liittyvistä hyödyistä ei ole vielä vahvistettu korkealaatuisilla kliinisillä tutkimuksilla. On tärkeää todeta selkeästi: Ei näyttöä tähän mennessä. Esimerkkejä ovat:
- GABA suun kautta annosteltuna: Vaikka vaikutusmekanismi on biologisesti uskottava, järjestelmällisissä katsauksissa todetaan, että sen tehosta uneen tai stressiin suun kautta otettuna on erittäin rajallisesti näyttöä[75].
- Spermidine: Ihmisillä tehdyissä RCT-tutkimuksissa kognitiivisten vaikutusten osalta on saatu ristiriitaisia tuloksia; joissakin tutkimuksissa on havaittu hyötyä, kun taas toisissa ei ole havaittu merkittävää vaikutusta muistiin[113].
Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Näiden ainesosien osalta alkuperäisestä näyttöpohjasta ei löytynyt luotettavia kliinisiä tutkimuksia ihmisillä, jotka tukisivat aivotoimintaan liittyviä väitteitä.
Turvallisuusnäkökohdat ja sääntelytilanne
Turvallisuus on ensiarvoisen tärkeä näkökohta, ja useisiin ainesosiin liittyy merkittäviä varaumia. Kava, josta on saatu kohtalaista näyttöä anksiolyysistä, aiheuttaa maksatoksisuuden riskin, ja sääntelyviranomaiset suosittelevat varovaisuutta, rutiininomaisia maksan toimintakokeita sekä alkoholin välttämistä[55]. Huperzine A, asetyylikoliiniesteraasin estäjä, voi aiheuttaa kolinergisiä sivuvaikutuksia, ja sen käyttö vaatii varovaisuutta erityisesti henkilöillä, jotka käyttävät muita kolinergisiä aineita[39]. Nämä esimerkit korostavat tarvetta arvioida paitsi tehoa, myös mahdollisten haittatapahtumien ja lääkeyhteisvaikutusten riskiä – prosessi, joka on ravintolisien kohdalla usein vähemmän tiukka kuin lääkevalmisteilla.
Rajoitukset
Tällä katsauksella on useita rajoituksia. Alkuperäinen laaja haku ja seulonta perustuivat otsikoihin ja tiivistelmiin, mikä saattoi johtaa relevanttien tutkimusten ulkopuolelle jättämiseen. Näyttöpohjalle on ominaista merkittävä heterogeenisyys ainesosien formulaatioissa (esim. erilaiset Ashwagandha- tai Curcumin-uutteet), annostelussa, hoidon kestossa ja tutkituissa populaatioissa, mikä vaikeuttaa suoraa vertailua. Julkaisuharha, joka suosii positiivisia tuloksia, vaikuttaa todennäköisesti käytettävissä olevaan kirjallisuuteen. Lopuksi, tämä katsaus ei sisältänyt de novo -meta-analyysiä, vaan se tukeutuu olemassa olevissa systemaattisissa katsauksissa raportoituihin tietoihin ja laadunarviointeihin. Suorien vertailevien tutkimusten puuttuminen useimpien ainesosien kohdalla merkitsee, ettei suhteellista tehoa voida määrittää.
Tutkimusprioriteetit
Mekanismiperusteinen kartta paljastaa useita solmukohtia, joista puuttuu hyvin tutkittuja ainesosia. Esimerkiksi glymfaattisen puhdistusjärjestelmän suorat modulaattorit (esim. Aquaporin-4:ään kohdistuvat) edustavat uutta tutkimuskenttää, johon liittyviä interventioita on tällä hetkellä vähän. Vastaavasti, vaikka monilla ainesosilla väitetään olevan antioksidanttisia vaikutuksia, vain harvojen kykyä moduloida spesifisti neuronaalista redoks-signalointia Nrf2/Keap1-reitin kaltaisten kohteiden kautta on testattu tieteellisen tiukasti ihmisillä tehdyissä kognitiivisissa kokeissa. Tulevassa tutkimuksessa tulisi priorisoida uusien tai olemassa olevien yhdisteiden testaamista näihin vähemmän tutkittuihin, mutta biologisesti tärkeisiin kohteisiin, jotta näyttökartan kriittiset aukot saadaan täytettyä.
Johtopäätökset
Tämä käsikirjoitus jäsentää aivotoimintaan tarkoitettujen ravintolisien ja kliinisten ravintovalmisteiden monimutkaista kenttää johdonmukaiseksi, mekanismeihin ankkuroiduksi viitekehykseksi. Tämä lähestymistapa siirtyy tulkinnanvaraisten markkinointiluokkien ulkopuolelle arvioidakseen ainesosia niiden spesifisten biologisten kohteiden ja vastaavan kliinisen näytön vahvuuden perusteella.
Tulokset paljastavat selvän eron näytön laadussa. Pientä osaa ainesosista, kuten dementiaan tarkoitettua Ginkgo biloba (EGb 761) -uutetta, uneen tarkoitettua melatoniinia, muistiin tarkoitettua kreatiinia ja masennuksen liitännäishoitoon tarkoitettua L-methylfolate-valmistetta, tukee huomattava näyttö useista RCT-tutkimuksista ja meta-analyyseistä. Suurempi ryhmä ainesosia osoittaa kohtalaista tai rajallista näyttöä, ja niiden lupaavat mutta ristiriitaiset tulokset edellyttävät jatkossa tiukempia ja perusteellisempia tutkimuksia. Mikä tärkeintä, useilla laajalti markkinoiduilla ainesosilla ei ole vankkaa ihmisillä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saatua dataa, joka tukisi niiden käyttöä aivotoimintaan liittyvissä vaikutuksissa.
Kartoittamalla ainesosat niiden mekanismeihin ja näyttöön tämä katsaus tarjoaa arvokkaan työkalun kliinikoille, tutkijoille ja kuluttajille. Se edistää näiden tuotteiden tietoisempaa ja turvallisempaa käyttöä ja korostaa yhdisteitä, joilla on vahvin tieteellinen tuki tiettyihin käyttötarkoituksiin. Samalla se valottaa kirjallisuuden merkittäviä puutteita tarjoten selkeän oppaan tulevalle tutkimukselle, jotta voidaan rakentaa kattavampi ja luotettavampi näyttöpohja aivotoiminnan parantamiseksi ja suojelemiseksi ravitsemuksen avulla.
Liite A
Liite A: Päänäyttötaulukko (ristiviittaus taulukkoon 1 — toimitetaan erikseen)
Huomautus: Päänäyttötaulukko on kattava liite, joka sisältää yksityiskohtaiset, rivikohtaiset tiedot jokaisesta tässä käsikirjoituksessa analysoidusta 70+ ainesosasta. Se toimitetaan erillisenä, tätä asiakirjaa täydentävänä tiedostona.
Liite A — Täydentävä näyttötaulukko
Integroitu täydentävä lähde: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx
| Ainesosa | Vaikutusalue | Mekanismin kohteet | Ensisijaiset kliiniset tulemat | Näytön aste | Parhaan näytön yhteenveto | Tyypillinen annos | Turvallisuusnäkökohdat |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Citicoline (CDP-choline) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[1, 2] | Fosfatidyylikoliinin/rakenteellisen fosfolipidikalvon synteesi (CDP-choline-esiaste)[3, 4]; asetyylikoliinin biosynteesin tuki[5]; lisää aivojen aineenvaihduntaa ja vaikuttaa välittäjäainetasoihin katsauskirjallisuudessa[4]. | Kognitiivinen toiminta / kognitiivinen tila ja muisti-/käyttäytymistulemat[1, 3]; toiminnallinen itsenäisyys traumaattisen aivovamman jälkeen (Glasgow Outcome Scale).[2, 6] | Vahva: meta-analyysit + useat RCT-tutkimukset[2, 1] | Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä akuuteilla TBI-potilailla (11 kliinistä tutkimusta; n=2771) havaittiin korkeammat itsenäisyysasteet citicoline-ryhmässä vs. kontrolli (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2] | 500–2,000 mg/day (kliinisissä tutkimuksissa raportoitu tehokas annostelualue).[7] | Akuutin TBI-vaiheen meta-analyysissä ei raportoitu turvallisuushuolia[2]; citicoline oli “hyvin siedetty” Cochrane-katsauksessa.[8] |
| Bacopa monnieri (bacosides) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[9] | Ei mainittu lähteissä. | Muistin vapaa palautus (parani 9/17 testissä eri tutkimuksissa)[9]; tarkkaavaisuus/nopeus (Trail B; valintareaktioaika) meta-analyysissä[10]; unen laatua arvioitiin, mutta siinä ei havaittu merkitsevää eroa yhdessä RCT-tutkimuksessa.[11] | Vahva: meta-analyysit + useat RCT-tutkimukset[10] | Meta-analyysissä (9 tutkimusta; 518 tutkittavaa) raportoitiin kognition paraneminen, mukaan lukien lyhyempi Trail B -aika ja lyhentynyt valintareaktioaika, kroonisen (≥12 weeks) Bacopa-uute-lisän käytön yhteydessä.[10] | Yleiset RCT-tutkimuksissa käytetyt uuteannokset: 300–450 mg/day noin 12 weeks ajan.[9] | Ei mainittu lähteissä. |
| Ginkgo biloba (EGb 761) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[12] | Ei mainittu lähteissä. | Dementiatulemat: kognitio, päivittäiset toiminnot ja yleisarviointi[12]; neuropsykiatriset oireet (esim. NPI-yhdistelmäpisteet) ja kognitiiviset testit (esim. SKT).[13] | Vahva: meta-analyysit + useat RCT-tutkimukset[12, 14, 15] | Dementiapotilaiden systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä EGb 761 oli lumetta parempi kognition, ADLs-toimintojen ja yleisarvion osalta; hoitoon liittyvien haittatapahtumien riskit eivät poikenneet havaittavasti lumeesta.[12] | 120–240 mg/day (usein 240 mg/day yhdistetyissä tutkimuksissa).[12, 14, 15] | Meta-analyyseissä ei havaittu merkittäviä turvallisuushuolia, ja haittatapahtumien määrä oli samankaltainen kuin lumeella.[14, 16, 12] |
| Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved) | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. | EI NÄYTTÖÄ TOISTAISEKSI — toimitetuista lähteistä ei löytynyt luotettavaa näyttöä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista. | EI NÄYTTÖÄ TOISTAISEKSI — toimitetuista lähteistä ei löytynyt luotettavaa näyttöä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista. | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. |
| Alpha-GPC | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[17] | Koliinia sisältävä fosfolipidi, joka toimii asetyylikoliinin biosynteesin esiasteena ja jota käsitellään hermostoa suojaavien signalointireittien modulaattorina.[18] | Kognitio (esim. ADAS-cog).[19] Myös toiminta- ja käyttäytymistulemat aikuisiällä alkaneen kognitiivisen heikentymisen tutkimuksissa.[17] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset[17, 19] | 12 viikon monikeskus-RCT-tutkimuksessa lievässä kognitiivisessa heikentymisessä (n=100; 600 mg αGPC) raportoitiin suurempi ADAS-cog-pisteiden lasku vs. lume (−2.34 points) ilman vakavia haittatapahtumia.[19] | 600 mg/day αGPC 12 viikon RCT-tutkimuksessa; akuuteissa lisäravinneprotokollissa käytettiin 315–630 mg crossover-asetelmissa.[19, 20] | 12 viikon MCI RCT-tutkimuksessa ei havaittu vakavia haittatapahtumia (AE) ja haittatapahtumien ilmaantuvuus oli samankaltainen kuin lumeella.[19] Suuressa avoimessa monikeskustutkimuksessa haittatapahtumia raportoitiin 2.14% ja yleisimpiä valituksia olivat närästys, pahoinvointi/oksentelu, unettomuus/kiihtymys ja päänsärky.[21] |
| Phosphatidylserine | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus (tutkittu myös stressi-/unitulemien osalta)[22] | Ei mainittu lähteissä. | Ikääntymiseen liittyvä kognitiivinen heikentyminen / muisti[22]; mieliala/stressi (paniikkipisteet POMS-testissä) ja unen laatu (PSQI) joissakin tutkimuksissa.[23] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset + systemaattinen katsaus/meta-analyysi[22, 24] | Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä (9 tutkimusta; 5 RCT-tutkimusta) pääteltiin, että phosphatidylserine-valmisteella oli positiivinen vaikutus muistiin ikääntyneillä, joilla oli kognitiivista heikentymistä, eikä haittavaikutuksia raportoitu.[22] | 100–300 mg/day ikääntyneiden kognitiivista heikentymistä koskevissa tutkimuksissa; 300 mg/day PS PS-DHA-tutkimuksessa; 400–800 mg/day lyhyessä stressi-/unitutkimuksessa.[22, 24, 23] | PS-DHA annoksella 300 mg/day 15 weeks ajan (tai 100 mg/day 30 weeks ajan) raportoitiin turvalliseksi / hyvin siedetyksi ilman negatiivisia vaikutuksia testatuissa muuttujissa.[24] |
| Choline (bitartrate / chloride) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus; merkityksellinen myös metyyliluovuttajareiteillä (Vaikutusalue 4).[25] | Asetyylikoliinin ja betaiinin (metyyliluovuttaja) esiaste.[25, 26] 1 g/day lisäsi verenkierrossa vapaata koliinia ja betaiinia, mikä mahdollisesti tehostaa tHcy:n remetylaatiota (BHMT-reitti).[26] | Kognitio aikuisilla (korkealaatuisten interventiotietojen kuvataan puuttuvan)[25]; raskausajan lisäravinteiden käyttöä arvioitu lapsen kognitiotulemien osalta[27]; biokemialliset tulemat (plasman koliini/betaiini/tHcy).[26] | Rajoitettu: yksittäinen RCT-tutkimus tai pienet tutkimukset (kognitiota koskevan RCT-näytön kuvataan puuttuvan).[25, 26] | Nutrition Reviews -synteesissä pääteltiin, että aikuisten kognitiiviset hyödyt ovat mahdollisia, mutta korkealaatuisia interventiotutkimuksia puuttuu.[25] | 1 g/day koliinia (as choline bitartrate) satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa postmenopausaalisilla naisilla; raskaustutkimuksen annokset 480–930 mg/day viimeisen raskauskolmanneksen aikana.[26, 28] | Katsauksessa huomautetaan, että mahdolliset haitalliset kardiometaboliset vaikutukset vaativat huolellista arviointia.[25] Annosta 1 g/day käyttäneessä RCT-tutkimuksessa plasman lipidit eivät muuttuneet.[26] |
| Omega-3 EPA/DHA (fish oil) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[29] | DHA:n/EPA:n kuvaillaan olevan tärkeitä aivojen kehitykselle ja kognitiiviselle suorituskyvylle[29]; DHA vaikuttaa välittäjäaineisiin ja aivojen toimintaan (mekanistinen kuvaus).[30] | Kognitiiviset tulemat (useita muuttujia RCT-tutkimuksissa); eräässä raskauden/imetyksen aikaisessa meta-analyysissä ei havaittu merkitseviä yhteyksiä lasten kognitiivisiin muuttujiin.[29] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (näyttö tiivistetty systemaattisista katsauksista/meta-analyyseistä; ristiriitaisia tuloksia).[29, 30] | Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä (11 tutkimusta) ei raportoitu merkitsevää yhteyttä äidin DHA-/EPA-lisän ja lasten arvioitujen kognitiivisten muuttujien välillä.[29] | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. |
| Phosphatidylcholine | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[31] | Asetyylikoliinin biosynteesin esiaste ja olennainen hermosolujen kalvorakenneosa (perustelu aivosairauksia koskeville tutkimuksille).[31] | Imeväisikäisten hermostollisen kehityksen tulemat (visuospatiaalinen muisti, episodinen muisti, kielellinen/kokonaiskehitys) äidin lisäravinteiden käytön jälkeen; merkitseviä eroja ei raportoitu.[32] | Rajoitettu: yksittäinen RCT-tutkimus tai pienet tutkimukset[32] | Äidin phosphatidylcholine-lisä 750 mg/day raskausviikosta 18 alkaen 90 days synnytyksen jälkeen asti ei osoittanut merkitseviä eroja imeväisen kokonaiskehityksessä, kielellisissä taidoissa tai muistitulemissa 10–12 kuukauden iässä vs. lume.[32] | 750 mg/day raskausviikosta 18 alkaen 90 days synnytyksen jälkeen asti.[32] | Ei mainittu lähteissä. |
| Panax ginseng | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus (kuvattu myös monireittiseksi).[33] | Monireittiset vaikutukset kuvattu: hermotulehduksen esto, tehostunut antioksidanttikapasiteetti, parantunut mitokondrioiden aineenvaihdunta, synaptisen plastisuuden säätely[33]; emotionaalinen säätely HPA/HPG-akselin modulaation, välittäjäainetasapainon ja BDNF–TrkB-reitin aktivaation kautta.[33] | Muistitulemat paranivat meta-analyysissä; yhdistetyissä analyyseissä ei havaittu positiivisia vaikutuksia yleiseen kognitioon, tarkkaavaisuuteen tai toiminnanohjaukseen.[34] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattinen katsaus / meta-analyysi sisältää 15 RCT-tutkimusta).[34] | Meta-analyysissä, jossa oli 15 RCT-tutkimusta (671 potilasta), havaittiin merkitsevä muistin paraneminen (SMD 0.19) mutta ei positiivisia vaikutuksia yleiseen kognitioon, tarkkaavaisuuteen tai toiminnanohjaukseen.[34] | 3 g/day Panax ginseng -jauhetta 6 months ajan yhdessä RCT-tutkimuksessa.[35] | Katsauksessa ei raportoitu vakavia haittatapahtumia, mutta harhan riski oli epäselvä useimmissa tutkimuksissa.[36] |
| Lion's Mane (Hericium erinaceus) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus; tutkittu myös mieliala-/unitulemien osalta.[37, 38] | Lisääntynyt verenkierron pro-BDNF yhdessä tutkimuksessa[38]; ehdotetut neurotrofiset vaikutukset (tehostunut pro-BDNF/BDNF ja hippokampuksen neurogeneesi) katsauskirjallisuudessa[39]; mahdollinen suoli-aivo-akselin mekanismi mikrobiomin diversiteetin lisääntymisen kautta raportoitu yhdessä tutkimuksessa.[40] | Kognitiivisten testien tulemat (esim. MMSE-yhdistelmävaikutukset RCT/PCT-tutkimuksissa)[39]; mieliala-/unihäiriöt vähenivät 8 weeks jälkeen yhdessä tutkimuksessa.[38] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattiset katsaukset sisältävät useita RCT-tutkimuksia).[37, 39] | 8 viikon oraalinen H. erinaceus -lisäravinne vähensi masennusta, ahdistusta ja unihäiriöitä sekä lisäsi verenkierron pro-BDNF-tasoja (tutkimuslöydös).[38] | Ei mainittu lähteissä. | Mahdollisia sivuvaikutuksia ovat vatsavaivat, päänsärky ja allergiset reaktiot; haittavaikutukset olivat harvinaisia ja tyypillisesti lieviä ruoansulatuskanavan vaivoja yhdessä katsauksessa.[39, 40] |
| Huperzine A | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[41] | Ei täysin määritelty toimitetuissa tiivistelmissä; katsauskirjallisuudessa mainitaan NMDA-antagonismi, lisääntynyt NGF, antioksidatiiviset ja anti-amyloidogeeniset vaikutukset.[42] | Kognitiiviset ja toiminnalliset tulemat Alzheimerin taudissa (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS joissakin analyyseissä).[41, 43] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (mukana 20 RCT-tutkimusta; harhan riski todettu suureksi).[41] | Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä (20 RCT-tutkimusta; n=1823) havaittiin kognitiivisia parannuksia (MMSE) vs. lume useissa aikapisteissä, mutta useimmissa tutkimuksissa oli suuri harhan riski.[41] | Ei mainittu lähteissä. | Useimmat haittatapahtumat olivat luonteeltaan kolinergisiä, eikä vakavia haittatapahtumia ilmennyt yhdessä meta-analyysissä; toisessa katsauksessa ei raportoitu vakavia haittatapahtumia.[43, 41] |
| Vinpocetine | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[44] | Ei mainittu lähteissä. | Kognitiiviset tulemat dementiassa / kognitiivisessa heikentymisessä (esim. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattiset katsaukset sisältävät 3 dementia-RCT-tutkimusta; myös muita lumekontrolloituja RCT-tutkimuksia raportoitu).[44, 45] | Cochrane-katsauksessa dementiatutkimuksista (3 tutkimusta; n=583) pääteltiin, että näyttö vinpocetine-valmisteen hyödystä on ratkaisematon eikä tue kliinistä käyttöä.[44] | 30–60 mg/day suun kautta raportoitu dementiatutkimuksissa.[44] | Haittavaikutuksia raportoitu epäjohdonmukaisesti ja intention-to-treat-tietoja ei ole saatavilla dementiatutkimuksissa; arvioijat peräänkuuluttavat laajempia, hyvin suunniteltuja RCT-tutkimuksia aivoverenkiertohäiriöissä ennen rutiinikäyttöä.[44, 45] |
| Centrophenoxine (meclofenoxate) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus (dementiatutkimukset ikääntyneillä; myös prekliiniset muistivaikutukset).[47, 48] | Ei mainittu lähteissä. | Dementia-/muistitulemat ikääntyneillä (muistitoiminnan paranemista vs. lume raportoitu yhdessä tutkimuksessa).[48] | Rajoitettu: yksittäinen RCT-tutkimus tai pienet tutkimukset[47, 48, 49] | Kaksoissokkotetussa satunnaistetussa tutkimuksessa ikääntyneillä, joilla oli dementia/muistihäiriö, centrophenoxine-hoitoon liittyi suurempi muistin paranemista osoittaneiden osuus vs. lume (48% vs 28%).[48] | 2 g/day 8 weeks ajan yhdessä tutkimuksessa; 600 mg kahdesti päivässä 12 weeks ajan lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa.[48, 49] | Ei mainittu lähteissä. |
| Caffeine | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus ja Vaikutusalue 2 uni (unen häiriintyminen).[50] | Ei mainittu lähteissä reseptoritason mekanismina; katsauksissa korostetaan geneettistä vaihtelua adenosiiniin liittyvissä reiteissä, mikä vaikuttaa alttiuteen unen häiriintymiselle, sekä CYP1A2/ADORA2A-yhteyksiä kognitioon/ahdistukseen/unihäiriöihin.[50, 51] | Kognitiivinen suorituskyky (tarkkaavaisuus, toiminnanohjaus, reaktioaika) parani univajeen yhteydessä[52, 53]; unitulemat (nukahtamisviive, kokonaisuniaika, unen tehokkuus; vähentynyt hidasaaltoinen uni).[50] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset systemaattisissa katsauksissa/meta-analyyseissä[50, 52] | Meta-analyysissä univajeesta kärsivillä / uneltaan rajoitetuilla henkilöillä (45 julkaisua; 327 vaikutuksen estimaattia) havaittiin, että caffeine paransi tarkkaavaisuuden vasteaikaa ja tarkkuutta sekä paransi toiminnanohjausta vs. lume/kontrolli.[52] | Ei mainittu lähteissä. | Caffeine tyypillisesti pidentää nukahtamisviivettä ja vähentää kokonaisuniaikaa / unen tehokkuutta; hidasaaltoinen uni tyypillisesti vähenee (annoksesta ja ajoituksesta riippuvainen).[50] |
| Ergothioneine | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus (arvioitu myös unitulemien osalta).[54] | Kulkeutuminen aivoihin OCTN1/SLC22A4-kuljetusproteiinin kautta[55]; ehdotetut antioksidatiiviset/anti-inflammatoriset ominaisuudet mekanistisissa synteeseissä.[56] | Yhdistelmämuisti (ensisijainen tulema) ja toissijaiset kognitiiviset osa-alueet, subjektiivinen muisti sekä unen laadun tulemat.[54] | Rajoitettu: yksittäinen RCT-tutkimus tai pienet tutkimukset[54] | 16 viikon satunnaistetussa, kaksoissokkotetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikuisilla (55–79-vuotiaat), joilla oli subjektiivisia muistivalituksia, testattiin 10 mg/day ja 25 mg/day ergothioneine-annoksia vs. lume (ensisijainen päätetapahtuma: yhdistelmämuisti).[54] | 10–25 mg/day 16 viikon RCT-tutkimuksessa.[54] | Ergothioneine-lisäravinteen raportoitiin olevan turvallinen ja hyvin siedetty tutkimuskohortissa.[54] |
| Cocoa flavanols | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus (akuutti kognitiivisen kuormituksen suorituskyky).[57] | Ehdotettuihin vaikutuksiin kuuluvat hermoja suojaavat / neuromoduloivat proteiini-kaskadit ja parantunut aivoverenkierto/angiogeneesi.[58] | Cognitive Demand Battery -tehtävät (Serial Threes/Sevens, RVIP) ja henkisen väsymyksen arvioinnit.[57] | Rajoitettu: yksittäinen RCT-tutkimus tai pienet tutkimukset (näytön kuvataan olevan rajoitettua/ratkaisematonta välittömän vaikutuksen osalta).[58] | Kaksoissokkotetussa crossover-tutkimuksessa cocoa flavanol -juomat (520 mg ja 994 mg) paransivat Serial Threes -suoriutumista, ja 520 mg lievensi itse raportoitua henkistä väsymystä vs. kontrolli.[57, 59] | 520–994 mg cocoa flavanols akuutisti crossover-tutkimuksessa; 250 mg kaakaolisää päivittäin neljän viikon ajan toisessa RCT-tutkimuksessa.[57, 59] | Ei mainittu lähteissä. |
| Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) | Vaikutusalue 1 kognitio & neuroplastisuus[60] | Suunniteltu tukemaan synapsisynteesiä ja hermosolujen kalvojen muodostumista käyttämällä esiasteita/kofaktoreita (uridine monophosphate; koliini; fosfolipidit; DHA/EPA; E-/C-/B12-/B6-vitamiinit; foolihappo; seleeni).[60] | Kognitiota arvioitu ADAS-cog- ja muilla muisti-/kognitiivisilla testeillä (esim. neuropsykologinen yhdistelmä-z-pistemäärä; viivästynyt sanallinen palautus alaryhmässä).[60, 61] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset + systemaattinen katsaus/meta-analyysi (3 tutkimusta; n=1011 yhteensä).[61] | S-Connect-tutkimuksessa (24 viikon RCT, n=527 lääkityksellä olevaa lievää tai keskivaikeaa AD-potilasta) ei havaittu merkitsevää eroa vs. kontrolli ADAS-cog-pisteiden laskussa (ero 0.37 pistettä; p=0.513).[60] | 125 mL/day (125 kcal) 24 weeks ajan S-Connect-tutkimuksessa.[60] | Ei ryhmien välisiä eroja haittatapahtumien määrässä tai kliinisesti merkittävissä veren turvallisuusparametreissa; kuvattu hyvin siedetyksi AD-lääkityksen kanssa.[60] |
| Uridine monophosphate | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. | EI NÄYTTÖÄ TOISTAISEKSI — toimitetuista lähteistä ei löytynyt luotettavaa näyttöä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista. | EI NÄYTTÖÄ TOISTAISEKSI — toimitetuista lähteistä ei löytynyt luotettavaa näyttöä ihmisillä tehdyistä tutkimuksista. | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. |
| Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril) | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni[62, 63] | Ei mainittu lähteissä. | Unen määrä/laatu (ensisijaiset tulemat) ja henkinen vireys / ahdistuneisuus / elämänlaatu (QoL) (toissijaiset tulemat).[62] Stressi-/ahdistus- ja kortisolitulemat raportoitu myös meta-analyysissä (PSS, HAS, seerumin kortisoli).[63] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattiset katsaukset / meta-analyysit).[62, 63, 64] | 5 RCT-tutkimuksen (400 osallistujaa) meta-analyysissä havaittiin pieni mutta merkitsevä parannus kokonaisunessa ashwagandha-ryhmässä vs. lume (SMD −0.59; 95% CI −0.75 – −0.42).[62] | Unihyödyt olivat selkeämpiä unettomuuden alaryhmässä annoksella ≥600 mg/day ja kestolla ≥8 weeks; yhdessä RCT-tutkimuksessa käytettiin annosta 600 mg/day 8 weeks ajan.[62, 65] | Unettomuutta koskevissa RCT-tutkimuksissa ei raportoitu vakavia sivuvaikutuksia, mutta pitkäaikaisen käytön vakavia haittavaikutuksia koskevat tiedot ovat rajoitettuja; joissakin tutkimuksissa raportoitiin lieviä tai kohtalaisia haittatapahtumia (AE).[62, 63] |
| L-theanine | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni[66, 67] | Ei mainittu lähteissä. | Uni (subjektiivinen nukahtamisviive, päiväaikainen toimintahäiriö, kokonaisunen laatu) parani meta-analyysissä[66]; kognitiiviset tulemat, kuten kielellinen sujuvuus ja toiminnanohjaus, paranivat yhdessä RCT-tutkimuksessa.[68] | Vahva: meta-analyysit + useat RCT-tutkimukset[66, 69] | Meta-analyysissä raportoitiin, että L-theanine paransi subjektiivista nukahtamisviivettä (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66] | Tutkimuksissa selvitettiin annoksia 50–900 mg/day unitulemien osalta; RCT-tutkimuksissa käytettiin 200 mg/day; näytön synteeseissä ehdotetaan 200–400 mg/day stressi-/ahdistusyhteyksissä.[70, 68, 67] | Ei mainittu lähteissä. |
| Magnesium (glycinate / threonate / citrate) | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni (tutkittu myös kognition osalta unen/mielialan kautta).[71] | Magnesiumilla on osuutta hermovälityksessä, HPA-akselin säätelyssä ja uni-valvontarytmin ohjauksessa.[72] | Unettomuus/unen laatu (mukaan lukien nukahtamisviive)[73]; päiväaikainen toimintakyky (energia/tuottavuus) MgT-valmisteella[71]; kognitio (NIH Total Cognition Composite, työ-/episodinen muisti) MgT-valmisteella yhdessä RCT-tutkimuksessa.[74] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (uni) + systemaattiset katsaukset/meta-analyysit[73, 75] | Systemaattisessa katsauksessa/meta-analyysissä, jossa oli 3 RCT-tutkimusta (151 unettomuudesta kärsivää ikääntynyttä), magnesiumin havaittiin lyhentävän nukahtamisviivettä 17.36 minuutilla vs. lume (95% CI −27.27 – −7.44; p=0.0006).[73] | MgT 1 g/day 21 days ajan aikuisilla, joilla on univaikeuksia[71]; MgT 2 g/day toisessa uni-RCT-tutkimuksessa[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elementaarista magnesiumia/day 4 viikon RCT-tutkimuksessa.[76] | MgT raportoitiin turvalliseksi/hyvin siedetyksi RCT-tutkimuksissa.[71, 74] Näytön laadun rajoitukset todettu (kohtalainen tai suuri harhan riski; matala tai erittäin matala varmuus) unettomuuden meta-analyysissä.[73] |
| Glycine | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni[77] | Vaikuttaa stimuloivan/inhiboivan hermovälityksen kautta (NMDA-reseptorit ja glysiinireseptorit).[78] Univaikutuksiin saattaa liittyä kehon ydinlämpötilan laskeminen (mekanistinen hypoteesi).[78] | Unitulemat terveissä populaatioissa (näyttö tiivistetty pieneksi / suuren harhan riskin sisältäväksi)[77]; skitsofrenian negatiiviset oireet paranivat NMDA-koagonisteilla (glycine/D-serine) meta-analyysissä.[79] | Rajoitettu: pienet tutkimukset; uninäyttö tiivistetty pieneksi / suuren harhan riskin sisältäväksi.[77] | Katsaussynteesi raportoi, että pidempiaikainen glycine paransi unta terveissä populaatioissa, mutta tutkimukset olivat pieniä ja niissä oli suuri harhan riski.[77] | Akuutin iskeemisen aivoverenkiertohäiriön RCT-tutkimuksessa glycine-annokset olivat 0.5–2.0 g/day 5 days ajan.[80] | Akuutissa aivoinfarktitutkimuksessa lievää sedaatiota esiintyi 4.5% ja muut merkittävät haittatapahtumat puuttuivat.[80] |
| GABA (exogenous) | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni[81] | Ei mainittu lähteissä. | Stressi- ja unitulemat lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (mieliala- ja unikyselyt).[81, 82] EEG-univaihemuutokset raportoitu crossover-tutkimuksessa.[83] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattinen katsaus lumekontrolloiduista ihmistutkimuksista).[81] | Systemaattisessa katsauksessa pääteltiin, että näyttö on rajoitettua stressin osalta ja erittäin rajoitettua suun kautta otettavan GABA:n unihyötyjen osalta; lisätutkimuksia tarvitaan.[81] | Esimerkkejä: 100 mg/day 12 weeks ajan RCT-tutkimuksessa[82]; 100 mg ennen nukkumaanmenoa crossover-unitutkimuksessa[83]; 200 mg/day 90 päivän tutkimuksessa; akuutti 800 mg crossover-kognitiotutkimuksessa.[84, 85] | Ei mainittu lähteissä. |
| Taurine | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni (kognitionäyttö ristiriitaista/nolla).[86] | Ei mainittu lähteissä. | Kognitiiviset pisteet (meta-analyysissä ei raportoitu merkitseviä vaikutuksia).[86] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (meta-analyysi sisältää 7 RCT-tutkimusta).[86] | RCT-tutkimusten meta-analyysissä (7 RCT-tutkimusta; 402 henkilöä) raportoitiin, ettei taurine-valmisteella ollut merkitseviä vaikutuksia kognitiivisiin pisteisiin.[86] | Akuutit annokset tyypillisesti 1–3 g (enintään ~50 mg/kg) kognitiotutkimuksissa (katsauksen yhteenveto).[87] | Ei mainittu lähteissä. |
| Melatonin | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni[88] | Ei mainittu lähteissä. | Unitulemat (nukahtamisviive, kokonaisuniaika) ja MMSE ikääntyneillä, joilla on MCI/dementia.[89, 88] | Vahva: meta-analyysit + useat RCT-tutkimukset[89, 88] | 10 RCT-tutkimuksen meta-analyysissä (n=516) vähintään 65-vuotiailla aikuisilla, joilla oli MCI/dementia, havaittiin melatonin-valmisteen lisäävän kokonaisuniaikaa (+12.4 min) ja parantavan MMSE-pisteitä (+1.8 points).[89] | Ei mainittu lähteissä. | Ei mainittu lähteissä. |
| 5-HTP | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni (serotoniinin esiaste).[90, 91] | 5-HTP on välivaihe serotoniinin biosynteesissä[92] ja muuttuu aivoissa serotoniiniksi; seerumin serotoniinin nousua on raportoitu lisäravinteen käytön yhteydessä.[93, 90] | Mieliala-/masennustulemat systemaattisissa katsauksissa/meta-analyyseissä[94]; unen laadun osa-alueet paranivat joissakin tutkimuksissa.[91] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset meta-analyyseillä (tutkimusten laadun rajoitukset todettu).[95, 94] | Meta-analyysissä raportoitiin masennuksen remissioasteeksi 0.65 (95% CI 0.55–0.78) 13 tutkimuksessa; kokonaisharhan riski arvioitiin suhteellisen heikoksi, koska lumeryhmiä oli vähän.[94] | 50 mg/day 4 viikon crossover-tutkimuksessa[96]; 100 mg/day 12 weeks ajan ikääntyneillä uneen keskittyneessä tutkimuksessa.[91] | Katsauksessa käsitellään mahdollista yhteyttä potentiaalisesti kuolemaan johtavaan eosinofilia-myalgia-oireyhtymään, jota ei ole selvitetty; näytön laatu on riittämätön varmojen johtopäätösten tekemiseen.[97] |
| L-tryptophan | Vaikutusalue 2 stressi/anxiolyysi/uni (serotoniinin/melatoniinin esiaste).[98, 99] | Tryptophan on serotoniinin esiaste; jatkomuunnon melatoniiniksi kuvataan vaikuttavan vuorokausirytmiin ja unen laatuun.[98, 99] | Unen tehokkuus ja herääminen nukahtamisen jälkeen (paranivat meta-analyysissä).[100] Mielialatulemat terveillä aikuisilla (vaikutukset negatiivisiin/onnellisuuden tunteisiin) RCT-katsauksissa.[98] | Kohtalainen: useat RCT-tutkimukset (systemaattiset katsaukset sisältävät 11 RCT-tutkimusta).[100, 98] | Kaksoissokkotetussa lumekontrolloidussa crossover-tutkimuksessa käytettiin annosta 1000 mg/day tryptophan-valmistetta ja raportoitiin parantunut objektiivinen unen tehokkuus ja herääminen nukahtamisen jälkeen vs. lume (riippumatta 5-HTTLPR-alleelivariaatiosta).[101] | 1000 mg/day käytettiin lumekontrolloidussa crossover-RCT-tutkimuksessa; katsaustiivistelmät sisältävät annosvälit 0.14–3 g/day eri RCT-tutkimuksissa.[101, 98] | Vakavia haittatapahtumia ei todettu mukana olleissa unihäiriötutkimuksissa (systemaattisen katsauksen lausunto).[102] |
Lähteet
- [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
- [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
- [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
- [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
- [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
- [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
- [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
- [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
- [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
- [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
- [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
- [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
- [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
- [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
- [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
- [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
- [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
- [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
- [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
- [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
- [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
- [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
- [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
- [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
- [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
- [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
- [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
- [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
- [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
- [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
- [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
- [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
- [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
- [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
- [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
- [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
- [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
- [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
- [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
- [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Julkaisua ei ole määritetty JOURNAL-tietokannassa.
- [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
- [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
- [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
- [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
- [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
- [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
- [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
- [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
- [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
- [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
- [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
- [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
- [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
- [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
- [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
- [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
- [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
- [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
- [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
- [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
- [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
- [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
- [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
- [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
- [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
- [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
- [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
- [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
- [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
- [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
- [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
- [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
- [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
- [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
- [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
- [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
- [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
- [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
- [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
- [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
- [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
- [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
- [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
- [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
- [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
- [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
- [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
- [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
- [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
- [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
- [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
- [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
- [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
- [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
- [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
- [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
- [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
- [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
- [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
- [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
- [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
- [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
- [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
- [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
- [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
- [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
- [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
- [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
- [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
- [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
- [132] Chang et al., 2024. Alpha-s1 Casein -hydrolysaatin vaikutus krooniseen unettomuuteen: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kontrolloitu tutkimus. Clinical Nutrition.
- [133] Phing & Chee, 2019. ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE- JA L-THEANINE -AINEIDEN VAIKUTUKSET UNIHÄIRIÖIHIN JA PSYKOLOGISIIN TEKIJÖIHIN: SATUNNAISTETTU, KAKSOISSOKKOUTETTU, PLASEBOKONTROLLOITU TUTKIMUS. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
- [134] Kazemi et al., 2024. Kamomillan (Matricaria chamomilla L.) vaikutukset uneen: Systemaattinen katsaus ja kliinisten tutkimusten meta-analyysi. Complementary Therapies in Medicine.
- [135] Hieu et al., 2019. Kamomillan terapeuttinen teho ja turvallisuus tilanneahdistuksessa, yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä, unettomuudessa ja unen laadussa: Systemaattinen katsaus ja satunnaistettujen sekä kvasisatunnaistettujen tutkimusten meta‐analyysi. Phytotherapy Research.
- [136] Ooi et al., 2018. Kava yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä: Katsaus nykyiseen näyttöön. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [137] Sarris et al., 2011. Kava: Kattava katsaus tehoon, turvallisuuteen ja psykofarmakologiaan. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
- [138] Mrnjavac, 2012. Onko Kava (Piper Methysticum) turvallinen ja tehokas ahdistuneisuuden vähentämisessä 18-65-vuotiailla aikuispotilailla?.
- [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava-uute versus plasebo ahdistuneisuuden hoidossa. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [140] Konstantinos & Heun, 2020. Rhodiola Rosea -lisäyksen vaikutukset masennukseen, ahdistuneisuuteen ja mielialaan – Systemaattinen katsaus. Global Psychiatry.
- [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA LUONNOLLISENA ADAPTOGEENINA: KATSAUS SEN VAIKUTUKSISTA STRESSIN VÄHENTÄMISEEN, MIELIALAN KOHOTTAMISEEN JA KOGNITIIVISEEN TOIMINTAAN. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
- [142] Hung et al., 2011. Rhodiola rosea L. -kasvin vaikuttavuus ja teho: satunnaistettujen kliinisten tutkimusten systemaattinen katsaus. Phytomedicine.
- [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea fyysisessä ja henkisessä väsymyksessä: systemaattinen katsaus. BMC Complementary and Alternative Medicine.
- [144] Abboud, 2022. Vitamin D -lisäys ja uni: Interventiotutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrients.
- [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Vitamin D -vitamiinin vaikutus unen laatuun: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrition and Health.
- [146] Jamilian et al., 2019. Vitamin D -lisäyksen vaikutukset mielenterveyteen sekä tulehduksen ja oksidatiivisen stressin biomarkkereihin psykiatrisilla potilailla: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [147] Traina, 2016. acetyl-L-carnitinen neurobiologia. Frontiers in Bioscience.
- [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitinen fysikaalis-kemialliset, metaboliset ja terapeuttiset ominaisuudet: merkitys sen toimintamekanismille Alzheimerin taudissa ja geriatrisessa masennuksessa. Molecular Psychiatry.
- [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine -lisäys ja masennusoireiden hoito: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Psychosomatic Medicine.
- [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analyysi kaksoissokkoutetuista satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista, joissa verrattiin acetyl-L-carnitine -ainetta plaseboon lievän kognitiivisen heikentymän ja lievän Alzheimerin taudin hoidossa. International Clinical Psychopharmacology.
- [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 -lisäys ja fyysinen harjoittelu terveillä ihmisillä: Systemaattinen katsaus. Current drug metabolism.
- [152] Magalhães et al., 2025. Coenzyme Q10 -lisäyksen vaikutukset masennusoireisiin ja väsymykseen: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- [153] Akwan et al., 2025. Coenzyme Q10 -lisäyksen vaikutus masennusoireisiin ja ahdistuneisuuteen: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. European Journal of Clinical Pharmacology.
- [154] Xie et al., 2025. Nykyinen tutkimus Pyrroloquinoline quinone (PQQ) -yhdisteen terapeuttisesta roolista neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Molecular Biology Reports.
- [155] Nakano et al., 2012. Suun kautta otettavan Pyrroloquinoline Quinone -lisäyksen vaikutukset stressiin, väsymykseen ja uneen. Functional Foods in Health and Disease.
- [156] Shiojima et al., 2022. Uuden ruokavaliosta saatavan Pyrroloquinoline Quinone -dinatriumsuolan turvallisuus ja teho kognitiivisiin toimintoihin terveillä vapaaehtoisilla: Kliininen tutkimus. The FASEB Journal.
- [157] Prokopidis et al., 2022. creatine -lisäyksen vaikutukset muistiin terveillä yksilöillä: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrition reviews.
- [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine -lisäys luustolihasten ulkopuolella: kognitiiviset ja neuroprotektiiviset vaikutukset sekä niiden taustalla olevat mekanismit – narratiivinen katsaus. Quality in Sport.
- [159] Xu et al., 2024. creatine -lisäyksen vaikutukset kognitiiviseen toimintaan aikuisilla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Frontiers in Nutrition.
- [160] McMorris et al., 2006. creatine -lisäyksen ja univajeen, yhdistettynä kevyeen harjoitteluun, vaikutus kognitiiviseen ja psykomotoriseen suorituskykyyn, mielialaan sekä katekoliamiinien ja kortisolin pitoisuuksiin plasmassa. Psychopharmacology.
- [161] Maaoui et al., 2025. Creatine Monohydrate -tankkauksen vaikutukset unimittareihin, fyysiseen suorituskykyyn, kognitiiviseen toimintaan ja palautumiseen fyysisesti aktiivisilla miehillä: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu crossover-tutkimus. Nutrients.
- [162] Fares et al., 2026. Creatine Monohydrate -aineen vaikutus mielenterveyshäiriöihin: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
- [163] Walczak et al., 2024. creatine -lisäyksen vaikutus kognitiiviseen toimintaan ja mielialaan. Journal of Education, Health and Sport.
- [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides indusoivat lievää ketoosia ja saattavat parantaa kognitiota Alzheimerin taudissa. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi ihmistutkimuksista. Ageing Research Reviews.
- [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids Alzheimerin taudin ehkäisyssä tai hoidossa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrition reviews.
- [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides saattavat parantaa muistia ei-dementoituneilla iäkkäillä aikuisilla: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus. BMC Geriatrics.
- [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) dementiaan liittyvien sairauksien oireenmukaisessa hoidossa: Systemaattinen katsaus. Journal of Nutrition and Metabolism.
- [168] Rebello et al., 2015. Pilottitutkimus, jossa selvitettiin medium chain triglyceride -lisäyksen toteutettavuutta ja turvallisuutta henkilöillä, joilla on lievä kognitiivinen heikentymä: Satunnaistettu hallittu tutkimus. BBA Clinical.
- [169] Ashton et al., 2020. medium chain triglyceride (MCT) -lisäyksen, jossa C8:C10-suhde on 30:70, vaikutukset kognitiiviseen suorituskykyyn terveillä nuorilla aikuisilla. Physiology and Behavior.
- [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides paransivat kognitiota ja lipidimetabolomiikkaa lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, joilla on APOE4-/-: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu crossover-tutkimus. Clinical Nutrition.
- [171] Bonnechere et al., 2026. Eksogeenisten ketonikappaleiden vaikutus kognitioon terveyden ja sairauden tiloissa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Frontiers in Nutrition.
- [172] Falkenhain et al., 2022. Eksogeenisten ketonien vaikutukset veren β-OHB- ja glukoosipitoisuuksiin: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Current Developments in Nutrition.
- [173] Bonnechère et al., 2025. Eksogeenisten ketonikappaleiden vaikutus kognitioon potilailla, joilla on lievä kognitiivinen heikentymä, Alzheimerin tauti, sekä terveillä aikuisilla: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. medRxiv.
- [174] White et al., 2021. Systemaattinen katsaus suonensisäisen β-Hydroxybutyrate -valmisteen käyttöön ihmisillä – lupaava tulevaisuuden terapia?. Frontiers in Medicine.
- [175] Chintapenta et al., 2017. Lyhyt katsaus Caprylidene (Axona) -valmisteesta ja kookosöljystä vaihtoehtoisina energianlähteinä taistelussa Alzheimerin tautia vastaan. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
- [176] Henderson et al., 2020. Plasebokontrolloitu, rinnakkaisryhmillä toteutettu satunnaistettu kliininen tutkimus AC-1204 -valmisteesta lievässä tai keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Journal of Alzheimer's Disease.
- [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
- [178] Song et al., 2022. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi kognitiivisista ja käyttäytymistesteistä jyrsijöillä, joita on käsitelty eri D-ribose-annoksilla. Frontiers in Aging Neuroscience.
- [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 parantaa unen kestoa ja laatua kliinisissä ja prekliinisissä tutkimuksissa. Nutrients.
- [180] Wu et al., 2025. nicotinamide riboside -yhdisteen vaikutukset NAD+-tasoihin, kognitioon ja oireista toipumiseen pitkäkestoisessa COVID-taudissa: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. EClinicalMedicine.
- [181] Santangelo et al., 2022. Suun kautta annostellun Nicotinamide Riboside -yhdisteen vaikutukset bioenergeettiseen metaboliaan, oksidatiiviseen stressiin ja kognitioon lievässä kognitiivisessa heikentymässä ja lievässä Alzheimerin taudissa. The American journal of geriatric psychiatry.
- [182] Wu et al., 2025. Suun kautta otettavan nicotinamide riboside (NR) -lisäyksen kognitiiviset ja Alzheimerin taudin biomarkkerivaikutukset iäkkäillä aikuisilla, joilla on subjektiivinen kognitiivinen heikentyminen ja lievä kognitiivinen heikentymä. Alzheimer's & Dementia.
- [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside lisää ihmisen luustolihaksen NAD+ -metabolomia ja indusoi transkriptomisia ja tulehdusta ehkäiseviä muutoksia iäkkäillä koehenkilöillä: plasebokontrolloitu, satunnaistettu tutkimus. bioRxiv.
- [184] Braidy & Liu, 2020. Voiko nicotinamide riboside suojata kognitiiviselta heikentymiseltä?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
- [185] Dewi et al., 2024. NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) -LISÄYKSEN TEHO VEREN NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) -TASOIHIN IKÄÄNTYMISEN EHKÄISYSSÄ AIKUISILLA: SYSTEMAATTINEN KATSAUS. Journal of advanced research in Medical and Health science.
- [186] Gao et al., 2023. Suun kautta otettava nicotinamide mononucleotide (NMN) kroonisen unettomuuden hoidossa: monikeskustutkimuksen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun ja plasebokontrolloidun tutkimuksen protokolla. Trials.
- [187] Morifuji et al., 2024. β-nicotinamide mononucleotide -yhdisteen nauttiminen nosti veren NAD-tasoja, säilytti kävelynopeuden ja paransi unen laatua iäkkäillä aikuisilla kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa. GeroScience.
- [188] Wang et al., 2024. Nicotinamide Mononucleotide -lisäyksen vaikutukset lihas- ja maksatoimintoihin keski-ikäisillä ja iäkkäillä: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Current Pharmaceutical Biotechnology.
- [189] Wen et n., 2024. Parantuneet fyysisen suorituskyvyn parametrit potilailla, jotka käyttävät Nicotinamide Mononucleotide (NMN) -valmistetta: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus. Cureus.
- [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide ja neurokognitiivinen toiminta. Nutritional neuroscience.
- [191] Fricker et al., 2018. Nicotinamide -yhdisteen vaikutus terveyteen ja sairauteen keskushermostossa. International Journal of Tryptophan Research.
- [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide ehkäisee patologiaa ja kognitiivista heikentymistä Alzheimer-hiirillä: Näyttöä parantuneesta neuronaalisesta bioenergetiikasta ja autofagian etenemisestä. Neurobiology of Aging.
- [193] Martin et al., 2019. Neurokognitiivinen toiminta ja elämänlaadun tulokset ONTRAC-tutkimuksessa ihosyövän kemopreventiossa Nicotinamide -yhdisteen avulla. Geriatrics.
- [194] Prousky, 2010. N-of-1-plasebokontrolloitu tutkimus kliinisessä käytössä: Suun kautta otettavan Niacinamide (Nicotinamide) -valmisteen tehon testaaminen ahdistuneisuuden hoidossa.
- [195] Seddon et al., 2019. Curcumin -yhdisteen vaikutukset kognitiiviseen toimintaan – Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
- [196] Scholey et al., 2020. Curcumin parantaa hippokampuksen toimintaa terveillä iäkkäillä aikuisilla: kolmen kuukauden satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Proceedings of the Nutrition Society.
- [197] Sarraf et al., 2019. Lyhytaikainen curcumin -lisäys lisää seerumin aivoperäistä hermokasvutekijää (BDNF) aikuisilla miehillä ja naisilla: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja annos-vaste-meta-analyysi. Nutrition Research.
- [198] Yuan et al., 2025. curcumin -yhdisteen mahdolliset terapeuttiset hyödyt kroonisten sairauksien aiheuttamassa masennuksessa tai ahdistuneisuudessa: mekanistisen ja kliinisen näytön systemaattinen katsaus. Frontiers in Pharmacology.
- [199] Ng et al., 2017. curcumin -yhdisteen kliininen käyttö masennuksessa: meta-analyysi. Journal of the American Medical Directors Association.
- [200] Marx et al., 2018. resveratrol -lisäyksen vaikutus kognitiiviseen suorituskykyyn ja mielialaan aikuisilla: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi. Nutrition reviews.
- [201] Koushki et al., 2018. Resveratrol -lisäyksen vaikutus tulehdusmarkkereihin: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Clinical Therapeutics.
- [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane mahdollisena terapeuttisena aineena: kliinisten tutkimusten kattava analyysi ja mekanistiset näkymät. Journal of Nutritional Science.
- [203] Kikuchi et al., 2021. glucoraphanin-rikkaan parsakaalinversouutteen vaikutukset unen laatuun terveillä aikuisilla: Eksploratiivinen tutkimus. Journal of Functional Foods.
- [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) adjuvanttihoitona masennuspotilailla: Päivitetty systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. General Hospital Psychiatry.
- [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) -monoterapia masennuksen hoidossa: 8 viikon kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Psychopharmacology.
- [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) -lisähoito vakavassa masennustilassa. American Journal of Psychiatry.
- [207] Limveeraprajak et al., 2024. S-adenosyl-L-methionine (SAMe) -valmisteen teho ja hyväksyttävyys masennuspotilailla: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) aikuisten masennuksen hoidossa. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) keskushermoston terveydelle: Systemaattinen katsaus. Nutrients.
- [210] Nelson, 2012. folate -yhdisteen kehittyvä tarina masennuksessa ja l-methylfolate -yhdisteen terapeuttinen potentiaali. American Journal of Psychiatry.
- [211] Altaf et al., 2021. Folate liitännäishoitona SSRI/SNRI-lääkitykselle vakavassa masennustilassa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Complementary Therapies in Medicine.
- [212] Khalili et al., 2022. folic acid -lisäyksen vaikutukset masennukseen aikuisilla: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrition & Food Science.
- [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate yksisuuntaisessa masennuksessa, systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Journal of Psychopharmacology.
- [214] Taylor et al., 2004. Folate masennushäiriöissä: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Journal of Psychopharmacology.
- [215] Markun et al., 2021. Vitamin B12 -lisäyksen vaikutukset kognitiiviseen toimintaan, masennusoireisiin ja väsymykseen: Systemaattinen katsaus, meta-analyysi ja metaregressio. Nutrients.
- [216] Alzahrani, 2024. Vitamin B12 -vitamiinin tehon arviointi kognitiivisessa muistitoiminnassa ja masennusoireissa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Cureus.
- [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 -lisäys parantaa kognitiivista toimintaa keski-ikäisillä ja iäkkäillä potilailla, joilla on kognitiivinen heikentymä. Nutrición Hospitalaria.
- [218] Rossignol & Frye, 2021. Cobalamin (B12) -hoidon teho autismikirjon häiriössä: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Journal of Personalized Medicine.
- [219] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 -vitamiinin vaikutus kognitioon. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) -keskeinen genetiikka, epigeneettinen silmäys terveyteen. Journal of US-China Medical Science.
- [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 kognitiolle. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [222] Plevin & Galletly, 2020. Vitamin C -puutteen neuropsykiatriset vaikutukset: systemaattinen katsaus. BMC Psychiatry.
- [223] Yosaee et al., 2021. Vitamin C -lisäyksen vaikutus mielialaan aikuisilla: satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. General Hospital Psychiatry.
- [224] Wang et al., 2013. Vitamin C ja vitamin D -annostelun vaikutukset mielialaan ja ahdistuneisuuteen akuutisti sairaalahoidossa olevilla potilailla. American Journal of Clinical Nutrition.
- [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
- [226] Agh et al., 2022. Zinc -lisäyksen vaikutus aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) kiertäviin tasoihin: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. International Journal of Preventive Medicine.
- [227] Yosaee et al., 2020. Zinc masennuksessa: Kehityksestä hoitoon: Havainnointitutkimusten ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten vertaileva/annos-vaste-meta-analyysi. General Hospital Psychiatry.
- [228] Hosseini et al., 2020. Zinc -lisäys on yhteydessä tulehduksen ja oksidatiivisen stressin seerumin biomarkkereiden vähenemiseen aikuisilla: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Cytokine.
- [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc saanti, tila ja kognitiivisen toiminnan indeksit aikuisilla ja lapsilla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. European Journal of Clinical Nutrition.
- [230] Salama et al., 2025. selenium -alkuaineen turvallisuus ja teho aivohalvauspotilaiden hoitotulosten parantamisessa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi GRADE-järjestelmällä. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
- [231] Fiani et al., 2025. iron -lisäyksen psykiatriset ja kognitiiviset tulokset ei-aneemisilla lapsilla, nuorilla ja kuukautisia käyvillä aikuisilla: meta-analyysi ja systemaattinen katsaus. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [232] Spence et al., 2020. Aivojen iron -kertymän vaikutus kognitioon: Systemaattinen katsaus. PLoS ONE.
- [233] Gordon et al., 2009. Iodine -lisäys parantaa kognitiota lapsilla, joilla on lievä iodine-puutos. American Journal of Clinical Nutrition.
- [234] Taylor et al., 2014. Endokriinisten sairauksien hoito: iodine -lisäyksen vaikutus lievässä tai keskivaikeassa iodine-puutoksessa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. European Journal of Endocrinology.
- [235] Dineva et al., 2020. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi iodine -lisäyksen vaikutuksista kilpirauhasen toimintaan ja lapsen neurokehitykseen raskaana olevilla naisilla, joilla on lievä tai keskivaikea iodine-puutos. American Journal of Clinical Nutrition.
- [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: redoks-homeostaasin avainmolekyyli ja sen potentiaali ravitsemuksellisessa ja metabolisessa sääntelyssä. Kirjallisuuskatsaus. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
- [237] Sekhar et al., 2024. GLUTATHIONE-TASON, MITOKONDRIOIDEN, TULEHDUKSEN JA KOGNITIIVISEN HEIKENTYMISEN PARANTAMINEN: PILOTTIKLIININEN TUTKIMUS GLYNAC-YHDISTEELLÄ IKÄÄNTYMISESSÄ. Innovation in aging.
- [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione ja N-acetylcysteine tuberkuloosin (TB) hoidossa. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
- [239] Deepmala et al., 2015. N-acetylcysteine -yhdisteen kliiniset tutkimukset psykiatriassa ja neurologiassa: Systemaattinen katsaus. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [240] Skvarc et al., 2017. N-acetylcysteine (NAC) -yhdisteen vaikutus ihmisen kognitioon – Systemaattinen katsaus. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [241] Peng et al., 2024. N-acetylcysteine -yhdisteen teho masennuspotilailla: Päivitetty systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. General Hospital Psychiatry.
- [242] Śliwka et n., 2025. Psykobiootit masennuksessa: Lähteet, metaboliitit ja hoito — Systemaattinen katsaus. Nutrients.
- [243] Dib et al., 2021. Probiootit masennuksen ja ahdistuneisuuden hoidossa: Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Clinical Nutrition ESPEN.
- [244] Marotta et al., 2019. Probioottien vaikutukset kognitiiviseen reaktiivisuuteen, mielialaan ja unen laatuun. Frontiers in Psychiatry.
- [245] Sequeira et al., 2022. Probioottien vaikutus psykiatrisiin oireisiin ja keskushermoston toimintoihin ihmisen terveydessä ja sairaudessa: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrients.
- [246] Tabrizi et al., 2019. Psykobiootit lupaavana funktionaalisena elintarvikkeena psyykkisistä häiriöistä kärsiville potilaille: Katsaus mielialahäiriöihin, uneen ja kognitioon. NeuroQuantology.
- [247] Krug et al., 2019. Prebioottien kulutuksen vaikutus terveiden aikuisten maha-suolikanavan mikrobiotaan: Satunnaistettu, kontrolloitu crossover-tutkimus (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
- [248] Zhang et al., 2023. Prebiootit moduloivat mikrobiota-suoli-aivo-akselia ja lieventävät kognitiivista heikentymistä APP/PS1-hiirillä. European Journal of Nutrition.
- [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebioottisen ruokavalion vaikutus kognitiiviseen suorituskykyyn, uneliaisuuteen ja mielialaan yhdistetyn unenvähyyden ja vuorokausirytmin häiriön aikana. Sleep.
- [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebioottien kulutus muuttaa mikrobiotaa mutta ei stressin ja tulehduksen biologisia markkereita tai mielenterveydellisiä oireita terveillä aikuisilla: Satunnaistettu, kontrolloitu crossover-tutkimus. Journal of NutriLife.
- [251] Leyrolle et al., 2021. Prebioottinen vaikutus lihavien potilaiden mielialaan määräytyy suoliston alkuperäisen mikrobiotan koostumuksen mukaan: satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Brain, behavior, and immunity.
- [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
- [253] Yami et al., 2023. Lactoferrin -proteiinin ja sen johdettujen peptidien immunomodulatiiviset vaikutukset NF‐κB-signaalireittiin: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Immunity, Inflammation and Disease.
- [254] Miyakawa et al., 2020. Lactoferrin -proteiinin vaikutukset uniolosuhteisiin 12–32 kuukauden ikäisillä lapsilla: Alustava, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus. Nature and Science of Sleep.
- [255] Berthon et al., 2022. Lactoferrin -lisäyksen vaikutus tulehdukseen, immuunitoimintaan ja hengitystieinfektioiden ehkäisyyn ihmisillä: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Advances in Nutrition.
- [256] Zarama et al., 2023. Spermidine -lisäyksen vaikutus kognitiiviseen toimintaan aikuisilla: Mini-katsaus. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
- [257] Gai, 2025. spermidine -yhdisteen hyödylliset vaikutukset autofagian kautta: systemaattinen katsaus. Theoretical and Natural Science.
- [258] Schroeder et al., 2021. Ruokavalion spermidine parantaa kognitiivista toimintaa. Cell Reports.
- [259] Mancini et al., 2017. Vihreän teen vaikutukset kognitioon, mielialaan ja ihmisen aivotoimintaan: Systemaattinen katsaus. Phytomedicine.
- [260] Scholey et al., 2012. epigallocatechin gallate (EGCG) -yhdisteen akuutit neurokognitiiviset vaikutukset.Appetite.
- [261] Payne et al., 2024. Teen (Camellia sinensis) tai sen bioaktiivisten yhdisteiden L-theanine tai L-theanine plus caffeine vaikutukset kognitioon, uneen ja mielialaan terveillä osallistujilla: järjestelmällinen katsaus ja satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi. Proceedings of the Nutrition Society.
- [262] Camfield et al., 2014. Teen ainesosien L-theanine, caffeine ja epigallocatechin gallate akuutit vaikutukset kognitiiviseen toimintaan ja mielialaan: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Nutrition reviews.
- [263] Lorzadeh et al., 2025. Yhdisteiden anthocyanins vaikutus kognitioon: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista kognitiivisesti heikentyneillä ja terveillä aikuisilla. Current nutrition reports.
- [264] Micek et al., 2025. Yhdisteiden anthocyanins ja runsaasti anthocyanin-ainesosia sisältävien elintarvikkeiden vaikutus kognitiiviseen toimintaan: satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysi. GeroScience.
- [265] Lorzadeh et al., 2023. Anthocyanin-saannin vaikutus kognitioon: järjestelmällinen kirjallisuuskatsaus ja meta-analyysi. Proceedings of the Nutrition Society.
- [266] Dai et al., 2022. Yhdisteiden magnolol ja honokiol neurofarmakologiset vaikutukset: katsaus signalointireitteihin ja molekyylimekanismeihin. Current Molecular Pharmacology.
Appendix A — Supplementary Evidence Table
Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx
| Ingredient | Domain | Mechanism Targets | Primary Clinical Outcomes | Evidence Level | Best Proof Summary | Typical Dose | Safety Caveats |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Citicoline (CDP-choline) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2] | Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4]. | Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1] | Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2] | 500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7] | Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8] |
| Bacopa monnieri (bacosides) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[9] | Not mentioned in source(s). | Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10] | Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10] | Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9] | Not mentioned in source(s). |
| Ginkgo biloba (EGb 761) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[12] | Not mentioned in source(s). | Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15] | Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12] | 120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15] | Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12] |
| Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-GPC | Domain 1 cognition & neuroplasticity[17] | Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18] | Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17] | Moderate: multiple RCTs[17, 19] | 12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19] | 600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20] | In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21] |
| Phosphatidylserine | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22] | Not mentioned in source(s). | Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23] | Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24] | Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22] | 100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23] | PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24] |
| Choline (bitartrate / chloride) | Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25] | Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26] | Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26] | Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26] | Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25] | 1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28] | Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26] |
| Omega-3 EPA/DHA (fish oil) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[29] | DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30] | Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29] | Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30] | Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Phosphatidylcholine | Domain 1 cognition & neuroplasticity[31] | Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31] | Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32] | Limited: single RCT or small studies[32] | Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32] | 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32] | Not mentioned in source(s). |
| Panax ginseng | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33] | Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33] | Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34] | Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34] | Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34] | 3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35] | Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36] |
| Lion's Mane (Hericium erinaceus) | Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38] | Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40] | Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39] | 8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38] | Not mentioned in source(s). | Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40] |
| Huperzine A | Domain 1 cognition & neuroplasticity[41] | Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42] | Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43] | Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41] | Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41] | Not mentioned in source(s). | Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41] |
| Vinpocetine | Domain 1 cognition & neuroplasticity[44] | Not mentioned in source(s). | Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45] | Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44] | 30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44] | Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45] |
| Centrophenoxine (meclofenoxate) | Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48] | Not mentioned in source(s). | Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48] | Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49] | In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48] | 2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49] | Not mentioned in source(s). |
| Caffeine | Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50] | Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51] | Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50] | Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52] | Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52] | Not mentioned in source(s). | Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50] |
| Ergothioneine | Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54] | Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56] | Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54] | Limited: single RCT or small studies[54] | 16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54] | 10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54] | Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54] |
| Cocoa flavanols | Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57] | Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58] | Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57] | Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58] | In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59] | 520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59] | Not mentioned in source(s). |
| Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food) | Domain 1 cognition & neuroplasticity[60] | Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60] | Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61] | Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61] | S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60] | 125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60] | No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60] |
| Uridine monophosphate | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63] | Not mentioned in source(s). | Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64] | Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62] | Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65] | No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63] |
| L-theanine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67] | Not mentioned in source(s). | Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69] | Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66] | Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67] | Not mentioned in source(s). |
| Magnesium (glycinate / threonate / citrate) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71] | Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72] | Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74] | Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75] | Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73] | MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76] | MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73] |
| Glycine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77] | Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78] | Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79] | Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77] | Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77] | In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80] | In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80] |
| GABA (exogenous) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81] | Not mentioned in source(s). | Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83] | Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81] | Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81] | Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85] | Not mentioned in source(s). |
| Taurine | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86] | Not mentioned in source(s). | Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86] | Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86] | Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86] | Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87] | Not mentioned in source(s). |
| Melatonin | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88] | Not mentioned in source(s). | Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88] | Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| 5-HTP | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91] | 5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90] | Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91] | Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94] | Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94] | 50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91] | Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97] |
| L-tryptophan | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99] | Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99] | Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98] | Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101] | 1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98] | No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102] |
| Saffron (Crocus sativus; affron) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104] | Not mentioned in source(s). | Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104] | Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104] | Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107] | Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108] |
| Valerian (Valeriana officinalis) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109] | Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110] | Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111] | Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113] | Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109] | Not mentioned in source(s). | Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114] |
| Lemon balm (Melissa officinalis) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115] | Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117] | Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118] | Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118] | Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115] | 7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117] | Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115] |
| Passionflower (Passiflora incarnata) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120] | Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121] | Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122] | Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119] | Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120] | Not mentioned in source(s). | Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123] |
| Lavender oil (Silexan) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124] | Not mentioned in source(s). | Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124] | Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124] | 80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126] | Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127] |
| Hops (Humulus lupulus) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128] | Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130] | Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131] | Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129] | Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132] | Moderate: multiple RCTs[132] | 4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132] | In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133] | Not mentioned in source(s). |
| Chamomile (Matricaria chamomilla) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135] | Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134] | Not mentioned in source(s). | Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134] |
| Kava (Piper methysticum) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136] | Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137] | Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138] | Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139] | Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139] | 120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136] | Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137] |
| Rhodiola rosea (rosavins/salidroside) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141] | Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141] | Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140] | Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142] | Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140] | Not mentioned in source(s). | Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140] |
| Vitamin D3 (cholecalciferol) | Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145] | Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144] | Not mentioned in source(s). | Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145] |
| Acetyl-L-carnitine (ALCAR) | Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147] | Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147] | Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150] | Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150] | Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149] | 1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150] | In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150] |
| Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) | Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151] | Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151] | Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152] | Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153] | Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152] | Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153] | Not mentioned in source(s). |
| Pyrroloquinoline quinone (PQQ) | Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154] | Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154] | Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156] | Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155] | 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156] | 20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156] | No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156] |
| Creatine monohydrate | Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157] | Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158] | Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159] | Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159] | Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161] | Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163] |
| MCT oil (medium-chain triglycerides) | Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165] | Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165] | Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167] | Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164] | Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170] | Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167] |
| Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts) | Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171] | Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172] | Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171] | Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171] | Not mentioned in source(s). | IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172] |
| Axona (caprylic triglyceride medical food) | Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175] | Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165] | Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177] | Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177] | 26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176] | Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177] | Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177] |
| D-ribose | Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178] | Not mentioned in source(s). | Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178] | Mechanistic/preclinical only[178] | Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Nicotinamide riboside (NR) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180] | NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181] | Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179] | Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183] | 24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180] | Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183] | One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184] |
| Nicotinamide mononucleotide (NMN) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186] | Not mentioned in source(s). | Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187] | Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185] | 12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187] | 250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185] | Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189] |
| Nicotinamide / niacinamide (B3) | Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190] | NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192] | In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193] | Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193] | Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193] | 500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194] | In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191] |
| Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva) | Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196] | Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198] | Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198] | Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195] | Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195] | GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198] |
| Resveratrol (trans-resveratrol) | Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200] | Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201] | Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200] | Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200] | Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Sulforaphane (from glucoraphanin) | Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202] | Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202] | Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203] | Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202] | Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203] | 30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203] | Not mentioned in source(s). |
| S-adenosylmethionine (SAMe) | Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205] | Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206] | Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208] | Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208] | Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208] | Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205] | Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206] |
| Folate / L-methylfolate (5-MTHF) | Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210] | L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210] | Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212] | Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211] | Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213] | Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214] |
| Vitamin B12 (methylcobalamin) | Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215] | Not mentioned in source(s). | Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216] | Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215] | Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215] | One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217] | Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218] |
| Vitamin B6 (P5P) | Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220] | P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221] | Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221] | Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221] | Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221] | 75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221] | No adverse effects reported in included trials.[221] |
| Vitamin C (ascorbic acid) | Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222] | Not mentioned in source(s). | Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223] | Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223] | Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223] | 500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225] | Not mentioned in source(s). |
| Zinc | Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227] | Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228] | Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227] | Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227] | Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Selenium | Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230] | Not mentioned in source(s). | Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230] | Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230] | Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Iron | Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231] | Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232] | Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231] | Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Iodine | Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233] | Not mentioned in source(s). | Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234] | Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235] | Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233] | 150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233] | Not mentioned in source(s). |
| Glutathione (liposomal / S-acetyl) | Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237] | Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236] | Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237] | Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237] | Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237] | Not mentioned in source(s). | Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236] |
| N-acetylcysteine (NAC) | Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240] | Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239] | Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240] | Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240] | Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240] | 1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241] | Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239] |
| Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics) | Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242] | Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242] | Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244] | Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245] | Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin) | Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246] | Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248] | Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250] | Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250] | Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249] | Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251] | Not mentioned in source(s). |
| Lactoferrin | Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253] | Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253] | Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252] | Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254] | In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252] | 270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254] | Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255] |
| Spermidine | Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257] | Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258] | Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256] | Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256] | Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256] | 0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256] | Not mentioned in source(s). |
| Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Pterostilbene | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Palmitoylethanolamide (PEA) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources. | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Green tea / EGCG | Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259] | EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69] | Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261] | Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261] | Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Anthocyanins (blueberry / Concord grape) | Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264] | Not mentioned in source(s). | Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264] | Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265] | Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
| Magnolia bark (honokiol / magnolol) | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). | NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266] | NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266] | Not mentioned in source(s). | Not mentioned in source(s). |
References
- [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
- [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
- [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
- [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
- [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
- [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
- [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
- [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
- [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
- [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
- [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
- [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
- [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
- [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
- [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
- [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
- [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
- [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
- [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
- [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
- [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
- [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
- [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
- [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
- [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
- [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
- [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
- [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
- [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
- [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
- [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
- [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
- [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
- [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
- [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
- [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
- [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
- [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
- [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
- [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
- [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
- [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
- [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
- [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
- [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
- [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
- [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
- [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
- [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
- [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
- [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
- [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
- [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
- [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
- [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
- [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
- [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
- [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
- [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
- [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
- [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
- [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
- [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
- [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
- [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
- [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
- [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
- [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
- [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
- [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
- [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
- [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
- [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
- [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
- [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
- [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
- [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
- [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
- [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
- [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
- [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
- [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
- [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
- [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
- [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
- [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
- [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
- [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
- [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
- [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
- [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
- [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
- [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
- [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
- [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
- [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
- [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
- [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
- [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
- [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
- [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
- [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
- [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
- [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
- [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
- [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
- [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
- [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
- [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
- [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
- [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
- [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
- [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
- [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
- [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
- [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
- [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
- [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
- [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
- [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
- [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
- [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
- [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
- [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
- [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
- [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
- [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
- [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
- [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
- [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
- [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
- [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
- [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
- [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
- [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
- [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
- [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
- [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
- [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
- [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
- [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
- [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
- [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
- [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
- [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
- [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
- [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
- [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
- [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
- [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
- [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
- [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
- [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
- [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
- [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
- [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
- [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
- [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
- [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
- [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
- [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
- [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
- [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
- [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
- [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
- [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
- [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
- [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
- [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
- [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
- [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
- [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
- [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
- [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
- [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
- [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
- [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
- [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
- [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
- [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
- [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
- [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
- [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
- [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
- [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
- [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
- [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
- [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
- [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
- [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
- [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
- [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
- [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
- [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
- [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
- [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
- [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
- [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
- [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
- [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
- [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
- [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
- [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
- [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
- [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
- [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
- [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
- [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
- [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
- [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
- [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
- [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
- [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
- [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
- [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
- [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
- [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
- [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
- [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
- [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
- [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
- [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
- [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
- [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
- [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
- [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
- [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
- [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
- [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
- [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
- [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
- [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
- [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
- [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
- [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
- [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
- [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
- [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
- [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
- [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
- [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
- [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.
