JUSTIFICATIVA DO FORMATO DO ARTIGO
Dada a natureza deste assunto — um campo mecanístico e translacional emergente que carece de ensaios clínicos intervencionistas homogêneos suficientes para uma metanálise formal — o formato cientificamente mais apropriado é um Artigo de Revisão Clínica Narrativa. Esta escolha alinha-se com a produção predominante da própria literatura sobre SPM, que compreende revisões mecanísticas, investigações pré-clínicas e estudos translacionais de fase inicial, em vez de ensaios controlados randomizados de larga escala passíveis de síntese quantitativa agrupada.
RESUMO
Contexto: O paradigma prevalente na medicina clínica define a inflamação aguda como um processo que requer supressão farmacológica, predominantemente através da inibição da ciclo-oxigenase (COX) via anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs). Evidências emergentes do imunometabolismo e da biologia da resolução desafiam fundamentalmente este modelo. A resolução da inflamação não é uma deterioração passiva do sinal inflamatório, mas um programa bioquímico ativamente orquestrado e governado por uma superfamília de autacoides lipídicos endógenos — os Mediadores Pró-resolução Especializados (SPMs).
Objetivo: Esta revisão sintetiza as evidências atuais sobre a biossíntese, os mecanismos mediados por receptores e as implicações clínicas dos SPMs derivados do ácido eicosapentaenoico (EPA) e do ácido docosahexaenoico (DHA), com atenção especial ao paradoxo criado pela terapia convencional com NSAID, que pode simultaneamente atenuar a sinalização pró-inflamatória e prejudicar a fase de resolução ativa.
Métodos: Foi realizada uma revisão narrativa da literatura revisada por pares, baseando-se em trabalhos seminais de Serhan et al. e investigações translacionais subsequentes publicadas entre 2002 e 2025, abrangendo estudos mecanísticos, modelos animais pré-clínicos e dados humanos disponíveis.
Conclusões: Os SPMs — incluindo resolvinas das séries E e D, protectinas, maresinas e lipoxinas — constituem um programa de resolução biologicamente ativo essencial para a homeostase tecidual. A deficiência na biossíntese de SPM, incluindo aquela induzida por NSAIDs inibidores de COX, pode perpetuar em vez de resolver a cronicidade inflamatória. A farmacologia da resolução representa uma mudança de paradigma do antagonismo anti-inflamatório para o agonismo pró-resolução.
Palavras-chave: Mediadores pró-resolução especializados, SPM, resolvinas, protectinas, lipoxinas, maresinas, EPA, DHA, resolução da inflamação, imunometabolismo, NSAIDs, eferocitose
1. INTRODUÇÃO
A inflamação ocupa uma posição central na fisiopatologia das doenças não transmissíveis mais prevalentes da era moderna: doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, distúrbios neurodegenerativos, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e síndrome metabólica. Por mais de um século, a estratégia terapêutica orientou-se para a supressão da cascata inflamatória — mais notavelmente através da inibição das enzimas COX por NSAIDs e, mais recentemente, por agentes biológicos direcionados que neutralizam citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-6.
Este paradigma orientado para a supressão baseia-se em uma suposição implícita: a de que, uma vez bloqueados os mediadores pró-inflamatórios, a inflamação diminuirá passivamente. Pesquisas contemporâneas em biologia da resolução demonstraram que essa suposição é profundamente incompleta. A inflamação, tal como a sua indução, possui um programa de terminação discreto e bioquimicamente ativo. A falha deste programa — em vez da indução excessiva — pode constituir o mecanismo central através do qual a inflamação aguda transita para a cronicidade patológica.
Charles Serhan e colegas da Harvard Medical School identificaram e elucidaram estruturalmente a primeira geração de mediadores de resolução endógenos no início dos anos 2000, cunhando o termo "mediadores pró-resolução especializados" (SPMs) para abranger lipoxinas, resolvinas, protectinas e, posteriormente, maresinas. [^1] Estas moléculas são biossintetizadas estereosseletivamente a partir de precursores de ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) — mais criticamente EPA (ácido eicosapentaenoico, 20:5n-3) e DHA (ácido docosahexaenoico, 22:6n-3) — através de vias coordenadas de lipoxigenase (LOX) e COX-2, exigindo frequentemente biossíntese transcelular entre neutrófilos, plaquetas, células endoteliais e macrófagos. [^2]
As implicações clínicas desta descoberta são abrangentes. Se a resolução é ativa, então a sua falha carrega peso diagnóstico e terapêutico. Se a COX-2 participa na geração de sinais pró-resolução, então a sua inibição indiscriminada traz consequências além da supressão pretendida da síntese de prostaglandinas. Esta revisão examina tanto a arquitetura mecanística da biologia dos SPMs quanto as considerações clínicas decorrentes.
2. IMUNOMETABOLISMO E A TROCA DE MEDIADORES LIPÍDICOS: ESTRUTURA CONCEITUAL
Entende-se agora que a resposta inflamatória prossegue através de pelo menos três fases sequenciais governadas por classes distintas de mediadores lipídicos. Durante a fase de iniciação, o ácido araquidônico (AA, 20:4n-6) é liberado dos fosfolipídios da membrana pela fosfolipase A₂ e convertido pela COX-1/2 em prostaglandinas (PGE₂, PGI₂) e pela 5-lipoxigenase (5-LOX) em leucotrienos (LTB₄, LTC₄), que coletivamente orquestram a vasodilatação, o aumento da permeabilidade vascular e o recrutamento de neutrófilos.
Um fenômeno crítico, mas subestimado, ocorre na fase de resolução: a mesma maquinaria enzimática — mais notavelmente a COX-2, que é induzida durante a inflamação precoce — sofre uma mudança funcional. Em vez de continuar a gerar prostaglandinas pró-inflamatórias, a COX-2 começa a produzir o ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), um substrato precursor para a síntese de lipoxinas mediada pela 5-LOX. [^3] Simultaneamente, o EPA e o DHA tornam-se substratos para as vias 15-LOX e 5-LOX em leucócitos ativados, gerando as resolvinas das séries E e D, protectinas e maresinas.
Esta "troca de classe de mediadores lipídicos" — de prostaglandinas/leucotrienos para SPMs — representa uma reprogramação imunometabólica fundamental. Requer disponibilidade de substrato (EPA e DHA adequados), competência enzimática (enzimas LOX funcionais) e cooperação transcelular entre múltiplos tipos de células. A falha em qualquer um destes níveis impede a resolução eficaz. [^4]
O conceito de imunometabolismo aplicado à biologia da resolução postula ainda que o estado metabólico celular regula diretamente a capacidade biossintética de SPM. A polarização de macrófagos para fenótipos M1 pró-inflamatórios — favorecida em estados de obesidade, resistência à insulina e síndrome metabólica — está associada à supressão da capacidade eferocitótica e à redução da produção de SPM, criando um ambiente bioquímico permissivo à inflamação crônica não resolvida. [^5]
3. BIOSSÍNTESE DE SPMs: FAMÍLIAS ESTRUTURAIS E VIAS ENZIMÁTICAS
3.1 Lipoxinas
As lipoxinas (LXA₄ e LXB₄) são os SPMs arquetípicos e historicamente os primeiros identificados, gerados a partir do ácido araquidônico via interações sequenciais de lipoxigenases. Três rotas biossintéticas principais foram descritas: (1) cooperação 15-LOX/5-LOX em interações transcelulares leucócito-epiteliais ou leucócito-plaquetárias; (2) cooperação 12-LOX/5-LOX; e (3) COX-2 acetilada pela aspirina, que converte o AA no intermediário 15(R)-HETE, processado posteriormente pela 5-LOX para produzir as 15-epi-lipoxinas (também denominadas lipoxinas induzidas por aspirina, ATL). [^6]
Esta terceira rota é particularmente instrutiva: a aspirina em dose baixa, de forma única entre os NSAIDs, retém a capacidade de acetilar a COX-2 em vez de simplesmente bloqueá-la, redirecionando assim a sua produção catalítica para a biossíntese de ATL pró-resolução. Os NSAIDs não seletivos convencionais e os inibidores seletivos da COX-2 (coxibs), por outro lado, suprimem a atividade da COX-2 globalmente, abolindo simultaneamente tanto a produção de prostaglandinas quanto esta via de resolução induzida pela aspirina.
3.2 Resolvinas da Série E (RvE1–RvE3)
As resolvinas da série E são biossintetizadas a partir do EPA (20:5n-3) através de duas rotas. A primeira envolve a COX-2 acetilada pela aspirina convertendo o EPA em 18(R)-HEPE, que é então processado pela 5-LOX em neutrófilos para RvE1 ou RvE2. A segunda rota, independente da COX-2, procede através de enzimas do citocromo P450 para gerar intermediários 18(S)-HEPE. A RvE1, o membro mais bem caracterizado, sinaliza através do receptor ChemR23 em neutrófilos e macrófagos, inibindo potentemente a ativação do NF-κB e reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias.
3.3 Resolvinas da Série D (RvD1–RvD6) e Formas Induzidas por Aspirina
O DHA (22:6n-3) é o substrato para a biossíntese de resolvinas da série D via 15-LOX e 5-LOX em uma reação transcelular envolvendo células endoteliais e leucócitos. As resolvinas da série D induzidas por aspirina (AT-RvD1 a AT-RvD6) são geradas quando a COX-2 acetilada pela aspirina produz o 17(R)-HDHA, que sofre processamento adicional mediado por LOX. As resolvinas da série D sinalizam através dos receptores GPR32 e ALX/FPR2 e estão entre os sinais de parada de neutrófilos endógenos mais potentes identificados até o momento.
3.4 Protectinas e Neuroprotectina D1 (NPD1)
As protectinas (também denominadas neuroprotectinas quando se descreve a sua atividade no CNS) são geradas a partir do DHA via 15-LOX, produzindo intermediários 17-HDHA que se ciclam para formar a estrutura característica contendo tri-hidroxi. A protectina D1 (PD1/NPD1) é particularmente abundante no tecido neural e exibe potentes ações neuroprotetoras e de proteção retiniana, além de efeitos pró-resolução na inflamação sistêmica. [^4]
3.5 Maresinas (MaR1, MaR2)
As maresinas foram identificadas mais recentemente por Serhan e colegas, geradas a partir do DHA pela 12-LOX de macrófagos. Elas são particularmente notáveis por sua capacidade de estimular a regeneração tecidual e seu papel na resolução da dor. A MaR1 reduz a infiltração de neutrófilos, aumenta a eferocitose e promove a cicatrização da mucosa. [^7] Mais recentemente, SPMs derivados do ácido n-3 docosapentaenoico (n-3 DPA), incluindo MaR1ₙ₋₃ DPA, foram descritos, parecendo ser gerados preferencialmente durante a suplementação de DHA via vias de retroconversão. [^8]
4. MECANISMOS DE AÇÃO PRÓ-RESOLUÇÃO
4.1 Contrarregulação do Recrutamento de Neutrófilos
Uma das primeiras e mais críticas funções dos SPMs é a limitação temporal do extravasamento de neutrófilos polimorfonucleares (PMN). Uma vez que os neutrófilos tenham desempenhado as suas funções antimicrobianas, a sua presença contínua em locais inflamados leva à destruição tecidual colateral através da degranulação, liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e atividade da mieloperoxidase (MPO). Os SPMs atuam como "sinais de parada" ativos para o tráfego de neutrófilos, reduzindo a expressão de selectina e integrina e inibindo o eixo de quimiotaxia CXCL8 (IL-8). [^9]
A RvD1 e a LXA₄ sinalizam através do receptor ALX/FPR2, um receptor acoplado à proteína G expresso em neutrófilos, para reduzir a expressão de Mac-1 (CD11b/CD18) e inibir a sinalização antiapoptótica mediada por MPO, permitindo assim a apoptose de neutrófilos dependente de caspase-3 e a subsequente depuração. [^10]
4.2 Reprogramação Fenotípica de Macrófagos e Eferocitose
A eferocitose — a depuração fagocítica de células apoptóticas por macrófagos — é possivelmente a etapa mecanisticamente mais crítica no programa de resolução. A falha da eferocitose resulta em necrose secundária de neutrófilos apoptóticos, liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e perpetuação do ciclo inflamatório impulsionado pelo NF-κB. Os SPMs, particularmente a RvD2, MaR1 e LXA₄, aumentam a capacidade fagocítica dos macrófagos e estimulam a mudança para o fenótipo do tipo M2 associado à produção de IL-10 anti-inflamatória e ao reparo tecidual. [^2]
Crucialmente, uma vez completada a eferocitose, os macrófagos que expressam o aparelho biossintético de SPM — incluindo a 15-LOX — migram via efluxo para os linfonodos regionais, removendo fisicamente os detritos celulares pró-inflamatórios do local da resolução. Este egresso de macrófagos é ativamente estimulado pelas resolvinas da série D e representa um mecanismo de resolução distinto não abordado por nenhuma classe de NSAID. [^5]
4.3 Contrarregulação das Cascatas de Citocinas Pró-inflamatórias
Os SPMs exercem múltiplos pontos de controle sobre a rede de citocinas pró-inflamatórias. A RvE1 inibe a translocação nuclear do NF-κB e reduz a transcrição de TNF-α, IL-1β e IL-6. A RvD1 reduz a ativação do inflamassoma NLRP3 em macrófagos. A LXA₄ inibe o surto oxidativo de neutrófilos e a síntese de leucotrienos via interferência metabólica transcelular. Importante notar que esses efeitos são alcançados sem imunossupressão: a defesa antimicrobiana do hospedeiro, incluindo a capacidade de eliminação por macrófagos e as respostas de IgA na mucosa, é preservada ou aumentada, uma vez que os SPMs também estimulam a fagocitose de patógenos viáveis.
4.4 Regeneração Tecidual e Homeostase Endotelial Vascular
A fase de resolução termina não apenas com a cessação da inflamação, mas com o reparo tecidual ativo. Demonstrou-se que a MaR1 e a protectina D1 estimulam a regeneração epitelial da mucosa intestinal em modelos animais. As resolvinas promovem a angiogênese e a ativação de fibroblastos em um padrão ordenado e pró-cicatrizante. De particular relevância clínica é o papel dos SPMs na restauração da barreira endotelial: a RvD1 e a RvD2 reduzem a permeabilidade vascular e aumentam a expressão de proteínas de junção estreita no endotélio inflamado, restaurando assim a integridade vascular. [^11]
5. O PARADOXO DOS NSAIDs: QUANDO A ANTI-INFLAMAÇÃO PREJUDICA A RESOLUÇÃO
5.1 COX-2: Um Papel Dual na Indução e Resolução
O ponto cardeal de intervenção para a maioria dos NSAIDs — a inibição da COX-2 — é ele próprio um participante do programa de resolução, e não apenas da cascata inflamatória. A COX-2, induzida durante a inflamação aguda pelo NF-κB e IL-1β, gera não apenas a PGE₂ e PGI₂ que medeiam a vasodilatação e a dor, mas também, durante a fase de resolução, a PGD₂ e seu metabólito 15-desox-Δ¹²·¹⁴-PGJ₂ (15d-PGJ₂), que são agonistas endógenos de PPARγ com atividade anti-inflamatória direta. Mais significativamente, é a COX-2 — quando acetilada pela aspirina — que gera os precursores 18(R)-HEPE e 17(R)-HDHA para as resolvinas induzidas por aspirina.
Um estudo marcante de Chan e Moore (2010) publicado no Journal of Immunology demonstrou este paradoxo experimentalmente em artrite induzida por colágeno em camundongos. A COX-2 e a PGE₂ estavam presentes nas articulações durante a fase de resolução, e o bloqueio da atividade da COX-2 nesta janela perpetuou, em vez de atenuar, a inflamação. A reposição com análogos de PGE₂ restaurou a homeostase através de um mecanismo dependente da produção de lipoxina A₄ — demonstrando um ciclo de retroalimentação endógeno COX-2→PGE₂→LXA₄ que a terapia convencional com NSAID interrompe. [^12]
5.2 Inibidores Seletivos da COX-2 e Falha na Resolução
A introdução de inibidores seletivos da COX-2 (celecoxibe, rofecoxibe) foi clinicamente motivada por sua tolerabilidade gastrointestinal superior em relação aos NSAIDs não seletivos. No entanto, o aumento observado no risco cardiovascular — particularmente os eventos trombóticos que levaram à retirada do rofecoxibe — pode ser interpretado não apenas através da hipótese do desequilíbrio prostaciclina/tromboxano, mas também através da biologia da resolução. A inibição seletiva da COX-2 elimina tanto a PGI₂ (vasodilatadora) quanto a via de resolução dependente da COX-2 (lipoxinas/resolvinas induzidas por aspirina), uma supressão dual com implicações que se estendem além do eixo hemostático.
5.3 Implicações Clínicas para o Uso de NSAIDs a Longo Prazo
Os dados mecanísticos anteriores sugerem uma hipótese clinicamente importante: a terapia com NSAIDs em doses regulares e a longo prazo — particularmente com agentes não seletivos e inibidores seletivos da COX-2 — pode, em populações específicas de pacientes e contextos de doenças, contribuir paradoxalmente para a perpetuação de estados inflamatórios crônicos ao prejudicar o programa de resolução ativa. Isto é mais relevante em:
- Osteoartrite e artrite reumatoide, onde o uso crônico de NSAIDs é uma prática padrão e onde foram documentados defeitos na biossíntese de SPM. [^13]
- Aterosclerose, na qual a resolução prejudicada — e não apenas a indução inflamatória — é agora reconhecida como um impulsionador fisiopatológico primário da progressão e instabilidade da placa. [^11]
- Insuficiência cardíaca crônica, onde os níveis plasmáticos de RvD1 estão significativamente reduzidos em relação aos controles saudáveis, a expressão do receptor GPR32 em linfócitos T está diminuída e o eixo de sinalização de SPM está funcionalmente comprometido. [^14]
- Inflamação pós-cirúrgica, onde o uso de NSAIDs perioperatórios pode atenuar o programa de resolução que é fisiologicamente necessário para a cicatrização de feridas e integridade anastomótica.
Cabe enfatizar que as evidências de comprometimento da resolução induzido por NSAIDs são atualmente mais fortes em modelos pré-clínicos; embora a plausibilidade mecanística seja substancial, evidências diretas de RCT em humanos demonstrando que a descontinuação de NSAIDs melhora os resultados da resolução em doenças inflamatórias crônicas ainda não estão disponíveis. Isto representa uma lacuna crítica na pesquisa translacional.
6. BIOSSÍNTESE DEFICIENTE DE SPM EM DOENÇAS CRÔNICAS
Um corpo crescente de evidências documenta deficiências quantificáveis de SPM em múltiplas condições inflamatórias crônicas, consistentes com a hipótese de falha na resolução.
Em doenças cardiovasculares, o conteúdo de fosfolipídios DHA e EPA está inversamente associado à IL-6, TNF-α e MCP-1 circulantes em indivíduos com inflamação crônica de baixo grau, e as concentrações plasmáticas de precursores de SPM (14-HDHA, 4-HDHA, 18-HEPE) estão inversamente correlacionadas com esses marcadores inflamatórios. [^15] Em placas ateroscleróticas, as concentrações de SPM estão reduzidas em locais de inflamação ativa em comparação com regiões fibrosas estáveis, e a eferocitose prejudicada — uma consequência direta da deficiência de SPM — correlaciona-se com a expansão do núcleo necrótico da placa. [^11]
Na artrite reumatoide, as concentrações de SPM no líquido sinovial estão reduzidas durante as crises em relação à remissão clínica, e a expressão de 15-LOX no tecido articular está diminuída na doença ativa. Em modelos animais de artrite induzida por colágeno, a administração exógena de resolvina e protectina reduz as pontuações histopatológicas de artrite, atenua a erosão da cartilagem e promove a preservação óssea — efeitos não replicados por doses anti-inflamatórias equivalentes de NSAIDs convencionais. [^13]
Na síndrome metabólica e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), os macrófagos do tecido adiposo em indivíduos obesos exibem eferocitose profundamente prejudicada e expressão reduzida de enzimas biossintéticas de SPM. A administração de Resolvina D1 em modelos de obesidade murina reduz a inflamação do tecido adiposo, melhora a sinalização de insulina e atenua a esteatose hepática através de mecanismos distintos dos do bloqueio anti-inflamatório. [^5]
Em doenças neurológicas, a neuroprotectina D1 (NPD1) derivada de DHA está reduzida no tecido hipocampal de pacientes com doença de Alzheimer em relação a controles pareados por idade, e sua administração em modelos animais atenua a apoptose neuronal induzida pelo peptídeo Aβ — uma observação com implicações para a compreensão do componente neuroinflamatório crônico de doenças neurodegenerativas. [^4]
7. EVIDÊNCIAS EM HUMANOS: SUPLEMENTAÇÃO DE EPA E DHA E PRODUÇÃO DE SPM
Apesar da riqueza mecanística do campo dos SPMs, evidências humanas diretas que ligam a suplementação de PUFA ômega-3 a aumentos quantificáveis de SPM permanecem uma área de investigação ativa, com descobertas que são robustas para o acúmulo de precursores, mas mais mistas para SPMs totalmente formados.
Calder (2020), em uma revisão abrangente de estudos de medição de SPM em humanos, documentou a detecção de SPM no plasma, soro, líquido cefalorraquidiano, líquido sinovial, escarro, leite materno e múltiplos compartimentos teciduais em indivíduos saudáveis, populações pediátricas e indivíduos com diversas doenças. Tanto a suplementação de EPA quanto a de DHA aumentaram as concentrações de precursores circulantes (18-HEPE para EPA, 17-HDHA e 14-HDHA para DHA), mas a conversão para resolvinas totalmente formadas foi variável e frequentemente incompleta em indivíduos humanos — sugerindo que a disponibilidade de substrato por si só é insuficiente e que a competência enzimática pode ser limitante em contextos inflamatórios. [^16]
Em um ensaio cruzado randomizado, So et al. compararam a suplementação de EPA (3 g/dia) versus DHA (3 g/dia) em 21 indivíduos com hsCRP elevada, descobrindo que o DHA gerou uma gama mais ampla de SPMs do que o EPA, incluindo resolvinas derivadas de DPA (RvD5ₙ₋₃ DPA e MaR1ₙ₋₃ DPA). Notavelmente, as concentrações plasmáticas de MaR1ₙ₋₃ DPA foram inversamente correlacionadas com a expressão de TNF-α induzida por LPS em monócitos sanguíneos — fornecendo a evidência humana direta mais robusta disponível ligando as concentrações de SPM à atenuação da resposta inflamatória. [^8]
Um painel de consenso de especialistas recente (Martindale et al., 2025), aplicando uma metodologia Delphi, concluiu que a biossíntese de SPM é frequentemente prejudicada em doenças críticas, obesidade e estados inflamatórios crônicos, e que a nutrição enteral enriquecida com SPM pode representar uma estratégia clinicamente relevante — mas enfatizou que ensaios clínicos rigorosamente desenhados são necessários para definir a dosagem eficaz e os desfechos clínicos. [^17]
FARMACOLOGIA DA RESOLUÇÃO: HORIZONTES TERAPÊUTICOS
Estratégia Agonista Imunorresolvente
Buckley, Gilroy e Serhan (2014), em um artigo conceitual fundamental na Immunity, articularam a mudança terapêutica exigida pela biologia dos SPMs: do antagonismo da indução inflamatória para o agonismo da fase de resolução. Esta distinção não é semântica. Antagonistas (NSAIDs, biológicos) reduzem a carga inflamatória, mas podem deixar o programa de resolução não ativado. Agonistas da resolução (SPMs exógenos, análogos sintéticos estáveis) ativam ativamente a maquinaria de depuração e reparo. [^18]
Análogos estáveis de SPM sintéticos foram desenvolvidos para superar a curta meia-vida in vivo dos SPMs nativos (geralmente de segundos a minutos). Análogos de benzo-lipoxina, ésteres metílicos de AT-RvD1 e análogos de protectina demonstraram eficácia terapêutica em múltiplos modelos pré-clínicos, incluindo peritonite, artrite, colite, lesão pulmonar aguda e lesão de isquemia-reperfusão. Os dados de ensaios clínicos são atualmente limitados, mas estão surgindo.
PUFA Ômega-3 como Nutrição de Resolução
Do ponto de vista clínico e nutricional, a ingestão adequada de EPA e DHA pode ser entendida como o fornecimento do substrato necessário para o programa de resolução. A deficiência em nível populacional de PUFAs ômega-3 — característica dos padrões alimentares ocidentais — constituiria, dentro desta estrutura, um impedimento estrutural para a resolução eficaz da inflamação ao longo da vida. No entanto, como observado acima, os dados humanos que ligam uma maior ingestão de EPA/DHA a SPMs circulantes mais elevados estão presentes, mas incompletos em sua tradução para desfechos clínicos; o campo aguarda ensaios maiores, focados em desfechos de resolução. [^16]
Reposicionamento da Aspirina
A aspirina em dose baixa (75–325 mg/dia) ocupa uma posição única e instrutiva nesta estrutura. Embora iniba irreversivelmente a COX-1 e acetile a COX-2 (em vez de bloqueá-la), a COX-2 acetilada retém atividade catalítica direcionada para a geração de 15(R)-HEPE e 17(R)-HDHA — os precursores das resolvinas induzidas por aspirina. Esta distinção mecanística explica por que a aspirina, ao contrário de outros NSAIDs, produz ATL e resolvinas da série D induzidas por aspirina, proporcionando uma ação promotora de resolução que os NSAIDs e coxibs convencionais carecem. As implicações terapêuticas para o papel comprovado da aspirina na prevenção secundária cardiovascular podem se estender além do seu mecanismo antiplaquetário para incluir a farmacologia da resolução. [^19]
AVALIAÇÃO CRÍTICA E LIMITAÇÕES DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS
Esta revisão reconhece várias limitações importantes do campo dos SPMs que o clínico-cientista deve ponderar:
- Predomínio de dados pré-clínicos. As evidências mecanisticamente mais detalhadas — elucidação da via biossintética, farmacologia do receptor, eficácia do modelo de doença — derivam de sistemas murinos e ex vivo. As concentrações de SPM pré-clínicas usadas em experimentos frequentemente excedem os níveis fisiologicamente atingíveis após intervenção dietética, levantando questões sobre a dosagem translacional.
- Desafios analíticos na quantificação de SPM. A medição de SPMs circulantes apresenta obstáculos técnicos significativos: estas moléculas existem em concentrações picomolares, são rapidamente metabolizadas e requerem cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) para uma quantificação confiável. A variabilidade metodológica entre laboratórios tem contribuído para descobertas discordantes. [^20]
- Debates sobre a validação de receptores. Uma revisão abrangente recente (Park, 2025) na Biochemical Pharmacology levantou preocupações metodológicas substantivas em relação à farmacologia dos receptores de SPM, questionando especificamente a reprodutibilidade dos estudos de ligação ao receptor e as relações concentração-resposta endógenas para algumas interações SPM-receptor. Esta perspectiva, embora represente uma posição científica minoritária em relação à literatura mais ampla, merece reconhecimento pelos clínicos que avaliam alegações translacionais. [^20]
- Evidências limitadas de RCT em humanos. Até a data desta revisão, nenhum ensaio clínico de larga escala, randomizado e adequadamente dimensionado testou prospectivamente uma intervenção terapêutica baseada em SPM contra um desfecho inflamatório clínico definido. O campo permanece na interface translacional, com os dados humanos mais rigorosos provenientes de estudos de biomarcadores e mecanísticos ex vivo, em vez de ensaios de desfechos.
CONCLUSÃO
A biologia da resolução da inflamação representa uma das revisões conceituais mais significativas na imunologia e medicina clínica das últimas duas décadas. A caracterização dos SPMs — lipoxinas, resolvinas das séries E e D, protectinas e maresinas — como agonistas endógenos de um programa de resolução ativa desafia a suficiência do paradigma de supressão que governou a farmacologia anti-inflamatória desde a introdução da aspirina e dos corticosteroides.
Para o clínico praticante, a implicação mais imediatamente relevante é interpretativa: os efeitos benéficos dos PUFAs ômega-3 não são explicáveis unicamente pelo deslocamento competitivo do ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana ou pela modesta supressão de prostaglandinas. Eles são, em parte substancial, atribuíveis à geração de uma classe de mediadores estrutural e funcionalmente distinta que programa ativamente a terminação inflamatória, a depuração celular e o reparo tecidual. Por outro lado, a prescrição a longo prazo de NSAIDs inibidores da COX — por mais eficaz que seja no controle da inflamação sintomática — deve ser reconsiderada à luz das evidências de que o eixo COX-2 participa na geração de sinais de resolução, e que a sua inibição crônica pode atenuar o programa de reparo endógeno.
A farmacologia da resolução — a estimulação terapêutica em vez da supressão do programa de resolução — é o destino translacional lógico deste campo. O desenvolvimento de análogos de SPM estáveis, formulações nutricionais enriquecidas com SPM e terapias de receptores agonistas de resolução está em andamento. O que o campo agora exige são ensaios clínicos adequadamente dimensionados e focados em desfechos de resolução para traduzir uma narrativa mecanística convincente em orientação clínica baseada em evidências.
Como Buckley, Gilroy e Serhan articularam em 2014: "o tratamento da inflamação não deve ser restrito ao uso de inibidores da cascata aguda (antagonismo), mas ampliado para levar em conta o enorme potencial terapêutico dos indutores (agonistas) da fase de resolução da inflamação." [^18]
Uma década depois, essa ampliação ainda não atingiu a prática clínica padrão.
CONFLITOS DE INTERESSE
O autor declara não haver conflitos de interesse relevantes para este artigo.
FINANCIAMENTO
Nenhum financiamento externo foi recebido para esta revisão.
1. Serhan CN. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014. [^1] 2. Spite M, Serhan CN. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair. 2017. [^2] 3. Nan C, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med. 2017;57:1–29. 4. Bannenberg G, Serhan CN. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochim Biophys Acta. 2010. [^4] 5. López-Vicario C et al. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome. Eur J Pharmacol. 2016. [^5] 6. Romano M et al. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. Eur J Pharmacol. 2015. [^6] 7. Serhan CN. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxin biosynthesis. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. 8. Rajakariar R, Yaqoob M, Gilroy DW. COX-2 in inflammation and resolution. Mol Interv. 2006. [^3] 9. Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity. 2014. [^18] 10. Chan MM, Moore AR. Resolution of inflammation in murine autoimmune arthritis is disrupted by COX-2 inhibition and restored by PGE2-mediated LXA4 production. J Immunol. 2010. [^12] 11. Schett G, Neurath M. Resolution of chronic inflammatory disease: universal and tissue-specific concepts. Nat Commun. 2018. [^13] 12. Doran AC. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circ Res. 2022. [^11] 13. So J et al. Effects of EPA and DHA supplementation on plasma specialized pro-resolving lipid mediators. Curr Dev Nutr. 2019. [^8] 14. Calder PC. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: concentrations in humans. Biochimie. 2020. [^16] 15. Martindale R et al. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition: Expert panel consensus. Clin Nutr. 2025. [^17] 16. Lamon-Fava S. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025. [^15] 17. Park W. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochem Pharmacol. 2025. [^20] 18. Nan C, Serhan CN. Specialized pro-resolving mediator network: an update on production and actions. Essays Biochem. 2020. 19. Serhan CN, Chiang N, Dalli J. Specialized Proresolving Mediators (SPM): Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions. 2015. [^21] 20. Lee HN, Surh YJ. Therapeutic potential of resolvins in prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochem Pharmacol. 2012. [^22] 21. Abdolmaleki F et al. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2019. [^23] 22. Panezai J, Van Dyke TV. Resolution of Inflammation: Intervention Strategies and Future Applications. Toxicol Appl Pharmacol. 2022.
[^1]: Serhan, 2014. Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Inflammation Are Leads for Resolution Physiology.
[^2]: Spite & Serhan, 2017. Roles of Specialized Proresolving Lipid Mediators in Inflammation Resolution and Tissue Repair.
[^3]: Rajakariar et al., 2006. COX-2 in inflammation and resolution. Molecular Interventions.
[^4]: Bannenberg & Serhan, 2010. Specialized pro-resolving lipid mediators in the inflammatory response: An update. Biochimica et Biophysica Acta.
[^5]: López‐Vicario et al., 2016. Pro-resolving mediators produced from EPA and DHA: Overview of the pathways involved and their mechanisms in metabolic syndrome and related liver diseases. European Journal of Pharmacology.
[^6]: Romano et al., 2015. Lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in resolution of inflammation. European Journal of Pharmacology.
[^7]: So et al., 2019. Effects of EPA and DHA Supplementation on Plasma Specialized Pro-resolving Lipid Mediators and Blood Monocyte Inflammatory Response in Subjects with Chronic Inflammation (OR29-01-19). Current Developments in Nutrition.
[^8]: Serhan, 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids.
[^9]: Kebir et al., 2009. 15-epi-lipoxin A4 inhibits myeloperoxidase signaling and enhances resolution of acute lung injury. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
[^10]: Doran, 2022. Inflammation Resolution: Implications for Atherosclerosis. Circulation Research.
[^11]: Chan & Moore, 2010. Resolution of Inflammation in Murine Autoimmune Arthritis Is Disrupted by Cyclooxygenase-2 Inhibition and Restored by Prostaglandin E2-Mediated Lipoxin A4 Production. Journal of Immunology.
[^12]: Zaninelli et al., 2021. Harnessing Inflammation Resolution in Arthritis: Current Understanding of Specialized Pro-resolving Lipid Mediators’ Contribution to Arthritis Physiopathology and Future Perspectives. Frontiers in Physiology.
[^13]: Chiurchiù et al., 2018. Resolution of inflammation is altered in chronic heart failure and entails a dysfunctional responsiveness of T lymphocytes. The FASEB Journal.
[^14]: Lamon-Fava, 2025. Associations between omega-3 fatty acid-derived lipid mediators and markers of inflammation in older subjects with low-grade chronic inflammation. Prostaglandins & other lipid mediators.
[^15]: Calder, 2020. Eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid derived specialised pro-resolving mediators: Concentrations in humans and the effects of age, sex, disease and increased omega-3 fatty acid intake. Biochimie.
[^16]: Martindale et al., 2025. Integrating downstream mediators of Omega-3 fatty acids into enteral nutrition for improved patient care: An expert panel consensus. Clinical Nutrition.
[^17]: Buckley et al., 2014. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation. Immunity.
[^18]: Kolawole & Kashfi, 2022. NSAIDs and Cancer Resolution: New Paradigms beyond Cyclooxygenase. International Journal of Molecular Sciences.
[^19]: Park, 2025. Eicosanoids and Inflammation: A delicate balance of Pro-Inflammatory and Pro-Resolving mediators. Biochemical Pharmacology.
[^20]: Serhan et al., 2015. Specialized Proresolving Mediators ( SPM ) : Anti-Phlogistic Pro-Resolving Actions ( see Figure 1 , Panel B ) SPM Defining.
[^21]: Lee & Surh, 2012. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders. Biochemical Pharmacology.
[^22]: Abdolmaleki et al., 2019. Resolvins: Emerging Players in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Clinical reviews in allergy and immunology.
[^23]: Panezai & Dyke, 2022. Resolution of inflammation: Intervention strategies and future applications. Toxicology and Applied Pharmacology.
