Immunometabolizm, aktywne wygaszanie stanu zapalnego i wyspecjalizowane mediatory pro-rozdzielcze (SPMs) z EPA/DHA

UZASADNIENIE FORMATU ARTYKUŁU

Biorąc pod uwagę charakter tego zagadnienia — wyłaniającą się dziedzinę mechanistyczną i translacyjną, w której brakuje wystarczającej liczby homogenicznych interwencyjnych badań klinicznych do przeprowadzenia formalnej metaanalizy — najbardziej odpowiednim naukowo formatem jest narracyjny artykuł przeglądu klinicznego. Wybór ten jest zgodny z dominującym dorobkiem samej literatury dotyczącej SPM, która obejmuje przeglądy mechanistyczne, badania przedkliniczne i badania translacyjne wczesnej fazy, a nie wielkoskalowe randomizowane badania kontrolowane podatne na zbiorczą syntezę ilościową.

STRESZCZENIE

Kontekst: Przeważający paradygmat w medycynie klinicznej postrzega ostre zapalenie jako proces wymagający farmakologicznego tłumienia, głównie poprzez hamowanie cyklooksygenazy (COX) za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Coraz liczniejsze dowody z zakresu immunometabolizmu i biologii rezolucji zasadniczo podważają te ramy. Rezolucja zapalenia nie jest pasywnym wygasaniem sygnału zapalnego, lecz aktywnie sterowanym programem biochemicznym zarządzanym przez superfamilię endogennych autakoidów lipidowych — wyspecjalizowane mediatory pro-rezolucyjne (SPM).

Cel: Niniejszy przegląd syntetyzuje aktualne dowody na temat biosyntezy, mechanizmów pośredniczonych przez receptory oraz implikacji klinicznych SPM pochodzących z kwasu eikozapentaenowego (EPA) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA), ze szczególnym uwzględnieniem paradoksu stworzonego przez konwencjonalną terapię NLPZ, która może jednocześnie osłabiać sygnalizację prozapalną i upośledzać aktywną fazę rezolucji.

Metody: Przeprowadzono narracyjny przegląd recenzowanej literatury, opierając się na przełomowych pracach Serhana i współpracowników oraz późniejszych badaniach translacyjnych opublikowanych w latach 2002–2025, obejmujących badania mechanistyczne, przedkliniczne modele zwierzęce oraz dostępne dane u ludzi.

Wnioski: SPM — w tym rezolwiny serii E i serii D, protektyny, marezyny i lipoksyny — stanowią biologicznie aktywny program rezolucji niezbędny dla homeostazy tkanek. Niedobór w biosyntezie SPM, w tym indukowany przez NLPZ hamujące COX, może raczej utrwalać niż rozwiązywać przewlekły stan zapalny. Farmakologia rezolucji reprezentuje przesunięcie paradygmatu od antagonizmu przeciwzapalnego w stronę agonizmu pro-rezolucyjnego.

Słowa kluczowe: wyspecjalizowane mediatory pro-rezolucyjne, SPM, rezolwiny, protektyny, lipoksyny, marezyny, EPA, DHA, rezolucja zapalenia, immunometabolizm, NLPZ, eferocytoza

1. WSTĘP

Zapalenie zajmuje centralną pozycję w patofizjologii najbardziej rozpowszechnionych chorób niezakaźnych współczesnej ery: chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2, zaburzeń neurodegeneracyjnych, reumatoidalnego zapalenia stawów, nieswoistych zapaleń jelit i zespołu metabolicznego. Przez ponad stulecie strategia terapeutyczna była zorientowana na tłumienie kaskady zapalnej — przede wszystkim poprzez hamowanie enzymów COX przez NLPZ, a ostatnio przez celowane leki biologiczne neutralizujące cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α i IL-6.

Ten paradygmat zorientowany na tłumienie opiera się na ukrytym założeniu: że po zablokowaniu mediatorów prozapalnych zapalenie ustąpi pasywnie. Współczesne badania w dziedzinie biologii rezolucji wykazały, że założenie to jest głęboko niepełne. Zapalenie, podobnie jak jego indukcja, posiada odrębny, biochemicznie aktywny program zakończenia. Niepowodzenie tego programu — a nie nadmierna indukcja — może stanowić centralny mechanizm, poprzez który ostre zapalenie przechodzi w patologiczną przewlekłość.

Charles Serhan i współpracownicy z Harvard Medical School zidentyfikowali i wyjaśnili strukturę pierwszej generacji endogennych mediatorów rezolucji na początku lat 2000., wprowadzając termin „wyspecjalizowane mediatory pro-rezolucyjne” (SPM), aby objąć lipoksyny, rezolwiny, protektyny, a następnie marezyny. [^1] Cząsteczki te są stereoselektywnie biosyntezowane z prekursorów wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) — przede wszystkim EPA (kwas eikozapentaenowy, 20:5n-3) i DHA (kwas dokozaheksaenowy, 22:6n-3) — poprzez skoordynowane szlaki lipooksygenazy (LOX) i COX-2, często wymagając biosyntezy transkomórkowej między neutrofilami, płytkami krwi, komórkami śródbłonka i makrofagami. [^2]

Konsekwencje kliniczne tego odkrycia są dalekosiężne. Jeśli rezolucja jest procesem aktywnym, to jej niepowodzenie ma znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. Jeśli COX-2 uczestniczy w generowaniu sygnałów pro-rezolucyjnych, to jej masowe hamowanie niesie ze sobą konsekwencje wykraczające poza zamierzone tłumienie syntezy prostaglandyn. Niniejszy przegląd analizuje zarówno architekturę mechanistyczną biologii SPM, jak i wynikające z niej rozważania kliniczne.

2. IMMUNOMETABOLIZM I ZMIANA KLASY MEDIATORÓW LIPIDOWYCH: RAMY KONCEPCYJNE

Obecnie rozumie się, że reakcja zapalna przebiega w co najmniej trzech kolejnych fazach rządzonych przez odrębne klasy mediatorów lipidowych. Podczas fazy inicjacji kwas arachidonowy (AA, 20:4n-6) jest uwalniany z fosfolipidów błonowych przez fosfolipazę A₂ i przekształcany przez COX-1/2 w prostaglandyny (PGE₂, PGI₂), a przez 5-lipooksygenazę (5-LOX) w leukotrieny (LTB₄, LTC₄), które wspólnie koordynują rozszerzenie naczyń, zwiększoną przepuszczalność naczyń i rekrutację neutrofili.

Krytyczne, lecz niedoceniane zjawisko występuje w fazie rezolucji: ta sama maszyneria enzymatyczna — przede wszystkim COX-2, która jest indukowana podczas wczesnego zapalenia — przechodzi funkcjonalną zmianę. Zamiast kontynuować wytwarzanie prozapalnych prostaglandyn, COX-2 zaczyna produkować kwas 15-hydroksyeikozatetraenowy (15-HETE), substrat prekursorowy dla syntezy lipoksyn pośredniczonej przez 5-LOX. [^3] Jednocześnie EPA i DHA stają się substratami dla szlaków 15-LOX i 5-LOX w aktywowanych leukocytach, generując rezolwiny serii E i serii D, protektyny oraz marezyny.

Ta „zmiana klasy mediatorów lipidowych” — z prostaglandyn/leukotrienów na SPM — reprezentuje fundamentalne przeprogramowanie immunometaboliczne. Wymaga ona dostępności substratu (odpowiednia ilość EPA i DHA), kompetencji enzymatycznej (funkcjonalne enzymy LOX) oraz współpracy transkomórkowej między wieloma typami komórek. Niepowodzenie na którymkolwiek z tych poziomów uniemożliwia skuteczną rezolucję. [^4]

Koncepcja immunometabolizmu zastosowana w biologii rezolucji zakłada ponadto, że stan metaboliczny komórki bezpośrednio reguluje zdolność biosyntezy SPM. Polaryzacja makrofagów w kierunku prozapalnych fenotypów M1 — faworyzowana w stanach otyłości, insulinooporności i zespołu metabolicznego — wiąże się z tłumieniem zdolności eferocytotycznych i zmniejszoną produkcją SPM, tworząc środowisko biochemiczne sprzyjające nierozwiązującemu się przewlekłemu zapaleniu. [^5]

3. BIOSYNTEZA SPM: RODZINY STRUKTURALNE I SZLAKI ENZYMATYCZNE

3.1 Lipoksyny

Lipoksyny (LXA₄ i LXB₄) są archetypowymi i historycznie pierwszymi zidentyfikowanymi SPM, generowanymi z kwasu arachidonowego poprzez kolejne interakcje lipooksygenaz. Opisano trzy główne drogi biosyntezy: (1) współpracę 15-LOX/5-LOX w interakcjach transkomórkowych leukocyt-nabłonek lub leukocyt-płytka krwi; (2) współpracę 12-LOX/5-LOX; oraz (3) acetylowaną przez aspirynę COX-2, która przekształca AA do pośredniego 15(R)-HETE, następnie przetwarzanego przez 5-LOX w celu uzyskania 15-epi-lipoksyn (zwanych również lipoksynami indukowanymi przez aspirynę, ATL). [^6]

Ta trzecia droga jest szczególnie pouczająca: aspiryna w niskiej dawce, jako jedyna wśród NLPZ, zachowuje zdolność do acetylacji COX-2 zamiast po prostu ją blokować, tym samym przekierowując jej wydajność katalityczną w stronę pro-rezolucyjnej biosyntezy ATL. Natomiast konwencjonalne nieselektywne NLPZ i selektywne inhibitory COX-2 (koksyby) globalnie tłumią aktywność COX-2, jednocześnie znosząc zarówno produkcję prostaglandyn, jak i ten indukowany przez aspirynę szlak rezolucji.

3.2 Rezolwiny serii E (RvE1–RvE3)

Rezolwiny serii E są biosyntezowane z EPA (20:5n-3) dwiema drogami. Pierwsza obejmuje acetylowaną przez aspirynę COX-2 przekształcającą EPA w 18(R)-HEPE, który jest następnie przetwarzany przez 5-LOX w neutrofilach do RvE1 lub RvE2. Druga, niezależna od COX-2 droga, przebiega przez enzymy cytochromu P450 w celu wygenerowania półproduktów 18(S)-HEPE. RvE1, najlepiej poznany przedstawiciel, przekazuje sygnał przez receptor ChemR23 na neutrofilach i makrofagach, silnie hamując aktywację NF-κB i zmniejszając ekspresję cytokin prozapalnych.

3.3 Rezolwiny serii D (RvD1–RvD6) i formy indukowane przez aspirynę

DHA (22:6n-3) jest substratem dla biosyntezy rezolwin serii D poprzez 15-LOX i 5-LOX w reakcji transkomórkowej obejmującej komórki śródbłonka i leukocyty. Rezolwiny serii D indukowane przez aspirynę (AT-RvD1 do AT-RvD6) powstają, gdy acetylowana przez aspirynę COX-2 produkuje 17(R)-HDHA, który ulega dalszej obróbce przez LOX. Rezolwiny serii D sygnalizują poprzez receptory GPR32 i ALX/FPR2 i należą do najsilniejszych zidentyfikowanych dotychczas endogennych sygnałów stop dla neutrofili.

3.4 Protektyny i neuroprotektyna D1 (NPD1)

Protektyny (zwane również neuroprotektynami w opisie ich aktywności w OUN) są generowane z DHA przez 15-LOX, wytwarzając półprodukty 17-HDHA, które ulegają cyklizacji, tworząc charakterystyczną strukturę zawierającą trzy grupy hydroksylowe. Protektyna D1 (PD1/NPD1) występuje szczególnie obficie w tkance nerwowej i wykazuje silne działanie neuroprotekcyjne i ochronne dla siatkówki, oprócz efektów pro-rezolucyjnych w zapaleniu układowym. [^4]

3.5 Marezyny (MaR1, MaR2)

Marezyny zostały zidentyfikowane niedawno przez Serhana i współpracowników, generowane z DHA przez makrofagową 12-LOX. Są one szczególnie godne uwagi ze względu na zdolność do stymulowania regeneracji tkanek i ich rolę w uśmierzaniu bólu. MaR1 zmniejsza naciek neutrofili, wzmaga eferocytozę i wspomaga gojenie błony śluzowej. [^7] Ostatnio opisano SPM pochodzące z kwasu dokozapentaenowego n-3 (n-3 DPA), w tym MaR1ₙ₋₃ DPA, które wydają się być generowane preferencyjnie podczas suplementacji DHA poprzez szlaki retrowersji. [^8]

4. MECHANIZMY DZIAŁANIA PRO-REZOLUCYJNEGO

4.1 Przeciwregulacja rekrutacji neutrofili

Jedną z pierwszych i najważniejszych funkcji SPM jest czasowe ograniczenie wynaczynienia granulocytów obojętnochłonnych (PMN). Gdy neutrofile spełnią swoje funkcje przeciwdrobnoustrojowe, ich dalsza obecność w miejscach zapalenia prowadzi do pobocznego niszczenia tkanek poprzez degranulację, uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS) i aktywność mieloperoksydazy (MPO). SPM działają jako aktywne „sygnały stop” dla przemieszczania się neutrofili, obniżając ekspresję selektyn i integryn oraz hamując oś chemotaksji CXCL8 (IL-8). [^9]

RvD1 i LXA₄ sygnalizują przez receptor ALX/FPR2, receptor sprzężony z białkiem G wykazujący ekspresję na neutrofilach, aby zmniejszyć ekspresję Mac-1 (CD11b/CD18) i hamować sygnalizację antyapoptotyczną zależną od MPO, tym samym umożliwiając apoptozę neutrofili zależną od kaspazy-3 i ich późniejsze uprzątnięcie. [^10]

4.2 Przeprogramowanie fenotypowe makrofagów i eferocytoza

Eferocytoza — fagocytarne usuwanie apoptotycznych komórek przez makrofagi — jest prawdopodobnie mechanistycznie najważniejszym etapem programu rezolucji. Niepowodzenie eferocytozy skutkuje wtórną martwicą apoptotycznych neutrofili, uwalnianiem wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniami (DAMP) i utrwalaniem cyklu zapalnego napędzanego przez NF-κB. SPM, w szczególności RvD2, MaR1 i LXA₄, zwiększają zdolność fagocytarną makrofagów i stymulują zmianę fenotypu w kierunku M2, co wiąże się z produkcją przeciwzapalnej IL-10 i naprawą tkanek. [^2]

Co istotne, po zakończeniu eferocytozy makrofagi posiadające maszynerię biosyntezy SPM — w tym 15-LOX — migrują do regionalnych węzłów chłonnych, fizycznie usuwając prozapalne resztki komórkowe z miejsca rezolucji. Ten odpływ makrofagów jest aktywnie stymulowany przez rezolwiny serii D i stanowi odrębny mechanizm rezolucji, na który nie wpływa żadna klasa NLPZ. [^5]

4.3 Przeciwregulacja kaskad cytokin prozapalnych

SPM wywierają wielopunktową kontrolę nad siecią cytokin prozapalnych. RvE1 hamuje translokację jądrową NF-κB i zmniejsza transkrypcję TNF-α, IL-1β oraz IL-6. RvD1 zmniejsza aktywację inflamasomu NLRP3 w makrofagach. LXA₄ hamuje wybuch tlenowy neutrofili i syntezę leukotrienów poprzez transkomórkową interferencję metaboliczną. Co ważne, efekty te są osiągane bez immunosupresji: obrona przeciwdrobnoustrojowa gospodarza, w tym zdolność makrofagów do zabijania i odpowiedzi IgA błon śluzowych, zostaje zachowana lub wzmocniona, ponieważ SPM stymulują również fagocytozę żywych patogenów.

4.4 Regeneracja tkanek i homeostaza śródbłonka naczyniowego

Faza rezolucji kończy się nie tylko zaprzestaniem stanu zapalnego, ale aktywną naprawą tkanek. Wykazano, że MaR1 i protektyna D1 stymulują regenerację nabłonka błony śluzowej jelit w modelach zwierzęcych. Rezolwiny promują angiogenezę i aktywację fibroblastów w uporządkowany sposób sprzyjający gojeniu. Szczególne znaczenie kliniczne ma rola SPM w przywracaniu bariery śródbłonkowej: RvD1 i RvD2 zmniejszają przepuszczalność naczyń i wzmacniają ekspresję białek połączeń ścisłych w zapalnym śródbłonku, przywracając w ten sposób integralność naczyniową. [^11]

5. PARADOKS NLPZ: KIEDY DZIAŁANIE PRZECIWZAPALNE UPOSLEDZA REZOLUCJĘ

5.1 COX-2: Podwójna rola w indukcji i rezolucji

Główny punkt interwencji dla większości NLPZ — zahamowanie COX-2 — sam w sobie bierze udział w programie rezolucji, a nie tylko w kaskadzie zapalnej. COX-2, indukowana podczas ostrego zapalenia przez NF-κB i IL-1β, generuje nie tylko PGE₂ i PGI₂, które pośredniczą w rozszerzaniu naczyń i bólu, ale także, podczas fazy rezolucji, PGD₂ i jej metabolit 15-deoxy-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), będące endogennymi agonistami PPARγ o bezpośrednim działaniu przeciwzapalnym. Najistotniejsze jest to, że to właśnie COX-2 — po acetylowaniu przez aspirynę — generuje prekursory 18(R)-HEPE i 17(R)-HDHA dla rezolwin indukowanych przez aspirynę.

Przełomowe badanie Chana i Moore'a (2010), opublikowane w Journal of Immunology, wykazało ten paradoks eksperymentalnie w mysim modelu zapalenia stawów indukowanego kolagenem. COX-2 i PGE₂ były obecne w stawach podczas fazy rezolucji, a zablokowanie aktywności COX-2 w tym oknie czasowym raczej utrwalało, niż osłabiało zapalenie. Uzupełnienie analogami PGE₂ przywróciło homeostazę poprzez mechanizm zależny od produkcji lipoksyny A₄ — demonstrując endogenną pętlę zwrotną COX-2→PGE₂→LXA₄, którą konwencjonalna terapia NLPZ przerywa. [^12]

5.2 Selektywne inhibitory COX-2 i niepowodzenie rezolucji

Wprowadzenie selektywnych inhibitorów COX-2 (celekoksyb, rofekoksyb) było motywowane klinicznie ich lepszą tolerancją ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z nieselektywnymi NLPZ. Jednakże obserwowane zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe — zwłaszcza zdarzenia zakrzepowe, które doprowadziły do wycofania rofekoksybu — można interpretować nie tylko poprzez hipotezę nierównowagi prostacyklina/tromboksan, ale także poprzez biologię rezolucji. Selektywne hamowanie COX-2 eliminuje zarówno PGI₂ (działanie rozszerzające naczynia), jak i zależny od COX-2 szlak rezolucji (lipoksyny/rezolwiny indukowane przez aspirynę), co stanowi podwójne tłumienie o skutkach wykraczających poza oś hemostatyczną.

5.3 Implikacje kliniczne długotrwałego stosowania NLPZ

Powyższe dane mechanistyczne sugerują istotną klinicznie hipotezę: długotrwała terapia NLPZ w regularnych dawkach — zwłaszcza środkami nieselektywnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2 — może w określonych populacjach pacjentów i kontekstach chorobowych paradoksalnie przyczyniać się do utrwalania przewlekłych stanów zapalnych poprzez upośledzenie aktywnego programu rezolucji. Jest to najbardziej istotne w przypadku:

• Choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów, gdzie przewlekłe stosowanie NLPZ jest standardową praktyką i gdzie udokumentowano defekty w biosyntezie SPM. [^13]
• Miażdżycy, w której upośledzona rezolucja — a nie tylko indukcja zapalna — jest obecnie uznawana za główny czynnik patofizjologiczny progresji i niestabilności blaszki miażdżycowej. [^11]
• Przewlekłej niewydolności serca, w której poziomy RvD1 w osoczu są znacznie obniżone w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, ekspresja receptora GPR32 na limfocytach T jest obniżona, a oś sygnalizacyjna SPM jest funkcjonalnie upośledzona. [^14]
• Zapalenia pooperacyjnego, gdzie stosowanie NLPZ w okresie okołooperacyjnym może osłabić program rezolucji, który jest fizjologicznie wymagany do gojenia ran i zachowania integralności zespoleń.

Należy podkreślić, że dowody na upośledzenie rezolucji indukowane przez NLPZ są obecnie najsilniejsze w modelach przedklinicznych; choć prawdopodobieństwo mechanistyczne jest znaczne, nie są jeszcze dostępne bezpośrednie dowody z randomizowanych badań klinicznych (RCT) u ludzi wykazujące, że przerwanie stosowania NLPZ poprawia wyniki rezolucji w przewlekłych chorobach zapalnych. Stanowi to krytyczną lukę w badaniach translacyjnych.

6. DEFICYTOWA BIOSYNTEZA SPM W CHOROBACH PRZEWLEKŁYCH

Rosnąca liczba dowodów dokumentuje mierzalne niedobory SPM w wielu przewlekłych stanach zapalnych, co jest zgodne z hipotezą o niepowodzeniu rezolucji.

W chorobach układu krążenia zawartość DHA i EPA w fosfolipidach jest odwrotnie powiązana z krążącymi IL-6, TNF-α i MCP-1 u osób z przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu, a stężenia prekursorów SPM w osoczu (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) wykazują ujemną korelację z tymi markerami zapalnymi. [^15] W blaszkach miażdżycowych stężenia SPM są obniżone w miejscach aktywnego zapalenia w porównaniu ze stabilnymi regionami włóknistymi, a upośledzona eferocytoza — bezpośredni skutek niedoboru SPM — koreluje z ekspansją martwiczego rdzenia blaszki. [^11]

W reumatoidalnym zapaleniu stawów stężenia SPM w płynie stawowym są obniżone podczas rzutu choroby w stosunku do klinicznej remisji, a ekspresja 15-LOX w tkance stawowej jest obniżona w aktywnej fazie choroby. W zwierzęcych modelach zapalenia stawów indukowanego kolagenem egzogenne podawanie rezolwin i protektyn obniża histopatologiczne wskaźniki zapalenia stawów, osłabia erozję chrząstki i sprzyja zachowaniu tkanki kostnej — efekty te nie są powtarzane przez równoważne przeciwzapalne dawki konwencjonalnych NLPZ. [^13]

W zespole metabolicznym i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (NASH) makrofagi tkanki tłuszczowej u osób otyłych wykazują głęboko upośledzoną eferocytozę i zmniejszoną ekspresję enzymów biosyntezy SPM. Podawanie rezolwiny D1 w mysich modelach otyłości zmniejsza stan zapalny tkanki tłuszczowej, poprawia sygnalizację insulinową i osłabia stłuszczenie wątroby poprzez mechanizmy odmienne od blokady przeciwzapalnej. [^5]

W chorobach neurologicznych neuroprotektyna D1 (NPD1) pochodząca z DHA jest obniżona w tkance hipokampa u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku, a jej podawanie w modelach zwierzęcych osłabia apoptozę neuronów indukowaną przez peptyd Aβ — obserwacja ta ma znaczenie dla zrozumienia przewlekłego komponentu neurozapalnego chorób neurodegeneracyjnych. [^4]

7. DOWODY U LUDZI: SUPLEMENTACJA EPA I DHA A PRODUKCJA SPM

Pomimo bogactwa mechanistycznego w dziedzinie SPM, bezpośrednie dowody u ludzi łączące suplementację PUFA omega-3 z mierzalnym wzrostem SPM pozostają obszarem aktywnych badań, z wynikami, które są solidne w przypadku akumulacji prekursorów, lecz bardziej zróżnicowane w przypadku w pełni uformowanych SPM.

Calder (2020), w kompleksowym przeglądzie badań nad pomiarami SPM u ludzi, udokumentował wykrywanie SPM w osoczu, surowicy, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie stawowym, plwocinie, mleku kobiecym i wielu przedziałach tkankowych u osób zdrowych, populacji pediatrycznych oraz osób z różnymi schorzeniami. Suplementacja zarówno EPA, jak i DHA zwiększała stężenia krążących prekursorów (18-HEPE dla EPA, 17-HDHA i 14-HDHA for DHA), lecz konwersja do w pełni uformowanych rezolwin była zmienna i często niekompletna u ludzi — co sugeruje, że sama dostępność substratu jest niewystarczająca, a kompetencja enzymatyczna może być czynnikiem ograniczającym w kontekście zapalnym. [^16]

W badaniu randomizowanym o schemacie naprzemiennym So i współpracownicy porównali suplementację EPA (3 g/dobę) z DHA (3 g/dobę) u 21 osób z podwyższonym hsCRP, stwierdzając, że DHA generuje szerszy zakres SPM niż EPA, w tym rezolwiny pochodzące z DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA i MaR1ₙ₋₃ DPA). Co istotne, stężenia MaR1ₙ₋₃ DPA w osoczu były odwrotnie skorelowane z indukowaną przez LPS ekspresją TNF-α w monocytach krwi — dostarczając najbardziej bezpośredniego dostępnego dowodu u ludzi łączącego stężenia SPM z osłabioną odpowiedzią zapalną. [^8]

Niedawny panel ekspertów (Martindale i wsp., 2025), stosując metodologię Delphi, stwierdził, że biosynteza SPM jest często upośledzona w stanach krytycznych, otyłości i przewlekłych stanach zapalnych, a żywienie dojelitowe wzbogacone w SPM może stanowić istotną klinicznie strategię — podkreślając jednak, że potrzebne są rygorystycznie zaprojektowane badania kliniczne w celu zdefiniowania skutecznego dawkowania i punktów końcowych. [^17]

FARMAKOLOGIA REZOLUCJI: HORYZONTY TERAPEUTYCZNE

Strategia agonistów immunorezolwentnych

Buckley, Gilroy i Serhan (2014) w przełomowej pracy koncepcyjnej w Immunity wyartykułowali zmianę terapeutyczną wymaganą przez biologię SPM: od antagonizmu indukcji zapalnej do agonizmu fazy rezolucji. To rozróżnienie nie ma charakteru semantycznego. Antagoniści (NLPZ, leki biologiczne) zmniejszają ładunek zapalny, ale mogą pozostawić program rezolucji nieaktywowany. Agoniści rezolucji (egzogenne SPM, stabilne analogi syntetyczne) aktywnie angażują maszynerię oczyszczania i naprawy. [^18]

Opracowano stabilne syntetyczne analogi SPM, aby pokonać krótki okres półtrwania natywnych SPM in vivo (zazwyczaj od sekund do minut). Analogi benzo-lipoksyny, estry metylowe AT-RvD1 oraz analogi protektyny wykazały skuteczność terapeutyczną w wielu modelach przedklinicznych, w tym w zapaleniu otrzewnej, zapaleniu stawów, zapaleniu jelit, ostrym uszkodzeniu płuc i uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. Dane z badań klinicznych są obecnie ograniczone, ale sukcesywnie się pojawiają.

PUFA omega-3 jako odżywianie rezolucyjne

Z klinicznego i żywieniowego punktu widzenia odpowiednie spożycie EPA i DHA można rozumieć jako dostarczanie substratu niezbędnego dla programu rezolucji. Populacyjny niedobór PUFA omega-3 — charakterystyczny dla zachodnich wzorców żywieniowych — stanowiłby w tych ramach strukturalną przeszkodę dla skutecznej rezolucji zapalenia w ciągu całego życia. Jednakże, jak zauważono powyżej, dane u ludzi łączące wyższe spożycie EPA/DHA z wyższym poziomem krążących SPM są obecne, lecz niepełne w swoim przełożeniu na wyniki kliniczne; dziedzina ta oczekuje na większe badania skoncentrowane na punktach końcowych związanych z rezolucją. [^16]

Repozycjonowanie aspiryny

Aspiryna w małych dawk (75–325 mg/dobę) zajmuje unikalną i pouczającą pozycję w tym modelu. Chociaż nieodwracalnie hamuje COX-1 i acetyluje COX-2 (zamiast ją blokować), acetylowana COX-2 zachowuje aktywność katalityczną skierowaną na generowanie 15(R)-HEPE i 17(R)-HDHA — prekursorów rezolwin indukowanych przez aspirynę. To mechanistyczne rozróżnienie wyjaśnia, dlaczego aspiryna, w przeciwieństwie do innych NLPZ, produkuje ATL i rezolwiny serii D indukowane przez aspirynę, zapewniając działanie pro-rezolucyjne, którego brakuje konwencjonalnym NLPZ i koksybom. Implikacje terapeutyczne dla udowodnionej roli aspiryny w profilaktyce wtórnej chorób sercowo-naczyniowych mogą wykraczać poza jej mechanizm przeciwpłytkowy i obejmować farmakologię rezolucji. [^19]

KRYTYCZNA OCENA I OGRANICZENIA AKTUALNYCH DOWODÓW

Niniejszy przegląd uznaje kilka istotnych ograniczeń w dziedzinie SPM, które lekarz-naukowiec powinien wziąć pod uwagę:

1. Przewaga danych przedklinicznych. Najbardziej szczegółowe dowody mechanistyczne — wyjaśnienie szlaków biosyntezy, farmakologia receptorów, skuteczność w modelach chorób — pochodzą z systemów mysich i ex vivo. Stężenia SPM stosowane w eksperymentach przedklinicznych często przekraczają poziomy możliwe do osiągnięcia fizjologicznie po interwencji dietetycznej, co stawia pytania o dawkowanie translacyjne.
2. Wyzwania analityczne w ilościowym oznaczaniu SPM. Pomiar krążących SPM napotyka na znaczne przeszkody techniczne: cząsteczki te występują w stężeniach pikomolarnych, są szybko metabolizowane i wymagają chromatografii cieczowej połączonej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) do wiarygodnego oznaczenia ilościowego. Zmienność metodologiczna między laboratoriami przyczyniła się do niespójnych wyników. [^20]
3. Debaty nad walidacją receptorów. Niedawny kompleksowy przegląd (Park, 2025) w Biochemical Pharmacology podniósł istotne obawy metodologiczne dotyczące farmakologii receptorów SPM, kwestionując w szczególności powtarzalność badań wiązania receptorów oraz endogenne zależności stężenie-odpowiedź dla niektórych interakcji SPM-receptor. Perspektywa ta, choć reprezentuje mniejszościowe stanowisko naukowe w stosunku do szerszej literatury, zasługuje na odnotowanie przez klinicystów oceniających roszczenia translacyjne. [^20]
4. Ograniczone dowody z badań RCT u ludzi. Według stanu na moment powstania tego przeglądu, żadne duże, randomizowane badanie kliniczne o odpowiedniej mocy nie przetestowało prospektywnie interwencji terapeutycznej opartej na SPM w odniesieniu do zdefiniowanego klinicznego punktu końcowego zapalenia. Dziedzina pozostaje na etapie interfejsu translacyjnego, a najbardziej rygorystyczne dane u ludzi pochodzą z badań biomarkerów i mechanistycznych badań ex vivo, a nie z badań wyników klinicznych.

PODSUMOWANIE

Biologia rezolucji zapalenia stanowi jedną z najistotniejszych rewizji koncepcyjnych w immunologii i medycynie klinicznej ostatnich dwóch dekad. Charakterystyka SPM — lipoksyn, rezolwin serii E i serii D, protektyn oraz marezyn — jako endogennych agonistów aktywnego programu rezolucji podważa wystarczalność paradygmatu tłumienia, który rządził farmakologią przeciwzapalną od czasu wprowadzenia aspiryny i kortykosteroidów.

Dla praktykującego klinicysty najbardziej bezpośrednią konsekwencją jest interpretacja: korzystne efekty PUFA omega-3 nie dają się wyjaśnić wyłącznie poprzez konkurencyjne wypieranie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych lub umiarkowane tłumienie prostaglandyn. Można je w znacznej mierze przypisać generowaniu strukturalnie i funkcjonalnie odrębnej klasy mediatorów, które aktywnie programują zakończenie zapalenia, oczyszczanie komórkowe i naprawę tkanek. I odwrotnie, długoterminowe przepisywanie NLPZ hamujących COX — jakkolwiek skuteczne w kontrolowaniu objawowego zapalenia — musi zostać ponownie rozważone w świetle dowodów, że oś COX-2 uczestniczy w generowaniu sygnałów rezolucji, a jej przewlekłe hamowanie może osłabiać endogenny program naprawczy.

Farmakologia rezolucji — terapeutyczna stymulacja, a nie tłumienie programu rezolucji — jest logicznym celem translacyjnym tej dziedziny. Trwają prace nad rozwojem stabilnych analogów SPM, wzbogaconych w SPM preparatów odżywczych oraz terapii receptorowych opartych na agonistach rezolucji. To, czego dziedzina ta obecnie potrzebuje, to odpowiednio zaprojektowane badania kliniczne skoncentrowane na punktach końcowych rezolucji, aby przełożyć przekonującą narrację mechanistyczną na wytyczne kliniczne oparte na dowodach.

Jak sformułowali to Buckley, Gilroy i Serhan w 2014 roku: „leczenie zapalenia nie powinno ograniczać się do stosowania inhibitorów ostrej kaskady (antagonizm), lecz zostać rozszerzone o ogromny potencjał terapeutyczny induktorów (agonistów) fazy rezolucji zapalenia”. [^18]

Dekadę później to rozszerzenie nie dotarło jeszcze do standardowej praktyki klinicznej.

KONFLIKT INTERESÓW

Autor deklaruje brak konfliktu interesów istotnego dla niniejszego artykułu.

FINANSOWANIE

Przegląd nie otrzymał zewnętrznego finansowania.

1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.

[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.

[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.

[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.

[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.

[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.

[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.

[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.

[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.

[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.

[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.

[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.

[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.

[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.

[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.

[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.

[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.

[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.

[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.

[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.

[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.

[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.

[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.