편집 기사 Open Access 대뇌 생체에너지학 및 신경 대사 회복

뇌 기능에서의 식품 보충제 및 의료용 식품: 기전 기반 근거 맵

게시일: 12 June 2026 · Olympia R&D Bulletin · Permalink: olympiabiosciences.com/rd-hub/brain-function-supplements-evidence-map/ · 113 인용된 출처 · ≈ 78 분 소요
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산업적 과제

다양한 뇌 기능 영역 전반에서 원료의 효능과 이를 뒷받침하는 인체 적용 시험 데이터의 품질을 평가할 수 있는 명확하고 기전 기반의 프레임워크가 부족하여, 제형 개발자들은 근거 기반의 뇌 건강 보충제를 개발하는 데 있어 상당한 어려움에 직면해 있습니다.

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핵심 요약

뇌 건강 보조제가 실제로 효과가 있는지 파악하기는 어렵습니다. 그 이유는 뇌에 미치는 영향에 대한 명확한 정보와 확실한 과학적 근거가 부족하기 때문입니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 최근 발표된 한 리뷰에서는 보조제 성분을 사고력이나 스트레스 반응과 같은 4가지 주요 뇌 영역에서의 구체적인 작용에 따라 분류하는 가이드를 만들었습니다. 연구진은 기억력에 도움이 되는 은행나무 추출물(Ginkgo)이나 스트레스 완화에 효과적인 L-테아닌(L-theanine)과 같은 특정 성분에 대해서는 확실한 근거를 확인했습니다. 하지만 현재 시중에 판매되는 많은 인기 보조제들은 그 효능을 뒷받침할 탄탄한 연구 결과가 부족한 실정입니다. 이 가이드는 소비자와 의사가 뇌 건강 제품에 대해 더 현명한 결정을 내릴 수 있도록 도움을 줄 것입니다.

Olympia는 해당 연구 분야를 직접적으로 다루는 제형 및 기술을 보유하고 있습니다.

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초록

배경:

뇌 기능을 표적으로 하는 식품 보충제 및 의료용 식품 시장이 빠르게 성장하고 있지만, 소비자와 임상의는 특정 생물학적 기전과 이를 뒷받침하는 근거의 질을 바탕으로 성분을 평가할 수 있는 명확한 프레임워크가 부족한 실정입니다. 기존 리뷰들은 성분을 분자 또는 시스템 수준의 표적에 따라 분류하기보다 상업적 카테고리별로 분류하는 경우가 많습니다.

목적:

본 내러티브 리뷰는 뇌 기능을 지원하는 것으로 알려진 일반적인 식품 보충제 및 의료용 식품에 대한 기전 중심의 근거 지도를 구축하는 것을 목표로 합니다. 연구진은 다음과 같은 4대 생물학적 영역 프레임워크에 따라 성분을 정리했습니다: (1) 인지 수행 능력 및 신경가소성, (2) 스트레스 회복탄력성, 불안 완화 및 수면 구조, (3) 세포 에너지 및 미토콘드리아 기능, 그리고 (4) 수렴 노드(영역 간 마스터 조절자).

방법:

4대 영역 각각에 대해 여러 학술 데이터베이스 및 웹 소스를 아우르는 광범위한 문헌 검색이 수행되었습니다. 문헌들은 뇌 기능과의 관련성, 인체 대상 근거(또는 강력한 기전적 데이터)의 존재 여부, 그리고 특정 명명된 성분의 평가 여부를 기준으로 스크리닝되었습니다. 이후 선별된 성분 목록을 대상으로 고품질 근거(메타 분석, 체계적 문헌고찰, 무작위 대조 시험)를 확보하기 위한 표적 심층 검색을 진행했습니다. 각 성분은 기전, 임상 결과, 근거 수준 및 안전성에 대해 프로파일링되었습니다.

결과:

4개 영역에 걸쳐 수많은 성분에 대한 근거 지도가 작성되었습니다. 영역 1 (인지)은 특정 인지적 종점에 대해 강력한 메타 분석적 근거를 보유한 Ginkgo biloba (EGb 761) 및 Bacopa monnieri와 같은 성분들에 의해 뒷받침됩니다[1, 2]. 영역 2 (스트레스/수면)는 불안 또는 수면 결과에 대해 강력한 근거를 가진 L-theanine, 사프란, 라벤더 오일(Silexan) 및 비타민 D 등의 성분을 특징으로 합니다[3–6]. 영역 3 (에너지)은 기억력을 위한 Creatine monohydrate와 인지 수행 능력을 위한 외인성 케톤이 가장 대표적입니다[7, 8]. 영역 4 (수렴)에는 우울증 보조 요법으로서 강력한 근거를 가진 Folate/L-methylfolate가 포함됩니다[9, 10]. 대중적으로 인기 있는 많은 성분들은 특정 뇌 관련 종점에 대해 근거가 제한적이거나 "NO PROOFS TO DATE" 상태인 것으로 나타났습니다.

결론:

기전 중심의 접근 방식은 뇌 기능을 위한 식품 보충제 및 의료용 식품 사용의 과학적 근거를 평가할 수 있는 구조화된 방법을 제공합니다. 여러 성분이 특정 표적 결과에 대해 강력한 근거를 가지고 있는 반면, 다른 많은 성분은 엄격한 인체 대상 데이터가 부족한 실정입니다. 본 지도는 가장 유망한 개입법과 연구의 핵심 공백을 모두 조명함으로써, 보다 신중한 제품 선택 및 향후 연구 방향을 제시합니다.

키워드:

누트로픽, 뉴트라슈티컬, 인지 능력 향상, 식품 보충제, 의료용 식품, 뇌 건강, 근거 기반, 작용 기전

서론

뇌 건강을 표방하여 시판되는 식품 보충제, 뉴트라슈티컬 및 메디컬 푸드의 급증은 소비자, 임상의 및 연구자들에게 상당한 과제를 안겨주고 있습니다. 규제 대상 의약품과 달리, 이러한 제품들은 구체적이고 타당한 생물학적 작용 기전에 대한 고려가 거의 없이 "기억력 개선" 또는 "스트레스 완화"와 같이 광범위하고 모호하게 정의된 범주를 기준으로 평가되는 경우가 많습니다. 이렇듯 기전에 기반한 체계적인 프레임워크의 부재는 증거의 질을 평가하고, 서로 다른 성분을 비교하며, 정보에 입각한 의사결정을 내리는 것을 어렵게 만듭니다. 따라서 단순한 범주 수준의 검토를 넘어, 뇌 내의 구체적인 분자 및 시스템 수준의 표적을 바탕으로 각 성분을 평가하는 보다 엄격한 접근 방식이 요구됩니다.

본 리뷰는 분자 표적과 실제 관찰 가능한 뇌 기능적 결과를 연결하도록 설계된 4대 도메인 기전 맵에 따라 학술적 증거들을 체계화하였습니다. 해당 도메인은 다음과 같습니다. (1) 인지 수행 능력 및 신경가소성: 신경전달물질 합성, 신경영양인자, 뇌혈관 지원 및 세포막 무결성을 표적으로 합니다. (2) 스트레스 회복력, 불안 완화 및 수면 구조: HPA 축, GABAergic/serotonergic 시스템 및 일주기 생체 시계에 초점을 맞춥니다. (3) 세포 에너지, 미토콘드리아 기능 및 신체적 지구력: 뇌의 높은 대사 수요에 필수적인 전자전달계, NAD+ 대사 및 항산화 방어 시스템을 다룹니다. (4) 수렴 노드(Convergence nodes): 여러 경로의 신호를 통합하는 BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, 메틸화 주기 및 장-뇌 축(gut-brain axis)과 같이 도메인을 교차하는 마스터 조절 인자들입니다.

조사 대상이 된 모든 성분에 대해 본 논문은 두 가지 핵심 정보를 명확히 기록하고 있습니다. 즉, (i) 기전 맵에서 해당 성분이 관여할 가능성이 있는 표적, 그리고 (ii) 효능 및 안전성에 대해 입증된 최고 수준의 인체 적용 증거입니다. 여기에는 엄격한 인체 임상시험 증거가 없는 경우 해당 성분에 "no proofs to date"를 명시적으로 표기하는 것이 포함되어 있어, 관련 과학 기술의 현주소에 대한 투명한 평가를 제공합니다.

방법

본 서술적 문헌고찰(narrative review)은 뇌 기능 관련 식품 보충제 및 의료용 식품에 대한 근거를 식별, 평가 및 종합하기 위해 구조화된 다단계 프로세스를 활용하였습니다.

초기 검색 전략은 광범위한 회수를 목적으로 설계되었으며, 여러 학술 데이터베이스 쿼리(예: PubMed, Google Scholar)와 4가지 메커니즘 영역 각각에 대한 표적 웹 검색을 활용하였습니다. 검색어는 성분(예: "nootropic", "adaptogen", "psychobiotic"), 메커니즘(예: "BDNF", "HPA axis", "mitochondria") 및 연구 유형(예: "무작위 대조 시험", "메타 분석")에 관한 용어들을 조합하여 구성하였습니다.

그 후 세 가지 주요 기준에 따라 문헌을 선별하였습니다. 문헌의 선정 기준은 다음과 같았습니다: (1) 뇌 기능과의 관련성: 인지, 정신, 수면, 스트레스 또는 신경학적 기능과 관련된 결과에 대해 테스트된 섭취 가능한 화합물 또는 이러한 기능을 지원하는 메커니즘에 관한 것일 것, (2) 인체 대상 근거 또는 강력한 메커니즘적 데이터를 제공할 것: 무작위 대조 시험(RCT), 메타 분석, 체계적 문헌고찰, 또는 성분을 분자 표적과 명확하게 연결하는 전임상 연구 등일 것, (3) 구체적이고 식별 가능한 성분 또는 표준화된 추출물을 명시할 것.

이러한 광범위한 탐색 단계에 이어, 엄선된 대표 성분 목록이 작성되었습니다. 목록에 포함된 각 성분은 RCT의 메타 분석 및 체계적 문헌고찰과 같은 최고 수준의 근거를 구체적으로 표적으로 하는 성분별 심화 검색을 거쳤습니다.

각 성분에 대한 근거는 다음 기준에 따라 종합 및 점수화되었습니다: Strong(다수의 메타 분석 및/또는 다수의 확증적 RCT), Moderate(일관된 효과 방향성을 보이는 다수의 RCT), Limited(단일 RCT 또는 일관성 없는 소수의 연구), Mechanistic/preclinical only(인체 효능 데이터 없음), 및 NO PROOFS TO DATE(검색을 통해 엄격한 인체 대상 근거가 발견되지 않음).

메커니즘, 근거 수준, 임상 결과 및 안전성 주의사항을 포함한 최종 데이터는 본 논문의 부록 A로 제공되는 종합 근거 표에 정리되어 있습니다.

결과

영역 1 — 인지 기능 및 신경가소성

영역 1 성분은 작용 기전 맵(mechanistic map)을 사용하여 선정되는데, 이는 인간에게서 측정 가능한 대부분의 단기적 "뇌 기능" 평가지표(주의력, 기억력, 집행 기능, 치매 척도 및 기능적 상태)가 다음과 같은 제한적이고 수렴적인 생물학적 메커니즘의 영향을 받을 가능성이 높기 때문입니다: (1) 신경전달물질 전구체 공급 및 신호 전달(특히 콜린성 및 카테콜아민성 톤), (2) 신경세포막 및 시냅스 기질 가용성, (3) 가소성과 뇌 관류를 조절할 수 있는 신경영양 및 혈관 지원. 콜린성 메커니즘은 phosphatidylcholine 및 CDP-choline (citicoline)과 같이 acetylcholine (ACh) 생합성 및/또는 신경세포막 인지질의 전구체로 설명되는 화합물들로 대표됩니다[11–13]. 카테콜아민 메커니즘은 dopamine 및 norepinephrine의 전구체로 명시적으로 설명되며 가혹한 조건에서 인지 기능을 완충하는 것으로 제안된 L-tyrosine으로 대표됩니다[14]. 일부 개입법이 신경영양 경로에서 바이오마커 변화를 나타내기 때문에(예: Hericium erinaceus 섭취 시 순환 pro-BDNF 증가, curcumin에 대한 RCT 메타 분석에서 혈청 BDNF 증가), 신경영양 신호 전달은 이 영역에서 두 번째 주요 이론적 근거입니다[15, 16]. 마지막으로, 영역 1의 몇몇 후보 성분들은 뇌 혈류 증가(omega-3 기원 성분) 및 혈류/혈관 신생 메커니즘(코코아 플라바놀)에 대한 주장을 포함하여, 인지 기능과 연계된 혈관 및 대사 지원 신호에 의해 유도됩니다[9, 17].

Citicoline (CDP-choline)

Citicoline (CDP-choline)은 phosphatidylcholine 합성에 필수적인 전구체이며 투여 후 cytidine과 choline을 방출하는 것으로 설명되며, 문헌 검토에 따르면 이는 "신경세포막의 구조적 인지질 생합성을 활성화"하고 "acetylcholine 생합성에 필수적"이라고 명시되어 있습니다[12, 13, 18]. 인지 장애 인구를 대상으로 한 체계적 문헌고찰/메타 분석에 따르면, citicoline은 인지 상태를 개선하였으며 풀링된 표준화 평균 차이(SMD)는 (민감도 분석에서) 0.56에서 1.57 범위로 나타났으나, 전반적인 연구의 질이 낮다는 점도 지적되었습니다[19]. 급성 외상성 뇌손상(TBI)의 경우, 11건의 임상 연구(n=2771)를 대상으로 한 체계적 문헌고찰/메타 분석에서 citicoline 투여군이 더 높은 독립적 생활 비율(RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)을 보인 것으로 보고되었습니다[20]. 임상 시험 전반에 걸친 효과적인 용량은 500–2,000 mg/day로 요약되었으며, TBI 메타 분석에서 해당 치료법은 내약성이 우수하고 "안전성 우려가 없다"고 보고되었습니다[20–22].

Verdict: 강함 (메타 분석 + 다수의 임상 연구가 존재하나, 인지 기능 관련 시험의 질적 우려가 있음)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC는 인지 장애 치료에 사용되는 콜린 함유 인지질로 설명되며, acetylcholine 생합성의 전구체로 특성화됩니다(문헌 검토 텍스트에서는 추가적인 "신경보호 신호 전달" 주장이 포함됨)[23, 24]. 7건의 RCT를 포함한 체계적 문헌고찰/메타 분석에 따르면, alpha-GPC를 donepezil과 병용했을 때 인지, 기능 및 행동에서 유의미한 개선이 보고되었습니다(예: 인지 MD 1.72, 95% CI 0.20 ~ 3.25)[25]. 경도인지장애 환자(n=100)를 대상으로 한 12-week 다기관 무작위 배정 위약 대조 시험에서, 600 mg/day의 alpha-GPC 투여는 위약 대비 ADAS-cog 점수를 2.34-point 감소시켰으며, 중대한 이상사례나 이상사례로 인한 중단은 보고되지 않았습니다[23].

Verdict: 보통 (다수의 RCT가 존재하며, 가장 강력한 정량적 효과 중 일부는 병용 요법에서 관찰됨)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride)은 betaine과 acetylcholine 모두의 전구체로 명시적으로 설명되어 있어 인지 결과에 영향을 미칠 것으로 가설화되었습니다[3]. 그러나 한 문헌 검토에서는 성인의 인지 결과에 대해 "고품질 (개입) 연구가 부족하다"고 결론지었습니다[3]. 건강한 폐경 후 여성을 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 1 g/day의 choline bitartrate는 순환 유리 콜린과 betaine을 유의하게 증가시켰으며, week 6에 통계적 유의성에 근접한 혈장 총 homocysteine 감소(P=0.058)를 보였으나, 초록에 따르면 혈장 지질에는 영향이 없었습니다[26]. 리뷰 텍스트에서 제기된 주요 주의 사항은 잠재적인 유해한 심장대사적 영향에 대해 신중한 평가가 필요하다는 점입니다[3].

Verdict: 제한적 (생화학적 RCT 근거는 존재하나, 성인 인지 기능 시험은 고품질이 부족한 것으로 설명됨)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS)는 인지 기능과 관련된 대뇌 피질의 필수 성분으로 설명됩니다[27]. 체계적 문헌고찰/메타 분석(5건의 RCT를 포함한 9건의 연구)에서는 PS가 인지 저하가 있는 고령자의 기억력에 긍정적인 영향을 미친다고 결론지었으며, 포함된 연구 전반에서 PS 용량이 100–300 mg/day로 다양했던 가운데 PS가 "연령 관련 인지 저하, 특히 기억력을 개선하는 것으로 보인다"고 요약했습니다[27]. 기억력 저하를 호소하는 비치매 고령자를 대상으로 한 무작위 배정 시험에서, 15 weeks 동안 300 mg PS/day의 PS-DHA를 투여한 결과, 테스트된 매개변수에서 부정적인 영향 없이 안전하고 내약성이 우수한 것으로 보고되었습니다[28]. 엘리트 사격 선수를 대상으로 한 별도의 소규모 시험에서, PS 보충은 패닉 점수를 감소시키고 코르티솔 관련 지표를 변화시켰습니다(통계적 유의성에는 도달하지 못했으나 수면의 질이 개선되는 경향을 보임)[29].

Verdict: 보통 (기억력에 대해 지지적인 메타 분석 결과를 동반한 다수의 RCT가 존재하며, 소규모 연구에서 일부 부수적인 스트레스/수면 신호가 관찰됨)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC)는 ACh 생합성의 전구체이자 신경세포막의 필수 구성 성분으로 작용하기 때문에 뇌 질환 임상 시험에서 사용되는 것으로 제시됩니다[11]. 임신부(n=140)를 대상으로 한 이중맹검 RCT에서 임신 18 weeks부터 산후 90 days까지 750 mg/day의 phosphatidylcholine을 투여한 결과 내약성은 우수했으나, 10개월 및 12개월차 영아의 인지 결과(언어, 전반적 발달 및 기억력 측정값)는 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다[30]. 치매 마우스 모델을 통한 전임상 결과는 PC 투여가 뇌 내 choline/ACh를 증가시키고 기억력을 개선했음을 시사하지만, 이것이 인간을 대상으로 한 직접적인 성인 인지 효능 근거를 대체할 수는 없습니다[31].

Verdict: 제한적 (인간 대상 RCT에서 내약성은 확인되었으나 영아 대상 결과는 유의하지 않음, 제공된 출처에서 성인 인지 기능 근거가 확립되지 않음)[30].

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)

Omega-3 EPA/DHA (fish oil)는 뇌 발달 및 인지 수행에 중요한 것으로 설명되며, 특히 DHA는 신경전달물질과 뇌 기능에 영향을 미치는 뇌 내 지배적인 omega-3로 특징지어집니다[9, 10]. 임신 및/또는 수유 중인 여성을 대상으로 한 어유 보충 무작위 배정 시험에 대한 체계적 문헌고찰/메타 분석에는 11건의 시험이 포함되었으며, DHA/EPA 보충과 아동의 평가된 인지 매개변수 간에 유의미한 연관성은 발견되지 않았습니다[10]. RCT에 초점을 맞춘 다른 검토 문헌에서는 omega-3 지방산 섭취가 학습, 기억, 인지적 웰빙 및 뇌 혈류를 증가시킨다고 명시하고 있어, 대상 인구 및 연구 세트에 따라 결론이 어떻게 달라질 수 있는지 보여줍니다[9].

Verdict: 보통 (다수의 RCT와 메타 분석이 존재하나, 제공된 근거에서 인지 기능에 대한 효과가 일관되지 않음)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Bacopa가 인간의 인지 능력을 향상시키는지 평가한 체계적 문헌고찰에 따르면, 여러 연구에 걸쳐 Bacopa가 기억 자유 회상(free recall)의 17개 테스트 중 9개에서 수행 능력을 개선한 반면, 다른 인지 영역에서의 향상 근거는 거의 발견되지 않았습니다. 포함된 연구들에서 시험은 일반적으로 300–450 mg/day 추출물을 사용하여 12 weeks 동안 진행되었습니다[32]. 적격한 RCT 참가자들을 대상으로 한 메타 분석에서는 표준화된 추출물을 만성 투여(≥12 weeks)한 후 Trail B 테스트 수행 시간 단축 및 선택 반응 시간 감소와 함께 인지 기능이 개선된 것으로 보고되었습니다[2]. 경도인지장애를 대상으로 한 별도의 RCT에서는 수면의 질 전반적 점수에 대해 그룹 간 통계적으로 유의미한 차이가 없었으며(투여 용량은 2 months 동안 160 mg 추출물로 기술됨), 이는 모든 인구 집단과 결과 변수에서 이점이 나타나는 것은 아님을 시사합니다[7].

Verdict: 강함 (특정 인지 지표에 대한 메타 분석적 RCT 근거가 존재하며, 광범위한 효과보다는 특정 영역에 국한된 효과를 보임)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

치매 환자를 대상으로 한 체계적 문헌고찰/메타 분석은 검증된 인지, 일상생활수행능력(ADL) 및 전반적 평가 도구를 사용하여 EGb 761을 평가합니다[1]. 풀링된 분석에서 변화 점수는 인지, ADL 및 전반적 평가 모두에서 위약 대비 EGb 761에 유의하게 유리한 결과를 보였으며(예: 인지 SMD −0.52, 95% CI −0.98 to −0.05; P=0.03), 별도의 메타 분석에서는 이러한 이점이 주로 22–24 weeks 동안 240 mg/day의 EGb 761을 투여한 경우와 관련이 깊음을 강조합니다[1, 33, 34]. 메타 분석에서의 안전성 결과에 따르면 중요한 안전성 우려는 없었으며 이상사례 빈도는 위약과 유사한 수준이었습니다[1, 33, 35].

Verdict: 강함 (치매 관련 평가지표의 일관된 개선 및 수용 가능한 내약성을 보여주는 다수의 RCT 및 메타 분석이 존재함)[1, 33].

Lion's Mane (Hericium erinaceus)

문헌 검토에 따르면 Hericium erinaceus는 인지 저하/알츠하이머병 및 정신 건강 질환에 대해 테스트된 것으로 기술되어 있으며, 한 RCT에서는 8 weeks 동안의 경구 보충이 순환 pro-BDNF를 증가시키면서(순환 BDNF의 유의미한 변화 없이) 우울, 불안 및 수면 장애를 감소시켰다고 보고했습니다[15, 36]. 1건의 RCT와 1건의 파일럿 임상 시험을 포함한 문헌 검토에서는 개입군의 MMSE 점수가 통합 가중 평균 1.17 증가했다고 보고했으나, 다른 요약본에서는 증상 영역 전반에 걸쳐 엇갈린 결과가 나타났음도 언급했습니다[36, 37]. 검토 문헌 전반에 걸쳐 보고된 부작용은 흔하지 않았고 일반적으로 경미했으나(예: 위장관 불편감), 두통 및 알레르기 반응과 같은 잠재적 영향도 언급되었습니다[4, 37].

Verdict: 보통 (인지 및 기분 지표에서 엇갈린 신호를 보이는 다수의 대조 시험이 존재하나, 근거 기반이 여전히 비교적 소규모임)[37].

Huperzine A

메타 분석 요약에 따르면 알츠하이머병 인구 집단에서 위약과 비교하여 Huperzine A는 8–16 weeks에 MMSE로 측정한 인지 기능을 개선하였으며, 여러 시점에서 ADL 역시 Huperzine A에 유리한 결과를 보였습니다[38]. 한 체계적 문헌고찰에는 20건의 RCT(n=1823)가 포함되었으나, 포함된 시험 대부분이 삐뚤림 위험(risk of bias)이 높아 긍정적인 결과에도 불구하고 효과 추정치의 신뢰도가 제한된다고 지적했습니다[38]. 안전성 요약에 따르면 이상사례는 대부분 콜린성 성격이었으며, 메타 분석 초록에 기술된 포함 연구들에서 중대한 이상사례는 보고되지 않았습니다[38, 39].

Verdict: 보통 (많은 RCT가 존재하지만, 높은 삐뚤림 위험으로 인해 확실성이 감소함)[38].

Vinpocetine

치매 환자를 대상으로 한 이중맹검 무작위 배정 시험(총 n=583)에 대한 Cochrane 리뷰에 따르면, vinpocetine의 이점에 대한 근거는 결정적이지 않으며 임상적 사용을 지지하지 않는다고 결론지었습니다. 다만 30 mg/day 및 60 mg/day 투여군에서 일부 이점이 관찰되었으나, ≥6 months 동안 치료받은 환자 수는 적었다고 언급했습니다[40]. 체계적 문헌고찰에서 인용된 별도의 풀링된 분석에서 MMSE의 변화는 위약군보다 vinpocetine 투여군에서 더 양호했습니다(풀링된 WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. 치매 임상 시험에서 이상사례는 일관되지 않게 보고되었으며, Cochrane 요약에 포함된 어떠한 시험에서도 ITT(intention-to-treat) 데이터를 사용할 수 없었습니다[40].

Verdict: 보통 (다수의 RCT가 존재하나, 최고 수준의 치매 리뷰에서는 근거가 결정적이지 않다고 결론지음)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)

Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)는 알츠하이머병에서 시냅스 합성을 지원하도록 설계된 특수의료용도식품(medical food)으로 설명되며, Fortasyn Connect 포뮬러에는 신경세포막 형성을 위한 전구체 및 보조인자(예: uridine monophosphate, 콜린, 인지질, EPA/DHA, 비타민 및 셀레늄)가 포함되어 있습니다[8]. 표준 AD 약물을 복용 중인 527명의 경도-중등도 AD 환자를 대상으로 한 S-Connect 24-week 이중맹검 RCT에서, ADAS-cog로 평가한 인지 기능은 두 그룹 모두에서 저하되었으며 활성군과 대조군 사이에 유의미한 차이가 없었습니다(차이 0.37 points; p=0.513)[8]. 안전성 보고에 따르면 이상사례 발생률에서 그룹 간 차이가 없었으며, Souvenaid는 AD 약물과 병용 시 내약성이 우수했고, 체계적 문헌고찰 요약에서 중대한 이상사례는 관찰되지 않았습니다[8, 42].

Verdict: 보통 (엇갈린 결과를 보이는 다수의 RCT가 존재하며, 하나의 대규모 RCT는 약물 치료를 받는 경도-중등도 AD 환자에서 ADAS-cog에 대한 효과가 없음을 보여줌)[8].

L-tyrosine

Tyrosine은 dopamine 및 norepinephrine의 전구체로 명시적으로 설명되며, 종합적 검토에 따르면 tyrosine 로딩은 인지 부하 또는 극한 기후와 같은 가혹한 조건 하에서 작업 기억 및 정보 처리 능력의 저하를 급성적으로 상쇄할 수 있습니다[14]. 개별 RCT들은 경계력/정신운동 결과 개선(예: 인지적 오류 감소) 및 인지적 유연성 개선(전환 비용 감소)을 보고합니다[43, 44]. 그러나 체계적 문헌고찰은 이질성과 맥락 의존성을 강조하면서, 스트레스가 수행 능력에 미치는 영향을 완화하기 위한 확신 있는 권고를 내리기에는 가용한 근거가 불충분하다고 결론지었습니다[45].

Verdict: 보통 (스트레스 맥락에서 그럴듯한 급성 효과를 보여주는 다수의 시험이 존재하나, 종합 분석 수준의 불확실성이 남아 있음)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

알츠하이머형 노인성 치매를 앓는 고령 환자를 대상으로 한 이중맹검 비교 무작위 배정 시험에서 장기 치료는 노인정신의학적 점수를 감소시키고 여러 인지 수행 지표(주의력, 집중력, 기억력, IQ)를 개선했으며, meclofenoxate를 포함하는 신경 대사 복합체가 meclofenoxate 단독 투여보다 유의하게 우수하다고 보고되었습니다[46]. 고령자를 대상으로 한 또 다른 이중맹검 시험에 따르면, (연구 프로토콜에 기술된 대로) 2 g/day 용량으로 8 weeks 동안 centrophenoxine을 치료한 결과, 활성군의 48%가 위약군의 28%와 비교하여 기억 기능의 개선을 나타냈습니다[5]. 만성 대뇌 저관류 모델을 통한 전임상 결과에서는 경구 centrophenoxine 투여로 기억 장애가 개선되고 산화/염증 매개 물질 변화가 감소한 것으로 보고되었으나, 이것이 인간을 대상으로 한 직접적인 메커니즘이나 효능의 입증은 아닙니다[47]. Verdict: 제한적 (긍정적 신호를 보이는 소규모/과거 RCT가 존재하나, 제공된 출처에서 현대적인 고품질 재현 연구는 나타나지 않음)[5].

Caffeine

수면 부족/제한 상황에서 급성 caffeine 섭취는 주의 반응 시간 및 집행 기능 개선을 포함하여 인지 영역 전반에 걸쳐 메타 분석적으로 개선된 결과를 보여줍니다(예: 반응 시간 g=0.86, 집행 기능 g=0.35)[48]. 동일한 근거 자료 집합은 caffeine이 수면을 저해할 수 있음을 나타내며, 일반적으로 수면 잠복기를 연장하고 총 수면 시간/효율 및 서파 수면을 감소시키며, 용량 및 타이밍에 따른 반응 관계가 보고되었습니다[49]. 개인 간 감수성은 ADORA2A 변이와 불안/수면 장애, CYP1A2 변이와 인지 기능을 연계하는 유전적 연관성 요약에 의해 지지됩니다[50]. Verdict: 보통 (확실한 급성 수행 능력 근거가 존재하나, 확실한 수면 방해 효과로 인해 상쇄됨)[48, 49].

도메인 2 — 스트레스 회복력, 불안 완화 및 수면 구조

도메인 2 성분은 인지된 스트레스, 불안 중증도, cortisol, 수면 개시/질 및 익일 기능적 상태를 측정하는 임상시험에 반영된 바와 같이, 스트레스 시스템, 억제성 신경전달 및 일주기 수면-각성 조절이 임상적으로 유의미한 방향으로 전환될 때 나타나는 뇌 기능적 결과와 매핑됩니다. 따라서 이 도메인은 기전적으로 다음과 같은 요소에 고정되어 있습니다.

  1. HPA-axis 및 신경내분비 스트레스 반응 조절 (예: HPA-axis에 대해 명시적으로 논의된 Rhodiola와 같은 아답토젠, 그리고 HPA-axis 조절에 관여하는 것으로 밝혀진 magnesium)[51, 52],
  2. GABAergic 조절 (예: valerian의 "GABA 기능 조절", 홉의 GABAA 수용체 조절, kava의 GABA 관련 메커니즘)[53–55],
  3. 기분 및 수면 생리에 영향을 미치는 serotonergic 전구체 (예: 세로토닌 전구체인 tryptophan 및 5-HTP, 그리고 뇌 내 5-HTP의 세로토닌 전환)[56–58], 그리고
  4. 스트레스 및 수면 표현형과 관련된 신경조절 대사물질 및 염증 제어를 통해 작용하는 장-뇌 축(gut–brain axis) 개입 (사이코바이오틱스 및 프리바이오틱스)[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

기전적으로 Rhodiola는 HPA 축과 신경전달물질 시스템을 조절하는 것으로 설명되며, 검토된 문헌에서는 항산화 경로 및 미토콘드리아 기능에 대한 추가적인 논의가 포함되어 있습니다[51]. 임상적으로 체계적 문헌고찰은 위약 대조 RCT를 요약하여 Rhodiola가 기분을 개선하는 동시에 "경증에서 중등도의 우울증 및 경증 불안의 증상을 완화할 수 있다"고 결론지었습니다. 그러나 한편으로는 제한된 실험 데이터로 인해 연구 결과가 "확정적이지 않다"는 점을 강조하며, 포함된 연구들의 편향 위험/보고 결함이 높은 최소 하나 이상의 문헌고찰에서는 그 효능이 "모순적"인 것으로 기술되어 있습니다[60, 61]. 이러한 요약본에서의 안전성 신호는 일반적으로 경미한 수준이었습니다 ("소수의 경미한 이상사례만 보고됨")[62]. Verdict: Moderate.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

메타분석(5건의 RCT, 대상자 400명)에 요약된 인체 수면 임상시험 전반에 걸쳐, ashwagandha 추출물은 전반적인 수면에서 작지만 유의미한 개선(SMD −0.59, 95% CI −0.75 to −0.42)을 보였으며, 불면증 진단을 받은 성인 및 8주 이상 동안 1일 600 mg 이상의 용량을 복용한 하위 그룹에서 더 큰 효과가 나타났습니다. 동일한 종합 분석에서는 기상 시의 정신적 각성도 및 불안 수준의 개선도 보고하고 있습니다[63]. 스트레스/불안에 초점을 맞춘 메타분석에서 ashwagandha 제제는 위약 대비 인지된 스트레스(PSS MD −4.72), 해밀턴 불안 척도(MD −2.19), 혈청 cortisol(MD −2.58)을 감소시켰으며, 포함된 일부 연구에서는 경증에서 중등도의 이상사례가 보고되었습니다[64]. 해당 메타분석에 요약된 수면 RCT 근거 자료에서 "심각한 부작용은 없음"으로 보고되었음에도 불구하고, 장기적인 심각한 부작용 데이터는 명시적으로 제한적인 것으로 기술되어 있습니다[63]. Verdict: Moderate.

L-theanine

체계적 문헌고찰/메타분석(포함된 연구 18건, N=897)에서 L-theanine은 수면 개시 잠복기(SMD 0.15), 주간 기능 장애(SMD 0.33) 및 전반적인 주관적 수면의 질 점수(SMD 0.43)를 포함하여 여러 주관적 수면 평가지표를 유의하게 개선했습니다[65]. 별도의 근거 종합 분석에서는 스트레스 상황에 노출된 사람들에게 1일 200–400 mg의 투여가 "스트레스 및 불안 완화에 도움이 될 수 있다"고 보고했습니다[66]. 주요 정신 질환이 없는 성인을 대상으로 한 RCT에서, 임상시험 초록에 보고된 바에 따르면 4주 동안 1일 200 mg을 복용한 결과 베이스라인 및 위약 대조군 대비 우울, 불안 및 PSQI 점수가 감소했으며, 언어 유창성 및 집행 기능 점수가 향상되었습니다[67, 68]. Verdict: Strong.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnesium은 "신경전달, HPA 축의 조절 및 수면-각성 제어에 관여하는 핵심 양이온"으로 설명되며, 다양한 제제에 걸쳐 스트레스 및 수면 평가지표에 대한 지도-일치적(map-consistent) 기전적 근거를 제공합니다[52]. 불면증 관련 결과의 경우, 체계적 문헌고찰/메타분석을 통해 3건의 RCT(고령자 151명)를 확인하였으며, 위약 대비 수면 개시 잠복기가 병합 분석 기준 17.36분 단축된 것을 발견하는 동시에, 편향 위험이 중간에서 높음 수준이고 근거 수준은 낮음에서 매우 낮음 수준임을 지적했습니다[69]. 특히 magnesium L-threonate의 경우, 수면 장애가 있는 성인을 대상으로 한 RCT에서 객관적으로 측정된 깊은 수면 및 REM 수면 점수(Oura 링 지표)와 여러 주간 지표(에너지, 생산성, 기분, 주의력)가 위약 대비 개선되었고, 안전하며 내약성이 우수하다고 보고되었습니다. 별도의 RCT에서는 Magtein®이 작업 기억 및 일화 기억에 더 큰 효과를 보이며 전반적인 인지 능력을 향상시켰다고 보고했습니다[70, 71]. Verdict: Moderate.

Glycine

Glycine은 NMDA형 글루타메이트 수용체 및 glycine 수용체를 통해 흥분성 및 억제성 신경전달에 역할을 하는 것으로 설명되며, 한 문헌고찰에서는 심부 체온의 저하가 "glycine이 수면에 미치는 효과의 근저에 있는 메커니즘일 수 있다"고 제시합니다[72]. 그러나 한 문헌고찰에 따르면, 장기적인 glycine 투여가 건강한 인구 집단에서 수면을 개선했지만, 해당 연구들은 샘플 크기가 작고 편향 위험이 높아 본 데이터셋에서 수면 적응증에 대한 신뢰도를 제한한다고 지적합니다[73]. 별도의 정신의학적 맥락에서, NMDA 수용체 공동 작용제인 glycine과 D-serine은 조현병의 음성 증상을 감소시키는 데 효과적이었던 반면(고정효과 SMD −0.66), 병합된 인지 기능은 유의미한 효과를 보이지 않았습니다(변량효과 WMD −2.79, p=0.11)[74]. Verdict: Limited.

GABA (exogenous)

위약 대조 인체 임상시험으로 제한한 체계적 문헌고찰에서는 구강 GABA 섭취의 스트레스에 대한 유익한 효과 근거는 "제한적"이며 수면에 대한 유익한 효과는 "매우 제한적"이라고 결론지었으며, 추론을 도출하기 전에 더 많은 연구가 필요하다고 명시했습니다[75]. 포함된 연구 세트의 개별 임상시험에서는 6주 차에 활력-활동성(POMS2) 증가, 급성 취침 전 교차 설계에서의 비REM 수면 2단계의 변화, 그리고 더 큰 부교감 신경 우위와 일치하는 HRV 증가를 관찰한 90일 보충제 연구에서의 습관적 수면 효율 개선(PSQI 감소)과 같은 도메인 특이적 신호를 보고합니다[76–78]. Verdict: Limited.

Taurine

인지 능력을 평가하는 RCT의 체계적 문헌고찰/메타분석에서, taurine(단독 또는 운동 병행)은 인지 점수에 유의미한 효과를 보이지 않았으며, 저자들은 인지 기능 향상에 대한 효능을 뒷받침할 근거가 불충분하다고 결론지었습니다[79]. 이후의 한 체계적 문헌고찰에서는 급성 taurine 투여 연구들을 요약하면서 인지 기능에서 기껏해야 작고 일관되지 않은 개선을 보여준다고 설명했습니다(일반적으로 1–3 g, 최대 약 50 mg/kg)[80]. Verdict: Moderate (다수의 RCT 연구가 존재하나, 이용 가능한 종합 분석에서 인지 기능에 대해서는 대체로 효과가 없음).

영역 3 — 세포 에너지, 미토콘드리아 기능 및 신체적 지구력

영역 3 성분은 뇌 성능이 세포 에너지 공급(ATP 생성), 기질 유연성 및 미토콘드리아 산화환원 균형에 의해 엄격하게 제한되며, 이는 이차적으로 인지, 피로, 기분 및 스트레스 내성을 형성할 수 있기 때문에 기전 맵을 기반으로 선택되었습니다. 포함된 성분들은 다음과 같이 매핑됩니다:

  1. 생체에너지 보조인자 및 전자 전달/산화환원 시스템 (예: "에너지 생산에 밀접하게 관여"하고 과산화 손상을 방지하는 CoQ10)[81],
  2. NAD+ 전구체 전략 (NAD+ 관련 접근법으로서의 NR, NMN 및 niacinamide)[82, 83],
  3. 포스포크레아틴 완충 (뇌 생체에너지학의 핵심 구성 요소로서의 creatine)[84], 그리고
  4. 대체 연료 전략 (포도당 이용이 저해될 때 케톤체를 증가시키기 위한 MCTs, caprylic triglycerides 및 외인성 케톤)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)는 아세틸 공여자로서, 그리고 beta-oxidation 과정 중 미토콘드리아로의 지방산 이동을 촉진함으로써 "중간 대사에서 필수적인 역할"을 수행하고, 뇌 에너지/인지질 대사 및 시냅스 전달에 대한 추가적인 신경조절 작용이 보고되었기 때문에 영역 3에 배치되었습니다[87, 88]. 이러한 에너지 중심의 이론적 근거와 일치하게, 무작위 대조 시험의 메타 분석에서는 (a) 우울증 (9개 RCT 통합 분석 결과, ALC는 위약/무개입 대비 우울 증상을 감소시킴, SMD = -1.10)[89], 및 (b) MCI/경도 Alzheimer’s disease (통합 임상/정신계측 평가지표 및 임상의 전반적 변화에서 위약 대비 유의한 우월성을 보였으며, 효능은 3 months 시점에 뚜렷하게 나타났고 시간이 지남에 따라 증가함)[90]에서 임상적 시그널을 보고하고 있습니다. MCI/경도 AD 근거 문헌에서의 용량은 1.5–3.0 g/day 사이로 다양했으며, 해당 메타 분석에 포함된 연구 전반에서 내약성은 우수한 것으로 기술되었습니다[90]. 판정: Moderate. (기분 및 MCI/경도 AD 평가지표에 대해 메타 분석적 근거로 뒷받침되는 다수의 RCT)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food)는 대체 연료 전략을 통해 영역 3을 표적합니다. 즉, 포도당 이용을 개선하기보다는, 포도당 이용이 저해되었을 때 blood–brain barrier를 통과하여 대체 에너지원을 제공할 수 있는 케톤체를 공급하고자 합니다[86, 91]. 대규모 이중맹검 RCT (NOURISH AD; 26 weeks; APOE 유전자형에 따라 계층화된 413 patients)에서, AC-1204 (caprylic triglyceride)는 1차 인지 평가지표 (ADAS-Cog11)를 개선하지 못했으며, 2차 평가지표에서도 "약물 효과를 감지하는 데 실패"했습니다[92]. 더 소규모 연구들은 전반적인 부정적인 결과("인지 기능을 개선하지 못함")와 함께, 베이스라인 MMSE ≥ 14인 일부 ApoE4 음성 환자에서의 하위 그룹 시그널을 포함한 엇갈린 결과를 보고했습니다[93]. 실질적인 고려 사항은 위장관 내약성으로, 한 임상 중재 연구에서는 "심각한 위장관 부작용 없이 양호"한 것으로 나타났으며, 위장관 부작용을 줄이기 위해 10 ~ 40 g/day의 용량 증량법이 사용되었습니다 (40 g 분말에 20 g caprylic triglycerides 포함)[93]. 판정: Moderate (가장 대규모 RCT에서 인지 기능에 대해 혼조세/대체로 부정적임).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)은 "생체에너지 및 항산화 활성"을 가지며 "에너지 생산에 밀접하게 관여"하고 막 인지질의 과산화 손상을 방지하는 것으로 기술되어 영역 3에 포함되었습니다[81]. 인체 적용 시험에서, 우울증 관련 무작위 대조 시험의 메타 분석에 따르면 대조군 대비 우울 증상이 감소한 것으로 보고되었으나 (5 RCTs, 474 participants; SMD = -0.68), 단 2개의 임상시험에 기반한 피로에 대해서는 통계적으로 유의한 이점을 보여주지 못했습니다[94]. 별도의 메타 분석적 바이오마커 근거에 따르면 CoQ10은 총 항산화 능력과 SOD를 증가시키고 malondialdehyde를 감소시켰으며, 이는 영역 3의 산화환원 방어 노드와 일치하는 전신적 항산화 시그널과 부합합니다[95]. 판정: Moderate. (우울 증상 개선 및 항산화 바이오마커 변화에 대한 메타 분석적 근거를 갖춘 다수의 RCT)[94, 95].

Domain 4 — Convergence Nodes (도메인 간 마스터 조절자)

Domain 4 성분들은 뇌 관련 다중 결과에 동시에 타당하게 영향을 미치는 “convergence nodes(융합 노드)”를 표적으로 하기 때문에 우선적으로 고려됩니다. 대표적으로 신경염증 및 산화적 스트레스(인지와 기분에 영향을 미칠 수 있음), 혈관 및 대사적 요인(뇌 관류 및 에너지 가용성에 영향을 미칠 수 있음), 그리고 일탄소(one‑carbon)/메틸화 경로(모노아민 신경전달물질 합성 및 관련 우울 증상에 영향을 미칠 수 있음)가 이에 해당합니다. 이러한 도메인 간 교차 논리는 ginseng과 같은 식물성 원료의 다중 경로 기전 설명(신경염증, 항산화 능력, 미토콘드리아 대사, 시냅스 가소성) 및 뉴트라슈티컬을 인지적 평가변수(예: 재인 기억)와 전신 염증 마커(예: CRP, TNF-α) 모두에 연관 지은 인체 적용 시험 문헌과 부합합니다[96–99].

Panax ginseng

기전적으로 ginseng은 신경염증 억제, 항산화 능력 강화, 미토콘드리아 대사 개선, 시냅스 가소성 조절을 포함하여 융합 생물학(convergence biology)과 관련된 다중 경로를 통해 작용하는 것으로 설명됩니다. 또한 정서 조절 맥락에서 HPA/HPG-axis 신호 전달, 신경전달물질 및 BDNF–TrkB 경로를 조절하는 것으로 기술됩니다[96]. 임상적으로 15건의 RCT(분석 대상 n=671)를 포함한 메타 분석에서는 기억력의 작지만 통계적으로 유의미한 개선(전체 SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36)을 보고하였으며, "고용량" 하위 그룹 분석에서 더 큰 효과(SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61)가 나타났으나, 전반적인 인지, 주의력 또는 집행 기능 결과에 대해서는 긍정적인 취합 효과가 나타나지 않았습니다[100]. 별도의 체계적 문헌고찰에서는 선정 기준을 충족하는 9건의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험을 확인하여 다수의 RCT가 존재함을 보여주었으나, 평가변수와 결과는 다양했습니다[101]. 일례로 한 RCT에서는 3 g/day의 Panax ginseng 분말을 6 months 동안 투여하였고 심각한 이상반응은 보고되지 않았습니다. 여러 임상시험에 걸친 광범위한 안전성 종합 분석에서도 마찬가지로 "심각한 이상반응 없음"이 확인되었으나, 대부분의 연구에서 삐뚤림 위험(risk of bias)이 불분명하다는 점도 언급되었습니다[102, 103]. 근거 수준 판정: Moderate.

Magnolia bark (honokiol / magnolol)

제공된 자료에서 현재 확인되는 근거는 기전적 및 전임상적 수준입니다. honokiol과 magnolol은 신경세포 내에서 NMDA 자극에 의한 초과산화물(superoxide) 생성(NADPH oxidase가 관여하는 경로)을 억제하였으며, 미세아교세포에서 p‑ERK 의존적 경로를 통해 IFNγ±LPS로 유도된 iNOS 발현, nitric oxide 및 ROS 생성을 억제하였습니다[104]. 한 리뷰 논문에서는 생체이용률을 개선하고 이러한 화합물을 임상 연구에서 시험하기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 명시적으로 밝히고 있어, 본 근거 패키지 내에 엄격한 인체 대상 효능 근거가 부재함을 뒷받침합니다[105]. 근거 수준 판정: Mechanistic-only.

Resveratrol (trans-resveratrol)

인체 대상 근거는 인지적 결과에 따라 혼조세를 보입니다. 중개 시험에 대한 체계적 문헌고찰에 따르면 포함된 10건의 연구 중 일부는 개선을 확인했고, 일부는 혼재된 결과를 보였으며, 나머지는 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 취합 분석 결과 지연 재인(delayed recognition)(취합 SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3개 연구, n=166명 참여자) 및 부정적 기분(취합 SMD=-0.18, 95% CI −0.31 to −0.05; n=3개 연구, n=163명 참여자)에 대해 통계적으로 유의미한 이점이 나타났습니다[97]. 반면, 또 다른 메타 분석에서는 청각 언어 학습 테스트로 평가한 기억력 및 인지 수행 능력에 유의미한 효과가 없다고 보고하여, 평가변수별 불일치를 뒷받침했습니다[106]. 장기적인 혈관-인지 관련 근거로는 폐경 후 여성 125명을 대상으로 75 mg trans-resveratrol을 1일 2회 복용하도록 한 24‑month 무작위 배정, 위약 대조, 교차 시험이 있으며, 이 연구에서는 위약 대비 "전반적인 인지 수행 능력의 유의미한 33% 개선" 및 뇌혈관 지표(안정 시 평균 CBFV 및 CVR)의 개선을 보고했습니다[107]. 융합 노드(convergence-node)로서의 타당성은 resveratrol 섭취 후 전신 염증 마커(CRP 및 TNF-α)의 메타 분석적 감소를 통해 뒷받침되나, 한 분석에서는 해당 특정 데이터 세트에서 IL‑6 및 TNF-α의 일관된 변화 없이 CRP 감소 가능성만 관찰되었습니다[98, 99]. 근거 수준 판정: Moderate.

고찰

본 작용 기전 중심의 검토는 뇌 기능을 위한 식품 보충제 및 의료용 식품에 대한 체계적인 평가를 제공합니다. 분석 결과, 명확한 근거 수준의 위계가 확인되었으며, 일부 성분은 특정 평가지표에 대해 강력한 임상 데이터의 지지를 받는 반면, 다른 많은 성분들은 전임상적 근거에 의존하거나 일관되지 않은 인체 적용 시험 결과를 나타냈습니다.

도메인별 최적 근거 성분

결과(Results) 섹션에서 종합된 근거를 바탕으로 4가지 영역 각각에 대해 "최적 근거 성분(best-evidence pick)"을 선정할 수 있으며, 이는 관련 뇌 기능 평가지표에 대해 가장 일관되고 우수한 품질의 인체 데이터가 확보된 성분을 나타냅니다:

  • 도메인 1 (인지 기능): Ginkgo biloba extract EGb 761은 여러 RCTs의 메타분석을 통해 치매 환자의 인지 기능, 일상생활 수행 능력 및 전반적 평가에서 일관된 유익성을 보여주는 강력한 근거를 제시하고 있으며, 안전성 프로필 또한 잘 확립되어 있습니다[1].
  • 도메인 2 (스트레스/수면): Melatonin은 수많은 RCTs 및 메타분석을 통한 광범위한 근거 기반을 바탕으로 다양한 인구 집단에서 수면 잠복기 단축 및 총 수면 시간 개선에 대한 효능을 입증하였으며, 우수한 내약성을 보였습니다[108].
  • 도메인 3 (에너지/미토콘드리아): Creatine monohydrate는 뇌 에너지 대사에서의 역할에 부합하게, 특히 고령층의 기억력 수행에 유의미한 긍정적 효과를 보여주는 RCTs의 강력한 메타분석적 지지를 확보하고 있습니다[84, 109].
  • 도메인 4 (수렴): Folate / L-methylfolate (5-MTHF)는 우울 증상을 유의하게 감소시키고, 반응률을 향상시키며, 관해율을 높이는 보조 요법으로서의 사용을 지지하는 여러 RCTs 및 메타분석의 강력한 근거를 보유하고 있습니다[110].

작용 기전의 수렴

몇몇 성분은 여러 조절 노드에 동시에 작용함으로써 "기전적 수렴" 원리를 보여줍니다. 예를 들어, 오메가-3 지방산(EPA/DHA)은 신경세포막의 무결성 유지(도메인 1)에 관여하고, 항염증 특성(도메인 4)을 가지며, BDNF와 같은 신경영양인자 신호 전달(도메인 4)에 영향을 미칠 수 있습니다[9]. 이와 유사하게, creatine은 포스포크레아틴 시스템(도메인 3)을 통해 뇌 에너지를 지원할 뿐만 아니라, 신경 보호 특성에 대해서도 연구되고 있습니다[84]. B-vitamins (Folate, B6, B12)는 메틸화 주기(도메인 4)의 핵심이며, 이는 여러 신경전달물질의 합성(도메인 1), 호모시스테인(혈관 및 신경 건강 마커)의 조절, 그리고 SAMe의 생성에 매우 중요합니다[111, 112]. 이러한 다중 표적 작용은 특정 보충제가 왜 서로 다른 기능적 영역에 걸쳐 유익한 효과를 나타내는지를 설명할 수 있습니다.

현재까지 입증되지 않은 성분 (NO PROOFS TO DATE)

본 검토의 중요한 발견 중 하나는 뇌 특이적 평가지표에 대한 엄격한 인체 적용 근거가 제공된 출처 내에 결여되어 있는 대중적인 성분들이 다수 존재한다는 점입니다. 이러한 성분들의 경우, 인지 기능 또는 기분 개선 효과에 대한 주장이 아직 고품질의 임상 시험을 통해 입증되지 않았습니다. 단도직입적으로 말해, 현재까지 입증된 바가 없습니다 (No proofs to date). 그 예는 다음과 같습니다:

  • 경구 GABA 보충: 작용 기전상으로는 타당해 보이지만, 체계적 문헌고찰에 따르면 경구 섭취 시 수면이나 스트레스에 대한 효능을 뒷받침하는 근거는 매우 제한적입니다[75].
  • Spermidine: 인지 기능에 대한 인체 RCTs에서 일관되지 않은 결과가 도출되었으며, 일부 연구에서는 유익한 효과를 보였으나 다른 연구에서는 기억력에 미치는 유의미한 영향이 없는 것으로 나타났습니다[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): 이 성분들의 경우, 초기 근거 기반 내에서 뇌 관련 효능 주장을 지지하는 엄격한 인체 임상 시험이 확인되지 않았습니다.

안전성 고려사항 및 규제 현황

안전성은 최우선 고려사항이며, 몇몇 성분은 주목할 만한 주의사항을 내포하고 있습니다. Kava는 불안 완화에 대한 중간 수준의 근거를 보이지만 간독성 위험을 수반하며, 규제 기관은 주의, 정기적인 간 기능 검사, 그리고 알코올 섭취 자제를 권고합니다[55]. 아세틸콜린에스테라제 억제제인 Huperzine A는 콜린성 부작용을 유발할 수 있어 사용 시 주의가 필요하며, 특히 다른 콜린성 제제를 복용 중인 개인에게 더욱 그러합니다[39]. 이러한 사례들은 효능뿐만 아니라 이상반응 및 약물 상호작용 가능성을 평가하는 것의 중요성을 강조하며, 이는 의약품에 비해 보충제에 대해서는 흔히 덜 엄격하게 이루어지는 과정입니다.

한계점

본 고찰은 몇 가지 한계점을 지니고 있습니다. 초기 광범위한 검색 및 스크리닝이 제목과 초록만을 기반으로 진행되어 관련 연구가 제외되었을 가능성이 있습니다. 근거 자료들은 성분 제형(예: 다양한 Ashwagandha 또는 Curcumin 추출물), 복용량, 치료 기간 및 연구 대상자 집단에서 상당한 이질성을 보여 직접적인 비교가 어렵습니다. 긍정적인 결과만을 선호하는 출판 편향이 기존 문헌에 영향을 미쳤을 가능성이 있습니다. 마지막으로, 본 고찰은 de novo 메타분석을 수행하지 않았으며, 기존의 체계적 문헌고찰에서 보고된 데이터 및 품질 평가 결과에 의존합니다. 대부분의 성분에 대한 head-to-head 임상시험이 부재하여 상대적 효능을 판정할 수 없습니다.

연구 우선순위

작용 기전 기반 맵은 충분한 연구가 이루어진 성분이 부재한 몇 가지 노드를 보여줍니다. 예를 들어, 글림프 배출 시스템의 직접적인 조절제(예: Aquaporin-4 표적화)는 기존의 중재법이 극히 제한적인 새로운 연구 분야를 나타냅니다. 이와 유사하게, 많은 성분들이 항산화 효과를 표방하고 있으나, 인체 대상의 인지 임상시험에서 Nrf2/Keap1 경로와 같은 표적을 통해 신경세포의 산화환원 신호전달을 특이적으로 조절하는 능력에 대해 엄격한 검증을 거친 성분은 극소수에 불과합니다. 향후 연구는 증거 맵의 결정적인 공백을 메우기 위해, 탐구는 미진하지만 생물학적으로 중요한 이러한 표적들에 대해 신규 또는 기존 화합물을 검증하는 데 우선순위를 두어야 합니다.

결론

본 논문은 뇌 기능 개선을 위한 식품 보충제 및 메디컬 푸드의 복잡한 영역을 기전 중심의 일관된 프레임워크로 체계화하였습니다. 이러한 접근 방식은 모호한 마케팅 분류에서 벗어나, 특정 생물학적 표적과 그에 상응하는 임상 근거의 수준을 바탕으로 성분을 평가합니다.

분석 결과, 근거의 질적 수준에서 명확한 차이가 확인되었습니다. 치매를 위한 Ginkgo biloba (EGb 761), 수면을 위한 melatonin, 기억력을 위한 creatine, 그리고 우울증 보조 치료를 위한 L-methylfolate를 포함한 소수의 성분은 다수의 RCTs 및 메타 분석으로부터 확보된 방대한 근거 자료의 지지를 받고 있습니다. 반면, 더 많은 부류의 성분들은 유망하지만 일관되지 않은 결과를 보여 보통 수준이거나 제한적인 근거를 나타냈으며, 이는 향후 더욱 엄격한 추가 연구가 필요함을 시사합니다. 특히 결정적으로, 현재 시중에 널리 유통되는 다수의 성분은 뇌 관련 결과에 대한 사용을 뒷받침할 만한 강력한 인체 임상시험 데이터를 보유하고 있지 않았습니다.

성분들을 작용 기전 및 임상 근거와 연계함으로써, 본 종설은 임상의, 연구자 및 소비자에게 유용한 지침을 제공합니다. 이는 특정 적응증에 대해 가장 강력한 과학적 근거를 보유한 화합물을 부각시킴으로써, 이들 제품을 더욱 안전하고 신뢰할 수 있는 방식으로 사용할 수 있도록 지원합니다. 이와 동시에, 기존 문헌의 중대한 공백을 규명함으로써 영양을 통해 뇌 기능을 향상시키고 보호하기 위한 보다 완벽하고 신뢰할 수 있는 근거 기반을 구축하는 데 기여할 향후 연구의 명확한 방향성을 제시합니다.

부록 A

부록 A: 마스터 증거 표 (표 1 교차 참조 — 별도 제공)

참고: 마스터 증거 표는 본 원고를 위해 분석된 70+개 성분 각각에 대한 상세한 행별 데이터를 제공하는 종합 부록입니다. 본 문서와는 별도의 보충 파일로 제공됩니다.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

IngredientDomainMechanism TargetsPrimary Clinical OutcomesEvidence LevelBest Proof SummaryTypical DoseSafety Caveats
Citicoline (CDP-choline)영역 1 인지 및 신경가소성[1, 2]Phosphatidylcholine/구조적 인지질 막 합성 (CDP-choline 전구체)[3, 4], acetylcholine 생합성 지원[5], 문헌 고찰에서 뇌 대사를 증가시키고 신경전달물질 수치에 영향을 미치는 것으로 보고됨[4].인지 기능/인지 상태 및 기억/행동 결과[1, 3], 외상성 뇌 손상(TBI) 후 기능적 독립성 (Glasgow Outcome Scale)[2, 6].강력함: 메타분석 + 다수의 RCT[2, 1]급성 TBI에 대한 체계적 문헌고찰/메타분석(11개 임상 연구, n=2771) 결과, 대조군 대비 citicoline 투여군에서 더 높은 독립성 비율이 확인됨 (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]500–2,000 mg/day (임상 시험에서 보고된 유효 용량 범위).[7]급성 TBI 메타분석에서 안전성 우려가 보고되지 않음[2], Cochrane 리뷰에서 citicoline의 "우수한 내약성"이 확인됨.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)영역 1 인지 및 신경가소성[9]출처에 언급되지 않음.기억 자유 회상 (연구 전반에 걸쳐 17개 테스트 중 9개에서 개선됨)[9], 메타분석에서 주의력/속도 (Trail B, 선택 반응 시간)[10], 하나의 RCT에서 수면의 질이 평가되었으나 유의미한 차이는 없었음.[11]강력함: 메타분석 + 다수의 RCT[10]메타분석(9개 연구, 518명 대상) 결과, 장기(12주 이상) Bacopa 추출물 섭취 시 Trail B 소요 시간 단축 및 선택 반응 시간 감소를 포함한 인지 기능 개선이 보고됨.[10]흔히 사용되는 RCT 추출물 용량: 약 12주 동안 300–450 mg/day.[9]출처에 언급되지 않음.
Ginkgo biloba (EGb 761)영역 1 인지 및 신경가소성[12]출처에 언급되지 않음.치매 평가 결과: 인지 기능, 일상생활 수행 능력(ADL) 및 전반적 평가[12], 신경정신과적 증상 (예: NPI 종합 점수) 및 인지 테스트 (예: SKT).[13]강력함: 메타분석 + 다수의 RCT[12, 14, 15]치매 외래 환자를 대상으로 한 체계적 문헌고찰/메타분석 결과, 인지 기능, ADL 및 전반적 평가에서 위약 대비 EGb 761의 우수성이 확인됨, 치료 관련 이상사례 위험은 위약 대조군과 유의미한 차이가 없었음.[12]120–240 mg/day (통합 분석된 임상 시험에서는 주로 240 mg/day 사용).[12, 14, 15]메타분석 결과 중요한 안전성 우려는 발견되지 않았으며, 위약 대조군과 유사한 이상사례 발생률을 보임.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처에서 엄격한 인체 대상 임상 근거가 발견되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처에서 엄격한 인체 대상 임상 근거가 발견되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.
Alpha-GPC영역 1 인지 및 신경가소성[17]Choline을 함유한 인지질로 acetylcholine 생합성의 전구체로 작용하며, 신경보호 신호 전달 경로의 조절 인자로 논의됨.[18]인지 기능 (예: ADAS-cog).[19] 또한 성인 발병 인지 장애 연구에서의 기능적 및 행동적 결과.[17]중간: 다수의 RCT[17, 19]경도인지장애(MCI) 환자를 대상으로 한 12주간의 다기관 RCT(n=100, αGPC 600 mg 투여)에서 심각한 이상사례 없이 위약 대비 더 큰 ADAS-cog 감소(−2.34점)가 보고됨.[19]12주간의 RCT에서 αGPC 600 mg/day 투여, 교차 설계를 사용한 단회 투여 프로토콜에서는 315–630 mg 사용.[19, 20]12주간의 MCI RCT 결과, 심각한 이상사례(AE)는 없었으며 이상사례 발생률은 위약 대조군과 유사함.[19] 대규모 오픈라벨 다기관 임상 시험에서는 2.14%에서 이상사례가 보고되었으며, 흔한 불만 사항으로는 속쓰림, 메스꺼움/구토, 불면증/흥분, 두통 등이 있었음.[21]
Phosphatidylserine영역 1 인지 및 신경가소성 (스트레스/수면 결과에 대해서도 연구됨)[22]출처에 언급되지 않음.연령 관련 인지 저하/기억력[22], 일부 임상 시험에서 기분/스트레스 (POMS의 공황 점수) 및 수면의 질 (PSQI).[23]중간: 다수의 RCT + 체계적 문헌고찰/메타분석[22, 24]체계적 문헌고찰/메타분석(9개 연구, 5개 RCT) 결과, phosphatidylserine은 이상반응 보고 없이 인지 저하가 있는 고령층의 기억력에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 결론지어짐.[22]고령자 인지 저하 연구에서 100–300 mg/day, PS-DHA 임상 시험에서 PS 300 mg/day, 단기 스트레스/수면 연구에서 400–800 mg/day.[22, 24, 23]PS-DHA를 15주간 300 mg/day (또는 30주 동안 100 mg/day) 투여 시 안전하고 내약성이 우수하며, 테스트된 매개변수에서 부정적인 영향이 없는 것으로 보고됨.[24]
Choline (bitartrate / chloride)영역 1 인지 및 신경가소성, 메틸기 공여자 경로(영역 4)와도 관련이 있음.[25]Acetylcholine 및 betaine(메틸기 공여자)의 전구체.[25, 26] 1 g/day 투여 시 혈중 유리 choline 및 betaine이 증가하여 tHcy 재메틸화(BHMT 경로)를 향상시킬 가능성이 있음.[26]성인의 인지 기능 (고품질 중재 데이터가 부족한 것으로 기술됨)[25], 아동 인지 결과에 대한 임신 중 보충 요법 검토[27], 생화학적 결과 (혈장 choline/betaine/tHcy).[26]제한적: 단일 RCT 또는 소규모 연구 (인지 기능 RCT 근거는 부족한 것으로 기술됨).[25, 26]Nutrition Reviews의 종합 분석에 따르면 성인의 인지적 이점 가능성은 있으나, 고품질 중재 연구가 부족함.[25]폐경기 여성을 대상으로 한 무작위 위약 대조군 임상 시험에서 콜린 1 g/day (choline bitartrate 형태), 임신 후기 임상 시험 용량은 480–930 mg/day.[26, 28]종설에서는 잠재적인 유해 심혈관 대사 영향에 대한 신중한 평가가 필요하다고 언급함.[25] 1 g/day 투여 RCT에서 혈장 지질은 영향을 받지 않음.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)영역 1 인지 및 신경가소성[29]DHA/EPA는 뇌 발달 및 인지 능력에 중요한 것으로 기술됨[29], DHA는 신경전달물질과 뇌 기능에 영향을 미침 (기전적 설명).[30]인지적 결과 (RCT의 다수 매개변수), 임신/수유 기간 중 메타분석 결과 아동의 인지적 매개변수와 유의미한 관련성이 발견되지 않음.[29]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석을 통해 근거가 요약됨, 일관되지 않은 결과).[29, 30]체계적 문헌고찰/메타분석(11개 임상 시험) 결과, 모체의 DHA/EPA 보충과 아동의 평가된 인지적 매개변수 사이에 유의미한 연관성이 보고되지 않음.[29]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.
Phosphatidylcholine영역 1 인지 및 신경가소성[31]Acetylcholine 생합성의 전구체이자 필수적인 신경 세포막 구성 성분 (뇌 질환 임상 시험의 이론적 근거).[31]모체 보충 요법 후 영아 신경 발달 결과 (시공간 기억, 일화 기억, 언어/전반적 발달), 유의미한 차이는 보고되지 않음.[32]제한적: 단일 RCT 또는 소규모 연구[32]임신 18주부터 산후 90일까지 모체에게 phosphatidylcholine 750 mg/day를 보충한 결과, 10–12개월 시점에 영아의 전반적 발달, 언어 또는 기억력 결과에서 위약 대비 유의미한 차이가 나타나지 않음.[32]임신 18주부터 산후 90일까지 750 mg/day.[32]출처에 언급되지 않음.
Panax ginseng영역 1 인지 및 신경가소성 (다중 경로로도 기술됨).[33]설명된 다중 경로 작용: 신경염증 억제, 항산화 능력 강화, 미토콘드리아 대사 개선, 시냅스 가소성 조절[33], HPA/HPG 축 조절, 신경전달물질 균형 및 BDNF–TrkB 경로 활성화를 통한 정서 조절.[33]메타분석에서 기억력 결과 개선, 통합 분석에서 전반적인 인지 기능, 주의력 또는 집행 기능에 대한 긍정적인 영향은 확인되지 않음.[34]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석에 15개 RCT가 포함됨).[34]15개 RCT(환자 671명)의 메타분석 결과, 유의미한 기억력 개선(SMD 0.19)이 발견되었으나 전반적인 인지 기능, 주의력 또는 집행 기능에는 긍정적인 영향이 없었음.[34]하나의 RCT에서 6개월 동안 Panax ginseng 분말 3 g/day.[35]종설에서 심각한 이상사례는 보고되지 않았으나, 대부분의 연구에서 삐뚤림 위험이 불확실했음.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)영역 1 인지 및 신경가소성, 기분/수면 결과에 대해서도 연구됨.[37, 38]한 임상 시험에서 혈중 pro-BDNF 증가[38], 종설 문헌에서 제시된 신경 영양 효과 (pro-BDNF/BDNF 향상 및 해마 신경세포 생성)[39], 한 연구에서 보고된 마이크로바이옴 다양성 증가를 통한 잠재적 장-뇌 축 기전.[40]인지 테스트 결과 (예: RCT/PCT에서 MMSE 종합 효과)[39], 한 연구에서 8주 후 기분/수면 장애가 감소함.[38]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰에 여러 RCT가 포함됨).[37, 39]8주간 경구로 H. erinaceus를 보충한 결과, 우울증, 불안 및 수면 장애가 감소하고 혈중 pro-BDNF가 증가함 (임상 시험 결과).[38]출처에 언급되지 않음.잠재적 부작용으로 위장 불편감, 두통 및 알레르기 반응이 포함됨, 한 리뷰에 따르면 이상반응은 드물었으며 일반적으로 경미한 위장관 불편감이었음.[39, 40]
Huperzine A영역 1 인지 및 신경가소성[41]제공된 초록에는 구체적으로 명시되지 않음, 종설 문헌에 따르면 NMDA 길항 작용, NGF 증가, 항산화 및 항아밀로이드 작용이 언급됨.[42]알츠하이머병에서의 인지 및 기능적 결과 (MMSE, ADL, 일부 분석에서는 ADAS-Cog/HDS).[41, 43]중간: 다수의 RCT (20개 RCT 포함, 높은 삐뚤림 위험이 언급됨).[41]체계적 문헌고찰/메타분석(20개 RCT, n=1823) 결과, 여러 시점에서 위약 대비 인지 기능 개선(MMSE)이 확인되었으나 대부분의 임상 시험에서 삐뚤림 위험이 높았음.[41]출처에 언급되지 않음.대부분의 이상사례는 콜린성 부작용이었으며, 한 메타분석에서는 심각한 이상사례가 발생하지 않음, 다른 리뷰에서도 심각한 이상사례는 보고되지 않았음.[43, 41]
Vinpocetine영역 1 인지 및 신경가소성[44]출처에 언급되지 않음.치매/인지 장애에서의 인지적 결과 (예: MMSE, ADAS-Cog).[45, 46]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰에 3개의 치매 RCT가 포함됨, 추가적인 위약 대조 RCT도 보고됨).[44, 45]치매 임상 시험에 대한 Cochrane 리뷰(3개 연구, n=583) 결과, vinpocetine의 이점에 대한 근거가 불충분하며 임상적 사용을 지지하지 않는다고 결론지어짐.[44]치매 연구에서 경구로 30–60 mg/day 투여가 보고됨.[44]치매 임상 시험에서 이상반응 보고가 일관되지 않고 ITT 데이터를 사용할 수 없음, 리뷰어들은 일상적인 사용 전에 뇌졸중 환자를 대상으로 한 더 크고 잘 설계된 RCT를 요구함.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)영역 1 인지 및 신경가소성 (고령 치매 임상 시험, 비임상 기억력 효과도 포함).[47, 48]출처에 언급되지 않음.고령 치매/기억력 결과 (한 임상 시험에서 위약 대비 기억 기능 개선이 보고됨).[48]제한적: 단일 RCT 또는 소규모 연구[47, 48, 49]치매/기억 장애가 있는 고령자를 대상으로 한 이중맹검 무작위 임상 시험에서 centrophenoxine 치료는 위약 대비 높은 비율의 기억력 개선(48% 대 28%)과 관련이 있었음.[48]한 임상 시험에서 8주 동안 2 g/day, 위약 대조 교차 연구에서 12주 동안 1일 2회 600 mg.[48, 49]출처에 언급되지 않음.
Caffeine영역 1 인지 및 신경가소성 및 영역 2 수면 (수면 장애).[50]수용체 수준의 기전으로는 출처에 언급되지 않음, 종설에서는 수면 장애 민감도에 영향을 미치는 아데노신 관련 경로의 유전적 변이와 CYP1A2/ADORA2A가 인지/불안/수면 장애와 연관되어 있음을 강조함.[50, 51]수면 부족 상태에서 인지 능력(주의력, 집행 기능, 반응 시간) 개선[52, 53], 수면 결과 (수면 잠복기, 총 수면 시간, 수면 효율, 서파 수면 감소).[50]중간: 체계적 문헌고찰/메타분석 내 다수의 RCT[50, 52]수면이 부족하거나 제한된 개별 대상을 분석한 메타분석(45개 발표 문헌, 327개 효과 추정치) 결과, 카페인은 위약/대조군 대비 주의 반응 시간 및 정확도를 향상시키고 집행 기능을 개선함.[52]출처에 언급되지 않음.카페인은 일반적으로 수면 잠복기를 연장하고 총 수면 시간/수면 효율을 감소시킴, 서파 수면은 대개 감소함 (용량 및 섭취 타이밍에 따라 다름).[50]
Ergothioneine영역 1 인지 및 신경가소성 (수면 결과에 대해서도 평가됨).[54]OCTN1/SLC22A4 수송체를 통한 뇌 흡수[55], 기전적 종합 분석에서 제안된 항산화/항염증 특성.[56]종합 기억력 (1차 결과) 및 2차 인지 영역, 주관적 기억력, 수면의 질 결과.[54]제한적: 단일 RCT 또는 소규모 연구[54]주관적 기억력 저하를 호소하는 55–79세 성인을 대상으로 16주간 진행된 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상 시험에서 ergothioneine 10 mg/day 및 25 mg/day를 위약과 비교함 (1차 평가변수: 종합 기억력).[54]16주간의 RCT에서 10–25 mg/day.[54]해당 임상 코호트에서 ergothioneine 보충은 안전하고 내약성이 우수한 것으로 보고됨.[54]
Cocoa flavanols영역 1 인지 및 신경가소성 (급성 인지 요구 성능).[57]제안된 작용에는 신경 보호/신경 조절 단백질 캐스케이드 및 뇌 혈류/혈관 신생 개선이 포함됨.[58]인지 요구 배터리 과제 (Serial Threes/Sevens, RVIP) 및 정신적 피로도 평가.[57]제한적: 단일 RCT 또는 소규모 연구 (단기 작용에 대한 근거가 제한적이거나 결정적이지 않은 것으로 기술됨).[58]이중맹검 교차 시험에서 코코아 플라바놀 음료(520 mg 및 994 mg)는 대조군 대비 Serial Threes 능력을 향상시켰으며, 520 mg 투여는 주관적으로 보고된 정신적 피로를 완화시킴.[57, 59]교차 연구에서 급성 투여로 코코아 플라바놀 520–994 mg 사용, 다른 RCT에서는 4주 동안 매일 코코아 250 mg 보충.[57, 59]출처에 언급되지 않음.
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)영역 1 인지 및 신경가소성[60]전구체 및 보조인자 (uridine monophosphate, 콜린, 인지질, DHA/EPA, 비타민 E/C/B12/B6, 엽산, 셀레늄)를 사용하여 시냅스 합성 및 신경 세포막 형성을 지원하도록 설계됨.[60]ADAS-cog 및 기타 기억/인지 테스트 (예: 신경심리학적 종합 z-점수, 하위 그룹에서의 지연 언어 회상)로 평가된 인지 기능.[60, 61]중간: 다수의 RCT + 체계적 문헌고찰/메타분석 (3개 연구, 총 n=1011).[61]S-Connect 24주 RCT(약물 치료 중인 경도-중등도 AD 환자 n=527)에서 ADAS-cog 저하 지연 효과는 대조군 대비 유의미한 차이가 없었음 (차이 0.37점, p=0.513).[60]S-Connect 임상 시험에서 24주 동안 125 mL/day (125 kcal).[60]군 간의 이상사례 발생률이나 임상적으로 유의미한 혈액 안전성 변수에서 차이가 없었음, AD 약물과 병용 시 내약성이 우수한 것으로 기술됨.[60]
Uridine monophosphate출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처에서 엄격한 인체 대상 임상 근거가 발견되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처에서 엄격한 인체 대상 임상 근거가 발견되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)영역 2 스트레스/불안 완화/수면[62, 63]출처에 언급되지 않음.수면의 양/질 (1차 결과) 및 정신적 각성도/불안/삶의 질(QoL) (2차 결과).[62] 메타분석에서는 스트레스/불안 및 코르티솔 결과도 보고됨 (PSS, HAS, 혈청 코르티솔).[63]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석).[62, 63, 64]5개 RCT(참가자 400명)의 메타분석 결과, 위약 대비 ashwagandha에서 작지만 유의미한 전반적인 수면 개선이 확인됨 (SMD −0.59, 95% CI −0.75 ~ −0.42).[62]불면증 하위 그룹에서 용량 600 mg/day 이상 및 기간 8주 이상일 때 수면 개선 효과가 더 뚜렷했음, 한 RCT에서는 8주 동안 600 mg/day를 사용함.[62, 65]수면 RCT에서 심각한 부작용은 보고되지 않았으나, 장기 사용에 대한 심각한 이상반응 데이터는 제한적임, 일부 연구에서는 경미하거나 중등도의 이상사례가 보고됨.[62, 63]
L-theanine영역 2 스트레스/불안 완화/수면[66, 67]출처에 언급되지 않음.메타분석에서 수면 (주관적 수면 잠복기, 주간 기능 장애, 전반적인 수면의 질) 개선 보고됨[66], 한 RCT에서 언어 유창성 및 집행 기능과 같은 인지적 결과가 개선됨.[68]강력함: 메타분석 + 다수의 RCT[66, 69]메타분석 결과, L-theanine이 주관적 수면 잠복기를 개선하는 것으로 보고됨 (SMD 0.15, 95% CI 0.01–0.29, p=0.04).[66]임상 시험에서는 수면 결과에 대해 50–900 mg/day 범위를 검토함, RCT에서는 200 mg/day 사용됨, 근거 종합 분석에서는 스트레스/불안 상황에서 200–400 mg/day를 제안함.[70, 68, 67]출처에 언급되지 않음.
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)영역 2 스트레스/불안 완화/수면 (수면/기분을 통한 인지에 대해서도 연구됨).[71]마그네슘은 신경전달, HPA 축 조절 및 수면-각성 제어와 관련이 있음.[72]불면증/수면의 질 (수면 잠복기 포함)[73], MgT 섭취 시 주간 기능 (에너지/생산성)[71], 한 RCT에서 MgT 섭취 시 인지 기능 (NIH 종합 인지 점수, 작업/일화 기억).[74]중간: 다수의 RCT (수면) + 체계적 문헌고찰/메타분석[73, 75]3개 RCT(불면증이 있는 고령자 151명)의 체계적 문헌고찰/메타분석 결과, 마그네슘은 위약 대비 수면 잠복기를 17.36분 단축시킴 (95% CI −27.27 ~ −7.44, p=0.0006).[73]수면 문제가 있는 성인을 대상으로 21일 동안 MgT 1 g/day[71], 다른 수면 RCT에서 MgT 2 g/day[74], 4주간의 RCT에서 magnesium bisglycinate 형태의 원소 마그네슘 250 mg/day.[76]RCT에서 MgT는 안전하고 내약성이 우수한 것으로 보고됨.[71, 74] 불면증 메타분석에서는 근거 수준의 한계(중등도-높은 삐뚤림 위험, 낮음-매우 낮음 근거 확실성)가 언급됨.[73]
Glycine영역 2 스트레스/불안 완화/수면[77]흥분성/억제성 신경전달 (NMDA 수용체 및 글리신 수용체)을 통해 작용함.[78] 수면 효과는 심부 체온을 낮추는 것과 관련될 수 있음 (기전적 가설).[78]건강한 인구 집단에서의 수면 결과 (연구 규모가 작고 삐뚤림 위험이 높은 것으로 요약됨)[77], 메타분석에서 조현병의 음성 증상이 NMDA 공동 작용제 (glycine/D-serine)를 통해 개선됨.[79]제한적: 소규모 연구, 수면 관련 근거는 규모가 작고 삐뚤림 위험이 높은 것으로 요약됨.[77]리뷰 종합 분석에 따르면 장기간의 glycine 섭취는 건강한 인구 집단에서 수면을 개선했으나, 연구 규모가 작고 삐뚤림 위험이 높았음.[77]급성 허혈성 뇌졸중 RCT에서 glycine 용량은 5일 동안 0.5–2.0 g/day였음.[80]급성 뇌졸중 임상 시험에서 4.5%에서 가벼운 진정 작용이 나타났으나 다른 두드러진 이상사례는 없었음.[80]
GABA (exogenous)영역 2 스트레스/불안 완화/수면[81]출처에 언급되지 않음.위약 대조군 임상 시험에서의 스트레스 및 수면 결과 (기분 및 수면 설문지).[81, 82] 교차 연구에서 EEG 수면 단계 변화가 보고됨.[83]중간: 다수의 RCT (위약 대조 인체 임상 시험의 체계적 문헌고찰).[81]체계적 문헌고찰 결과, 경구 GABA 섭취의 스트레스 완화 효과에 대한 근거는 제한적이며, 수면 이점에 대한 근거는 매우 제한적이어서 더 많은 연구가 필요하다고 결론지어짐.[81]예: RCT에서 12주 동안 100 mg/day[82], 교차 수면 연구에서 취침 전 100 mg[83], 90일간의 임상 시험에서 200 mg/day, 교차 인지 시험에서 단회 800 mg 투여.[84, 85]출처에 언급되지 않음.
Taurine영역 2 스트레스/불안 완화/수면 (인지 기능 근거는 엇갈리거나 효과 없음).[86]출처에 언급되지 않음.인지 점수 (메타분석 결과 유의미한 효과가 보고되지 않음).[86]중간: 다수의 RCT (메타분석에 7개 RCT 포함).[86]RCT 메타분석(7개 RCT, 402명) 결과, taurine은 인지 점수에 유의미한 효과를 나타내지 않은 것으로 보고됨.[86]인지 임상 시험에서 단회 용량은 대개 1–3 g (최대 약 50 mg/kg) 범위였음 (리뷰 요약).[87]출처에 언급되지 않음.
Melatonin영역 2 스트레스/불안 완화/수면[88]출처에 언급되지 않음.MCI/치매를 앓는 고령자의 수면 결과 (수면 잠복기, 총 수면 시간) 및 MMSE.[89, 88]강력함: 메타분석 + 다수의 RCT[89, 88]MCI/치매를 앓는 65세 이상 고령자 대상 10개 RCT(n=516)의 메타분석 결과, melatonin은 총 수면 시간을 증가시켰고(+12.4분) MMSE 점수를 개선함(+1.8점).[89]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.
5-HTP영역 2 스트레스/불안 완화/수면 (세로토닌 전구체).[90, 91]5-HTP는 serotonin 생합성의 중간체이며[92] 뇌에서 serotonin으로 전환됨, 보충 시 혈청 serotonin 증가가 보고됨.[93, 90]체계적 문헌고찰/메타분석에서의 기분/우울증 결과[94], 일부 연구에서 수면의 질 구성 요소 개선됨.[91]중간: 메타분석을 포함한 다수의 RCT (연구 품질의 한계가 언급됨).[95, 94]메타분석 결과 13개 연구 전반의 우울증 관해율은 0.65(95% CI 0.55–0.78)로 보고됨, 위약 대조군이 적어 전반적인 삐뚤림 위험은 비교적 취약한 것으로 판단됨.[94]4주간의 교차 연구에서 50 mg/day[96], 수면에 중점을 둔 고령자 대상 연구에서 12주 동안 100 mg/day.[91]리뷰에서는 규명되지 않은 잠재적으로 치명적인 호산구증가-근육통 증후군과의 연관성 가능성을 논의함, 확실한 결론을 내리기에는 근거의 수준이 불충분함.[97]
L-tryptophan영역 2 스트레스/불안 완화/수면 (세로토닌/멜라토닌 전구체).[98, 99]Tryptophan은 serotonin 전구체이며, 하위 단계에서의 melatonin 전환이 일주기 리듬 및 수면의 질에 영향을 미치는 것으로 설명됨.[98, 99]수면 효율 및 수면 후 각성 (메타분석에서 개선됨).[100] RCT 리뷰에서의 건강한 성인의 기분 결과 (부정적/행복한 감정에 미치는 영향).[98]중간: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰에 11개 RCT가 포함됨).[100, 98]이중맹검 위약 대조 교차 임상 시험에서 tryptophan 1000 mg/day를 사용하였으며, 위약 대비 객관적 수면 효율 및 수면 후 각성 개선이 보고됨 (5-HTTLPR 대립유전자 변이와 무관).[101]위약 대조 교차 RCT에서 1000 mg/day 사용됨, 리뷰 요약에 따르면 RCT 전반에 걸쳐 0.14–3 g/day 범위가 포함됨.[101, 98]포함된 수면 장애 연구에서 심각한 이상사례는 관찰되지 않음 (체계적 문헌고찰 성명).[102]
사프란 (Crocus sativus; affron)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면 (기분/불안/수면 결과).[103, 104]출처에 언급되지 않음.우울증 (BDI; DASS-21), 불안 (BAI), 및 수면의 질 (PSQI; 수면의 질 평가).[104, 105, 106]강함: 메타분석 + 다수의 RCT[103, 104]메타분석 (21개 임상시험) 결과 사프란이 대조군 대비 BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), 및 PSQI (WMD −2.22)를 감소시킨 것으로 나타남.[104]기분 관련 RCT 및 수면 관련 RCT에서 Affron® 28 mg/day 투여 (취침 1시간 전 복용).[106, 107]사프란/affron®은 RCT에서 유의한 부작용 없이 내약성이 우수한 것으로 보고되었으나, 검토자들은 일부 근거가 편향 위험의 가능성이 있는 연구에서 비롯되었다고 지적함.[106, 108]발레리안 (Valeriana officinalis)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[109]진정 작용은 CNS 내 GABA 기능 조절에 기인함 (성분에는 valerenic acid 및 valepotriates 포함).[110]무작위 위약 대조 시험 및 메타분석에서의 수면의 질/불면증 결과.[109, 111]중등도: 다수의 RCT (임상시험 간 일관되지 않은 결과).[109, 112, 113]체계적 문헌고찰/메타분석 (적격 연구 16개, 환자 1093명) 결과 이분법적 수면의 질 결과에 유익한 효과가 나타났으나 (수면 개선 RR = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), 출판 편향의 근거가 존재함.[109]출처에 언급되지 않음.발레리안은 일반적으로 드문 부작용과 함께 안전한 것으로 기술되며, 문헌고찰 결과 7~80세 연령층에서 심각한 부작용은 보고되지 않음.[113, 114]레몬밤 (Melissa officinalis)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[115]Rosmarinic acid가 GABA transaminase 활성을 조절할 수 있음 (수면의 질에 영향).[116] In vitro 콜린성 수용체 결합/치환은 AD의 인지 결핍과의 잠재적 연관성을 시사함.[117]메타분석에서 불안 및 우울 증상 점수가 개선됨; 수면의 질은 RCT에서 측정됨.[115, 118]중등도: 다수의 RCT (메타분석 및 임상시험).[115, 118]메타분석 결과 레몬밤은 위약 대비 심각한 부작용 없이 불안 (SMD −0.98) 및 우울 (SMD −0.47)을 개선함 (이질성으로 인해 주의 필요).[115]임상시험에서 건조 잎 분말 1.5 g/day를 7-day 동안 복용한 군에서 CABG 후 환자의 불안 및 수면의 질이 개선됨; 교차 연구에서 급성 단회 투여 300/600/900 mg이 평가됨.[118, 117]메타분석 결과 심각한 부작용은 보고되지 않았으나, 이질성과 제한된 임상시험 수가 강조됨.[115]패션플라워 (Passiflora incarnata)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[119, 120]불안 완화/진정 효과는 GABA 작동성 조절 및 세로토닌 작동성 경로를 통해 매개되는 것으로 기술됨 (문헌고찰).[121]다수의 임상시험에서 불안 감소[119]; RCT에서 수면다원검사상 총 수면 시간 및 주관적 수면의 질 개선.[120, 122]중등도: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰에 9개의 임상시험 포함).[119]이중맹검 위약 대조 불면증 연구 결과 위약 대비 수면다원검사상 총 수면 시간 증가가 보고됨 (P=0.049).[120]출처에 언급되지 않음.체계적 문헌고찰 결과 기억 상실을 포함한 부작용은 보고되지 않음; 다른 고찰들에서는 많은 임상 연구의 방법론 및 제품 설명이 미흡하다는 점에 대해 주의를 당부함.[119, 123]라벤더 오일 (Silexan)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[124]출처에 언급되지 않음.불안 중증도 (HAMA) 및 수면의 질 (PSQI).[124, 125]강함: 메타분석 + 다수의 RCT[124]무작위 위약 대조 시험 3개 (환자 697명)에 대한 메타분석 결과, 10 weeks 동안 Silexan 80 mg/day 투여 시 위약 대비 HAMA 총 점수가 감소함 (평균 차이 3.83점; 95% CI 1.28–6.37).[124]10 weeks 동안 80 mg/day 투여 (일부 연구에서는 160 mg/day 평가).[124, 126]이상반응 발생률은 위약과 유사함 (RR 1.06); 문헌고찰 결과 경미한 GI 증상이 발생할 수 있으나 그 외에는 80–160 mg/day 용량에서 진정 작용이나 금단 증상이 없고 약물 상호작용도 없음.[124, 127]홉 (Humulus lupulus)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[128]GABA(A) 수용체 조절[128]; 세로토닌/멜라토닌 수용체에 대한 in vitro 결합 보고됨[129]; 수면 효과는 GABA(A) 수용체의 GABA 부위 결합 및 서파 수면(δ-wave sleep) 강화에 기인함.[130]비기질성 수면 장애 환자에서 서파 수면 증가와 함께 수면 잠복기 및 입면 후 각성 시간 감소; 발레리안-홉 복합제 임상시험에서 입면 잠복기 개선.[129, 131]제한됨: 소규모 인체 적용 연구 (흔히 발레리안-홉 복합제 형태로 연구됨).[129]인체 적용 연구 결과 서파 수면 확장과 함께 수면 잠복기 및 입면 후 각성 시간 감소가 보고됨; 한 임상시험에서는 위약 대비 홉이 임상적 유효성을 추가하고 연장된 입면 잠복기를 단축시켰다고 보고함 (복합제).[129, 131]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[132]출처에 언급되지 않음.수면의 질 및 심리적 고통 결과 (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) 및 수면다원검사상 입면 잠복기.[132]중등도: 다수의 RCT[132]4-week 무작위 이중맹검 위약 대조 불면증 임상시험 (n=36) 결과 위약 대비 주관적 수면 지표 개선 및 PSG 입면 잠복기 감소가 나타남 (p=0.012).[132]한 RCT에서는 초기에 600 mg/day 투여 후 마지막 2주 동안 300 mg/day 투여; 다른 임상시험에서는 캡슐 형태로 150 mg 투여 (때로는 L-theanine과 병용).[132, 133]출처에 언급되지 않음.캐모마일 (Matricaria chamomilla)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면[134, 135]출처에 언급되지 않음.수면의 질 (PSQI; 각성; 입면 잠복기) 및 범불안장애 결과 (HAM-A).[134, 135]중등도: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석).[134, 135]체계적 문헌고찰/메타분석 (연구 10개, 참여자 772명) 결과 캐모마일이 PSQI 점수를 감소시킨 것으로 나타남 (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]출처에 언급되지 않음.일부 임상시험에서 경미한 이상반응이 보고됨; 다른 문헌고찰에서는 이상반응이 보고되지 않음 (수동적 감시).[135, 134]카바 (Piper methysticum)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면 (GAD).[136]지질막 효과 및 나트륨 채널 기능을 통한 GABA 활성 조절; MAO-B 억제; 노르아드레날린/도파민 재흡수 억제.[137]불안 중증도 (HAM-A 및 STAI-state 등 관련 척도).[138]중등도: 다수의 RCT (Cochrane 분석에 12개 이중맹검 RCT 포함).[139]Cochrane 메타분석 (12개 이중맹검 RCT, n=700) 결과 카바는 위약 대비 HAM-A 총 점수를 감소시킴 (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]단기 (4–8 weeks) 동안 kavalactones 120–280 mg/day 투여.[136]안전성 문제를 고려해야 함; 가이드라인에서는 전통적인 수용성 추출물 사용, 알코올 섭취 피하기, 정신작용약물 복용/운전 시 주의, 규칙적 복용자를 위한 정기적인 간 기능 검사를 권고함.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면 (어댑토젠; 우울/불안/스트레스).[140, 141]논의된 메커니즘에는 HPA-축 조절, 신경전달물질계 효과 및 항산화 경로가 포함됨; 문헌고찰에서는 미토콘드리아 기능 개선 및 세포 에너지 생성 증가를 설명함 (메커니즘 요약).[141]인지된 스트레스 및 피로, 경도-중등도 우울증 및 경도 불안 증상, 기분, 정신운동 수행 능력/인지 처리 속도 (문헌고찰에 따른 임상 연구 보고 결과).[141, 140]중등도: 다수의 RCT (한 문헌고찰에 11개 위약 대조 RCT 포함).[142]체계적 문헌고찰 근거: Rhodiola에 대해 11개의 위약 대조 RCT가 확인됨; 제한된 실험 데이터로 인해 전반적인 결론은 확실하지 않은 것으로 기술됨 (확실성 한계).[142, 140]출처에 언급되지 않음.체계적 문헌고찰 결과 경미한 이상반응만 소수 보고됨; 포함된 연구의 높은 편향 위험/보고 결함으로 인해 근거 확실성이 제한됨.[142, 143, 140]비타민 D3 (cholecalciferol)도메인 2 스트레스/불안 완화/수면 (수면의 질 결과).[144]출처에 언급되지 않음.중재 메타분석에서의 수면의 질 (PSQI) 및 우울 증상 (BDI).[145, 146]강함: 메타분석 + 다수의 RCT[144, 145]체계적 문헌고찰/메타분석 결과 비타민 D 보충이 위약 대비 PSQI를 유의하게 감소시킨 것으로 나타남 (평균 차이 −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]출처에 언급되지 않음.메타분석 결과 비타민 D 보충은 부작용을 일으키지 않은 것으로 보고됨 (포함된 연구 기준).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (우울증/인지 기능에 대해서도 연구됨).[147]베타 산화 및 acetyl-CoA 유지 지원[148]; 뇌 에너지/인지질 대사 및 시냅스 형태/전달 (다양한 신경전달물질) 조절[148]; 항산화 및 항세포사멸 활성과 신경염증 개선 효과가 논의됨.[147]RCT 메타분석에서의 우울 증상[149]; MCI/경도 AD 메타분석에서의 임상적 전반적 변화 및 인지 결과.[150]중등도: 다수의 RCT (우울증 및 MCI/경도 AD 관련 메타분석).[149, 150]우울증 메타분석: 통합 RCT 분석 결과 ALC가 위약/중재 없음에 비해 우울 증상을 유의하게 감소시킴 (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (MCI/경도 AD 임상시험 전반의 일일 복용량 범위).[150]항우울제와의 비교 RCT에서 ALC 투여 시 부작용이 유의하게 낮았음; 전반적으로 ALC는 인지 관련 임상시험에서 내약성이 우수했음.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (생체에너지/항산화).[151]생체에너지 및 항산화 활성; 에너지 생성 및 과산화막 손상/유리 라디칼 산화 예방에 관여함.[151]RCT 메타분석에서의 우울 증상 및 피로 결과 (우울은 개선됨, 피로는 유의하지 않음).[152]중등도: 다수의 RCT (메타분석).[152, 153]5개 RCT (참여자 474명)에 대한 메타분석 결과 CoQ10이 대조군 대비 우울 증상을 감소시킴 (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]한 분석에서 6–8 weeks 동안 100–200 mg/day의 저용량 투여가 우울 증상 개선과 연관이 있는 것으로 기술됨.[153]출처에 언급되지 않음.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (스트레스/피로/수면에 대해서도 연구됨).[154]메커니즘 요약에 따르면 Nrf2/ARE 항산화 경로 활성화, AMPK/PGC-1α 미토콘드리아 생합성/기능 활성화, 염증 조절을 위한 NF-κB 억제가 설명됨.[154]개방형 임상시험에서의 스트레스/피로/QoL/수면[155]; Cognitrax를 일차 평가변수로 사용한 RCT에서의 인지 수행 능력 결과.[156]제한됨: 소규모 인체 적용 연구 (RCT 1개 및 소규모 개방형 임상시험 1개).[156, 155]12-week 무작위 이중맹검 위약 대조 RCT에서 건강한 자원봉사자 64명을 대상으로 인지 기능/수행 능력 결과에 대해 PQQ disodium salt 21.5 mg/day를 평가함.[156]개방형 임상시험에서 8 weeks 동안 20 mg/day 투여; RCT에서 12 weeks 동안 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) 투여.[155, 156]인지 관련 RCT에서 보고된 이상반응은 없음; 독성 시험 패널에서 광범위한 안전성 및 돌연변이 유발 가능성 없음이 보고됨.[156]Creatine monohydrate도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (뇌 생체에너지).[157]미토콘드리아 기능을 지원하는 ATP 가용성/phosphocreatine 완충 능력 개선 (문헌고찰에 나타난 메커니즘적 해석).[158]메타분석에서 기억력 결과 개선; 주의 집중 시간 및 처리 속도 결과가 보고됨; 한 메타분석에서는 전반적인 인지/집행 기능이 유의하게 개선되지 않음.[159, 157]강함: 메타분석 + 다수의 RCT[157, 159]체계적 문헌고찰/메타분석 (16개 RCT, 참여자 492명) 결과 크레아틴은 기억력과 처리 속도를 개선했으나, 전반적인 인지 기능이나 집행 기능은 개선하지 못함.[159]예시: 한 RCT에서 7 days 동안 5 g씩 1일 4회 투여; 교차 연구에서 7 days 동안 20 g/day 부하 투여.[160, 161]일반적으로 내약성이 우수하나, 정신과적 문헌고찰에서 참여자 17명 중 2명에게서 경조증/조증이 발생함; 신장 질환이 있거나 신장에 영향을 미치는 약물을 복용하는 경우 주의가 권고됨.[162, 163]MCT oil (medium-chain triglycerides)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (케톤체/대체 연료).[164, 165]경미한 케토시스를 유도하고 MCI/AD에서 인지 기능을 개선할 수 있음; 포도당 이용이 저해될 때 대체 기질로서 β-hydroxybutyrate를 증가시킴.[164, 165]MCI/AD에서의 인지 수행 능력 (예: ADAS-Cog 및 MMSE) 및 기억 지표 (작업 기억이 강조됨).[164, 166]중등도: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석, 편향 위험 지적됨).[164, 167]RCT 메타분석 (12개 문헌, 참여자 422명) 결과 MCT가 β-hydroxybutyrate를 증가시키고 종합 인지 결과 (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027)를 개선한 것으로 나타남.[164]예시: MCI에서 24 weeks 동안 56 g/day 투여; 건강한 젊은 성인에서 4 weeks 동안 12–18 g/day 투여; 교차 임상시험에서 총 일일 지방 복용량 ~17.3 g/day.[168, 169, 170]주로 위장관 부작용이 보고됨; 문헌고찰에서는 이질적이거나 불량하게 설계된 프로토콜 및 이해상충으로 인한 근거 한계를 지적함.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (대체 뇌 연료).[171]외인성 케톤은 혈중 β-OHB를 증가시키고 혈당을 감소시킴 (급격한 대사 변화).[172]RCT/체계적 문헌고찰에서의 인지 기능 측정치; 대사 결과에는 혈당/β-OHB 변화가 포함됨.[173, 172]강함: 메타분석 + 다수의 RCT[171]체계적 문헌고찰/메타분석 (38개 연구/41개 프로토콜, 참여자 1,602명) 결과 외인성 케톤 보충이 위약 대비 인지 수행 능력을 개선함 (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]출처에 언급되지 않음.IV β-hydroxybutyrate 주입은 부작용이 거의 없이 내약성이 우수했음; 포도당 수치가 가끔 감소했으나 정상 범위 내에 머물렀음. 경구용 외인성 케톤은 혈당을 급격히 감소시킴 (저혈당 위험이 있는 경우 모니터링이 필요할 수 있음).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (케톤체 대체 연료).[165, 175]포도당 이용이 저해될 때 포도당의 대체 에너지원을 제공하기 위해 (중쇄 지방산을 통해) 케톤체를 공급함.[175, 165]ADAS-Cog11 및 MMSE로 측정한 경도-중등도 알츠하이머병에서의 인지 기능; 임상의 전반적 변화 (C-GIC).[176, 177]중등도: 다수의 RCT (예: 26-week RCT, 추가적인 소규모 임상 중재).[176, 177]26-week 이중맹검 위약 대조 RCT (AC-12-010; NOURISH AD) 결과 일차 ADAS-Cog11 결과에 대한 감지 가능한 약물 효과가 보고되지 않았으며 (LS 평균 차이 −0.761; p=0.2458), 이차 결과에서도 약물 효과가 감지되지 않음.[176]복용법 예시: 20 g의 caprylic triglycerides를 포함하는 분말 40 g/day를 3 months 동안 복용하며, 7 days 동안 10→40 g/day로 점차 증량(titration).[177]심각한 위장관 이상반응 없이 허용성이 양호한 것으로 보고됨; 점차 증량하는 방식이 위장관 이상반응을 감소시킴.[177]D-ribose도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (제공된 출처의 근거는 전임상 단계이며 인지적 해악을 시사함).[178]출처에 언급되지 않음.전임상 인지 결과: 동물 모델에서의 플랫폼 교차 및 인지 기능 장애; 뇌 및 혈액 내 AGEs 증가.[178]메커니즘/전임상에 국한됨[178]설치류 체계적 문헌고찰/메타분석 결과 D-ribose가 용량 의존적 악화와 함께 인지 기능 장애를 유발하고 뇌 및 혈액 내 최종당화산물 (AGEs)을 증가시키는 것으로 결론지음.[178]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Nicotinamide riboside (NR)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (NAD+ 전구체, 신경보호 이론적 근거).[179, 180]미토콘드리아/신경 기능 지원 및 염증 감소를 위한 NAD+ 전구체 지원 (임상시험 배경에 기술됨); 뇌 내 NAD+ 검증은 MCI/경도 AD 임상시험 설계에서 명시된 목표임.[180, 181]24-week long-COVID RCT에서의 인지 기능 (ECog/RBANS/TMT-B) 및 피로/우울/불안/수면의 질 결과; 서술적 고찰 맥락에서 기술된 수면 효율성 효과.[180, 179]중등도: 다수의 RCT/임상시험[180, 182, 183]24-week 이중맹검 위약 대조 RCT (long-COVID) 결과 NR이 NAD+ 수치를 증가시켰으나 (5–10 weeks 후 2.6–3.1-fold 증가), 인지 결과 (ECog/RBANS/TMT-B)에서 군 간 유의한 차이는 나타나지 않음.[180]예시: 24-week 임상시험에서 NR 2000 mg/day; 8-week 교차 임상시험에서 NR 1 g/day; 고령 남성을 대상으로 한 21-day 교차 임상시험에서 NR 1 g/day.[180, 182, 183]long-COVID 임상시험에서 보고된 1건의 심각한 이상반응은 NR과 무관한 것으로 판단됨; 문헌고찰에 따르면 NR은 생체이용률이 높고 인체에서 제한적인 부작용과 함께 내약성이 우수한 것으로 기술됨.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (NAD+ 전구체, 수면 및 신체 기능 평가지표).[185, 186]출처에 언급되지 않음.혈중 NAD+ 및 대사물질 증가와 함께 수면의 질 평가지표 (PSQI, 한 프로토콜의 일차 결과) 및 신체 수행 능력 (예: 4-m 보행 시간).[186, 187]중등도: 다수의 RCT (NAD+ 증가 근거, 수면 RCT 진행 중/프로토콜 단계).[188, 185]12-week 이중맹검 위약 대조 연구 (n=60, NMN 250 mg/day) 결과 위약 대비 4-m 보행 시간이 유의하게 단축되고 혈중 NAD+ 및 대사물질 수치가 높아진 것으로 보고됨.[187]RCT에서 12 weeks 동안 250 mg/day; 만성 불면증 RCT 프로토콜에서 320 mg/day; 한 체계적 문헌고찰의 RCT 전반에서 250–900 mg/day.[187, 186, 185]체계적 문헌고찰 결과 경미한 부작용만 보고되었으며, 포함된 연구에서 심각한 부작용은 관찰되지 않음.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)도메인 3 에너지 및 미토콘드리아 (NAD+ 전구체, 인체 인지 하위 연구 결과 음성).[190]NAD+ 전구체 역할 및 세포 에너지 유지와 SIRT1 억제를 포함하여 논의된 메커니즘 (문헌고찰 논의); 전임상 AD 모델에서의 신경보호 작용에는 미토콘드리아 무결성 보존 및 자가포식(autophagy)이 관여함 (전임상).[191, 192]12-month 하위 연구 (n=310)에서 경구 nicotinamide는 인지 기능이나 삶의 질에 유의한 영향을 미치지 않음.[193]제한됨: 소규모 임상 연구/RCT 하위 연구; 제공된 출처에서 인체 인지 개선 효능보다 전임상 근거가 더 강력함.[193]임상 3상 하위 연구 (n=310) 결과 12 months 동안 경구 nicotinamide가 인지 기능이나 삶의 질에 미치는 유의한 영향은 발견되지 않음.[193]12-month 하위 연구에서 500 mg PO 1일 2회 복용; N-of-1 설계 (불안 임상시험)에서 3000 mg/day.[193, 194]N-of-1 임상시험에서 niacinamide 3000 mg/day 복용 중 아미노전이효소(transaminases) 수치는 정상으로 유지됨; 문헌고찰에 따르면 고농도는 신경독성을 유발할 수 있다고 지적함 (일반적인 주의 사항).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)도메인 4 수렴/다중 표적 (고령자의 인지 결과도 포함).[195, 196]메타분석에서 curcumin이 혈청 BDNF를 증가시킴 (WMD ~1789 pg/mL, 이질성 지적됨).[197] 전임상 종합에서 언급된 메커니즘 경로에는 NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB 등이 포함됨 (전임상).[198]체계적 문헌고찰에서의 50세 초과 성인의 인지 결과 (기억력/주의력 검사)[195]; RCT 메타분석에서 우울/불안 증상 개선.[198]중등도: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석, 이질성/제형 변동성 존재).[195, 198]50세 초과 성인을 대상으로 한 위약 대조 RCT의 체계적 문헌고찰 결과 일부 연구에서 인지 기능 개선이 보고되었으며, 여기에는 18 months 동안 curcumin 90 mg을 1일 2회 복용하여 선택적 상기력(selective reminding), 시각적 기억 및 주의력이 개선된 임상시험 1개가 포함됨.[195]예시: 1일 2회 90 mg 복용 (장기 임상시험 1개); 다른 임상시험에서 1,500 mg/day 복용 (52 weeks).[195]인지 관련 RCT에서 가장 흔한 이상반응은 GI 증상이었음 (이상반응 58건 중 GI 증상 34건).[195] 일부 임상시험에서는 이상반응이 보고되지 않음; 검토자들은 이질성과 잠재적 출판 편향으로 인해 주의를 권고함.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)도메인 4 수렴/다중 표적 (인지/기분 관련 엇갈린 근거).[200]메타분석에서 항염증 바이오마커 감소 (hs-CRP/TNF-α)가 보고됨.[201]인지 수행 능력 영역 (예: 지연 재인) 및 기분/부정적 기분; 한 메타분석에서는 지연 재인 및 부정적 기분에 대한 통합 효과가 유의하게 나타남.[200]중등도: 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석, 평가변수 전반에 걸쳐 일관되지 않음).[200]체계적 문헌고찰/메타분석 결과 지연 재인 (SMD 0.39; n=166) 및 부정적 기분 (SMD −0.18; n=163)에 대한 통합적 유익성이 보고되었으나, 전반적인 문헌은 일관되지 않거나 제한적인 것으로 기술됨.[200]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Sulforaphane (from glucoraphanin)도메인 4 수렴/다중 표적 (Keap1/Nrf2, 후성유전학적 효과).[202]Keap1/Nrf2 축 및 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase) 억제 (후성유전학적 메커니즘).[202]자폐스펙트럼장애에서의 증상 개선 및 조현병에서의 인지적 유익성 (문헌고찰 요약); 위약 대조 임상시험에서 검증된 건강한 성인의 수면의 질.[202, 203]제한됨: 제공된 출처에서의 인체 적용 근거는 수면에 관한 소규모 위약 대조 연구 및 뇌 질환에 대한 고찰 수준의 종합 분석에 국한됨.[203, 202]위약 대조 임상시험: 수면의 질이 불량한 성인이 4 weeks 동안 브로콜리 새싹 캡슐 (glucoraphanin 30 mg)을 복용함 (수면의 질 개선 효과 탐색).[203]4 weeks 동안 매일 glucoraphanin 30 mg 복용 (브로콜리 새싹 캡슐).[203]출처에 언급되지 않음.S-adenosylmethionine (SAMe)도메인 4 수렴/다중 표적 (메틸 공여자, 우울증 중심).[204, 205]제공된 초록에 완전히 명시되지 않음; 문헌고찰에서는 SAMe가 신경 전달을 촉진할 수 있다고 기술함 (메틸화 관련 이론적 근거).[206]체계적 문헌고찰 및 RCT에서의 우울 증상 및 수용성.[207, 208]중등도: 다수의 RCT/메타분석이나 확실성은 다양함.[207, 208]Cochrane 문헌고찰 (8개 임상시험) 결과 단독 요법으로서 SAMe와 위약 간의 우울 증상 변화에 대한 강력한 근거 차이는 나타나지 않음 (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; 매우 낮은 수준의 근거).[208]임상시험 전반의 일일 복용량 범위는 200–3200 mg/day이었음; 한 RCT에서는 8 weeks 동안 800 mg/day 투여를 평가함.[204, 205]한 문헌고찰에서 이상반응은 대부분 경미하고 일시적인 GI 장애였음; 조증/경조증이 보고되었으며 (참여자 441명 중 2건 보고), 조울증(양극성 장애) 환자의 조증 발생에 대한 경고가 지적됨.[209, 208, 206]엽산 / L-methylfolate (5-MTHF)도메인 4 수렴/다중 타겟 (일탄소 대사 경로; 우울증 보조 요법).[210]L-methylfolate는 호모시스테인을 메티오닌으로 전환하는 methionine synthetase의 메틸 공여자로서[210], SAMe 형성을 지원하고[210] BH4 관련 경로를 통해 하류 모노아민 합성(dopamine, norepinephrine, serotonin)을 촉진합니다.[210]항우울제 보조 요법으로 사용 시 우울증 점수/반응률/관해율.[211]강력함(Strong): 메타분석 + 다수의 RCT[211, 212]체계적 문헌고찰/메타분석(6건의 RCT)에 따르면, 보조적인 folate (L-methylfolate/folic acid) 병용은 SSRI/SNRI 단독 투여 대비 HAM-D 점수를 감소시켰고(MD −2.16), 반응률(RR 1.36) 및 관해율(RR 1.39)을 개선했습니다.[211]근거에 따르면 SSRI 치료의 보조요법으로서 folate <5 mg/day 또는 methylfolate 15 mg/day로 제한했을 때 유의미한 이점이 관찰되었습니다.[213]잠재적 우려 사항으로는 B12 결핍 은폐 및 논란이 있는 암 위험과의 연관성이 포함되나, 문헌 고찰에 따르면 임상시험에서 folate의 안전성이나 수용성 문제는 발견되지 않았습니다.[210, 214]비타민 B12 (methylcobalamin)도메인 4 수렴/다중 타겟 (결핍되지 않은 인구 집단에서는 전반적인 인지/우울증 개선 혜택 없음).[215]출처에 언급되지 않음.메타분석 결과, 명백한 결핍이나 진행성 신경계 질환이 없는 인구 집단에서는 인지 기능이나 우울 증상에 유의미한 영향이 없는 것으로 보고되었습니다.[216]보통(Moderate): 다수의 RCT + 메타분석 (결핍되지 않은 인구 집단에서 인지/우울증에 대해 전반적으로 효과 없음).[215]체계적 문헌고찰/메타분석(16건의 RCT; n=6276) 결과, 명백한 B12 결핍이나 진행성 신경계 질환이 없는 환자에서 B12 단독 또는 B-complex가 인지 하위 영역이나 우울증 평가지표를 개선한다는 근거는 발견되지 않았습니다.[215]인지 장애 환자를 대상으로 한 한 건의 RCT에서는 IM vitamin B12 500 mg/day ×7일 투여 후, cobamamide 0.25 mg/day 및 methylcobalamin 0.50 mg/day를 병용 투여했습니다.[217]ASD 대상 메타분석에서는 가벼운 AEs(예: 과다활동, 과민성, 수면 장애)가 보고되었으나 위약 대비 유의미한 차이는 없었으며, 제공된 초록에서는 광범위한 금기 사항은 언급되지 않았습니다.[218]비타민 B6 (P5P)도메인 4 수렴/다중 타겟 (일탄소 대사 공동인자; 인지 개선 효과는 나타나지 않음).[219, 220]P5P는 일탄소 대사 및 신경전달물질 생합성에 관여하며, 한 임상시험 요약에 따르면 보충 시 혈장 내 pyridoxal-5'-phosphate가 증가했습니다.[220, 221]건강한 고령층의 인지 및 기분 결과 (유의미한 이점 없음).[221]제한적(Limited): 소규모 RCT (2건의 임상시험; 건강한 고령층 109명).[221]코크란 리뷰 결과, 2건의 위약 대조 RCT(n=109)에서 vitamin B6 상태 마커의 개선에도 불구하고 인지나 기분에 대한 vitamin B6의 유의미한 혜택은 발견되지 않았습니다.[221]고령 여성의 경우 75 mg/day로 5주간, 고령 남성의 경우 20 mg/day로 12주간 복용 (pyridoxine HCl).[221]포함된 임상시험에서 보고된 이상반응은 없었습니다.[221]비타민 C (ascorbic acid)도메인 4 수렴/다중 타겟 (기분/인지는 vitamin C 상태와 연관되어 있으나, RCT 결과는 상반됨).[222]출처에 언급되지 않음.우울 증상/기분 및 심리적 고통 결과 (메타분석 결과 전반적으로 효과 없음).[223]보통(Moderate): 다수의 RCT + 메타분석 (전반적으로 효과 없음, 하위 집단 효과 존재).[223]10건의 임상시험(n=836)에 대한 메타분석 결과, 기분 상태의 전반적인 유의미한 개선은 발견되지 않았으나(Hedges’ g 0.09), 하위 집단 분석에서는 항우울제를 처방받지 않은 임상적 하위 우울증 참가자들에게서 유의미한 이점이 시사되었습니다(Hedges’ g −0.18).[223]입원 환자 대상 일 2회 500 mg 복용 (기분/고통 임상시험); 학생 보충 임상시험에서는 500 mg/day 복용.[224, 225]출처에 언급되지 않음.Zinc (아연)도메인 4 수렴/다중 타겟 (인지 관련 근거는 혼재되어 있으나, BDNF/염증 및 우울증에 대해서는 근거가 더 강력함).[226, 227]RCT 메타분석에 따르면 Zinc 보충은 순환 BDNF 수준을 증가시켰으며, 전신 염증 마커(CRP, TNF-α) 및 MDA는 감소시켰습니다.[226, 228]아동의 인지 기능(6건의 RCT 전반에서 유의미한 전반적 효과 없음)[229]; 우울증 환자 메타분석에서는 우울 증상이 개선됨(WMD −4.15).[227]보통(Moderate): 다수의 RCT/메타분석 (인지는 혼재됨, 우울증/BDNF에는 긍정적).[229, 227]아동 인지에 대한 메타분석(6건의 RCT) 결과, 지능, 집행 기능 또는 운동 능력에 대한 zinc의 전반적인 유의미한 효과는 발견되지 않았습니다.[229]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Selenium (셀레늄)도메인 4 수렴/다중 타겟 (인체 RCT 근거에 뇌졸중 관련 결과가 포함됨).[230]출처에 언급되지 않음.RCT 메타분석 결과 뇌졸중 결과(1개월 후 Glasgow Outcome Scale) 및 호흡기 감염 결과.[230]보통(Moderate): 다수의 RCT (체계적 문헌고찰/메타분석에 5건의 RCT 포함).[230]5건의 RCT에 대한 체계적 문헌고찰/메타분석 결과, selenium 투여군은 위약군 대비 1개월 시점의 Glasgow Outcome Scale을 개선시켰고(OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15), 호흡기 감염을 감소시켰습니다(OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Iron (철분)도메인 4 수렴/다중 타겟 (뇌 에너지 대사, 신경전달물질 합성, 인지 및 피로 관련 결과).[231]Iron은 뇌 에너지 대사와 신경전달물질 합성을 지원하며[231], 미엘린 생성, 미토콘드리아 기능, ATP/DNA 합성 및 신경전달물질 순환에 관여합니다.[232]메타분석/RCT: 피로, 불안, 신체적 웰빙, 인지적 지능, 단기 기억 결과 (주의력/우울증에 대해서는 일부 효과 없음 보고).[231]강력함(Strong): 메타분석 + 다수의 RCT[231]체계적 문헌고찰/메타분석(18개 연구 내 12건의 RCT; 총 n=1,340)에 따르면 빈혈이 없는 인구 집단에서 iron 보충 시 불안, 피로, 인지적 지능 및 단기 기억이 개선된 것으로 보고되었습니다.[231]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Iodine (아이오딘)도메인 4 수렴/다중 타겟 (경미한 결핍 시 아동 인지 결과).[233]출처에 언급되지 않음.학령기 아동의 인지적 결과(지각 추론, 전반적 인지 점수) 및 임신기 보충 임상시험에서의 산모 갑상선 결과(문헌고찰).[234]보통(Moderate): 다수의 RCT/체계적 문헌고찰 (인지적 효과는 미미하거나 혼재됨).[234, 235]경미한 요오드 결핍 아동(10~13세)을 대상으로 한 무작위 위약 대조 임상시험에서 28주 동안 150 µg/day의 iodine을 투여한 결과, 전반적인 인지 점수가 개선되었고(+0.19 SD), 4개 인지 하위 테스트 중 2개에서 개선이 나타났습니다.[233]아동에게 28주간 150 µg/day 요오드 정제 투여.[233]출처에 언급되지 않음.Glutathione (liposomal / S-acetyl)도메인 4 수렴/다중 타겟 (GSH/산화환원; GlyNAC 전구체 보충을 통한 인지 개선 신호).[236, 237]Glutathione은 산화환원 항상성과 관련 면역/신경전달물질 시스템을 지원하는 핵심 세포 내 항산화제입니다.[236]파일럿 임상시험 결과에 따르면, 고령층에서 GlyNAC(글루타치온 전구체) 보충 후 인지 기능이 개선되고 다수의 노화 관련 결함이 역전되었으나, 보충을 중단하면 이러한 결함이 재발했습니다.[237]제한적(Limited): 인지 평가지표에 대한 소규모 인체 대상 연구 (GlyNAC 임상시험 근거); 보다 광범위한 근거는 비뇌(non-brain) 결과에 초점을 맞추고 있음.[237]인체 대상 파일럿 임상시험 보고에 따르면, 24주간의 GlyNAC 보충은 고령층의 결함을 역전시키고 인지 기능을 개선했으나, 12주간 중단 시 결함이 다시 발생했습니다.[237]출처에 언급되지 않음.결핵(TB) 맥락에서의 체계적 문헌고찰에 따르면 GSH/NAC의 이상반응은 대부분 가볍고 관리가 가능한 수준이었으나, GSH/전구체 보충 요법의 맥락에서 추가적인 임상 연구가 필요하다고 지적했습니다.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)도메인 4 수렴/다중 타겟 (항산화/항염증; 인지/기분 임상시험).[239, 240]항산화, 신경발생 촉진 및 항염증 특성을 지닌 글루타치온 전구체이며, 문헌 고찰에 따르면 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애, 신경 염증, 글루타메이트/도파민 조절 장애에서 역할을 수행하는 것으로 인용됩니다.[240, 239]다양한 질환 전반에서의 인지 결과(체계적 문헌고찰) 및 정신과적/신경학적 맥락에서의 우울 증상.[240]보통(Moderate): 다수의 RCT (인지 기능 및 보다 광범위한 정신과적/신경학적 적용에 대한 체계적 문헌고찰 근거).[240]NAC 및 인체 인지 기능에 대한 체계적 문헌고찰에 따르면 이용 가능한 데이터 상 NAC 치료 후 통계적으로 유의미한 인지적 개선이 시사되었으나, NAC 특정 연구의 부족으로 인해 근거가 제한적이고 해석하기 어렵습니다.[240]포함된 연구들에서 1000–3000 mg/day 투여; 요약된 임상시험들의 치료 기간은 8–24주였습니다.[241]전반적인 NAC 치료는 안전하고 내약성이 좋은 것으로 보입니다(체계적 문헌고찰).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)도메인 4 수렴/다중 타겟 (장-뇌 축).[242]Psychobiotic 균주는 신경조절 대사물질(SCFAs, GABA/serotonin 등의 신경전달물질)을 생성하고 신경전달물질, 장내 미생물총 구성 및 염증 반응을 조절할 수 있습니다.[242]메타분석 결과 우울 및 불안 증상이 개선되었습니다; 한 건의 혼합물 RCT에서는 건강한 지원자의 우울한 기분 상태와 수면의 질이 개선되었습니다.[243, 244]보통(Moderate): 다수의 RCT + 메타분석[243, 245]16건의 RCT(n=1,125)에 대한 메타분석 결과, 프로바이오틱스 투여 시 우울 증상(BDI MD −3.20) 및 불안(STAI MD −6.88)의 개선이 보고되었습니다(근거 확실성은 결과에 따라 보통/낮음으로 평가됨).[243]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)도메인 4 수렴/다중 타겟 (기분/졸음에 영향을 미치는 장-미생물총-뇌 축).[246]Prebiotics는 Bifidobacterium의 풍부도를 증가시키고 염증 경로를 조절할 수 있습니다(기전 연구에서 TLR4–Myd88–NF-κB 하향조절이 보고됨).[247, 248]소규모 교차 임상시험에서 수면 제한/일주기 부조화 하에서의 기분/졸음 및 인지 수행 능력; 일부 임상시험에서는 미생물군집의 변화에도 불구하고 스트레스/염증 바이오마커나 정신 건강 증상에 변화가 없는 것으로 나타났습니다.[249, 250]제한적(Limited): 소규모 RCT (혼재된 결과).[249, 250]무작위 이중맹검 교차 임상시험(n=11) 결과, 수면 제한/일주기 부조화 상태에서 prebiotic 식단은 위약 대비 졸음(KSS)을 감소시키고 긍정적/차분한 기분(PANAS)을 증가시켰습니다; PVT 반응 시간은 빨라졌으나 일치 스트룹(Stroop) 반응 시간은 느려졌습니다.[249]예시: 교차 임상시험에서의 5 g/day FOS + 5 g/day GOS; 수면 제한/일주기 부조화 연구에서 14일 동안 polydextrose 및 GOS 각각 7.5 g/day; 비만 RCT에서 3개월 동안 16 g/day inulin 복용.[250, 249, 251]출처에 언급되지 않음.Lactoferrin도메인 4 수렴/다중 타겟 (면역 조절; 수면 결과 포함).[252, 253]NF-κB 신호 전달 경로와 관련된 면역 조절 효과 (메타분석 목적).[253]Liposomal lactoferrin 임상시험에서 수면의 질 결과(기상 시 졸음/피로; 수면 개시/유지) 및 기분(POMS 우울-낙담)이 개선되었습니다.[252]제한적(Limited): 수면 결과에 대한 소규모 무작위 위약 대조 임상시험.[254]4주간의 무작위 위약 대조 임상시험에서, liposomal lactoferrin 270 mg/day 투여군은 위약군 대비 수면 설문지 영역(“기상 시 졸음 및 피로”, “수면 개시 및 유지”) 및 POMS 우울-낙담 점수를 개선시켰습니다.[252]한 임상시험에서는 4주간 270 mg/day liposomal lactoferrin 복용; 소아 RCT에서는 48 mg/day lactoferrin 강화 분유 사용.[252, 254]소아 RCT에서는 약물 이상반응이 보고되지 않았으나, 광범위한 문헌고찰에서는 성인 대상 임상 연구가 제한적이라고 지적했습니다.[254, 255]Spermidine도메인 4 수렴/다중 타겟 (자가포식/미토콘드리아와 인지적 결과의 연관성).[256, 257]자가포식 강화(기전적 논거)와 연관되어 있으며, 전임상 모델에서는 미토콘드리아 기능에 미치는 영향이 시사됩니다; 인지적 혜택은 자가포식/미토콘드리아 유지에 의존하는 것으로 가설화되어 있습니다.[256, 258]고령층의 인지 수행 능력 및 기억 결과 (RCT; 혼재된 결과).[256]보통(Moderate): 다수의 RCT (60~96세 성인 대상; 혼재된 결과).[256]미니 리뷰에 요약된 RCT 전반에 걸쳐 결과가 혼재되었습니다. 두 건의 임상시험(Wirth 2018; Pekar 2021)에서는 3개월 후 인지 개선을 보여주었으나, 12개월간 진행된 임상시험(Schwarz 2022)에서는 위약 대비 유의미한 기억 변화가 발견되지 않았습니다.[256]포함된 RCT 전반에서 0.9–3.3 mg/day.[256]출처에 언급되지 않음.Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Pterostilbene출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 pterostilbene 전용의 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 pterostilbene 전용의 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Palmitoylethanolamide (PEA)출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.현재까지 입증된 바 없음 — 제공된 출처 내에서 엄격한 인체 대상 임상적 근거를 찾을 수 없음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.녹차 / EGCG도메인 4 수렴/다중 타겟 (기분/인지 관련 신호; 수면 관련 근거는 혼재됨).[259]EGCG는 EEG alpha/beta/theta 활성 증가와 관련이 있습니다(급성).[260] 메타분석에 따르면 theanine+caffeine 및 theanine 단독 투여가 인지/기분에 이점을 줄 수 있는 것으로 보고되었습니다(차 성분 관련 근거).[69]정신병리적 증상(예: 불안), 인지(기억력/주의력) 및 수면 결과에 대한 혼재된 근거가 문헌고찰에서 보고되었습니다.[259, 261]보통(Moderate): 다수의 RCT + 체계적 문헌고찰/메타분석[262, 261]메타분석 결과, 섭취 후 첫 1~2시간 동안 일부 인지 및 기분 지표(예: 선택 반응 시간, 숫자 감시 정확도, 전반적인 기분)에서 위약 대비 theanine+caffeine 복용을 지지하는 약한 수준에서 보통 수준의 개선이 발견되었습니다.[69]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.Anthocyanins (블루베리 / 콘코드 포도)도메인 1 인지 및 신경가소성 (다수의 RCT 메타분석에 의해 지지됨).[263, 264]출처에 언급되지 않음.메타분석에서 전반적 인지 기능이 개선되었고(SMD 0.46), 특정 도메인별 이점(주의력, 처리 속도, 유창성, 일화적 및 작업 기억)이 보고되었습니다.[264]강력함(Strong): 메타분석 + 다수의 RCT[263, 265]메타분석 결과, anthocyanin 중재는 대조군 대비 전반적 인지 기능을 유의미하게 개선한 것으로 보고되었습니다(SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.후박나무 껍질 (honokiol / magnolol)출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.현재까지 입증된 바 없음 — 근거가 작용 기전/전임상 연구 수준에 국한됨.[266]현재까지 입증된 바 없음 — 임상 연구 필요성 제기: magnolol/honokiol에 대해 “임상 연구에서 검증을 수행하기 위해... 더 많은 연구가 필요함”.[266]출처에 언급되지 않음.출처에 언급되지 않음.

참고문헌

  1. [1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
  2. [2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
  3. [3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  4. [4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
  5. [5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
  6. [6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
  7. [7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
  8. [8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  9. [9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
  10. [10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
  11. [11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
  12. [12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
  13. [13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
  14. [14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
  15. [15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
  16. [16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
  17. [17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
  18. [18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
  19. [19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
  20. [20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
  21. [21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
  22. [22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
  23. [23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
  24. [24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
  25. [25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
  26. [26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
  27. [27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
  28. [28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
  29. [29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
  30. [30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
  31. [31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
  32. [32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
  33. [33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
  34. [34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
  35. [35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
  36. [36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
  37. [37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
  38. [38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
  39. [39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
  40. [40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
  41. [41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
  42. [42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
  43. [43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
  44. [44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  45. [45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
  46. [46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
  47. [47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
  48. [48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
  49. [49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
  50. [50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
  51. [51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
  52. [52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  53. [53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
  54. [54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
  55. [55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
  56. [56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
  57. [57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
  58. [58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  59. [59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
  60. [60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
  61. [61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
  62. [62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
  63. [63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
  64. [64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
  65. [65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
  66. [66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
  67. [67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
  68. [68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
  69. [69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
  70. [70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
  71. [71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
  72. [72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
  73. [73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
  74. [74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
  75. [75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
  76. [76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
  77. [77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
  78. [78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
  79. [79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
  80. [80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
  81. [81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
  82. [82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
  83. [83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
  84. [84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
  85. [85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
  86. [86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
  87. [87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
  88. [88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  89. [89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
  90. [90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
  91. [91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
  92. [92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
  93. [93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
  94. [94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
  95. [95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological &amp; Obstetrical Research.
  96. [96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
  97. [97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  98. [98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
  99. [99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
  100. [100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
  101. [101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
  102. [102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
  103. [103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
  104. [104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
  105. [105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
  106. [106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
  107. [107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
  108. [108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
  109. [109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
  110. [110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
  111. [111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
  112. [112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
  113. [113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
  114. [114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
  115. [115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
  116. [116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
  117. [117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
  118. [118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
  119. [119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
  120. [120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
  121. [121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
  122. [122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
  123. [123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
  124. [124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
  125. [125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
  126. [126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
  127. [127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
  128. [128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
  129. [129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
  130. [130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
  131. [131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
  132. [132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
  133. [133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
  134. [134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
  135. [135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
  136. [136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
  137. [137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
  138. [138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
  139. [139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  140. [140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
  141. [141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
  142. [142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
  143. [143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
  144. [144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
  145. [145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
  146. [146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
  147. [147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
  148. [148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
  149. [149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
  150. [150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
  151. [151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
  152. [152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
  153. [153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
  154. [154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
  155. [155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
  156. [156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
  157. [157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
  158. [158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
  159. [159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
  160. [160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
  161. [161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
  162. [162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
  163. [163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
  164. [164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
  165. [165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
  166. [166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
  167. [167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
  168. [168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
  169. [169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
  170. [170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
  171. [171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
  172. [172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
  173. [173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
  174. [174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
  175. [175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
  176. [176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
  177. [177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
  178. [178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
  179. [179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
  180. [180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
  181. [181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
  182. [182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
  183. [183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
  184. [184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
  185. [185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
  186. [186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
  187. [187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
  188. [188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
  189. [189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
  190. [190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
  191. [191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
  192. [192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
  193. [193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
  194. [194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
  195. [195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
  196. [196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
  197. [197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
  198. [198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
  199. [199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
  200. [200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
  201. [201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
  202. [202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
  203. [203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
  204. [204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
  205. [205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
  206. [206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
  207. [207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
  208. [208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  209. [209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
  210. [210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
  211. [211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
  212. [212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition &amp; Food Science.
  213. [213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
  214. [214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
  215. [215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
  216. [216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
  217. [217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
  218. [218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
  219. [219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  220. [220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
  221. [221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
  222. [222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
  223. [223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
  224. [224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
  225. [225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
  226. [226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
  227. [227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
  228. [228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
  229. [229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
  230. [230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
  231. [231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  232. [232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
  233. [233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
  234. [234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
  235. [235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
  236. [236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
  237. [237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
  238. [238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
  239. [239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  240. [240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
  241. [241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
  242. [242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
  243. [243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
  244. [244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
  245. [245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
  246. [246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
  247. [247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
  248. [248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
  249. [249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
  250. [250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
  251. [251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
  252. [252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
  253. [253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
  254. [254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
  255. [255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
  256. [256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
  257. [257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
  258. [258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
  259. [259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
  260. [260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
  261. [261] Payne et al., 2024. 건강한 참가자의 인지, 수면 및 기분에 미치는 차(Camellia sinensis) 또는 그 생리활성 화합물 L-theanine 혹은 L-theanine과 카페인 병용의 영향: 무작위 대조 시험의 체계적 문헌고찰 및 메타분석. Proceedings of the Nutrition Society.
  262. [262] Camfield et al., 2014. 차 성분인 L-theanine, 카페인 및 epigallocatechin gallate가 인지 기능과 기분에 미치는 급성 영향: 체계적 문헌고찰 및 메타분석. Nutrition reviews.
  263. [263] Lorzadeh et al., 2025. 인지 장애가 있는 성인 및 건강한 성인을 대상으로 한 무작위 임상 시험 연구의 체계적 문헌고찰 및 메타분석: 안토시아닌이 인지에 미치는 영향. Current nutrition reports.
  264. [264] Micek et al., 2025. 안토시아닌 및 안토시아닌이 풍부한 식품이 인지 기능에 미치는 영향: 무작위 대조 시험의 메타분석. GeroScience.
  265. [265] Lorzadeh et al., 2023. 안토시아닌 섭취가 인지에 미치는 영향: 체계적 문헌고찰 및 메타분석. Proceedings of the Nutrition Society.
  266. [266] Dai et al., 2022. magnolol 및 honokiol의 신경약리학적 효과: 신호 전달 경로 및 분자 메커니즘 고찰. Current Molecular Pharmacology.

저자 기여도

O.B.: Conceptualization, Literature Review, Writing — Original Draft, Writing — Review & Editing. The author has read and approved the published version of the manuscript.

이해 상충

The author declares no conflict of interest. Olympia Biosciences™ operates exclusively as a Contract Development and Manufacturing Organization (CDMO) and does not manufacture or market consumer end-products in the subject areas discussed herein.

Olimpia Baranowska

Olimpia Baranowska

CEO 겸 과학 디렉터 · 기술 물리학 및 응용 수학 공학 석사(추상 양자 물리학 및 유기 마이크로 전자공학) · 의학 박사 과정(정맥학)

Founder of Olympia Biosciences™ (IOC Ltd.) · ISO 27001 Lead Auditor · Specialising in pharmaceutical-grade CDMO formulation, liposomal & nanoparticle delivery systems, and clinical nutrition.

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