Streszczenie

Wprowadzenie:

Rynek suplementów diety i żywności medycznej wspierających funkcjonowanie mózgu rozwija się dynamicznie, jednak konsumenci i klinicyści nie dysponują przejrzystym schematem oceny składników w oparciu o konkretne mechanizmy biologiczne oraz jakość wspierających je dowodów. Przeglądy często klasyfikują składniki według kategorii komercyjnych, a nie ich punktów uchwytu na poziomie molekularnym lub systemowym.

Cel:

Niniejszy przegląd narracyjny ma na celu stworzenie opierającej się na mechanizmach działania mapy dowodów naukowych dla powszechnych suplementów diety i żywności medycznej mających wspierać funkcje mózgu. Składniki uporządkowaliśmy w ramach czterodomenowego modelu biologicznego: (1) Sprawność poznawcza i neuroplastyczność, (2) Odporność na stres, działanie przeciwlękowe i architektura snu, (3) Energia komórkowa i funkcje mitochondriów oraz (4) Węzły konwergencji (główne regulatory wielodomenowe).

Metody:

Przeprowadzono szeroko zakrojone przeszukiwanie literatury w wielu akademickich bazach danych i źródłach internetowych pod kątem każdej z czterech domen. Źródła oceniano pod kątem ich powiązania z funkcjami mózgu, dostępności dowodów z badań na ludziach (lub silnych danych mechanistycznych) oraz faktu testowania konkretnego, nazwanego składnika. Wyselekcjonowana lista składników została następnie poddana ukierunkowanemu wyszukiwaniu uzupełniającemu pod kątem dowodów o wysokiej wiarygodności (metaanaliz, przeglądów systematycznych oraz randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych). Każdy składnik został sprofilowany pod kątem mechanizmu działania, wyników klinicznych, poziomu dowodów oraz bezpieczeństwa.

Wyniki:

Dowody zmapowano dla licznych składników w obrębie czterech domen. Domena 1 (Funkcje poznawcze) jest wspierana przez składniki takie jak Ginkgo biloba (EGb 761) i Bacopa monnieri, które wykazują silne dowody z metaanaliz dla konkretnych poznawczych punktów końcowych[1, 2]. Domena 2 (Stres/Sen) obejmuje składniki takie jak L-theanine, szafran, olejek lawendowy (Silexan) oraz Vitamin D – wszystkie o silnych dowodach potwierdzających wpływ na lęk lub parametry snu[3–6]. Domena 3 (Energia) jest najlepiej reprezentowana przez Creatine monohydrate w odniesieniu do pamięci oraz egzogenne ketony w zakresie sprawności poznawczej[7, 8]. Domena 4 (Konwergencja) obejmuje Folate/L-methylfolate, który posiada silne dowody potwierdzające jego skuteczność jako terapii wspomagającej w depresji[9, 10]. Wykazano, że wiele popularnych składników charakteryzuje się ograniczonymi dowodami lub statusem „NO PROOFS TO DATE” w odniesieniu do określonych punktów końcowych związanych z pracą mózgu.

Wnioski:

Podejście oparte na mechanizmach działania zapewnia usystematyzowany sposób oceny podstaw naukowych stosowania suplementów diety i żywności medycznej w celu wspierania funkcji mózgu. Podczas gdy kilka składników posiada solidne dowody na konkretne, ukierunkowane efekty, w przypadku wielu innych brakuje rygorystycznych danych z badań na ludziach. Niniejsza mapa wskazuje zarówno najbardziej obiecujące interwencje, jak i krytyczne luki badawcze, ułatwiając bardziej świadome stosowanie i ukierunkowując przyszłe analizy.

Słowa kluczowe:

nootropiki, nutraceutyki, poprawa funkcji poznawczych, suplement diety, żywność medyczna, zdrowie mózgu, oparte na dowodach, mechanizm działania

Wprowadzenie

Gwałtowny wzrost popularności suplementów diety, nutraceutyków i żywności medycznej reklamowanych jako wspierające zdrowie mózgu stanowi istotne wyzwanie dla konsumentów, klinicystów i badaczy. W przeciwieństwie do regulowanych produktów leczniczych, produkty te są często oceniane na podstawie szerokich, niejednoznacznie zdefiniowanych kategorii, takich jak „wsparcie pamięci” lub „redukcja stresu”, przy minimalnym odniesieniu do konkretnych, prawdopodobnych biologicznych mechanizmów działania. Brak ustrukturyzowanych, opartych na mechanizmach działania ram pojęciowych utrudnia ocenę jakości dowodów, porównywanie odmiennych składników oraz podejmowanie świadomych decyzji. Niezbędne jest bardziej rygorystyczne podejście, pozwalające wyjść poza oceny na poziomie ogólnych kategorii i poddać analizie każdy składnik w oparciu o jego konkretne punkty uchwytu na poziomie molekularnym i układowym w obrębie mózgu.

Niniejszy przegląd porządkuje dowody naukowe według czterodomenowej mapy mechanistycznej, zaprojektowanej w celu powiązania punktów uchwytu na poziomie molekularnym z obserwowalnymi efektami w zakresie funkcjonowania mózgu. Domeny te to: (1) Sprawność poznawcza i neuroplastyczność, ukierunkowana na syntezę neuroprzekaźników, czynniki neurotroficzne, wsparcie naczyniowo-mózgowe i integralność błon komórkowych; (2) Odporność na stres, działanie przeciwlękowe i architektura snu, koncentrująca się na osi HPA, układach GABAergicznych/serotoninergicznych i mechanizmach okołodobowych; (3) Energia komórkowa, funkcja mitochondriów i wytrzymałość fizyczna, która obejmuje łańcuch transportu elektronów, metabolizm NAD+ oraz układy obrony antyoksydacyjnej, kluczowe dla wysokiego zapotrzebowania metabolicznego mózgu; oraz (4) Węzły konwergencji, będące wielodomenowymi nadrzędnymi regulatorami, takimi jak BDNF, NF-κB, AMPK, mTOR, Nrf2, cykl metylacyjny oraz oś jelitowo-mózgowa, integrującymi sygnały z wielu szlaków.

Dla każdego z analizowanych składników w niniejszym manuskrypcie wyraźnie wskazano dwie kluczowe informacje: (i) z którymi punktami docelowymi na mapie mechanistycznej prawdopodobnie oddziałuje oraz (ii) najwyższej jakości dostępne dowody z badań na ludziach dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa. Obejmuje to wyraźne oznaczanie składników sformułowaniem „no proofs to date” w przypadku braku rygorystycznych dowodów z klinicznych badań na ludziach, co zapewnia przejrzystą ocenę aktualnego stanu wiedzy naukowej.

Metody

W niniejszym przeglądzie narracyjnym zastosowano ustrukturyzowany, wieloetapowy proces w celu identyfikacji, oceny i syntezy dowodów naukowych dotyczących suplementów diety i żywności medycznej wpływających na funkcje mózgu.

Wstępna strategia wyszukiwania została zaprojektowana w celu zapewnienia szerokiego zakresu odnajdywania informacji, z wykorzystaniem zapytań w wielu akademickich bazach danych (np. PubMed, Google Scholar) oraz celowanych wyszukiwań internetowych dla każdej z czterech domen mechanistycznych. Zapytania łączyły terminy dotyczące składników (np. „nootropowy”, „adaptogen”, „psychobiotyk”), mechanizmów (np. „BDNF”, „oś HPA”, „mitochondria”) oraz rodzajów badań (np. „randomizowane kontrolowane badanie kliniczne”, „metaanaliza”).

Następnie źródła oceniano pod kątem trzech głównych kryteriów. Źródło musiało: (1) być istotne dla funkcjonowania mózgu, dotycząc substancji przyjmowanej doustnie, badanej pod kątem efektów związanych z funkcjami poznawczymi, psychicznymi, snem, stresem lub funkcjami neurologicznymi, bądź też mechanizmu wspierającego te funkcje; (2) dostarczać dowodów z badań na ludziach lub silnych danych mechanistycznych, takich jak randomizowane kontrolowane badanie kliniczne (RCT), metaanaliza, przegląd systematyczny lub badanie przedkliniczne wyraźnie łączące składnik z celem molekularnym; oraz (3) wymieniać konkretny, możliwy do zidentyfikowania składnik lub standaryzowany ekstrakt.

Po zakończeniu tej szerokiej fazy identyfikacji opracowano wyselekcjonowaną listę kanonicznych składników. Każdy składnik z tej listy został następnie poddany szczegółowemu wyszukiwaniu uzupełniającemu dla poszczególnych substancji, ukierunkowanemu w szczególności na najwyższe poziomy dowodów naukowych, takie jak metaanalizy i przeglądy systematyczne RCT.

Dowody dla każdego składnika zostały poddane syntezie i ocenione zgodnie ze schematem klasyfikacji: Silne (wiele metaanaliz i/lub liczne potwierdzające badania RCT), Umiarkowane (wiele badań RCT o spójnym kierunku działania), Ograniczone (pojedyncze badanie RCT lub niewielka liczba niespójnych badań), Wyłącznie mechanistyczne/przedkliniczne (brak danych dotyczących skuteczności u ludzi) oraz BRAK DOWODÓW DO CHWILI OBECNEJ (w toku wyszukiwania nie odnaleziono rzetelnych dowodów z badań na ludziach).

Końcowe dane, obejmujące mechanizm działania, poziom dowodów, efekty kliniczne oraz uwagi dotyczące bezpieczeństwa, zostały zestawione w zbiorczej tabeli dowodów stanowiącej Załącznik A do niniejszego manuskryptu.

Wyniki

Domena 1 — Sprawność poznawcza i neuroplastyczność

Składniki Domeny 1 są dobierane na podstawie mapy mechanistycznej, ponieważ na większość mierzalnych, krótkoterminowych punktów końcowych „funkcji mózgu” u ludzi (uwaga, pamięć, funkcje wykonawcze, skale otępienia i stan funkcjonalny) prawdopodobnie wpływa ograniczony zestaw zbieżnych dźwigni biologicznych: (1) podaż i sygnalizacja prekursorów neuroprzekaźników (w szczególności napięcie cholinergiczne i katecholaminergiczne), (2) dostępność substratów błon neuronalnych i synaps oraz (3) wsparcie neurotroficzne i naczyniowe, które może modulować plastyczność i perfuzję mózgową. Dźwignię cholinergiczną reprezentują związki opisywane jako prekursory biosyntezy acetylocholiny (ACh) i/lub fosfolipidów błon neuronalnych, takie jak phosphatidylcholine i CDP-choline (cytykolina)[11–13]. Dźwignia katecholaminowa jest reprezentowana przez L-tyrosine, która jest bezpośrednio opisywana jako prekursor dopaminy i noradrenaliny i jest proponowana jako czynnik buforujący funkcje poznawcze w wymagających warunkach[14]. Sygnalizacja neurotroficzna to drugie główne uzasadnienie w tej domenie, ponieważ niektóre interwencje wykazują zmiany biomarkerów w szlakach neurotroficznych (np. zwiększone stężenie krążącego pro-BDNF w przypadku Hericium erinaceus oraz zwiększone stężenie BDNF w surowicy w metaanalizie RCT dla kurkuminy)[15, 16]. Wreszcie, zasadność stosowania kilku kandydatów z Domeny 1 opiera się na sygnałach wsparcia naczyniowego i metabolicznego powiązanych z funkcjami poznawczymi, w tym na doniesieniach o zwiększonym przepływie krwi przez mózg (źródła kwasów omega-3) oraz mechanizmach przepływu krwi/angiogenezy (flawanole kakao)[9, 17].

Cytykolina (CDP-choline)

Cytykolina (CDP-choline) jest opisywana jako prekursor niezbędny do syntezy phosphatidylcholine oraz jako substancja uwalniająca cytydynę i cholinę po podaniu, przy czym literatura przeglądowa wskazuje, że „aktywuje ona biosyntezę strukturalnych fosfolipidów w błonach neuronalnych” i jest „niezbędna do biosyntezy acetylocholiny”[12, 13, 18]. W populacjach z zaburzeniami poznawczymi przegląd systematyczny/metaanaliza wykazały, że cytykolina poprawiła stan poznawczy, przy czym połączone standaryzowane różnice średnich wynosiły od 0.56 do 1.57 (w analizach wrażliwości), jednocześnie zauważając, że ogólna jakość badań była niska[19]. W ostrym urazie mózgu przegląd systematyczny/metaanaliza 11 badań klinicznych (n=2771) wykazały wyższy odsetek niezależności w przypadku stosowania cytykoliny (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33)[20]. Skuteczne dawkowanie w badaniach klinicznych podsumowano jako 500–2,000 mg/day, a interwencja została zgłoszona jako dobrze tolerowana, bez „obaw dotyczących bezpieczeństwa” w metaanalizie TBI[20–22].

Werdykt: Silny (metaanalizy + wiele badań klinicznych, ale z obawami dotyczącymi jakości w badaniach nad funkcjami poznawczymi)[19].

Alpha-GPC

Alpha-GPC jest opisywany jako fosfolipid zawierający cholinę, stosowany w leczeniu zaburzeń poznawczych, i jest charakteryzowany jako prekursor biosyntezy acetylocholiny (z dodatkowymi doniesieniami o „sygnalizacji neuroprotekcyjnej” w tekście przeglądu)[23, 24]. Przegląd systematyczny/metaanaliza obejmująca siedem RCT wykazały znaczącą poprawę w zakresie funkcji poznawczych, funkcjonowania i zachowania, gdy Alpha-GPC stosowano w skojarzeniu z donepezilem (np. funkcje poznawcze MD 1.72, 95% CI 0.20 do 3.25)[25]. W 12-week wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z randomizacją u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (n=100), podawanie Alpha-GPC w dawce 600 mg/day doprowadziło do spadku o 2.34-point w skali ADAS-cog w stosunku do placebo, przy czym nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych ani przerw w leczeniu z powodu zdarzeń niepożądanych[23].

Werdykt: Umiarkowany (wiele RCT; niektóre z najsilniejszych efektów ilościowych występują w terapii skojarzonej)[25].

Choline (bitartrate / chloride)

Choline (bitartrate / chloride) jest jawnie opisywana jako prekursor zarówno betainy, jak i acetylocholiny, w związku z czym stawia się hipotezę o jej wpływie na wyniki poznawcze[3]. Jednak w przeglądzie sformułowano wniosek, że „brakuje wysokiej jakości badań (interwencyjnych)” w odniesieniu do wyników poznawczych u dorosłych[3]. W badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo u zdrowych kobiet po menopauzie, dawka 1 g/day choline bitartrate istotnie zwiększyła stężenie krążącej wolnej choliny i betainy oraz doprowadziła do zmniejszenia całkowitego poziomu homocysteiny w osoczu, które było bliskie istotności statystycznej w week 6 (P=0.058), przy braku wpływu na lipidy w osoczu w streszczeniu[26]. Kluczowym ostrzeżeniem sformułowanym w tekście przeglądu jest to, że potencjalne szkodliwe skutki kardiometaboliczne wymagają dokładnej oceny[3].

Werdykt: Ograniczony (istnieją dowody z biochemicznych RCT, ale badania nad funkcjami poznawczymi u dorosłych są opisywane jako pozbawione wysokiej jakości)[3].

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylserine (PS) jest opisywana jako zasadniczy składnik kory mózgowej związany z funkcjami poznawczymi[27]. Przegląd systematyczny/metaanaliza (dziewięć badań, w tym pięć RCT) pozwoliły na wyciągnięcie wniosku, że PS miał pozytywny wpływ na pamięć u starszych dorosłych z osłabieniem funkcji poznawczych, podsumowując, że PS „wydaje się łagodzić związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych, zwłaszcza pamięci”, przy czym dawki PS wahały się od 100–300 mg/day w uwzględnionych badaniach[27]. W badaniu z randomizacją u osób starszych bez otępienia, zgłaszających skargi na pamięć, stosowanie PS-DHA w dawce 300 mg PS/day przez 15 weeks zgłoszono jako bezpieczne i dobrze tolerowane, bez negatywnego wpływu na badane parametry[28]. W osobnym małym badaniu u strzelców wyborowych suplementacja PS zmniejszyła wskaźniki paniki i zmieniła parametry związane z kortyzolem (z trendami w kierunku poprawy jakości snu, które nie osiągnęły istotności statystycznej)[29].

Werdykt: Umiarkowany (wiele RCT z metaanalizą potwierdzającą wpływ na pamięć; pewne dodatkowe sygnały dotyczące stresu/snu w małych badaniach)[27].

Phosphatidylcholine (PC)

Phosphatidylcholine (PC) jest prezentowana jako stosowana w badaniach nad chorobami mózgu, ponieważ działa jako prekursor biosyntezy ACh oraz integralna część błon neuronalnych[11]. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu RCT u kobiet w ciąży (n=140), dawka 750 mg/day phosphatidylcholine od 18 weeks ciąży do 90 days po porodzie była dobrze tolerowana, lecz wyniki poznawcze niemowląt w wieku 10 and 12 months nie różniły się istotnie między grupami (miary rozwoju językowego, rozwoju ogólnego oraz pamięci)[30]. Wyniki badań przedklinicznych na myszach z otępieniem sugerują, że podawanie PC zwiększało poziom choliny/ACh w mózgu i poprawiło pamięć, jednak nie zastępuje to bezpośrednich dowodów na skuteczność w zakresie funkcji poznawczych u dorosłych ludzi[31].

Werdykt: Ograniczony (badanie RCT u ludzi wykazuje dobrą tolerancję, ale brak wpływu na wyniki u niemowląt; dowody na skuteczność w zakresie funkcji poznawczych u dorosłych nie zostały ustalone w dostarczonych źródłach)[30].

Omega-3 EPA/DHA (olej rybi)

Kwasy Omega-3 EPA/DHA (olej rybi) są opisywane jako istotne dla rozwoju mózgu i sprawności poznawczej, przy czym DHA charakteryzuje się jako dominujący kwas omega-3 w mózgu, który wpływa na neuroprzekaźniki i funkcjonowanie mózgu[9, 10]. W przeglądzie systematycznym/metaanalizie badań z randomizacją dotyczących suplementacji oleju rybiego u kobiet w ciąży i/lub karmiących piersią uwzględniono 11 badań i nie stwierdzono istotnego związku między suplementacją DHA/EPA a ocenianymi parametrami poznawczymi u dzieci[10]. Inny tekst przeglądu skupiający się na badaniach RCT wskazuje, że spożywanie kwasów tłuszczowych omega-3 poprawia uczenie się, pamięć, dobrostan poznawczy oraz przepływ krwi w mózgu, co pokazuje, jak wnioski mogą się różnić w zależności od populacji i zestawu badań[9].

Werdykt: Umiarkowany (istnieje wiele badań RCT i metaanaliz, ale efekty poznawcze są niespójne w dostarczonych dowodach)[10].

Bacopa monnieri (bacosides)

Przegląd systematyczny oceniający, czy Bacopa poprawia funkcje poznawcze u ludzi, wykazał, że w różnych badaniach Bacopa poprawiła wyniki w 9 of 17 testów swobodnego odtwarzania z pamięci, wykazując jednocześnie niewiele dowodów na poprawę w innych domenach poznawczych; badania były zazwyczaj prowadzone przez 12 weeks przy użyciu dawki 300–450 mg/day ekstraktu w uwzględnionych badaniach[32]. Metaanaliza kwalifikujących się uczestników RCT wykazała poprawę funkcji poznawczych ze skróconym czasem wykonania testu Trail B oraz skróconym czasem reakcji z wyborem po przewlekłym dawkowaniu standaryzowanych ekstraktów (≥12 weeks)[2]. W osobnym badaniu RCT dotyczącym łagodnych zaburzeń poznawczych nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między grupami w ogólnym wyniku jakości snu (a opisane dawkowanie wynosiło 160 mg ekstraktu przez 2 months), co sugeruje, że nie wszystkie populacje i punkty końcowe wykazują korzyści[7].

Werdykt: Silny (dowody z metaanaliz RCT dla określonych miar poznawczych, o charakterze specyficznym dla danej domeny, a nie o szerokim spektrum działania)[2, 32].

Ginkgo biloba (EGb 761)

Przeglądy systematyczne/metaanalizy dotyczące otępienia oceniają EGb 761 przy użyciu walidowanych ocen funkcji poznawczych, aktywności życia codziennego (ADL) oraz ocen ogólnych[1]. W połączonych analizach wyniki zmian istotnie przemawiały na korzyść EGb 761 w porównaniu z placebo w odniesieniu do funkcji poznawczych, ADL i oceny ogólnej (np. funkcje poznawcze SMD −0.52, 95% CI −0.98 to −0.05; P=0.03), a osobna metaanaliza podkreśla, że korzyści są głównie związane z przyjmowaniem EGb 761 w dawce 240 mg/day przez 22–24 weeks[1, 33, 34]. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa w metaanalizach nie wykazują istotnych obaw o bezpieczeństwo oraz wskazują na podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo[1, 33, 35].

Werdykt: Silny (wiele RCT i metaanaliz ze spójną poprawą punktów końcowych istotnych w otępieniu oraz akceptowalną tolerancją)[1, 33].

Soplówka jeżowata (Hericium erinaceus)

Przeglądy opisują Hericium erinaceus jako badany pod kątem pogorszenia funkcji poznawczych/choroby Alzheimera oraz stanów zdrowia psychicznego, a jedno badanie RCT wykazało, że eight weeks doustnej suplementacji zmniejszyło depresję, lęk i zaburzenia snu, jednocześnie zwiększając stężenie krążącego pro-BDNF (bez istotnej zmiany stężenia krążącego BDNF)[15, 36]. Przegląd, który obejmował jedno RCT i jedno pilotażowe badanie kliniczne, wykazał połączony ważony średni wzrost o 1.17 w wynikach MMSE w grupie interwencyjnej, ale odnotował również mieszane wyniki w różnych domenach objawów w innych podsumowaniach[36, 37]. Zgłaszane działania niepożądane w przeglądach były rzadkie i zazwyczaj łagodne (np. dyskomfort żołądkowo-jelitowy), choć wspomina się o potencjalnych skutkach, takich jak ból głowy i reakcje alergiczne[4, 37].

Werdykt: Umiarkowany (istnieje wiele kontrolowanych badań z mieszanymi sygnałami dotyczącymi funkcji poznawczych i nastroju; baza dowodowa pozostaje stosunkowo mała)[37].

Huperzine A

Podsumowania metaanalityczne wskazują, że w porównaniu z placebo Huperzine A poprawiła funkcje poznawcze mierzone skalą MMSE w okresie 8–16 weeks, przy czym wyniki ADL również przemawiały na korzyść Huperzine A w wielu punktach czasowych w populacjach z chorobą Alzheimera[38]. Przegląd systematyczny obejmował 20 RCTs (n=1823), ale wskazano w nim, że większość włączonych badań charakteryzowała się wysokim ryzykiem błędu systematycznego, co ogranicza zaufanie do szacunków efektów pomimo pozytywnych wyników[38]. Podsumowania dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że zdarzenia niepożądane miały głównie charakter cholinergiczny i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych we włączonych badaniach opisanych w streszczeniach metaanaliz[38, 39].

Werdykt: Umiarkowany (istnieje wiele RCT, ale wysokie ryzyko błędu systematycznego zmniejsza pewność wyników)[38].

Vinpocetine

Przegląd Cochrane obejmujący badania z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w otępieniu (łącznie n=583) pozwolił na wyciągnięcie wniosku, że dowody na korzyści płynące ze stosowania Vinpocetine są niejednoznaczne i nie wspierają stosowania klinicznego, przy czym odnotowano, że pewne korzyści były związane z dawkami 30 mg/day i 60 mg/day, lecz przy małej liczbie pacjentów leczonych przez ≥6 months[40]. W osobnej połączonej analizie cytowanej w przeglądzie systematycznym zmiana w skali MMSE była korzystniejsza w grupie Vinpocetine niż w grupie placebo (połączone WMD 0.92, 95% CI 0.02–1.82)[41]. Działania niepożądane były zgłaszane w sposób niespójny w badaniach dotyczących otępienia, a dane dotyczące analizy w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat) nie były dostępne dla żadnego z badań w podsumowaniu Cochrane[40].

Werdykt: Umiarkowany (istnieje wiele RCT, ale przegląd dotyczący otępienia o najwyższym poziomie wiarygodności wskazuje, że dowody są niejednoznaczne)[40].

Souvenaid / Fortasyn Connect (żywność medyczna)

Souvenaid / Fortasyn Connect (żywność medyczna) jest opisywany jako żywność medyczna zaprojektowana w celu wspierania syntezy synaps w chorobie Alzheimera, a jego formuła Fortasyn Connect zawiera prekursory i kofaktory tworzenia błon neuronalnych (np. monofosforan urydyny, cholinę, fosfolipidy, EPA/DHA oraz witaminy i selen)[8]. W 24-week prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu RCT S-Connect obejmującym 527 pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD przyjmujących standardowe leki na AD, funkcje poznawcze oceniane za pomocą ADAS-cog uległy pogorszeniu w obu grupach, bez istotnej różnicy między grupą czynną a kontrolną (różnica 0.37 punktu; p=0.513)[8]. Raporty dotyczące bezpieczeństwa wskazują na brak różnic między grupami w częstości występowania zdarzeń niepożądanych oraz że Souvenaid był dobrze tolerowany w połączeniu z lekami na AD, przy czym w podsumowaniu przeglądu systematycznego nie zaobserwowano poważnych zdarzeń niepożądanych[8, 42].

Werdykt: Umiarkowany (istnieje wiele RCT z mieszanymi wynikami; jedno duże badanie RCT wykazuje brak wpływu na wynik ADAS-cog u leczonych pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią AD)[8].

L-tyrosine

Tyrosine jest bezpośrednio opisywana jako prekursor dopaminy i noradrenaliny, a synteza przeglądów wskazuje, że obciążenie tyrosine może doraźnie przeciwdziałać spadkom pamięci roboczej i przetwarzania informacji w wymagających warunkach, takich jak obciążenie poznawcze lub ekstremalne warunki pogodowe[14]. Poszczególne badania RCT donoszą o poprawie czujności/wyników psychomotorycznych (np. mniejszą liczbę pominięć reakcji) oraz poprawie elastyczności poznawczej (zmniejszenie kosztów przełączania zadań)[43, 44]. Jednak przegląd systematyczny pozwala również na wyciągnięcie wniosku, że dostępne dowody są niewystarczające do sformułowania wiarygodnych zaleceń dotyczących łagodzenia wpływu stresu na wydajność, podkreślając niejednorodność i zależność od kontekstu[45].

Werdykt: Umiarkowany (wiele badań z prawdopodobnymi ostrymi efektami w kontekście stresu, ale niepewność na poziomie syntezy danych pozostaje)[14, 45].

Centrophenoxine (meclofenoxate)

U starszych pacjentów z otępieniem starczym typu alzheimerowskiego badanie z randomizacją prowadzone metodą podwójnie ślepej próby wykazało, że długotrwałe leczenie zmniejszyło wyniki psychogeriatryczne i poprawiło wiele miar sprawności poznawczej (uwaga, koncentracja, pamięć, IQ), przy czym kompleks neurometaboliczny zawierający meclofenoxate został oceniony jako istotnie lepszy niż sam meclofenoxate[46]. W innym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u starszych dorosłych, 48% grupy aktywnej wykazało poprawę funkcji pamięciowych w porównaniu z 28% grupy placebo po 8 weeks leczenia centrophenoxine w dawce 2 g/day (zgodnie z opisem w protokole badania)[5]. Wyniki badań przedklinicznych w modelach przewlekłej hipoperfuzji mózgowej wykazują złagodzenie zaburzeń pamięci oraz zmniejszenie zmian mediatorów oksydacyjnych/zapalnych po doustnym podaniu centrophenoxine, ale nie stanowi to bezpośredniego dowodu na mechanizm lub skuteczność u ludzi[47]. Werdykt: Ograniczony (małe/starsze RCT z pozytywnymi sygnałami; współczesna replikacja o wysokiej jakości nie została przedstawiona w dostarczonych źródłach)[5].

Caffeine

Doraźne spożycie caffeine w warunkach deprywacji/ograniczenia snu wykazuje w metaanalizach poprawę w różnych domenach poznawczych, w tym poprawę czasu reakcji uwagi i funkcji wykonawczych (np. czas reakcji g=0.86; funkcje wykonawcze g=0.35)[48]. Ta sama pula dowodów wskazuje, że caffeine może zaburzać sen, zazwyczaj wydłużając latencję snu oraz skracając całkowity czas/wydajność snu i sen wolnofalowy, przy czym odnotowano zależności między dawką a czasem podania[49]. Różnice w wrażliwości osobniczej są poparte podsumowaniami asocjacji genetycznych łączących warianty ADORA2A z lękiem/zaburzeniami snu oraz warianty CYP1A2 z funkcjami poznawczymi[50]. Werdykt: Umiarkowany (silne dowody na doraźną poprawę wydajności, zrównoważone przez wiarygodne efekty zaburzeń snu)[48, 49].

Obszar 2 — Odporność na stres, anksjoliza i architektura snu

Składniki z Obszaru 2 są przyporządkowane do efektów w zakresie funkcji mózgu, które pojawiają się, gdy układy stresu, neuroprzekaźnictwo hamujące oraz okołodobowa regulacja snu i czuwania ulegają przesunięciu w klinicznie istotnym kierunku, co znajduje odzwierciedlenie w badaniach mierzących odczuwany stres, nasilenie lęku, poziom kortyzolu, zasypianie/jakość snu oraz funkcjonowanie następnego dnia. Obszar ten jest zatem mechanistycznie powiązany z

modulacją osi HPA i neuroendokrynnej reakcji na stres (np. adaptogeny, takie jak Rhodiola, z wyraźnym uwzględnieniem osi HPA, oraz udokumentowany udział magnezu w regulacji osi HPA)[51, 52],
modulacją GABAergiczną (np. „regulacją ... funkcji GABA” przez kozłek lekarski, modulacją receptorów GABAA przez chmiel oraz mechanizmami związanymi z GABA w przypadku kava-kava)[53–55],
prekursorami serotoninergicznymi wpływającymi na nastrój i biologię snu (np. tryptofan i 5-HTP jako prekursory serotoniny oraz konwersja 5-HTP do serotoniny w mózgu)[56–58], oraz
interwencjami w obrębie osi jelitowo-mózgowej (psychobiotyki i prebiotyki) działającymi poprzez neuromodulacyjne metabolity i kontrolę stanu zapalnego, istotne dla fenotypów stresu i snu[59].

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Pod kątem mechanistycznym Rhodiola jest opisywana jako czynnik modulujący oś HPA i układy neuroprzekaźników, z dodatkowym omówieniem szlaków antyoksydacyjnych i funkcji mitochondriów w analizowanych źródłach[51]. Klinicznie, przeglądy systematyczne podsumowują kontrolowane placebo badania RCT i wskazują, że Rhodiola „może łagodzić objawy łagodnej do umiarkowanej depresji oraz łagodnego lęku”, jednocześnie poprawiając nastrój, podkreślając zarazem, że wyniki „nie są jednoznaczne” ze względu na ograniczone dane eksperymentalne, a skuteczność jest opisywana jako „sprzeczna” w co najmniej jednym przeglądzie o wysokim ryzyku błędu systematycznego/wadach w raportowaniu w włączonych badaniach[60, 61]. Sygnały dotyczące bezpieczeństwa w tych podsumowaniach są ogólnie łagodne („Zgłoszono jedynie nieliczne łagodne zdarzenia niepożądane”)[62]. Werdykt: Umiarkowany.

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

W badaniach nad snem u ludzi podsumowanych w metaanalizie (5 RCTs; 400 uczestników) ekstrakt z ashwagandhy wykazał niewielką, ale istotną poprawę ogólnej jakości snu (SMD −0.59, 95% CI −0.75 do −0.42), z większymi efektami w podgrupach dorosłych ze zdiagnozowaną bezsennością oraz przy dawkach ≥600 mg/day przez ≥8 weeks; ta sama synteza donosi o poprawie czujności umysłowej po przebudzeniu i poziomu lęku[63]. W metaanalizie skoncentrowanej na stresie/lęku preparaty z ashwagandhą zmniejszały odczuwany stres (PSS MD −4.72), wynik w skali lęku Hamiltona (MD −2.19) oraz poziom kortyzolu w surowicy (MD −2.58) w porównaniu z placebo, a niektóre z włączonych badań zgłaszały łagodne do umiarkowanych zdarzenia niepożądane[64]. Dane dotyczące długoterminowych poważnych działań niepożądanych są wprost opisywane jako ograniczone, pomimo raportowania o „braku poważnych skutków ubocznych” w bazie dowodowej badań RCT dotyczących snu, podsumowanej w tej metaanalizie[63]. Werdykt: Umiarkowany.

L-theanine

W przeglądzie systematycznym/metaanalizie (18 włączonych badań; N=897) L-theanine istotnie poprawiła kilka subiektywnych parametrów snu, w tym opóźnienie zasypiania (SMD 0.15), zaburzenia funkcjonowania w ciągu dnia (SMD 0.33) oraz ogólny wynik subiektywnej jakości snu (SMD 0.43)[65]. Osobna synteza dowodów wykazała, że dawka 200–400 mg/day „może wspomagać redukcję stresu i lęku” u osób narażonych na warunki stresowe[66]. W badaniu RCT u dorosłych bez poważnych chorób psychicznych dawka 200 mg/day przez 4 weeks zmniejszyła wskaźniki depresji, lęku oraz wyniki PSQI, a także poprawiła wyniki płynności werbalnej i funkcji wykonawczych w porównaniu do wartości wyjściowych/placebo, jak opisano w streszczeniu badania[67, 68]. Werdykt: Silny.

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Magnez jest opisywany jako „kluczowy kation zaangażowany w neuroprzekaźnictwo, regulację osi HPA oraz kontrolę snu i czuwania”, co zapewnia spójne z mapowaniem uzasadnienie mechanistyczne dla punktów końcowych związanych ze stresem i snem dla różnych form preparatów[52]. W odniesieniu do wyników związanych z bezsennością, przegląd systematyczny/metaanaliza zidentyfikowała trzy badania RCT (151 starszych dorosłych) i wykazała połączone skrócenie opóźnienia zasypiania o 17.36 minutes w porównaniu z placebo, odnotowując jednocześnie umiarkowane do wysokiego ryzyko błędu systematycznego oraz niską do bardzo niskiej jakość dowodów[69]. W przypadku konkretnie magnesium L-threonate, badania RCT u dorosłych z problemami ze snem wykazały poprawę w porównaniu z placebo w obiektywnie mierzonych wynikach snu głębokiego i REM (metryki Oura ring) oraz wielu parametrach dziennych (energia, produktywność, nastrój, czujność), a także potwierdziły, że jest on bezpieczny i dobrze tolerowany; osobne badanie RCT wykazało, że Magtein® poprawił ogólną sprawność poznawczą, ze szczególnym uwzględnieniem pamięci roboczej i epizodycznej[70, 71]. Werdykt: Umiarkowany.

Glycine

Glycine jest opisywana jako odgrywająca rolę w pobudzającym i hamującym neuroprzekaźnictwie poprzez receptory glutaminianowe typu NMDA oraz receptory glicynowe, a w jednym z przeglądów zasugerowano, że spadek głębokiej temperatury ciała „może być mechanizmem leżącym u podstaw wpływu glicyny na sen”[72]. Jednak w jednym z przeglądów zauważono, że choć długoterminowe podawanie Glycine poprawiło sen u zdrowych populacji, badania te charakteryzowały się małą liczebnością próby i wysokim ryzykiem błędu systematycznego, co ogranicza pewność w odniesieniu do wskazań związanych ze snem w tej bazie danych[73]. W innym kontekście psychiatrycznym koagoniści receptora NMDA, glycine i D-serine, byli skuteczni w redukcji negatywnych objawów schizofrenii (SMD dla efektów stałych −0.66), podczas gdy połączone funkcjonowanie poznawcze nie wykazało istotnego efektu (WMD dla efektów losowych −2.79, p=0.11)[74]. Werdykt: Ograniczony.

GABA (exogenous)

Przegląd systematyczny ograniczony do kontrolowanych placebo badań na ludziach wykazał, że dowody na korzyści ze stosowania doustnego GABA są „ograniczone” w przypadku stresu i „bardzo ograniczone” w przypadku snu, wskazując jednocześnie, że potrzebne są kolejne badania, zanim będzie można wyciągnąć wnioski[75]. Poszczególne badania we włączonym zestawie zgłaszają specyficzne dla danego obszaru sygnały, takie jak wzrost wigoru-aktywności (POMS2) w 6. tygodniu, zmiany w fazie 2 snu non-REM w ostrym, skrzyżowanym schemacie badania przed snem oraz poprawę rutynowej wydajności snu (obniżenie PSQI) w 90-day badaniu suplementacji, w którym zaobserwowano również wzrost HRV, zgodny z większą przewagą układu przywspółczulnego[76–78]. Werdykt: Ograniczony.

Taurine

W przeglądzie systematycznym/metaanalizie badań RCT oceniających funkcje poznawcze, taurine (stosowana samodzielnie lub w połączeniu z treningiem fizycznym) nie wykazała istotnego wpływu na wyniki poznawcze, a autorzy wyciągnęli wniosek, że dowody są niewystarczające, aby poprzeć skuteczność w zakresie poprawy funkcji poznawczych[79]. Późniejszy przegląd systematyczny podsumował badania nad doraźnym dawkowaniem taurine, wykazując co najwyżej niewielką i niespójną poprawę funkcji poznawczych (zazwyczaj 1–3 g, do ~50 mg/kg)[80]. Werdykt: Umiarkowany (wiele badań RCT, w dostępnych syntezach wyniki w dużej mierze zerowe dla funkcji poznawczych).

Obszar 3 — Energia komórkowa, funkcja mitochondriów i wytrzymałość fizyczna

Składniki przypisane do Obszaru 3 są dobierane na podstawie mapy mechanistycznej, ponieważ wydajność mózgu jest ściśle ograniczona przez dostawy energii komórkowej (generowanie ATP), elastyczność substratową oraz równowagę redoks w mitochondriach, co może wtórnie kształtować funkcje poznawcze, zmęczenie, nastrój i odporność na stres. Uwzględnione składniki odpowiadają

kofaktorom bioenergetycznym i układom przenoszenia elektronów/redoks (np. CoQ10 jako substancja „ściśle zaangażowana w produkcję energii” i zapobieganie uszkodzeniom peroksydacyjnym)[81],
strategiom opartym na prekursorach NAD+ (NR, NMN oraz niacynamid jako podejścia powiązane z NAD+)[82, 83],
buforowaniu fosfokreatyny (kreatyna jako kluczowy element bioenergetyki mózgu)[84] oraz
strategiom alternatywnych źródeł paliwa (MCTs, trójglicerydy kaprylowe oraz egzogenne ciała ketonowe w celu zwiększenia stężenia ciał ketonowych, gdy wykorzystanie glukozy jest zaburzone)[85, 86].

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Acetyl-L-carnitine (ALCAR) została umieszczona w Obszarze 3, ponieważ „odgrywa zasadniczą rolę w metabolizmie pośrednim” jako donor grup acetylowych oraz poprzez ułatwianie transportu kwasów tłuszczowych do mitochondriów podczas beta-oksydacji, przy czym doniesienia wskazują również na jej dodatkowe działanie neuromodulacyjne na metabolizm energetyczny/fosfolipidowy mózgu i transmisję synaptyczną[87, 88]. Zgodnie z tym ukierunkowanym na energię uzasadnieniem, metaanalizy badań z randomizacją wskazują na sygnały kliniczne w zakresie: (a) depresji (zbiorcza analiza dziewięciu RCTs wykazała, że ALC zmniejszała objawy depresyjne w porównaniu z placebo/brakiem interwencji, SMD = -1.10)[89] oraz (b) MCI/łagodnej postaci choroby Alzheimera (istotna przewaga nad placebo w zintegrowanych wynikach klinicznych/psychometrycznych oraz ogólnej ocenie zmiany dokonanej przez klinicystę, przy czym korzyści były widoczne po 3 miesiącach i nasilały się z upływem czasu)[90]. Dawki w bazie dowodów dotyczących MCI/łagodnej postaci AD wahały się w granicach 1.5–3.0 g/day, a tolerancja była określana jako dobra w badaniach objętych tą metaanalizą[90]. Werdykt: Umiarkowany. (Wiele RCTs z poparciem w metaanalizach dla efektów w zakresie nastroju oraz MCI/łagodnej postaci AD.)[89, 90].

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Axona (caprylic triglyceride medical food) celuje w Obszar 3 poprzez strategię alternatywnego źródła paliwa: zamiast usprawniać wykorzystanie glukozy, dąży do dostarczenia ciał ketonowych, które mogą przenikać przez barierę krew-mózg i stanowić alternatywne źródło energii, gdy wykorzystanie glukozy jest upośledzone[86, 91]. W dużym badaniu RCT z podwójnie ślepą próbą (NOURISH AD; 26 weeks; 413 pacjentów stratyfikowanych pod kątem genotypu APOE), preparat AC-1204 (trójglicerydy kaprylowe) nie wpłynął na poprawę głównego pierwszorzędowego punktu końcowego w zakresie funkcji poznawczych (ADAS-Cog11), a w drugorzędowych punktach końcowych „nie wykryto żadnych efektów działania leku”[92]. Mniejsze badania przyniosły mieszane rezultaty, w tym ogólne negatywne stwierdzenie („nie poprawiło funkcji poznawczych”) wraz z sygnałem w podgrupie u niektórych pacjentów ApoE4-ujemnych z wyjściowym wynikiem MMSE ≥ 14[93]. Praktyczną kwestią jest tolerancja ze strony układu pokarmowego, którą w jednej z interwencji klinicznych określono jako „dobrą, bez ciężkich żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych”, a w celu ograniczenia żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych zastosowano miareczkowanie dawki od 10 do 40 g/day (przy czym 40 g proszku zawierało 20 g trójglicerydów kaprylowych)[93]. Werdykt: Umiarkowany (mieszane/głównie negatywne wyniki w zakresie funkcji poznawczych w największym badaniu RCT).[92, 93].

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone) został włączony do Obszaru 3, ponieważ opisuje się go jako posiadający „aktywność bioenergetyczną i antyoksydacyjną” oraz jako „ściśle zaangażowany w produkcję energii” i zapobieganie uszkodzeniom peroksydacyjnym fosfolipidów błonowych[81]. U ludzi metaanaliza badań z randomizacją nad depresją wykazała zmniejszenie objawów depresyjnych w porównaniu z grupą kontrolną (5 RCTs, 474 uczestników; SMD = -0.68), nie wykazując jednocześnie statystycznie istotnych korzyści w łagodzeniu zmęczenia w oparciu o zaledwie dwa badania[94]. Osobne dowody z metaanaliz oparte na biomarkerach wskazują, że CoQ10 zwiększał całkowitą pojemność antyoksydacyjną oraz SOD, a zmniejszał stężenie dialdehydu malonowego, co jest spójne z ogólnoustrojowym sygnałem antyoksydacyjnym wpisującym się w węzeł obrony redoks Obszaru 3[95]. Werdykt: Umiarkowany. (Wiele RCTs z dowodami z metaanaliz na poprawę w zakresie objawów depresyjnych oraz zmiany biomarkerów antyoksydacyjnych.)[94, 95].

Domena 4 — Węzły konwergencji (międzydomenowe regulatory nadrzędne)

Składniki z Domeny 4 są traktowane priorytetowo, ponieważ celują w „węzły konwergencji”, które w wiarygodny sposób wpływają jednocześnie na wiele punktów końcowych istotnych dla funkcjonowania mózgu — np. neurostan zapalny i stres oksydacyjny (które mogą wpływać na funkcje poznawcze i nastrój), czynniki naczyniowe i metaboliczne (mogące wpływać na perfuzję mózgową i dostępność energii) oraz szlaki jednowęglowe/metylacji (które mogą wpływać na syntezę neuroprzekaźników monoaminowych i powiązane objawy depresyjne). Ta międzydomenowa logika jest spójna z wielokierunkowymi opisami mechanistycznymi dla surowców roślinnych, takich jak ginseng (neurostan zapalny, potencjał antyoksydacyjny, metabolizm mitochondrialny, plastyczność synaptyczna), oraz z literaturą dotyczącą badań na ludziach, która łączy nutraceutyki zarówno z poznawczymi punktami końcowymi (np. pamięć rozpoznawcza), jak i ogólnoustrojowymi markerami stanu zapalnego (np. CRP, TNF-α)[96–99].

Panax ginseng

Pod kątem mechanistycznym ginseng jest opisywany jako działający poprzez wiele szlaków istotnych dla biologii konwergencji, w tym hamowanie neurostanu zapalnego, zwiększenie potencjału antyoksydacyjnego, poprawę metabolizmu mitochondrialnego oraz regulację plastyczności synaptycznej; opisywany jest również jako modulujący sygnalizację osi HPA/HPG, neuroprzekaźniki oraz szlaki BDNF–TrkB w kontekście regulacji emocjonalnej[96]. Pod kątem klinicznym metaanaliza obejmująca 15 RCTs (analizowano n=671) wykazała niewielką, ale statystycznie istotną poprawę pamięci (ogólna wartość SMD=0.19, 95% CI 0.02–0.36), z większym efektem w analizach podgrup „wysokiej dawki” (SMD=0.33, 95% CI 0.04–0.61), ale brak pozytywnych połączonych efektów w odniesieniu do ogólnych wyników poznawczych, uwagi lub funkcji wykonawczych[100]. Osobny przegląd systematyczny zidentyfikował 9 randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badań klinicznych spełniających kryteria włączenia, co wskazuje na istnienie wielu RCTs, jednak o zmiennych punktach końcowych i wynikach[101]. W jednym przykładowym RCT podawano 3 g/day sproszkowanego Panax ginseng przez 6 miesięcy i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych; szersza synteza bezpieczeństwa w różnych badaniach również wykazała „brak poważnych zdarzeń niepożądanych”, zauważając jednocześnie, że ryzyko błędu systematycznego (risk of bias) w większości badań było niejasne[102, 103]. Werdykt dotyczący poziomu dowodów: Umiarkowany.

Kora magnolii (honokiol / magnolol)

Obecne dowody w dostarczonych źródłach mają charakter mechanistyczny i przedkliniczny: honokiol i magnolol hamowały stymulowaną przez NMDA produkcję ponadtlenków w neuronach (szlak z udziałem oksydazy NADPH) oraz hamowały indukowaną przez IFNγ±LPS ekspresję iNOS, produkcję tlenku azotu oraz ROS w komórkach mikrogleju poprzez szlak zależny od p‑ERK[104]. W przeglądzie jednoznacznie stwierdzono, że potrzebne są dalsze badania w celu poprawy biodostępności i przetestowania tych związków w badaniach klinicznych, co podkreśla brak rygorystycznych dowodów na skuteczność u ludzi w tym pakiecie dowodów[105]. Werdykt dotyczący poziomu dowodów: Wyłącznie badania mechanistyczne.

Resveratrol (trans-resveratrol)

Dowody z badań na ludziach dotyczące wpływu na funkcje poznawcze są niejednoznaczne. Przegląd systematyczny badań interwencyjnych wykazał, że spośród 10 włączonych badań, w niektórych zaobserwowano poprawę, w innych mieszane wyniki, a w jeszcze innych brak efektu, przy czym połączone analizy wykazały statystycznie istotne korzyści w zakresie opóźnionego rozpoznawania (połączona wartość SMD=0.39, 95% CI 0.08–0.70; n=3 badania, n=166 uczestników) oraz negatywnego nastroju (połączona wartość SMD=-0.18, 95% CI −0.31 do −0.05; n=3 badania, n=163 uczestników)[97]. Z kolei inna metaanaliza nie wykazała istotnego wpływu na pamięć i sprawność poznawczą ocenianą za pomocą testów słuchowo-werbalnego uczenia się, co potwierdza niespójność wyników w zależności od ocenianego punktu końcowego[106]. Długoterminowe dowody w obszarze naczyniowo-poznawczym obejmują 24‑miesięczne randomizowane, kontrolowane placebo badanie naprzemienne z udziałem 125 kobiet po menopauzie stosujących 75 mg trans-resveratrol dwa razy dziennie, w którym odnotowano „istotną 33% poprawę ogólnej sprawności poznawczej” w porównaniu z placebo oraz poprawę parametrów naczyniowo-mózgowych (średni spoczynkowy CBFV oraz CVR)[107]. Wiarygodność hipotezy węzłów konwergencji wspierają wykazane w metaanalizach redukcje markerów ogólnoustrojowego stanu zapalnego (CRP i TNF-α) po suplementacji resveratrolu, chociaż jedna z analiz wykazała możliwy spadek poziomu CRP bez spójnych zmian w zakresie IL‑6 i TNF-α w tym konkretnym zbiorze danych[98, 99]. Werdykt dotyczący poziomu dowodów: Umiarkowany.

Dyskusja

Niniejszy przegląd, oparty na mechanizmach działania, przedstawia ustrukturyzowaną ocenę suplementów diety i żywności medycznej pod kątem wspierania funkcji mózgu. Wyniki wskazują na wyraźną hierarchię dowodów: część składników posiada poparcie w postaci solidnych danych klinicznych dla określonych efektów, podczas gdy wiele innych opiera się jedynie na przesłankach przedklinicznych lub cechuje się niespójnymi wynikami badań u ludzi.

Najlepsze wybory oparte na dowodach w poszczególnych domenach

Na podstawie dowodów podsumowanych w sekcji Wyniki, dla każdej z czterech domen można wskazać „najlepszy wybór oparty na dowodach” (ang. best-evidence pick), reprezentujący składnik o najbardziej spójnych i wysokiej jakości danych z badań na ludziach w odniesieniu do kluczowych parametrów funkcji mózgu:

Domena 1 (Funkcje poznawcze): Ginkgo biloba extract EGb 761 wykazuje silne dowody pochodzące z wielu metaanaliz badań RCT, wskazujące na spójne korzyści w zakresie funkcji poznawczych, czynności życia codziennego oraz ogólnej oceny klinicznej w otępieniu, przy dobrze udokumentowanym profilu bezpieczeństwa[1].
Domena 2 (Stres/Sen): Melatonin wyróżnia się obszerną bazą dowodową z licznych badań RCT i metaanaliz, wykazując skuteczność w skróceniu latencji snu i wydłużeniu całkowitego czasu snu w różnych populacjach, przy dobrej tolerancji[108].
Domena 3 (Energia/Mitochondria): Creatine monohydrate posiada silne poparcie w metaanalizach badań RCT, wykazując istotny pozytywny wpływ na sprawność pamięci, szczególnie u osób starszych, co jest spójne z jego rolą w bioenergetyce mózgu[84, 109].
Domena 4 (Konwergencja): Folate / L-methylfolate (5-MTHF) posiada silne dowody z wielu badań RCT i metaanaliz wspierające jego stosowanie jako terapii wspomagającej w celu znacznego zmniejszenia objawów depresyjnych, poprawy wskaźników odpowiedzi na leczenie oraz zwiększenia odsetka remisji[110].

Konwergencja mechanizmów

Kilka składników wykazuje zasadę „konwergencji mechanizmów”, działając jednocześnie na wiele węzłów regulacyjnych. Na przykład kwasy tłuszczowe omega-3 (EPA/DHA) biorą udział w utrzymaniu integralności błony neuronalnej (Domena 1), wykazują właściwości przeciwzapalne (Domena 4) i mogą wpływać na sygnalizację czynników neurotroficznych, takich jak BDNF (Domena 4)[9]. Podobnie creatine nie tylko wspiera energię mózgu poprzez system phosphocreatine (Domena 3), ale jest również badana pod kątem właściwości neuroprotekcyjnych[84]. Witaminy z grupy B (Folate, B6, B12) odgrywają kluczową rolę w cyklu metylacji (Domena 4), który ma krytyczne znaczenie dla syntezy wielu neuroprzekaźników (Domena 1), regulacji poziomu homocysteiny (markera zdrowia naczyniowego i neuronalnego) oraz produkcji SAMe[111, 112]. Te wielokierunkowe działania mogą wyjaśniać, dlaczego niektóre suplementy wydają się przynosić korzyści w różnych domenach funkcjonalnych.

Składniki BEZ DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ

Kluczowym wnioskiem z niniejszego przeglądu jest liczba popularnych składników, dla których w dostarczonych źródłach brakuje rygorystycznych dowodów z badań na ludziach potwierdzających punkty końcowe specyficzne dla mózgu. W przypadku tych składników twierdzenia o korzyściach poznawczych lub nastroju nie zostały jeszcze poparte wysokiej jakości badaniami klinicznymi. Należy jasno stwierdzić: brak dowodów na chwilę obecną. Przykłady obejmują:

Doustna suplementacja GABA: Choć jest to uzasadnione mechanistycznie, przeglądy systematyczne wskazują na bardzo ograniczone dowody na jej skuteczność w odniesieniu do snu lub stresu przy podaniu doustnym[75].
Spermidine: Badania RCT u ludzi dotyczące funkcji poznawczych przyniosły niespójne wyniki – niektóre wykazały korzyści, podczas gdy inne nie wykazały istotnego wpływu na pamięć[113].

Uridine monophosphate, Pterostilbene, Palmitoylethanolamide (PEA): Dla tych składników w początkowej bazie dowodowej nie zidentyfikowano żadnych rygorystycznych badań na ludziach wspierających twierdzenia dotyczące ich wpływu na mózg.

Kwestie bezpieczeństwa i status regulacyjny

Bezpieczeństwo jest kwestią nadrzędną, a w przypadku kilku składników istnieją istotne zastrzeżenia. Kava, mimo iż wykazuje umiarkowane dowody na działanie anksjolityczne, niesie ze sobą ryzyko hepatotoksyczności, a organy regulacyjne zalecają zachowanie ostrożności, rutynowe badania czynnościowe wątroby oraz unikanie alkoholu[55]. Huperzine A, inhibitor acetylocholinesterazy, może wywoływać cholinergiczne działania niepożądane, a jej stosowanie wymaga ostrożności, szczególnie u osób przyjmujących inne substancje cholinergiczne[39]. Przykłady te podkreślają znaczenie oceny nie tylko skuteczności, ale także potencjału wystąpienia zdarzeń niepożądanych i interakcji z lekami – procesu, który w przypadku suplementów diety jest często mniej rygorystyczny niż w przypadku produktów leczniczych.

Ograniczenia

Niniejszy przegląd posiada kilka ograniczeń. Wstępne, szeroko zakrojone wyszukiwanie oraz selekcja opierały się na tytułach i streszczeniach, co mogło prowadzić do wykluczenia istotnych badań. Baza dowodowa charakteryzuje się znaczną heterogennością pod względem receptury składników (np. różnych ekstraktów Ashwagandha lub Curcumin), dawkowania, czasu trwania terapii oraz badanych populacji, co utrudnia bezpośrednie porównania. Błąd publikacyjny, faworyzujący wyniki pozytywne, prawdopodobnie wpływa na dostępną literaturę. Wreszcie, niniejszy przegląd nie obejmował metaanalizy de novo i opiera się na danych oraz ocenach jakości przedstawionych w istniejących przeglądach systematycznych. Brak badań typu head-to-head dla większości składników uniemożliwia określenie ich względnej skuteczności.

Priorytety badawcze

Mapa oparta na mechanizmach działania ujawnia kilka węzłów, w których brakuje dobrze przebadanych składników. Na przykład bezpośrednie modulatory układu oczyszczania glimfatycznego (np. celujące w Aquaporin-4) stanowią nowy obszar badań o ograniczonej liczbie dostępnych interwencji. Podobnie, choć w przypadku wielu składników deklaruje się działanie antyoksydacyjne, niewiele z nich zostało rygorystycznie przebadanych pod kątem zdolności do specyficznego modulowania neuronalnej sygnalizacji redoks poprzez cele takie jak szlak Nrf2/Keap1 w badaniach klinicznych nad funkcjami poznawczymi u ludzi. Przyszłe badania powinny priorytetowo traktować testowanie nowych lub istniejących związków pod kątem tych mniej zbadanych, lecz istotnych biologicznie celów, aby uzupełnić krytyczne luki w mapie dowodów.

Wnioski

Niniejsza publikacja porządkuje złożony obszar suplementów diety i żywności medycznej ukierunkowanej na funkcje mózgu w spójne, oparte na mechanizmach biologicznych ramy strukturalne. Podejście to wykracza poza niejednoznaczne kategorie marketingowe, oceniając składniki na podstawie ich specyficznych celów biologicznych oraz siły odpowiadających im dowodów klinicznych.

Wyniki ujawniają wyraźne zróżnicowanie w jakości dowodów naukowych. Niewielka liczba składników, w tym Ginkgo biloba (EGb 761) w otępieniu, melatonina na sen, kreatyna na pamięć oraz L-methylfolate jako terapia wspomagająca w depresji, jest poparta znaczną liczbą dowodów pochodzących z wielu RCTs i metaanaliz. Większa grupa składników wykazuje umiarkowany lub ograniczony poziom dowodów, prezentując obiecujące, lecz niespójne wyniki, które wymagają dalszych, bardziej rygorystycznych badań. Co kluczowe, wiele szeroko komercjalizowanych składników nie posiada solidnych danych z badań klinicznych z udziałem ludzi, które potwierdzałyby ich skuteczność w obszarze funkcji mózgu.

Poprzez przyporządkowanie składników do określonych mechanizmów i dowodów naukowych, niniejszy przegląd stanowi wartościowe narzędzie dla klinicystów, naukowców i konsumentów. Ułatwia on bardziej świadome i bezpieczne stosowanie tych produktów, wyróżniając związki o najsilniejszym wsparciu naukowym w konkretnych zastosowaniach. Jednocześnie naświetla on istotne luki w literaturze naukowej, stanowiąc jasny drogowskaz dla przyszłych badań, które pozwolą zbudować pełniejszą i bardziej wiarygodną bazę dowodową w zakresie wspierania i ochrony funkcji mózgu poprzez żywienie.

Załącznik A

Załącznik A: Zbiorcza tabela dowodów (odsyłacz do Tabeli 1 — dostarczana osobno)

Uwaga: Zbiorcza tabela dowodów stanowi kompleksowy załącznik zawierający szczegółowe dane, wiersz po wierszu, dla każdego z 70+ składników analizowanych w niniejszym manuskrypcie. Jest ona dostarczana jako osobny, uzupełniający plik do niniejszego dokumentu.

Załącznik A — Tabela dowodów uzupełniających

Zintegrowane źródło uzupełniające: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Składnik	Domena	Cele mechanistyczne	Pierwszorzędowe punkty końcowe	Poziom dowodów	Podsumowanie najsilniejszych dowodów	Typowa dawka	Uwagi dotyczące bezpieczeństwa
Citicoline (CDP-choline)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[1, 2]	Synteza fosfatydylocholiny/strukturalnych fosfolipidów błonowych (prekursor CDP-choline)[3, 4]; wsparcie biosyntezy acetylocholiny[5]; zwiększenie metabolizmu mózgowego i wpływ na poziomy neuroprzekaźników w literaturze przeglądowej[4].	Funkcje poznawcze/stan poznawczy oraz wyniki w zakresie pamięci/zachowania[1, 3]; niezależność funkcjonalna po urazie czaszkowo-mózgowym (Skala Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Silny: metaanalizy + liczne RCTs[2, 1]	Przegląd systematyczny/metaanaliza w ostrym TBI (11 badań klinicznych; n=2771) wykazały wyższy wskaźnik niezależności przy stosowaniu citicoline vs kontrola (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/dobę (skuteczny zakres dawkowania zgłaszany w badaniach klinicznych).[7]	Metaanaliza w ostrym TBI nie wykazała obaw dotyczących bezpieczeństwa[2]; citicoline była „dobrze tolerowana” w przeglądzie Cochrane.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[9]	Brak danych w źródle (źródłach).	Swobodne odtwarzanie z pamięci (poprawa w 9/17 testów w badaniach)[9]; uwaga/szybkość (Trail B; czas reakcji z wyborem) w metaanalizie[10]; jakość snu była oceniana, lecz nie różniła się istotnie w jednym badaniu RCT.[11]	Silny: metaanalizy + liczne RCTs[10]	Metaanaliza (9 badań; 518 uczestników) wykazała poprawę funkcji poznawczych, w tym krótszy czas wykonania testu Trail B oraz skrócony czas reakcji z wyborem przy przewlekłej (≥12 tygodni) suplementacji ekstraktem z Bacopa.[10]	Typowe dawki ekstraktu w RCT: 300–450 mg/dobę przez ~12 tygodni.[9]	Brak danych w źródle (źródłach).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[12]	Brak danych w źródle (źródłach).	Wyniki w otępieniu: funkcje poznawcze, aktywność dnia codziennego i ocena ogólna[12]; objawy neuropsychiatryczne (np. wynik złożony NPI) oraz testy poznawcze (np. SKT).[13]	Silny: metaanalizy + liczne RCTs[12, 14, 15]	Przegląd systematyczny/metaanaliza u pacjentów ambulatoryjnych z otępieniem wykazała przewagę EGb 761 nad placebo w zakresie funkcji poznawczych, ADLs i oceny ogólnej; ryzyko zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem nie różniło się zauważalnie w porównaniu z placebo.[12]	120–240 mg/dobę (często 240 mg/dobę w badaniach łączonych).[12, 14, 15]	Metaanalizy nie wykazały istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa oraz wykazały podobną częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).	BRAK DOWODÓW DO CHWILI OBECNEJ — nie znaleziono wiarygodnych dowodów z udziałem ludzi w dostarczonych źródłach.	BRAK DOWODÓW DO CHWILI OBECNEJ — nie znaleziono wiarygodnych dowodów z udziałem ludzi w dostarczonych źródłach.	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).
Alpha-GPC	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[17]	Fosfolipid zawierający cholinę, działający jako prekursor w biosyntezie acetylocholiny i omawiany jako modulator neuroprotekcyjnych szlaków sygnalizacyjnych.[18]	Funkcje poznawcze (np. ADAS-cog).[19] Także wyniki czynnościowe i behawioralne w badaniach nad zaburzeniami poznawczymi o początku w wieku dorosłym.[17]	Umiarkowany: liczne RCTs[17, 19]	12-tygodniowe wieloośrodkowe badanie RCT u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) (n=100; 600 mg αGPC) wykazało większą redukcję wyniku ADAS-cog vs placebo (−2.34 punktu) przy braku poważnych zdarzeń niepożądanych.[19]	600 mg/dobę αGPC w 12-tygodniowym badaniu RCT; protokoły suplementacji doraźnej stosowały 315–630 mg w układach naprzemiennych.[19, 20]	W 12-tygodniowym badaniu RCT u pacjentów z MCI nie stwierdzono poważnych zdarzeń niepożądanych (AEs), a częstość występowania AEs była podobna jak w grupie placebo.[19] W dużym otwartym badaniu wieloośrodkowym AEs zgłoszono u 2.14% uczestników, a częste dolegliwości obejmowały zgagę, nudności/wymioty, bezsenność/pobudzenie oraz ból głowy.[21]
Phosphatidylserine	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność (badana również pod kątem wyników związanych ze stresem/snem)[22]	Brak danych w źródle (źródłach).	Związane z wiekiem osłabienie funkcji poznawczych/pamięci[22]; nastrój/stres (wynik paniki w skali POMS) oraz jakość snu (PSQI) w niektórych badaniach.[23]	Umiarkowany: liczne RCTs + przegląd systematyczny/metaanaliza[22, 24]	Przegląd systematyczny/metaanaliza (9 badań; 5 RCTs) pozwoliły na wyciągnięcie wniosków, że phosphatidylserine wywiera pozytywny wpływ na pamięć u starszych dorosłych z pogorszeniem funkcji poznawczych, bez zgłaszanych działań niepożądanych.[22]	100–300 mg/dobę w badaniach nad pogorszeniem funkcji poznawczych u starszych dorosłych; 300 mg/dobę PS w badaniu PS-DHA; 400–800 mg/dobę w krótkim badaniu nad stresem/snem.[22, 24, 23]	Suplementacja PS-DHA w dawce 300 mg/dobę przez 15 tygodni (lub 100 mg/dobę przez 30 tygodni) została oceniona jako bezpieczna/dobrze tolerowana, bez negatywnego wpływu na badane parametry.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność; istotna również dla szlaków donorów grup metylowych (Domena 4).[25]	Prekursor acetylocholiny i betainy (donora grup metylowych).[25, 26] Dawka 1 g/dobę zwiększała stężenie wolnej choliny i betainy we krwi, potencjalnie nasilając remetylację tHcy (szlak BHMT).[26]	Funkcje poznawcze u dorosłych (wskazano na brak wysokiej jakości danych z badań interwencyjnych)[25]; oceniano suplementację w ciąży pod kątem rozwoju poznawczego dziecka[27]; wyniki biochemiczne (cholina/betaina/tHcy w osoczu).[26]	Ograniczony: pojedyncze badanie RCT lub małe badania (wskazano na brak dowodów z badań RCT dotyczących funkcji poznawczych).[25, 26]	Synteza w Nutrition Reviews wykazała, że korzyści poznawcze u dorosłych są możliwe, lecz brakuje wysokiej jakości badań interwencyjnych.[25]	1 g/dobę choline (jako bitartrat choliny) w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u kobiet po menopauzie; dawki w badaniach u kobiet w ciąży wynosiły 480–930 mg/dobę w trzecim trymestrze.[26, 28]	Przegląd wskazuje, że potencjalne szkodliwe skutki kardiometaboliczne wymagają starannej oceny.[25] W badaniu RCT z dawką 1 g/dobę nie stwierdzono wpływu na lipidy w osoczu.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[29]	DHA/EPA są opisywane jako istotne dla rozwoju mózgu i sprawności poznawczej[29]; DHA wpływa na neuroprzekaźniki i funkcje mózgu (opis mechanistyczny).[30]	Wyniki poznawcze (wiele parametrów w badaniach RCT); jedna metaanaliza dotycząca okresu ciąży/karmienia piersią nie wykazała istotnych związków z parametrami poznawczymi u dzieci.[29]	Umiarkowany: liczne RCTs (podsumowanie dowodów z przeglądów systematycznych/metaanaliz; mieszane wyniki).[29, 30]	Przegląd systematyczny/metaanaliza (11 badań) nie wykazały istotnego związku między suplementacją DHA/EPA u matki a ocenianymi parametrami poznawczymi u dzieci.[29]	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).
Phosphatidylcholine	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[31]	Prekursor biosyntezy acetylocholiny oraz integralny składnik neuronalnych błon komórkowych (uzasadnienie badań w chorobach mózgu).[31]	Wyniki rozwoju neurologicznego niemowląt (pamięć wzrokowo-przestrzenna, pamięć epizodyczna, rozwój językowy/ogólny) po suplementacji u matek; nie odnotowano istotnych różnic.[32]	Ograniczony: pojedyncze badanie RCT lub małe badania[32]	Suplementacja phosphatidylcholine u matek w dawce 750 mg/dobę od 18. tygodnia ciąży do 90. dnia po porodzie nie wykazała istotnych różnic w zakresie ogólnego rozwoju, rozwoju językowego ani pamięci u niemowląt w wieku 10–12 miesięcy w porównaniu z placebo.[32]	750 mg/dobę od 18. tygodnia ciąży do 90. dnia po porodzie.[32]	Brak danych w źródle (źródłach).
Panax ginseng	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność (opisywana również jako wielokierunkowa).[33]	Opisane wielokierunkowe działania: hamowanie neurostanów zapalnych, zwiększenie potencjału antyoksydacyjnego, poprawa metabolizmu mitochondrialnego, regulacja plastyczności synaptycznej[33]; regulacja emocjonalna poprzez modulację osi HPA/HPG, równowagę neuroprzekaźników oraz aktywację szlaku BDNF–TrkB.[33]	Poprawa wyników w zakresie pamięci w metaanalizie; brak pozytywnego wpływu na ogólne funkcje poznawcze, uwagę lub funkcje wykonawcze w analizach zbiorczych.[34]	Umiarkowany: liczne RCTs (przegląd systematyczny/metaanaliza obejmuje 15 RCTs).[34]	Metaanaliza 15 RCTs (671 pacjentów) wykazała istotną poprawę pamięci (SMD 0.19) lecz brak pozytywnego wpływu na ogólne funkcje poznawcze, uwagę czy funkcje wykonawcze.[34]	3 g/dobę sproszkowanego Panax ginseng przez 6 miesięcy w jednym badaniu RCT.[35]	Przegląd nie wykazał poważnych zdarzeń niepożądanych, ale ryzyko błędu systematycznego w większości badań było niejasne.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność; badana również pod kątem wyników związanych z nastrojem/snem.[37, 38]	Zmiejszenie stężenia krążącego pro-BDNF w jednym badaniu[38]; sugerowane działanie neurotroficzne (nasilenie pro-BDNF/BDNF oraz neurogenezy w hipokampie) w literaturze przeglądowej[39]; możliwy mechanizm osi jelitowo-mózgowej poprzez zwiększenie różnorodności mikrobioty zgłoszony w jednym badaniu.[40]	Wyniki testów poznawczych (np. złożone efekty w skali MMSE w badaniach RCT/PCT)[39]; zmniejszenie zaburzeń nastroju/snu po 8 tygodniach w jednym badaniu.[38]	Umiarkowany: liczne RCTs (przeglądy systematyczne obejmują kilka badań RCT).[37, 39]	8-tygodniowa doustna suplementacja H. erinaceus zmniejszyła depresję, lęk i zaburzenia snu oraz zwiększyła stężenie krążącego pro-BDNF (wynik badania).[38]	Brak danych w źródle (źródłach).	Potencjalne skutki uboczne obejmują dyskomfort w żołądku, ból głowy i reakcje alergiczne; działania niepożądane były rzadkie i w jednym przeglądzie stanowiły zazwyczaj łagodny dyskomfort żołądkowo-jelitowy.[39, 40]
Huperzine A	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[41]	Brak pełnego określenia w dostarczonych streszczeniach; literatura przeglądowa wspomina o antagonizmie NMDA, zwiększeniu poziomu NGF, działaniu antyoksydacyjnym i antyamyloidogennym.[42]	Wyniki poznawcze i czynnościowe w chorobie Alzheimera (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS w niektórych analizach).[41, 43]	Umiarkowany: liczne RCTs (włączono 20 RCTs; odnotowano wysokie ryzyko błędu systematycznego).[41]	Przegląd systematyczny/metaanaliza (20 RCTs; n=1823) wykazały poprawę funkcji poznawczych (MMSE) vs placebo w wielu punktach czasowych, lecz większość badań charakteryzowała się wysokim ryzykiem błędu systematycznego.[41]	Brak danych w źródle (źródłach).	Większość zdarzeń niepożądanych miała charakter cholinergiczny, a w jednej metaanalizie nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane; inny przegląd nie wykazał ciężkich zdarzeń niepożądanych.[43, 41]
Vinpocetine	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[44]	Brak danych w źródle (źródłach).	Wyniki poznawcze w otępieniu/zaburzeniach poznawczych (np. MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Umiarkowany: liczne RCTs (przeglądy systematyczne obejmują 3 RCTs w otępieniu; zgłoszono również dodatkowe badania RCT kontrolowane placebo).[44, 45]	Przegląd Cochrane badań nad otępieniem (3 badania; n=583) pozwolił na wyciągnięcie wniosków, że dowody na korzyści płynące ze stosowania vinpocetine są niejednoznaczne i nie popierają zastosowania klinicznego.[44]	W badaniach nad otępieniem zgłaszano stosowanie doustne w dawce 30–60 mg/dobę.[44]	Działania niepożądane były zgłaszane niespójnie, a dane z analizy wg zamiaru leczenia (intention-to-treat) były niedostępne w badaniach nad otępieniem; autorzy przeglądów wzywają do przeprowadzenia większych, dobrze zaprojektowanych badań RCT w udarze przed rutynowym zastosowaniem.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność (badania nad otępieniem u osób starszych; także przedkliniczne efekty w zakresie pamięci).[47, 48]	Brak danych w źródle (źródłach).	Wyniki w otępieniu u osób starszych/pamięci (poprawa funkcji pamięci vs placebo zgłoszona w jednym badaniu).[48]	Ograniczony: pojedyncze badanie RCT lub małe badania[47, 48, 49]	W randomizowanym badaniu metodą podwójnie ślepej próby u starszych dorosłych z otępieniem/zaburzeniami pamięci stosowanie centrophenoxine wiązało się z większym odsetkiem pacjentów wykazujących poprawę pamięci vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/dobę przez 8 tygodni w jednym badaniu; 600 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni w badaniu skrzyżowanym kontrolowanym placebo.[48, 49]	Brak danych w źródle (źródłach).
Caffeine	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność oraz Domena 2: sen (zakłócenie snu).[50]	Brak danych w źródle (źródłach) odnośnie do mechanizmu na poziomie receptorowym; przeglądy podkreślają zmienność genetyczną w szlakach związanych z adenozyną, wpływającą na wrażliwość na zakłócenia snu, oraz powiązania CYP1A2/ADORA2A z funkcjami poznawczymi/lękiem/zaburzeniami snu.[50, 51]	Sprawność poznawcza (uwaga, funkcje wykonawcze, czas reakcji) uległa poprawie w warunkach deprywacji snu[52, 53]; parametry snu (latencja snu, całkowity czas snu, wydajność snu; skrócony sen wolnofalowy).[50]	Umiarkowany: liczne RCTs w przeglądach systematycznych/metaanalizach[50, 52]	Metaanaliza u osób z deprywacją/ograniczeniem snu (45 publikacji; 327 oszacowań wielkości efektu) wykazała, że caffeine poprawiła czas reakcji i dokładność uwagi oraz poprawiła funkcje wykonawcze vs placebo/kontrola.[52]	Brak danych w źródle (źródłach).	Caffeine zazwyczaj wydłuża latencję snu i skraca całkowity czas snu/wydajność snu; czas snu wolnofalowego jest zazwyczaj skrócony (zależnie od dawki i czasu przyjęcia).[50]
Ergothioneine	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność (oceniana również pod kątem parametrów snu).[54]	Wychwyt przez mózg za pośrednictwem transportera OCTN1/SLC22A4[55]; sugerowane właściwości antyoksydacyjne/przeciwzapalne w syntezach mechanistycznych.[56]	Pamięć złożona (pierwszorzędowy punkt końcowy) oraz drugorzędowe domeny poznawcze, pamięć subiektywna i parametry jakości snu.[54]	Ograniczony: pojedyncze badanie RCT lub małe badania[54]	16-tygodniowe randomizowane badanie kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby u dorosłych w wieku 55–79 lat z subiektywnymi skargami na pamięć oceniało ergothioneine w dawkach 10 mg/dobę i 25 mg/dobę vs placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy: pamięć złożona).[54]	10–25 mg/dobę w 16-tygodniowym badaniu RCT.[54]	Suplementacja ergothioneine została zgłoszona jako bezpieczna i dobrze tolerowana w kohorcie badawczej.[54]
Cocoa flavanols	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność (sprawność przy nagłym obciążeniu poznawczym).[57]	Sugerowane działania obejmują neuroprotekcyjne/neuromodulacyjne kaskady białkowe oraz poprawę mózgowego przepływu krwi/angiogenezę.[58]	Zadania z baterii testów obciążenia poznawczego (seryjne odejmowanie 3/7, RVIP) oraz oceny zmęczenia psychicznego.[57]	Ograniczony: pojedyncze badanie RCT lub małe badania (dowody opisane jako ograniczone/niejednoznaczne w odniesieniu do działania natychmiastowego).[58]	W badaniu skrzyżowanym z podwójnie ślepą próbą napoje z cocoa flavanols (520 mg i 994 mg) poprawiły wyniki seryjnego odejmowania 3, a dawka 520 mg zmniejszyła subiektywnie zgłaszane zmęczenie psychiczne vs kontrola.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols doraźnie w badaniu skrzyżowanym; codzienna suplementacja 250 mg kakao przez cztery tygodnie w innym badaniu RCT.[57, 59]	Brak danych w źródle (źródłach).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domena 1: funkcje poznawcze i neuroplastyczność[60]	Zaprojektowany w celu wspierania syntezy synaps i tworzenia błon neuronalnych przy użyciu prekursorów/kofaktorów (uridine monophosphate; choline; fosfolipidy; DHA/EPA; witaminy E/C/B12/B6; kwas foliowy; selen).[60]	Funkcje poznawcze oceniane za pomocą ADAS-cog i innych testów pamięci/poznawczych (np. złożony wynik z-score testów neuropsychologicznych; opóźnione odtwarzanie słowne w podgrupie).[60, 61]	Umiarkowany: liczne RCTs + przegląd systematyczny/metaanaliza (3 badania; łącznie n=1011).[61]	24-tygodniowe badanie RCT S-Connect (n=527, pacjenci z łagodną do umiarkowanej AD przyjmujący leki) nie wykazało istotnej różnicy w porównaniu z kontrolą w zakresie pogorszenia w skali ADAS-cog (różnica 0.37 punktu; p=0.513).[60]	125 mL/dobę (125 kcal) przez 24 tygodnie w badaniu S-Connect.[60]	Brak różnic między grupami w częstości występowania zdarzeń niepożądanych lub istotnych klinicznie parametrów bezpieczeństwa krwi; opisany jako dobrze tolerowany przy jednoczesnym przyjmowaniu leków na AD.[60]
Uridine monophosphate	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).	BRAK DOWODÓW DO CHWILI OBECNEJ — nie znaleziono wiarygodnych dowodów z udziałem ludzi w dostarczonych źródłach.	BRAK DOWODÓW DO CHWILI OBECNEJ — nie znaleziono wiarygodnych dowodów z udziałem ludzi w dostarczonych źródłach.	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domena 2: stres/lęk/sen[62, 63]	Brak danych w źródle (źródłach).	Ilość/jakość snu (pierwszorzędowe punkty końcowe) oraz czujność umysłowa/lęk/QoL (drugorzędowe punkty końcowe).[62] Wyniki dotyczące stresu/lęku i kortyzolu zgłoszono również w metaanalizie (PSS, HAS, kortyzol w surowicy).[63]	Umiarkowany: liczne RCTs (przeglądy systematyczne/metaanalizy).[62, 63, 64]	Metaanaliza 5 RCTs (400 uczestników) wykazała niewielką, lecz istotną poprawę ogólnej jakości snu przy stosowaniu ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 do −0.42).[62]	Korzyści dla snu były bardziej widoczne w podgrupie z bezsennością przy dawce ≥600 mg/dobę i czasie trwania ≥8 tygodni; w jednym badaniu RCT stosowano 600 mg/dobę przez 8 tygodni.[62, 65]	Nie zgłoszono poważnych skutków ubocznych w badaniach RCT dotyczących snu, lecz dane o poważnych zdarzeniach niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu są ograniczone; niektóre badania wykazały łagodne do umiarkowanych AEs.[62, 63]
L-theanine	Domena 2: stres/lęk/sen[66, 67]	Brak danych w źródle (źródłach).	Sen (subiektywna latencja snu, dysfunkcja w ciągu dnia, ogólna jakość snu) uległ poprawie w metaanalizie[66]; wyniki poznawcze, takie jak płynność słowna i funkcje wykonawcze, poprawiły się w jednym badaniu RCT.[68]	Silny: metaanalizy + liczne RCTs[66, 69]	Metaanaliza wykazała, że L-theanine poprawiła subiektywną latencję snu (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	W badaniach oceniano dawki 50–900 mg/dobę dla parametrów snu; dawkę 200 mg/dobę stosowano w badaniach RCT; dawki 200–400 mg/dobę sugerowano w kontekście stresu/lęku w syntezach dowodów naukowych.[70, 68, 67]	Brak danych w źródle (źródłach).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domena 2: stres/lęk/sen (badany również pod kątem funkcji poznawczych poprzez wpływ na sen/nastrój).[71]	Magnesium bierze udział w neuroprzekaźnictwie, regulacji osi HPA oraz kontroli cyklu sen-czuwanie.[72]	Bezsenność/jakość snu (w tym latencja snu)[73]; funkcjonowanie w ciągu dnia (energia/produktywność) przy stosowaniu MgT[71]; funkcje poznawcze (NIH Total Cognition Composite, pamięć robocza/epizodyczna) przy stosowaniu MgT w jednym badaniu RCT.[74]	Umiarkowany: liczne RCTs (sen) + przeglądy systematyczne/metaanalizy[73, 75]	Przegląd systematyczny/metaanaliza 3 RCTs (151 starszych dorosłych z bezsennością) wykazały, że magnesium skróciło latencję snu o 17.36 minuty vs placebo (95% CI −27.27 do −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/dobę przez 21 dni u dorosłych z problemami ze snem[71]; MgT 2 g/dobę w innym badaniu RCT dotyczącym snu[74]; magnesium bisglycinate 250 mg magnezu elementarnego/dobę w 4-tygodniowym badaniu RCT.[76]	Zgłoszono, że MgT był bezpieczny/dobrze tolerowany w badaniach RCT.[71, 74] Odnotowano ograniczenia jakości dowodów (umiarkowane do wysokiego ryzyko błędu systematycznego; niska do bardzo niskiej pewność) w metaanalizie dotyczącej bezsenności.[73]
Glycine	Domena 2: stres/lęk/sen[77]	Działa poprzez pobudzające/hamujące neuroprzekaźnictwo (receptory NMDA i receptory glicynowe).[78] Wpływ na sen może wiązać się z obniżeniem głębokiej temperatury ciała (hipoteza mechanistyczna).[78]	Parametry snu w zdrowych populacjach (dowody podsumowane jako małe/o wysokim ryzyku błędu systematycznego)[77]; objawy negatywne w schizofrenii uległy poprawie przy stosowaniu koagonistów NMDA (glycine/D-serine) w metaanalizie.[79]	Ograniczony: małe badania; dowody dotyczące snu podsumowano jako małe/o wysokim ryzyku błędu systematycznego.[77]	Synteza przeglądów wykazała, że długofalowe stosowanie glycine poprawiało sen w zdrowych populacjach, lecz badania były małe i obarczone wysokim ryzykiem błędu systematycznego.[77]	W badaniu RCT dotyczącym ostrego udaru niedokrwiennego dawki glycine wynosiły 0.5–2.0 g/dobę przez 5 dni.[80]	W badaniu nad ostrym udarem lekka sedacja wystąpiła u 4.5% pacjentów, a inne wyraźne zdarzenia niepożądane nie wystąpiły.[80]
GABA (exogenous)	Domena 2: stres/lęk/sen[81]	Brak danych w źródle (źródłach).	Wyniki w zakresie stresu i snu w badaniach kontrolowanych placebo (kwestionariusze nastroju i snu).[81, 82] Zmiany faz snu w badaniu EEG zgłoszone w badaniu skrzyżowanym.[83]	Umiarkowany: liczne RCTs (przegląd systematyczny badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem ludzi).[81]	Przegląd systematyczny pozwolił na wyciągnięcie wniosków, że dowody na korzyści z doustnego przyjmowania GABA są ograniczone w przypadku stresu i bardzo ograniczone w przypadku snu; wymagane są dalsze badania.[81]	Przykłady: 100 mg/dobę przez 12 tygodni w badaniu RCT[82]; 100 mg przed snem w skrzyżowanym badaniu snu[83]; 200 mg/dobę w 90-dniowym badaniu; doraźnie 800 mg w skrzyżowanym badaniu funkcji poznawczych.[84, 85]	Brak danych w źródle (źródłach).
Taurine	Domena 2: stres/lęk/sen (dowody dotyczące funkcji poznawczych są mieszane/brak efektu).[86]	Brak danych w źródle (źródłach).	Wyniki poznawcze (metaanaliza nie wykazuje istotnych efektów).[86]	Umiarkowany: liczne RCTs (metaanaliza obejmuje 7 RCTs).[86]	Metaanaliza badań RCT (7 RCTs; 402 osoby) wykazała, że taurine nie miała istotnego wpływu na wyniki poznawcze.[86]	Dawki doraźne zazwyczaj 1–3 g (do ~50 mg/kg) w badaniach funkcji poznawczych (podsumowanie przeglądu).[87]	Brak danych w źródle (źródłach).
Melatonin	Domena 2: stres/lęk/sen[88]	Brak danych w źródle (źródłach).	Parametry snu (latencja snu, całkowity czas snu) oraz MMSE u starszych dorosłych z MCI/otępieniem.[89, 88]	Silny: metaanalizy + liczne RCTs[89, 88]	Metaanaliza 10 RCTs (n=516) u dorosłych w wieku ≥65 lat z MCI/otępieniem wykazała, że melatonin wydłużyła całkowity czas snu (+12.4 min) i poprawiła wynik MMSE (+1.8 punktu).[89]	Brak danych w źródle (źródłach).	Brak danych w źródle (źródłach).
5-HTP	Domena 2: stres/lęk/sen (prekursor serotoniny).[90, 91]	5-HTP jest produktem pośrednim w biosyntezie serotoniny[92] i ulega konwersji do serotoniny w mózgu; odnotowano wzrost stężenia serotoniny w surowicy przy suplementacji.[93, 90]	Wyniki dotyczące nastroju/depresji w przeglądach systematycznych/metaanalizach[94]; elementy jakości snu uległy poprawie w niektórych badaniach.[91]	Umiarkowany: liczne RCTs z metaanalizami (odnotowano ograniczenia jakości badań).[95, 94]	Metaanaliza wykazała wskaźnik remisji depresji na poziomie 0.65 (95% CI 0.55–0.78) w 13 badaniach; ogólne ryzyko błędu systematycznego oceniono jako stosunkowo małe ze względu na niewiele grup placebo.[94]	50 mg/dobę w 4-tygodniowym badaniu skrzyżowanym[96]; 100 mg/dobę przez 12 tygodni u starszych dorosłych w badaniu ukierunkowanym na sen.[91]	Przegląd omawia możliwy związek z potencjalnie śmiertelnym zespołem eozynofilii-mialgii, który nie został w pełni wyjaśniony; jakość dowodów jest niewystarczająca do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków.[97]
L-tryptophan	Domena 2: stres/lęk/sen (prekursor serotoniny/melatoniny).[98, 99]	Tryptophan jest prekursorem serotoniny; jego dalsza konwersja do melatoniny jest opisywana jako wpływająca na rytm dobowy i jakość snu.[98, 99]	Wydajność snu oraz czas czuwania po zaśnięciu (poprawa w metaanalizie).[100] Wyniki w zakresie nastroju u zdrowych dorosłych (wpływ na odczucia negatywne/pozytywne) w przeglądach badań RCT.[98]	Umiarkowany: liczne RCTs (przeglądy systematyczne obejmują 11 RCTs).[100, 98]	W randomizowanym badaniu skrzyżowanym kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą zastosowano tryptophan w dawce 1000 mg/dobę i odnotowano poprawę obiektywnej wydajności snu oraz czasu czuwania po zaśnięciu vs placebo (niezależnie od wariantu allelicznego genu 5-HTTLPR).[101]	1000 mg/dobę stosowano w badaniu RCT kontrolowanym placebo w układzie naprzemiennym; podsumowania przeglądów obejmują zakresy 0.14–3 g/dobę w różnych badaniach RCT.[101, 98]	W włączonych badaniach dotyczących zaburzeń snu nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych (stwierdzenie z przeglądu systematycznego).[102]

Szafran (Crocus sativus; affron)Domena 2: stres/aksjoliza/sen (wyniki dotyczące nastroju/lęku/snu).[103, 104]Brak informacji w źródłach.Depresja (BDI; DASS-21), lęk (BAI) oraz jakość snu (PSQI; oceny jakości snu).[104, 105, 106]Silne: metaanalizy + liczne RCT[103, 104]Metaanaliza (21 badań) wykazała, że szafran zmniejszył wartości BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29) oraz PSQI (WMD −2.22) w porównaniu do grup kontrolnych.[104]Affron® 28 mg/day stosowany w RCT dotyczących nastroju oraz RCT dotyczących snu (podawany 1 godzinę przed snem).[106, 107]W badaniach RCT donoszono, że szafran/affron® był dobrze tolerowany, bez istotnych działań niepożądanych; autorzy przeglądów zwracają uwagę, że część dowodów pochodzi z badań o potencjalnym ryzyku błędu systematycznego.[106, 108]Kozłek lekarski (Valeriana officinalis)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[109]Właściwości uspokajające przypisuje się modulacji funkcji GABA w CNS (składniki obejmują valerenic acid i valepotriates).[110]Wyniki dotyczące jakości snu/bezsenności w badaniach z randomizacją kontrolowanych placebo i metaanalizach.[109, 111]Umiarkowane: liczne RCT (niespójne wyniki w poszczególnych badaniach).[109, 112, 113]Przegląd systematyczny/metaanaliza (16 kwalifikujących się badań; 1093 pacjentów) wykazały korzyść w zakresie dychotomicznego wyniku jakości snu (RR poprawy snu = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), z dowodami na błąd publikacji.[109]Brak informacji w źródłach.Kozłek lekarski jest ogólnie opisywany jako bezpieczny, z rzadkimi zdarzeniami niepożądanymi; przegląd wskazuje na brak ciężkich zdarzeń niepożądanych w wieku 7–80 lat.[113, 114]Melisa lekarska (Melissa officinalis)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[115]Rosmarinic acid może modulować aktywność transaminazy GABA (wpływ na jakość snu).[116] Wiązanie/wypieranie receptorów cholinergicznych in vitro sugeruje potencjalne znaczenie dla deficytów poznawczych w AD.[117]Wyniki oceny objawów lęku i depresji uległy poprawie w metaanalizie; jakość snu mierzono w badaniach RCT.[115, 118]Umiarkowane: liczne RCT (metaanaliza i badania kliniczne).[115, 118]Metaanaliza wykazała, że melisa lekarska zmniejszyła lęk (SMD −0.98) i depresję (SMD −0.47) w porównaniu z placebo, bez poważnych skutków ubocznych (zalecana ostrożność ze względu na niejednorodność).[115]7-dniowy schemat stosowania 1.5 g/day sproszkowanych suszonych liści w badaniu klinicznym poprawił lęk i jakość snu u pacjentów po CABG; ostre pojedyncze dawki 300/600/900 mg oceniano w badaniu naprzemiennym.[118, 117]Metaanaliza nie wykazała poważnych działań niepożądanych, ale zwróciła uwagę na niejednorodność i ograniczoną liczbę badań.[115]Męczennica cielista (Passiflora incarnata)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[119, 120]Działanie przeciwlękowe/uspokajające opisano jako pośredniczone przez modulację GABAergiczną i szlaki serotoninergiczne (przegląd).[121]Zmniejszenie lęku w licznych badaniach[119]; polisomnograficzny całkowity czas snu oraz subiektywna jakość snu uległy poprawie w RCT.[120, 122]Umiarkowane: liczne RCT (przegląd systematyczny obejmował dziewięć badań klinicznych).[119]Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie nad bezsennością wykazało wydłużenie polisomnograficznego całkowitego czasu snu w porównaniu z placebo (P=0.049).[120]Brak informacji w źródłach.Przegląd systematyczny nie wykazał działań niepożądanych, w tym utraty pamięci; inne przeglądy ostrzegają, że wiele badań klinicznych ma nieodpowiednią metodologię i opisy produktów.[119, 123]Olejek lawendowy (Silexan)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[124]Brak informacji w źródłach.Nasilenie lęku (HAMA) oraz jakość snu (PSQI).[124, 125]Silne: metaanalizy + liczne RCT[124]Metaanaliza 3 badań z randomizacją kontrolowanych placebo (697 pacjentów) wykazała, że Silexan w dawce 80 mg/day zmniejszył całkowity wynik HAMA w porównaniu z placebo w ciągu 10 tygodni (średnia różnica 3.83 punktu; 95% CI 1.28–6.37).[124]80 mg/day przez 10 tygodni (w niektórych badaniach oceniano dawkę 160 mg/day).[124, 126]Częstość występowania zdarzeń niepożądanych porównywalna z placebo (RR 1.06); przegląd wskazuje, że mogą wystąpić łagodne objawy GI, ale poza tym brak uspokojenia polekowego czy objawów odstawiennych oraz brak interakcji z lekami przy dawkach 80–160 mg/day.[124, 127]Chmiel zwyczajny (Humulus lupulus)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[128]Moduluje receptory GABA(A)[128]; donoszono o wiązaniu in vitro z receptorami serotoninowymi/melatoninowymi[129]; wpływ na sen przypisuje się wiązaniu w miejscu GABA na receptorze GABA(A) oraz nasileniu snu o falach wolnych δ.[130]Skrócenie latencji snu i czasu czuwania po zaśnięciu wraz ze zwiększeniem snu wolnofalowego u pacjentów z nieorganicznymi zaburzeniami snu; latencja rozpoczęcia snu uległa poprawie w badaniu oceniającym połączenie kozłka lekarskiego i chmielu.[129, 131]Ograniczone: małe badania u ludzi (często w skojarzeniu kozłka lekarskiego z chmielem).[129]Badania u ludzi wykazały skrócenie latencji snu i czasu czuwania po zaśnięciu przy wydłużonym śnie wolnofalowym; jedno z badań wykazało, że chmiel zwiększał skuteczność kliniczną i skracał przedłużoną latencję rozpoczęcia snu w porównaniu z placebo (preparat złożony).[129, 131]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Hydrolizat kazeiny Alpha-s1 (Lactium)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[132]Brak informacji w źródłach.Wyniki dotyczące jakości snu i dystresu psychologicznego (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) oraz polisomnograficzna latencja rozpoczęcia snu.[132]Umiarkowane: liczne RCT[132]4-tygodniowe badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby kontrolowane placebo nad bezsennością (n=36) wykazało poprawę subiektywnych parametrów snu oraz skrócenie polisomnograficznej (PSG) latencji rozpoczęcia snu w porównaniu z placebo (p=0.012).[132]W jednym RCT początkowo 600 mg/day, następnie 300 mg/day przez kolejne dwa tygodnie; w innych badaniach stosowano dawkę 150 mg w kapsułkach (niekiedy w połączeniu z L-theanine).[132, 133]Brak informacji w źródłach.Rumianek pospolity (Matricaria chamomilla)Domena 2: stres/aksjoliza/sen[134, 135]Brak informacji w źródłach.Jakość snu (PSQI; wybudzenia; latencja rozpoczęcia snu) oraz wyniki w zakresie uogólnionych zaburzeń lękowych (HAM-A).[134, 135]Umiarkowane: liczne RCT (przeglądy systematyczne/metaanalizy).[134, 135]Przegląd systematyczny/metaanaliza (10 badań; 772 uczestników) wykazały, że rumianek zmniejszył wynik PSQI (WMD −1.88; 95% CI −3.46 do −0.31).[134]Brak informacji w źródłach.W niektórych badaniach donoszono o łagodnych zdarzeniach niepożądanych; inny przegląd nie wykazał żadnych zdarzeń niepożądanych (nadzór bierny).[135, 134]Kava (Piper methysticum)Domena 2: stres/aksjoliza/sen (GAD).[136]Modulacja aktywności GABA poprzez wpływ na błony lipidowe i funkcję kanałów sodowych; inhibicja MAO-B; zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaline/dopamine.[137]Nasilenie lęku (HAM-A i powiązane skale, takie jak STAI-state).[138]Umiarkowane: liczne RCT (12 badań RCT z podwójnie ślepą próbą w analizie Cochrane).[139]Metaanaliza Cochrane (12 badań RCT z podwójnie ślepą próbą; n=700) wykazała, że kava zmniejszyła całkowity wynik HAM-A w porównaniu z placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]120–280 mg/day kavalactones przez krótki czas (4–8 tygodni).[136]Należy wziąć pod uwagę kwestie bezpieczeństwa; wytyczne zalecają tradycyjne ekstrakty rozpuszczalne w wodzie, unikanie alkoholu, ostrożność w przypadku stosowania leków psychotropowych/prowadzenia pojazdów oraz rutynowe badania czynności wątroby u osób regularnie przyjmujących preparat.[137]Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)Domena 2: stres/aksjoliza/sen (adaptogen; depresja/lęk/stres).[140, 141]Omawiane mechanizmy obejmują modulację osi HPA, wpływ na układ neuroprzekaźników oraz szlaki antyoksydacyjne; przegląd opisuje poprawę funkcji mitochondriów i zwiększenie produkcji energii komórkowej (podsumowanie mechanistyczne).[141]Odczuwany stres i zmęczenie, łagodna do umiarkowanej depresja i łagodne objawy lękowe, nastrój, sprawność psychomotoryczna/szybkość przetwarzania poznawczego (zgłaszane w badaniach klinicznych, wg przeglądu).[141, 140]Umiarkowane: liczne RCT (11 kontrolowanych placebo RCT w jednym przeglądzie).[142]Dowody z przeglądu systematycznego: zidentyfikowano 11 kontrolowanych placebo badań RCT dla Rhodiola; ogólne wnioski opisano jako niejednoznaczne ze względu na ograniczone dane eksperymentalne (ograniczenia wiarygodności).[142, 140]Brak informacji w źródłach.Przegląd systematyczny wykazał jedynie nieliczne łagodne zdarzenia niepożądane; wiarygodność dowodów ograniczona ze względu na wysokie ryzyko błędu systematycznego/błędy w raportowaniu w uwzględnionych badaniach.[142, 143, 140]Witamina D3 (cholecalciferol)Domena 2: stres/aksjoliza/sen (wyniki dotyczące jakości snu).[144]Brak informacji w źródłach.Jakość snu (PSQI) oraz objawy depresyjne (BDI) w metaanalizach badań interwencyjnych.[145, 146]Silne: metaanalizy + liczne RCT[144, 145]Przegląd systematyczny/metaanaliza wykazały, że suplementacja witaminy D znacząco zmniejszyła wartość PSQI w porównaniu z placebo (średnia różnica −2.33; 95% CI −3.09 do −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]Brak informacji w źródłach.Metaanaliza wykazała, że suplementacja witaminy D nie powodowała skutków ubocznych (w uwzględnionych badaniach).[145]Acetyl-L-carnitine (ALCAR)Domena 3: energia i mitochondria (badana również pod kątem depresji/funkcji poznawczych).[147]Wspiera beta-oxidation i utrzymanie acetyl-CoA[148]; moduluje metabolizm energetyczny/fosfolipidowy mózgu oraz morfologię/przewodnictwo synaptyczne (wiele neuroprzekaźników)[148]; omawia się właściwości antyoksydacyjne, antyapoptotyczne oraz korzyści w zakresie neuroinflammation.[147]Objawy depresyjne w metaanalizie badań RCT[149]; ogólne zmiany kliniczne i wyniki poznawcze w metaanalizie dotyczącej MCI/łagodnej AD.[150]Umiarkowane: liczne RCT (metaanalizy w depresji i MCI/łagodnej AD).[149, 150]Metaanaliza dotycząca depresji: połączone RCT wykazały, że ALC znacząco zmniejszył objawy depresyjne w porównaniu z placebo/brakiem interwencji (SMD −1.10; 95% CI −1.65 do −0.56).[149]1.5–3.0 g/day (zakres dawek dobowych w badaniach dotyczących MCI/łagodnej AD).[150]W badaniach RCT w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi, częstość działań niepożądanych była znacząco niższa w przypadku stosowania ALC; ogólnie ALC był dobrze tolerowany w badaniach dotyczących funkcji poznawczych.[149, 150]Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)Domena 3: energia i mitochondria (bioenergetyczne/antyoksydacyjne).[151]Aktywność bioenergetyczna i antyoksydacyjna; udział w produkcji energii oraz zapobieganiu peroksydacyjnemu uszkodzeniu błon/utlenianiu wolnorodnikowemu.[151]Wyniki dotyczące objawów depresyjnych i zmęczenia w metaanalizach badań RCT (poprawa w zakresie depresji; brak istotnego wpływu na zmęczenie).[152]Umiarkowane: liczne RCT (metaanalizy).[152, 153]Metaanaliza 5 badań RCT (474 uczestników) wykazała, że CoQ10 zmniejszył objawy depresyjne w porównaniu z grupą kontrolną (SMD −0.68; 95% CI −1.02 do −0.33; P<0.01).[152]W jednej z analiz opisano, że niskie dawki 100–200 mg/day stosowane przez 6–8 tygodni wiązały się z poprawą objawów depresyjnych.[153]Brak informacji w źródłach.Pyrroloquinoline quinone (PQQ)Domena 3: energia i mitochondria (badana również pod kątem stresu/zmęczenia/snu).[154]Podsumowania mechanistyczne opisują aktywację szlaków antyoksydacyjnych Nrf2/ARE, biogenezę/funkcję mitochondriów zależną od AMPK/PGC-1α oraz hamowanie NF-κB w celu regulacji procesów zapalnych.[154]Stres/zmęczenie/QoL/sen w badaniu otwartym[155]; wyniki dotyczące sprawności poznawczej w badaniu RCT z użyciem Cognitrax jako głównego punktu końcowego.[156]Ograniczone: małe badania u ludzi (jedno badanie RCT oraz jedno małe badanie otwarte).[156, 155]12-tygodniowe badanie RCT z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby kontrolowane placebo, oceniało sól dwusodową PQQ w dawce 21.5 mg/day u 64 zdrowych ochotników pod kątem wyników funkcji/sprawności poznawczej.[156]20 mg/day przez 8 tygodni w badaniu otwartym; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) przez 12 tygodni w badaniu RCT.[155, 156]Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych w badaniu RCT dotyczącym funkcji poznawczych; zestaw badań toksykologicznych wykazał szerokie bezpieczeństwo i brak potencjału mutagennego.[156]Creatine monohydrateDomena 3: energia i mitochondria (bioenergetyka mózgu).[157]Poprawa dostępności ATP/buforowania fosfokreatyny wspierająca funkcję mitochondriów (interpretacja mechanistyczna w literaturze przeglądowej).[158]Wyniki dotyczące pamięci uległy poprawie w metaanalizach; donoszono o wynikach w zakresie czasu uwagi i szybkości przetwarzania; ogólne funkcje poznawcze/wykonawcze nie uległy istotnej poprawie w jednej z metaanaliz.[159, 157]Silne: metaanalizy + liczne RCT[157, 159]Przegląd systematyczny/metaanaliza (16 badań RCT; 492 uczestników) wykazały, że creatine poprawiła pamięć i szybkość przetwarzania, ale nie ogólne funkcje poznawcze ani funkcje wykonawcze.[159]Przykłady: 5 g cztery razy na dobę przez 7 dni w jednym RCT; faza ładowania 20 g/day przez 7 dni w badaniu naprzemiennym.[160, 161]Ogólnie dobrze tolerowana, lecz hipomania/mania wystąpiła u 2/17 uczestników w przeglądzie psychiatrycznym; zaleca się ostrożność w chorobach nerek lub przy stosowaniu leków wpływających na nerki.[162, 163]Olej MCT (medium-chain triglycerides)Domena 3: energia i mitochondria (ciała ketonowe/paliwo alternatywne).[164, 165]Wywołuje łagodną ketozę i może poprawiać funkcje poznawcze w MCI/AD; podwyższa poziom β-hydroxybutyrate jako alternatywnego substratu, gdy wykorzystanie glukozy jest zaburzone.[164, 165]Sprawność poznawcza w MCI/AD (np. ADAS-Cog i MMSE) oraz wskaźniki pamięci (ze szczególnym uwzględnieniem pamięci roboczej).[164, 166]Umiarkowane: liczne RCT (przeglądy systematyczne/metaanalizy; odnotowano ryzyko błędu systematycznego).[164, 167]Metaanaliza badań RCT (12 rekordów; 422 uczestników) wykazała, że MCTs zwiększyły poziom β-hydroxybutyrate i poprawiły łączny wynik poznawczy (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 do −0.027).[164]Przykłady: 56 g/day przez 24 tygodnie w MCI; 12–18 g/day przez 4 tygodnie u zdrowych młodych dorosłych; ~17.3 g/day całkowitej dobowej dawki tłuszczu w badaniu naprzemiennym.[168, 169, 170]Zgłaszano głównie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane; w przeglądach zwraca się uwagę na ograniczenia dowodów wynikające z niejednorodnych/źle zaprojektowanych protokołów oraz konfliktów interesów.[167]Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)Domena 3: energia i mitochondria (alternatywne paliwo dla mózgu).[171]Egzogenne ketony podwyższają poziom β-OHB we krwi i obniżają poziom glukozy we krwi (ostra zmiana metaboliczna).[172]Pomiary funkcji poznawczych w RCT/przeglądach systematycznych; wyniki metaboliczne obejmują zmiany poziomu glukozy we krwi/β-OHB.[173, 172]Silne: metaanalizy + liczne RCT[171]Przegląd systematyczny/metaanaliza (38 badań/41 protokołów; 1,602 uczestników) wykazały, że suplementacja egzogennych ketonów poprawiła sprawność poznawczą w porównaniu z placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]Brak informacji w źródłach.Infuzje dożylne (IV) β-hydroxybutyrate były dobrze tolerowane, przy nielicznych zdarzeniach niepożądanych; poziom glukozy ulegał sporadycznemu obniżeniu, lecz pozostawał w granicach normy. Doustne egzogenne ketony gwałtownie obniżają poziom glukozy we krwi (monitorowanie może być istotne w przypadku ryzyka hipoglikemii).[174, 172]Axona (caprylic triglyceride medical food)Domena 3: energia i mitochondria (alternatywne paliwo w postaci ciał ketonowych).[165, 175]Dostarcza ciała ketonowe (poprzez medium-chain triglycerides) w celu zapewnienia alternatywnego źródła energii dla glukozy, gdy jej wykorzystanie jest zaburzone.[175, 165]Funkcje poznawcze w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera mierzone za pomocą ADAS-Cog11 i MMSE; ogólna ocena zmian klinicznych (C-GIC).[176, 177]Umiarkowane: liczne RCT (np. 26-tygodniowe RCT; dodatkowe mniejsze interwencje kliniczne).[176, 177]26-tygodniowe RCT przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby kontrolowane placebo (AC-12-010; NOURISH AD) nie wykazało uchwytnego wpływu leku na główny wynik ADAS-Cog11 (różnica średnich najmniejszych kwadratów [LS mean difference] −0.761; p=0.2458); wyniki drugorzędowe również nie wykazały wpływu leku.[176]Przykładowy schemat: 40 g/day proszku zawierającego 20 g caprylic triglycerides przez 3 miesiące z miareczkowaniem 10→40 g/day w ciągu 7 dni.[177]Tolerancję oceniono jako dobrą, bez ciężkich żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych; miareczkowanie dawki zmniejszyło żołądkowo-jelitowe działania niepożądane.[177]D-riboseDomena 3: energia i mitochondria (dowody w dostarczonych źródłach mają charakter przedkliniczny i sugerują szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze).[178]Brak informacji w źródłach.Przedkliniczne wyniki poznawcze: przechodzenie przez platformę i zaburzenia poznawcze w modelach zwierzęcych; wzrost poziomu AGEs w mózgu i krwi.[178]Wyłącznie o charakterze mechanistycznym/przedklinicznym[178]Przegląd systematyczny/metaanaliza u gryzoni wykazały, że D-ribose wywołuje zaburzenia poznawcze z zależnym od dawki pogorszeniem i wzrostem poziomu końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGEs) w mózgu i krwi.[178]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Nicotinamide riboside (NR)Domena 3: energia i mitochondria (prekursor NAD+; przesłanka neuroprotekcyjna).[179, 180]Wsparcie funkcji mitochondrialnych/neurologicznych i redukcji stanu zapalnego przez prekursor NAD+ (opisane w tle badania); walidacja poziomu NAD+ w mózgu jest określonym celem w projekcie badania dotyczącym MCI/łagodnej AD.[180, 181]Wyniki w zakresie funkcji poznawConcurrency (ECog/RBANS/TMT-B) oraz zmęczenia/depresji/lęku/jakości snu w 24-tygodniowym RCT dotyczącym long-COVID; efekty w zakresie wydajności snu opisane w kontekście przeglądu narracyjnego.[180, 179]Umiarkowane: liczne RCT/badania kliniczne[180, 182, 183]24-tygodniowe badanie RCT z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo (long-COVID) wykazało, że NR zwiększył poziom NAD+ (2.6–3.1-krotnie po 5–10 tygodniach), lecz bez istotnych różnic międzygrupowych w wynikach poznawczych (ECog/RBANS/TMT-B).[180]Przykłady: NR 2000 mg/day w 24-tygodniowym badaniu; NR 1 g/day w 8-tygodniowym badaniu naprzemiennym; NR 1 g/day w 21-dniowym badaniu naprzemiennym u starszych mężczyzn.[180, 182, 183]Jedno poważne zdarzenie niepożądane zgłoszone w badaniu dotyczącym long-COVID uznano za niezwiązane z NR; przegląd określa NR jako biodostępny i dobrze tolerowany, z ograniczonymi działaniami niepożądanymi u ludzi.[180, 184]Nicotinamide mononucleotide (NMN)Domena 3: energia i mitochondria (prekursor NAD+; punkty końcowe dotyczące snu i sprawności fizycznej).[185, 186]Brak informacji w źródłach.Punkty końcowe jakości snu (PSQI; główny wynik w jednym z protokołów) oraz sprawność fizyczna (np. czas marszu na dystansie 4-m) wraz ze wzrostem poziomu NAD+ we krwi i jego metabolitów.[186, 187]Umiarkowane: liczne RCT (dowody na wzrost poziomu NAD+; RCT dotyczące snu w toku/w protokołach).[188, 185]12-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo (n=60; NMN 250 mg/day) wykazało znacząco krótszy czas marszu na dystansie 4-m oraz wyższy poziom NAD+ we krwi i jego metabolitów w porównaniu z placebo.[187]250 mg/day przez 12 tygodni w badaniu RCT; 320 mg/day w protokole RCT dotyczącym przewlekłej bezsenności; 250–900 mg/day w badaniach RCT w jednym przeglądzie systematycznym.[187, 186, 185]Przeglądy systematyczne wykazują jedynie łagodne działania niepożądane i brak poważnych działań niepożądanych obserwowanych w uwzględnionych badaniach.[185, 189]Nicotinamide / niacinamide (B3)Domena 3: energia i mitochondria (prekursor NAD+; negatywny wynik podbadania funkcji poznawczych u ludzi).[190]Rola prekursora NAD+ i omawiane mechanizmy obejmujące utrzymanie energii komórkowej oraz hamowanie SIRT1 (dyskusja w przeglądzie); działanie neuroprotekcyjne w przedklinicznych modelach AD obejmowało zachowanie integralności mitochondriów oraz autofagię (przedkliniczne).[191, 192]W 12-miesięcznym podbadaniu (n=310), doustny nicotinamide nie wykazał istotnego wpływu na funkcje poznawcze ani jakość życia.[193]Ograniczone: małe badania kliniczne/podbadanie RCT; w dostarczonych źródłach dowody przedkliniczne są silniejsze niż korzyści poznawcze u ludzi.[193]Podbadanie fazy III (n=310) nie wykazało istotnego wpływu doustnego nicotinamide na funkcje poznawcze ani jakość życia w okresie 12 miesięcy.[193]500 mg PO dwa razy dziennie w 12-miesięcznym podbadaniu; 3000 mg/day w schemacie N-of-1 (badanie dotyczące lęku).[193, 194]W badaniu N-of-1 aktywność transaminaz pozostała prawidłowa podczas stosowania niacinamide w dawce 3000 mg/day; przegląd wskazuje, że wysokie stężenia mogą wywoływać neurotoksyczność (ogólna ostrożność).[194, 191]Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)Domena 4: konwergencja/wielocelowość (również wyniki poznawcze u starszych dorosłych).[195, 196]Curcumin zwiększał poziom BDNF w surowicy w metaanalizie (WMD ~1789 pg/mL; odnotowano niejednorodność).[197] Szlaki mechanistyczne cytowane w syntezach przedklinicznych obejmują NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB i inne (przedkliniczne).[198]Wyniki poznawcze u dorosłych >50 (testy pamięci/uwagi) w przeglądzie systematycznym[195]; objawy depresji/lęku uległy poprawie w metaanalizie badań RCT.[198]Umiarkowane: liczne RCT (przeglądy systematyczne/metaanalizy; niejednorodność/zmienność receptury).[195, 198]Przegląd systematyczny badań RCT kontrolowanych placebo u dorosłych >50 wykazał poprawę funkcji poznawczych w niektórych badaniach, w tym w jednym badaniu z użyciem curcumin w dawce 90 mg dwa razy dziennie, w którym odnotowano poprawę w zakresie selektywnego przypominania, pamięci wzrokowej i uwagi w ciągu 18 miesięcy.[195]Przykłady: 90 mg dwa razy dziennie (jedno długie badanie); 1,500 mg/day w innym badaniu (52 tygodnie).[195]Objawy ze strony GI były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w RCT dotyczących funkcji poznawczych (58 AEs; 34 GI).[195] En niektóre badania nie zgłoszono żadnych AEs; autorzy przeglądów zalecają ostrożność ze względu na niejednorodność i potencjalny błąd publikacji.[199, 198]Resveratrol (trans-resveratrol)Domena 4: konwergencja/wielocelowość (mieszane dowody dotyczące funkcji poznawczych/nastroju).[200]W metaanalizach donoszono o obniżeniu poziomu biomarkerów przeciwzapalnych (hs-CRP/TNF-α).[201]Domeny sprawności poznawczej (np. opóźnione rozpoznawanie) oraz nastrój/negatywny nastrój; połączone efekty były istotne dla opóźnionego rozpoznawania i negatywnego nastroju w jednej z metaanaliz.[200]Umiarkowane: liczne RCT (przeglądy systematyczne/metaanalizy; niespójne wyniki w odniesieniu do poszczególnych punktów końcowych).[200]Przegląd systematyczny/metaanaliza wykazały połączone korzyści w zakresie opóźnionego rozpoznawania (SMD 0.39; n=166) i negatywnego nastroju (SMD −0.18; n=163), lecz ogólne piśmiennictwo określa się jako niespójne/ograniczone.[200]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Sulforaphane (from glucoraphanin)Domena 4: konwergencja/wielocelowość (Keap1/Nrf2; efekty epigenetyczne).[202]Oś Keap1/Nrf2 i hamowanie histone deacetylase (mechanizmy epigenetyczne).[202]Poprawa objawowa w zaburzeniach ze spektrum autyzmu oraz korzyści poznawcze w schizofrenii (podsumowanie przeglądu); jakość snu u zdrowych dorosłych oceniana w badaniu kontrolowanym placebo.[202, 203]Ograniczone: dowody u ludzi w dostarczonych źródłach obejmują małe badanie kontrolowane placebo dotyczące snu oraz syntezę na poziomie przeglądów dotyczącą zaburzeń mózgu.[203, 202]Badanie kontrolowane placebo: dorośli o niskiej jakości snu przyjmowali kapsułki z kiełków brokułów (30 mg glucoraphanin) przez 4 tygodnie (badanie wpływu na jakość snu).[203]30 mg glucoraphanin dziennie przez 4 tygodnie (kapsułki z kiełków brokułów).[203]Brak informacji w źródłach.S-adenosylmethionine (SAMe)Domena 4: konwergencja/wielocelowość (donor grup metylowych; ukierunkowanie na depresję).[204, 205]Brak pełnej specyfikacji w dostarczonych streszczeniach; przegląd wskazuje, że SAMe może ułatwiać neurotransmisję (przesłanka związana z metylacją).[206]Objawy depresyjne i akceptowalność w przeglądach systematycznych i badaniach RCT.[207, 208]Umiarkowane: liczne RCT/metaanalizy, lecz wiarygodność jest zróżnicowana.[207, 208]Przegląd Cochrane (8 badań) nie wykazał silnych dowodów na różnicę między SAMe a placebo w monoterapii pod kątem zmiany objawów depresyjnych (SMD −0.54; 95% CI −1.54 do 0.46; dowody o bardzo niskiej jakości).[208]Dobowa dawka wahała się w przedziale 200–3200 mg/day w różnych badaniach; w jednym RCT oceniano dawkę 800 mg/day przez 8 tygodni.[204, 205]Zdarzenia niepożądane to w jednym z przeglądów głównie łagodne/przemijające zaburzenia GI; zgłaszano przypadki manii/hipomanii (2 doniesienia na 441 uczestników) i odnotowano ostrzeżenia dotyczące manii w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.[209, 208, 206]Folian / L-methylfolate (5-MTHF)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (cykl jednowęglowy; terapia wspomagająca w depresji).[210]L-methylfolate jest donorem grupy metylowej dla syntetazy metioninowej przekształcającej homocysteinę w metioninę[210], co wspiera powstawanie SAMe[210] i dalszą syntezę monoamin poprzez szlaki zależne od BH4 (dopamina, noradrenalina, serotonina).[210]Wyniki w skalach depresji / odpowiedź na leczenie / remisja przy stosowaniu jako uzupełnienie terapii przeciwdepresyjnej.[211]Silne: metaanalizy + liczne RCT[211, 212]Przegląd systematyczny / metaanaliza (6 RCT) wykazały, że uzupełniające stosowanie folianu (L-methylfolate/kwas foliowy) zmniejszyło wynik HAM-D (MD −2.16) oraz poprawiło wskaźnik odpowiedzi na leczenie (RR 1.36) i remisji (RR 1.39) w porównaniu z samymi SSRI/SNRI.[211]Dowody wskazują na korzyści przy ograniczeniu dawek do folianu <5 mg/day lub methylfolate 15 mg/day jako uzupełnienia terapii SSRI.[213]Potencjalne obawy obejmują maskowanie niedoboru B12 oraz kontrowersyjne powiązania z ryzykiem nowotworowym; przeglądy wskazują, że badania kliniczne nie wykazały problemów z bezpieczeństwem ani tolerancją folianu.[210, 214]Witamina B12 (methylcobalamin)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (ogólny brak korzyści poznawczych/w depresji w populacjach bez niedoborów).[215]Brak informacji w źródłach.Metaanalizy nie wykazują istotnego wpływu na funkcje poznawcze lub objawy depresyjne w populacjach bez wyraźnego niedoboru / zaawansowanych zaburzeń neurologicznych.[216]Umiarkowane: liczne RCT + metaanalizy (ogólny brak wpływu na funkcje poznawcze/depresję w populacjach bez niedoborów).[215]Przegląd systematyczny / metaanaliza (16 RCT; n=6276) nie wykazały dowodów na to, aby sama witamina B12 lub kompleks witamin B poprawiały subdomeny poznawcze lub wskaźniki depresji u pacjentów bez wyraźnego niedoboru B12 / zaawansowanych zaburzeń neurologicznych.[215]W jednym RCT dotyczącym zaburzeń poznawczych stosowano IM witaminę B12 w dawce 500 mg/day przez 7 dni, a następnie cobamamide 0.25 mg/day wraz z methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]Metaanaliza w ASD wykazała łagodne AE (np. nadpobudliwość, drażliwość, problemy ze snem), które nie różniły się istotnie w porównaniu z placebo; w dostarczonych streszczeniach nie odnotowano szerszych przeciwwskazań.[218]Witamina B6 (P5P)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (kofaktor metabolizmu jednowęglowego; nie wykazano korzyści poznawczych).[219, 220]P5P uczestniczy w metabolizmie jednowęglowym i biosyntezie neuroprzekaźników; w podsumowaniu jednego badania suplementacja zwiększyła stężenie pyridoxal-5'-phosphate w osoczu.[220, 221]Wyniki poznawcze i nastroju u zdrowych starszych dorosłych (brak istotnych korzyści).[221]Ograniczone: małe RCT (2 badania; 109 zdrowych starszych dorosłych).[221]Przegląd Cochrane nie wykazał istotnych korzyści ze stosowania witaminy B6 w odniesieniu do funkcji poznawczych lub nastroju w 2 RCT kontrolowanych placebo (n=109), pomimo poprawy markerów statusu witaminy B6.[221]75 mg/day przez 5 tygodni u starszych kobiet; 20 mg/day przez 12 tygodni u starszych mężczyzn (pyridoxine HCl).[221]W włączonych badaniach nie zgłoszono działań niepożądanych.[221]Witamina C (ascorbic acid)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (nastrój/funkcje poznawcze powiązane ze statusem witaminy C; mieszane wyniki RCT).[222]Brak informacji w źródłach.Objawy depresyjne/nastrój i dystres psychiczny (ogólny brak wpływu w metaanalizie).[223]Umiarkowane: liczne RCT + metaanaliza (ogólny brak wpływu; efekty w podgrupach).[223]Metaanaliza 10 badań (n=836) nie wykazała istotnej ogólnej poprawy stanu nastroju (Hedges’ g 0.09), jednak analiza w podgrupach sugerowała korzyści u uczestników z subkliniczną depresją, którzy nie przyjmowali leków przeciwdepresyjnych (Hedges’ g −0.18).[223]500 mg dwa razy dziennie u pacjentów hospitalizowanych (badanie dotyczące nastroju/dystresu); 500 mg/day w badaniu suplementacji u studentów.[224, 225]Brak informacji w źródłach.CynkKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (mieszane dowody dotyczące funkcji poznawczych; silniejsze w przypadku BDNF/stanu zapalnego i depresji).[226, 227]Suplementacja cynkiem zwiększyła stężenie krążącego BDNF w metaanalizie RCT; w metaanalizie odnotowano redukcję markerów ogólnoustrojowego stanu zapalnego (CRP, TNF-α) oraz MDA.[226, 228]Funkcje poznawcze u dzieci (brak istotnego ogólnego wpływu w 6 RCT)[229]; poprawa objawów depresyjnych w metaanalizie u pacjentów z depresją (WMD −4.15).[227]Umiarkowane: liczne RCT / metaanalizy (mieszane wyniki dla funkcji poznawczych; pozytywne dla depresji/BDNF).[229, 227]Metaanaliza dotycząca funkcji poznawczych u dzieci (6 RCT) nie wykazała istotnego ogólnego wpływu cynku na inteligencję, funkcje wykonawcze ani umiejętności motoryczne.[229]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.SelenKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (dowody z badań RCT na ludziach obejmują wyniki po udarze mózgu).[230]Brak informacji w źródłach.Stan po udarze (skala Glasgow Outcome Scale po 1 miesiącu) oraz wyniki dotyczące infekcji dróg oddechowych w metaanalizie RCT.[230]Umiarkowane: liczne RCT (przegląd systematyczny / metaanaliza objęły 5 RCT).[230]Przegląd systematyczny / metaanaliza 5 RCT wykazały, że selen w porównaniu z placebo poprawił stan w skali Glasgow Outcome Scale po 1 miesiącu (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) oraz zmniejszył częstość infekcji dróg oddechowych (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.ŻelazoKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (metabolizm energetyczny mózgu, synteza neuroprzekaźników; wyniki poznawcze i zmęczenie).[231]Żelazo wspiera metabolizm energetyczny mózgu oraz syntezę neuroprzekaźników[231] i uczestniczy w wytwarzaniu mieliny, funkcjonowaniu mitochondriów, syntezie ATP/DNA oraz obrocie neuroprzekaźników.[232]Metaanalizy/RCT: wyniki dotyczące zmęczenia, lęku, dobrostanu fizycznego, inteligencji poznawczej, pamięci krótkotrwałej (z pewnymi negatywnymi wynikami dla uwagi/depresji).[231]Silne: metaanalizy + liczne RCT[231]Przegląd systematyczny / metaanaliza (12 RCT w obrębie 18 badań; łącznie n=1,340) wykazały poprawę w zakresie lęku, zmęczenia, inteligencji poznawczej i pamięci krótkotrwałej przy suplementacji żelazem u osób bez anemii.[231]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.JodKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (wyniki poznawcze u dzieci przy łagodnym niedoborze).[233]Brak informacji w źródłach.Wyniki poznawcze u dzieci w wieku szkolnym (rozumowanie percepcyjne; ogólny wynik poznawczy) oraz wyniki tarczycowe u matek w badaniach nad suplementacją w ciąży (przegląd).[234]Umiarkowane: liczne RCT / przeglądy systematyczne (umiarkowane/mieszane efekty poznawcze).[234, 235]Randomizowane badanie kontrolowane placebo u dzieci (10–13 lat) z łagodnym niedoborem jodu wykazało poprawę ogólnego wyniku poznawczego (+0.19 SD) oraz poprawę w 2 z 4 podtestów poznawczych przy stosowaniu jodu w dawce 150 µg/day przez 28 tygodni.[233]Tabletka z jodem w dawce 150 µg/day przez 28 tygodni u dzieci.[233]Brak informacji w źródłach.Glutathione (liposomal / S-acetyl)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (GSH/redoks; sygnały poprawy funkcji poznawczych poprzez suplementację prekursora GlyNAC).[236, 237]Glutathione jest kluczowym antyoksydantem wewnątrzkomórkowym wspierającym homeostazę redoks oraz powiązane układy odpornościowy i neuroprzekaźnikowy.[236]Dowody z badania pilotażowego wskazują na poprawę funkcji poznawczych u starszych dorosłych po suplementacji GlyNAC (prekursory glutathione) oraz odwrócenie licznych defektów związanych ze starzeniem się; zaprzestanie suplementacji prowadziło do ponownego wystąpienia defektów.[237]Ograniczone: małe badania na ludziach dla poznawczych punktów końcowych (dowody z badania nad GlyNAC); szersze dowody koncentrują się na wynikach pozamózgowych.[237]Pilotażowe badanie kliniczne wykazało, że 24 tygodnie suplementacji GlyNAC odwróciły defekty i poprawiły funkcje poznawcze u starszych dorosłych; zaprzestanie na 12 tygodni prowadziło do ponownego rozwoju defektów.[237]Brak informacji w źródłach.Przegląd systematyczny w kontekście gruźlicy wykazał głównie łagodne i dające się kontrolować działania niepożądane dla GSH/NAC; przegląd wskazuje na potrzebę dalszych badań klinicznych w kontekście suplementacji GSH/prekursorów.[238, 236]N-acetylcysteine (NAC)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (działanie antyoksydacyjne/przeciwzapalne; badania nad funkcjami poznawczymi/nastrojem).[239, 240]Prekursor glutathione o właściwościach antyoksydacyjnych, proneurogennych i przeciwzapalnych; przeglądy przytaczają jego rolę w stresie oksydacyjnym, dysfunkcji mitochondriów, neurostanach zapalnych oraz dysregulacji układów glutaminianergicznego i dopaminergicznego.[240, 239]Wyniki poznawcze w różnych zaburzeniach (przegląd systematyczny) oraz objawy depresyjne w kontekstach psychiatrycznych/neurologicznych.[240]Umiarkowane: liczne RCT (dowody z przeglądów systematycznych dotyczące funkcji poznawczych i szerszego zastosowania psychiatrycznego/neurologicznego).[240]Przegląd systematyczny dotyczący NAC i funkcji poznawczych u ludzi wykazał, że dostępne dane sugerują statystycznie istotną poprawę poznawczą po leczeniu NAC, jednak dowody są ograniczone i trudne do zinterpretowania ze względu na niewielką liczbę badań poświęconych konkretnie NAC.[240]1000–3000 mg/day we włączonych badaniach; czas trwania leczenia 8–24 tygodni w podsumowanych próbach.[241]Ogólnie leczenie NAC wydaje się bezpieczne i dobrze tolerowane (przegląd systematyczny).[239]Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotyki)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (oś jelitowo-mózgowa).[242]Szczepy psychobiotyczne produkują neuromodulacyjne metabolity (SCFAs, neuroprzekaźniki takie jak GABA/serotonina) i mogą regulować neuroprzekaźniki, skład mikrobioty jelitowej oraz reakcje zapalne.[242]Poprawa objawów depresji i lęku w metaanalizach; w jednym RCT mieszanka poprawiła stan obniżonego nastroju i jakość snu u zdrowych ochotników.[243, 244]Umiarkowane: liczne RCT + metaanalizy[243, 245]Metaanaliza 16 RCT (n=1,125) wykazała poprawę w zakresie objawów depresji (BDI MD −3.20) oraz lęku (STAI MD −6.88) przy stosowaniu probiotyków (pewność danych oceniono jako umiarkowaną/niską w zależności od punktu końcowego).[243]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Błonnik prebiotyczny (GOS / FOS / inulin)Konwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (oś jelita-mikrobiota-mózg wpływająca na nastrój/senność).[246]Prebiotyki zwiększają liczebność Bifidobacterium i mogą modulować szlaki zapalne (w badaniu mechanistycznym odnotowano wyciszenie szlaku TLR4–Myd88–NF-κB).[247, 248]Nastrój/senność i sprawność poznawcza w warunkach ograniczenia snu / zaburzenia rytmu dobowego w małym badaniu naprzemiennym (crossover); w niektórych badaniach nie stwierdzono zmian w biomarkerach stresu/stanu zapalnego ani objawach zdrowia psychicznego pomimo zmian w mikrobiomie.[249, 250]Ograniczone: małe RCT (mieszane wyniki).[249, 250]Randomizowane, podwójnie ślepe badanie naprzemienne (n=11) wykazało, że dieta prebiotyczna zmniejszyła senność (KSS) i zwiększyła pozytywny/spokojny nastrój (PANAS) w porównaniu z placebo w warunkach ograniczenia snu / zaburzenia rytmu dobowego; czas reakcji PVT był krótszy (szybszy), lecz czasy reakcji w zgodnym teście Stroop były dłuższe (wolniejsze).[249]Przykłady: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS w badaniu naprzemiennym; po 7.5 g/day polidekstrozy i GOS przez 14 dni w badaniu dotyczącym ograniczenia snu / zaburzenia rytmu dobowego; 16 g/day inulin przez 3 miesiące w RCT u osób z otyłością.[250, 249, 251]Brak informacji w źródłach.LactoferrinKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (modulacja odporności; także wyniki dotyczące snu).[252, 253]Działanie immunomodulujące obejmujące szlak sygnałowy NF-κB (cel metaanalizy).[253]Wyniki dotyczące jakości snu (senność/zmęczenie po przebudzeniu; zasypianie/utrzymanie snu) uległy poprawie w badaniu z użyciem liposomalnej lactoferrin; także nastrój (skala depresji-przygnębienia POMS).[252]Ograniczone: małe randomizowane badania kontrolowane placebo dla wyników dotyczących snu.[254]W 4-tygodniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo liposomalna lactoferrin w dawce 270 mg/day poprawiła domeny kwestionariusza snu („senność i zmęczenie po przebudzeniu”, „zasypianie i utrzymanie snu”) oraz wynik depresji-przygnębienia POMS w porównaniu z placebo.[252]270 mg/day liposomalnej lactoferrin przez 4 tygodnie w jednym badaniu; preparat wzbogacony o lactoferrin w dawce 48 mg/day w pediatrycznym RCT.[252, 254]Pediatryczne RCT nie wykazało niepożądanych reakcji na lek; szersze przeglądy wskazują, że badania kliniczne u dorosłych są ograniczone.[254, 255]SpermidineKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (związki autofagii/mitochondriów z wynikami poznawczymi).[256, 257]Powiązana ze wzmożoną autofagią (uzasadnienie mechanistyczne); w modelach przedklinicznych sugeruje się również wpływ na funkcje mitochondriów; zakłada się, że korzyść poznawcza zależy od utrzymania procesów autofagii/mitochondriów.[256, 258]Sprawność poznawcza i wyniki pamięciowe u starszych dorosłych (RCT; mieszane wyniki).[256]Umiarkowane: liczne RCT (dorośli w wieku 60–96 lat; mieszane wyniki).[256]W badaniach RCT podsumowanych w miniprzeglądzie wyniki były mieszane: dwa badania (Wirth 2018; Pekar 2021) wykazały poprawę funkcji poznawczych po 3 miesiącach, podczas gdy badanie 12-miesięczne (Schwarz 2022) nie wykazało istotnej zmiany pamięci w porównaniu z placebo.[256]0.9–3.3 mg/day we włączonych RCT.[256]Brak informacji w źródłach.Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Witamina E (mixed tocopherols / tocotrienols)Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.PterostilbeneBrak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono specyficznych dla pterostilbene wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono specyficznych dla pterostilbene wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Palmitoylethanolamide (PEA)Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — w dostarczonych źródłach nie znaleziono wiarygodnych dowodów z badań na ludziach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Zielona herbata / EGCGKonwergencja/wielocelowość w Obszarze 4 (sygnały poprawy nastroju/funkcji poznawczych; mieszane dowody dotyczące snu).[259]EGCG powiązane ze zwiększoną aktywnością fal alpha/beta/theta w EEG (ostre podanie).[260] Metaanaliza wskazuje, że theanine+caffeine oraz sama theanine mogą korzystnie wpływać na funkcje poznawcze/nastrój (dowody dotyczące składników herbaty).[69]Objawy psychopatologiczne (np. lęk), funkcje poznawcze (pamięć/uwaga) oraz mieszane dowody dotyczące wpływu na sen w przeglądach.[259, 261]Umiarkowane: liczne RCT + przeglądy systematyczne / metaanalizy[262, 261]Metaanaliza wykazała małą do umiarkowanej poprawę na korzyść theanine+caffeine w porównaniu z placebo w odniesieniu do niektórych wyników poznawczych i nastroju (np. czas reakcji z wyborem; dokładność czujności cyfrowej; ogólny nastrój) w ciągu pierwszych 1–2 godzin po spożyciu.[69]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Antocyjany (blueberry / Concord grape)Obszar 1 funkcje poznawcze i neuroplastyczność (wsparte przez liczne metaanalizy RCT).[263, 264]Brak informacji w źródłach.Poprawa ogólnych funkcji poznawczych w metaanalizie (SMD 0.46) oraz odnotowane korzyści w konkretnych domenach (uwaga, szybkość przetwarzania informacji, płynność, pamięć epizodyczna i robocza).[264]Silne: metaanalizy + liczne RCT[263, 265]Metaanaliza wykazała, że interwencje z użyciem antocyjanów znacząco poprawiły ogólne funkcje poznawcze w porównaniu z grupą kontrolną (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Kora magnolii (honokiol / magnolol)Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — dowody są ograniczone do prac mechanistycznych/przedklinicznych.[266]BRAK DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ — wezwanie do przeprowadzenia badań klinicznych: „Potrzeba więcej badań... aby przeprowadzić eksperymenty w badaniach klinicznych” dla magnolol/honokiol.[266]Brak informacji w źródłach.Brak informacji w źródłach.

Piśmiennictwo

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Czasopismo niezdefiniowane w bazie danych JOURNAL.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. Wpływ hydrolizatu Alpha-s1 Casein na przewlekłą bezsenność: randomizowane, kontrolowane badanie metodą podwójnie ślepej próby. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. WPŁYW TRYPTYCZNEGO HYDROLIZATU ALPHA-S1-CASEIN ORAZ L-THEANINE NA ZABURZENIA SNU I KOMPONENTY PSYCHOLOGICZNE: RANDOMIZOWANE, KONTROLOWANE BADANIE METODĄ PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY Z UŻYCIEM PLACEBO. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Wpływ rumianku (Matricaria chamomilla L.) na sen: przegląd systematyczny i metaanaliza badań klinicznych. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo stosowania rumianku w stanach lękowych, zaburzeniach lękowych uogólnionych, bezsenności oraz jakości snu: przegląd systematyczny i metaanaliza badań randomizowanych oraz badań kwazi-randomizowanych. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava w zaburzeniach lękowych uogólnionych: przegląd aktualnych dowodów. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: kompleksowy przegląd skuteczności, bezpieczeństwa i psychofarmakologii. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Czy Kava (Piper Methysticum) jest bezpieczna i skuteczna w łagodzeniu lęku u dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Ekstrakt z Kava kontra placebo w leczeniu lęku. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. Wpływ suplementacji Rhodiola Rosea na depresję, lęk i nastrój – przegląd systematyczny. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA JAKO NATURALNY ADAPTOGEN: PRZEGLĄD JEJ WPŁYWU NA REDUKCJĘ STRESU, POPRAWĘ NASTROJU I FUNKCJE POZNAWCZE. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. Efektywność i skuteczność Rhodiola rosea L.: przegląd systematyczny randomizowanych badań klinicznych. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea w zmęczeniu fizycznym i psychicznym: przegląd systematyczny. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Suplementacja Vitamin D a sen: przegląd systematyczny i metaanaliza badań interwencyjnych. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. Wpływ vitamin D na jakość snu: przegląd systematyczny i metaanaliza. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. Wpływ suplementacji vitamin D na zdrowie psychiczne oraz biomarkery stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. Neurobiologia acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Właściwości fizykochemiczne, metaboliczne i terapeutyczne acetyl-L-carnitine: znaczenie dla jej mechanizmu działania w chorobie Alzheimera i depresji geriatrycznej. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Suplementacja acetyl-L-carnitine a leczenie objawów depresyjnych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych metodą podwójnie ślepej próby porównujących acetyl-L-carnitine z placebo w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych i łagodnej choroby Alzheimera. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Suplementacja Coenzyme Q10 a wysiłek fizyczny u zdrowych ludzi: przegląd systematyczny. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Wpływ suplementacji Coenzyme Q10 na objawy depresyjne i zmęczenie: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. Wpływ suplementacji coenzyme Q10 na objawy depresyjne i lęk: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Aktualne badania nad terapeutyczną rolą Pyrroloquinoline quinone (PQQ) w chorobach neurodegeneracyjnych. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Wpływ doustnej suplementacji Pyrroloquinoline Quinone na stres, zmęczenie i sen. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Bezpieczeństwo i skuteczność nowej dietetycznej soli disodowej Pyrroloquinoline Quinone na funkcje poznawcze u zdrowych ochotników: badanie kliniczne. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Wpływ suplementacji creatine na pamięć u zdrowych osób: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Suplementacja creatine poza mięśniami szkieletowymi: efekty poznawcze i neuroprotekcyjne oraz leżące u ich podstaw mechanizmy – przegląd narracyjny. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. Wpływ suplementacji creatine na funkcje poznawcze u dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Wpływ suplementacji creatine i deprywacji snu, połączonych z łagodnym wysiłkiem fizycznym, na sprawność poznawczą i psychomotoryczną, stan nastroju oraz stężenie katecholamin i kortyzolu w osoczu. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Wpływ ładowania Creatine Monohydrate na wskaźniki snu, wydolność fizyczną, funkcje poznawcze i regenerację u aktywnych fizycznie mężczyzn: randomizowane badanie naprzemienne z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. Wpływ Creatine Monohydrate na zaburzenia psychiczne: przegląd systematyczny randomizowanych badań kontrolowanych: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Wpływ suplementacji creatine na funkcje poznawcze i nastrój. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides indukują łagodną ketozę i mogą poprawiać funkcje poznawcze w chorobie Alzheimera. Przegląd systematyczny i metaanaliza badań na ludziach. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe w zapobieganiu lub leczeniu choroby Alzheimera: przegląd systematyczny i metaanaliza. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides mogą poprawiać pamięć u starszych dorosłych bez otępienia: przegląd systematyczny randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) w objawowym leczeniu chorób związanych z otępieniem: przegląd systematyczny. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilotażowe badanie wykonalności i bezpieczeństwa oceniające wpływ suplementacji medium chain triglyceride u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi: randomizowane badanie kontrolowane. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. Wpływ suplementacji medium chain triglyceride (MCT) o stosunku C8:C10 wynoszącym 30:70 na sprawność poznawczą u zdrowych młodych dorosłych. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides poprawiły funkcje poznawcze i metabolomikę lipidów u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera z genotypem APOE4-/-: randomizowane badanie naprzemienne kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. Wpływ egzogennych ciał ketonowych na funkcje poznawcze w zdrowiu i chorobie: przegląd systematyczny i metaanaliza. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Wpływ egzogennych ketonów na poziom β-OHB i glukozy we krwi: przegląd systematyczny i metaanaliza. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. Wpływ egzogennych ciał ketonowych na funkcje poznawcze u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi, chorobą Alzheimera oraz u zdrowych dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza. medRxiv.
[174] White et al., 2021. Przegląd systematyczny stosowania dożylnego β-Hydroxybutyrate u ludzi – obiecująca terapia przyszłości?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. Krótki przegląd Caprylidene (Axona) i oleju kokosowego jako alternatywnych paliw w walce z chorobą Alzheimera. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. Kontrolowane placebo badanie kliniczne z randomizacją w grupach równoległych oceniające AC-1204 w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. Przegląd systematyczny i metaanaliza testów poznawczych i behawioralnych u gryzoni poddawanych działaniu różnych dawek D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 poprawia długość i jakość snu w badaniach klinicznych i przedklinicznych. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Wpływ nicotinamide riboside na poziom NAD+, funkcje poznawcze i ustępowanie objawów w long-COVID: randomizowane badanie kontrolowane. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Wpływ doustnie podawanego Nicotinamide Riboside na metabolizm bioenergetyczny, stres oksydacyjny i funkcje poznawcze w łagodnych zaburzeniach poznawczych i łagodnej chorobie Alzheimera. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Wpływ doustnej suplementacji nicotinamide riboside (NR) na funkcje poznawcze i biomarkery choroby Alzheimera u starszych dorosłych z subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych i łagodnymi zaburzeniami poznawczymi. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside zwiększa metabolom NAD+ w ludzkich mięśniach szkieletowych oraz indukuje sygnatury transkryptomiczne i przeciwzapalne u starszych osób: kontrolowane placebo badanie z randomizacją. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Czy nicotinamide riboside może chronić przed zaburzeniami poznawczymi?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. SKUTECZNOŚĆ SUPLEMENTACJI NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE (NMN) W ZAKRESIE POZIOMU NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) WE KRWI W PRZECIWDZIAŁANIU STARZENIU SIĘ U DOROSŁYCH: PRZEGLĄD SYSTEMATYCZNY. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Doustny nicotinamide mononucleotide (NMN) w leczeniu przewlekłej bezsenności: protokół wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania metodą podwójnie ślepej próby. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Przyjmowanie β-nicotinamide mononucleotide zwiększyło poziom NAD we krwi, utrzymało prędkość chodu i poprawiło jakość snu u starszych dorosłych w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo metodą podwójnie ślepej próby. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Wpływ suplementacji Nicotinamide Mononucleotide na funkcje mięśni i wątroby u osób w średnim i starszym wieku: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Poprawa parametrów wydolności fizycznej u pacjentów przyjmujących Nicotinamide Mononucleotide (NMN): przegląd systematyczny randomizowanych badań kontrolowanych. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide a funkcje neuropoznawcze. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. Wpływ Nicotinamide na zdrowie i chorobę w ośrodkowym układzie nerwowym. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide zapobiega patologii i pogorszeniu funkcji poznawczych u myszy z modelem choroby Alzheimera: dowody na poprawę bioenergetyki neuronalnej i przebiegu autofagii. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Funkcje neuropoznawcze i jakość życia w badaniu ONTRAC dotyczącym chemoprewencji raka skóry za pomocą Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. Badanie typu N-of-1 kontrolowane placebo w praktyce klinicznej: ocena skuteczności doustnego Niacinamide (Nicotinamide) w leczeniu lęku.
[195] Seddon et al., 2019. Wpływ Curcumin na funkcje poznawcze — przegląd systematyczny randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin poprawia funkcje hipokampa u zdrowych starszych dorosłych: trzymiesięczne randomizowane badanie kontrolowane. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Krótkoterminowa suplementacja curcumin zwiększa poziom mózgowego czynnika neurotrofowego (BDNF) w surowicy u dorosłych mężczyzn i kobiet: przegląd systematyczny i metaanaliza zależności dawka-odpowiedź randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potencjalne korzyści terapeutyczne curcumin w depresji lub lęku wywołanych chorobami przewlekłymi: przegląd systematyczny dowodów mechanistycznych i klinicznych. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Kliniczne zastosowanie Curcumin w depresji: metaanaliza. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Wpływ suplementacji resveratrol na sprawność poznawczą i nastrój u dorosłych: systematyczny przegląd literatury i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Wpływ suplementacji Resveratrol na markery stanu zapalnego: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane jako potencjalny środek terapeutyczny: kompleksowa analiza badań klinicznych i mechanizmów działania. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Wpływ bogatych w glucoraphanin ekstraktów z kiełków brokułów na jakość snu u zdrowych dorosłych: badanie eksploracyjne. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) jako terapia wspomagająca u pacjentów z depresją: zaktualizowany przegląd systematyczny i metaanaliza. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. Monoterapia S-Adenosylmethionine (SAMe) w depresji: 8-tygodniowe, randomizowane badanie kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. Augmentacja S-adenosyl methionine (SAMe) w epizodzie depresyjnym dużym. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Skuteczność i akceptowalność S-adenosyl-L-methionine (SAMe) u pacjentów z depresją: przegląd systematyczny i metaanaliza. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) w depresji u dorosłych. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) dla zdrowia ośrodkowego układu nerwowego: przegląd systematyczny. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. Rozwijająca się historia folianów w depresji i potencjał terapeutyczny l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Foliany jako terapia wspomagająca leczenie SSRI/SNRI w epizodzie depresyjnym dużym: przegląd systematyczny i metaanaliza. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. Wpływ suplementacji folic acid na depresję u dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Foliany w jednobiegunowej chorobie depresyjnej, przegląd systematyczny i metaanaliza. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folany w zaburzeniach depresyjnych: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Wpływ suplementacji Vitamin B12 na funkcje poznawcze, objawy depresyjne i zmęczenie: przegląd systematyczny, metaanaliza i metaregresja. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Ocena skuteczności Vitamin B12 w odniesieniu do pamięci poznawczej i objawów depresyjnych: przegląd systematyczny i metaanaliza. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Suplementacja Vitamin B12 poprawia funkcje poznawcze u pacjentów w średnim i starszym wieku z zaburzeniami poznawczymi. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. Skuteczność leczenia Cobalamin (B12) w zaburzeniach ze spektrum autyzmu: przegląd systematyczny i metaanaliza. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. Wpływ vitamin B6 na funkcje poznawcze. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. Genetyka i epigenetyka skoncentrowane na P5P (B6) w spojrzeniu na zdrowie. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 dla funkcji poznawczych. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. Neuropsychiatryczne skutki niedoboru vitamin C: przegląd systematyczny. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. Wpływ suplementacji vitamin C na stan nastroju u dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Wpływ podawania vitamin C i vitamin D na nastrój i dystres u pacjentów hospitalizowanych w stanie ostrym. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. Wpływ suplementacji cynkiem na krążące poziomy mózgowego czynnika neurotrofowego (BDNF): przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Cynk w depresji: od rozwoju do leczenia: porównawcza metaanaliza zależności dawka-odpowiedź badań obserwacyjnych i randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Suplementacja cynkiem wiąże się z obniżeniem surowiczych markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego u dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Spożycie cynku, jego stan i wskaźniki funkcji poznawczych u dorosłych i dzieci: przegląd systematyczny i metaanaliza. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Bezpieczeństwo i skuteczność selenu w poprawie wyników pacjentów po udarze mózgu: przegląd systematyczny i metaanaliza z systemem GRADE. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatryczne i poznawcze efekty suplementacji żelazem u nieanemicznych dzieci, młodzieży i menstruujących dorosłych: metaanaliza i przegląd systematyczny. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. Wpływ akumulacji żelaza w mózgu na funkcje poznawcze: przegląd systematyczny. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Suplementacja jodem poprawia funkcje poznawcze u dzieci z łagodnym niedoborem jodu. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Terapia chorób endokrynologicznych: wpływ suplementacji jodem w łagodnym do umiarkowanego niedoborze jodu: przegląd systematyczny i metaanaliza. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Przegląd systematyczny i metaanaliza wpływu suplementacji jodem na czynność tarczycy i rozwój neurologiczny dziecka u kobiet w ciąży z łagodnym do umiarkowanego niedoborze jodu. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: kluczowa cząsteczka homeostazy redoks i jej potencjał w regulacji żywieniowej i metabolicznej. Przegląd piśmiennictwa. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. POPRAWA W ZAKRESIE GLUTATHIONE, MITOCHONDRIÓW, STANU ZAPALNEGO I POGORSZENIA FUNKCJI POZNAWCZYCH: PILOTAŻO-WE BADANIE KLINICZNE GLYNAC W PROCESIE STARZENIA. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione i N-acetylcysteine w leczeniu gruźlicy. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Badania kliniczne nad N-acetylcysteine w psychiatrii i neurologii: przegląd systematyczny. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. Wpływ N-acetylcysteine (NAC) na funkcje poznawcze u ludzi – przegląd systematyczny. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Skuteczność N-acetylcysteine u pacjentów z depresją: zaktualizowany przegląd systematyczny i metaanaliza. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotyki w depresji: źródła, metabolity i leczenie — przegląd systematyczny. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotyki w leczeniu depresji i lęku: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Wpływ probiotyków na reaktywność poznawczą, nastrój i jakość snu. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Wpływ probiotyków na objawy psychiatryczne i funkcje ośrodkowego układu nerwowego w zdrowiu i chorobie człowieka: przegląd systematyczny i metaanaliza. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotyki jako obiecująca żywność funkcjonalna dla pacjentów z zaburzeniami psychicznymi: przegląd dotyczący zaburzeń nastroju, snu i funkcji poznawczych. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. Wpływ spożywania prebiotyków na mikrobiotę żołądkowo-jelitową zdrowych dorosłych: randomizowane badanie kontrolowane naprzemienne (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotyki modulują oś mikrobiota–jelito–mózg i łagodzą zaburzenia poznawcze u myszy APP/PS1. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Wpływ diety prebiotycznej na sprawność poznawczą, senność i nastrój podczas jednoczesnego ograniczenia snu i zaburzenia rytmu dobowego. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Spożywanie prebiotyków zmienia mikrobiotę, ale nie biologiczne markery stresu i stanu zapalnego ani objawy zdrowia psychicznego u zdrowych dorosłych: randomizowane badanie kontrolowane naprzemienne. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Wpływ prebiotyków na nastrój u pacjentów otyłych jest determinowany przez początkowy skład mikrobioty jelitowej: randomizowane badanie kontrolowane. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. Immunomodulacyjny wpływ lactoferrin i pochodzących z niej peptydów na szlak sygnałowy NF-κB: przegląd systematyczny i metaanaliza. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Wpływ Lactoferrin na warunki snu u dzieci w wieku 12–32 miesięcy: wstępne, randomizowane badanie kontrolowane placebo metodą podwójnie ślepej próby. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Wpływ suplementacji Lactoferrin na stan zapalny, funkcje odpornościowe i zapobieganie infekcjom dróg oddechowych u ludzi: przegląd systematyczny i metaanaliza. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. Wpływ suplementacji Spermidine na funkcje poznawcze u dorosłych: mini-przegląd. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. Korzystny wpływ spermidine poprzez autofagię: przegląd systematyczny. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Spermidine w diecie poprawia funkcje poznawcze. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Wpływ zielonej herbaty na funkcje poznawcze, nastrój i funkcjonowanie ludzkiego mózgu: przegląd systematyczny. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Ostre neuropoznawcze efekty epigallocatechin gallate (EGCG).Appetite.
[261] Payne et al., 2024. Wpływ herbaty (Camellia sinensis) lub jej związków bioaktywnych L-theanine lub L-theanine plus caffeine na funkcje poznawcze, sen i nastrój u zdrowych uczestników: przegląd systematyczny i metaanaliza badań z randomizacją i kontrolowaną próbą. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Doraźny wpływ składników herbaty: L-theanine, caffeine i epigallocatechin gallate na funkcje poznawcze i nastrój: przegląd systematyczny i metaanaliza. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. Wpływ anthocyanins na funkcje poznawcze: przegląd systematyczny i metaanaliza klinicznych badań z randomizacją u dorosłych z zaburzeniami poznawczymi oraz u osób zdrowych. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. Wpływ anthocyanins i żywności bogatej w anthocyanins na funkcje poznawcze: metaanaliza badań z randomizacją i kontrolowaną próbą. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. Wpływ spożycia anthocyanin na funkcje poznawcze: systematyczny przegląd piśmiennictwa i metaanaliza. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. Neurofarmakologiczne działanie magnolol i honokiol: przegląd szlaków sygnałowych i mechanizmów molekularnych. Current Molecular Pharmacology.

Appendix A — Supplementary Evidence Table

Supplementary source integrated: Appendix A — Master Evidence Table Brain-Function Ingredients.xlsx

Ingredient	Domain	Mechanism Targets	Primary Clinical Outcomes	Evidence Level	Best Proof Summary	Typical Dose	Safety Caveats
Citicoline (CDP-choline)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[1, 2]	Phosphatidylcholine/structural phospholipid membrane synthesis (CDP-choline precursor)[3, 4]; acetylcholine biosynthesis support[5]; increases cerebral metabolism and affects neurotransmitter levels in review literature[4].	Cognitive function/cognitive status and memory/behaviour outcomes[1, 3]; functional independence after traumatic brain injury (Glasgow Outcome Scale).[2, 6]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[2, 1]	Systematic review/meta-analysis in acute TBI (11 clinical studies; n=2771) found higher independence rates with citicoline vs control (RR 1.18, 95% CI 1.05–1.33).[2]	500–2,000 mg/day (effective dosing range reported across clinical trials).[7]	Meta-analysis in acute TBI reported no safety concerns[2]; citicoline was “well tolerated” in a Cochrane review.[8]
Bacopa monnieri (bacosides)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[9]	Not mentioned in source(s).	Memory free recall (improved on 9/17 tests across studies)[9]; attention/speed (Trail B; choice reaction time) in meta-analysis[10]; sleep quality assessed but not significantly different in one RCT.[11]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[10]	Meta-analysis (9 studies; 518 subjects) reported improved cognition including shorter Trail B time and reduced choice reaction time with chronic (≥12 weeks) Bacopa extract supplementation.[10]	Common RCT extract doses: 300–450 mg/day over ~12 weeks.[9]	Not mentioned in source(s).
Ginkgo biloba (EGb 761)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[12]	Not mentioned in source(s).	Dementia outcomes: cognition, activities of daily living, and global assessment[12]; neuropsychiatric symptoms (e.g., NPI composite) and cognitive tests (e.g., SKT).[13]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[12, 14, 15]	Systematic review/meta-analysis in dementia outpatients found EGb 761 favored vs placebo on cognition, ADLs, and global rating; treatment-associated adverse event risks did not differ noticeably vs placebo.[12]	120–240 mg/day (often 240 mg/day in pooled trials).[12, 14, 15]	Meta-analyses found no important safety concerns and similar adverse-event rates vs placebo.[14, 16, 12]
Citicoline + other (note: separate ingredient row preserved)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-GPC	Domain 1 cognition & neuroplasticity[17]	Choline-containing phospholipid acting as a precursor to acetylcholine biosynthesis and discussed as a modulator of neuroprotective signaling pathways.[18]	Cognition (e.g., ADAS-cog).[19] Also function and behavior outcomes in adult-onset cognitive impairment studies.[17]	Moderate: multiple RCTs[17, 19]	12-week multicenter RCT in mild cognitive impairment (n=100; 600 mg αGPC) reported greater ADAS-cog reduction vs placebo (−2.34 points) with no serious adverse events.[19]	600 mg/day αGPC in a 12-week RCT; acute supplementation protocols used 315–630 mg in crossover designs.[19, 20]	In a 12-week MCI RCT, no serious AEs and AE incidence similar to placebo.[19] In a large open multicenter trial, AEs reported in 2.14% and common complaints included heartburn, nausea/vomiting, insomnia/excitation, and headache.[21]
Phosphatidylserine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also studied for stress/sleep outcomes)[22]	Not mentioned in source(s).	Age-associated cognitive decline/memory[22]; mood/stress (panic score on POMS) and sleep quality (PSQI) in some trials.[23]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis[22, 24]	Systematic review/meta-analysis (9 studies; 5 RCTs) concluded phosphatidylserine had a positive effect on memory in older adults with cognitive decline, with no adverse effects reported.[22]	100–300 mg/day in older-adult cognitive-decline studies; 300 mg/day PS in PS-DHA trial; 400–800 mg/day in a short stress/sleep study.[22, 24, 23]	PS-DHA at 300 mg/day for 15 weeks (or 100 mg/day for 30 weeks) was reported as safe/well tolerated with no negative effects in tested parameters.[24]
Choline (bitartrate / chloride)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also relevant to methyl-donor pathways (Domain 4).[25]	Precursor of acetylcholine and betaine (methyl donor).[25, 26] 1 g/day increased circulating free choline and betaine, potentially enhancing tHcy remethylation (BHMT pathway).[26]	Cognition in adults (high-quality intervention data described as lacking)[25]; pregnancy supplementation reviewed for child cognition outcomes[27]; biochemical outcomes (plasma choline/betaine/tHcy).[26]	Limited: single RCT or small studies (cognition RCT evidence described as lacking).[25, 26]	Nutrition Reviews synthesis concluded adult cognitive benefits are possible, but high-quality intervention studies are lacking.[25]	1 g/day choline (as choline bitartrate) in a randomized placebo-controlled trial in postmenopausal women; pregnancy trial doses 480–930 mg/day in the third trimester.[26, 28]	Review notes possible harmful cardiometabolic effects require careful evaluation.[25] In a 1 g/day RCT, plasma lipids were not affected.[26]
Omega-3 EPA/DHA (fish oil)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[29]	DHA/EPA are described as important for brain development and cognitive performance[29]; DHA impacts neurotransmitters and brain function (mechanistic description).[30]	Cognitive outcomes (multiple parameters in RCTs); one meta-analysis in pregnancy/breastfeeding found no significant associations with children’s cognitive parameters.[29]	Moderate: multiple RCTs (evidence summarized across systematic reviews/meta-analyses; mixed findings).[29, 30]	Systematic review/meta-analysis (11 trials) reported no significant association between maternal DHA/EPA supplementation and assessed cognitive parameters in children.[29]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Phosphatidylcholine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[31]	Precursor for acetylcholine biosynthesis and integral neuronal membrane component (rationale for trials in brain diseases).[31]	Infant neurodevelopment outcomes (visuospatial memory, episodic memory, language/global development) after maternal supplementation; no significant differences reported.[32]	Limited: single RCT or small studies[32]	Maternal phosphatidylcholine 750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum showed no significant differences in infant global development, language, or memory outcomes at 10–12 months vs placebo.[32]	750 mg/day from 18 weeks gestation through 90 days postpartum.[32]	Not mentioned in source(s).
Panax ginseng	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also described as multi-pathway).[33]	Multi-pathway actions described: inhibition of neuroinflammation, enhanced antioxidant capacity, improved mitochondrial metabolism, regulation of synaptic plasticity[33]; emotional regulation via HPA/HPG axis modulation, neurotransmitter balance, and BDNF–TrkB pathway activation.[33]	Memory outcomes improved in meta-analysis; no positive effects on overall cognition, attention, or executive function in pooled analyses.[34]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis includes 15 RCTs).[34]	Meta-analysis of 15 RCTs (671 patients) found significant memory improvement (SMD 0.19) but no positive effects on overall cognition, attention, or executive function.[34]	3 g/day Panax ginseng powder for 6 months in one RCT.[35]	Review reported no serious adverse events, but risk of bias was unclear in most studies.[36]
Lion's Mane (Hericium erinaceus)	Domain 1 cognition & neuroplasticity; also studied for mood/sleep outcomes.[37, 38]	Increased circulating pro-BDNF in one trial[38]; proposed neurotrophic effects (enhanced pro-BDNF/BDNF and hippocampal neurogenesis) in review literature[39]; possible gut–brain mechanism via increased microbiota diversity reported in one study.[40]	Cognitive test outcomes (e.g., MMSE composite effects in RCT/PCT)[39]; mood/sleep disorders decreased after 8 weeks in one study.[38]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include several RCTs).[37, 39]	8-week oral H. erinaceus supplementation decreased depression, anxiety, and sleep disorders and increased circulating pro-BDNF (trial finding).[38]	Not mentioned in source(s).	Potential side effects include stomach discomfort, headache, and allergic reactions; adverse effects were rare and typically mild gastrointestinal discomfort in one review.[39, 40]
Huperzine A	Domain 1 cognition & neuroplasticity[41]	Not fully specified in provided abstracts; review literature mentions NMDA antagonism, increased NGF, antioxidant and anti-amyloidogenic effects.[42]	Cognitive and functional outcomes in Alzheimer’s disease (MMSE; ADL; ADAS-Cog/HDS in some analyses).[41, 43]	Moderate: multiple RCTs (20 RCTs included; high risk of bias noted).[41]	Systematic review/meta-analysis (20 RCTs; n=1823) found cognitive improvements (MMSE) vs placebo at multiple time points, but most trials had high risk of bias.[41]	Not mentioned in source(s).	Most adverse events were cholinergic in nature and no serious adverse events occurred in one meta-analysis; another review reported no severe adverse events.[43, 41]
Vinpocetine	Domain 1 cognition & neuroplasticity[44]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in dementia/cognitive impairment (e.g., MMSE; ADAS-Cog).[45, 46]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 3 dementia RCTs; additional placebo-controlled RCTs also reported).[44, 45]	Cochrane review of dementia trials (3 studies; n=583) concluded evidence for vinpocetine benefit is inconclusive and does not support clinical use.[44]	30–60 mg/day orally reported in dementia studies.[44]	Adverse effects inconsistently reported and intention-to-treat data unavailable in dementia trials; reviewers call for larger well-designed RCTs in stroke before routine use.[44, 45]
Centrophenoxine (meclofenoxate)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (elderly dementia trials; also preclinical memory effects).[47, 48]	Not mentioned in source(s).	Elderly dementia/memory outcomes (memory function improvements vs placebo reported in one trial).[48]	Limited: single RCT or small studies[47, 48, 49]	In a double-blind randomized trial in older adults with dementia/memory impairment, centrophenoxine treatment was associated with higher proportion showing memory improvement vs placebo (48% vs 28%).[48]	2 g/day for 8 weeks in one trial; 600 mg twice daily for 12 weeks in a placebo-controlled crossover study.[48, 49]	Not mentioned in source(s).
Caffeine	Domain 1 cognition & neuroplasticity and Domain 2 sleep (sleep disruption).[50]	Not mentioned in source(s) as a receptor-level mechanism; reviews highlight genetic variation in adenosine-related pathways influencing sleep disruption sensitivity and CYP1A2/ADORA2A associations with cognition/anxiety/sleep disturbance.[50, 51]	Cognitive performance (attention, executive function, reaction time) improved in sleep-deprived contexts[52, 53]; sleep outcomes (sleep latency, total sleep time, sleep efficiency; reduced slow-wave sleep).[50]	Moderate: multiple RCTs within systematic reviews/meta-analyses[50, 52]	Meta-analysis in sleep-deprived/restricted individuals (45 publications; 327 effect estimates) found caffeine improved attention response time and accuracy and improved executive function vs placebo/control.[52]	Not mentioned in source(s).	Caffeine typically prolongs sleep latency and reduces total sleep time/sleep efficiency; slow-wave sleep is typically reduced (dose- and timing-dependent).[50]
Ergothioneine	Domain 1 cognition & neuroplasticity (also assessed for sleep outcomes).[54]	Brain uptake via OCTN1/SLC22A4 transporter[55]; proposed antioxidant/anti-inflammatory properties in mechanistic syntheses.[56]	Composite memory (primary outcome) and secondary cognitive domains, subjective memory, and sleep quality outcomes.[54]	Limited: single RCT or small studies[54]	16-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults 55–79 with subjective memory complaints tested 10 mg/day and 25 mg/day ergothioneine vs placebo (primary endpoint: composite memory).[54]	10–25 mg/day in a 16-week RCT.[54]	Ergothioneine supplementation was reported as safe and well tolerated in the trial cohort.[54]
Cocoa flavanols	Domain 1 cognition & neuroplasticity (acute cognitive demand performance).[57]	Proposed actions include neuroprotective/neuromodulatory protein cascades and improved cerebral blood flow/angiogenesis.[58]	Cognitive Demand Battery tasks (Serial Threes/Sevens, RVIP) and mental fatigue ratings.[57]	Limited: single RCT or small studies (evidence described as limited/inconclusive for immediate action).[58]	In a double-blind crossover trial, cocoa flavanol drinks (520 mg and 994 mg) improved Serial Threes performance and 520 mg attenuated self-reported mental fatigue vs control.[57, 59]	520–994 mg cocoa flavanols acutely in a crossover study; 250 mg cocoa supplementation daily for four weeks in another RCT.[57, 59]	Not mentioned in source(s).
Souvenaid / Fortasyn Connect (medical food)	Domain 1 cognition & neuroplasticity[60]	Designed to support synapse synthesis and neuronal membrane formation using precursors/cofactors (uridine monophosphate; choline; phospholipids; DHA/EPA; vitamins E/C/B12/B6; folic acid; selenium).[60]	Cognition assessed by ADAS-cog and other memory/cognitive tests (e.g., neuropsychological composite z-score; delayed verbal recall in a subgroup).[60, 61]	Moderate: multiple RCTs + systematic review/meta-analysis (3 studies; total n=1011).[61]	S-Connect 24-week RCT (n=527 mild-to-moderate AD on medications) found no significant difference vs control on ADAS-cog decline (difference 0.37 points; p=0.513).[60]	125 mL/day (125 kcal) for 24 weeks in S-Connect trial.[60]	No group differences in adverse event rates or clinically relevant blood safety parameters; described as well tolerated with AD medications.[60]
Uridine monophosphate	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[62, 63]	Not mentioned in source(s).	Sleep quantity/quality (primary outcomes) and mental alertness/anxiety/QoL (secondary outcomes).[62] Stress/anxiety and cortisol outcomes also reported in meta-analysis (PSS, HAS, serum cortisol).[63]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[62, 63, 64]	Meta-analysis of 5 RCTs (400 participants) found a small but significant improvement in overall sleep with ashwagandha vs placebo (SMD −0.59; 95% CI −0.75 to −0.42).[62]	Sleep benefits were more prominent in insomnia subgroup with dosage ≥600 mg/day and duration ≥8 weeks; one RCT used 600 mg/day for 8 weeks.[62, 65]	No serious side effects reported in sleep RCTs, but serious-adverse-effect data are limited for long-term use; some studies reported mild-to-moderate AEs.[62, 63]
L-theanine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[66, 67]	Not mentioned in source(s).	Sleep (subjective sleep onset latency, daytime dysfunction, overall sleep quality) improved in meta-analysis[66]; cognitive outcomes such as verbal fluency and executive function improved in one RCT.[68]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[66, 69]	Meta-analysis reported L-theanine improved subjective sleep onset latency (SMD 0.15; 95% CI 0.01–0.29; p=0.04).[66]	Trials examined 50–900 mg/day for sleep outcomes; 200 mg/day used in RCTs; 200–400 mg/day suggested for stress/anxiety contexts in evidence syntheses.[70, 68, 67]	Not mentioned in source(s).
Magnesium (glycinate / threonate / citrate)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (also studied for cognition via sleep/mood).[71]	Magnesium is implicated in neurotransmission, HPA-axis regulation, and sleep–wake control.[72]	Insomnia/sleep quality (including sleep onset latency)[73]; daytime functioning (energy/productivity) with MgT[71]; cognition (NIH Total Cognition Composite, working/episodic memory) with MgT in one RCT.[74]	Moderate: multiple RCTs (sleep) + systematic reviews/meta-analyses[73, 75]	Systematic review/meta-analysis of 3 RCTs (151 older adults with insomnia) found magnesium reduced sleep onset latency by 17.36 minutes vs placebo (95% CI −27.27 to −7.44; p=0.0006).[73]	MgT 1 g/day for 21 days in adults with sleep problems[71]; MgT 2 g/day in another sleep RCT[74]; magnesium bisglycinate 250 mg elemental magnesium/day in a 4-week RCT.[76]	MgT reported safe/well tolerated in RCTs.[71, 74] Evidence quality limitations noted (moderate-to-high risk of bias; low-to-very-low certainty) in an insomnia meta-analysis.[73]
Glycine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[77]	Acts via excitatory/inhibitory neurotransmission (NMDA receptors and glycine receptors).[78] Sleep effects may involve lowering core body temperature (mechanistic hypothesis).[78]	Sleep outcomes in healthy populations (evidence summarized as small/high risk of bias)[77]; negative symptoms in schizophrenia improved with NMDA co-agonists (glycine/D-serine) in a meta-analysis.[79]	Limited: small studies; sleep evidence summarized as small/high risk of bias.[77]	Review synthesis reported longer-term glycine improved sleep in healthy populations, but studies were small with high risk of bias.[77]	In an acute ischemic stroke RCT, glycine doses were 0.5–2.0 g/day for 5 days.[80]	In an acute stroke trial, slight sedation occurred in 4.5% and other marked adverse events were absent.[80]
GABA (exogenous)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[81]	Not mentioned in source(s).	Stress and sleep outcomes in placebo-controlled trials (mood and sleep questionnaires).[81, 82] EEG sleep-stage changes reported in a crossover study.[83]	Moderate: multiple RCTs (systematic review of placebo-controlled human trials).[81]	Systematic review concluded evidence is limited for stress and very limited for sleep benefits of oral GABA intake; more studies needed.[81]	Examples: 100 mg/day for 12 weeks in an RCT[82]; 100 mg pre-bedtime in a crossover sleep study[83]; 200 mg/day in a 90-day trial; acute 800 mg in a crossover cognition trial.[84, 85]	Not mentioned in source(s).
Taurine	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (cognition evidence mixed/null).[86]	Not mentioned in source(s).	Cognitive scores (meta-analysis reports no significant effects).[86]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis includes 7 RCTs).[86]	Meta-analysis of RCTs (7 RCTs; 402 individuals) reported taurine did not exhibit significant effects on cognitive scores.[86]	Acute doses typically 1–3 g (up to ~50 mg/kg) in cognition trials (review summary).[87]	Not mentioned in source(s).
Melatonin	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[88]	Not mentioned in source(s).	Sleep outcomes (sleep onset latency, total sleep time) and MMSE in older adults with MCI/dementia.[89, 88]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[89, 88]	Meta-analysis of 10 RCTs (n=516) in adults ≥65 with MCI/dementia found melatonin increased total sleep time (+12.4 min) and improved MMSE (+1.8 points).[89]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
5-HTP	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin precursor).[90, 91]	5-HTP is an intermediate in serotonin biosynthesis[92] and is converted to serotonin in the brain; serum serotonin increases reported with supplementation.[93, 90]	Mood/depression outcomes in systematic reviews/meta-analyses[94]; sleep quality components improved in some studies.[91]	Moderate: multiple RCTs with meta-analyses (study quality limitations noted).[95, 94]	Meta-analysis reported depression remission rate 0.65 (95% CI 0.55–0.78) across 13 studies; overall risk of bias judged relatively weak due to few placebo groups.[94]	50 mg/day in a 4-week crossover study[96]; 100 mg/day for 12 weeks in older adults in a sleep-focused study.[91]	Review discusses a possible association with potentially fatal eosinophilia-myalgia syndrome that has not been elucidated; evidence quality insufficient for firm conclusions.[97]
L-tryptophan	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (serotonin/melatonin precursor).[98, 99]	Tryptophan is a serotonin precursor; downstream conversion to melatonin is described as influencing circadian rhythm and sleep quality.[98, 99]	Sleep efficiency and wake after sleep onset (improved in meta-analysis).[100] Mood outcomes in healthy adults (effects on negative/happy feelings) in RCT reviews.[98]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews include 11 RCTs).[100, 98]	Double-blind placebo-controlled crossover trial used 1000 mg/day tryptophan and reported improved objective sleep efficiency and wake after sleep onset vs placebo (irrespective of 5-HTTLPR allelic variation).[101]	1000 mg/day used in a placebo-controlled crossover RCT; review summaries include 0.14–3 g/day ranges across RCTs.[101, 98]	No serious adverse events were noted in included sleep-disorder studies (systematic review statement).[102]
Saffron (Crocus sativus; affron)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (mood/anxiety/sleep outcomes).[103, 104]	Not mentioned in source(s).	Depression (BDI; DASS-21), anxiety (BAI), and sleep quality (PSQI; sleep quality ratings).[104, 105, 106]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[103, 104]	Meta-analysis (21 trials) found saffron reduced BDI (WMD −4.86), BAI (WMD −5.29), and PSQI (WMD −2.22) vs controls.[104]	Affron® 28 mg/day used in mood RCTs and in sleep RCTs (administered 1 hour before bed).[106, 107]	Saffron/affron® was reported as well tolerated with no significant adverse effects in RCTs; reviewers note some evidence derives from studies with potential risk of bias.[106, 108]
Valerian (Valeriana officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[109]	Calming properties attributed to modulation of GABA function in the CNS (components include valerenic acid and valepotriates).[110]	Sleep quality/insomnia outcomes in randomized placebo-controlled trials and meta-analyses.[109, 111]	Moderate: multiple RCTs (inconsistent findings across trials).[109, 112, 113]	Systematic review/meta-analysis (16 eligible studies; 1093 patients) found benefit on a dichotomous sleep-quality outcome (RR improved sleep = 1.8; 95% CI 1.2–2.9), with evidence of publication bias.[109]	Not mentioned in source(s).	Valerian generally described as safe with rare adverse events; review notes no severe adverse events in ages 7–80 years.[113, 114]
Lemon balm (Melissa officinalis)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[115]	Rosmarinic acid may modulate GABA transaminase activity (sleep-quality effects).[116] In vitro cholinergic receptor-binding/displacement suggests potential relevance to cognitive deficits in AD.[117]	Anxiety and depression symptom scores improved in meta-analysis; sleep quality measured in RCTs.[115, 118]	Moderate: multiple RCTs (meta-analysis and clinical trials).[115, 118]	Meta-analysis reported lemon balm improved anxiety (SMD −0.98) and depression (SMD −0.47) vs placebo, without serious side effects (caution due to heterogeneity).[115]	7-day regimen of 1.5 g/day dried leaf powder in a clinical trial improved anxiety and sleep quality in post-CABG patients; acute single doses 300/600/900 mg tested in a crossover study.[118, 117]	Meta-analysis reported no serious side effects but highlighted heterogeneity and limited number of trials.[115]
Passionflower (Passiflora incarnata)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[119, 120]	Anxiolytic/sedative effects described as mediated through GABAergic modulation and serotonergic pathways (review).[121]	Anxiety reduction in multiple trials[119]; polysomnographic total sleep time and subjective sleep quality improved in RCTs.[120, 122]	Moderate: multiple RCTs (systematic review included nine clinical trials).[119]	Double-blind placebo-controlled insomnia study reported increased polysomnographic total sleep time vs placebo (P=0.049).[120]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported no adverse effects including memory loss; other reviews caution that many clinical studies have inadequate methodology and product descriptions.[119, 123]
Lavender oil (Silexan)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[124]	Not mentioned in source(s).	Anxiety severity (HAMA) and sleep quality (PSQI).[124, 125]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[124]	Meta-analysis of 3 randomized placebo-controlled trials (697 patients) found 80 mg/day Silexan reduced HAMA total score vs placebo over 10 weeks (mean difference 3.83 points; 95% CI 1.28–6.37).[124]	80 mg/day for 10 weeks (some studies evaluated 160 mg/day).[124, 126]	Adverse event incidence comparable to placebo (RR 1.06); review notes mild GI symptoms may occur but otherwise no sedation or withdrawal and no drug interactions at 80–160 mg/day.[124, 127]
Hops (Humulus lupulus)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[128]	Modulates GABA(A) receptors[128]; in vitro binding to serotonin/melatonin receptors reported[129]; sleep effects attributed to binding at GABA site on GABA(A) receptor and enhancement of δ-wave sleep.[130]	Sleep latency and wake after sleep onset reduction with increased slow-wave sleep in patients with non-organic sleep disturbances; sleep onset latency improved in a valerian–hops combination trial.[129, 131]	Limited: small human studies (often in valerian–hops combinations).[129]	Human studies reported reduced sleep latency and wake after sleep onset with enlarged slow-wave sleep; a trial reported hops added clinical efficacy and reduced prolonged sleep onset latency vs placebo (combination preparation).[129, 131]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Alpha-s1 casein hydrolysate (Lactium)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[132]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality and psychological distress outcomes (ISI/GSDS/PSQI/ESS/HADS) and polysomnographic sleep onset latency.[132]	Moderate: multiple RCTs[132]	4-week randomized double-blind placebo-controlled insomnia trial (n=36) showed improvements in subjective sleep measures and decreased PSG sleep onset latency vs placebo (p=0.012).[132]	In one RCT, 600 mg/day initially then 300 mg/day for the latter two weeks; other trials used 150 mg in capsules (sometimes combined with L-theanine).[132, 133]	Not mentioned in source(s).
Chamomile (Matricaria chamomilla)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep[134, 135]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI; awakenings; sleep onset latency) and generalized anxiety disorder outcomes (HAM-A).[134, 135]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses).[134, 135]	Systematic review/meta-analysis (10 studies; 772 participants) found chamomile reduced PSQI score (WMD −1.88; 95% CI −3.46 to −0.31).[134]	Not mentioned in source(s).	Mild adverse events reported in some trials; another review reported no adverse events (passive surveillance).[135, 134]
Kava (Piper methysticum)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (GAD).[136]	Modulation of GABA activity via lipid membrane effects and sodium channel function; MAO-B inhibition; noradrenaline/dopamine reuptake inhibition.[137]	Anxiety severity (HAM-A and related scales such as STAI-state).[138]	Moderate: multiple RCTs (12 double-blind RCTs in Cochrane analysis).[139]	Cochrane meta-analysis (12 double-blind RCTs; n=700) found kava reduced HAM-A total score vs placebo (WMD 3.9; 95% CI 0.1–7.7; p=0.05; n=380).[139]	120–280 mg/day kavalactones for short-term (4–8 weeks).[136]	Safety issues should be considered; guidance advises traditional water-soluble extracts, avoid alcohol, caution with psychotropics/driving, and routine liver function tests for regular users.[137]
Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (adaptogen; depression/anxiety/stress).[140, 141]	Discussed mechanisms include HPA-axis modulation, neurotransmitter system effects, and antioxidant pathways; review describes improved mitochondrial function and increased cellular energy production (mechanistic summary).[141]	Perceived stress and fatigue, mild-to-moderate depression and mild anxiety symptoms, mood, psychomotor performance/cognitive processing speed (reported in clinical studies, per review).[141, 140]	Moderate: multiple RCTs (11 placebo-controlled RCTs in one review).[142]	Systematic review evidence: 11 placebo-controlled RCTs were identified for Rhodiola; overall conclusions were described as not definite due to limited experimental data (certainty limitations).[142, 140]	Not mentioned in source(s).	Systematic review reported only few mild adverse events; evidence certainty limited due to high risk of bias/reporting flaws in included studies.[142, 143, 140]
Vitamin D3 (cholecalciferol)	Domain 2 stress/anxiolysis/sleep (sleep quality outcomes).[144]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality (PSQI) and depressive symptoms (BDI) in intervention meta-analyses.[145, 146]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[144, 145]	Systematic review/meta-analysis found vitamin D supplementation significantly decreased PSQI vs placebo (mean difference −2.33; 95% CI −3.09 to −1.57; p<0.001; I²=0%).[144]	Not mentioned in source(s).	Meta-analysis reported vitamin D supplementation did not cause side effects (in included studies).[145]
Acetyl-L-carnitine (ALCAR)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for depression/cognition).[147]	Supports beta-oxidation and acetyl-CoA maintenance[148]; modulates brain energy/phospholipid metabolism and synaptic morphology/transmission (multiple neurotransmitters)[148]; antioxidant and anti-apoptotic activity and neuroinflammation benefits discussed.[147]	Depressive symptoms in RCT meta-analysis[149]; clinical global change and cognitive outcomes in MCI/mild AD meta-analysis.[150]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses in depression and MCI/mild AD).[149, 150]	Depression meta-analysis: pooled RCTs showed ALC significantly reduced depressive symptoms vs placebo/no intervention (SMD −1.10; 95% CI −1.65 to −0.56).[149]	1.5–3.0 g/day (daily dose range across MCI/mild AD trials).[150]	In RCTs versus antidepressants, adverse effects were significantly lower with ALC; overall ALC was well tolerated in cognitive trials.[149, 150]
Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)	Domain 3 energy & mitochondria (bioenergetic/antioxidant).[151]	Bioenergetic and antioxidant activity; involved in energy production and prevention of peroxidative membrane damage/free-radical oxidation.[151]	Depressive symptoms and fatigue outcomes in RCT meta-analyses (depression improved; fatigue not significant).[152]	Moderate: multiple RCTs (meta-analyses).[152, 153]	Meta-analysis of 5 RCTs (474 participants) found CoQ10 reduced depressive symptoms vs control (SMD −0.68; 95% CI −1.02 to −0.33; P<0.01).[152]	Low doses 100–200 mg/day for 6–8 weeks were described as associated with depressive-symptom improvement in one analysis.[153]	Not mentioned in source(s).
Pyrroloquinoline quinone (PQQ)	Domain 3 energy & mitochondria (also studied for stress/fatigue/sleep).[154]	Mechanistic summaries describe activation of Nrf2/ARE antioxidant pathways, AMPK/PGC-1α mitochondrial biogenesis/function, and NF-κB inhibition for inflammatory regulation.[154]	Stress/fatigue/QoL/sleep in an open-label trial[155]; cognitive performance outcomes in an RCT using Cognitrax as primary endpoint.[156]	Limited: small human studies (one RCT plus one small open-label trial).[156, 155]	12-week randomized, double-blind, placebo-controlled RCT evaluated PQQ disodium salt 21.5 mg/day in 64 healthy volunteers for cognitive function/performance outcomes.[156]	20 mg/day for 8 weeks in an open-label trial; 21.5 mg/day (PQQ disodium salt) for 12 weeks in an RCT.[155, 156]	No adverse events reported in the cognition RCT; toxicology battery reported broad safety and no mutagenic potential.[156]
Creatine monohydrate	Domain 3 energy & mitochondria (brain bioenergetics).[157]	Improved ATP availability/phosphocreatine buffering supporting mitochondrial function (mechanistic interpretation in review literature).[158]	Memory outcomes improved in meta-analyses; attention time and processing speed outcomes reported; overall cognition/executive function not significantly improved in one meta-analysis.[159, 157]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[157, 159]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; 492 participants) found creatine improved memory and processing speed but not overall cognitive function or executive function.[159]	Examples: 5 g four times daily for 7 days in one RCT; 20 g/day loading for 7 days in a crossover study.[160, 161]	Generally well tolerated, but hypomania/mania occurred in 2/17 participants in a psychiatric review; caution advised in kidney disease or with kidney-affecting medications.[162, 163]
MCT oil (medium-chain triglycerides)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body/alternative fuel).[164, 165]	Induces mild ketosis and may improve cognition in MCI/AD; raises β-hydroxybutyrate as alternative substrate when glucose utilization is impaired.[164, 165]	Cognitive performance in MCI/AD (e.g., ADAS-Cog and MMSE) and memory indices (working memory highlighted).[164, 166]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; risk of bias noted).[164, 167]	Meta-analysis of RCTs (12 records; 422 participants) found MCTs increased β-hydroxybutyrate and improved combined cognition outcome (ADAS-Cog+MMSE SMD −0.289; 95% CI −0.551 to −0.027).[164]	Examples: 56 g/day for 24 weeks in MCI; 12–18 g/day for 4 weeks in healthy young adults; ~17.3 g/day total daily fat dose in a crossover trial.[168, 169, 170]	Primarily gastrointestinal side effects reported; reviews note evidence limitations due to heterogeneous/poorly designed protocols and conflicts of interest.[167]
Beta-hydroxybutyrate (ketone esters/salts)	Domain 3 energy & mitochondria (alternative cerebral fuel).[171]	Exogenous ketones raise blood β-OHB and decrease blood glucose (acute metabolic shift).[172]	Cognitive function measures in RCTs/systematic reviews; metabolic outcomes include blood glucose/β-OHB changes.[173, 172]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[171]	Systematic review/meta-analysis (38 studies/41 protocols; 1,602 participants) found exogenous ketone supplementation improved cognitive performance vs placebo (SMD 0.29; 95% CI 0.16–0.41; p<0.001).[171]	Not mentioned in source(s).	IV β-hydroxybutyrate infusions were well tolerated with few adverse events; glucose occasionally reduced but stayed in normal range. Oral exogenous ketones decrease blood glucose acutely (monitoring may be relevant in hypoglycemia risk).[174, 172]
Axona (caprylic triglyceride medical food)	Domain 3 energy & mitochondria (ketone-body alternative fuel).[165, 175]	Supplies ketone bodies (via medium-chain triglycerides) to provide an alternative energy source to glucose when glucose utilization is impaired.[175, 165]	Cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s disease measured by ADAS-Cog11 and MMSE; clinician global change (C-GIC).[176, 177]	Moderate: multiple RCTs (e.g., 26-week RCT; additional smaller clinical interventions).[176, 177]	26-week double-blind placebo-controlled RCT (AC-12-010; NOURISH AD) reported no detectable drug effects on primary ADAS-Cog11 outcome (LS mean difference −0.761; p=0.2458) and secondary outcomes also failed to detect drug effects.[176]	Example regimen: 40 g/day powder containing 20 g caprylic triglycerides for 3 months with titration 10→40 g/day over 7 days.[177]	Tolerance reported as good with no severe gastrointestinal adverse effects; titration reduced gastrointestinal adverse effects.[177]
D-ribose	Domain 3 energy & mitochondria (evidence in provided sources is preclinical and suggests cognitive harm).[178]	Not mentioned in source(s).	Preclinical cognitive outcomes: platform crossings and cognition impairment in animal models; AGEs increased in brain and blood.[178]	Mechanistic/preclinical only[178]	Rodent systematic review/meta-analysis concluded D-ribose caused cognitive impairment with dose-related worsening and increased advanced glycation end products (AGEs) in brain and blood.[178]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Nicotinamide riboside (NR)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; neuroprotection rationale).[179, 180]	NAD+ precursor support for mitochondrial/neurological function and inflammation reduction (described in trial background); brain NAD+ validation is a stated objective in MCI/mild AD trial design.[180, 181]	Cognition (ECog/RBANS/TMT-B) and fatigue/depression/anxiety/sleep quality outcomes in a 24-week long-COVID RCT; sleep efficiency effects described in narrative review context.[180, 179]	Moderate: multiple RCTs/clinical trials[180, 182, 183]	24-week double-blind placebo-controlled RCT (long-COVID) showed NR increased NAD+ levels (2.6–3.1-fold after 5–10 weeks) but no significant between-group differences in cognitive outcomes (ECog/RBANS/TMT-B).[180]	Examples: NR 2000 mg/day in a 24-week trial; NR 1 g/day in 8-week crossover trial; NR 1 g/day in 21-day crossover trial in older men.[180, 182, 183]	One serious adverse event reported in the long-COVID trial was deemed unrelated to NR; review describes NR as bioavailable and well tolerated with limited adverse effects in humans.[180, 184]
Nicotinamide mononucleotide (NMN)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; sleep and physical function endpoints).[185, 186]	Not mentioned in source(s).	Sleep quality endpoints (PSQI; primary outcome in one protocol) and physical performance (e.g., 4-m walking time) with increased blood NAD+ and metabolites.[186, 187]	Moderate: multiple RCTs (evidence for NAD+ increase; sleep RCTs in progress/protocols).[188, 185]	12-week double-blind placebo-controlled study (n=60; NMN 250 mg/day) reported significantly shorter 4-m walking time and higher blood NAD+ and metabolites vs placebo.[187]	250 mg/day for 12 weeks in an RCT; 320 mg/day in a chronic insomnia RCT protocol; 250–900 mg/day across RCTs in one systematic review.[187, 186, 185]	Systematic reviews report only mild adverse effects and no serious adverse effects observed in included studies.[185, 189]
Nicotinamide / niacinamide (B3)	Domain 3 energy & mitochondria (NAD+ precursor; human cognitive substudy negative).[190]	NAD+ precursor role and discussed mechanisms including maintenance of cellular energy and inhibition of SIRT1 (review discussion); neuroprotective action in preclinical AD models involved preserved mitochondrial integrity and autophagy (preclinical).[191, 192]	In a 12-month substudy (n=310), oral nicotinamide showed no significant effect on cognitive function or quality of life.[193]	Limited: small clinical studies/RCT substudy; preclinical evidence stronger than human cognitive benefit in provided sources.[193]	Phase III substudy (n=310) found no significant effect of oral nicotinamide on cognitive function or quality of life over 12 months.[193]	500 mg PO twice daily in the 12-month substudy; 3000 mg/day in an N-of-1 design (anxiety trial).[193, 194]	In an N-of-1 trial, transaminases remained normal during 3000 mg/day niacinamide; review notes high levels may cause neurotoxicity (general caution).[194, 191]
Curcumin (Longvida / Theracurmin / Meriva)	Domain 4 convergence/multi-target (also cognitive outcomes in older adults).[195, 196]	Curcumin increased serum BDNF in meta-analysis (WMD ~1789 pg/mL; heterogeneity noted).[197] Mechanistic pathways cited in preclinical syntheses include NF-κB/Nrf2/BDNF–TrkB and others (preclinical).[198]	Cognitive outcomes in adults >50 (memory/attention tests) in systematic review[195]; depression/anxiety symptoms improved in meta-analysis of RCTs.[198]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; heterogeneity/formulation variability).[195, 198]	Systematic review of placebo-controlled RCTs in adults >50 reported cognitive improvements in some studies, including one trial using 90 mg curcumin twice daily with improvements in selective reminding, visual memory, and attention over 18 months.[195]	Examples: 90 mg twice daily (one long trial); 1,500 mg/day in another trial (52 weeks).[195]	GI symptoms were the most common adverse events in cognitive RCTs (58 AEs; 34 GI).[195] Some trials reported no AEs; reviewers caution due to heterogeneity and potential publication bias.[199, 198]
Resveratrol (trans-resveratrol)	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition/mood evidence).[200]	Anti-inflammatory biomarker reductions (hs-CRP/TNF-α) reported in meta-analyses.[201]	Cognitive performance domains (e.g., delayed recognition) and mood/negative mood; pooled effects significant for delayed recognition and negative mood in one meta-analysis.[200]	Moderate: multiple RCTs (systematic reviews/meta-analyses; inconsistent across endpoints).[200]	Systematic review/meta-analysis reported pooled benefit for delayed recognition (SMD 0.39; n=166) and negative mood (SMD −0.18; n=163), but overall literature described as inconsistent/limited.[200]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Sulforaphane (from glucoraphanin)	Domain 4 convergence/multi-target (Keap1/Nrf2; epigenetic effects).[202]	Keap1/Nrf2 axis and histone deacetylase inhibition (epigenetic mechanisms).[202]	Symptomatic improvements in autism spectrum disorder and cognitive benefits in schizophrenia (review summary); sleep quality in healthy adults tested in a placebo-controlled trial.[202, 203]	Limited: human evidence in provided sources includes small placebo-controlled study for sleep and review-level synthesis for brain disorders.[203, 202]	Placebo-controlled trial: adults with poor sleep quality consumed broccoli sprout capsules (30 mg glucoraphanin) for 4 weeks (exploring sleep-quality effects).[203]	30 mg glucoraphanin daily for 4 weeks (broccoli sprout capsules).[203]	Not mentioned in source(s).
S-adenosylmethionine (SAMe)	Domain 4 convergence/multi-target (methyl donor; depression focus).[204, 205]	Not fully specified in provided abstracts; review states SAMe may facilitate neurotransmission (methylation-related rationale).[206]	Depressive symptoms and acceptability in systematic reviews and RCTs.[207, 208]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses, but certainty varies.[207, 208]	Cochrane review (8 trials) found no strong evidence of difference between SAMe and placebo as monotherapy for depressive symptom change (SMD −0.54; 95% CI −1.54 to 0.46; very low quality evidence).[208]	Daily dose ranged 200–3200 mg/day across trials; one RCT tested 800 mg/day for 8 weeks.[204, 205]	Adverse events mostly mild/transient GI disturbances in one review; mania/hypomania reported (2 reports in 441 participants) and warnings about mania in bipolar disorder are noted.[209, 208, 206]
Folate / L-methylfolate (5-MTHF)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon cycle; adjunct in depression).[210]	L-methylfolate is a methyl donor for methionine synthetase converting homocysteine to methionine[210], supporting SAMe formation[210] and downstream monoamine synthesis via BH4-related pathways (dopamine, norepinephrine, serotonin).[210]	Depression scores/response/remission when used as adjunct to antidepressants.[211]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[211, 212]	Systematic review/meta-analysis (6 RCTs) found adjunct folate (L-methylfolate/folic acid) reduced HAM-D (MD −2.16) and improved response (RR 1.36) and remission (RR 1.39) vs SSRI/SNRI alone.[211]	Evidence noted benefit when restricted to folate <5 mg/day or methylfolate 15 mg/day as adjunct to SSRI therapy.[213]	Potential concerns include masking B12 deficiency and controversial cancer-risk associations; reviews note trials did not find safety/acceptability problems for folate.[210, 214]
Vitamin B12 (methylcobalamin)	Domain 4 convergence/multi-target (overall no cognitive/depression benefit in non-deficient populations).[215]	Not mentioned in source(s).	Meta-analyses report no significant effects on cognitive function or depressive symptoms in populations without overt deficiency/advanced neurological disorders.[216]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses (overall null for cognition/depression in non-deficient populations).[215]	Systematic review/meta-analysis (16 RCTs; n=6276) found no evidence B12 alone or B-complex improved cognitive subdomains or depression measures in patients without overt B12 deficiency/advanced neurological disorders.[215]	One RCT in cognitive impairment used IM vitamin B12 500 mg/day ×7 days, then cobamamide 0.25 mg/day plus methylcobalamin 0.50 mg/day.[217]	Meta-analysis in ASD reported mild AEs (e.g., hyperactivity, irritability, trouble sleeping) not significantly different vs placebo; no broader contraindications noted in provided abstracts.[218]
Vitamin B6 (P5P)	Domain 4 convergence/multi-target (one-carbon metabolism cofactor; cognition benefit not shown).[219, 220]	P5P involved in one-carbon metabolism and neurotransmitter biosynthesis; supplementation increased plasma pyridoxal-5'-phosphate in one trial summary.[220, 221]	Cognition and mood outcomes in healthy older adults (no significant benefits).[221]	Limited: small RCTs (2 trials; 109 healthy older adults).[221]	Cochrane review found no significant benefit of vitamin B6 on cognition or mood in 2 placebo-controlled RCTs (n=109), despite improved vitamin B6 status markers.[221]	75 mg/day for 5 weeks in older women; 20 mg/day for 12 weeks in older men (pyridoxine HCl).[221]	No adverse effects reported in included trials.[221]
Vitamin C (ascorbic acid)	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition linked to vitamin C status; mixed RCT results).[222]	Not mentioned in source(s).	Depressive symptoms/mood and psychological distress outcomes (meta-analysis overall null).[223]	Moderate: multiple RCTs + meta-analysis (overall null; subgroup effects).[223]	Meta-analysis of 10 trials (n=836) found no significant overall improvement in mood status (Hedges’ g 0.09), but subgroup analysis suggested benefit in subclinical depressed participants not prescribed antidepressants (Hedges’ g −0.18).[223]	500 mg twice daily in hospitalized patients (mood/distress trial); 500 mg/day in student supplementation trial.[224, 225]	Not mentioned in source(s).
Zinc	Domain 4 convergence/multi-target (mixed cognition evidence; stronger for BDNF/inflammation and depression).[226, 227]	Zinc supplementation increased circulating BDNF in RCT meta-analysis; systemic inflammation markers (CRP, TNF-α) and MDA reduced in meta-analysis.[226, 228]	Cognition in children (no significant overall effect across 6 RCTs)[229]; depressive symptoms improved in depressed patients meta-analysis (WMD −4.15).[227]	Moderate: multiple RCTs/meta-analyses (mixed for cognition; positive for depression/BDNF).[229, 227]	Children cognition meta-analysis (6 RCTs) found no significant overall effects of zinc on intelligence, executive function, or motor skills.[229]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Selenium	Domain 4 convergence/multi-target (human RCT evidence includes stroke outcomes).[230]	Not mentioned in source(s).	Stroke outcome (Glasgow Outcome Scale after 1 month) and respiratory infection outcomes in RCT meta-analysis.[230]	Moderate: multiple RCTs (systematic review/meta-analysis included 5 RCTs).[230]	Systematic review/meta-analysis of 5 RCTs found selenium vs placebo improved Glasgow Outcome Scale at 1 month (OR 1.54; 95% CI 1.10–2.15) and reduced respiratory infection (OR 0.55; 95% CI 0.34–0.88).[230]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iron	Domain 4 convergence/multi-target (brain energy metabolism, neurotransmitter synthesis; cognitive and fatigue outcomes).[231]	Iron supports brain energy metabolism and neurotransmitter synthesis[231] and is involved in myelin generation, mitochondrial function, ATP/DNA synthesis, and neurotransmitter cycling.[232]	Meta-analyses/RCTs: fatigue, anxiety, physical well-being, cognitive intelligence, short-term memory outcomes (with some null findings for attention/depression).[231]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[231]	Systematic review/meta-analysis (12 RCTs within 18 studies; total n=1,340) reported improvements in anxiety, fatigue, cognitive intelligence, and short-term memory with iron supplementation in non-anemic populations.[231]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Iodine	Domain 4 convergence/multi-target (child cognition outcomes in mild deficiency).[233]	Not mentioned in source(s).	Cognitive outcomes in school-age children (perceptual reasoning; global cognitive score) and maternal thyroid outcomes in pregnancy supplementation trials (review).[234]	Moderate: multiple RCTs/systematic reviews (modest/mixed cognitive effects).[234, 235]	Randomized placebo-controlled trial in mildly iodine-deficient children (10–13 y) reported improved overall cognitive score (+0.19 SD) and improvements in 2 of 4 cognitive subtests with 150 µg/day iodine for 28 weeks.[233]	150 µg/day iodine tablet for 28 weeks in children.[233]	Not mentioned in source(s).
Glutathione (liposomal / S-acetyl)	Domain 4 convergence/multi-target (GSH/redox; cognition signals via GlyNAC precursor supplementation).[236, 237]	Glutathione is a key intracellular antioxidant supporting redox homeostasis and related immune/neurotransmitter systems.[236]	Pilot trial evidence reports improved cognition in older adults after GlyNAC (glutathione precursors) supplementation and reversal of multiple aging-related defects; stopping supplementation led to recurrence of defects.[237]	Limited: small human studies for cognition endpoints (GlyNAC trial evidence); broader evidence focuses on non-brain outcomes.[237]	Pilot human trial reported that 24 weeks of GlyNAC supplementation reversed defects and improved cognition in older adults; stopping for 12 weeks led to redevelopment of defects.[237]	Not mentioned in source(s).	Systematic review in TB context reported mostly mild/manageable adverse effects for GSH/NAC; review notes further clinical study is needed for GSH/precursor supplementation contexts.[238, 236]
N-acetylcysteine (NAC)	Domain 4 convergence/multi-target (antioxidant/anti-inflammatory; cognition/mood trials).[239, 240]	Glutathione precursor with antioxidant, pro-neurogenesis and anti-inflammatory properties; reviews cite roles in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation, and glutamate/dopamine dysregulation.[240, 239]	Cognitive outcomes across disorders (systematic review) and depressive symptoms in psychiatric/neurologic contexts.[240]	Moderate: multiple RCTs (systematic review evidence for cognition and broader psychiatric/neurologic use).[240]	Systematic review of NAC and human cognition reported that available data suggested statistically significant cognitive improvements following NAC treatment, but evidence is limited and difficult to interpret due to paucity of NAC-specific research.[240]	1000–3000 mg/day in included studies; treatment duration 8–24 weeks in summarized trials.[241]	Overall NAC treatment appears safe and tolerable (systematic review).[239]
Lactobacillus rhamnosus / Bifidobacterium longum (psychobiotics)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–brain axis).[242]	Psychobiotic strains produce neuromodulatory metabolites (SCFAs, neurotransmitters such as GABA/serotonin) and can regulate neurotransmitters, gut microbiota composition, and inflammatory responses.[242]	Depression and anxiety symptoms improved in meta-analyses; one RCT mixture improved depressive mood state and sleep quality in healthy volunteers.[243, 244]	Moderate: multiple RCTs + meta-analyses[243, 245]	Meta-analysis of 16 RCTs (n=1,125) reported improvement in depression symptoms (BDI MD −3.20) and anxiety (STAI MD −6.88) with probiotics (certainty rated moderate/low depending on outcome).[243]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Prebiotic fibers (GOS / FOS / inulin)	Domain 4 convergence/multi-target (gut–microbiota–brain axis affecting mood/sleepiness).[246]	Prebiotics increase Bifidobacterium abundance and may modulate inflammatory pathways (TLR4–Myd88–NF-κB downregulation reported in mechanistic study).[247, 248]	Mood/sleepiness and cognitive performance under sleep restriction/circadian misalignment in a small crossover trial; some trials found no changes in stress/inflammation biomarkers or mental health symptoms despite microbiome shifts.[249, 250]	Limited: small RCTs (mixed outcomes).[249, 250]	Randomized double-blind crossover trial (n=11) found a prebiotic diet reduced sleepiness (KSS) and increased positive/calm mood (PANAS) vs placebo under sleep restriction/circadian misalignment; PVT reaction time faster but congruent Stroop reaction times slower.[249]	Examples: 5 g/day FOS + 5 g/day GOS in a crossover trial; 7.5 g/day each of polydextrose and GOS for 14 days in a sleep restriction/circadian misalignment study; 16 g/day inulin for 3 months in an obesity RCT.[250, 249, 251]	Not mentioned in source(s).
Lactoferrin	Domain 4 convergence/multi-target (immune modulation; also sleep outcomes).[252, 253]	Immunomodulatory effects involving NF-κB signaling pathway (meta-analysis aim).[253]	Sleep quality outcomes (sleepiness/fatigue on rising; initiation/maintenance of sleep) improved in a liposomal lactoferrin trial; also mood (POMS depression-dejection).[252]	Limited: small randomized placebo-controlled trials for sleep outcomes.[254]	In a 4-week randomized placebo-controlled trial, liposomal lactoferrin 270 mg/day improved sleep inventory domains (“sleepiness and fatigue on rising”; “initiation and maintenance of sleep”) and POMS depression-dejection vs placebo.[252]	270 mg/day liposomal lactoferrin for 4 weeks in one trial; 48 mg/day lactoferrin-fortified formula in a pediatric RCT.[252, 254]	Pediatric RCT reported no adverse drug reactions; broader reviews note adult clinical studies are limited.[254, 255]
Spermidine	Domain 4 convergence/multi-target (autophagy/mitochondrial links to cognitive outcomes).[256, 257]	Linked to enhanced autophagy (mechanistic rationale) and, in preclinical models, mitochondrial function effects are suggested; cognitive benefit hypothesized to depend on autophagic/mitochondrial maintenance.[256, 258]	Cognitive performance and memory outcomes in older adults (RCTs; mixed results).[256]	Moderate: multiple RCTs (adults 60–96; mixed results).[256]	Across RCTs summarized in a mini-review, results were mixed: two trials (Wirth 2018; Pekar 2021) showed cognitive improvements after 3 months, while a 12-month trial (Schwarz 2022) found no significant memory change vs placebo.[256]	0.9–3.3 mg/day across included RCTs.[256]	Not mentioned in source(s).
Alpha-lipoic acid (ALA / R-ALA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Vitamin E (mixed tocopherols / tocotrienols)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Pterostilbene	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no pterostilbene-specific rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	NO PROOFS TO DATE — no rigorous human evidence found in provided sources.	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Green tea / EGCG	Domain 4 convergence/multi-target (mood/cognition signals; mixed sleep evidence).[259]	EGCG associated with increased EEG alpha/beta/theta activity (acute).[260] Meta-analysis reports theanine+caffeine and theanine alone could benefit cognition/mood (tea-constituent evidence).[69]	Psychopathological symptoms (e.g., anxiety), cognition (memory/attention), and mixed evidence for sleep outcomes in reviews.[259, 261]	Moderate: multiple RCTs + systematic reviews/meta-analyses[262, 261]	Meta-analysis found small-to-moderate improvements favoring theanine+caffeine vs placebo on some cognitive and mood outcomes (e.g., choice reaction time; digit vigilance accuracy; overall mood) in the first 1–2 hours after intake.[69]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Anthocyanins (blueberry / Concord grape)	Domain 1 cognition & neuroplasticity (supported by multiple RCT meta-analyses).[263, 264]	Not mentioned in source(s).	Global cognition improved in meta-analysis (SMD 0.46) and domain-specific benefits reported (attention, processing speed, fluency, episodic and working memory).[264]	Strong: meta-analyses + multiple RCTs[263, 265]	Meta-analysis reported anthocyanin interventions significantly improved global cognition vs controls (SMD 0.46; 95% CI 0.30–0.63; I²=0%).[264]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).
Magnolia bark (honokiol / magnolol)	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).	NO PROOFS TO DATE — evidence is limited to mechanistic/preclinical work.[266]	NO PROOFS TO DATE — call for clinical studies: “More research is needed … to experiment in clinical studies” for magnolol/honokiol.[266]	Not mentioned in source(s).	Not mentioned in source(s).

References

[1] Bonvicini et al., 2023. Is Citicoline Effective in Preventing and Slowing Down Dementia?—A Systematic Review and a Meta-Analysis. Nutrients.
[2] Secades et al., 2023. Citicoline for the Management of Patients with Traumatic Brain Injury in the Acute Phase: A Systematic Review and Meta-Analysis. Life.
[3] Fioravanti & Yanagi, 2005. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[4] Secades & Frontera, 1995. CDP-choline: pharmacological and clinical review. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology.
[5] Gromova et al., 2021. [Molecular and clinical aspects of the effect of cytidyndiphosphocholine on cognitive functions]. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova.
[6] Secades, 2014. Citicoline for the Treatment of Head Injury: A Systematic Review andMeta-analysis of Controlled Clinical Trials. Trauma & Treatment.
[7] Qureshi & Endres, 2010. Citicoline: A Novel Therapeutic Agent with Neuroprotective, Neuromodulatory, and Neuroregenerative Properties.
[8] Fioravanti & Yanagi, 2000. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[9] Pase et al., 2012. The Cognitive-Enhancing Effects of Bacopa monnieri: A Systematic Review of Randomized, Controlled Human Clinical Trials. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[10] Kongkeaw et al., 2014. Meta-analysis of randomized controlled trials on cognitive effects of Bacopa monnieri extract. Journal of Ethnopharmacology.
[11] Delfan et al., 2024. Evaluating the effects of Bacopa monnieri on cognitive performance and sleep quality of patients with mild cognitive impairment: A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial. Explore.
[12] Gauthier & Schlaefke, 2014. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clinical Interventions in Aging.
[13] Bachinskaya et al., 2011. Alleviating neuropsychiatric symptoms in dementia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a randomized controlled trial. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[14] Tan et al., 2014. Efficacy and Adverse Effects of Ginkgo Biloba for Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[15] Savaskan et al., 2017. Treatment effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on the spectrum of behavioral and psychological symptoms of dementia: meta-analysis of randomized controlled trials. International Psychogeriatrics.
[16] Riepe et al., 2025. Ginkgo biloba extract EGb 761 is safe and effective in the treatment of mild dementia – a meta-analysis of patient subgroups in randomised controlled trials. World Journal of Biological Psychiatry.
[17] Sagaro et al., 2023. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Alzheimer's Disease.
[18] Putri et al., 2026. L-α-GPC in Cognitive Decline: Mechanisms and Clinical Evidence in Neurodegenerative Disorders. Neuropsychiatric Disease and Treatment.
[19] Jeon et al., 2024. Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. BMC Geriatrics.
[20] Kerksick, 2024. Acute Alpha-Glycerylphosphorylcholine Supplementation Enhances Cognitive Performance in Healthy Men. Nutrients.
[21] Sangiorgi et al., 1994. alpha-Glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial. Annals of the New York Academy of Sciences.
[22] EunYoungKang et al. Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis.
[23] Lu & An, 2018. PO-115 Effects of Phosphatidylserine on Mental States in Elite Shooters. Exercise Biochemistry Review.
[24] Vakhapova et al., 2011. Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in non-demented elderly: a double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. BMC Neurology.
[25] Leermakers et al., 2015. Effects of choline on health across the life course: a systematic review. Nutrition reviews.
[26] Wallace et al., 2011. Choline supplementation and measures of choline and betaine status: a randomised, controlled trial in postmenopausal women. British Journal of Nutrition.
[27] Heras-Sola & Gallo-Vallejo, 2023. [Importance of choline during pregnancy and lactation: A systematic review]. Semergen.
[28] Roth et al., 2025. The Effect of Maternal Choline Intake on Offspring Cognition in Adolescence: Protocol for a 14-year Follow-Up of a Randomized Controlled Feeding Trial. JMIR Research Protocols.
[29] Lehner et al., 2020. Impact of omega-3 fatty acid DHA and EPA supplementation in pregnant or breast-feeding women on cognitive performance of children: systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[30] Dighriri et al., 2022. Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Brain Functions: A Systematic Review. Cureus.
[31] Growdon, 1987. Use of Phosphatidylcholine in Brain Diseases: An Overview.
[32] Cheatham et al., 2012. Phosphatidylcholine supplementation in pregnant women consuming moderate-choline diets does not enhance infant cognitive function: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition.
[33] Wang et al., 2026. Applications of Panax ginseng C. A. Mey. and its derivatives in cognitive and emotional dysregulation: A perspective from medicine-food homology. Journal of Traditional Chinese Medical Sciences.
[34] Zeng et al., 2024. Effects of Ginseng on Cognitive Function: A Systematic Review and Meta‐Analysis. Phytotherapy Research.
[35] Park et al., 2019. Cognition enhancing effect of panax ginseng in Korean volunteers with mild cognitive impairment: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Translational and Clinical Pharmacology.
[36] Shergis et al., 2013. Panax ginseng in Randomised Controlled Trials: A Systematic Review. Phytotherapy Research.
[37] Cortonesi et al., 2023. Use of Hericium erinaceus as a potential therapeutic of mental disorders: a systematic review. Debates em Psiquiatria.
[38] Vigna et al., 2019. Hericium erinaceus Improves Mood and Sleep Disorders in Patients Affected by Overweight or Obesity: Could Circulating Pro-BDNF and BDNF Be Potential Biomarkers?. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
[39] Menon et al., 2025. Benefits, side effects, and uses of Hericium erinaceus as a supplement: a systematic review. Frontiers in Nutrition.
[40] Komoń et al., 2024. Neuroprotective and Cognitive Benefits of Hericium erinaceus: A Comprehensive Review of Recent Clinical Studies. Biuletyn Głównej Biblioteki Lekarskiej.
[41] Yang et al., 2013. Huperzine A for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS ONE.
[42] Tsai, 2019. Huperzine-A, a versatile herb, for the treatment of Alzheimer’s disease. Journal of the Chinese Medical Association.
[43] Chang-cheng, 2012. Meta-analysis of efficacy and safety of huperzine A for treatment of Alzheimer's disease. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies.
[44] Szatmári & Whitehouse, 2003. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[45] Panda et al., 2022. Safety and Efficacy of Vinpocetine as a Neuroprotective Agent in Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neurocritical Care.
[46] Valikovics et al., 2012. [Study of the effects of vinpocetin on cognitive functions]. Ideggyógyászati Szemle.
[47] Popa et al., 1994. Antagonic-stress superiority versus meclofenoxate in gerontopsychiatry (alzheimer type dementia). Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[48] Pék et al., 1989. Gerontopsychological studies using NAI ('Nürnberger Alters-Inventar') on patients with organic psychosyndrome (DSM III, Category 1) treated with centrophenoxine in a double blind, comparative, randomized clinical trial. Archives of gerontology and geriatrics (Print).
[49] Harris & Dowson, 1986. The effects of meclofenoxate on cognitive performance in elderly individuals with memory impairment: A placebo‐controlled study. International Journal of Geriatric Psychiatry.
[50] Clark & Landolt, 2017. Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews.
[51] Kapellou et al., 2023. Genetics of caffeine and brain-related outcomes - a systematic review of observational studies and randomized trials. Nutrition reviews.
[52] Irwin et al., 2019. Effects of acute caffeine consumption following sleep loss on cognitive, physical, occupational and driving performance: A systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[53] Irwin et al., 2020. Effects Of Acute Caffeine Ingestion Following A Period Of Sleep Loss On Cognitive And Physical Performance: A Systematic Review And Meta-analysis. Journal is not defined within the JOURNAL database.
[54] Zajac et al., 2025. The Effect of Ergothioneine Supplementation on Cognitive Function, Memory, and Sleep in Older Adults with Subjective Memory Complaints: A Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutraceuticals.
[55] Ishimoto & Kato, 2022. Ergothioneine in the brain. FEBS Letters.
[56] Takhor & Phan, 2025. The role of Ergothioneine in cognition and age-related neurodegenerative disease: a systematic review. InflammoPharmacology.
[57] Scholey et al., 2010. Consumption of cocoa flavanols results in acute improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. Journal of Psychopharmacology.
[58] Sokolov et al., 2013. Chocolate and the brain: Neurobiological impact of cocoa flavanols on cognition and behavior. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[59] Massee et al., 2015. The acute and sub-chronic effects of cocoa flavanols on mood, cognitive and cardiovascular health in young healthy adults: a randomized, controlled trial. Frontiers in Pharmacology.
[60] Shah et al., 2013. The S-Connect study: results from a randomized, controlled trial of Souvenaid in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy.
[61] Onakpoya & Heneghan, 2017. The efficacy of supplementation with the novel medical food, Souvenaid, in patients with Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutritional neuroscience.
[62] Cheah et al., 2021. Effect of Ashwagandha (Withania somnifera) extract on sleep: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
[63] Arumugam et al., 2024. Effects of Ashwagandha (Withania Somnifera) on stress and anxiety: A systematic review and meta-analysis. Explore.
[64] Marchi et al., 2025. The effect of Withania somnifera (Ashwagandha) on mental health symptoms in individuals with mental disorders: systematic review and meta-analysis. BJPsych Open.
[65] Kale et al., 2024. Safety and Efficacy of Ashwagandha Root Extract on Cognition, Energy and Mood Problems in Adults: Prospective, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Psychoactive Drugs.
[66] Bulman et al., 2025. The effects of L-theanine consumption on sleep outcomes: A systematic review and meta-analysis. Sleep Medicine Reviews.
[67] Williams et al., 2019. The Effects of Green Tea Amino Acid L-Theanine Consumption on the Ability to Manage Stress and Anxiety Levels: a Systematic Review. Plant Foods for Human Nutrition.
[68] Hidese et al., 2019. Effects of L-Theanine Administration on Stress-Related Symptoms and Cognitive Functions in Healthy Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[69] Payne et al., 2025. Effects of Tea (Camellia sinensis) or its Bioactive Compounds l-Theanine or l-Theanine plus Caffeine on Cognition, Sleep, and Mood in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrition reviews.
[70] Cotter et al., 2025. Examining the effect of L-theanine on sleep: a systematic review of dietary supplementation trials. Nutritional neuroscience.
[71] Hausenblas et al., 2024. Magnesium-L-threonate improves sleep quality and daytime functioning in adults with self-reported sleep problems: A randomized controlled trial. Sleep medicine: X.
[72] Kowalczyk et al., 2025. Magnesium and Mental Health: A Review of Its Role in Anxiety, Sleep Disorders and Depression. Journal of Education, Health and Sport.
[73] Mah & Pitre, 2021. Oral magnesium supplementation for insomnia in older adults: a Systematic Review & Meta-Analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.
[74] Lopresti & Smith, 2026. The effects of magnesium L-threonate (Magtein®) on cognitive performance and sleep quality in adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Frontiers in Nutrition.
[75] Chen et al., 2024. Magnesium and Cognitive Health in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Advances in Nutrition.
[76] Schuster et al., 2025. Magnesium Bisglycinate Supplementation in Healthy Adults Reporting Poor Sleep: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[77] Soh et al., 2023. The effect of glycine administration on the characteristics of physiological systems in human adults: A systematic review. GeroScience.
[78] Bannai & Kawai, 2012. New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. Journal of Pharmacological Sciences.
[79] Tuominen et al., 2005. Glutamatergic drugs for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research.
[80] Ei et al., 2000. Neuroprotective Effects of Glycine for Therapy of Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovascular Diseases.
[81] Hepsomali et al., 2020. Effects of Oral Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) Administration on Stress and Sleep in Humans: A Systematic Review. Frontiers in Neuroscience.
[82] 外薗 & ほか, 2016. 疲労感や睡眠の問題を自覚している勤労者におけるGABA 含有食品の気分・感情および睡眠の質に与える影響―二重盲検無作為化比較試験―.
[83] 外薗 & ほか, 2018. 健常成人におけるGABA 経口摂取が睡眠に与える影響―無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験―.
[84] Guimarães et al., 2024. GABA Supplementation, Increased Heart-Rate Variability, Emotional Response, Sleep Efficiency and Reduced Depression in Sedentary Overweight Women Undergoing Physical Exercise: Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial. Journal of Dietary Supplements.
[85] Altınok et al., 2023. The effects of gamma-aminobutyric acid (GABA) on working memory and attention: A randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. bioRxiv.
[86] Cao et al., 2025. Effects of taurine supplementation on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. International Journal of Food Science and Nutrition.
[87] Moore et al., 2026. Cognitive Effects of Taurine and Related Sulphur-Containing Amino Acids: A Systematic Review of Human Trials and Considerations for Plant-Based Dietary Transitions. Foods.
[88] Salanitro et al., 2022. Efficacy on sleep parameters and tolerability of melatonin in individuals with sleep or mental disorders: a systematic review and meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[89] Mdluli et al., 2025. Melatonin for sleep and cognitive outcomes in older adults with cognitive impairment: a meta-analysis of randomised controlled trials. Age and Ageing.
[90] Li et al., 2025. The Impact of 5-Hydroxytryptophan Supplementation on Cognitive Function and Mood in Singapore Older Adults: A Randomized Controlled Trial. Nutrients.
[91] Sutanto et al., 2024. The impact of 5-hydroxytryptophan supplementation on sleep quality and gut microbiota composition in older adults: A randomized controlled trial. Clinical Nutrition.
[92] Birdsall, 1998. 5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor. Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic.
[93] Moharir & Johns, 2003. 5-HTP for Improved Sleep, Mood and Weight Loss.
[94] Javelle et al., 2019. Effects of 5-hydroxytryptophan on distinct types of depression: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[95] Adekunle & Balogun, 2025. Tryptophan and HTP Supplementation in the Treatment of Cognitive and Mood Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Gynecological & Obstetrical Research.
[96] Meloni et al., 2021. Preliminary finding of a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study to evaluate the safety and efficacy of 5-hydroxytryptophan on REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Sleep and Breathing.
[97] Shaw et al., 2001. Tryptophan and 5-hydroxytryptophan for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[98] Kikuchi et al., 2020. A systematic review of the effect of L-tryptophan supplementation on mood and emotional functioning. Journal of Dietary Supplements.
[99] Drabczyk et al., 2025. Tryptophan: The Molecular Key to Unlocking Superior Sleep, Mood Enhancement and Athletic Recovery. Journal of Education, Health and Sport.
[100] Sutanto et al., 2021. The impact of tryptophan supplementation on sleep quality: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrition reviews.
[101] Dalfsen & Markus, 2019. The serotonin transporter gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) and the sleep-promoting effects of tryptophan: A randomized placebo-controlled crossover study. Journal of Psychopharmacology.
[102] Asante-Odame, 2015. How Safe and Effective Is Tryptophan in Improving Sleep in Healthy Individuals With Mild Sleep Disorders.
[103] Han et al., 2024. New horizons for the study of saffron (Crocus sativus L.) and its active ingredients in the management of neurological and psychiatric disorders: A systematic review of clinical evidence and mechanisms. Phytotherapy Research.
[104] Ghaderi et al., 2020. The effects of saffron (Crocus sativus L.) on mental health parameters and C-reactive protein: A meta-analysis of randomized clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[105] Lopresti et al., 2025. An examination into the effects of a saffron extract (affron®) on mood and general wellbeing in adults experiencing low mood: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of NutriLife.
[106] Lopresti et al., 2021. An investigation into an evening intake of a saffron extract (affron®) on sleep quality, cortisol, and melatonin concentrations in adults with poor sleep: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multi-dose study. Sleep Medicine.
[107] Kella et al., 2017. a ff ron ® a novel sa ff ron extract ( Crocus sativus L . ) improves mood in healthy adults over 4 weeks in a double-blind , parallel , randomized , placebo-controlled clinical trial.
[108] Avgerinos et al., 2020. Effects of saffron (Crocus Sativus L) on cognitive function. A systematic review of RCTs. Neurological Sciences.
[109] Bent et al., 2006. Valerian for sleep: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Medicine.
[110] Maru et al. VALERIANA OFFICINALIS: A COMPREHENSIVE REVIEW ON ITS EFFICACY IN TREATING SLEEP DISORDERS.
[111] Fernández-San-Martín et al., 2010. Effectiveness of Valerian on insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Medicine.
[112] Stevinson & Ernst, 2000. Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical trials. Sleep Medicine.
[113] Taibi et al., 2007. A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews.
[114] Shinjyo et al., 2020. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Integrative Medicine.
[115] Ghazizadeh et al., 2021. The effects of lemon balm (Melissa officinalis L.) on depression and anxiety in clinical trials: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research.
[116] Oliveira et al., 2025. Unraveling the Effects of Melissa officinalis L. on Cognition and Sleep Quality: A Narrative Review. International Journal of Molecular Sciences.
[117] Kennedy et al., 2002. Modulation of mood and cognitive performance following acute administration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacology, Biochemistry and Behavior.
[118] Soltanpour et al., 2019. Effects of Melissa officinalis on anxiety and sleep quality in patients undergoing coronary artery bypass surgery: A double-blind randomized placebo controlled trial. European Journal of Integrative Medicine.
[119] Janda et al., 2020. Passiflora incarnata in Neuropsychiatric Disorders—A Systematic Review. Nutrients.
[120] Lee et al., 2019. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology.
[121] Kaźmierczyk et al., 2024. Passiflora incarnata as an Adjunctive Treatment for Anxiety and Sleep Disorders. Quality in Sport.
[122] Ngan & Conduit, 2011. A Double‐blind, Placebo‐controlled Investigation of the Effects of Passiflora incarnata (Passionflower) Herbal Tea on Subjective Sleep Quality. Phytotherapy Research.
[123] Miroddi et al., 2013. Passiflora incarnata L.: ethnopharmacology, clinical application, safety and evaluation of clinical trials. Journal of Ethnopharmacology.
[124] Möller et al., 2017. Efficacy of Silexan in subthreshold anxiety: meta-analysis of randomised, placebo-controlled trials. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience.
[125] Kasper et al., 2010. Silexan, an orally administered Lavandula oil preparation, is effective in the treatment of ‘subsyndromal’ anxiety disorder: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. International Clinical Psychopharmacology.
[126] Yap et al., 2019. Efficacy and safety of lavender essential oil (Silexan) capsules among patients suffering from anxiety disorders: A network meta-analysis. Scientific Reports.
[127] Kasper, 2013. An orally administered lavandula oil preparation (Silexan) for anxiety disorder and related conditions: an evidence based review. International journal of psychiatry in clinical practice.
[128] Juánez, 2012. Hops (Humulus lupulus L.) and Beer: Benefits on the Sleep. Journal of sleep disorders and therapy.
[129] Brattström, 2009. Humulus lupulus (hops), is there any evidence for central nervous effects related to sleep?.
[130] Lee et al., 2024. Sleep-enhancing effect of Hongcheon-hop (Humulus lupulus L.) extract containing xanthohumol and humulone through GABAA receptor. Journal of Ethnopharmacology.
[131] Koetter et al., 2006. Effects of hops on clinical efficacy of a valerian-hops-extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Planta Medica.
[132] Chang et al., 2024. The impact of Alpha-s1 Casein hydrolysate on chronic insomnia: A randomized, double-blind controlled trial. Clinical Nutrition.
[133] Phing & Chee, 2019. EFFECTS OF ALPHA-S1-CASEIN TRYPTIC HYDROLYSATE AND L-THEANINE ON SLEEP DISORDER AND PSYCHOLOGICAL COMPONENTS: A RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. Malaysian Journal of Public Health Medicine.
[134] Kazemi et al., 2024. Effects of chamomile (Matricaria chamomilla L.) on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Complementary Therapies in Medicine.
[135] Hieu et al., 2019. Therapeutic efficacy and safety of chamomile for state anxiety, generalized anxiety disorder, insomnia, and sleep quality: A systematic review and meta‐analysis of randomized trials and quasi‐randomized trials. Phytotherapy Research.
[136] Ooi et al., 2018. Kava for Generalized Anxiety Disorder: A Review of Current Evidence. Journal of Alternative and Complementary Medicine.
[137] Sarris et al., 2011. Kava: A Comprehensive Review of Efficacy, Safety, and Psychopharmacology. Australian and New Zealand journal of psychiatry (Print).
[138] Mrnjavac, 2012. Is Kava (Piper Methysticum) Safe and Effective for Reducing Anxiety in Adult Patients 18-65?.
[139] Pittler & Ernst, 2003. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[140] Konstantinos & Heun, 2020. The effects of Rhodiola Rosea supplementation on depression, anxiety and mood – A Systematic Review. Global Psychiatry.
[141] Ćmil et al., 2025. RHODIOLA ROSEA AS A NATURAL ADAPTOGEN: A REVIEW OF ITS EFFECTS ON STRESS REDUCTION, MOOD ENHANCEMENT, AND COGNITIVE FUNCTION. International Journal of Innovative Technologies in Social Science.
[142] Hung et al., 2011. The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: a systematic review of randomized clinical trials. Phytomedicine.
[143] Ishaque et al., 2012. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review. BMC Complementary and Alternative Medicine.
[144] Abboud, 2022. Vitamin D Supplementation and Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies. Nutrients.
[145] Mirzaei-Azandaryani et al., 2022. The effect of vitamin D on sleep quality: A systematic review and meta-analysis. Nutrition and Health.
[146] Jamilian et al., 2019. The effects of vitamin D supplementation on mental health, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in patients with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[147] Traina, 2016. The neurobiology of acetyl-L-carnitine. Frontiers in Bioscience.
[148] Pettegrew et al., 2000. Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic, and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression. Molecular Psychiatry.
[149] Veronese et al., 2017. Acetyl-L-Carnitine Supplementation and the Treatment of Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosomatic Medicine.
[150] Montgomery et al., 2003. Meta-analysis of double blind randomized controlled clinical trials of acetyl-L-carnitine versus placebo in the treatment of mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. International Clinical Psychopharmacology.
[151] Sarmiento et al., 2016. Coenzyme Q10 Supplementation and Exercise in Healthy Humans: A Systematic Review. Current drug metabolism.
[152] Magalhães et al., 2025. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Depressive Symptoms and Fatigue: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical Psychopharmacology.
[153] Akwan et al., 2025. The effect of coenzyme Q10 supplementation on depressive symptoms and anxiety: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. European Journal of Clinical Pharmacology.
[154] Xie et al., 2025. Current study on Pyrroloquinoline quinone (PQQ) therapeutic role in neurodegenerative diseases. Molecular Biology Reports.
[155] Nakano et al., 2012. Effects of Oral Supplementation with Pyrroloquinoline Quinone on Stress, Fatigue, and Sleep. Functional Foods in Health and Disease.
[156] Shiojima et al., 2022. Safety and Efficacy of a Novel Dietary Pyrroloquinoline Quinone Disodium Salt on Cognitive Functions in Healthy Volunteers: A Clinical Investigation. The FASEB Journal.
[157] Prokopidis et al., 2022. Effects of creatine supplementation on memory in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[158] Mińkowski et al., 2026. Creatine supplementation beyond skeletal muscles: cognitive and neuroprotective effects and underlying mechanisms – a narrative review. Quality in Sport.
[159] Xu et al., 2024. The effects of creatine supplementation on cognitive function in adults: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[160] McMorris et al., 2006. Effect of creatine supplementation and sleep deprivation, with mild exercise, on cognitive and psychomotor performance, mood state, and plasma concentrations of catecholamines and cortisol. Psychopharmacology.
[161] Maaoui et al., 2025. Effects of Creatine Monohydrate Loading on Sleep Metrics, Physical Performance, Cognitive Function, and Recovery in Physically Active Men: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Nutrients.
[162] Fares et al., 2026. The Effect of Creatine Monohydrate on Mental Disorders: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials: Effet du monohydrate de créatine sur les troubles mentaux : examen systématique des essais contrôlés à répartition aléatoire. Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie.
[163] Walczak et al., 2024. Effect of creatine supplementation on cognitive function and mood. Journal of Education, Health and Sport.
[164] Avgerinos et al., 2019. Medium Chain Triglycerides induce mild ketosis and may improve cognition in Alzheimer’s disease. A systematic review and meta-analysis of human studies. Ageing Research Reviews.
[165] Castro et al., 2023. Medium-chain fatty acids for the prevention or treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[166] Giannos et al., 2022. Medium-chain triglycerides may improve memory in non-demented older adults: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Geriatrics.
[167] Meer & Fischer, 2024. Medium-Chain Triglycerides (MCTs) for the Symptomatic Treatment of Dementia-Related Diseases: A Systematic Review. Journal of Nutrition and Metabolism.
[168] Rebello et al., 2015. Pilot feasibility and safety study examining the effect of medium chain triglyceride supplementation in subjects with mild cognitive impairment: A randomized controlled trial. BBA Clinical.
[169] Ashton et al., 2020. The effects of medium chain triglyceride (MCT) supplementation using a C8:C10 ratio of 30:70 on cognitive performance in healthy young adults. Physiology and Behavior.
[170] Xu et al., 2019. Medium-chain triglycerides improved cognition and lipid metabolomics in mild to moderate Alzheimer's disease patients with APOE4-/-: A double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial. Clinical Nutrition.
[171] Bonnechere et al., 2026. The effect of exogenous ketone bodies on cognition across health and disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Nutrition.
[172] Falkenhain et al., 2022. Effects of Exogenous Ketones on Blood β-OHB and Glucose: A Systematic Review and Meta-Analysis. Current Developments in Nutrition.
[173] Bonnechère et al., 2025. The Effect of Exogenous Ketone Bodies on Cognition in Patients with Mild Cognitive Impairment, Alzheimer’s Disease and in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv.
[174] White et al., 2021. A Systematic Review of Intravenous β-Hydroxybutyrate Use in Humans – A Promising Future Therapy?. Frontiers in Medicine.
[175] Chintapenta et al., 2017. A Brief Review of Caprylidene (Axona) and Coconut Oil as Alternative Fuels in the Fight Against Alzheimer's Disease. The Consultant pharmacist : the journal of the American Society of Consultant Pharmacists.
[176] Henderson et al., 2020. A Placebo-Controlled, Parallel-Group, Randomized Clinical Trial of AC-1204 in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer's Disease.
[177] Ohnuma et al., 2016. Clinical Interventions in Aging Dovepress. Clinical Interventions in Aging.
[178] Song et al., 2022. A systematic review and meta-analysis of cognitive and behavioral tests in rodents treated with different doses of D-ribose. Frontiers in Aging Neuroscience.
[179] Weiss, 2025. Vitamin B3 Ameliorates Sleep Duration and Quality in Clinical and Pre-Clinical Studies. Nutrients.
[180] Wu et al., 2025. Effects of nicotinamide riboside on NAD+ levels, cognition, and symptom recovery in long-COVID: a randomized controlled trial. EClinicalMedicine.
[181] Santangelo et al., 2022. Effects of Orally Administered Nicotinamide Riboside on Bioenergetic Metabolism, Oxidative Stress and Cognition in Mild Cognitive Impairment and Mild Alzheimer's Disease. The American journal of geriatric psychiatry.
[182] Wu et al., 2025. Cognitive and Alzheimer's disease biomarker effects of oral nicotinamide riboside (NR) supplementation in older adults with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment. Alzheimer's & Dementia.
[183] Elhassan et al., 2019. Nicotinamide riboside augments the human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures in aged subjects: a placebo-controlled, randomized trial. bioRxiv.
[184] Braidy & Liu, 2020. Can nicotinamide riboside protect against cognitive impairment?. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care.
[185] Dewi et al., 2024. EFFICACY OF NICOTINAMIDE MONONUCLEOTIDE SUPPLEMENTATION (NMN) IN BLOOD NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE (NAD) FOR ANTI-AGING IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW. Journal of advanced research in Medical and Health science.
[186] Gao et al., 2023. Oral nicotinamide mononucleotide (NMN) to treat chronic insomnia: protocol for the multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Trials.
[187] Morifuji et al., 2024. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. GeroScience.
[188] Wang et al., 2024. Effects of Nicotinamide Mononucleotide Supplementation on Muscle and Liver Functions Among the Middle-Aged and Elderly: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Current Pharmaceutical Biotechnology.
[189] Wen et al., 2024. Improved Physical Performance Parameters in Patients Taking Nicotinamide Mononucleotide (NMN): A Systematic Review of Randomized Control Trials. Cureus.
[190] Rennie et al., 2015. Nicotinamide and neurocognitive function. Nutritional neuroscience.
[191] Fricker et al., 2018. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. International Journal of Tryptophan Research.
[192] Liu et al., 2012. Nicotinamide Forestalls Pathology and Cognitive Decline in Alzheimer Mice: Evidence for Improved Neuronal Bioenergetics and Autophagy Procession. Neurobiology of Aging.
[193] Martin et al., 2019. Neurocognitive Function and Quality of Life Outcomes in the ONTRAC Study for Skin Cancer Chemoprevention by Nicotinamide. Geriatrics.
[194] Prousky, 2010. An N-of-1 Placebo-Controlled Trial in Clinical Practice: Testing the Effectiveness of Oral Niacinamide (Nicotinamide) for the Treatment of Anxiety.
[195] Seddon et al., 2019. Effects of Curcumin on Cognitive Function—A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Exploratory Research and Hypothesis in Medicine.
[196] Scholey et al., 2020. Curcumin improves hippocampal function in healthy older adults: a three month randomised controlled trial. Proceedings of the Nutrition Society.
[197] Sarraf et al., 2019. Short-term curcumin supplementation enhances serum brain-derived neurotrophic factor in adult men and women: a systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition Research.
[198] Yuan et al., 2025. Potential therapeutic benefits of curcumin in depression or anxiety induced by chronic diseases: a systematic review of mechanistic and clinical evidence. Frontiers in Pharmacology.
[199] Ng et al., 2017. Clinical Use of Curcumin in Depression: A Meta-Analysis. Journal of the American Medical Directors Association.
[200] Marx et al., 2018. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition reviews.
[201] Koushki et al., 2018. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clinical Therapeutics.
[202] Saito et al., 2025. Sulforaphane as a potential therapeutic agent: a comprehensive analysis of clinical trials and mechanistic insights. Journal of Nutritional Science.
[203] Kikuchi et al., 2021. Effects of glucoraphanin-rich broccoli sprout extracts on sleep quality in healthy adults: An exploratory study. Journal of Functional Foods.
[204] Peng et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) as an adjuvant therapy for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[205] Sarris et al., 2019. S-Adenosylmethionine (SAMe) monotherapy for depression: an 8-week double-blind, randomised, controlled trial. Psychopharmacology.
[206] Nelson, 2010. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry.
[207] Limveeraprajak et al., 2024. Efficacy and acceptability of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) for depressed patients: A systematic review and meta- analysis. Progress in Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry.
[208] Galizia et al., 2016. S-adenosyl methionine (SAMe) for depression in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[209] Baden et al., 2024. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Central Nervous System Health: A Systematic Review. Nutrients.
[210] Nelson, 2012. The evolving story of folate in depression and the therapeutic potential of l-methylfolate. American Journal of Psychiatry.
[211] Altaf et al., 2021. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for Major Depressive Disorder: Systematic Review & Meta-analysis. Complementary Therapies in Medicine.
[212] Khalili et al., 2022. The effects of folic acid supplementation on depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition & Food Science.
[213] Roberts et al., 2018. Caveat emptor: Folate in unipolar depressive illness, a systematic review and meta-analysis. Journal of Psychopharmacology.
[214] Taylor et al., 2004. Folate for Depressive Disorders: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Psychopharmacology.
[215] Markun et al., 2021. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients.
[216] Alzahrani, 2024. Assessment of Vitamin B12 Efficacy on Cognitive Memory Function and Depressive Symptoms: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus.
[217] Zhou et al., 2023. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutrición Hospitalaria.
[218] Rossignol & Frye, 2021. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Personalized Medicine.
[219] Malouf & Evans, 2003. The effect of vitamin B6 on cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[220] HaticeSağlam, 2020. P5P (B6) Focused Genetics, Epigenetic Glance to Health. Journal of US-China Medical Science.
[221] Malouf & Evans, 2003. Vitamin B6 for cognition. Cochrane Database of Systematic Reviews.
[222] Plevin & Galletly, 2020. The neuropsychiatric effects of vitamin C deficiency: a systematic review. BMC Psychiatry.
[223] Yosaee et al., 2021. The effect of vitamin C supplementation on mood status in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. General Hospital Psychiatry.
[224] Wang et al., 2013. Effects of vitamin C and vitamin D administration on mood and distress in acutely hospitalized patients. American Journal of Clinical Nutrition.
[225] Oliveira, 2014. O papel da vitamina C na ansiedade e memória em dois estudos : na cognição em humanos escolarizados e no comportamento de animais crescidos em ambiente enriquecido.
[226] Agh et al., 2022. The Effect of Zinc Supplementation on Circulating Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF): A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. International Journal of Preventive Medicine.
[227] Yosaee et al., 2020. Zinc in depression: From development to treatment: A comparative/ dose response meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry.
[228] Hosseini et al., 2020. Zinc supplementation is associated with a reduction in serum markers of inflammation and oxidative stress in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Cytokine.
[229] Warthon-Medina et al., 2015. Zinc intake, status and indices of cognitive function in adults and children: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Clinical Nutrition.
[230] Salama et al., 2025. Safety and efficacy of selenium in improving the outcomes of stroke patients: a systematic review and meta-analysis with GRADE system. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery.
[231] Fiani et al., 2025. Psychiatric and cognitive outcomes of iron supplementation in non-anemic children, adolescents, and menstruating adults: a meta-analysis and systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[232] Spence et al., 2020. The impact of brain iron accumulation on cognition: A systematic review. PLoS ONE.
[233] Gordon et al., 2009. Iodine supplementation improves cognition in mildly iodine-deficient children. American Journal of Clinical Nutrition.
[234] Taylor et al., 2014. Therapy of endocrine disease: Impact of iodine supplementation in mild-to-moderate iodine deficiency: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology.
[235] Dineva et al., 2020. Systematic review and meta-analysis of the effects of iodine supplementation on thyroid function and child neurodevelopment in mildly-to-moderately iodine-deficient pregnant women. American Journal of Clinical Nutrition.
[236] Shrayner et al., 2025. Glutathione: a key molecule of redox homeostasis and its potential for nutritional and metabolic regulation. a review of the literature. Molekulyarnaya Meditsina (Molecular medicine).
[237] Sekhar et al., 2024. IMPROVING GLUTATHIONE, MITOCHONDRIA, INFLAMMATION, AND COGNITIVE DECLINE: A PILOT CLINICAL TRIAL OF GLYNAC IN AGING. Innovation in aging.
[238] Nasiri et al., 2025. Glutathione and N-acetylcysteine in TB management. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.
[239] Deepmala et al., 2015. Clinical trials of N-acetylcysteine in psychiatry and neurology: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[240] Skvarc et al., 2017. The effect of N-acetylcysteine (NAC) on human cognition – A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.
[241] Peng et al., 2024. Efficacy of N-acetylcysteine for patients with depression: An updated systematic review and meta-analysis. General Hospital Psychiatry.
[242] Śliwka et al., 2025. Psychobiotics in Depression: Sources, Metabolites, and Treatment—A Systematic Review. Nutrients.
[243] Dib et al., 2021. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clinical Nutrition ESPEN.
[244] Marotta et al., 2019. Effects of Probiotics on Cognitive Reactivity, Mood, and Sleep Quality. Frontiers in Psychiatry.
[245] Sequeira et al., 2022. Effect of Probiotics on Psychiatric Symptoms and Central Nervous System Functions in Human Health and Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients.
[246] Tabrizi et al., 2019. Psychobiotics, as Promising Functional Food to Patients with Psychological Disorders: A Review on Mood Disorders, Sleep, and Cognition. NeuroQuantology.
[247] Krug et al., 2019. The Effect of Prebiotic Consumption on the Gastrointestinal Microbiota of Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial (P20-015-19). Current Developments in Nutrition.
[248] Zhang et al., 2023. Prebiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and ameliorate cognitive impairment in APP/PS1 mice. European Journal of Nutrition.
[249] Ekin et al., 2023. 0201 Prebiotic Diet Impact on Cognitive Performance, Sleepiness, and Mood During Combined Sleep Restriction and Circadian Misalignment. Sleep.
[250] Mysonhimer et al., 2023. Prebiotic Consumption Alters Microbiota but Not Biological Markers of Stress and Inflammation or Mental Health Symptoms in Healthy Adults: A Randomized, Controlled, Crossover Trial. Journal of NutriLife.
[251] Leyrolle et al., 2021. Prebiotic effect on mood in obese patients is determined by the initial gut microbiota composition: a randomized, controlled trial. Brain, behavior, and immunity.
[252] 上﨑 & ほか, 2018. ラクトフェリン含有食品が睡眠不良者の睡眠感，気分状態および腸内環境に与える効果―無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験―.
[253] Yami et al., 2023. The immunomodulatory effects of lactoferrin and its derived peptides on NF‐κB signaling pathway: A systematic review and meta‐analysis. Immunity, Inflammation and Disease.
[254] Miyakawa et al., 2020. Effects of Lactoferrin on Sleep Conditions in Children Aged 12–32 Months: A Preliminary, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nature and Science of Sleep.
[255] Berthon et al., 2022. Effect of Lactoferrin Supplementation on Inflammation, Immune Function, and Prevention of Respiratory Tract Infections in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis. Advances in Nutrition.
[256] Zarama et al., 2023. The Effect of Spermidine Supplementation on Cognitive Function in Adults: A Mini-Review. Principles and Practice of Clinical Research Journal.
[257] Gai, 2025. The beneficial effects of spermidine via autophagy: a systematic review. Theoretical and Natural Science.
[258] Schroeder et al., 2021. Dietary spermidine improves cognitive function. Cell Reports.
[259] Mancini et al., 2017. Green tea effects on cognition, mood and human brain function: A systematic review. Phytomedicine.
[260] Scholey et al., 2012. Acute neurocognitive effects of epigallocatechin gallate (EGCG). Appetite.
[261] Payne et al., 2024. The effects of tea (Camellia sinensis) or its bioactive compounds L-theanine or L-theanine plus caffeine on cognition, sleep, and mood in healthy participants: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Proceedings of the Nutrition Society.
[262] Camfield et al., 2014. Acute effects of tea constituents L-theanine, caffeine, and epigallocatechin gallate on cognitive function and mood: a systematic review and meta-analysis. Nutrition reviews.
[263] Lorzadeh et al., 2025. The Effect of Anthocyanins on Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trial Studies in Cognitively Impaired and Healthy Adults. Current nutrition reports.
[264] Micek et al., 2025. The effect of anthocyanins and anthocyanin-rich foods on cognitive function: a meta-analysis of randomized controlled trials. GeroScience.
[265] Lorzadeh et al., 2023. The effect of anthocyanin intake on cognition: a systematic literature review and meta-analysis. Proceedings of the Nutrition Society.
[266] Dai et al., 2022. The neuropharmacological effects of magnolol and honokiol：a review of signal pathways and molecular mechanisms. Current Molecular Pharmacology.

Streszczenie

Wprowadzenie:

Cel:

Metody:

Wyniki:

Wnioski:

Słowa kluczowe:

Wprowadzenie

Metody

Wyniki

Domena 1 — Sprawność poznawcza i neuroplastyczność

Cytykolina (CDP-choline)

Alpha-GPC

Choline (bitartrate / chloride)

Phosphatidylserine (PS)

Phosphatidylcholine (PC)

Omega-3 EPA/DHA (olej rybi)

Bacopa monnieri (bacosides)

Ginkgo biloba (EGb 761)

Soplówka jeżowata (Hericium erinaceus)

Huperzine A

Vinpocetine

Souvenaid / Fortasyn Connect (żywność medyczna)

L-tyrosine

Centrophenoxine (meclofenoxate)

Caffeine

Obszar 2 — Odporność na stres, anksjoliza i architektura snu

Rhodiola rosea (rosavins/salidroside)

Ashwagandha (Withania somnifera; KSM-66 / Sensoril)

L-theanine

Magnesium (glycinate / threonate / citrate)

Glycine

GABA (exogenous)

Taurine

Obszar 3 — Energia komórkowa, funkcja mitochondriów i wytrzymałość fizyczna

Acetyl-L-carnitine (ALCAR)

Axona (caprylic triglyceride medical food)

Coenzyme Q10 (ubiquinol / ubiquinone)

Domena 4 — Węzły konwergencji (międzydomenowe regulatory nadrzędne)

Panax ginseng

Kora magnolii (honokiol / magnolol)

Resveratrol (trans-resveratrol)

Dyskusja

Najlepsze wybory oparte na dowodach w poszczególnych domenach

Konwergencja mechanizmów

Składniki BEZ DOWODÓW NA CHWILĘ OBECNĄ

Kwestie bezpieczeństwa i status regulacyjny

Ograniczenia

Priorytety badawcze

Wnioski

Załącznik A

Załącznik A: Zbiorcza tabela dowodów (odsyłacz do Tabeli 1 — dostarczana osobno)

Załącznik A — Tabela dowodów uzupełniających

Piśmiennictwo

Appendix A — Supplementary Evidence Table

References

Wkład autorów

Konflikt interesów

Piśmiennictwo

Poznaj inne formulacje R&D

Oś jelitowo-mózgowa a choroby psychiczne: mikrobiota, mechanizmy i hipotezy badawcze

Wirus choroby bornańskiej 1: Nowo pojawiająca się przyczyna śmiertelnego zapalenia mózgu u ludzi

Immunometabolizm, aktywne wygaszanie stanu zapalnego i wyspecjalizowane mediatory pro-rozdzielcze (SPMs) z EPA/DHA

Nie posiadamy marek konsumenckich. Nigdy nie konkurujemy z naszymi klientami.