Ravintolisät ja lääkinnälliset valmisteet aivojen toiminnassa: Mekanismiperustainen näyttökartta

Tiivistelmä

Tausta:

Aivotoimintaan kohdistuvien ravintolisien ja lääkinnällisten elintarvikkeiden markkinat laajenevat nopeasti, mutta kuluttajilta ja lääkäreiltä puuttuu selkeä viitekehys ainesosien arviointiin tiettyjen biologisten mekanismien ja taustalla olevan näytön laadun perusteella. Katsauksissa ainesosat ryhmitellään usein kaupallisen kategorian eikä niiden molekyyli- tai järjestelmätason kohteiden mukaan.

Tavoite:

Tämän narratiivisen katsauksen tavoitteena on luoda mekanismiin ankkuroitu näyttökartta yleisille ravintolisille ja lääkinnällisille elintarvikkeille, joiden väitetään tukevan aivotoimintaa. Järjestämme ainesosat nelialueisen biologisen viitekehyksen mukaisesti: (1) Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus, (2) Stressinsietokyky, anksiolyysi ja unen arkkitehtuuri, (3) Soluenergia ja mitokondrioiden toiminta sekä (4) Konvergenssisolmukkeet (alueiden väliset pääsäätelytekijät).

Menetelmät:

Laaja kirjallisuushaku suoritettiin useista akateemisista tietokannoista ja verkkolähteistä jokaiselle neljälle alueelle. Lähteet seuloja aivotoimintaan liittyvän relevanssin, ihmisillä saadun näyttövahvuuden (tai vahvojen mekaanisten tietojen) sekä tietyn, nimetyn ainesosan testauksen perusteella. Valikoitu ainesosaluettelo käsiteltiin tämän jälkeen kohdennetuilla rikastushauilla korkealaatuisen näyttömateriaalin (meta-analyysit, systemaattiset katsaukset ja satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset) löytämiseksi. Jokaisen ainesosan mekanismi, kliiniset tulokset, näyttötaso ja turvallisuus profiloitiin.

Tulokset:

Näyttö kartoitettiin useille ainesosille neljällä eri alueella. Aluetta 1 (kognitio) tukevat sellaiset ainesosat kuin Ginkgo biloba (EGb 761) ja Bacopa monnieri, joilla on vahva meta-analyyttinen näyttö tietyistä kognitiivisista päätetapahtumista[1, 2]. Alueella 2 (stressi/uni) on mukana ainesosia, kuten L-teaniini, sahrami, laventeliöljy (Silexan) ja D-vitamiini, joilla kaikilla on vahva näyttö ahdistuneisuus- tai unituloksista[3–6]. Aluetta 3 (energia) edustavat parhaiten kreatiinimonohydraatti muistin osalta ja eksogeeniset ketonit kognitiivisen suorituskyvyn osalta[7, 8]. Alue 4 (konvergenssi) sisältää folaatin/L-metyylifolaatin, jolla on vahva näyttö masennuksen liitännäishoitona[9, 10]. Monilla suosituilla ainesosilla havaittiin olevan rajallinen näyttö tai "EI NÄYTTÖÄ TÄHÄN MENNESSÄ" erityisten aivoperäisten päätetapahtumien osalta.

Johtopäätökset:

Mekanismiin ankkuroitu lähestymistapa tarjoaa jäsennellyn tavan arvioida tieteellistä perustaa ravintolisien ja lääkinnällisten elintarvikkeiden käytölle aivotoiminnassa. Vaikka useilla ainesosilla on vankka näyttö tietyistä, kohdennetuista tuloksista, monilta muilta puuttuvat tiukat ihmistutkimustiedot. Tämä kartta korostaa sekä lupaavimpia interventioita että tutkimuksen kriittisiä aukkoja, ohjaten harkitumpaa käyttöä ja tulevaa tutkimusta.

Avainsanat:

nootrooppi, ravintolisä, kognitiivinen tehostaminen, ravintolisä, lääkinnällinen elintarvike, aivojen terveys, näyttöön perustuva, vaikutusmekanismi

Johdanto

Aivojen terveyteen markkinoitujen ravintolisien, nutraseuttien ja lääkinnällisten elintarvikkeiden yleistyminen aiheuttaa merkittävän haasteen kuluttajille, lääkäreille ja tutkijoille. Säänneltyjen lääkkeiden tavoin näitä tuotteita arvioidaan usein laaja-alaisten, huonosti määriteltyjen kategorioiden, kuten "muistin tukemisen" tai "stressin lievityksen" perusteella ilman viittausta spesifisiin, uskottaviin biologisiin vaikutusmekanismeihin. Tämän jäsennellyn, mekanismiin ankkuroidun viitekehyksen puuttuminen vaikeuttaa näytön laadun arviointia, erilaisten ainesosien vertailua ja tietoon perustuvien päätösten tekemistä. Tarvitaan tiukempaa lähestymistapaa, jotta voidaan siirtyä kategorian tason katsausten ohi ja arvioida jokaista ainesosaa sen aivojen sisäisten molekyyli- ja järjestelmätason kohteiden perusteella.

Tämä katsaus järjestää näytön nelialueisen mekaanisen kartan mukaisesti, joka on suunniteltu yhdistämään molekyylikohteet havaittaviin aivotoiminnan tuloksiin. Alueet ovat: (1) Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus, kohdistaen välittäjäaineiden synteesiin, neurotrofisiin tekijöihin, aivoverisuoniston tukeen ja kalvon eheys; (2) Stressinsietokyky, anksiolyysi ja unen arkkitehtuuri, keskittyen HPA-akseliin, GABAergisiin/serotoniinijärjestelmiin ja vuorokausirytmin koneistoon; (3) Soluenergia, mitokondrioiden toiminta ja fyysinen kestävyys, joka kattaa elektroninsiirtoketjun, NAD+-aineenvaihdunnan ja antioksidanttien puolustusjärjestelmät, jotka ovat ratkaisevia aivojen suurelle aineenvaihduntatarpeelle; sekä (4) Konvergenssisolmukkeet, jotka ovat alueiden välisiä pääsäätelijöitä, kuten BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, metylaatiosykli ja suolisto-aivo-akseli, jotka integroivat signaaleja useista eri reiteistä.

Kaikkien tutkittujen ainesosien osalta tämä käsikirjoitus kirjaa nimenomaisesti kaksi keskeistä tietotietoa: (i) mihin mekanismikartan kohteeseen se todennäköisesti vaikuttaa, ja (ii) korkealaatuisimman ihmistason näytön, joka on saatavilla sen tehokkuudelle ja turvallisuudelle. Tämä sisältää ainesosien nimenomaisen merkitsemisen "ei näyttöä tähän mennessä" -merkinnällä, kun tiukka ihmisillä tehty kliininen tutkimusnäyttö puuttuu, mikä tarjoaa läpinäkyvän arvion tieteen nykytilasta.

Menetelmät

Tässä narratiivisessa katsauksessa käytettiin jäsenneltyä, monivaiheista prosessia aivotoimintaan liittyvien ravintolisien ja lääkinnällisten elintarvikkeiden näytön tunnistamiseksi, arvioimiseksi ja syntetisoimiseksi.

Alustava hakustrategia suunniteltiin laajalle takaisinvedolle hyödyntämällä useita akateemisia tietokantakyselyjä (esim. PubMed, Google Scholar) ja kohdennettuja verkkohakuja kullekin neljästä mekaanisesta alueesta. Kyselyissä yhdistettiin termejä ainesosille (esim. "nootrooppi", "adaptogeeni", "psykobiootti"), mekanismeille (esim. "BDNF", "HPA-akseli", "mitokondriot") ja tutkimustyypeille (esim. "satunnaistettu kontrolloitu tutkimus", "meta-analyysi").

Lähteet seulottiin tämän jälkeen kolmen ensisijaisen kriteerin perusteella. Lähteen tuli olla: (1) Aivotoiminnan kannalta olennainen, koskien nautittavaa yhdistettä, jota on testattu kognitiiviseen, henkiseen, uneen, stressiin tai neurologiseen toimintaan tai näitä toimintoja tukevaan mekanismiin liittyvien tulosten osalta; (2) Tarjota ihmisnäyttöä tai vahvaa mekaanista dataa, kuten satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT), meta-analyysi, systemaattinen katsaus tai prekliininen tutkimus, joka sitoo ainesosan nimenomaisesti molekyylikohteeseen; ja (3) Nimetä tietty, tunnistettavissa oleva ainesosa tai standarisoitu uute.

Tämän laajan löytövaiheen jälkeen luotiin valikoitu luettelo kanonisista ainesosista. Jokaiselle tämän luettelon ainesosalle tehtiin sen jälkeen ainesosakohtainen rikastushaku, joka kohdistui erityisesti näytön korkeimmille tasoille, kuten meta-analyyseihin ja RCT-tutkimusten systemaattisiin katsauksiin.

Kunkin ainesosan näyttö syntetisoitiin ja pisteytettiin rubriikin mukaisesti: Vahva (useita meta-analyyseja ja/tai lukuisia vahvistavia RCT-tutkimuksia), Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia, joissa on yhdenmukainen vaikutussuunta), Rajallinen (yksi RCT tai pieni määrä epäjohdonmukaisia tutkimuksia), Vain mekaaninen/prekliininen (ihmisten tehokkuustiedot puuttuvat) ja EI NÄYTTÖÄ TÄHÄN MENNESSÄ (haussa ei löytynyt tiukkaa ihmisnäyttöä).

Lopulliset tiedot, mukaan lukien mekanismi, näyttötaso, kliiniset tulokset ja turvallisuushuomautukset, on koottu päänäyttötaulukkoon, joka toimitetaan tämän käsikirjoituksen liitteenä A.

Tulokset

Alue 1 – Kognitiivinen suorituskyky ja neuroplastisuus

Alueen 1 ainesosat valitaan mekaanista karttaa käyttäen, koska useimpiin mitattaviin, lyhyen aikavälin "aivotoiminnan" päätetapahtumiin ihmisillä (tarkkaavaisuus, muisti, toiminnanohjaus, dementiamittarit ja toimintakyky) vaikuttavat todennäköisesti rajoitetut konvergoituvat biologiset vivut: (1) välittäjäaineiden esiasteiden tarjonta ja signalointi (erityisesti kolinerginen ja katekolaminerginen sävy), (2) neuronikalvon ja synapsien substraattien saatavuus sekä (3) neurotrofinen ja vaskulaarinen tuki, joka voi säädellä plastisuutta ja aivoverenkiertoa. Kolinergistä vipua edustavat yhdisteet, joita kuvataan asetyylikoliinin (ACh) biosynteesin ja/tai hermosolujen kalvofosfolipidien esiasteina, kuten fosfatidyylikoliini ja CDP-koliini (sitikoliini)[11–13]. Katekolamiinivipua edustaa L-tyrosiini, joka on nimenomaisesti kuvattu dopamiinin ja noradrenaliinin esiasteena ja jonka ehdotetaan puskuroivan kognitiota vaativissa olosuhteissa[14]. Neurotrofinen signalointi on toinen keskeinen peruste tällä alueella, koska jotkut interventiot osoittavat biomarkkerien muutoksia neurotrofisilla reiteillä (esim. lisääntynyt kiertävä pro-BDNF Hericium erinaceus -valmisteella ja lisääntynyt seerumin BDNF RCT-tutkimusten meta-analyysissä kurkumiinilla)[15, 16]. Lopuksi useita Alueen 1 ehdokaita motivoidaan kognitioon liittyvillä vaskulaarisilla ja metabolisilla tukisignaaleilla, mukaan lukien väitteet lisääntyneestä aivoverenkierrosta (omega-3-lähteet) ja verenkiertoa/angiogeneesiä koskevista mekanismeista (kaakaon flavanolit)[9, 17].

Sitikoliini (CDP-koliini)

Sitikoliinia (CDP-koliinia) kuvataan fosfatidyylikoliinin synteesille olennaiseksi esiasteeksi sekä cytidiinin ja koliinin vapauttajaksi annon jälkeen. Katsauskirjallisuus toteaa sen "aktivoivan rakenteellisten fosfolipidien biosynteesiä hermosolujen kalvoissa" ja olevan "olennainen asetyylikoliinin biosynteesille"[12, 13, 18]. Kognitiivisista häiriöistä kärsivillä väestöillä tehdyssä systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä raportoitiin, että sitikoliini paransi kognitiivista tilaa ja yhdistetyt standardoidut keskiarvojen erot vaihtelivat välillä 0.56–1.57 (herkkyysanalyyseissä), samalla kun todettiin, että tutkimuksen kokonaislaatu oli heikko[19]. Akuutissa traumaattisessa aivovammassa tehdyssä 11 kliinisen tutkimuksen systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä (n=2771) raportoitiin korkeampi itsenäisyysaste sitikoliinilla (RR 1.18, 95 % CI 1.05–1.33)[20]. Tehokas annostus kliinisissä tutkimuksissa on tiivistetty muotoon 500–2 000 mg/vrk, ja interventiota raportoitiin hyvin siedetyksi ilman "turvallisuushuolia" aivovammakatsauksen meta-analyysissä[20–22].

Päätelmä: Vahva (meta-analyysit + useita kliinisiä tutkimuksia, mutta laatuongelmia kognitiotutkimuksissa)[19].

Alfa-GPC

Alfa-GPC:tä kuvataan koliinia sisältäväksi fosfolipidiksi, jota käytetään kognitiivisten häiriöiden hoitoon, ja sitä luonnehditaan asetyylikoliinin biosynteesin esiasteeksi (katsaustekstissä on lisäksi "neurosuojaavia signalointiväitteitä")[23, 24]. Systemaattinen katsaus / meta-analyysi, joka sisälsi seitsemän RCT-tutkimusta, raportoi merkittäviä parannuksia kognitiossa, toimintakyvyssä ja käyttäytymisessä, kun alfa-GPC:tä käytettiin yhdessä donepetsiilin kanssa (esim. kognitio MD 1.72, 95 % CI 0.20–3.25)[25]. 12 viikon monikeskuksessa tehdyssä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa lievästä kognitiivisesta heikkenemisestä kärsivillä potilailla (n=100) 600 mg/vrk alfa-GPC johti 2.34 pisteen laskuun ADAS-cog-pisteissä suhteessa lumeeseen, eikä se raportoinut vakavia haittavaikutuksia eikä keskeytyksiä haittavaikutusten vuoksi[23].

Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia; jotkut vahvimmista kvantitatiivisista vaikutuksista ovat yhdistelmähoidossa)[25].

Koliini (bitartraatti / kloridi)

Koliinia (bitartraattia / kloridia) kuvataan nimenomaisesti sekä betaiinin että asetyylikoliinin esiasteeksi, minkä vuoksi sen oletetaan vaikuttavan kognitiivisiin tuloksiin[3]. Katsauksessa päätellään kuitenkin, että "korkealaatuiset (interventio-)tutkimukset puuttuvat" aikuisten kognitiotulosten osalta[3]. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa terveillä vaihdevuodet ylittäneillä naisilla 1 g/vrk koliinibitartraatti lisäsi merkittävästi kiertävää vapaata koliinia ja betaiinia sekä aiheutti plasman kokonaishomokysteiinin vähenemisen, joka lähestyi tilastollista merkitsevyyttä viikolla 6 (P=0.058), ilman vaikutusta plasman lipideihin tiivistelmässä[26]. Katsaustekstissä esitetty keskeinen varoitus on, että mahdolliset haitalliset kardiometaboliset vaikutukset vaativat huolellista arviointia[3].

Päätelmä: Rajoitettu (biokemiallista RCT-näyttöä on, mutta aikuisten kognitiotutkimusten kuvataan olevan heikkolaatuisia)[3].

Fosfatidyyliseriini (PS)

Fosfatidyyliseriini (PS) kuvataan aivokuoren olennaiseksi osaksi, joka liittyy kognitiiviseen toimintaan[27]. Systemaattinen katsaus / meta-analyysi (yhdeksän tutkimusta, mukaan lukien viisi RCT-tutkimusta) päätteli, että PS:llä oli positiivinen vaikutus muistiin iäkkäillä henkilöillä, joilla on kognitiivista heikkenemistä, ja se totesi yhteenvedossaan, että PS "näyttää parantavan ikään liittyvää kognitiivista heikkenemistä, erityisesti muistia". PS-annokset vaihtelivat tutkimuksissa välillä 100–300 mg/vrk[27]. Satunnaistetussa tutkimuksessa iäkkäillä, joilla ei ollut dementiaa mutta jotka valittivat muististaan, 300 mg PS/vrk -annoksen sisältävän PS-DHA:n käytön 15 viikon ajan raportoitiin olevan turvallista ja hyvin siedettyä ilman negatiivisvaikutuksia testatuissa parametreissa[28]. Erillisessä pienessä tutkimuksessa eliittiammunnan harjoittajilla PS-lisäravinne alensi paniikkipisteitä ja muutti kortisoliin liittyviä mittareita (sekä paransi unen laatua suuntaa-antavasti, mutta tulos ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä)[29].

Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia ja muistia tukeva meta-analyysi; pienissä tutkimuksissa havaittu myös joitakin stressiin/uneen liittyviä sivuvaikutuksia/signaaleja)[27].

Fosfatidyylikoliini (PC)

Fosfatidyylikoliinia (PC) kuvataan käytettävän aivosairauksien tutkimuksissa, koska se toimii asetyylikoliinin (ACh) biosynteesin esiasteena ja hermosolujen kalvojen kiinteänä osana[11]. Kaksoissokkoutetussa RCT-tutkimuksessa raskauden aikana (n=140) 750 mg/vrk fosfatidyylikoliinia viikoilta 18 aina 90 päivään synnytyksen jälkeen siedettiin hyvin, mutta imeväisikäisten kognitiivisissa tuloksissa 10 ja 12 kuukauden iässä ei ollut merkitseviä eroja ryhmien välillä (kieli-, kokonaiskehitys- ja muistimittaukset)[30]. Dementiamalleilla tehdyissä hiirten prekliinisissä havainnoissa ehdotetaan, että PC:n antaminen lisäsi aivojen koliini-/ACh-pitoisuutta ja paransi muistia, mutta tämä ei korvaa suoraa näyttöä aikuisten kognitiivisesta tehosta ihmisillä[31].

Päätelmä: Rajoitettu (ihmisten RCT osoittaa siedettävyyttä, mutta imeväisiän tulokset ovat nollahypoteesin mukaisia; aikuisten kognitiivista näyttöä ei ole vahvistettu toimitetuissa lähteissä)[30].

Omega-3 EPA/DHA (kalaöljy)

Omega-3 EPA/DHA (kalaöljy) kuvataan tärkeiksi aivojen kehitykselle ja kognitiiviselle suorituskyvylle, ja DHA on karakterisoitu aivojen hallitsevaksi omega-3-rasvahapoksi, joka vaikuttaa välittäjäaineisiin ja aivojen toimintaan[9, 10]. Raskaana olevilla ja/tai imettävillä naisilla tehtyjen kalaöljylisälisäyksen satunnaistettujen tutkimuksien systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä tarkasteltiin 11 tutkimusta, eikä DHA/EPA-lisän ja lasten arvioitujen kognitiivisten parametrien välillä havaittu merkitsevää yhteyttä[10]. Muussa RCT-keskeisessä katsaustekstissä todetaan, että omega-3-rasvahappojen nauttiminen lisää oppimista, muistia, kognitiivista hyvinvointia ja aivojen verenkiertoa, mikä havainnollistaa, kuinka johtopäätökset voivat vaihdella populaation ja tutkimusasetelman mukaan[9].

Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia ja meta-analyysejä on olemassa, mutta kognitiiviset vaikutukset ovat epäjohdonmukaisia toimitetussa näytössä)[10].

Bacopa monnieri (bakosidit)

Systemaattisessa katsauksessa, jossa arvioitiin, parantaako Bacopa ihmisten kognitiota, raportoitiin, että tutkimuksissa Bacopa paransi suoriutumista 9:ssä 17:stä vapaan muistipalautuksen testistä, mutta löysi vain vähän näyttöä parannuksesta muilla kognitiivisilla alueilla; tutkimukset toteutettiin tyypillisesti 12 viikon ajan käyttäen 300–450 mg/vrk uutetta[32]. Kelpojen RCT-osallistujien meta-analyysi raportoi parantuneesta kognitiosta, kun Trail B -testin suoritusaika lyheni ja valintareaktioaika pieneni standardoitujen uutteiden pitkäaikaisannostelun (≥12 viikkoa) jälkeen[2]. Erillisessä lievää kognitiivista heikkenemistä koskevassa RCT-tutkimuksessa ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa unen laadun kokonaispisteissä (kuvattu annostus oli 160 mg uutetta 2 kuukauden ajan), mikä viittaa siihen, että kaikki populaatiot ja lopputulokset eivät osoita hyötyä[7].

Päätelmä: Vahva (meta-analyyttistä RCT-näyttöä tietyistä kognitiivisista mittareista, domain-spesifisillä eikä laajakirjoisilla vaikutuksilla)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Dementian systemaattisissa katsauksissa / meta-analyyseissä arvioidaan EGb 761 -uutetta validoitujen kognition, päivittäisten toimintojen (ADL) ja kokonaisarviointien avulla[1]. Yhdistetyissä analyyseissä muutospisteet suosivat merkitsevästi EGb 761 -uutetta lumelääkkeeseen nähden kognition, ADL:n ja kokonaisarvosanan osalta (esim. kognitio SMD −0,52, 95 % CI −0,98 – −0,05; P=0,03), ja erillinen meta-analyysi korostaa, että hyödyt liittyvät pääasiassa 240 mg/vrk EGb 761 -annokseen 22–24 viikon ajan[1, 33, 34]. Meta-analyysien turvallisuustuloksissa ei raportoitu tärkeitä turvallisuusongelmia ja haittatapahtumien esiintymistiheys oli samankaltainen lumelääkkeen kanssa[1, 33, 35].

Päätelmä: Vahva (useita RCT-tutkimuksia ja meta-analyysejä, joissa on johdonmukaisia dementiapäätepisteiden parannuksia ja hyväksyttävä siedettävyys)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

Katsauksissa kuvataan Hericium erinaceus -sienen testaamista kognitiiviseen heikkenemiseen / Alzheimerin tautiin ja mielenterveyden häiriöihin, ja eräässä RCT-tutkimuksessa raportoitiin, että kahdeksan viikon oraalinen lisäravinne alensi masennusta, ahdistuneisuutta ja unihäiriöitä samalla kun se nosti kiertävän pro-BDNF:n pitoisuutta (ilman merkitsevää muutosta kiertävässä BDNF:ssä)[15, 36]. Katsauksessa, joka sisälsi yhden RCT-tutkimuksen ja yhden pilottitutkimuksen, raportoitiin MMSE-pisteiden yhdistetyn painotetun keskiarvon nousseen 1,17 pisteellä interventio-ryhmässä, mutta siinä pantiin merkille myös vaihtelevia tuloksia oirealueilla muissa yhteenvedoissa[36, 37]. Katsauksissa raportoidut sivuvaikutukset olivat harvinaisia ja tyypillisesti lieviä (esim. ruoansulatuskanavan epämukavuus), vaikka potentiaalisia vaikutuksia, kuten päänsärkyä ja allergisia reaktioita, mainitaan[4, 37].

Päätelmä: Kohtalainen (useita kontrolloituja tutkimuksia on olemassa vaihtelevilla kognitio- ja mielialasignaaleilla; näyttöpohja on edelleen suhteellisen pieni)[37].

Hupertsiini A

Meta-analyyttisissä yhteenvedoissa raportoidaan, että lumeeseen verrattuna hupertsiini A paransi kognitiivista toimintaa mitattuna MMSE:llä 8–16 viikon kohdalla, ja myös ADL suosi hupertsiini A:ta useina ajankohtina Alzheimerin tautia sairastavilla populaatioilla[38]. Systemaattinen katsaus sisälsi 20 RCT-tutkimusta (n=1823), mutta totesi, että useimmilla sisällytetyillä tutkimuksilla oli korkea vinouman riski, mikä rajoittaa luottamusta vaikutusarvioihin positiivisista löydöksistä huolimatta[38]. Turvallisuusyhteenvedot osoittavat, että haittatapahtumat olivat luonteeltaan enimmäkseen kolinergisiä, eikä vakavia haittatapahtumia raportoitu meta-analyysin tiivistelmissä kuvatuissa sisällytetyissä tutkimuksissa[38, 39].

Päätelmä: Kohtalainen (paljon RCT-tutkimuksia on olemassa, mutta korkea vinouman riski vähentää varmuutta)[38].

Vinpoksetiini

Dementian kaksoissokkoutettujen satunnaistettujen tutkimusten Cochrane-katsaus (kokonaisn=583) päätteli, että näyttö vinpoksetiinin hyödystä oli epävarmaa eikä se tukenut kliinistä käyttöä, samalla kun se totesi tietyn hyödyn liittyvän 30 mg/vrk ja 60 mg/vrk annoksiin, mutta hoidettujen määrä oli pieni (≥6 kuukautta)[40]. Erillisessä systemaattisessa katsauksessa mainitussa yhdistetyssä analyysissä MMSE:n muutos oli parempi vinpoksetiiniryhmässä kuin lumeryhmässä (yhdistetty WMD 0,92, 95 % CI 0,02–1,82)[41]. Haittavaikutuksia raportoitiin dementiatutkimuksissa epäjohdonmukaisesti, eikä hoitoaikeen mukaisia (ITT) tietoja ollut saatavilla millekään Cochrane-yhteenvedon tutkimukselle[40].

Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia on olemassa, mutta korkeimman tason dementiakatsaus päätyy siihen, että näyttö on epävarmaa)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (kliininen ravintovalmiste)

Souvenaid / Fortasyn Connect (kliininen ravintovalmiste) kuvataan kliiniseksi ravintovalmisteeksi, joka on suunniteltu tukemaan synapsien synteesiä Alzheimerin taudissa, ja sen Fortasyn Connect -formulaatio sisältää hermosolukalvon muodostumisen esiasteita ja kofaktoreita (esim. uridiinimonofosfaattia, koliinia, fosfolipidejä, EPA:ta/DHA:ta sekä vitamiineja ja seleeniä)[8]. S-Connect-tutkimuksessa, joka oli 24 viikon kaksoispeitetty RCT-tutkimus 527:llä lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavalla potilaalla vakiohoidon ohella, ADAS-cog-mittarilla arvioitu kognitio heikkeni molemmissa ryhmissä ilman merkitsevää eroa aktiivi- ja verrokkiryhmän välillä (ero 0,37 pistettä; p=0,513)[8]. Turvallisuusraportointi osoittaa, ettei haittatapahtumien esiintyvyydessä ollut ryhmäeroja ja että Souvenaidia siedettiin hyvin Alzheimerin taudin lääkityksen rinnalla, eikä systemaattisen katsauksen yhteenvedossa havaittu vakavia haittatapahtumia[8, 42].

Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia on olemassa vaihtelevilla havainnoilla; yksi suuri RCT osoittaa nollavaikutusta ADAS-cog-mittariin lääkitystä saavilla lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla)[8].

L-tyrosiini

Tyrosiini kuvataan nimenomaisesti dopamiinin ja noradrenaliinin esiasteeksi, ja katsaussynteesi raportoi, että tyrosiinilisä voi akuutisti kumota työmuistin ja tiedonkäsittelyn heikkenemistä vaativissa olosuhteissa, kuten kognitiivisessa kuormituksessa tai äärimmäisissä sääoloissa[14]. Yksittäiset RCT-tutkimukset raportoivat parantuneista valppaus-/psykomotorisista tuloksista (esim. vähentyneet tarkkaavaisuuden herpaantumiset) ja parantuneesta kognitiivisesta joustavuudesta (pienemmät siirtymäkustannukset)[43, 44]. Systemaattinen katsaus kuitenkin päättelee myös, että saatavilla oleva näyttö ei riitä luotettavien suositusten antamiseen suorituskykyyn kohdistuvien stressivaikutusten lieventämiseksi, korostaen heterogeenisuutta ja kontekstisidonnaisuutta[45].

Päätelmä: Kohtalainen (useita tutkimuksia, joissa on plasebo-verrattuna uskottavia akuutteja vaikutuksia stressikonteksteissa, mutta synteesitason epävarmuus säilyy)[14, 45].

Sentrofenoksiini (meklofenoksaatti)

Alzheimer-tyyppistä seniiliä dementiaa sairastavilla iäkkäillä potilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailevassa satunnaistetussa tutkimuksessa raportoitiin, että pitkittynyt hoito laski psykogeriatrisia pisteitä ja paransi useita kognitiivisen suorituskyvyn mittareita (tarkkaavaisuus, keskittymiskyky, muisti, älykkyysosamäärä), ja meklofenoksaattia sisältävän neurometabolisen kompleksin raportoitiin olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin pelkkä meklofenoksaatti[46]. Toisessa iäkkäillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 48 % aktiiviryhmästä osoitti parannuksia muistitoiminnoissa verrattuna 28 %:iin lumeryhmästä 8 viikon sentrofenoksiinihoidon jälkeen 2 g/vrk annoksella (kuten tutkimusprotokollassa on kuvattu)[5]. Kroonisen aivoverenkierron vajaatoiminnan mallien prekliiniset havainnot raportoivat parantuneesta muistihäiriöstä ja vähentyneistä oksidatiivisista/tulehduksellisista mediaattorimuutoksista oraalisella sentrofenoksiinilla, mutta tämä ei ole suora ihmisen mekanismi- tai tehotodiste[47]. Päätelmä: Rajoitettu (pieniä/vanhoja RCT-tutkimuksia positiivisilla signaaleilla; nykyaikaista korkealaatuista toisinnusta ei ole osoitettu toimitetuissa lähteissä)[5].

Kofeiini

Akuutti kofeiinin kulutus univelkaisissa / rajoitetuissa olosuhteissa osoittaa meta-analyyttisiä parannuksia kognitiivisilla alueilla, mukaan lukien parantunut tarkkaavaisuuden vasteaika ja toiminnanohjaus (esim. vasteaika g=0,86; toiminnanohjaus g=0,35)[48]. Sama näyttöaineisto osoittaa, että kofeiini voi heikentää unta, pidentäen tyypillisesti nukahtamisviivettä ja vähentäen kokonaisuniaikaa/-tehokkuutta sekä hidasaaltuntaa, ja annos- ja ajoitusvasitesuhteista on raportoitu[49]. Yksilöiden välistä herkkyyttä tukevat geneettiset yhteysyhteenvedot, jotka yhdistävät ADORA2A-variantit ahdistukseen/unihäiriöihin ja CYP1A2-variantit kognitiiviseen toimintaan[50]. Päätelmä: Kohtalainen (vahva akuutin suorituskyvyn näyttö, jota tasapainottavat luotettavat unihäiriövaikutukset)[48, 49].

Osa-alue 2 — Stressinsietokyky, ahdistuksen lievitys ja unen arkkitehtuuri

Domain 2 -ainesosat on kohdennettu aivojen toimintaan liittyviin vasteisiin, joita ilmenee, kun stressijärjestelmiä, inhiboivaa neurotransmissiota ja vuorokausirytmin säätelyä siirretään kliinisesti merkitykselliseen suuntaan, mikä näkyy koettua stressiä, ahdistuneisuuden vaikeusastetta, kortisolia, unen alkamista / laatua ja seuraavan päivän toimintakykyä mittaavissa tutkimuksissa. Tämä domeeni on siksi mekaanisesti ankkuroitu seuraaviin:

1. HPA-akselin ja neuroendokriinisen stressivasteen modulaatio (esim. adaptogeenit, kuten Rhodiola, joiden yhteydessä käsitellään nimenomaisesti HPA-akselia, sekä magnesiumin ilmoitettu osallistuminen HPA-akselin säätelyyn) [51, 52],
2. GABAerginen modulaatio (esim. valeriaanan ”GABA-toiminnan säätely”, humalan GABAA-reseptorimodulaatio ja kavan GABAan liittyvät mekanismit) [53–55],
3. serotonergiset esiasteet, jotka vaikuttavat mielialaan ja unen biologiseen säätelyyn (esim. tryptofaani ja 5-HTP serotoniinin esiasteina sekä 5-HTP:n muuttuminen serotoniiniksi aivoissa) [56–58], ja
4. suoli-aivoakselin interventiot (psykobiootit ja prebiootit), jotka vaikuttavat neuromodulatoristen metaboliittien ja stressi- ja unifenotyyppeihin liittyvän tulehduksen hallinnan kautta [59].

Rhodiola rosea (rosaviinit / salidrosidi)

Mekaanisella tasolla Rhodiolamääritellään moduloivan HPA-akselia ja välittäjäainejärjestelmiä, minkä lisäksi tarkastelluissa lähteissä käsitellään antioksidanttisia reittejä ja mitokondrioiden toimintaa [51]. Kliinisessä kirjallisuudessa systemaattiset katsaukset tiivistävät lumekontrolloituja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (RCT) ja päättelevät, että Rhodiola ”saattaa lievittää lievän tai keskivaikean masennuksen ja lievän ahdistuneisuuden oireita” samalla parantaen mielialaa, mutta korostavat myös, että tulokset ”eivät ole lopullisia” rajallisen kokeellisen aineiston vuoksi ja että tehoa pidetään ”ristiriitaisena” ainakin yhdessä katsauksessa, jossa mukana olleisiin tutkimuksiin liittyi suuri harhan riski tai raportointivirheitä [60, 61]. Turvallisuussignaalit näissä yhteenvedoissa ovat yleensä lieviä (”Vain muutamia haittavaikutuksia raportoitiin”) [62]. Päätelmä: Kohtalainen.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

Meta-analyysiin (5 RCT-tutkimusta; 400 osallistujaa) kootuissa ihmisillä tehdyissä unta koskevissa tutkimuksissa ashwagandha-uute osoitti pienen mutta merkitsevän parannuksen yleisessä unessa (SMD −0,59, 95 % CI −0,75 – −0,42). Suurempia alaryhmävaikutuksia havaittiin aikuisilla, joilla oli diagnosoitu unettomuus, sekä annoksilla ≥ 600 mg/vrk vähintään 8 viikon ajan; sama synteesi raportoi parannuksia heräämisen aikaisessa henkisessä valppaudessa ja ahdistuneisuustasossa [63]. Stressiin ja ahdistukseen keskittyvässä meta-analyysissä ashwagandha-valmisteet vähensivät koettua stressiä (PSS MD −4,72), Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkoa (MD −2,19) ja seerumin kortisolia (MD −2,58) lumeeseen verrattuna, ja jotkut mukana olleet tutkimukset raportoivat lievistä tai kohtalaisista haittavaikutuksista [64]. Pitkän aikavälin vakavia haittavaikutuksia koskevien tietojen kuvataan olevan nimenomaisesti niukkoja huolimatta siitä, että kyseisen meta-analyysin pohjana olevassa unentutkimusaineistossa raportoitiin ”ei vakavia sivuvaikutuksia” [63]. Päätelmä: Kohtalainen.

L-teaniini

Systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä (18 sisällytettyä tutkimusta; N = 897) L-teaniini paransi merkittävästi useita subjektiivisen unen vasteita, mukaan lukien nukahtamisviivettä (SMD 0,15), päiväaikaista toimintahäiriötä (SMD 0,33) ja subjektiivisen unen laadun kokonaispisteitä (SMD 0,43) [65]. Erillisessä näyttösynteesissä raportoitiin, että 200–400 mg/vrk ”saattaa auttaa vähentämään stressiä ja ahdistusta” stressaaville olosuhteille altistuneilla henkilöillä [66]. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin aikuisilla, joilla ei ollut merkittävää psykiatrista sairautta, 200 mg/vrk 4 viikon ajan alensi masennus-, ahdistuneisuus- ja PSQI-pisteitä sekä paransi verbaalista sujuvuutta ja toiminnanohjauksen pisteitä lähtötasoon / lumevertailuihin verrattuna, kuten tutkimuksen tiivistelmässä raportoitiin [67, 68]. Päätelmä: Vahva.

Magnesium (glysinaatti / treonaatti / sitraatti)

Magnesium kuvataan ”keskeisenä kationina, joka osallistuu neurotransmissioon, HPA-akselin säätelyyn ja uni-valverytmin hallintaan”, mikä tarjoaa kartan mukaisen mekaanisen perustan stressi- ja unipäätepisteille eri valmisteissa [52]. Unettomuuteen liittyvien vasteiden osalta systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä tunnistettiin kolme RCT-tutkimusta (151 iäkkästä henkilöä) ja havaittiin yhdistetty nukahtamisviiveen lyheneminen 17,36 minuutilla lumeeseen verrattuna, minkä lisäksi todettiin keskitasosta korkeaan harhan riski ja matala tai erittäin matala näyttölaatu [69]. Erityisesti magnesium-L-treonaatin osalta univaikeuksista kärsivillä aikuisilla tehdyt RCT-tutkimukset raportoivat parannuksia lumeeseen verrattuna objektiivisesti mitatuissa syvän unen ja REM-unen pisteytyksissä (Oura-sormuksen mittarit) ja useissa päiväaikaisissa mittareissa (energia, tuottavuus, mieliala, valppaus) ja raportoivat sen olevan turvallinen ja hyvin siedetty; erillisessä RCT-tutkimuksessa raportoitiin Magtein®-valmisteen parantaneen yleistä kognitiivista suorituskykyä siten, että työmuistiin ja episodiseen muistiin kohdistuvat vaikutukset olivat suurempia [70, 71]. Päätelmä: Kohtalainen.

Glysiini

Glysiinillä kuvataan olevan rooleja eksitoivassa ja inhiboivassa neurotransmissiossa NMDA-tyypin glutamaattireseptorien ja glysiinireseptorien kautta, ja eräässä katsauksessa esitetään, että kehon ydinlämpötilan lasku ”saattaisi olla glysiinin uneen kohdistuvan vaikutuksen taustalla oleva mekanismi” [72]. Eräs katsaus kuitenkin huomauttaa, että vaikka pitempiaikainen glysiinin anto paransi unta terveillä väestöryhmillä, kyseisissä tutkimuksissa oli pienet otoskoot ja suuri harhan riski, mikä rajoittaa luottamusta uneen liittyviin käyttöaiheisiin tässä aineistossa [73]. Erillisessä psykiatrisessa yhteydessä NMDA-reseptorin koagonistit glysiini ja D-seriini olivat tehokkaita skitsofrenian negatiivisten oireiden vähentämisessä (kiinteän vaikutuksen malli SMD −0,66), kun taas yhdistetty kognitiivinen toiminta ei osoittanut merkitsevää vaikutusta (satunnaisvaikutusten malli WMD −2,79, p = 0,11) [74]. Päätelmä: Rajallinen.

GABA (eksogeeninen)

Lumekontrolloituihin ihmistutkimuksiin rajattu systemaattinen katsaus päätteli, että näyttö on ”rajallinen” suun kautta otettavan GABA-saannin stressiä lievittävien hyötyjen osalta ja ”erittäin rajallinen” unen hyötyjen osalta, toteuttaen samalla, että lisätutkimuksia tarvitaan ennen johtopäätösten tekemistä [75]. Mukana olevan joukon yksittäiset tutkimukset raportoivat domeenikohtaisia signaaleja, kuten lisääntynyttä elinvoima-aktiivisuutta (POMS2) viikolla 6, muutoksia non-REM-unen vaiheessa 2 akuutissa nukkumaanmenoa edeltävässä vaihtovuoroisessa asetelmassa sekä parantunutta tavanomaista unen tehokkuutta (vähentynyt PSQI) 90 päivän lisäravinnetutkimuksessa, jossa havaittiin myös lisääntynyttä sydämen sykkeen vaihtelua (HRV), mikä on yhdenmukaista suuremman parasympaattisen vallitsevuuden kanssa [76–78]. Päätelmä: Rajallinen.

Tauriini

Kognitiota arvioivien RCT-tutkimuksien systemaattisessa katsauksessa / meta-analyysissä tauriini (yksinään tai liikuntaharjoittelun kanssa) ei osoittanut merkitseviä vaikutuksia kognitiivisiin pisteisiin, ja kirjoittajat päättelivät näytön olevan riittämätön tukemaan tehoa kognitiivisen toiminnan tehostamisessa [79]. Myöhemmässä systemaattisessa katsauksessa akuutteja tauriiniannostelututkimuksia luonnehdittiin sellaisiksi, että ne osoittavat korkeintaan pieniä ja epäjohdonmukaisia parannuksia kognitiivisessa toiminnassa (tyypillisesti 1–3 g, enintään noin 50 mg/kg) [80]. Päätelmä: Kohtalainen (useita RCT-tutkimuksia, saatavilla olevissa synteeseissä suurelta osin mitättömiä kognition osalta).

Domeeni 3 – Soluenergia, mitokondrioiden toiminta ja fyysinen kestävyys

Domeenin 3 ainesosat valitaan mekaanisen kartan avulla, koska aivojen suorituskyky on tiukasti sidoksissa soluenergian saantiin (ATP:n tuotantoon), substraattien joustavuuteen ja mitokondrioiden redox-tasapainoon, jotka voivat toissijaisesti muokata kognitiota, väsymystä, mielialaa ja stressinsietokykyä. Mukana olevat ainesosat liittyvät seuraaviin:

1. bioenergeettiset kofaktorit ja elektroninsiirto-/redox-järjestelmät (esim. CoQ10 ”kiinteänä osana energiantuotantoa” ja peroksidaatiovaurioiden ehkäisyssä) [81],
2. NAD+-esiastestrategiat (NR, NMN ja niasiiniamidi NAD+-sidonnaisina lähestymistapoina) [82, 83],
3. fosfokreatiinipuskurointi (kreatiini aivojen bioenergetiikan keskeisenä osana) [84], ja
4. vaihtoehtoisen polttoaineen strategiat (MCT:t, kapryylitriglyseridit ja eksogeeniset ketonit ketonikehojen lisäämiseksi glukoosin käytön heikentyessä) [85, 86].

Asetyyli-L-karnitiini (ALCAR)

Asetyyli-L-karnitiini (ALCAR) on sijoitettu Domeeniin 3, koska sillä on ”keskeinen rooli väliaineenvaihdunnassa” asetyylin luovuttajana ja helpottamalla rasvahappojen siirtymistä mitokondrioihin beeta-hapetuksen aikana, minkä lisäksi sillä on raportoitu neuromodulatorisia vaikutuksia aivojen energia-/fosfolipidimetaboliaan ja synaptiseen transmissioon [87, 88]. Tämän energiakeskeisen perustelun mukaisesti satunnaistettujen tutkimuksien meta-analyysit raportoivat kliinisiä signaaleja (a) masennuksen osalta (yhdistetty yhdeksästä RCT-tutkimuksesta, ALC vähensi masennusoireita vs. lume / ei interventiota, SMD = -1,10) [89] ja (b) lievän kognitiivisen heikentymän (MCI) / lievän Alzheimerin taudin osalta (merkitsevät edut vs. lume yhdistetyissä kliinisissä / psykometrisissä lopputuloksissa ja lääkärin arvioimassa yleisessä muutoksessa, hyödyt ilmenivät 3 kuukaudessa ja kasvoivat ajan myötä) [90]. MCI:n / lievän Alzheimerin taudin näyttöaineiston annokset vaihtelivat 1,5–3,0 g/vrk, ja siedettävyyttä kuvattiin hyväksi kyseisen meta-analyysin tutkimuksissa [90]. Päätelmä: Kohtalainen. (Useita RCT-tutkimuksia meta-analyyttisellä tuella mieliala- sekä MCI- / lievä Alzheimer -tuloksille) [89, 90].

Axona (kapryylitriglyseridipohjainen lääkinnällinen ravintovalmiste)

Axona (kapryylitriglyseridipohjainen lääkinnällinen ravintovalmiste) kohdistuu Domeeniin 3 vaihtoehtoisen polttoaineen strategian kautta: glukoosin hyödyntämisen parantamisen sijaan se pyrkii tuottamaan ketonikehoja, jotka voivat ylittää veri-aivoesteen ja tarjota vaihtoehtoisen energianlähteen glukoosin hyödyntämisen ollessa heikentynyt [86, 91]. Laajassa kaksoissokkoutetussa RCT-tutkimuksessa (NOURISH AD; 26 viikkoa; 413 potilasta stratifioituna APOE-genotyypin mukaan) AC-1204 (kapryylitriglyseridi) ei parantanut ensisijaista kognitiivista päätettä (ADAS-Cog11), ja toissijaiset lopputulokset ”eivät havainneet lääkevaikutuksia” [92]. Pienemmät tutkimukset raportoivat ristiriitaisia havaintoja, mukaan lukien yleisen negatiivisen lausunnon (”ei parantanut kognitiivista toimintaa”) ohella alaryhmäsignaalin joillakin ApoE4-negatiivisilla potilailla, joiden lähtötason MMSE oli ≥ 14 [93]. Käytännön näkökohta on ruoansulatuskanavan siedettävyys, joka oli ”hyvä, ilman vakavia maha-suolikanavan haittavaikutuksia” yhdessä kliinisessä interventiossa, ja annoksen titrausta 10 grammasta 40 grammaan päivässä käytettiin maha-suolikanavan haittavaikutuksien vähentämiseen (40 gramman jauheannoksen sisältäessä 20 grammaa kapryylitriglyseridejä) [93]. Päätelmä: Kohtalainen (ristiriitainen / enimmäkseen negatiivinen kognition osalta laajimmassa RCT-tutkimuksessa) [92, 93].

Koentsyymi Q10 (ubikinoli / ubikinoni)

Koentsyymi Q10 (ubikinoli / ubikinoni) sisältyy Domeeniin 3, koska sillä kuvataan olevan ”bioenergeettistä ja antioksidanttista aktiivisuutta” ja sen kuvataan olevan ”kiinteästi mukana energiantuotannossa” ja solukalvon fosfolipidien peroksidaatiovaurioiden ehkäisyssä [81]. Ihmisillä tehdyssä masennuksen satunnaistettujen tutkimuksien meta-analyysissä raportoiltiin vähentyneitä masennusoireita verrokkiin verrattuna (5 RCT-tutkimusta, 474 osallistujaa; SMD = -0,68), mutta se ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää hyötyä väsymyksen osalta perustuen vain kahteen tutkimukseen [94]. Erillinen meta-analyyttinen biomarkerineyttö osoittaa, että CoQ10 lisäsi kokonaisantioksidanttikapasiteettia ja SOD:ta sekä vähensi malondialdehydiä, mikä on yhdenmukaista systeemisen antioksidanttisignaalin kanssa, joka sop yhteen Domeenin 3 redox-puolustusnokkeen kanssa [95]. Päätelmä: Kohtalainen. (Useita RCT-tutkimuksia meta-analyyttisellä näytöllä masennusoireiden paranemisesta ja antioksidanttibiomarkkerien muutoksista) [94, 95].

Domeeni 4 – Konvergenssinokkeet (yli domeenien ulottuvat pääsäätelijät)

Domeenin 4 ainesosat asetetaan tärkeysjärjestykseen, koska ne kohdistuvat ”konvergenssinokkeisiin”, jotka todennäköisesti vaikuttavat useisiin aivojen kannalta merkityksellisiin vasteisiin samanaikaisesti – esim. neurotulehdukseen ja oksidatiiviseen stressiin (jotka voivat vaikuttaa kognitioon ja mielialaan), verisuoni- ja aineenvaihduntatekijöihin (jotka voivat vaikuttaa aivoverenkiertoon ja energian saatavuuteen) sekä hiili-1-/metylointireitteihin (jotka voivat vaikuttaa moniamiinivälittäjäaineiden synteesiin ja niihin liittyviin masennusoireisiin). Tämä yli domeenien ulottuva logiikka on yhdenmukaista kasviuutteiden, kuten ginsengin (neurotulehdus, antioksidanttikapasiteetti, mitokondrioaineenvaihdunta, synaptinen plastisiteetti), monireittisten mekaanisten kuvausten kanssa sekä ihmisillä tehdyn kirjallisuuden kanssa, joka yhdistää ravintolisät sekä kognitiivisiin päätetapahtumiin (esim. tunnistusmuisti) että systeemisiin tulehdusmarkkereihin (esim. CRP, TNF-α) [96–99].

Panax ginseng

Mekaanisesti ginsengillä kuvataan olevan vaikutuksia useiden konvergenssibiologiaan liittyvien reittien kautta, mukaan lukien neurotulehduksen estäminen, parantunut antioksidanttikapasiteetti, tehostunut mitokondrioaineenvaihdunta ja synaptisen plastisisuuden säätely. Sen kuvataan myös moduloivan HPA/HPG-akselin signalointia, välittäjäaineita ja BDNF-TrkB-reittejä tunteiden säätelyn kontekstissa[96]. Kliinisesti meta-analyysi, joka sisälsi 15 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (analysoitu n=671), osoitti pienen mutta tilastollisesti merkitsevän parannuksen muistissa (kokonais-SMD=0,19, 95 % CI 0,02–0,36), ja suuremman vaikutuksen "suuren annoksen" alaryhmäanalyyseissä (SMD=0,33, 95 % CI 0,04–0,61), mutta ei positiivisia yhdistettyjä vaikutuksia yleisen kognition, tarkkaavuuden tai toiminnanohjauksen tuloksiin[100]. Erillisessä systemaattisessa katsauksessa tunnistettiin 9 satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumevalvottua tutkimusta, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, mikä osoittaa useiden satunnaistettujen kontrolloitua tutkimusta olemassaolon, mutta vaihtelevilla päätetapahtumilla ja tuloksilla[101]. Eräässä esimerkkitutkimuksessa annettiin 3 g/vrk Panax ginseng -jauhetta 6 kuukauden ajan, eikä se raportoinut vakavia haittavaikutuksia. Laajempi turvallisuuskatsaus tutkimuksissa havaitsi samoin "ei vakavia haittavaikutuksia", samalla kun todettiin, että harhaisuuden riski oli epäselvä useimmissa tutkimuksissa[102, 103]. Näyttötason tuomio: Kohtalainen.

Magnolian kuori (honokieli / magnolioli)

Nykyinen näyttö toimitetuissa lähteissä on mekaanista ja prekliinistä: honokieli ja magnolioli estivät NMDA-stimuloitua superoksidin tuotantoa hermosoluissa (reitti, joka sisältää NADPH-oksidaasin) ja estivät IFNγ±LPS-indusoitua iNOS-ekspressiota, typpioksidia ja ROS-tuotantoa mikrosolukkojen kautta p-ERK-riippuvaisen reitin välityksellä[104]. Katsauksessa todetaan nimenomaisesti, että lisää tutkimusta tarvitaan biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja näiden yhdisteiden testaamiseksi kliinisissä tutkimuksissa, mikä korostaa tiukkojen ihmisillä tehtyjen tehonäyttöjen puuttumista tästä näyttöpaketista[105]. Näyttötason tuomio: Vain mekaaninen.

Resveratroli (trans-resveratroli)

Ihmisillä saatu näyttö vaihtelee kognitiivisten tulosten osalta. Interventiotutkimuksien systemaattinen katsaus raportoi, että 10 sisällytetystä tutkimuksesta joissakin havaittiin parannuksia, joissakin oli sekavia havaintoja ja toisissa ei ollut vaikutusta, ja yhdistetyt analyysit osoittivat tilastollisesti merkitseviä hyötyjä viivästyneessä tunnistuksessa (yhdistetty SMD=0,39, 95 % CI 0,08–0,70; n=3 tutkimusta, n=166 osallistujaa) ja negatiivisessa mielialassa (yhdistetty SMD=-0,18, 95 % CI −0,31 – −0,05; n=3 tutkimusta, n=163 osallistujaa)[97]. Sitä vastoin toinen meta-analyysi ei raportoinut merkittävää vaikutusta muistiin ja kognitiiviseen suorituskykyyn, joita arvioitiin auditiivisilla verbaalisilla oppimistesteillä, mikä tukee päätetapahtumakohtaista epäjohdonmukaisuutta[106]. Pidemmän aikavälin verisuoni-kognitiivinen näyttö sisältää 24 kuukauden satunnaistetun, lumevalvotun vaihtovuoroisen tutkimuksen 125 vaihdevuodet ylittäneellä naisella, jotka käyttivät 75 mg trans-resveratrolia kahdesti päivässä. Tämä tutkimus raportoi "merkitsevän 33 prosentin parannuksen yleisessä kognitiivisessa suorituskyvyssä" lumevalmisteeseen verrattuna sekä parannuksia aivoverisuoniston mittareissa (lepo-keskiarvo CBFV ja CVR)[107]. Konvergenssisolmukkeiden uskottavuutta tukevat meta-analyyttiset systeemitulehduksen markkereiden (CRP ja TNF-α) vähennykset resveratrolilisän jälkeen, vaikka yhdessä analyysissä huomioitiin mahdollinen CRP:n väheneminen ilman johdonmukaisia muutoksia IL-6:ssa ja TNF-α:ssa kyseisessä tietokokonaisuudessa[98, 99]. Näyttötason tuomio: Kohtalainen.

Keskustelu

Tämä mekanismiin ankkuroitu katsaus tarjoaa jäsennellyn arvioinnin ravintolisistä ja lääkinnällisistä elintarvikkeista aivojen toiminnalle. Tulokset korostavat selkeää näytön hierarkiaa, jossa joitakin ainesosia tukevat vahvat kliiniset tiedot tietyistä tuloksista, kun taas monet muut perustuvat prekliiniseen taustaan tai niillä on epäjohdonmukaisia ihmistutkimustuloksia.

Parhaan näytön valinnat yli verkkotunnusrajojen

Tulokset-osiossa syntetisoidun näytön perusteella voidaan tunnistaa "parhaan näytön valinta" kullekin neljästä alueesta. Tämä edustaa ainesosaa, jolla on johdonmukaisimmat ja laadukkaimmat ihmistiedot asiaankuuluvasta aivojen toiminnan tuloksesta:

• Alue 1 (Kognitio): Ginkgo biloba -uute EGb 761 osoittaa vahvaa näyttöä useista satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimuksien meta-analyyseistä, jotka osoittavat johdonmukaisia hyötyjä kognitiolle, päivittäisille toiminnoille ja dementian yleisarvioille hyvin dokumentoidulla turvallisuusprofiililla[1].
• Alue 2 (Stressi/uni): Melatoniini erottuu edukseen laajalla näyttöpohjallaan, joka koostuu lukuisista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ja meta-analyyseistä. Se osoittaa tehoa nukahtamisviiveen ja kokonaisuniajan parantamisessa eri populaatioissa hyvällä siedettävyydellä[108].
• Alue 3 (Energia/mitokondriot): Kreatiinimonohydraatilla on vahva meta-analyyttinen tuki satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, jotka osoittavat merkittäviä positiivisia vaikutuksia muistin suorituskykyyn, erityisesti ikääntyneillä aikuisilla, mikä on linjassa sen roolin kanssa aivojen bioenergiassa[84, 109].
• Alue 4 (Konvergenssi): Folaatti / L-metyylifolaatti (5-MTHF) omaa vahvan näytön useista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ja meta-analyyseistä, jotka tukevat sen käyttöä liitännäishoitoina masennusoireiden merkittävään vähentämiseen, hoitovasteiden parantamiseen ja remissioiden lisäämiseen[110].

Mekanismien konvergenssi

Useat ainesosat osoittavat "mekanismien konvergenssin" periaatetta vaikuttamalla useisiin säätelysolmukohteisiin samanaikaisesti. Esimerkiksi omega-3-rasvahapot (EPA/DHA) osallistuvat hermosolujen solukalvon eheyden ylläpitämiseen (Alue 1), niillä on tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia (Alue 4) ja ne saattavat vaikuttaa neurotrofisen tekijän signalointiin, kuten BDNF:ään (Alue 4)[9]. Vastaavasti kreatiini ei ainoastaan tue aivojen energiaa fosfokreatiinijärjestelmän kautta (Alue 3), vaan sitä tutkitaan myös neuroprotektiivisten ominaisuuksien osalta[84]. B-vitamiinit (folaatti, B6, B12) ovat metylaatiosyklin keskiössä (Alue 4), mikä on ratkaisevaa useiden välittäjäaineiden synteesille (Alue 1), homokysteiinin (verisuonten ja hermoston terveyden merkkiaine) säätelylle sekä SAMe:n tuotannolle[111, 112]. Nämä useisiin kohteisiin kohdistuvat toimet voivat selittää, miksi tietyillä ravintolisillä näyttää olevan hyötyjä eri toiminnallisilla alueilla.

Ainesosat, joilla EI OLE NÄYTTÖÄ TÄHÄN MENNESSÄ

Tämän katsauksen kriittinen löydös on niiden suosittujen ainesosien määrä, joilta puuttuu tiukka ihmisillä saatu näyttö aivo-spesifisistä päätetapahtumista toimitetuissa lähteissä. Näiden ainesosien osalta kognitiivisia tai mielialaan liittyviä hyötyjä koskevia väitteitä ei ole vielä osoitettu laadukkailla kliinisillä tutkimuksilla. On tärkeää todeta suoraan: Ei näyttöä tähän mennessä. Esimerkkejä ovat:

• GABA-lisäravinne suun kautta: Vaikka se on mekaanisesti uskottavaa, systemaattiset katsaukset päätyvät siihen, että sen tehokkuudesta uneen tai stressiin suun kautta otettuna on hyvin rajallisesti näyttöä[75].
• Spermidiini: Ihmisillä tehdyt satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset kognitiosta ovat tuottaneet epäjohdonmukaisia tuloksia, joissa jotkut osoittavat hyötyä ja toiset eivät löydä merkittävää vaikutusta muistiin[113].

Uriinimonofosfaatti, pterostilbeeni, palmitoyylietanoliamidi (PEA): Näiden ainesosien osalta alkukatsausaineistosta ei tunnistettu tiukkoja ihmisillä tehtyjä tutkimuksia, jotka tukisivat aivoihin liittyviä väitteitä.

Turvallisuusnäkökohdat ja sääntelytila

Turvallisuus on ensisijainen näkökohta, ja useilla ainesosilla on merkittäviä varoituksia. Kavalla, vaikka se osoittaakin kohtalaista näyttöä ahdistuksen lievittämisestä, on hepatoksisuuden riski, ja sääntelyelimet neuvovat varovaisuuteen, rutiininomaisiin maksan toimintakokeisiin ja alkoholin välttämiseen[55]. Hupertsiini A, asetyylikoliiniesteraasin estäjä, voi aiheuttaa kolinergisiä sivuvaikutuksia, ja sen käyttö vaatii varovaisuutta, erityisesti henkilöillä, jotka käyttävät muita kolinergisiä aineita[39]. Nämä esimerkit korostavat paitsi tehon, myös haittatapahtumien ja lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuuksien arvioimisen tärkeyttä – prosessi, joka on ravintolisille usein vähemmän tiukka kuin lääkkeille.

Rajoitukset

Tällä katsauksella on useita rajoituksia. Ensimmäinen laaja haku ja seulonta perustuivat otsikoihin ja tiivistelmiin, mikä saattaa johtaa asiaankuuluvien tutkimusten poissulkemiseen. Näyttöpohjalle on ominaista merkittävä heterogeenisuus ainesosien formulaatiossa (esim. eri ashwagandha- tai kurkumiiniuutteet), annostuksessa, hoidon kestossa ja tutkituissa populaatioissa, mikä tekee suorista vertailuista vaikeita. Julkaisuharha, joka suosii positiivisia tuloksia, vaikuttaa todennäköisesti saatavilla olevaan kirjallisuuteen. Lopuksi, tämä katsaus ei sisältänyt uutta meta-analyysiä, vaan se luottaa olemassa olevissa systemaattisissa katsauksissa raportoituihin tietoihin ja laadunarviointeihin. Suoraan vertailevien tutkimusten puuttuminen useimmille ainesosille tarkoittaa, että suhteellista tehoa ei voida määrittää.

Tutkimuksen painopisteet

Mekanismiin ankkuroitu kartta paljastaa useita solmukohteita, joista hyvin tutkitut ainesosat puuttuvat. Esimerkiksi glymfattisen puhdistusjärjestelmän suorat modulaattorit (esim. kohdistaen akvaporiini-4:ään) edustavat uutta raja-aluetta, jolla on rajoitetusti olemassa olevia interventioita. Vaikka monet ainesosat väittävät omaavansa antioksidanttivaikutuksia, harvoja on testattu tiukasti kyvystään moduloida erityisesti hermosolujen redox-signalointia sellaisten kohteiden kautta kuin Nrf2/Keap1-reitti ihmisten kognitiivisissa tutkimuksissa. Tulevassa tutkimuksessa tulisi asettaa etusijalle uusien tai olemassa olevien yhdisteiden testaus näitä vähemmän tutkittuja mutta biologisesti tärkeitä kohteita vastaan näyttökartan kriittisten aukkojen täyttämiseksi.

Päätelmät

Tämä käsikirjoitus järjestää ravintolisien ja lääkinnällisten elintarvikkeiden monimutkaisen maiseman aivojen toiminnalle yhtenäiseksi, mekanismiin ankkuroiduksi kehykseksi. Tämä lähestymistapa siirtyy monitulkintaisten markkinointiluokkien ohi arvioidakseen ainesosia niiden biologisten erityiskohteiden ja vastaavan kliinisen näytön vahvuuden perusteella.

Tulokset paljastavat jyrkän eron näytön laadussa. Pientä joukkoa ainesosia, mukaan lukien Ginkgo biloba (EGb 761) dementiaan, melatoniinia uneen, kreatiinia muistiin ja L-metyylifolaattia masennuksen liitännäishoitoon, tukee huomattava näyttöaineisto useista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista ja meta-analyyseistä. Suurempi ainesosien ryhmä osoittaa kohtalaista tai rajallista näyttöä lupaavilla, mutta epäjohdonmukaisilla tuloksilla, jotka edellyttävät jatkuvaa, tiukempaa tutkimusta. Kriittisesti sanoen useilla laajasti markkinoiduilla ainesosilla ei ole vankkoja ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimustietoja, jotka tukisivat niiden käyttöä aivoihin liittyvissä tuloksissa.

Kartoittamalla ainesosat mekanismeihin ja näyttöön tämä katsaus tarjoaa arvokkaan työkalun lääkäreille, tutkijoille ja kuluttajille. Se mahdollistaa näiden tuotteiden tietoisemman ja turvallisemman käytön korostaen yhdisteitä, joilla on vahvin tieteellinen tuki tiettyihin käyttötarkoituksiin. Samanaikaisesti se valaisee kirjallisuuden merkittäviä aukkoja tarjoten selkeän oppaan tulevalle tutkimukselle täydellisemmän ja luotettavamman näyttöpohjan rakentamiseksi aivojen toiminnan parantamiseksi ja suojaamiseksi ravitsemuksen avulla.

Liite A

Liite A: Päänäyttötaulukko (viittaus taulukkoon 1 – toimitetaan erikseen)

Huomautus: Päänäyttötaulukko on kattava liite, joka tarjoaa yksityiskohtaiset, rivikohtaiset tiedot jokaisesta yli 70 ainesosasta, joita tälle käsikirjoitukselle analysoitiin. Se toimitetaan tämän asiakirjan erillisenä, täydentävänä tiedostona.

Liite A – Täydentävä näyttötaulukko

Integroitu täydentävä lähde: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Viitteet

1. [1] Bonvicini ym., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades ym., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova ym., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase ym., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw ym., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan ym., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya ym., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan ym., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan ym., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe ym., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro ym., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri ym., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon ym., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi ym., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang ym. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova ym., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers ym., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace ym., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth ym., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner ym., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri ym., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham ym., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang ym., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng ym., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park ym., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis ym., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi ym., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna ym., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon ym., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń ym., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang ym., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda ym., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics ym., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa ym., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék ym., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou ym., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin ym., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin ym., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac ym., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey ym., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov ym., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee ym., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah ym., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah ym., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam ym., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi ym., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale ym., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman ym., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams ym., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese ym., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne ym., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter ym., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas ym., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk ym., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen ym., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster ym., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh ym., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen ym., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei ym., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali ym., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães ym., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok ym., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao ym., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore ym., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro ym., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli ym., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li ym., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto ym., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle ym., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni ym., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw ym., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi ym., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk ym., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto ym., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

References

1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
261. [261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
262. [262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
263. [263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
264. [264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
265. [265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
266. [266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.